KR20100031837A - 디플루오로페닐 유도체를 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항생제 조성물 - Google Patents

디플루오로페닐 유도체를 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항생제 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20100031837A
KR20100031837A KR1020080090659A KR20080090659A KR20100031837A KR 20100031837 A KR20100031837 A KR 20100031837A KR 1020080090659 A KR1020080090659 A KR 1020080090659A KR 20080090659 A KR20080090659 A KR 20080090659A KR 20100031837 A KR20100031837 A KR 20100031837A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
prepared
preparing
chemical formula
Prior art date
Application number
KR1020080090659A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100980681B1 (ko
Inventor
오창현
조정혁
Original Assignee
한국과학기술연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국과학기술연구원 filed Critical 한국과학기술연구원
Priority to KR1020080090659A priority Critical patent/KR100980681B1/ko
Priority to PCT/KR2008/006688 priority patent/WO2010032901A1/en
Priority to US12/313,625 priority patent/US20100063117A1/en
Priority to US12/277,364 priority patent/US8168797B2/en
Publication of KR20100031837A publication Critical patent/KR20100031837A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100980681B1 publication Critical patent/KR100980681B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 디플루오로페닐 유도체를 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항생제 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 조성물에 유효성분으로 함유되는 옥사졸리디논 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능함 염은 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza), 비병원성 포도상구균(Coagulase negative staphylococi) 등을 포함하는 그람양성균 및 반코마이신 내성 장내구균(VRE) 등을 포함하는 내성 균주들에 대하여 유의한 항균 활성을 나타내므로, 항생제로서 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112008065064294-PAT00001
.
(상기 화학식 1에서, R은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.)
옥사졸리디논, 리네졸리드, 스피로[2,4]헵탄, MRSA, 반코마이신내성균

Description

디플루오로페닐 유도체를 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항생제 조성물{Novel oxazolidinone derivatives with difluorophenyl derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof and pharmaceutical composition for antibiotics containing the same as an active ingredient}
본 발명은 디플루오로페닐 유도체를 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항생제 조성물에 관한 것이다.
1992년의 통계에 의하면 메티실린 내성 황색포도상구균(methicilline-resistant Staphylococcus aureus, 이하 MRSA)의 68%가 다제내성을 지닌 균주라고 보고되었다. 현재 사용 중인 가장 강력한 항생제는 반코마이신(Vancomycin)으로 현재 유일하게 내성 MRSA 균주에 활성을 보이는 치료제이다. 하지만 1997년 5월 일 본에서 반코마이신에 내성이 있는 황색포도상구균이 발견되었다. 이어서 1980년대에는 반코마이신 내성 장내구균(Vancomycin-resistant Enterococcus, 이하 VRE)의 발현이 미국과 영국의 병원으로부터 보고되기 시작하며, 1993년 미국 내에서 발견된 VRE는 1989년의 0.4%에서 1993년 13.6%로 증가되었으며 항생제 내성균의 문제는 세계 의학계의 관심사로 대두되었다. 이로써 마지막 보루라고 여겨지던 당펩티드(Glycopeptide) 계열 항생제인 반코마이신 또한 효용성이 심각하게 흔들리고 있다.
이러한 문제를 해결한 것이 리네졸리드(Linezolid)이다. 상기 리네졸리드(U-100766)는 새로운 항생제로 미국 식품 의약국(Food and Drug Administration, FDA)으로부터 2000년 4월에 공식 승인을 받았다. 리네졸리드는 자이복스(Zyvox)라는 이름으로 시판되었으며, 퀴놀론계 항생제 이후 35년 만에 처음으로 선을 보인 새로운 유형의 항생제이다.
현재는 보다 다양한 종류의 항생제들이 개발되고 있으며, 항생제들에 대한 내성 또한 여러 종류의 균주로부터 관찰되고 있다. 항생제의 사용범위가 확대됨에 따라 박테리아 자체가 좀 더 다양하게 변이를 일으키게 되어 폭발적으로 내성이 증가하고 있다. 또한 항생제의 급증은 항생제의 내성 문제를 과거보다 훨씬 복잡하게 이끌고 있다.
