ES2848152T3 - Métodos de preparación de compuestos a base de 4-fenil-6-(2,2,2-trifluoro-1-feniletoxi)pirimidina - Google Patents
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Classifications
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Abstract
Un compuesto cristalino de la fórmula: **(Ver fórmula)**
Description
DESCRIPCIÓN
Métodos de preparación de compuestos a base de 4-fenil-6-(2,2,2-trifluoro-1-feniletoxi)pirimidina
Esta solicitud reclama prioridad sobre la solicitud provisional de EE. UU. n.° 60/957.744, presentada el viernes, 24 de agosto de 2007.
1. Campo de la invención
Esta invención se refiere a métodos para fabricar intermedios para la preparación de compuestos a base de 4-fenil-6-(2,2,2-trifluoro-1-feniletoxi)pirimidina.
2. Antecedentes
Determinados compuestos a base de 4-fenil-6-(2,2,2-trifluoro-1-feniletoxi)pirimidina son inhibidores de la enzima triptófano hidroxilasa (TPH), la cual cataliza el paso limitante de la velocidad de la biosíntesis de la serotonina. Véase, la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2007/0191370, presentada el 12 de diciembre de 2006. Se cree que estos compuestos se pueden usar para tratar una amplia gama de enfermedades y trastornos asociados con el sistema serotoninérgico. Id. Por consiguiente, se desean métodos eficientes para su fabricación.
3. Sumario de la invención
Esta invención abarca compuestos cristalinos de fórmulas:
o 
4. Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X de una forma sólida cristalina de (R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol. El patrón se obtuvo usando un difractómetro Rigaku MiniFlex (radiación Cu (1,54060 A)).
La Figura 2 es un patrón de difracción de rayos X de una forma sólida cristalina de 1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanona. El patrón se obtuvo usando un difractómetro Rigaku MiniFlex (radiación Cu (1,54060 A)).
La Figura 3 es un patrón de difracción de rayos X de una forma sólida cristalina de 1-(2-bromo-5-clorofenil)-3-metil-IH-pirazol. El patrón se obtuvo usando un difractómetro Rigaku MiniFlex (radiación Cu (1,54060 A)).
5. Descripción detallada
Esta invención se basa en el descubrimiento de métodos novedosos para preparar compuestos intermedios que, cuando se administran a mamíferos, inhiben la TPH y pueden usarse en el tratamiento de una variedad de enfermedades y trastornos. Véase, en general, la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2007/0191370, presentada el 12 de diciembre de 2006.
5.1. Definiciones
A menos que se indique otra cosa, el término "alquenilo" significa un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclica que tiene de 2 a 20 (por ejemplo, 2 a 10 o 2 a 6) átomos de carbono, e incluye al menos un doble enlace carbono-carbono. Los restos alquenilo representativos incluyen vinilo, alilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 1- heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 2- decenilo y 3-decenilo.
A menos que se indique otra cosa, el término "alcoxi" significa un grupo -O-alquilo. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3, -O(ciclopenilo) y -O(CH2)sCH3. La expresión "alcoxi inferior" se refiere a -O-(alquilo inferior).
A menos que se indique otra cosa, el término "alquilo" significa un hidrocarburo de cadena lineal, ramificado y/o cíclico ("cicloalquilo") que tiene de 1 a 20 (por ejemplo, de 1 a 10 o de 1 a 4) átomos de carbono. Los restos alquilo que tienen de 1 a 4 carbonos se denominan "alquilo inferior". Los ejemplos de grupos alquilo incluyen grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Los restos cicloalquilo pueden ser monocíclicos o multicíclicos, y los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo. Los ejemplos adicionales de restos alquilo tienen porciones lineales, ramificadas y/o cíclicas (por ejemplo, 1 -etil-4-metilciclohexilo). El término "alquilo" incluye hidrocarburos saturados así como restos alquenilo y alquinilo.
A menos que se indique otra cosa, el término "alquilarilo" o "alquil-arilo" significa un resto alquilo unido a un resto arilo.
A menos que se indique otra cosa, el término "alquilheteroarilo" o "alquil-heteroarilo" significa un resto alquilo unido a un resto heteroarilo.
A menos que se indique otra cosa, el término "alquilheterociclo" o "alquil-heterociclo" significa un resto alquilo unido a un resto heterociclo.
A menos que se indique otra cosa, el término "alquinilo" significa un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o cíclica que tiene de 2 a 20 (por ejemplo, 2 a 20 o 2 a 6) átomos de carbono, e incluye al menos un triple enlace carbonocarbono. Los restos alquinilo representativos incluyen acetilenilo, propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3- metil-1 -butinilo, 4-pentinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 5-hexinilo, 1 -heptinilo, 2-heptinilo, 6-heptinilo, 1 -octinilo, 2-octinilo, 7-octinilo, 1 -noninilo, 2-noninilo, 8-noninilo, 1 -decinilo, 2-decinilo y 9-decinilo.
A menos que se indique otra cosa, el término "arilo" significa un anillo aromático o un sistema de anillo aromático o parcialmente aromático compuesto por átomos de carbono e hidrógeno. Un resto arilo puede comprender múltiples anillos unidos o fusionados entre sí. Los ejemplos de restos arilo incluyen antracenilo, azulenilo, bifenilo, fluorenilo, indano, indenilo, naftilo, fenantrenilo, fenilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno y tolilo.
A menos que se indique otra cosa, el término "arilalquilo" o "aril-alquilo" significa un resto arilo unido a un resto alquilo.
A menos que se indique otra cosa, las expresiones "amida biohidrolizable", "éster biohidrolizable", "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureido biohidrolizable" y "fosfato biohidrolizable" significan una amida, éster, carbamato, carbonato, ureido o fosfato, respectivamente, de un compuesto que: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto pero puede conferir a ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, tales como absorción, duración de la acción o inicio de la acción; o 2) es biológicamente inactivo pero se convierte in vivo en el compuesto biológicamente activo. Ejemplos de ésteres biohidrolizables incluyen ésteres de alquilo inferior, ésteres de alcoxiaciloxi, ésteres de alquil acilamino alquilo y ésteres de colina. Ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen amidas de alquilo inferior, amidas de a-aminoácidos, alcoxiacil amidas y alquilaminoalquilcarbonilamidas. Ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoacidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas y heteroaromáticas y poliéter aminas.
A menos que se indique otra cosa, los términos "halógeno" y "halo" abarcan flúor, cloro, bromo y yodo.
A menos que se indique otra cosa, el término "heteroalquilo" se refiere a un resto alquilo (por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico) en el cual, al menos uno de sus átomos de carbono ha sido reemplazado por un heteroátomo (por ejemplo, N, O o S).
A menos que se indique otra cosa, el término "heteroarilo" significa un resto arilo en donde al menos uno de sus átomos de carbono ha sido reemplazado por un heteroátomo (por ejemplo, N, O o S). Los ejemplos incluyen acridinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoquinazolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, indolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo y triazinilo.
A menos que se indique otra cosa, el término "heteroarilalquilo" o "heteroaril-alquilo" significa un resto heteroarilo unido a un resto alquilo.
A menos que se indique otra cosa, el término "heterociclo" se refiere a un anillo o sistema de anillo aromático, parcialmente aromático o no aromático monocíclico o policíclico compuesto por carbono, hidrógeno y al menos un heteroátomo (por ejemplo, N, O o S). Un heterociclo puede comprender múltiples (es decir, dos o más) anillos fusionados o unidos entre sí. Los heterociclos incluyen heteroarilos. Los heterociclos particulares son heterociclos de 5 a 13 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Otros son heterociclos de 5 a 10 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de heterociclos incluyen benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, cinolinilo, furanilo, hidantoinilo, morfolinilo, oxetanilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y valerolactamailo.
A menos que se indique otra cosa, el término "heterocicloalquilo" o "heterociclo-alquilo" se refiere a un resto heterociclo unido a un resto alquilo.
A menos que se indique otra cosa, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un heterociclo no aromático.
