CN103804315B - 一种5-氨甲基噁唑烷酮类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种5-氨甲基噁唑烷酮类化合物（<b>I</b>）的制备方法，该方法以消旋或光学活性的3-卤-2-羟基丙基苯胺类化合物为起始原料，在适当溶剂和碱性条件下与相应氯甲酸酯或Boc酸酐反应，得3-卤-2-羟基丙基-1-酰基苯胺类化合物（<b>3</b>），化合物<b>3</b>在碱或无需碱条件下与氨经氨解反应，得消旋或光学活性的5-氨甲基噁唑烷酮类化合物（<b>I</b>）；式中：R1表示吗啉基或3-氧-4-吗啉基；R2表示H或F；化合物为消旋体、<i>(S)</i>-光学异构体或<i>(R)</i>-光学异构体。

Description

一种5-氨甲基噁唑烷酮类化合物的制备方法
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及一类化学结构如（I）所示的5-氨甲基噁唑烷酮类化合物的制备方法，
式中：R1表示吗啉基或3-氧-4-吗啉基；R2表示H或F；化合物为消旋体、(S)-光学异构体、或(R)-光学异构体。
背景技术
利奈唑胺（linezolid），化学名为(S)-5-(乙酰胺甲基)-3-[(3-氟-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-2-酮，是Pharmacia&Upjohn公司研制的新型噁唑烷酮类抗菌药，2000年4月首次在美国上市，商品名Zyvox，临床用于治疗由耐甲氧西林金葡球菌（MRSA）引起的肺炎和综合性皮肤感染，以及由耐万古霉素肠球菌（VREF）或耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）引起的菌血症等。
利伐沙班（Rivaroxaban），化学名为5-氯-N-[[(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，是德国Bayer公司开发的噁唑烷酮类凝血因子Xa直接抑制剂，于2008年9月首次在加拿大上市，商品名Xarelto，临床上主要用于预防髋或膝关节置换术患者静脉血栓栓塞，本品作为新型口服抗凝血药物具有生物利用度高，量效关系稳定，出血风险低特点，已成为预防血栓栓塞性疾病的首选药物。
目前，已有文献分别对利奈唑胺【（1）陈炜,胡建良,张兴贤.利奈唑胺合成路线图解.中国医药工业杂志,2010,41(1):62-63；（2）何飚,张乐.噁唑烷酮类抗菌药物的合成.国外医药——抗生素分册,2009,30(2):82-88】和利伐沙班【（3）王海燕,郭飞,宫平.利伐沙班合成路线图解.中国药物化学杂志,2012,22(3):249-251；（4）高扬,梁斌,倪国伟,王环,等.利伐沙班合成路线图解.中国新药杂志,2012,21(4):371-374；（4）符利梅,蒋翔锐,沈敬山.利伐沙班合成路线图解.中国医药导报,2012,9(13):112-113；（5）Rivaroxaban.DrugsoftheFuture2006,31(6):484-493】的合成方法进行了综述。其中，以苯胺类化合物（1）与环氧氯丙烷反应，生成3-氯-2-羟基丙基苯胺类化合物（2），然后再经多步反应转化为利奈唑胺或利伐沙班的合成策略具有原料价廉易得，反应条件温和，不需低温和无水操作等特点，因而具有较好的应用潜力，采用该策略来制备噁唑烷酮类治疗药物的文献方法总结如下：
式中：R1表示吗啉基或3-氧-4-吗啉基；R2表示H或F；R3表示C1-12烷基或5-氯噻吩-2-基。
上述合成策略均是围绕着将3-氯-2-羟基丙基苯胺类化合物（2）中的氯原子转化为氨基进行的，具体制备方法如下：将化合物（2）与碳酰二咪唑（CDI）环合，得氯甲基噁唑烷酮类化合物（6），经与叠氮钠反应后再经还原和酰化，即可制得噁唑烷酮类治疗药物；也可将化合物（6）与邻苯二甲酰亚胺钾（8）反应，得相应的邻苯二甲酰亚胺甲基噁唑烷酮类化合物（9），再经进一步肼解和酰化，得到噁唑烷酮类治疗药物；或者先将化合物（2）与邻苯二甲酰亚胺钾（8）反应，得相应的邻苯二甲酰亚胺2-羟基丙基苯胺类化合物（11），经CDI环合后得化合物（9）；也可先将化合物（2）与氢氧化钠作用，转化为相应环氧化合物（10），再与邻苯二甲酰亚胺钾（8）反应，得相应的邻苯二甲酰亚胺2-羟基丙基苯胺类化合物（11）。但上述方法存在反应步骤较多、反应条件苛刻，需使用易爆的叠氮化钠和水合肼，叠氮基还原需使用氢气以及贵金属钯，且总收率低、中间体需柱层析纯化等问题。为克服上述问题，我们对上述各路线的反应条件进行了研究，通过多次试验发现，将3-氯-2-羟基丙基苯胺类化合物（2）与大大过量的各种氨反应时，虽然可以将氯原子转化为氨基，但同时生成较多的仲胺和叔胺副产物，导致所需氨解产物收率低于30%；并且我们还发现，氯甲基噁唑烷酮类化合物（6）与大大过量的各种氨反应时，反应几乎不能发生，且无预期的胺基物生成。
综上所述，目前文献公开的利奈唑胺和利伐沙班合成技术存在反应条件苛刻（低温和无水操作）、反应步骤多、总收率低，制备过程中“三废”排放严重，反应操作及后处理过程繁琐等不足，使利奈唑胺和利伐沙班的制备成本较高，大量制备受到限制。因此，本领域仍需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、化学收率和光学纯度高、“绿色环保”的利奈唑胺和利伐沙班合成新方法。
发明内容
本发明的目的是在于避免现有方法的不足，提供一种反应条件温和、后处理简便、反应环境友好、收率高、成本低、可大量制备消旋或光学活性5-氨甲基噁唑烷酮类化合物（I）的合成新方法。
本发明所提出的制备消旋或光学活性5-氨甲基噁唑烷酮类化合物（I）合成新方法，是以消旋或光学活性的3-卤-2-羟基丙基苯胺类化合物（2）为起始原料，在适当溶剂和碱性条件下与相应氯甲酸酯或Boc酸酐（(Boc)2O）经酰化反应得3-卤-2-羟基丙基-1-酰基苯胺类化合物（3），化合物3在碱或无需碱条件下与氨经氨解反应，得消旋或光学活性的5-氨甲基噁唑烷酮类化合物（I），其合成路线如下：