한편, 옥사졸리디논계 화합물이 항균활성을 지니고 있다는 사실은 듀 퐁(DuPont)사로부터 처음으로 밝혀졌다. 1987년 듀퐁사에서는 옥사졸리디논 구조를 가진 S-6123, Dup-105 및 Dup-721을 합성하였고, 이중 Dup-721은 MRSA, MRSE 등을 포함한 그람양성 균주뿐 아니라 그람음성 무산소성균(Gram-negative anaerobes), 마이크로박테륨 결핵균(Mycobacterium tuberculosis ) 등의 균주에 대해서도 활성을 지닌 것으로 보고되었다
Figure 112008065064294-PAT00002
그러나, Dup-105와 Dup-721은 미국 업존(Upjohn)사에서 실시된 임상실험의 1단계에서 치명적인 독성문제가 나타나면서 연구가 더 이상 진행되지 못하였다. 이후, 업존사는 Dup-105와 Dup-721의 연구결과에 의해 옥사졸리디논 화합물이 항균활성을 갖는다는 사실을 알아내고 1996년 U-100766(Linezolid)와 U-100562(Eperezolid)를 개발하였다. 상기 화합물들의 포도상구균, 장내구균 등의 그람양성 균주에 대한 항균활성은 반코마이신과 비슷하다. 그러나 그람음성 균주에 대해서는 매우 낮은 활성을 보였다.
이러한 시점에서 새로운 항생제의 연구 개발은 필수적이다. 이는 이미 내성균주들이 현재 임상에서 사용중인 대부분의 항생제에 대해 내성을 나타내고 있기 때문이다. 내성균주 문제를 해결하기 위하여 새로운 옥사졸리디논 항생제의 연구가 절실히 필요하다.
이에 본 발명자들은 기존의 항생제보다 우수한 항균력을 갖는 새로운 옥사졸리디논계 항생제를 개발하기 위하여 연구한 결과, 디플루오로페닐 유도체를 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체를 합성하고, 상기 옥사졸리디논 유도체가 그람양성균 및 반코마이신 내성 장내구균(VRE) 등을 포함하는 내성 균주들에 대하여 유의한 항균 활성을 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규한 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 옥사졸리디논 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항생제 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 디플루오로페닐 유도체를 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112008065064294-PAT00003
.
(상기 화학식 1에서,
R은 히드록시, 아미노, 할로겐, 하이드라진, 히드록시이민, C1 ~C4의 알킬옥시이민 또는 알릴옥시이민이다)
또한. 본 발명은 상기 옥사졸리디논 유도체의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 항생제 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물에 유효성분으로 함유되는 옥사졸리디논 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능함 염은 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza), 비병원성 포도상구균(Coagulase negative staphylococi) 등을 포함하는 그람양성균 및 반코마이신 내성 장내구균(VRE) 등을 포함하는 내성 균주들에 대하여 유의한 항균 활성을 나타내므로, 항생제로서 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 디플루오로페닐 유도체를 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체를 제공한다.
Figure 112008065064294-PAT00004
상기 화학식 1에서,
R은 히드록시, 아미노, 할로겐, 하이드라진, 히드록시이민, C1 ~C4의 알킬옥시이민 또는 알릴옥시이민이다.
바람직하게는 R은 히드록시, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드라진, 히드록시이민, 메톡시이민, 에톡시이민, 프로폭시이민, 이소프로폭시이민, 부톡시이민, 이소부톡시이민 또는 알릴옥시이민이다.
본 발명의 디플루오로페닐 유도체를 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체 중 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와 같다.