A menos que se indique otra cosa, el término "heterocicloalquilalquilo" o "heterocicloalquil-alquilo" se refiere a un resto heterocicloalquilo unido a un resto alquilo.
A menos que se indique otra cosa, el término "profármaco" abarca ésteres farmacéuticamente aceptables, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de W-acilo, derivados de W-aciloxialquilo, derivados cuaternarios de aminas terciarias, bases de N-Mannich, beses de Schiff, conjugados de aminoácidos, ésteres de fosfato, sales metálicas y ésteres de sulfonato de compuestos descritos en el presente documento. Ejemplos de profármacos incluyen compuestos que comprenden un resto biohidrolizable (por ejemplo, una amida biohidrolizable, carbamato biohidrolizable, carbonato biohidrolizable, éster biohidrolizable, fosfato biohidrolizable o análogo de ureido biohidrolizable). Los profármacos de los compuestos descritos en este documento se visualizan y preparan fácilmente por los expertos en la materia. Véase, por ejemplo, Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985; Bundgaard, hours., "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and hours. Bundgaard, Ed., 1991, capítulo 5, pág. 113 191; y Bundgaard, hours., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38.
A menos que se indique otra cosa, la expresión "grupo protector" o "grupo protector", cuando se usa para referirse a parte de una molécula sometida a una reacción química, significa un resto químico que no es reactivo en las condiciones de esa reacción química, y que puede eliminarse para proporcionar un resto que es reactivo en esas condiciones. Los grupos protectores son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (3a ed., John Wiley & Sons: 1999); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations (2a ed., John Wiley & Sons: 1999). Algunos ejemplos incluyen bencilo, difenilmetilo, tritilo, Cbz, Boc, Fmoc, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y ptalimido.
A menos que se indique otra cosa, el término "pseudohalógeno" se refiere a un anión poliatómico que se asemeja a un ion haluro en su química ácido-base, sustitución y redox, generalmente tiene baja basicidad y forma un radical libre en condiciones de polimerización de radicales por transferencia de átomos. Ejemplos de pseudohalógenos incluyen iones azida, cianuro, cianato, tiocianato, tiosulfato, sulfonatos y haluro de sulfonilos.
A menos que se indique otra cosa, la expresión "composición enriquecida estereoméricamente de un compuesto" se refiere a una mezcla del compuesto mencionado y su estereoisómero(s) que contiene más del compuesto mencionado que sus estereoisómeros. Por ejemplo, una composición enriquecida estereoisoméricamente de (S)-butan-2-ol abarca mezclas de (S)-butan-2-ol y (R)-butan-2-ol en proporciones de, por ejemplo, aproximadamente 60/40, 70/30, 80/20, 90/10, 95/5 y 98/2.
A menos que se indique otra cosa, la expresión "mezcla estereoisomérica" abarca mezclas racémicas así como mezclas enriquecidas estereoméricamente (por ejemplo, R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 y 70/30).
A menos que se indique otra cosa, la expresión "estereoméricamente pura" significa una composición que comprende
un estereoisómero de un compuesto y está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un estereocentro estará sustancialmente libre del estereoisómero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos estereocentros estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene múltiples estereocentros, pero que se dibuja o nombra de tal manera que se definen las estereoquímicas de menos de todos sus estereocentros, está sustancialmente libre de los isómeros del compuesto que tienen diferentes estereoquímicas en el estereocentros para los que se define la estereoquímica. Por ejemplo, "((1R)-1,2-dicloropropil)benceno estereoméricamente puro" se refiere a ((1R)-1,2-dicloropropil)benceno que está sustancialmente libre de ((1S)-1,2-dicloropropil)benceno.
Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de aproximadamente 80 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20 % en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente 90 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 10 % en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente 95 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5 % en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente 97 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 3 % en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, o más de aproximadamente 99 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 1 % en peso de los otros estereoisómeros del compuesto.
A menos que se indique otra cosa, el término "sustituido", cuando se usa para describir una estructura o resto químico, se refiere a un derivado de esa estructura o resto en el que uno o más de sus átomos de hidrógeno está sustituido con un átomo, resto químico o grupo funcional, tal como alcohol, aldehído, alcoxi, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, t-butilo), alquinilo, alquilcarboniloxi (-OC(O)alquilo), amida (-C(O)NH-alquil- o -alquilNHC(O)alquilo), amidinilo (-C(NH)NH-alquil- o -C(NR)NH2), amina (primaria, secundaria y terciaria, tal como alquilamino, arilamino, arilalquilamino), aroílo, arilo, ariloxi, azo, carbamoílo (-NHC(O)O-alquil- o -OC(O)NH-alquilo), carbamilo (por ejemplo, CONH2, así como CONH- alquilo, CONH-arilo y CONH-arilalquilo), carbonilo, carboxilo, ácido carboxílico, ácido carboxílico anhídrido, cloruro de ácido carboxílico, ciano, éster, epóxido, éter (por ejemplo, metoxi, etoxi), guanidino, halo, haloalquilo (por ejemplo, -CCh, -CF3, -C(CF3)3), heteroalquilo, hemiacetal, imina (primaria y secundaria), isocianato, isotiocianato, cetona, nitrilo, nitro, oxígeno (es decir, para proporcionar un grupo oxo), fosfodiéster, sulfuro, sulfonamido (por ejemplo, SO2NH2), sulfona, sulfonilo (incluyendo alquilsulfonilo, arilsulfonilo y arilalquilsulfonilo), sulfóxido, tiol (por ejemplo, sulfhidrilo, tioéter) y urea (-NHCONH-alquil-).
A menos que se indique otra cosa, la frase "mayor que X", cuando X es un número, tiene el mismo significado que "X o mayor que X". De forma análoga, la frase "mayor que aproximadamente X", cuando X es un número, tiene el mismo significado que "aproximadamente X o mayor que aproximadamente X".
A menos que se indique otra cosa, la frase "menor que X", cuando X es un número, tiene el mismo significado que "X o menor que X". De forma análoga, la frase "menor que aproximadamente X", cuando X es un número, tiene el mismo significado que "aproximadamente X o menor que aproximadamente X".
A menos que se indique otra cosa, la frase "entre X e Y" abarca valores entre X e Y así como X e Y mismos. De forma análoga, las frases "entre aproximadamente X y aproximadamente Y" y "entre aproximadamente X e Y" se refieren a valores entre aproximadamente X y aproximadamente Y, incluyendo aproximadamente X y aproximadamente Y.
A menos que se indique otra cosa, el término "incluye" tiene el mismo significado que "incluye" y el término "incluye" tiene el mismo significado que "incluye, pero no se limita a". De forma análoga, la expresión "tal como" tiene el mismo significado que el término "tal como, pero no se limita a".
A menos que se indique otra cosa, uno o más adjetivos que preceden inmediatamente a una serie de sustantivos debe interpretarse como aplicable a cada uno de los sustantivos. Por ejemplo, la frase "alquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido" tiene el mismo significado que "alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido".
A menos que se indique otra cosa, una estructura o nombre de un compuesto o género de compuestos abarca todas las formas de ese compuesto o género de compuestos, y todas las composiciones que comprenden ese compuesto o género de compuestos.
Cabe señalar que un resto químico que forma parte de un compuesto más grande puede describirse en el presente documento usando un nombre que se le asigna comúnmente cuando existe como una molécula única o un nombre que se asigna comúnmente a su radical. Por ejemplo, los términos "piridina" y "piridilo" reciben el mismo significado cuando se usan para describir un resto unido a otros restos químicos. Por tanto, las dos frases "XOH, en donde X es piridilo" y "XOH, en donde X es piridina" tienen el mismo significado y abarcan los compuestos piridin-2-ol, piridin-3-ol y piridin-4-ol.