式中：R1表示吗啉基或3-氧-4-吗啉基；R2表示H或F；R3表示C1-12烷氧基或苄氧基；X表示氯、溴或碘；所述化合物为消旋体、(S)-光学异构体、或(R)-光学异构体。
其具体制备方法如下：
A)以消旋或光学活性的3-卤-2-羟基丙基苯胺类化合物（2）为起始原料，与适当溶剂或无溶剂、以及碱性条件下与相应的酰化试剂反应，得相应的消旋或光学活性的3-卤-2-羟基丙基-1-酰基苯胺类化合物（3）；其中，所用溶剂为：C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃或环烷烃（如：正己烷、正庚烷等）、N,N-二甲基甲酰胺、醚类（如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等）、苯、甲苯、或乙腈，反应可在上述单一溶剂中进行，也可在上述混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10，优选溶剂为：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙腈或甲苯；所用碱为：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、碱金属氧化物、碱土金属氧化物、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、三丁胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、或上述各种碱的组合，优选碱为：碳酸氢钠、碳酸钾、氧化钙、氧化镁、三乙胺、吡啶、或N-甲基吗啉；所用酰化试剂为：氯甲酸C1-12烷氧酯、氯甲酸苄酯或Boc酸酐（(Boc)2O）；3-卤-2-羟基丙基苯胺类化合物（2）：酰化试剂：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0：1.0~10.0，优选为1.0：1.0~5.0：1.0~5.0；反应温度为-20℃~120℃，优选为0℃~80℃；反应时间为20分钟~24小时，优选为1~12小时。
B)由步骤A)得到的3-卤-2-羟基丙基-1-酰基苯胺类化合物（3）在合适溶剂中，在碱或无需碱条件下与氨经氨解反应，得相应的消旋或光学活性的5-氨甲基噁唑烷酮类化合物（I）；其中，所用溶剂为：水、C1-8脂肪醇、C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃或环烷烃（如：正己烷、正庚烷等）、N,N-二甲基甲酰胺、醚类（如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环等）、乙二醇单甲醚、乙二醇、卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等）、苯、甲苯、或乙腈，反应可在上述单一溶剂中进行，也可在上述混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10，优选溶剂为：水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙二醇单甲醚、丙酮或1,4-二氧六环；所用碱为：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、碱金属与C1-12醇所形成的盐、碱土金属与C1-12醇所形成的盐、NaH或KH，优选碱为：碳酸氢钠、碳酸钾、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇锂或NaH；反应所用氨为：氨气、氨水溶液、氨的C1-8脂肪醇溶液、液氨、或遇热分解可释放出氨的化合物（如：碳酸铵、碳酸氢铵、醋酸铵等）或六次甲基四胺；3-卤-2-羟基丙基-1-酰基苯胺类化合物（3）：碱：氨的摩尔投料比为1.0：0.5~10.0：1.0~1000，优选为1.0：0.5~2.0：5.0~100；反应温度为-40℃~100℃，优选为0℃~60℃；反应时间为20分钟~24小时，优选为2小时~12小时。
本发明所用起始原料——消旋或光学活性的3-卤-2-羟基丙基苯胺类化合物（2）可按照现有技术采用相应苯胺类化合物与消旋或光学活性的环氧卤丙烷反应得到，收率95-99%。
本发明的优点在于：与现有技术相比，该方法具有原料价廉易得，反应条件温和、反应步骤少，操作简便，不使用危险试剂，且收率高、成本低，产品光学纯度高，适合较大规模制备噁唑烷酮类治疗药物等特点。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
IA6304型熔点仪，温度计未经校正；VarianINOVA-400核磁共振仪（溶剂为CDCl3或DMSO-d 6 ，内标TMS）；Agilent-6210TOFLC/MS高分辨质谱仪；Perkin-Elmermodel341自动旋光仪。薄层层析用硅胶板为山东烟台化工研究所生产，用紫外灯或碘显色；HPLC手性柱：ChiralcelOD-H(250mm×4.6mm)，流动相：正己烷-异丙醇-三氟乙酸。
实施例1
(R)-N-甲氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（3-1a）的制备