(1) (S)-N-{{3-[3,5-디플루오로-4-(7-히드록시-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메틸}아세트아미드;
(2) (S)-N-{{3-[3,5-디플루오로-4-(7-플루오로-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메틸}아세트아미드;
(3) (S)-N-{{3-[3,5-디플루오로-4-(7-히드록시이모노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메틸}아세트아미드;
(4) (S)-N-{{3-[3,5-디플루오로-4-(7-메톡시이모노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메틸}아세트아미드;
(5) (S)-N-{{3-[3,5-디플루오로-4-(7-히드라지노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5- 일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메틸}아세트아미드;
(6) (S)-N-{{3-[3,5-디플루오로-4-(7-에톡시이모노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메틸}아세트아미드;
(7) (S)-N-{{3-[3,5-디플루오로-4-(7-알릴옥시이모노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메틸}아세트아미드; 및
(8) (S)-N-{{3-[3,5-디플루오로-4-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메틸}아세트아미드.
하기 표에는 본 발명에 따른 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체의 구조를 정리하여 나타내었다.
화합물 구조 화합물 구조
1
Figure 112008065064294-PAT00005
 2
Figure 112008065064294-PAT00006
3
Figure 112008065064294-PAT00007
 4
Figure 112008065064294-PAT00008
5
Figure 112008065064294-PAT00009
 6
Figure 112008065064294-PAT00010
7
Figure 112008065064294-PAT00011
 8
Figure 112008065064294-PAT00012
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 아세트산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 무기산으로는 염산, 유기산으로는 메탄설폰산을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 옥사졸리디논 유도체는 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 옥사졸리디논 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 신규 옥사졸리디논 유도체의 제조방법은 반응식 1에 나타내는 바와 같이,
화학식 2의 화합물을 화학식 3의 트리플루오르니트로벤젠과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 수소화 반응에 의해 환원시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물의 아민기에 카르보벤질옥시(CBZ)기를 도입함으로써 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 제조된 화학식 6의 화합물에 n-부틸리튬과 (R)-글리시딜 부티레이트를 가하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 4);
상기 단계 4에서 제조된 화학식 7의 화합물의 히드록시기를 메실화시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 5);
상기 단계 5에서 제조된 화학식 8의 화합물을 소듐아지드와 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계(단계 6);
상기 단계 6에서 제조된 화학식 9의 화합물을 환원 및 아세틸반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계(단계 7);
상기 단계 7에서 제조된 화학식 10의 화합물을 탈보호화시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(단계 8); 및
상기 단계 8에서 제조된 화학식 11의 화합물을 환원시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계(단계 9)를 포함한다.
Figure 112008065064294-PAT00013
(상기 반응식 1에서, 화학식 1a의 화합물은 화학식 1에 포함된다.)
이때, 본 발명에 따른 제조방법은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
상기 반응식 1의 단계 9에서 제조된 화학식 1a의 화합물을 할로겐화 반응 또는 아민화 반응시켜 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계(단계 10)를 더 포함할 수 있다.
Figure 112008065064294-PAT00014
(상기 반응식 2에서, X는 할로겐 또는 아민이고, 화학식 1a 및 화학식 1b의 화합물은 화학식 1에 포함된다.)
또한, 본 발명에 따른 제조방법은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
상기 단계 8에서 제조된 화학식 11의 화합물을 아민염산염과 반응시켜 화학식 1c의 화합물을 제조하는 단계(단계 9')를 포함한다.
Figure 112008065064294-PAT00015
(상기 반응식 3에서, R'는 히드록시, 메톡시 또는 아민이고, 화학식 1c의 화합물은 화학식 1에 포함된다.)
이때, R'가 히드록시인 경우, 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이,
상기 단계 9'에서 제조된 화학식 1c의 화합물에 염기 및 친핵체를 첨가하여 화학식 1d의 화합물을 제조하는 단계(단계 10')를 더 포함할 수 있다.
Figure 112008065064294-PAT00016
(상기 반응식 4에서, R"는 에틸 또는 알릴이고, 화학식 1c 및 화학식 1d의 화합물은 화학식 1에 포함된다.)
먼저, 상기 단계 1은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 트리플루오르니트로벤젠과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로 화학식 2의 화합물과 3,4,5-트리플루오르니트로벤젠을 아세토니트릴을 용매로 하고 3시간 동안 가열 환류를 통하여 화학식 4의 화합물을 얻을 수 있다.
