CN104592143A - 一种噁唑烷酮类化合物的制备方法 - Google Patents

一种噁唑烷酮类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种噁唑烷酮类化合物（II）的制备方法，该方法以消旋或光学活性的3-氯-2-羟基丙基苯胺类化合物（2）为起始原料，在适当溶剂和碱性条件下与氨经氨解反应得3-氨基-2-羟基丙基苯胺类化合物（3），化合物3经酰化反应得3-酰胺基-2-羟基丙基苯胺类化合物（4），所得化合物4再与相应的酰化试剂进行环合反应得消旋或光学活性的噁唑烷酮类化合物（II）；式中：R1表示吗啉基或3-氧-4-吗啉基；R2表示H或F；R3表示C1-12烷基、5-氯噻吩-2-基、噻吩-2-基或4,5-二氯噻吩-2-基；化合物为消旋体、(S)-或(R)-光学异构体。

Description

一种噁唑烷酮类化合物的制备方法
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及一类噁唑烷酮类化合物（II）消旋体或光学异构体的制备方法，所述噁唑烷酮类化合物包括但不限于抗菌药利奈唑胺（linezolid）和抗凝血药物利伐沙班（Rivaroxaban）；所述光学异构体包括(S)-光学异构体或(R)-光学异构体；噁唑烷酮类化合物（II）的化学结构式如下：
式中：R1表示吗啉基或3-氧-4-吗啉基；R2表示H或F；R3表示C1-12烷基、5-氯噻吩-2-基、噻吩-2-基或4,5-二氯噻吩-2-基。
背景技术
利奈唑胺（linezolid），化学名为(S)-5-(乙酰胺甲基)-3-[(3-氟-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-2-酮，是Pharmacia & Upjohn公司研制的新型噁唑烷酮类抗菌药，2000年4月首次在美国上市，商品名Zyvox，临床用于治疗由耐甲氧西林金葡球菌（MRSA）引起的肺炎和综合性皮肤感染，以及由耐万古霉素肠球菌（VREF）或耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）引起的菌血症等。
利伐沙班（Rivaroxaban），化学名为5-氯-N-[[(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，是德国Bayer公司开发的噁唑烷酮类凝血因子Xa直接抑制剂，于2008年9月首次在加拿大上市，商品名Xarelto，临床上主要用于预防髋或膝关节置换术患者静脉血栓栓塞，本品作为新型口服抗凝血药物具有生物利用度高，量效关系稳定，出血风险低特点，已成为预防血栓栓塞性疾病的首选药物。
目前，已有文献分别对利奈唑胺【（1）陈炜, 胡建良, 张兴贤. 利奈唑胺合成路线图解. 中国医药工业杂志, 2010, 41(1): 62-63；（2）何飚, 张乐. 噁唑烷酮类抗菌药物的合成. 国外医药——抗生素分册 , 2009, 30(2): 82-88】和利伐沙班【（3）王海燕, 郭飞, 宫平. 利伐沙班合成路线图解. 中国药物化学杂志, 2012, 22(3): 249-251；（4）高扬, 梁斌, 倪国伟, 王环,等. 利伐沙班合成路线图解. 中国新药杂志, 2012, 21(4): 371-374；（4）符利梅, 蒋翔锐, 沈敬山. 利伐沙班合成路线图解. 中国医药导报, 2012, 9(13): 112-113；（5）Rivaroxaban. Drugs of the Future 2006, 31(6): 484-493】的合成方法进行了综述。其中，以苯胺类化合物（1）与环氧氯丙烷反应，生成3-氯-2-羟基丙基苯胺类化合物（2），然后再经多步反应转化为利奈唑胺或利伐沙班的合成策略具有原料价廉易得，反应条件温和，不需低温和无水操作等特点，因而具有较好的应用潜力，采用该策略来制备噁唑烷酮类治疗药物的文献方法总结如下：
式中：R1表示吗啉基或3-氧-4-吗啉基；R2表示H或F；R3表示C1-12烷基、5-氯噻吩-2-基、噻吩-2-基或4,5-二氯噻吩-2-基。
上述合成策略均是围绕着将3-氯-2-羟基丙基苯胺类化合物（2）中的氯原子转化为氨基进行的，具体制备方法如下：将化合物（2）与碳酰二咪唑（CDI）环合，得氯甲基噁唑烷酮类化合物（6），经与叠氮钠反应后再经还原和酰化，即可制得噁唑烷酮类治疗药物；也可将化合物（6）与邻苯二甲酰亚胺钾（8）反应，得相应的邻苯二甲酰亚胺甲基噁唑烷酮类化合物（9），再经进一步肼解和酰化，得到噁唑烷酮类治疗药物；或者先将化合物（2）与邻苯二甲酰亚胺钾（8）反应，得相应的邻苯二甲酰亚胺2-羟基丙基苯胺类化合物（11），经CDI环合后得化合物（9）；也可先将化合物（2）与氢氧化钠作用，转化为相应环氧化合物（10），再与邻苯二甲酰亚胺钾（8）反应，得相应的邻苯二甲酰亚胺2-羟基丙基苯胺类化合物（11）。但上述方法存在反应步骤较多、反应条件苛刻，需使用易爆的叠氮化钠和水合肼，叠氮基还原需使用氢气以及贵金属钯，且总收率低、中间体需柱层析纯化等问题；并且脱除的邻苯二甲酰基因分子量较大，导致“三废”排放严重。为克服上述问题，我们对上述各路线的反应条件进行了研究，通过多次试验发现，将3-氯-2-羟基丙基苯胺类化合物（2）直接与大大过量的各种氨（氨气、氨的水溶液、氨的C1-8脂肪醇溶液、液氨或六次甲基四胺）反应时，虽然可以将氯转化为氨基，但同时生成较多仲胺和叔胺副产物，导致所需氨解产物收率均低于50%；并且我们还发现，氯甲基噁唑烷酮类化合物（6）与大大过量的各种氨反应时，反应几乎不能发生，且无预期的胺基物生成。