También debe observarse que si la estereoquímica de una estructura o una parte de una estructura no se indica con,
por ejemplo, líneas en negrita o discontinuas, la estructura o la parte de la estructura debe interpretarse como que abarca todos los estereoisómeros de la misma. De forma análoga, los nombres de compuestos que tienen uno o más centros quirales que no especifican la estereoquímica de estos centros incluyen estereoisómeros puros y mezclas de los mismos. Además, se supone que cualquier átomo mostrado en un dibujo con valencias insatisfechas está unido a suficientes átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Además, los enlaces químicos representados con una línea continua paralela a una línea discontinua abarcan enlaces sencillos y dobles (por ejemplo, aromáticos), si las valencias lo permiten.
5.2. Métodos de síntesis
Esta invención se refiere a precursores útiles en métodos para preparar compuestos de fórmula I:
y sales (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos, en donde: A1 es heterocilo opcionalmente sustituido; cada R1 es independientemente amino, halógeno, hidrógeno, C(O)Ra, ORa, NRbRc , S(O2)Ra o alquilo opcionalmente sustituido, alquil-arilo o alquil-heterociclo; R2 es independientemente amino, halógeno, hidrógeno, C(O)Ra, ORa, NRbRc , S(O2)Ra o alquilo opcionalmente sustituido, alquil-arilo o alquil-heterociclo; R3 es hidrógeno, C(O)Ra, C(O)ORa o alquilo opcionalmente sustituido, alquilarilo, alquil-heterociclo, arilo o heterociclo; R4 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, alquilarilo, alquil-heterociclo, arilo o heterociclo; cada Ra es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, alquil-arilo o alquil-heterociclo; cada Rb es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, alquil-arilo o alquil-heterociclo; cada Re es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, alquil-arilo o alquil-heterociclo; y m es 1-4.
En determinadas realizaciones de la divulgación, A1 es aromático; en otras, no lo es. En otras, A1 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o alquilo inferior.
En algunas, el compuesto de fórmula I es de fórmula I(a):
en donde: cada R5 es independientemente amino, halógeno, hidrógeno, C(O)Ra, ORa, NRbRc , S (02)Ra o alquilo opcionalmente sustituido, alquil-arilo o alquil-heterociclo; y n es 1-3.
En algunas realizaciones de la divulgación, R1 es hidrógeno o halógeno. En algunas, m es 1. En algunas, R2 es hidrógeno o amino. En algunas, R3 es hidrógeno o alquilo inferior. En algunas, R3 es C(O)ORa y Ra es alquilo. En algunas, R4 es hidrógeno o alquilo inferior. En algunas, R5 es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, metilo). En algunas, n es 1.
Un compuesto particular de fórmula I(b) es ácido (S)-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)propanoico:
Otro compuesto de fórmula I(b) es 3-(4-(2-amino-6-((R)-11-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)propanoato de (S)-etilo:
Otro compuesto de fórmula I(b) es 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato de (S)-etilo:
En una realización de la divulgación, el compuesto de fórmula I se prepara de acuerdo con el enfoque general que se muestra a continuación en el Esquema 1:
en donde Y1 es halógeno o pseudohalógeno. En este caso, un compuesto de fórmula II se pone en contacto con uno de fórmula III en condiciones de reacción adecuadas. Tales condiciones incluyen el uso de una base (por ejemplo, alquil-litio, alquilmagnesio, alcóxidos, hidróxidos de metales alcalinos, fosfatos de metales alcalinos y carbonatos de metales alcalinos), una temperatura de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 °C, un tiempo de reacción de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 horas, y disolventes apróticos polares. Una base particular es carbonato de cesio.
En determinadas realizaciones de la divulgación, el compuesto de fórmula II es de fórmula II(a):
En algunos de tales compuestos, R1 es cloro y m es 1. Un compuesto particular es (R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol:
Una forma cristalina particular de este compuesto tiene un punto de fusión de aproximadamente 120 °C medido por calorimetría de barrido diferencial (DSC) (temperatura de inicio). En este contexto, el término "aproximadamente" significa ± 5,0 °C. La forma proporciona un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con picos en uno o más de aproximadamente 9,9, 11,0, 19,2, 19,9, 24,4, 30,0, 31,0 y/o 4o,4 grados 20. En este contexto, el término "aproximadamente" significa ± 0,3 grados. Como conocen los expertos en la materia, las intensidades relativas de los picos en un patrón de difracción de rayos X de una forma cristalina pueden variar según cómo se prepare la muestra y cómo se recopilen los datos. Con esto en mente, en la Figura 1 se proporciona un ejemplo de un patrón XRPD de esta forma cristalina.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar reduciendo compuestos de fórmula IV:
usando métodos generalmente conocidos como hidrogenación Noyori e hidrogenación por transferencia Noyori. En un método particular, la reducción se logra usando un catalizador de metal del grupo del platino (por ejemplo, iridio, rutenio, rodio) con un ligando quiral de tipo Noyori, tal como (1R,2R)-(-)-W-(4-toluenosulfonil)-1,2-difeniletilendiamina. Un compuesto particular de fórmula IV es 1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanona:
Una forma cristalina particular de este compuesto tiene un punto de fusión de aproximadamente 83 °C medido por DSC (temperatura de inicio). En este contexto, el término "aproximadamente" significa ± 5,0 °C. La forma proporciona un patrón XRPD con picos en uno o más de aproximadamente 8,1, 11,3, 16,3, 22,7 y/o 27,3 grados 20. En este contexto, el término "aproximadamente" significa ± 0,3 grados. En la Figura 2 se proporciona un ejemplo de un patrón XRPD de esta forma cristalina.
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula V:
en donde X es bromo o yodo. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar un compuesto de fórmula V con un reactivo de alquillitio o alquilmagnesio para formar el correspondiente compuesto de litio o magnesio, el cual después se puede
hacer reaccionar con 2,2,2-trifluoroacetato de etilo. Los reactivos de alquil litio particulares incluyen n-butillitio, secbutiNitio y t-butillitio. Los reactivos de magnesio particulares incluyen cloruro de isopropil magnesio y cloruro de tributilmagnesio. Las condiciones de reacción adecuadas incluyen temperaturas de aproximadamente -80 a aproximadamente 40 °C, los tiempos de reacción de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 10 horas y disolventes apróticos. Por tanto, el compuesto 1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanona se puede preparar a partir de 1-(2-bromo-5-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol:
Una forma cristalina particular de este compuesto tiene un punto de fusión de aproximadamente 76 °C medido por DSC (temperatura de inicio). En este contexto, el término "aproximadamente" significa ± 5,0 °C. La forma proporciona un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con picos de aproximadamente 8,2, 16,4, 17,3, 19,0, 22,7, 25,8, 28,4, 31,0 y/o 33,6 grados 20. En este contexto, el término "aproximadamente" significa ± 0,3 grados. En la Figura 3 se proporciona un ejemplo de un patrón XRPD de esta forma cristalina.
Los compuestos de fórmula III se pueden preparar acoplando un compuesto de fórmula IN(a):
con 2-amino-4,6-dicloropirimidina, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, alquilarilo, alquil-heterociclo, arilo o heterociclo, o se toman junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos para proporcionar un dioxaborolano cíclico. Las condiciones de acoplamiento de Suzuki adecuadas son bien conocidas en la técnica e incluyen el uso de un catalizador de paladio. Ejemplos de catalizadores de paladio incluyen cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II), mezcla de una sal de paladio, tal como cloruro de paladio o acetato de paladio, y un ligando, tal como trifenilfosfina, diclorobis(di-ferc-butilfosfinito-^P)paladato de dihidrógeno (2-) (POPd), d i-jclorotetraquis(di-ferc-butilfosfinito-^P)dipaladato de dihidrógeno (2-) (POpd1), di-j-clorodiclorobis(di-ferc-butilfosfinito-^P)dipaladato de dihidrógeno (2-) (pOPd2), diclorobis(ferc-butilciclohexilfosfinito-^P)paladato de dihidrógeno (2-) (POPd3), di-j-clorodiclorobis(terc-butilciclohexilfosfinito-^P)dipaladato de dihidrógeno (2-) (POPd4), d i-jclorotetraquis(ferc-ciclohexilfosfinito-^P)dipaladato de dihidrógeno (2-) (POPd5), d i-jclorodiclorobis(diciclohexilfosfinito-^P)dipaladato de dihidrógeno (2-) (POPd6), di-j-clorotetraquis(diciclohexilfosfinito-^P)dipaladato de dihidrógeno (2-) (POPd7), diclorobis(clorodi-ferc-butilfosfina)paladio (Il) (PXPd), dímero dicloro(clorodi-ferc-butilfosfina)paladio (II) (PXPd2), dímero dibromo(clorod¡-ferc-but¡lfosfina)palad¡o (II) (PXPd2-Br), diclorobis(cloro-ferc-butilciclohexilfosfina)paladio (II) (PXPd3), dímero dicloro(cloro-ferc-but¡lc¡clohexilfosf¡na)palad¡o (II) (PXPd4), dímero dicloro(clorodiciclohexilfosfina)paladio (II) (PXPd6) y diclorobis(clorodiciclohexilfosfina)paladio (II) (PXPd7). En una realización, el catalizador no es cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II).