다음으로, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 수소화 반응에 의해 환원시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로 상기 화학식 4의 화합물을 Pd/C 및 H2를 이용한 수소화 반응에 의해 환원시켜 화학식 5의 아릴아민 화합물을 얻을 수 있다.
다음으로, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물의 아민기에 카르보벤질옥시(CBZ)기를 도입함으로써 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로 상기 화학식 5의 화합물을 아세톤에 녹이고 탄산수소나트륨 용액을 첨가한 후 얼음 중탕 하에서 벤질클로로포메이트를 적가하여 반응시킴으로써 화학식 6의 화합물을 얻을 수 있다.
다음으로, 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 제조된 화학식 6의 화합물에 n-부틸리튬과 (R)-글리시딜 부티레이트를 가하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로 상기 화학식 6의 화합물을 테트라하이드로퓨란에 녹인 후, -78 ℃에서 n-부틸리튬을 천천히 적가하고, 이어서 (R)-글리시딜 부티레이트를 가한 후 실온으로 올리면서 반응을 진행시켜 화학식 7의 화합물을 얻을 수 있다.
다음으로, 상기 단계 5는 상기 단계 4에서 제조된 화학식 7의 화합물의 히드 록시기를 메실화시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로는 화학식 7의 화합물을 메틸렌클로라이드에 녹인 후 트리에틸아민 및 메실클로라이드를 가하여 반응시킴으로써 화학식 8의 화합물을 얻을 수 있다.
다음으로, 상기 단계 6은 상기 단계 5에서 제조된 화학식 8의 화합물을 소듐아지드와 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로는 상기 화학식 8의 화합물을 DMF에 녹인 후 소듐아지드를 넣고 60 ℃에서 16시간 정도 교반시켜 화학식 9의 화합물을 얻을 수 있다.
다음으로, 상기 단계 7은 상기 단계 6에서 제조된 화학식 9의 화합물을 환원 및 아세틸반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로는 H2의 분위기 하에서 상기 화학식 9의 화합물에 Pd/C를 가하여 환원반응을 수행하고, 이어서 피리딘 및 무수초산을 가하여 아세틸반응을 수행함으로써 화학식 10의 화합물을 얻을 수 있다.
다음으로, 상기 단계 8은 상기 단계 7에서 제조된 화학식 10의 화합물을 탈보호화시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로는 상기 화학식 10의 화합물에 p-톨루엔술폰산 일수화물을 넣고 3시간 동안 가열 환류를 수행하여 상기 화학식 10의 화합물을 탈보호화시킴으로써 화학식 11의 화합물을 얻을 수 있 다.
다음으로, 상기 단계 9는 상기 단계 8에서 제조된 화학식 11의 화합물을 환원시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로는 상기 화학식 11의 화합물에 NaBH4를 가하여 환원시켜 히드록시기를 갖는 화학식 1a의 화합물을 얻을 수 있다.
다음으로, 상기 단계 10은 상기 단계 9에서 제조된 화학식 1a의 화합물을 할로겐화 반응 또는 아민화 반응시켜 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계이다. 일례로 상기 화학식 1a의 화합물에 DAST를 이용하여 히드록시기를 플루오로로 치환시킨 화합물을 얻거나, 상기 화학식 1a의 화합물에 아민 및 메실클로라이드를 가하여 메실화한 후 소듐 아지드를 가하여 아지드 화합물을 합성한 다음 팔라듐으로 환원시킴으로써 히드록시기를 아민기로 치환시킨 화합물을 얻을 수 있다.