综上所述，目前文献公开的利奈唑胺和利伐沙班合成技术存在反应条件苛刻（低温和无水操作）、反应步骤多、总收率低，制备过程中“三废”排放严重，反应操作及后处理过程繁琐等不足，使利奈唑胺和利伐沙班的制备成本较高，大量制备受到限制。因此，本领域仍需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、化学收率和光学纯度高、“绿色环保”的利奈唑胺和利伐沙班合成新方法。
发明内容
本发明的目的是在于避免现有方法的不足，提供一种反应条件温和、后处理简便、反应环境友好、收率高、成本低、可大量制备消旋或光学活性噁唑烷酮类化合物（II）的合成新方法。
本发明所提出的制备消旋或光学活性噁唑烷酮类化合物（II）合成新方法，是以消旋或光学活性的3-氯-2-羟基丙基苯胺类化合物（2）为起始原料，在适当溶剂和碱性条件下与氨经氨解反应得3-氨基-2-羟基丙基苯胺类化合物（3），化合物3与相应的酰化试剂（酰氯、酸酐或酯）经酰化反应得3-酰胺基-2-羟基丙基苯胺类化合物（4），所得化合物4在合适溶剂中与相应的酰化试剂进行环合反应得消旋或光学活性的噁唑烷酮类化合物（II），其合成路线如下：
式中：R1表示吗啉基或3-氧-4-吗啉基；R2表示H或F；R3表示C1-12烷基、5-氯噻吩-2-基、噻吩-2-基或4,5-二氯噻吩-2-基；所述化合物为消旋体、(S)-光学异构体或(R)-光学异构体。
其具体制备方法如下：
A) 以消旋或光学活性的3-氯-2-羟基丙基苯胺类化合物（2）为起始原料，在适当溶剂和碱性条件下与氨反应，得相应的消旋或光学活性的3-氨基-2-羟基丙基苯胺类化合物（3）；其中，反应所用溶剂为：水、C1-8脂肪醇、C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃或C5-10环烷烃、N,N-二甲基甲酰胺、醚类（如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环等）、乙二醇单甲醚、乙二醇、卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等）、苯、甲苯、或乙腈，反应可在上述单一溶剂中进行，也可在上述两种混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10，优选溶剂为：水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙二醇单甲醚、丙酮或1,4-二氧六环；所用碱为：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、碱金属与C1-12醇所形成的盐、碱土金属与C1-12醇所形成的盐、NaH或KH，优选碱为：碳酸氢钠、碳酸钾、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇锂或NaH；反应所用氨为：氨气、氨的水溶液、氨的C1-8脂肪醇溶液、或液氨；3-氯-2-羟基丙基苯胺类化合物（2）：碱：氨的摩尔投料比为1.0：0.25~10.0：1.0~1000，优选为1.0：0.5~2.0：5.0~500；反应温度为-40℃~100℃，优选为0℃~60℃；反应时间为20分钟~24小时，优选为2小时~12小时。
B) 由步骤A)得到的3-氨基-2-羟基丙基苯胺类化合物（3）在适当溶剂或无溶剂条件以及碱性条件下与相应的酰化试剂经酰化反应得3-酰胺基-2-羟基丙基苯胺类化合物（4）；其中，反应所用溶剂为：C1-8脂肪醇、C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃或环烷烃（如：正己烷、正庚烷等）、N,N-二甲基甲酰胺、醚类（如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等）、苯、甲苯、或乙腈，反应可在上述单一溶剂中进行，也可在上述两种混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10，优选溶剂为：甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙腈或甲苯；所用碱为：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、碱金属氧化物、碱土金属氧化物、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、三丁胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）、或上述各种碱的组合，优选碱为：碳酸氢钠、碳酸钾、氧化钙、氧化镁、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；所述酰化试剂包括：酰氯、酸酐或酯；所述酰氯为R3COCl；所述酸酐为(R3CO)2O；所述酯为R3COOH与C1-6脂肪醇所形成酯；3-氨基-2-羟基丙基苯胺类化合物（3）：酰化试剂：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0：0.01~10.0，优选为1.0：1.0~5.0：0.05~5.0；反应温度为-20℃~150℃，优选为0℃~120℃；反应时间为20分钟~24小时，优选为1~12小时。