在反应瓶中加入(R)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺0.05mol、氧化钙0.1mol和2-甲基四氢呋喃100mL，搅拌均匀后，置冰浴中冷却至0-5℃，滴加氯甲酸甲酯0.055mol，滴毕室温搅拌反应5h；反应结束后，过滤，滤饼用少量2-甲基四氢呋喃洗涤，滤液及洗液合并后依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得黄色油状(R)-N-甲氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺，收率92.0%，直接用于下步反应。1HNMR(CDCl3)d:7.04-6.85(m,3H,Ar-H),4.06-4.01(m,1H,CHOH),3.85(t,J=4.8Hz,4H,2×OCH2),3.74(s,3H,OCH3),3.69(dd,J=4.4,12.0Hz,2H,CH2NCO),3.51(d,J=5.6Hz,2H,CH2Cl),3.02(t,J=4.8Hz,4H,2×NCH2);13CNMR(CDCl3)d:156.7,155.5(d,J=242.6Hz),139.1(d,J=9.2Hz),136.2(d,J=9.8Hz),123.2(d,J=3.8Hz),118.6(d,J=2.6Hz),115.7(d,J=23.6Hz),70.2,66.8,51.1,50.8,47.2;HRMS(ESI)calcdforC15H21ClFN2O4[M+H]+347.1174,found347.1180。
实施例2
(S)-N-甲氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（3-1b）的制备
操作过程同实施例1，只是将(R)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺用(S)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺替代，氧化钙用三乙胺替代，2-甲基四氢呋喃用二氯甲烷替代，得黄色油状(S)-N-甲氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺，收率90.0%，直接用于下步反应。
实施例3
(dl)-N-甲氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（3-1c）的制备
操作过程同实施例1，只是将(R)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺用(dl)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺替代，氧化钙用碳酸钾替代，2-甲基四氢呋喃用丙酮替代，得黄色油状(dl)-N-甲氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺，收率96.0%，直接用于下步反应。
实施例4
(R)-N-叔丁氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（3-2a）的制备
在反应瓶中加入(R)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺0.05mol、氧化钙0.08mol和2-甲基四氢呋喃100mL，搅拌均匀后，置冰浴中冷却至0-5℃，加入Boc酸酐0.055mol，室温搅拌反应8h；反应结束后，过滤，滤饼用少量2-甲基四氢呋喃洗涤，滤液及洗液合并后依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得(R)-N-叔丁氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺，收率98.0%，直接用于下步反应；HRMS(ESI)calcdforC18H27ClFN2O4[M+H]+389.1643,found389.1636。
实施例5
(S)-N-叔丁氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（3-2b）的制备
操作过程同实施例4，只是将(R)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺用(S)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺替代，氧化钙用三乙胺替代，2-甲基四氢呋喃用二氯甲烷替代，得(S)-N-叔丁氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺，收率95.0%，直接用于下步反应。
实施例6
(dl)-N-叔丁氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（3-2c）的制备
操作过程同实施例4，只是将(R)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺用(dl)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺替代，氧化钙用碳酸钾替代，2-甲基四氢呋喃用丙酮替代，得(dl)-N-甲氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺，收率92.0%，直接用于下步反应。
实施例7
(R)-N-苄氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（3-3a）的制备
在反应瓶中加入(R)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺0.05mol、氧化钙0.1mol和2-甲基四氢呋喃100mL，搅拌均匀后，置冰浴中冷却至0-5℃，滴加氯甲酸苄酯0.055mol，滴毕室温搅拌反应5h；反应结束后，过滤，滤饼用少量2-甲基四氢呋喃洗涤，滤液及洗液合并后依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得(R)-N-苄氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺，收率90.0%，直接用于下步反应；HRMS(ESI)calcdforC21H25ClFN2O4[M+H]+423.1487,found423.1490。