En una realización de la divulgación, el compuesto de fórmula IN(a) es de la fórmula:
Los compuestos desvelados en el presente documento se pueden cristalizar solos o con otros compuestos (por ejemplo, aminoácidos) para proporcionar cocristales. Por tanto, una realización de la divulgación abarca un método
para formar un cocristal de un compuesto de fórmula I, que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula I con un aminoácido farmacéuticamente aceptable en condiciones suficientes para proporcionar un cocristal del compuesto de fórmula I y el aminoácido.
6. Ejemplos
6.1. Preparación de 1-(4-Cloro-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetanona
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 3 l equipado con un agitador mecánico, un controlador de temperatura, y una entrada de nitrógeno se cargó con ferc-butóxido de potasio (Aldrich 95 %, 84,6 g, 0,716 mol) y DMSO (400 ml, 4X) a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. A esta solución se le añadió pirazol 2 (59 g, 0,719 mol) seguido de un aclarado con DMSO (50 ml, 0,5X). La solución turbia de color naranja resultante se agitó durante 15 minutos y se añadió fluoruro 1 (100 g, 0,477 mol) seguido de un aclarado con DMSo (50 ml, 0,5X). Después, esta mezcla se calentó a 50 °C y se mantuvo durante 5 horas a esta temperatura. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con MTBE (750 ml) y se añadió agua (500 ml) para dar una mezcla turbia de color pardo. Después de 15 minutos de agitación, la capa orgánica se separó y se lavó secuencialmente con HCl 1 N (250 ml) y salmuera (250 ml) y agua (250 ml). El ensayo de solución de la capa orgánica se llevó a cabo usando CC (conversión> 99 %, rendimientos de solución de 3 y su regioisómero 4 fueron 83 % y 17 %, respectivamente). Después, la solución de MTBE se concentró al vacío hasta un volumen total de aproximadamente 200 ml (KF mostró agua al 0,737 %). Se añadió THF (500 ml) y se concentró hasta una solución 2X (KF = 0,158 %). Se repitió la secuencia de adición-concentración de THF para dar una solución 2X (KF = 0,023 %), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Las muestras analíticas de los compuestos 3 y 4 se purificaron mediante cromatografía en columna y se caracterizaron: Compuesto 3: cristales de color blanco; P.f.: 76 °C (temperatura de inicio de DSC). RMN 1H (400 Mh z , CDCh) 87,80 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,61 (1H, d, J= 8,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 6,27 (1H, d, J = 2,5 Hz), 2,38 (3H, s); RMN 13C (100 MHz, CDCh) 8150,8, 140,6, 134,6, 134,1, 132,0, 129,0, 128,2, 115,4, 107,0, 13,6. Compuesto 4: cristales de color blanco; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 6,21 (1H, s), 2,19 (3H, s); RMN 13C (100 MHz, CDCh) 8140,6, 140,2, 140,0, 134,1, 133,9, 130,8, 130,2, 120,7, 105,9, 11,4.
La solución de THF anterior se transfirió a un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 3 l con camisa equipado con un agitador mecánico, un controlador de temperatura y una entrada de nitrógeno. Después de diluir con THF (800 ml), el contenido de agua en la solución se comprobó mediante KF (0,053 %). A la solución anterior se le añadió una solución de /-PrMgCl en THF (Aldrich 2 M, 286 ml, 0,572 mol) a 0-10 °C durante 1 hora. La solución resultante se agitó durante 30 minutos a 10 °C (la CG mostró que se había completado la reacción de intercambio de magnesio-bromo). Después, se añadió trifluoroacetato de etilo (74 ml, 0,620 mol) a la solución de Grignard entre -20 y -10 °C durante 45 minutos, se calentó lentamente a 0 °C y se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se vertió en HCl 2 N (300 ml) a 0 °C y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La capa orgánica se diluyó con MTBE (500 ml) y se lavó con salmuera (250 ml) seguido de agua (250 ml). El ensayo en solución de la capa orgánica se llevó a cabo usando CG (Compuesto 5: rendimiento en solución del 67 %, el regioisómero 6 correspondiente estaba
presente en aproximadamente un 20 % con respecto a 5). Después, la solución se concentró al vacío hasta una solución 2X. Para retirar el agua, se añadió THF (500 ml) y se evaporó hasta una solución 2X. Se repitió la concentración de adición de THF para dar una solución 2X. Se añadió heptano (500 ml), se concentró hasta una solución 2X para intercambiar el disolvente para la recristalización. Se añadió de nuevo heptano (500 ml) y se concentró hasta una solución 3,5X.
La solución de heptano 3,5X se transfirió después a un matraz de fondo redondo con camisa de 3 bocas de 1 l equipado con un agitador mecánico, un controlador de temperatura y una entrada de nitrógeno. La solución se calentó a 60 °C y la solución homogénea resultante se enfrió lentamente (1-2 h) a temperatura ambiente con agitación, se enfrió adicionalmente a 0 °C y se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Los cristales se recogieron y se lavaron con heptano enfriado con hielo (200 ml), se secaron al vacío a 50 °C para proporcionar un sólido de color amarillo pálido (Compuesto 5 , 85,7 g, 99% puro por CG, rendimiento del 62% a partir de fluoruro 1). P.f.: 83 °C (temperatura de inicio de DSC) RMN 1H (400 MHz, CDCh ) 87,85 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,33 (1H, d, J = 2,5 Hz), 2,30 (3H, s); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 8 184,2 (c, J c-f = 36,6 Hz), 151,7, 138,7, 138,5, 130,7, 126,4, 125,7, 124,5, 116,8, 116,1 (c, J c-f = 289,8 Hz), 109,7, 13,0; RMN 19F (376 MHz, CDCla) 8 = -76,8 (s).
6.2. Preparación de (R)-1-(4-cloro-2-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡nfenil)-2.2.2-tr¡fluoroetanol
Un matraz de fondo redondo con camisa y 3 bocas de 3 l equipado con un agitador mecánico, un controlador de temperatura y una entrada de nitrógeno se cargó secuencialmente con dímero dicloro(pentametilciclopentadienil)iridio (III) ([Cp*IrCl2]2, STREM, n.° de CAS: 12354-85-7, 34 mg, 0,043 mmol), (1R,2R)-(-)-N-(4-toluenosulfonil)-1,2-difeniletilendiamina (STREM, n.° de CAS: 144222-34-4, 32 mg, 0,087 mmol) y agua (400 ml, 4X) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 3 horas a 40 °C para dar una solución homogénea de color naranja. A esta solución de catalizador activo se le añadió formiato potásico (145,5 g, 1,73 mol) y una solución de la cetona 1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanona (100 g, >99% pureza por CG, 0,346 mol) en C ^C N (500 ml, 5X) a 40 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 2 horas, momento en el cual se determinó que la reacción estaba completa por CG. Después de enfriar a 30 °C, se retiró la capa acuosa (aprox.