C) 由步骤B)得到的3-酰胺基-2-羟基丙基苯胺类化合物（4）在合适溶剂或无溶剂条件下与相应的酰化环合试剂进行反应得消旋或光学活性的噁唑烷酮类化合物（II）；其中，酰化环合试剂为：碳酰二咪唑（CDI）、光气、氯甲酸三氯甲酯、双(三氯甲基)碳酸酯、氯甲酸C1-8脂肪醇酯类化合物（如：氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苄酯等）、碳酸的C1-8脂肪醇酯类化合物（如：碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等）、或二琥珀酰亚胺碳酸酯（DSC）；酰化反应所用溶剂为：C1-8脂肪醇、C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃或环烷烃（如：正己烷、正庚烷等）、N,N-二甲基甲酰胺、醚类（如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等）、苯、甲苯、或乙腈，反应可在上述单一溶剂中进行，也可在上述两种混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10，优选溶剂为：异丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯或甲苯；酰化环合试剂与3-酰胺基-2-羟基丙基苯胺类化合物（4）的摩尔投料比为0.25~100：1.0，优选摩尔投料比为0.3~20：1.0；反应温度为-78℃~150℃，优选为-20℃~80℃；反应时间为20分钟~48小时，优选为1小时~24小时。
本发明所用起始原料——消旋或光学活性的3-氯-2-羟基丙基苯胺类化合物（2）可按照现有技术采用相应苯胺类化合物与消旋或光学活性的环氧氯丙烷反应得到，收率95-99%；所用5-氯-2-噻吩甲酸C1-6脂肪醇酯、噻吩-2-甲酸C1-6脂肪醇酯或4,5-二氯-2-噻吩甲酸C1-6脂肪醇酯可用相应5-氯-2-噻吩甲酸、噻吩-2-甲酸或4,5-二氯-2-噻吩甲酸与C1-6脂肪醇按照常规方法酯化即可，收率95%-99.0%；5-氯-2-噻吩甲酰氯、2-噻吩甲酰氯或4,5-二氯-2-噻吩甲酰氯可用相应5-氯-2-噻吩甲酸、噻吩-2-甲酸或4,5-二氯-2-噻吩甲酸与二氯亚砜按照常规方法反应得到，收率85%-96.0%。
本发明的优点在于：与现有技术相比，该方法具有原料价廉易得，反应条件温和、反应步骤少，操作简便，不使用危险试剂，且收率高、成本低，产品光学纯度高，适合较大规模制备噁唑烷酮类治疗药物等特点。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例 1
(S)-N-(3- 氨基 -2- 羟基丙基 )-3- 氟 -4- 吗啉基苯胺（ S -3a ）的制备
在反应瓶中加入(R)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（0.01 mol）、叔丁醇锂（0.01 mol）、甲醇30毫升和市售25%-28%氨水20毫升，室温搅拌反应12小时，反应结束后，减压蒸除甲醇，残余物用100毫升二氯甲烷溶解，依次用去离子水50毫升，饱和NaCl水溶液50毫升洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，残余物经乙醇重结晶，得白色固体，收率91.0%，m.p. 99.5-100.5℃，[α]= +1.4˚(c 1.0, CH3OH)；1H NMR(DMSO-d6 , 400MHz) δ: 6.81 (t, J = 9.6 Hz, 1H, Ar-H), 6.41 (dd, J = 2.4, 15.2 Hz, 1H, Ar-H), 6.34 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H, Ar-H), 5.46 (t, J = 5.2 Hz, 1H, Ar-NH), 4.72 (brs, 1H, OH), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 4H, 2×CH2O), 3.51-3.47 (m, 1H, CHOH), 3.06-3.00 (m, 1H, CH2NHAr), 2.87-2.82 (m, 1H, CH2NHAr), 2.81 (t, J = 4.8 Hz, 4H, 2×CH2N), 2.59 (dd, J = 4.8, 12.8 Hz, 1H, CH2NH2), 2.47 (dd, J = 4.8, 12.8 Hz, 1H, CH2NH2), 1.55 (brs, 2H, NH2)；13C NMR(DMSO-d6 , 100MHz) δ: 156.7 (d, J = 240.7 Hz), 146.3 (d, J = 10.6 Hz), 129.0 (d, J = 9.8 Hz), 120.7, 107.9, 100.4 (d, J = 24.5 Hz), 70.7, 66.6, 51.8, 47.7, 46.1；HRMS (ESI) calcd for C13H21FN3O2 [M+H]+ 270.1618, found 270.1610。
实施例 2
(S)-4-[4-[(3- 氨基 -2- 羟基丙基 ) 氨基 ] 苯基 ]-3- 吗啉酮（ S -3b ）的制备