实施例8
(S)-N-苄氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（3-3b）的制备
操作过程同实施例7，只是将(R)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺用(S)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺替代，氧化钙用三乙胺替代，2-甲基四氢呋喃用二氯甲烷替代，得S)-N-苄氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺，收率95.8%，直接用于下步反应。
实施例9
(dl)-N-苄氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（3-3c）的制备
操作过程同实施例7，只是将(R)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺用(dl)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺替代，氧化钙用碳酸钾替代，2-甲基四氢呋喃用丙酮替代，得(dl)-N-苄氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺，收率91.9%，直接用于下步反应。
实施例10
(R)-N-甲氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺（3-4a）的制备
在反应瓶中加入(R)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺0.05mol、氧化钙0.1mol和2-甲基四氢呋喃100mL，搅拌均匀后，置冰浴中冷却至0-5℃，滴加氯甲酸甲酯0.055mol，滴毕室温搅拌反应5h；反应结束后，过滤，滤饼用少量2-甲基四氢呋喃洗涤，滤液及洗液合并后依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得(R)-N-甲氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺，收率98.5%，直接用于下步反应；HRMS(ESI)calcdforC15H20ClN2O5[M+H]+343.1061,found343.1049。
实施例11
(S)-N-甲氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺（3-4b）的制备
操作过程同实施例10，只是将(R)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺用(S)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺替代，氧化钙用三乙胺替代，2-甲基四氢呋喃用乙腈替代，得(S)-N-甲氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺，收率100.0%，直接用于下步反应。
实施例12
(dl)-N-甲氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺（3-4c）的制备
操作过程同实施例10，只是将(R)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺用(dl)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺替代，氧化钙用碳酸钾替代，2-甲基四氢呋喃用丙酮替代，得(dl)-N-甲氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺，收率93.0%，直接用于下步反应。
实施例13
(R)-N-叔丁氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺（3-5a）的制备
在反应瓶中加入(R)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺0.05mol、氧化钙0.08mol和2-甲基四氢呋喃100mL，搅拌均匀后，置冰浴中冷却至0-5℃，加入Boc酸酐0.055mol，室温搅拌反应12h；反应结束后，过滤，滤饼用少量2-甲基四氢呋喃洗涤，滤液及洗液合并后依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得(R)-N-叔丁氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺，收率93.0%，直接用于下步反应；HRMS(ESI)calcdforC18H26ClN2O5[M+H]+385.1530,found385.1536。
实施例14
(S)-N-叔丁氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺（3-5b）的制备
操作过程同实施例13，只是将(R)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺用(S)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺替代，氧化钙用三乙胺替代，2-甲基四氢呋喃用二氯甲烷替代，得(S)-N-叔丁氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺，收率99.0%，直接用于下步反应。
实施例15
(dl)-N-叔丁氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺（3-5c）的制备