한편, 상기 단계 9'는 상기 단계 8에서 제조된 화학식 11의 화합물을 아민염산염과 반응시켜 화학식 1c의 화합물을 제조하는 단계이다. 일례로, 상기 화학식 11의 화합물을 에탄올에 용해하고 50%의 히드록실아민 수용액, 소듐에톡시드 및 물을 첨가하여 5시간 동안 가열 환류를 통해 히드록시이민 화합물을 얻을 수 있고, 상기 화학식 11의 화합물을 메탄올에 용해하고 30~35%의 메톡실아민염산염과 트리 에틸아민을 첨가하여 실온에서 10시간 동안 교반함으로써 메톡시이민 화합물을 얻을 수 있으며, 상기 화학식 11의 화합물을 에탄올에 용해하고 히드라진염산염과 트리에틸아민을 첨가하여 교반시킴으로써 히드라진 화합물을 얻을 수 있다.
다음으로 상기 단계 10'는 상기 단계 9'에서 제조된 화학식 1c의 화합물에 염기 및 친핵체를 첨가하여 화학식 1d의 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로 화학식 1c의 화합물이 히드록시 이민 화합물인 경우, 상기 화학식 1c의 화합물에 수산화칼륨을 첨가한 후, 에틸브로마이드 또는 알릴브로마이드를 적가함으로써 에톡시이민 화합물 또는 알릴옥시이민 화합물을 얻을 수 있다.
상기와 같이 본 발명에 따라 제조된 옥사졸리디논 유도체 또는 중간체들은 제조 후, 적외선 분광법, 핵자기 공명 스펙트럼, 질량 분광법, 액체 크로마토그래피법, X-선 구조결정법, 선광도 측정법 및 대표적인 화합물의 원소분석 계산치와 실측치의 비교에 의해 분자구조를 확인할 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항생제 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물에 유효성분으로 함유되는 옥사졸리디논 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능함 염은 세포 외(in vitro) 항균 활성 실험에서 0.781~3.125 mg/㎖의 MIC 항균 활성을 나타냄으로써, 종래 시판되는 항생제인 리네 졸리드(비교예)와 동등 이상의 항균활성을 나타내었으며, 특히 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza), 비병원성 포도상구균(Coagulase negative staphylococi) 등을 포함하는 그람양성균 및 반코마이신 내성 장내구균(VRE) 등을 포함하는 내성 균주들에 대하여 0.781 mg/㎖의 MIC 값을 나타냄으로써 비교예(1.563~3.125 mg/㎖)보다 우수한 항균활성을 나타내었다(표 2 참조). 따라서 본 발명에 따른 옥사졸리디논 유도체는 새로운 항생제로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 유도체를 유효 성분으로 하는 약학 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1 ~ 1,000 ㎎/일이며, 바람직하게는 1 ~ 500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기 위한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 설명하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> (S)-N-{{3-[3,5- 디플루오로 -4-(7-히드록시-5- 아자스피로[2,4]헵탄 -5-일) 페닐 ]-2-옥소-5- 옥사졸리디닐 } 메틸 } 아세트아미드의 제조
단계 1: 3,5- 디플루오로 -4(7,7- 에틸렌디옥시 -5- 아자스피로[2,4]헵탄 -5-일)니트로벤젠의 제조
7,7-에틸렌디옥시-5-아자스피로[2,4]헵탄을 아세토니트릴(50 mL)에 녹인 후 3,4,5-트리플루오르니트로벤젠(5.3 g, 31.6 mmol)을 적가하고 3시간 동안 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 실온에서 식힌 다음 감압 증류를 통하여 용매를 제거하였다. 에틸아세테이트와 물로 희석시킨 후 추출하여 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이후, 여과한 후 감압 증류 하에서 용매를 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트 = 4:1)로 분리 정제하여 목적화합물을 얻었다(3.5 g, 수율 66%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.66 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 0.95 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.67 (d, 2H, J = 2.3 Hz), 3.75 (d, 2H, J = 3.5 Hz), 3.97 (s, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.90 (s, 1H); 13C-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.1, 25.3, 56.4, 58.3, 65.4, 112.1, 112.5, 112.9, 121.8, 141.9, 147.5, 150.7.