在反应瓶中加入(R)-4-[4-[(3-氯-2-羟基丙基)氨基]苯基]-3-吗啉酮（0.01 mol）、氢氧化钠（0.01 mol）、甲醇25毫升和市售25%-28%氨水25毫升，50℃搅拌反应6小时，减压蒸除溶剂，残余物溶于100毫升二氯甲烷中，依次用去离子水50毫升、饱和氯化钠水溶液50毫升洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物用乙醇重结晶，得白色固体，收率92.0%，mp 194.5~196.0 ℃，[α]= -14.54˚(c 1.0, DMSO)，1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ: 7.63 (br s, 2H, NH2), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.86 (br s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.92 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.85~3.84 (m, 1H), 3.59 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.08~3.05 (m, 2H), 2.97~2.94 (m, 1H), 2.72~2.67 (m, 1H)；HRMS (ESI) calcd for C13H20N3O3 [M+H]+ 266.1505, found 266.1504。
实施例 3
(R)-N-(3- 氨基 -2- 羟基丙基 )-3- 氟 -4- 吗啉基苯胺（ R -3a ）的制备
操作过程同实施例1，只是将(R)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺用(S)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺替代，叔丁醇锂用氢氧化钠替代，市售25%-28%氨水用20%-40%氨甲醇溶液替代，得(R)-N-(3-氨基-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺白色固体，收率89.8%，1H NMR数据与实施例1一致。
实施例 4
(dl)-N-(3- 氨基 -2- 羟基丙基 )-3- 氟 -4- 吗啉基苯胺（ dl -3a ）的制备
操作过程同实施例1，只是将(R)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺用(dl)-N-(3-氯-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺替代，叔丁醇锂用碳酸钾替代，得(dl)-N-(3-氨基-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺白色固体，收率93.6%，1H NMR数据与实施例1一致。
实施例 5
(R)-4-[4-[(3- 氨基 -2- 羟基丙基 ) 氨基 ] 苯基 ]-3- 吗啉酮（ R -3b ）的制备
操作过程同实施例2，只是将(R)-4-[4-[(3-氯-2-羟基丙基)氨基]苯基]-3-吗啉酮用(S)-4-[4-[(3-氯-2-羟基丙基)氨基]苯基]-3-吗啉酮替代，甲醇用1,4-二氧六环替代，氢氧化钠用氢氧化钾替代，室温搅拌反应15小时，得(R)-4-[4-[(3-氨基-2-羟基丙基)氨基]苯基]-3-吗啉酮白色固体，收率95.1%，1H NMR数据与实施例2一致。
实施例 6
(dl)-4-[4-[(3- 氨基 -2- 羟基丙基 ) 氨基 ] 苯基 ]-3- 吗啉酮（ dl -3b ）的制备
操作过程同实施例2，只是将(R)-4-[4-[(3-氯-2-羟基丙基)氨基]苯基]-3-吗啉酮用(dl)-4-[4-[(3-氯-2-羟基丙基)氨基]苯基]-3-吗啉酮替代，甲醇用乙腈替代，室温搅拌反应15小时，得(dl)-4-[4-[(3-氨基-2-羟基丙基)氨基]苯基]-3-吗啉酮白色固体，收率90.6%，1H NMR数据与实施例2一致。
实施例 7
(R)-N-[-3-[[3- 氟 -4-(4- 吗啉基 ) 苯基 ] 氨基 ]-2- 羟基丙基 ]- 乙酰胺（ R -4a ）的制备
在反应瓶中加入如实施例1所制备得到的(S)-N-(3-氨基-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（0.02 mol）、乙酸乙酯100毫升和DBU（0.002 mol），升温回流反应10小时，冷却至室温后，依次用去离子水、饱和氯化钠溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物用乙醇重结晶，得白色固体，收率95.0%，m.p. 124.5-125.7℃，[α]= -0.9˚(c 1.0, CH3OH)；1H NMR(DMSO-d6 , 400MHz) δ: 7.86 (t, J = 4.8 Hz, 1H, NHCO), 6.82 (t, J = 9.6 Hz, 1H, Ar-H), 6.41 (dd, J = 2.4, 15.2 Hz, 1H, Ar-H), 6.33 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 5.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H, Ar-NH), 4.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H, OH), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 4H, 2×CH2O), 3.65-3.60 (m, 1H, CHOH), 3.18-3.12 (m, 1H, CH2NHCO), 3.07-3.00 (m, 1H, CH2NHCO), 3.00-2.96 (m, 1H, CH2NHAr), 2.89-2.85 (m, 1H, CH2NHAr), 2.82 (t, J =4.8 Hz, 4H, 2×CH2N), 1.82 (s, 3H, COCH3)；HRMS (ESI) calcd for C15H23FN3O3 [M+H]+ 312.1723, found 312.1716.