操作过程同实施例13，只是将(R)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺用(dl)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺替代，氧化钙用碳酸钾替代，2-甲基四氢呋喃用丙酮替代，得(dl)-N-叔丁氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺，收率96.0%，直接用于下步反应。
实施例16
(R)-N-苄氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺（3-6a）的制备
在反应瓶中加入(R)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺0.05mol、氧化钙0.1mol和2-甲基四氢呋喃100mL，搅拌均匀后，置冰浴中冷却至0-5℃，滴加氯甲酸苄酯0.055mol，滴毕室温搅拌反应5h；反应结束后，过滤，滤饼用少量2-甲基四氢呋喃洗涤，滤液及洗液合并后依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得(R)-N-苄氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺，收率93.6%，直接用于下步反应；HRMS(ESI)calcdforC21H24ClN2O5[M+H]+419.1374,found419.1360。
实施例17
(S)-N-苄氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺（3-6b）的制备
操作过程同实施例16，只是将(R)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺用(S)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺替代，氧化钙用三乙胺替代，2-甲基四氢呋喃用二氯甲烷替代，得(S)-N-苄氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺，收率92.9%，直接用于下步反应。
实施例18
(dl)-N-苄氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺（3-6c）的制备
操作过程同实施例16，只是将(R)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺用(dl)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺替代，氧化钙用碳酸钾替代，2-甲基四氢呋喃用丙酮替代，得(dl)-N-苄氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺，收率90.2%，直接用于下步反应。
实施例19
(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（S-Ia）的制备
在反应瓶中加入(R)-N-甲氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（3-1a）0.043mol、甲醇50ml、市售25%-28%氨水30ml，室温搅拌反应8h，反应结束后，减压蒸除甲醇，残余物溶于二氯甲烷100ml中，依次用去离子水50ml，饱和NaCl水溶液50ml洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，经乙酸乙酯/正己烷重结晶，得白色固体，收率81.5%，化学纯度99.8%，光学纯度99.8%ee；mp:110-111℃；1HNMR(DMSO-d 6 )d:7.51(dd,J=2.4,15.2Hz,1H,Ar-H),7.21(dd,J=2.0,9.2Hz,1H,Ar-H),7.06(t,J=9.2Hz,1H,Ar-H),4.62-4.56(m,1H,CHO),4.02(t,J=8.8Hz,1H,ArNCH2),3.82(dd,J=6.4,8.4Hz,1H,ArNCH2),3.74(t,J=4.8Hz,4H,2×CH2O),2.96(t,J=4.8Hz,4H,2×CH2N),2.85-2.76(m,2H,CH2NH2),1.88(brs,2H,NH2);HRMS(ESI)calcdforC14H19FN3O3[M+H]+296.1410,found296.1412。
实施例20
(R)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（R-Ia）的制备
操作过程同实施例19，只是将(R)-N-甲氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（3-1a）用(S)-N-甲氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（3-1b）替代，甲醇用四氢呋喃替代，且在反应液中加入10%的氢氧化钠水溶液（0.043mol），室温搅拌反应3h，得(R)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮，收率92.8%，mp:110-111℃，其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。
实施例21
(dl)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（DL-Ia）的制备