480 ml). La capa orgánica (aprox. 600 ml, 6X) se trató sobre carbono activado (Darco G-60, 20 g, 0,2X) a 45 °C durante 2 horas y se filtró a través de un lecho de 0,64 cm (1/4 pulgada) de Celpure P65 (USP-NF, grado farmacéutico, Sigma) y se lavó con C ^C N (200 ml, 2X). El filtrado se concentró hasta 250 ml (2,5X) y se transfirió a un matraz de fondo redondo con camisa de 3 bocas de 2 l equipado con un agitador mecánico y un controlador de temperatura. Se añadió más CH3CN (50 ml, 0,5X) para incrementar el volumen de solución hasta 300 ml (3 x). Esta solución se calentó a 60 °C y se añadió agua (500 ml, 5X) a esta solución a la misma temperatura. Después de agitar durante 15 minutos a 60 °C, la mezcla lechosa similar a una emulsión resultante se enfrió lentamente a temperatura ambiente. Después, los cristales se filtraron a temperatura ambiente y se lavaron con C^CN/agua (1:2, 150 ml, 1,5X). La torta húmeda (108 g, KF: 8,83 %) se secó al vacío a 45 °C durante 4 horas para proporcionar el alcohol deseado (sólido de color blanco, 95 g, 94 % de rendimiento, >99 % de pureza química, >99 % de ee, KF: 0,014 %). P.f.: 120 °C (temperatura de inicio de DSC); RMN 1H (metanol-d4, 400 MHz) 82,19 (s a, 3H), 5,23 (dd, 6,8 Hz, 7,2 Hz, 1H), 6,19 (d, 2,4 Hz, 1H), 7,29 (d, 2 Hz, 1H), 7,42 (dd, 2,0 Hz, 6,4 Hz, 1H), 7,59 (d, 2,4 Hz, 1H), 7,68 (d, 8,4 Hz, 1H). RMN 13C (metanol-d4) 813,4, 67,2, 108.3, 121,7, 124,5, 127,4, 130,1, 131,9, 134,1, 136,4, 141,6, 152,3. CL/EM: MH+= 291.
6.3. Preparación de 2-(terc-butox¡carbon¡lam¡no)-3-(4-(tr¡fluorom et¡lsulfon¡lox¡)fen¡l)propanoato de (S)-metilo
Este compuesto se preparó basándose en un procedimiento bibliográfico (Shieh, et al., J. Org. Chem. 57:379-381 (1992)). A una solución de Boc-Tyr-OMe (Bachem, California, 100 g, 0,34 mol) y N-metilmorfolina (51 g, 1,5 equiv.) en diclorometano (1000 ml) se le añadió anhídrido tríflico (100 g, 1,05 equiv.) durante 2 horas de -5 a -15 °C. La solución de color rojo resultante se agitó a -10 °C durante 10 minutos. El análisis HPLC mostró la desaparición completa del material de partida. La reacción se interrumpió con ácido cítrico al 10 % (500 ml). La capa orgánica se lavó con ácido
cítrico al 10 % (500 ml) seguido de agua (500 ml). La solución de color rosa claro resultante se concentró a presión reducida hasta 200 ml. Esta se diluyó con acetonitrilo (600 ml) y se concentró adicionalmente hasta una solución de 200 g. Esta solución se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El rendimiento estimado fue del 98 % extrayendo una muestra hasta sequedad para dar un sólido de color amarillo pálido de bajo punto de fusión. CL-EM (IEN): MH+ = 428,0, MNH4+ = 445,0. RMN 1H (CDCh) 87,16 (m, 4H), 4,95 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,10 (dd, J i = 5,7 Hz, J2 = 13,8 Hz, 1H), 2,97 (dd, J1 = 6,3 Hz, J2 = 13,6 Hz, 1H), 1,34 (s, 9H). RMN 13C (CDCla) 8 172,3, 155,4, 149,0, 137,4, 131,5, 121,7, 119,1 (c, J = 321 Hz), 80,54, 54,62, 52,7, 38,3, 28,6. RMN 19F (CDCh) 8 -73.4.
6.4. Preparación_____ de_____ 2-(te/'c-butoxicarbonilamino)-3-(4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-¡nfenihpropanoato de (S)-metilo
Este compuesto se preparó basándose en un procedimiento bibliográfico (Firooznia, et al., Tetrahedron Lett. 40:213-216 (1999)). Se mezclaron bis(pinacolato)diboro (90 g, 1,1 equiv.), acetato potásico (63 g, 2 equiv.), triciclohexilfosfina (2,3 g, 2,5 mol%) y acetato de paladio (0,72 g, 1 mol%) en acetonitrilo (950 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente (t.a.) durante 5 minutos. Se añadió una solución de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-(trifluorometilsulfoniloxi)-fenil)propanoato de (S)-metilo (190 g, 0,32 mol) y la mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 1 horas y se enfrió. El análisis por HPLC mostró el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de bicarbonato potásico (57 g en 475 ml de agua) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de una capa de 20 micrómetros de celulosa para retirar negro de paladio. Se concentró una muestra de la capa orgánica y se purificó por cromatografía en columna (gradiente: 1:10 a 1:4 de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto éster en forma de un aceite transparente. CL-EM (IEN): MH+ = 406,2, MNH4+ = 423,2, M2H+ = 811,5, M2NH4+ = 428,5. RMN 1H (CDCls) 87,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,36 (s, 12H).
La capa orgánica anterior del éster se agitó con una solución acuosa de hidróxido de litio (23 g en 500 ml de agua) a t.a. por 30 minutos. El pH de la suspensión resultante se ajustó a aproximadamente 10 con ácido clorhídrico 6 N y se filtró. La torta se lavó con agua (200 ml). Se retiró el acetonitrilo del filtrado a presión reducida para dar una suspensión acuosa (950 ml, se añadió agua adicional durante la destilación). La suspensión se filtró a través de una capa de 20 micrómetros de celulosa y se lavó con agua (200 ml). El filtrado se lavó con MTBE (500 ml) y se volvió a diluir con 700 ml de MTBE. La mezcla se acidificó a pH de aproximadamente 4,5 con ácido clorhídrico 6 N. La capa orgánica se lavó con agua (500 ml) y se concentró a presión reducida hasta el compuesto ácido en forma de un aceite marrón (206 g, rendimiento del 95 % basado en la pureza estimada por RMN). El producto en bruto puede usarse directamente en la siguiente etapa. Como alternativa, el compuesto se puede purificar por cristalización en MTBE/heptano para dar un sólido de color blanco, que contiene una pequeña cantidad del correspondiente ácido borónico, ácido (S)-3-(4-boronofenil)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoico. EM (IEN): MH+ = 392,2, MNH4+ = 409,2, M2H+ = 783,4, M2NH4+ = 800,4. RMN 1H (CDCls) 87,95 (s a, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,35 (s, 12H). RMN 13C (CDCls) 8 175,8, 155,7, 139,7, 135,4, 129,2, 84,2, 80.5, 54,5, 38,3, 28,7, 25,2.
6.5. Preparación de ácido (S)-3-(4-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)fenin-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoico
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 l equipado con un agitador mecánico y un controlador de temperatura, se le añadió ácido (S) 2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoico (30,3 g, 0,078 mol), 2-amino-4,6-dicloropirimidina (38,03 g, 3,0 equiv.), catalizador POPd6 (0,605 g, 1,0% mol, CombiPhos Catalysts, Inc., New Jersey) y etanol (728 ml). A la suspensión en agitación anterior se le añadió después una solución acuosa de bicarbonato potásico (27,85 g, 3,5 equiv., en 173 ml de H2O) lentamente de modo que el desprendimiento de gas de CO2 no fuera vigoroso. Esta mezcla se calentó a 75 °C durante 6 horas, mostró el análisis HPLc el análisis de HPLC mostró una conversión del material de partida superior al 99 %. Se retiró etanol de la mezcla a presión reducida para dar una suspensión acuosa (~200 ml), se añadió H2O adicional (90 ml) y la solución se concentró hasta ~250 ml. Se añadió agua (90 ml) a la suspensión, la cual después se filtró y se lavó con agua (60 ml x2). El filtrado se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La solución acuosa se trató con Darco-G60 (6,0 g) a 60 °C durante 2 horas, se filtró a través de celite (Celpure 300, 10 g) y se diluyó con THF (240 ml) y tolueno (180 ml). Se añadió HCl 6 N lentamente a la mezcla a temperatura ambiente hasta que el pH alcanzó 4,0. La capa orgánica se separó y se lavó con agua (180 ml) y se añadió Darco-G60 (6,0 g): la mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 2 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite (Celpure 300, 10 g). La torta se lavó con THF (30 ml x2). La solución resultante se concentró al vacío hasta ~180 ml de volumen total, momento en el cual, el producto se retiró por precipitación de la solución. Después, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y la torta se lavó por tolueno (30 ml x2). El sólido se secó en un horno al vacío a 50 °C durante la noche para dar 24,0 g de producto como un sólido amarillo claro que por RMN 1H contenía ~8,0% en peso de tolueno con un rendimiento del 75 % (corregido). La HPLC mostró una pureza del 91 % con un 9,0 % de impureza diácida.