实施例 8
(R)-5- 氯 -N-[2- 羟基 -3-[[4-(3- 氧 -4- 吗啉基 ) 苯基 ] 氨基 ] 丙基 ]-2- 噻吩甲酰胺（ R -4b ）的制备
在反应瓶中加入如实施例2所制备得到的(S)-4-[4-[(3-氨基-2-羟基丙基)氨基]苯基]-3-吗啉酮（0.02 mol）、5-氯-2-噻吩甲酸甲酯（0.022 mol）、DBU（0.002 mol）和甲醇100毫升，升温回流反应8小时，减压蒸除溶剂，残余物溶于二氯甲烷200毫升中，依次用去离子水、饱和氯化钠溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物用乙醇重结晶，得白色固体，收率92.3%；m.p. 195.5-196.5℃，[α]= +5.5o(c 0.5, DMSO)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ: 8.61(t, J=5.6 Hz, 1H), 7.68(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.18(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.01(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.59(d, J=8.4 Hz, 2H), 5.65(t, J=5.6 Hz, 1H), 5.08(d, J=4.8 Hz, 1H), 4.13(s, 2H), 3.92(t, J=4.8 Hz, 2H), 3.81~3.78(m, 1H), 3.60(t, J=4.8 Hz, 2H), 3.39~3.30(m, 1H), 3.28~3.21(m, 1H), 3.14~3.08(m, 1H), 3.00~2.94(m, 1H)；HR-ESI-MS(m/z): 410.0942[M+H]+, 432.0773[M+Na]+。
实施例 9
(S)-N-[-3-[[3- 氟 -4-(4- 吗啉基 ) 苯基 ] 氨基 ]-2- 羟基丙基 ]- 乙酰胺（ S- 4a ）的制备
在反应瓶中依次加入(R)-N-(3-氨基-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（0.01 mol）、二氯甲烷80毫升、三乙胺（0.018 mol），室温搅拌均匀后，加入乙酸酐（0.011 mol），继续于室温搅拌反应4小时，反应毕，反应液依次用去离子水、饱和NaHCO3水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂，得(S)-N-[-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟基丙基]-乙酰胺，收率97.5%，其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。
实施例 10
(dl)-N-[-3-[[3- 氟 -4-(4- 吗啉基 ) 苯基 ] 氨基 ]-2- 羟基丙基 ]- 乙酰胺（ dl- 4a ）的制备
在反应瓶中依次加入(dl)-N-(3-氨基-2-羟基丙基)-3-氟-4-吗啉基苯胺（0.01 mol）、乙酸乙酯100毫升、吡啶（0.012 mol），室温搅拌均匀后，加入乙酰氯（0.010 mol），继续于室温搅拌反应3小时，反应毕，反应液依次用去离子水、饱和NaHCO3水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂，得(dl)-N-[-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟基丙基]-乙酰胺，收率99.0%，其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。
实施例 11
(S)-5- 氯 -N-[2- 羟基 -3-[[4-(3- 氧 -4- 吗啉基 ) 苯基 ] 氨基 ] 丙基 ]-2- 噻吩甲酰胺（ S -4b ）的制备
在反应瓶中加入(R)-4-[4-[(3-氨基-2-羟基丙基)氨基]苯基]-3-吗啉酮（0.01 mol）、二氯甲烷100毫升、三乙胺（0.012 mol），室温搅拌均匀后，加入5-氯-2-噻吩甲酰氯（0.011 mol），继续于室温搅拌反应4小时，反应毕，反应液依次用去离子水、饱和NaHCO3水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂，得(S)-5-氯-N-[2-羟基-3-[[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]氨基]丙基]-2-噻吩甲酰胺，收率97.9%，其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。
实施例 12
(dl)-5- 氯 -N-[2- 羟基 -3-[[4-(3- 氧 -4- 吗啉基 ) 苯基 ] 氨基 ] 丙基 ]-2- 噻吩甲酰胺（ dl -4b ）的制备
在反应瓶中加入(dl)-4-[4-[(3-氨基-2-羟基丙基)氨基]苯基]-3-吗啉酮（0.01 mol）、乙酸乙酯60毫升、三乙胺（0.012 mol），室温搅拌均匀后，加入5-氯-2-噻吩甲酰氯（0.011 mol），继续于室温搅拌反应3小时，反应毕，反应液依次用去离子水、饱和NaHCO3水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂，得(dl)-5-氯-N-[2-羟基-3-[[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]氨基]丙基]-2-噻吩甲酰胺，收率95.2%，其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。
实施例 13
(R)-N-[2- 羟基 -3-[[4-(3- 氧 -4- 吗啉基 ) 苯基 ] 氨基 ] 丙基 ]-2- 噻吩甲酰胺（ R -4c ）的制备
操作过程同实施例8，只是将5-氯-2-噻吩甲酸甲酯用2-噻吩甲酸甲酯替代，DBU用碳酸钾替代，甲醇用甲苯替代，得(R)-N-[2-羟基-3-[[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]氨基]丙基]-2-噻吩甲酰胺，收率88.5%，其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。
实施例 14
(S)-N-[2- 羟基 -3-[[4-(3- 氧 -4- 吗啉基 ) 苯基 ] 氨基 ] 丙基 ]-2- 噻吩甲酰胺（ S -4c ）的制备