操作过程同实施例19，只是将(R)-N-甲氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（3-1a）用(dl)-N-甲氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（3-1c）替代，甲醇用1,4-二氧六环替代，25%-28%氨水用氨的甲醇饱和溶液替代，且在反应液中加入甲醇钠0.043mol，室温搅拌反应6h，得(dl)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮，收率90.0%，其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。
实施例22
(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（S-Ia）的制备
在反应瓶中加入(R)-N-叔丁氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（3-2a）0.04mol、甲醇50ml、甲醇钠0.04mol、氨的甲醇饱和溶液30ml，室温搅拌反应5h，反应结束后，减压蒸除甲醇，残余物溶于二氯甲烷100ml中，依次用去离子水50ml，饱和NaCl水溶液50ml洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，得白色固体，收率96.8%，化学纯度99.8%，光学纯度99.8%ee；mp:110-111℃，其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。
实施例23
(R)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（R-Ia）的制备
操作过程同实施例22，只是将(R)-N-叔丁氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（3-2a）用(S)-N-叔丁氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（3-2b）替代，甲醇用1,4-二氧六环替代，氨的甲醇饱和溶液用25%-28%氨水替代，得(R)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮，收率98.0%，mp:110-111℃，其结构经1H-NMR确证。
实施例24
(dl)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（DL-Ia）的制备
操作过程同实施例22，只是将(R)-N-叔丁氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（3-2a）用(dl)-N-叔丁氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（3-2c）替代，甲醇用乙腈替代，氨的甲醇饱和溶液用25%-28%氨水替代，得(dl)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮，收率86.3%，其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。
实施例25
(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（S-Ia）的制备
在反应瓶中加入(R)-N-苄氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（3-3a）0.04mol、甲醇50ml、市售25%-28%氨水30ml，室温搅拌反应8h，反应结束后，减压蒸除甲醇，残余物溶于二氯甲烷100ml中，依次用去离子水50ml，饱和NaCl水溶液50ml洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，得白色固体，收率85.5%；其结构经1H-NMR确证。
实施例26
(R)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（R-Ia）的制备
操作过程同实施例25，只是将(R)-N-苄氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（3-3a）用(S)-N-苄氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（3-3b）替代，甲醇用四氢呋喃替代，且在反应液中加入10%的氢氧化钠水溶液（0.04mol），室温搅拌反应3h，得(R)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮，收率93.0%，mp:110-111℃，其结构经1H-NMR确证。
实施例27
(dl)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（DL-Ia）的制备
操作过程同实施例25，只是将(R)-N-苄氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（3-3a）用(dl)-N-苄氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（3-3c）替代，甲醇用1,4-二氧六环替代，25%-28%氨水用氨的甲醇饱和溶液替代，且在反应液中加入甲醇钠0.04mol，室温搅拌反应6h，得(dl)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮，收率87.0%，其结构经1H-NMR确证。
实施例28
(S)-3-[4-(3-吗啉酮基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（S-Ib）的制备