단계 2~3: N- 카르보벤질옥시 -[3,5- 디플루오로 -4-(7,7- 에틸렌디옥시 -5- 아자스 피로[ 2,4]헵탄 -5-일) 페닐 ]아닐린의 제조
파르 쉐이커 플라스크(Paar shaker flask)에 단계 1에서 제조된 (S)-N-{{3-[3,5-디플루오로-4-(7-히드록시-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메틸}아세트아미드(2.5 g, 8.5 mmol)와 10% Pd/C(1.3 g, 50%)를 넣고 THF(60 mL)에 녹인 후 H2 40 psi하에서 2시간 동안 혼합(shaking)시켰다. 반응이 종결되면 셀라이트를 이용하여 여과하고 여액을 감압 증류를 통하여 용매를 제거하고 연이어 다음 반응을 진행시켰다. 생성물을 아세톤(40 mL)에 녹이고 10% NaHCO3 용액(2 mL)을 넣고 얼음 중탕 하에서 벤질클로로포메이트(1.6 mL, 11.4 mmol)를 천천히 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후 반응이 종결되면 감압 증류를 통하여 용매를 제거하였다. 다시 에틸아세테이트로 녹이고 물을 넣고 추출하여 유기층을 무수 황산마그네슘로 건조 여과하였다. 감압 증류 하에서 용매를 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트 = 5:1)로 분리 정제하여 목적화합물을 얻었다(1.9 g, 수율 55%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.64 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 0.93 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.45 (s, 2H), 3.56 (d, 2H, J = 1.7 Hz), 3.93 (s, 4H), 5.18 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.90 (s, 1H); 13C-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.6, 25.7, 57.0, 59.3, 65.0, 66.9, 108.6, 112.8, 112.9, 115.1, 115.2, 128.3, 128.5, 128.9, 133.6, 136.2, 150.5, 153.7.
단계 4: (R)-{N-3-[3,5- 디플루오로 -4-(7,7- 에틸렌디옥시 -5- 아자스피로[2,4]헵탄 -5-일) 페닐 ]-2-옥소-5- 옥사졸리디닐 }메탄올의 제조
상기 단계 3에서 제조된 N-카르보벤질옥시-[3,5-디플루오로-4-(7,7-에틸렌디옥시-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]아닐린(2.1 g, 5.1 mmol)을 정제된 테트라하이드로퓨란(50 mL)에 녹이고 -78 ℃에서 1.6 M n-부틸리튬-헥산용액(3.5 mL, 5.6 mmol)을 천천히 적가하였다. 10분 후 (R)-글리시딜 부티레이트(0.8 mL, 4.7 mmol)를 천천히 적가하였다. 다음으로 실온으로 천천히 올리면서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 염화암모늄 포화수용액(10 mL)을 넣고 에틸아세테이트와 물로 추출한 다음 유기층을 무수 황산마그네슘를 이용하여 건조시킨 후 여과하였다. 이후, 감압 증류를 통해 용매를 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트 = 1:1)로 분리 정제하여 목적화합물을 얻었다(1.3 g, 수율 66%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.64 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 0.94 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.47 (d, 2H, J = 1.5 Hz), 3.57 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 3.88 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 3.94 (s, 4H), 3.97 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 4.71 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.30 (s, 1H); 13C-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.6, 25.6, 46.6, 59.1, 62.7, 65.1, 72.9, 107.7, 108.1, 112.8, 114.5, 114.6, 129.0, 133.8, 150.2, 154.9.