操作过程同实施例11，只是将5-氯-2-噻吩甲酰氯用2-噻吩甲酰氯替代，得(S)-N-[2-羟基-3-[[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]氨基]丙基]-2-噻吩甲酰胺，收率93.7%，其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。
实施例 15
(dl)-N-[2- 羟基 -3-[[4-(3- 氧 -4- 吗啉基 ) 苯基 ] 氨基 ] 丙基 ]-2- 噻吩甲酰胺（ dl -4c ）的制备
操作过程同实施例12，只是将5-氯-2-噻吩甲酰氯用2-噻吩甲酰氯替代，得(dl)-N-[2-羟基-3-[[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]氨基]丙基]-2-噻吩甲酰胺，收率90.4%，其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。
实施例 16
(R)-4,5- 二氯 -N-[2- 羟基 -3-[[4-(3- 氧 -4- 吗啉基 ) 苯基 ] 氨基 ] 丙基 ]-2- 噻吩甲酰胺（ R -4d ）的制备
操作过程同实施例8，只是将5-氯-2-噻吩甲酸甲酯用4,5-二氯-2-噻吩甲酸乙酯替代，DBU用氧化钙替代，甲醇用乙醇替代，得(R)-4,5-二氯-N-[2-羟基-3-[[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]氨基]丙基]-2-噻吩甲酰胺，收率90.9%，其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。
实施例 17
(S)-4,5- 二氯 -N-[2- 羟基 -3-[[4-(3- 氧 -4- 吗啉基 ) 苯基 ] 氨基 ] 丙基 ]-2- 噻吩甲酰胺（ S -4d ）的制备
操作过程同实施例11，只是将5-氯-2-噻吩甲酰氯用4,5-二氯-2-噻吩甲酰氯替代，得(S)-4,5-二氯-N-[2-羟基-3-[[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]氨基]丙基]-2-噻吩甲酰胺，收率96.1%，其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。
实施例 18
(dl)-4,5- 二氯 -N-[2- 羟基 -3-[[4-(3- 氧 -4- 吗啉基 ) 苯基 ] 氨基 ] 丙基 ]-2- 噻吩甲酰胺（ dl -4d ）的制备
操作过程同实施例12，只是将5-氯-2-噻吩甲酰氯用4,5-二氯-2-噻吩甲酰氯替代，得(dl)-4,5-二氯-N-[2-羟基-3-[[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]氨基]丙基]-2-噻吩甲酰胺，收率94.2%，其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。
实施例 19
(S)-N-((3-(3- 氟 -4-(4- 吗琳基 ) 苯基 )-2- 氧代 -5- 噁唑烷基 ) 甲基 ) 乙酰胺（利奈唑胺）的制备
在反应瓶中加入按照实施例7所制备得到的(R)-N-[-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟基丙基]-乙酰胺（0.01 mol）、二氯甲烷100 ml和三乙胺（0.015 mol），搅拌均匀后，置冰浴中冷却至0-5℃，加入双(三氯甲基)碳酸酯（0.004 mol），自然升温至室温反应2小时，反应液依次用5%NaOH水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶得白色针状晶体，收率95.0%，mp:178～179℃；[α]= -9.2o (c 1.0, CHCl3)，化学纯度99.90%，光学纯度99.8%ee；1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ: 7.43(dd, J 1=2.8 Hz, J 2=14.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.06(dd, J 1=1.6 Hz, J 2=8.8 Hz, 1H, Ar-H), 6.94(t, J=9.2 Hz, 1H, Ar-H), 6.17(t, J=6.0 Hz, 1H, NH), 4.80～4.74(m, 1H, CHO), 4.02(t, J=8.8 Hz, 1H, CH2CHO), 3.86(t, J=4.8 Hz, 4H, 2×OCH2), 3.75(dd, J 1=6.8 Hz, J 2=8.8 Hz, 1H, CH2CHO), 3.71～3.58(m, 2H, CH2NH), 3.06(t, J=4.8 Hz, 4H, 2×NCH2), 2.02(s, 3H, CH3CO)；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 338.1510([C16H20FN3O4+H]+计算值：338.1516)。
实施例 20
(R)-N-((3-(3- 氟 -4-(4- 吗琳基 ) 苯基 )-2- 氧代 -5- 噁唑烷基 ) 甲基 ) 乙酰胺的制备
操作过程同实施例19，只是将(R)-N-[-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟基丙基]-乙酰胺用(S)-N-[-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟基丙基]-乙酰胺替代，二氯甲烷用四氢呋喃替代，双(三氯甲基)碳酸酯用碳酰二咪唑替代，得(R)-N-((3-(3-氟-4-(4-吗琳基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺，收率92.0%，mp:178～179℃；其结构经1H-NMR确证。
实施例 21
(dl)-N-((3-(3- 氟 -4-(4- 吗琳基 ) 苯基 )-2- 氧代 -5- 噁唑烷基 ) 甲基 ) 乙酰胺的制备
操作过程同实施例19，只是将(R)-N-[-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟基丙基]-乙酰胺用(dl)-N-[-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟基丙基]-乙酰胺替代，二氯甲烷用乙酸乙酯替代，双(三氯甲基)碳酸酯用氯甲酸甲酯替代，得(dl)-N-((3-(3-氟-4-(4-吗琳基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺，收率90.0%；其结构经1H-NMR确证。
实施例 22
(S)-5- 氯 -N-[[2- 氧 -3-[4-(3- 氧 -4- 吗啉基 ) 苯基 ]-1,3- 噁唑烷 -5 基 ] 甲基 ]-2- 噻吩甲酰胺（利伐沙班）的制备