6.6. Procedimiento alternativo para la preparación de ácido (S)-3-(4-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)fenil)-2-(terc-
)propanoico a partir de ácido (S)-2-amino-3-(4-boronofenil)propanoico usando carbonato
potásico como base
Se mezclaron ácido (S)-2-amino-3-(4-boronofenil)propanoico (Ryscor Science, Inc., North Carolina, 1,0 g, 4,8 mmol) y carbonato potásico (1,32 g, 2 equiv.) en etanol acuoso (15 ml de etanol y 8 ml de agua). Se añadió di-terc-butildicarbonato (1,25 g, 1,2 equiv.) en una porción. Después de 30 minutos de agitación a t.a., el análisis HPLC mostró el consumo completo del compuesto de partida y la formación de (S)-3-(4-boronofenil)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoico. Se añadieron la 2-amino-4,6-dicloropirimidina (1,18 g, 1,5 equiv.) y el catalizador dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (34 mg, 1 mol%) y la mezcla resultante se calentó a 65-70 °C durante 3 horas. El análisis HPLC mostró el consumo completo del intermedio, ácido (S)-3-(4-boronofenil)-2-(tercbutoxicarbonilamino)propanoico. Después de la concentración y la filtración, El análisis por HPLC de la solución acuosa resultante frente a una solución estándar del compuesto del título mostró 1,26 g (rendimiento del 67 %).
6.7. Procedimiento alternativo para la preparación de ácido (S)-3-(4-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)fenil)-2-(tercbutoxicarbonilamino)propanoico a partir de ácido (S)-2-amino-3-(4-boronofenil)propanoico usando carbonato potásico/bicarbonato potásico como base
Se mezclaron ácido (S)-2-amino-3-(4-boronofenil)propanoico (10 g, 48 mmol) y bicarbonato potásico (14,4 g, 3 equiv.) en etanol acuoso (250 ml de etanol y 50 ml de agua). Se añadió di-terc-butildicarbonato (12,5 g, 1,2 equiv.) en una porción. El análisis HPLC indicó que la reacción no se completó después de una noche de agitación a t.a. Se añadieron carbonato potásico (6,6 g, 1,0 equiv.) y di-terc-butildicarbonato adicional (3,1 g, 0,3 equiv.). Después de 2,5 horas de agitación a t.a., el análisis HPLC mostró el consumo completo del compuesto de partida y la formación de (S)-3-(4-boronofenil)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoico. Se añadieron la 2-amino-4,6-dicloropirimidina (11,8 g, 1,5 equiv.) y el catalizador dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,34 g, 1 mol%) y la mezcla resultante se calentó a 75-80 °C durante 2 horas. El análisis HPLC mostró el consumo completo del intermedio, ácido (S)-3-(4-boronofenil)-2-(tercbutoxicarbonilamino)propanoico. La mezcla se concentró a presión reducida y se filtró. El filtrado se lavó con acetato de etilo (200 ml) y se diluyó con 3:1 de THF/MTBE (120 ml). Esta mezcla se acidificó a un pH de aproximadamente 2,4 por ácido clorhídrico 6 N. La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró a presión reducida. El residuo se precipitó en isopropanol, se filtró y se secó a 50 °C al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (9,0 g, rendimiento del 48 %). Pureza: 92,9 % mediante análisis HPLC. La concentración de las aguas madres proporcionó 2,2 g adicionales de polvo de color blanquecino (rendimiento del 12 %). Pureza: 93,6 % mediante análisis HPLC.
6.8. Procedimiento alternativo para la preparación de ácido (S)-3-(4-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)fenil)-2-( terc- butoxicarbonilamino)propanoico a partir de ácido (S)-2-amino-3-(4-boronofenil)propanoico usando una mezcla de acetato de paladio y trifenilfosfina como catalizador
A un reactor se le cargó etanol (330 kg), ácido (S) 2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoico (55 kg), 2-amino-4,6-didoropirimidina (70 kg), trifenilfosfina (0,55 kg), acetato de paladio (0,24 kg) y THF (720 kg). A esta mezcla se la cargó lentamente una solución acuosa de hidrogenocarbonato potásico (50,1 kg en 320 kg agua). La mezcla resultante se calentó a 68~72 °C durante 20-23 horas y se enfrió. El etanol se reemplazó por agua mediante repetidas destilaciones al vacío y diluciones con agua. Los insolubles se filtraron a temperatura ambiente y la torta húmeda se lavó con agua. El filtrado se lavó con acetato de etilo dos veces. La capa acuosa se mezcló con THF (664 kg) y tolueno (512 kg) y el pH se ajustó a aproximadamente 2,5-3,5 mediante HCl 6 N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se trataron sobre carbón vegetal a 40-50 °C y se filtró a través de una capa de celulosa y sulfato sódico. La torta se lavó con 1:1 de THF/tolueno. El filtrado se concentró y el producto se cristalizó en tolueno/THF. Después de secar a 40-45 °C al vacío, se obtuvo solvato de tolueno de ácido (S)-3-(4-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)fenil)-2-(fercbutoxicarbonilamino)propanoico en forma de un sólido de color blanquecino (rendimiento del 65 %).
6.9. Preparación_____de 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metiMH-pirazol-1-il)fenil)-2.2.2-trifluoroetoxi)pirim idin-4-ihfeninpropanoato de (S)-etilo
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml equipado con un agitador mecánico, un controlador de temperatura y un condensador, se cargó con el monocloruro de ácido (S)-3-(4-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)fenil)-2-(fercbutoxicarbonilamino)propanoico (20,0 g, 51 mmol), (R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol (>99 % de ee, 16,3 g, 56 mmol, 1,1 equiv.), Cs2CO3 (24,9 g, 76 mmol, 1,5 equiv.) y 1,4-dioxano anhidro (150 ml, 7,5X, KF = 0,003 %). La mezcla se agitó en nitrógeno y la temperatura se incrementó a 100 °C con buena agitación. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 hora y se añadió Cs2CO3 adicional (33,2 g, 102 mmol, 2,0 equiv.). Después, la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 100 °C. La mezcla de reacción heterogénea se enfrió a 90 °C y se añadió agua (150 ml, 7,5X) con buena agitación. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente.