在反应瓶中加入(R)-N-甲氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺（3-4a）0.043mol、甲醇50ml、市售25%-28%氨水30ml，室温搅拌反应10h，反应结束后，减压蒸除甲醇，残余物经乙醇重结晶，得白色(S)-3-[4-(3-吗啉酮基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮固体，收率87.5%，化学纯度99.8%，光学纯度99.8%ee；mp:149-150℃；1HNMR(DMSO-d 6 )d:7.58(d,J=8.8Hz,2H,Ar-H),7.40(d,J=8.8Hz,2H,Ar-H),4.68-4.56(m,1H,CHO),4.19(s,2H,CH2CO),4.08(t,J=8.8Hz,1H,ArNCH2),3.97(t,J=5.2Hz,2H,CH2O),3.87(dd,J=6.4,8.8Hz,1H,ArNCH2),3.72(t,J=5.2Hz,2H,CH2N),2.90-2.76(m,2H,CH2NH2),1.70(brs,2H,NH2);HRMS(ESI)calcdforC14H18N3O4[M+H]+292.1297,found292.1292。
实施例29
(R)-3-[4-(3-吗啉酮基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（R-Ib）的制备
操作过程同实施例28，只是将(R)-N-甲氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺（3-4a）用(S)-N-甲氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺（3-4b）替代，甲醇用四氢呋喃替代，且在反应液中加入10%的碳酸钾水溶液（0.043mol），室温搅拌反应5h，得(R)-3-[4-(3-吗啉酮基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮，收率97.5%，mp:149-150℃，其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。
实施例30
(dl)-3-[4-(3-吗啉酮基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（DL-Ib）的制备
操作过程同实施例28，只是将(R)-N-甲氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺（3-4a）用(dl)-N-甲氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺（3-4c）替代，甲醇用1,4-二氧六环替代，25%-28%氨水用氨的甲醇饱和溶液替代，且在反应液中加入甲醇钠0.043mol，室温搅拌反应6h，得(dl)-3-[4-(3-吗啉酮基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮，收率93.6%，其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。
实施例31
(S)-3-[4-(3-吗啉酮基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（S-Ib）的制备
在反应瓶中加入(R)-N-叔丁氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺（3-5a）0.04mol、甲醇50ml、甲醇钠0.04mol、氨的甲醇饱和溶液30ml，室温搅拌反应5h，反应结束后，减压蒸除甲醇，残余物经乙醇重结晶，得(S)-3-[4-(3-吗啉酮基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮固体，收率92.0%，mp:149-150℃；其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。
实施例32
(R)-3-[4-(3-吗啉酮基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（R-Ib）的制备
操作过程同实施例31，只是将(R)-N-叔丁氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺（3-5a）用(S)-N-叔丁氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺（3-5b）替代，甲醇用1,4-二氧六环替代，氨的甲醇饱和溶液用25%-28%氨水替代，得(R)-3-[4-(3-吗啉酮基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮，收率97.5%，mp:149-150℃，其结构经1H-NMR确证。
实施例33
(dl)-3-[4-(3-吗啉酮基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（DL-Ib）的制备
操作过程同实施例31，只是将(R)-N-叔丁氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺（3-5a）用(dl)-N-叔丁氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺（3-5c）替代，甲醇用乙腈替代，氨的甲醇饱和溶液用25%-28%氨水替代，得(dl)-3-[4-(3-吗啉酮基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮，收率89.7%，其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。
实施例34
(S)-3-[4-(3-吗啉酮基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（S-Ib）的制备