操作过程同实施例19，只是将(R)-N-[-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟基丙基]-乙酰胺用(R)-5-氯-N-[2-羟基-3-[[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]氨基]丙基]-2-噻吩甲酰胺替代，得(S)-5-氯-N-[[2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，收率95.3%，mp:228～2329℃；[α]= -41.0o(c 0.3, DMSO)，化学纯度99.85%，光学纯度99.8% ee；1H-NMR(DMSO-d6 , 400MHz) δ: 8.99 (t, J= 5.2Hz, 1H), 7.70(d, J= 3.6Hz, 1H), 7.57(d, J= 8.8Hz, 2H), 7.41(d, J= 8.8Hz, 2H), 7.20(d, J= 3.6Hz, 1H), 4.87-4.83(m, 1H), 4.22-4.17(m, 1H), 4.20(s, 2H), 3.98(t, J= 4.5Hz, 2H), 3.88-3.84(m, 1H), 3.72(t, J= 4.6Hz, 2H), 3.61(t, J= 4.6Hz, 2H)；HR-ESI-MS(m/z): 436.0741[M+H]+, 458.0563[M+Na]+。
实施例 23
(R)-5- 氯 -N-[[2- 氧 -3-[4-(3- 氧 -4- 吗啉基 ) 苯基 ]-1,3- 噁唑烷 -5 基 ] 甲基 ]-2- 噻吩甲酰胺的制备
操作过程同实施例19，只是将(R)-N-[-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟基丙基]-乙酰胺用(S)-5-氯-N-[2-羟基-3-[[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]氨基]丙基]-2-噻吩甲酰胺替代，二氯甲烷用四氢呋喃替代，双(三氯甲基)碳酸酯用碳酰二咪唑替代，得(R)-5-氯-N-[[2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，收率90.0%，mp:232～233℃；其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。
实施例 24
(dl)-5- 氯 -N-[[2- 氧 -3-[4-(3- 氧 -4- 吗啉基 ) 苯基 ]-1,3- 噁唑烷 -5 基 ] 甲基 ]-2- 噻吩甲酰胺的制备
操作过程同实施例19，只是将(R)-N-[-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟基丙基]-乙酰胺用(dl)-5-氯-N-[2-羟基-3-[[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]氨基]丙基]-2-噻吩甲酰胺替代，二氯甲烷用乙酸乙酯替代，双(三氯甲基)碳酸酯用氯甲酸甲酯替代，得(dl)-5-氯-N-[[2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，收率87.8%；其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。
实施例 25
(S)-N-[[2- 氧 -3-[4-(3- 氧 -4- 吗啉基 ) 苯基 ]-1,3- 噁唑烷 -5 基 ] 甲基 ]-2- 噻吩甲酰胺的制备
操作过程同实施例19，只是将(R)-N-[-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟基丙基]-乙酰胺用(R)-N-[2-羟基-3-[[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]氨基]丙基]-2-噻吩甲酰胺替代，二氯甲烷用四氢呋喃替代，双(三氯甲基)碳酸酯用碳酰二咪唑替代，得(S)-N-[[2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，收率88.5%；其结构经1H-NMR确证。
实施例 26
(R)-N-[[2- 氧 -3-[4-(3- 氧 -4- 吗啉基 ) 苯基 ]-1,3- 噁唑烷 -5 基 ] 甲基 ]-2- 噻吩甲酰胺的制备
操作过程同实施例19，只是将(R)-N-[-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟基丙基]-乙酰胺用(S)-N-[2-羟基-3-[[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]氨基]丙基]-2-噻吩甲酰胺替代，二氯甲烷用四氢呋喃替代，双(三氯甲基)碳酸酯用碳酰二咪唑替代，得(R)-N-[[2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，收率91.9%；其结构经1H-NMR确证。
实施例 27
(dl)-N-[[2- 氧 -3-[4-(3- 氧 -4- 吗啉基 ) 苯基 ]-1,3- 噁唑烷 -5 基 ] 甲基 ]-2- 噻吩甲酰胺的制备
操作过程同实施例19，只是将(R)-N-[-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟基丙基]-乙酰胺用(dl)-N-[2-羟基-3-[[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]氨基]丙基]-2-噻吩甲酰胺替代，二氯甲烷用乙酸乙酯替代，双(三氯甲基)碳酸酯用氯甲酸甲酯替代，得(dl)-N-[[2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，收率86.3%；其结构经1H-NMR确证。
实施例 28
(S)-4,5- 二氯 -N-[[2- 氧 -3-[4-(3- 氧 -4- 吗啉基 ) 苯基 ]-1,3- 噁唑烷 -5 基 ] 甲基 ]-2- 噻吩甲酰胺的制备
操作过程同实施例19，只是将(R)-N-[-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟基丙基]-乙酰胺用(R)-4,5-二氯-N-[2-羟基-3-[[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]氨基]丙基]-2-噻吩甲酰胺替代，二氯甲烷用四氢呋喃替代，双(三氯甲基)碳酸酯用碳酰二咪唑替代，得(S)-4,5-二氯-N-[[2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，收率95.2%；其结构经1H-NMR确证。