A la solución bifásica se le añadió dicarbonato de Di-ferc-butilo (1,11 g, 5,1 mmol, 0,1 equiv.) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Se añadió tolueno (100 ml, 5X), la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y las fases se dividieron. Se añadió agua (100 ml, 5X) a la capa orgánica y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y las fases se dividieron. Después, la capa acuosa (pH = 10,5) se acidificó a pH 7-6 usando HCl 6 N a temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (100 ml, 5X) a esta mezcla y la acidificación adicional a pH 4 se llevó a cabo usando HCl 6 N a temperatura ambiente con buena agitación. Después de dividir la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml, 5X). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml, 5X). Después, la capa de EtOAc se concentró al vacío hasta un volumen total de aproximadamente 40 ml (2X). Se añadió EtOH (100 ml, 5X) y se concentró hasta una solución 2X. Se repitió la secuencia de adición-concentración de EtOH (150 ml, 7,5X) para dar una solución a 2X de ácido (S)-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1 -il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)-2-(fercbutoxicarbonilamino)propanoico, el cual se usó directamente en la siguiente etapa química. El ensayo de solución mostró que el rendimiento fue de aproximadamente el 75% de ácido (S)-3-(4-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)fenil)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)propanoico asumiendo que la pureza del compuesto era del 100 %. Se obtuvo ácido Boc analíticamente puro mediante cromatografía en columna y se caracterizó: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 1,30 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 2,86 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 4,14 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 8,21 (d, 1H), 12,5-12,8 (s a, 1H). RMN 13C (DMSO-d6) 813,99, 13,89, 22,05, 27,78, 28,08, 28,32, 31,21, 36,22, 54,83, 67,41,67,73, 78,03, 91,15, 107,69, 124,99, 125,18, 126,59, 128,12, 129,30, 130,23, 132,69, 134,65, 135,08, 140,73, 140,89, 150,41, 155,39, 162,76, 166,17, 168,22, 173,40. Anal. Calc. para C30H30C F 3N6O5: C, 55,69; H, 4,67; N, 12.99. Encontrado: C, 55,65; H, 4,56; N, 12.74.
La solución 2X anterior se diluyó con EtOH (60 ml, 3X) y CH3CN (100 ml, 5X) a temperatura ambiente. Se añadieron TBTU (97 % puro, Fluka, 19,7 g, 61 mmol, 1,2 equiv.) y Ñ-metilmorfolina (6,17 ml, 56 mmol, 1,1 equiv.) a esta solución (KF = 0,034 %) en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La HPLC indicó que el ácido Boc se convirtió en el éster Boc 3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)propanoato de (S)-etilo
cuantitativamente. La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente 2X a presión reducida (40 °C de temperatura de baño, 0,01 MPa (100 mbar)) y se diluyó con EtoAc (100 ml, 5X) y agua (100 ml, 5X). La capa orgánica se lavó con KHCO3 ac. saturado (pH~8,5) (2x100 ml, 5X) y salmuera (50 ml, 2,5X). Después, esta capa orgánica de color rojo se trató sobre carbono activado (Darco G-60, 8 g, 0,4X) a 50 °C durante 1,5 horas y se filtró a través de un lecho de 0,64 cm (1/4 pulgada) de Celpure P65 (USP-NF, grado farmacéutico, Sigma), y la torta se lavó con CH3CN (100 ml, 5X). El filtrado resultante de color amarillo se concentró hasta una solución 2X. Se añadió CH3CN (100 ml, 5X) y la solución se concentró hasta una solución 2X. Se repitió la secuencia de adición-concentración de CH3CN para dar una solución 2X de CH3CN del éster de Boc, el cual se usó directamente en la siguiente etapa. Se obtuvo éster Boc analíticamente puro mediante cromatografía en columna y se caracterizó: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 1,11 (t, J = 7,06 Hz, 3H), 1,31 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 2,85-3,08 (m, 2H), 4,1-4,2 (m, 1H), 6,45 (d, J = 2,29 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1H), 7,25-7,41 (m, 3 H), 7,66 (dd, J = 8,58,2,10 Hz, 1 H) 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H) 7,80 (d, J = 8,58 Hz, 1H) 8,0 (d, J = 8,39 Hz, 2 H) 8,21 (d, J = 2,29 Hz, 1H). RMN 13C (DMSO-d6) 813,2, 14,0, 22,1,24,7, 27,7, 28,0, 28,3, 28,4, 31,2, 33,9, 34,1,36,2, 36,6, 55,0, 56,3, 60,4, 67,1,67,4, 67,7, 68,0, 78,2, 78,5, 91,1, 107,7, 122,1, 125,0, 125,2, 126,6, 127,7, 128,1, 129,3, 130,2, 132,7, 134,7, 135,1, 140,4, 140,7, 150,4, 154,2, 155,3, 162,8, 166,1, 168,2, 171,9. Anal. Calc. para C32H34CF3N6O5: C, 56,93; H, 5,08; N, 12.45. Encontrado: C, 57,20; H, 4,86; N, 12,21
La solución 2X anterior se diluyó con CH3CN adicional (160 ml, 8X) a temperatura ambiente. Se añadió ácido metanosulfónico (18,4 ml, 255 mmol) a esta solución (KF = 0,005 %) a temperatura ambiente, y se agitó a 45 °C durante 1 hora, momento en el cual la HPLC indicó que la reacción de Boc se había completado. La mezcla de reacción se concentró hasta 2X, se enfrió a 0-5 °C y se diluyó con agua enfriada con hielo (100 ml, 5X) y esta solución acuosa se lavó con acetato de isopropilo frío dos veces (IPAc, 100 ml, 5X y 50 ml, 2,5X). Después, la capa acuosa se basificó a pH = 6 con Na2CO3 ac. al 20 % a 5 °C con agitación. Se añadió IPAc (100 ml, 5X) a esta mezcla y la basificación adicional a pH 8,5 se llevó a cabo usando Na2CO3 ac. al 20 % a temperatura ambiente con buena agitación. Después de dividir la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo con IPAc (50 ml, 2,5X). Las capas orgánicas turbias combinadas se concentraron hasta una solución 2X. Se añadió IPAc (100 ml, 5X) y la mezcla se concentró hasta una solución 2X que contenía sales inorgánicas. La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con IPAc (100 ml, 5X) y el filtrado se concentró hasta una solución 2X. El ensayo de HPLC de esta solución clara de IPAc mostró 20,8 g del compuesto del título (36 mmol,> 99 % son por HPLC, rendimiento en solución del 71 %).
El compuesto del título analíticamente puro se obtuvo mediante cromatografía en columna y se caracterizó: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 81,15 (t, J = 7,07Hz, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,63 (t, J = 6,82Hz, 1H), 4,07(c, J = 7,07,14,5 Hz, 2H), 6,50(d, J = 2,27 Hz,2H), 6,87 (s, 1H), 7,33 (m, 3H), 7. 65 (dd, J = 8,59, 2,27Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,27 Hz, 1H),7,81(d, J = 8,59 Hz,1H) 8,01 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 2,27 Hz,1H). RMN 13C (DMSO-d6) 813,4, 13,9, 18,5, 21,0, 21,5, 25,4, 55,6, 56,0, 59,9, 66,9, 67,1,67,4, 67,7, 68,0, 91,1, 107,7, 122,1, 124,9, 125,0, 125,2, 126,5, 127,7, 128,1, 129,4, 130,2, 132,7, 134,6, 135,1, 140,7, 140,9, 150,4, 162,8, 166,2, 168,2, 174,8. Anal. Calc. para C27H26ClF3N6O3: C, 56,40; H, 4,56; N, 14.62. Encontrado: C, 56,51; H, 4,52; N, 14.51.
6.10. Procedimiento alternativo para la preparación de 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1 -(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-infenih-2.2.2-trifluoroetoxi)pirim idin-4-¡nfenihpropanoato de (S)-etilo
A una solución de ácido (S)-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoico (2,0 mmol) en etanol se le añadió cloruro de tionilo (6 equiv.) a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a esta temperatura y después a temperatura ambiente durante 24 horas. El análisis HPLC indicó >98 % conversión a 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato de (S)-etilo.