在反应瓶中加入(R)-N-苄氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺（3-6a）0.04mol、甲醇50ml、市售25%-28%氨水30ml，室温搅拌反应8h，反应结束后，减压蒸除甲醇，残余物经乙醇重结晶，得(S)-3-[4-(3-吗啉酮基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮固体，收率86.0%，mp:149-150℃；其结构经1H-NMR确证。
实施例35
(R)-3-[4-(3-吗啉酮基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（R-Ib）的制备
操作过程同实施例34，只是将(R)-N-苄氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺（3-6a）用(S)-N-苄氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺（3-6b）替代，甲醇用四氢呋喃替代，且在反应液中加入10%的氢氧化钠水溶液（0.04mol），室温搅拌反应4h，得(R)-3-[4-(3-吗啉酮基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮，收率91.0%，mp:149-150℃，其结构经1H-NMR确证。
实施例36
(dl)-3-[4-(3-吗啉酮基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（DL-Ib）的制备
操作过程同实施例34，只是将(R)-N-苄氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺（3-6a）用(dl)-N-苄氧羰基-N-(3-氯-2-羟基丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺（3-6c）替代，甲醇用1,4-二氧六环替代，25%-28%氨水用氨的甲醇饱和溶液替代，且在反应液中加入甲醇钠0.04mol，室温搅拌反应5h，得(dl)-3-[4-(3-吗啉酮基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮，收率90.0%，其结构经1H-NMR确证。

Claims (3)

1.一种5-氨甲基噁唑烷酮类化合物（I）的制备方法，
式中：R1表示吗啉基或3-氧-4-吗啉基；R2表示H或F；化合物为消旋体、(S)-光学异构体或(R)-光学异构体；其特征在于包括如下步骤：
A)以消旋或光学活性的3-卤-2-羟基丙基苯胺类化合物（2）为起始原料，与适当溶剂或无溶剂、以及碱性条件下与相应的酰化试剂反应，得相应的消旋或光学活性的3-卤-2-羟基丙基-1-酰基苯胺类化合物（3）；
B)由步骤A)得到的3-卤-2-羟基丙基-1-酰基苯胺类化合物（3）在合适溶剂中，在碱或无需碱条件下与氨经氨解反应，得相应的消旋或光学活性的5-氨甲基噁唑烷酮类化合物（I）；
式中：R1表示吗啉基或3-氧-4-吗啉基；R2表示H或F；R3表示C1-12烷氧基或苄氧基；X表示氯或溴；所述化合物为消旋体、(S)-光学异构体、或(R)-光学异构体。
2.如权利要求1所述的5-氨甲基噁唑烷酮类化合物（I）的制备方法，其特征在于所述步骤A)中，反应所用溶剂为：C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃或环烷烃、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯或乙腈，反应可在上述单一溶剂中进行，也可在上述混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10；所用碱为：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、碱金属氧化物、碱土金属氧化物、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、三丁胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、或上述各种碱的组合；所用酰化试剂为：氯甲酸C1-12烷氧酯、氯甲酸苄酯或Boc酸酐；3-卤-2-羟基丙基苯胺类化合物（2）：酰化试剂：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0：1.0~10.0；反应温度为-20℃~120℃；反应时间为20分钟~24小时。
3.如权利要求1所述的5-氨甲基噁唑烷酮类化合物（I）的制备方法，其特征在于所述步骤B)中，反应所用溶剂为：水、C1-8脂肪醇、C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃或环烷烃、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯或乙腈，反应可在上述单一溶剂中进行，也可在上述混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10；所用碱为：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、碱金属与C1-12醇所形成的盐、碱土金属与C1-12醇所形成的盐、NaH或KH；反应所用氨为：氨气、氨水溶液、氨的C1-8脂肪醇溶液、液氨，或遇热分解可释放出氨的碳酸铵、碳酸氢铵、醋酸铵或六次甲基四胺；3-卤-2-羟基丙基-1-酰基苯胺类化合物（3）：碱：氨的摩尔投料比为1.0：0.5~10.0：1.0~1000；反应温度为-40℃~100℃；反应时间为20分钟~24小时。
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