实施例 29
(R)-4,5- 二氯 -N-[[2- 氧 -3-[4-(3- 氧 -4- 吗啉基 ) 苯基 ]-1,3- 噁唑烷 -5 基 ] 甲基 ]-2- 噻吩甲酰胺的制备
操作过程同实施例19，只是将(R)-N-[-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟基丙基]-乙酰胺用(S)-4,5-二氯-N-[2-羟基-3-[[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]氨基]丙基]-2-噻吩甲酰胺替代，二氯甲烷用四氢呋喃替代，双(三氯甲基)碳酸酯用碳酰二咪唑替代，得(R)-4,5-二氯-N-[[2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，收率89.0%；其结构经1H-NMR确证。
实施例 30
(dl)-4,5- 二氯 -N-[[2- 氧 -3-[4-(3- 氧 -4- 吗啉基 ) 苯基 ]-1,3- 噁唑烷 -5 基 ] 甲基 ]-2- 噻吩甲酰胺的制备
操作过程同实施例19，只是将(R)-N-[-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟基丙基]-乙酰胺用(dl)-4,5-二氯-N-[2-羟基-3-[[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]氨基]丙基]-2-噻吩甲酰胺替代，二氯甲烷用乙酸乙酯替代，双(三氯甲基)碳酸酯用氯甲酸甲酯替代，得(dl)-4,5-二氯-N-[[2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，收率89.7%；其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。

Claims (4)

1.一种噁唑烷酮类化合物（II）的制备方法，
式中：R1表示吗啉基或3-氧-4-吗啉基；R2表示H或F；R3表示C1-12烷基、5-氯噻吩-2-基、噻吩-2-基或4,5-二氯噻吩-2-基；化合物为消旋体、(S)-或(R)-光学异构体；其特征在于包括如下步骤：
A) 以消旋或光学活性的3-氯-2-羟基丙基苯胺类化合物（2）为起始原料，在适当溶剂和碱性条件下与氨反应，得相应的消旋或光学活性的3-氨基-2-羟基丙基苯胺类化合物（3）；
B) 由步骤A)得到的3-氨基-2-羟基丙基苯胺类化合物（3）在适当溶剂或无溶剂条件以及碱性条件下与相应的酰化试剂经酰化反应得3-酰胺基-2-羟基丙基苯胺类化合物（4）；
C) 由步骤B)得到的3-酰胺基-2-羟基丙基苯胺类化合物（4）在合适溶剂或无溶剂条件下与相应的酰化环合试剂进行反应得消旋或光学活性的噁唑烷酮类化合物（II）；
式中：R1表示吗啉基或3-氧-4-吗啉基；R2表示H或F；R3表示C1-12烷基、5-氯噻吩-2-基、噻吩-2-基或4,5-二氯噻吩-2-基；化合物为消旋体、(S)-或(R)-光学异构体。
2.如权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物（II）的制备方法，其特征在于所述步骤A) 中，反应所用溶剂为：水、C1-8脂肪醇、C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃或C5-10环烷烃、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯或乙腈，反应可在上述单一溶剂中进行，也可在上述两种混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10；所用碱为：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、碱金属与C1-12醇所形成的盐、碱土金属与C1-12醇所形成的盐、NaH或KH；反应所用氨为：氨气、氨的水溶液、氨的C1-8脂肪醇溶液、或液氨；3-氯-2-羟基丙基苯胺类化合物（2）：碱：氨的摩尔投料比为1.0：0.25~10.0：1.0~1000；反应温度为-40℃~100℃；反应时间为20分钟~24小时。
3.如权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物（II）的制备方法，其特征在于所述步骤B) 中，反应所用溶剂为：C1-8脂肪醇、C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃或C5-10环烷烃、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯或乙腈，反应可在上述单一溶剂中进行，也可在上述两种混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10；所用碱为：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、碱金属氧化物、碱土金属氧化物、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、三丁胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；所述酰化试剂包括：酰氯、酸酐或酯；所述酰氯为R3COCl；所述酸酐为(R3CO)2O；所述酯为R3COOH与C1-6脂肪醇所形成酯；3-氨基-2-羟基丙基苯胺类化合物（3）：酰化试剂：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0：0.01~10.0；反应温度为-20℃~150℃；反应时间为20分钟~24小时。
4.如权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物（II）的制备方法，其特征在于所述步骤C) 中，酰化环合试剂为：碳酰二咪唑、光气、氯甲酸三氯甲酯、双(三氯甲基)碳酸酯、氯甲酸C1-8脂肪醇酯类化合物、碳酸的C1-8脂肪醇酯类化合物或二琥珀酰亚胺碳酸酯；酰化反应所用溶剂为：C1-8脂肪醇、C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃或C5-10环烷烃、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯或乙腈，反应可在上述单一溶剂中进行，也可在上述两种混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10；酰化环合试剂与3-酰胺基-2-羟基丙基苯胺类化合物（4）的摩尔投料比为0.25~100：1.0；反应温度为-78℃~150℃；反应时间为20分钟~48小时。
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