6.11. Procedimiento alternativo para la preparación de 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1 -(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-infenih-2.2.2-trifluoroetoxi)pirim idin-4-infenihpropanoato de (S)-etilo
A una temperatura de camisa de 20 °C, el reactor se cargó con (R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol (4,23 kg; 1,1 equiv.) y dioxano (52 l; 10 volúmenes). A 80 °C de temperatura de camisa y presión reducida (16-15 kPa (160-150 mbar); temperatura interna correspondiente: 52-53 °C), se retiraron por destilación 2,5 volúmenes de dioxano (13 l) para retirar la humedad. La solución se enfrió a 20 °C. Se añadió carbonato de cesio (6,52 kg; 1,5 equiv.) y la mezcla se calentó a 95 °C. Se añadió, cuidadosamente en porciones, ácido (S)-3-(4-(2-Amino-6-cloropirimidin-4-il)fenil)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoico (6,95 kg; 1,0 equiv.). La mezcla se calentó a 101 °C durante 2 horas. Después de enfriar a 95 °C, se añadió carbonato de cesio adicional (8,65 kg; 2,0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 101 °C durante 24 horas. Se añadió agua (39 l; 7,5 volúmenes) y la mezcla se enfrió rápidamente a 22 °C. Se añadió dicarbonato de di-t-butilo (289 g; 0,1 equiv.) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 22 °C. Se añadió tolueno (26 l; 5 volúmenes) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Las capas se separaron (producto en capa orgánica). Se añadió agua (26 l; 5 volúmenes) a la capa orgánica y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Las capas se separaron (producto en capa acuosa). El pH de la capa acuosa se ajustó a aproximadamente 7,0 mediante la adición de HCl 5 N (2 l). Se añadió acetato de etilo (26 l; 5 volúmenes) y el pH se ajustó a 4,0 mediante la adición de HCl 5 N (2 l). Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (26 l; 5 volúmenes). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (26 l; 5 volúmenes). La capa orgánica se concentró a 65 °C de temperatura de camisa y se redujo la presión (23-9,5 kPa (230-95 mbar); manteniendo la temperatura interna por debajo de 40 °C) hasta 3 vol. Se añadió etanol (31,5 l; 6 volúmenes) se añadió y se continuó la destilación a 65 °C de
temperatura de camisa y se redujo la presión (11-10 kPa (110-100 mbar); manteniendo la temperatura interna por debajo de 40 °C). Se retiraron 5,5 volúmenes de disolvente por destilación. Se añadió etanol (44 l; 8,5 volúmenes) y se continuó la destilación a 65 °C de temperatura de camisa y reduciendo la presión (11-10 kPa (110-100 mbar); manteniendo la temperatura interna por debajo de 40 °C) para retirar 6,5 volúmenes de disolvente. Se obtuvo ácido (S)-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)-2-(fercbutoxicarbonilamino)propanoico como una solución de etanol.
Se añadió acetonitrilo (21 l; 4 volúmenes) a lo anterior, y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió W-metil morfolina (1,614 kg; 1,2 equiv.). Se añadió TBTU (5,32 kg; 1,25 equiv.) en porciones mientras que se mantenía la temperatura entre 0-5 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 horas, se calentó a 40 °C en 6 horas y se agitó durante 8 horas adicionales a 40 °C. A una temperatura de la camisa de 60 °C y presión reducida (17-16 kPa (170-60 mbar); manteniendo la temperatura interna por debajo de 40 °C), la mezcla de reacción se concentró hasta 3 volúmenes restantes. Se acetato de etilo (26 l; 5 volúmenes) y la mezcla se enfrió a 22 °C. Se añadió agua (26 l; 5 volúmenes) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con una solución saturada de bicarbonato sódico (por porción: 26 l; 5 vol; concentración 7,4 %). La capa orgánica se lavó con salmuera (13 l; 2,5 volúmenes). Para eliminar el color, la capa orgánica se filtró a través de un cartucho de filtro en línea Cuno ZetaCar-bon R55SP. El reactor y el cartucho se enjuagaron con acetonitrilo (11 l; 2 volúmenes). A una temperatura de camisa de 60 °C y presión reducida (13-10 kPa (130-100 mbar); manteniendo la temperatura interna por debajo de 40 °C), el filtrado se concentró hasta 2 volúmenes restantes. Se añadió acetonitrilo (32 l; 6 volúmenes) y se continuó la destilación. Se retiraron seis volúmenes de disolvente por destilación a una temperatura de camisa de 60 °C y presión reducida (14,5-12,8 kPa (145-128 mbar); manteniendo la temperatura interna por debajo de 40 °C). Se añadió una porción adicional de acetonitrilo (32 l; 6 volúmenes) y se continuó la destilación. Se retiraron seis volúmenes de disolvente por destilación a una temperatura de camisa de 60 °C y presión reducida (12,8-11,6 kPa (128-116 mbar); manteniendo la temperatura interna por debajo de 40 °C). La mezcla se enfrió a 22 °C y se añadió acetonitrilo (34 l; 6,5 volúmenes). Se obtuvo 3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)propanoato de (S)-etilo como una solución de acetonitrilo.
Se añadió ácido metanosulfónico (4,14 kg; 3,25 equiv.) a la solución anterior a una temperatura interna de 22 - 32 °C a lo largo de 6 minutos. El tanque de adición se aclaró con acetonitrilo (2,5 l; 0,5 volúmenes). La mezcla de reacción se calentó a 45 °C a lo largo de 40 minutos y se agitó durante 2,5 horas a esta temperatura. A una temperatura de camisa de 60 °C y presión reducida (17-14 kPa (170-140 mbar); manteniendo la temperatura interna por debajo de 35 °C), Se retiraron 6,9 volúmenes de disolvente por destilación. Se añadió cuidadosamente agua (26 l; 5 volúmenes) a 0-5 °C (65 minutos). La solución acuosa se lavó cuatro veces con MTBE (por porción: 16 l; 3 volúmenes). La capa acuosa se añadió a una solución de carbonato potásico (8,89 kg; 4,85 equiv.) en agua (36 L; 6,8 volúmenes) y el producto se extrajo con MTBE (26 l; 5 volúmenes). La capa acuosa se extrajo con una segunda porción de MTBE (16 l; 3 volúmenes). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una mezcla de agua (10,5 l; 2 volúmenes) y etanol (1,5 l; 0,3 volúmenes). A una temperatura de camisa de 60 °C y presión reducida (17-14 kPa (272-262 mbar); manteniendo la temperatura interna por debajo de 35 °C), el filtrado se concentró hasta 3 volúmenes restantes. Se añadió etanol (16 l; 3 volúmenes) y se continuó la destilación a 60 °C de temperatura de camisa y se redujo la presión (20,6 - 10,4 kPa (206 - 104 mbar); manteniendo la temperatura interna por debajo de 35 °C). Se retiraron tres volúmenes de disolvente. Se añadió una porción adicional de etanol (16 l; 3 volúmenes) y se continuó la destilación a 60 °C de temperatura de camisa y se redujo la presión (13,1 - 8,9 kPa (131 - 89 mbar); manteniendo la temperatura interna a 35 °C). Se retiraron tres volúmenes de disolvente. La solución final se enfrió a 20 °C y se añadió etanol (10 l; 2 volúmenes). El ensayo HPLC indicó que el rendimiento de 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato de (S)-etilo fue del 82,6 % a partir de ácido (S)-3-(4-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)fenil)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)propanoico.
Claims (9)
1. Un compuesto cristalino de la fórmula:
2. El compuesto cristalino de la reivindicación 1, el cual tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos en uno o más de aproximadamente 9,9, 11,0, 19,2, 19,9, 24,4, 30,0, 31,0 y/o 40,4 grados 20. (± 0,3 grados).
3. El compuesto cristalino de la reivindicación 1, el cual tiene un punto de fusión de aproximadamente 120 °C.
4. Un compuesto cristalino de la fórmula:
5. El compuesto cristalino de la reivindicación 4, el cual tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos en uno o más de aproximadamente 8,1, 11,3, 16,3, 22,7 y/o 27,3 grados 20. (± 0,3 grados).
6. El compuesto cristalino de la reivindicación 4, el cual tiene un punto de fusión de aproximadamente 83 °C.
7. Un compuesto cristalino de la fórmula:
8. El compuesto cristalino de la reivindicación 7, el cual tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos en uno o más de aproximadamente 8,2, 16,4, 17,3, 19,0, 22,7, 25,8, 28,4, 31,0 y/o 33,6 grados 20 (± 0,3 grados).
9. El compuesto cristalino de la reivindicación 7, el cual tiene un punto de fusión de aproximadamente 76 °C.
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