단계 5: (R)-{N-3-[3,5- 디플루오로 -4-(7,7- 에틸렌디옥시 -5- 아자스피로[2,4] 헵탄 -5-일) 페닐 ]-2-옥소-5- 옥사졸리디닐 } 메틸메탄술포네이트의 제조
상기 단계 4에서 제조된 (R)-{N-3-[3,5-디플루오로-4-(7,7-에틸렌디옥시-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메탄올(1.3 g, 3.4 mmol)을 메틸렌클로라이드(50 mL)에 녹인 후, 트리에틸아민(1.1 mL, 7.8 mmol)을 넣고 얼음 중탕 하에서 메실클로라이드(0.4 mL, 4.4 mmol)를 적가한 후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 메틸렌클로라이드와 물로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨 후 여과하였다. 여액을 감압 증류 하에서 용매를 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트 = 1:1)로 분리 정제하여 목적화합물을 얻었다(0.9 g, 수율 62%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.62 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 0.91 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.08 (s, 3H), 3.46 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 3.55 (d, 2H, J = 2.1 Hz), 3.85 (t, 2H, J = 4.6 Hz), 3.92 (s, 4H), 4.07 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 4.87 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.30 (s, 1H); 13C-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.6, 25.6, 37.7, 46.8, 56.8, 59.0, 65.1, 68.4, 69.5, 108.3, 112.7, 114.8, 128.3, 128.4, 134.2, 150.1, 153.8.
단계 6: (R)-{N-3-[3,5- 디플루오로 -4-(7,7- 에틸렌디옥시 -5- 아자스피로[2,4]헵탄 -5-일) 페닐 ]-2-옥소-5- 옥사졸리디닐 } 메틸아지드의 제조
상기 단계 5에서 제조된 (R)-{N-3-[3,5-디플루오로-4-(7,7-에틸렌디옥시-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메틸메탄술포네이트(0.9 g, 2.1 mmol)를 DMF(20 mL)에 녹인 후, 소듐아지드(0.5 g, 8.0 mmol)를 넣고 60 ℃에서 16시간 동안 가온시켰다. 반응이 종결되면 30분 정도 실온에서 식힌 다음 에틸아세테이트와 물로 추출하여 유기층을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고 여과하였다. 다음으로 여액을 감압 증류를 통하여 용매를 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트 = 1:1)로 분리 정제하여 목적화합물을 얻었다(0.6 g,수율 65%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.63 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 0.92 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.48 (s, 2H), 3.56 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.78 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.93 (s, 4H), 4.02 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 4.75 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.30 (s, 1H); 13C-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.6, 25.6, 47.8, 53.1, 56.9, 65.1, 70.5, 108.2, 112.7, 114.8, 114.9, 128.7, 134.1, 150.2, 154.0.
단계 7: (S)-N-{{3-[3,5- 디플루오로 -4-(7,7- 에틸렌디옥시 -5- 아자스피로[2,4]헵탄 -5-일) 페닐 ]-2-옥소-5- 옥사졸리디닐 } 메틸 } 아세트아미드의 제조
상기 단계 6에서 제조된 (R)-{N-3-[3,5-디플루오로-4-(7,7-에틸렌디옥시-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메틸아지드(0.6 g, 1.6 mmol)를 에틸아세테이트(15 mL)에 녹이고 10% 팔라듐-착콜(30 mg)을 넣고 실온에서 H2, 1 기압 하에 14시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 증류를 통하여 용매를 제거하고, 질소 환경으로 교체 후 0 ℃에서 피리딘(0.2 mL, 1.9 mmol)과 무수초산(0.5 mL, 5.3 mmol)을 가하여 30분 동안 교반한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 셀라이트를 이용하여 여과하고 여액을 감압 증류 하에서 용매를 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트= 1:2)로 분리 정제하여 목적화합물을 얻었다(0.5 g, 수율 84%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.64 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 0.92 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 2.03 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.56 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 3.71 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.94 (s, 4H), 4.00 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 4.75 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.30 (s, 1H); 13C-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.6, 22.9, 25.6, 41.9, 47.8, 56.8, 59.0, 65.1, 71.9, 108.1, 112.7, 114.8, 114.9, 128.8, 134.0, 150.1, 154.7, 171.4.
단계 8: (S)-N-{{3-[3,5- 디플루오로 -4-(7-옥소-5- 아자스피로[2,4]헵탄 -5-일)페닐]-2-옥소-5- 옥사졸리디닐 } 메틸 } 아세트아미드의 제조
상기 단계 7에서 제조된 (S)-N-{{3-[3,5-디플루오로-4-(7,7-에틸렌디옥시-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메틸}아세트아미드(0.5 g, 1.4 mmol)를 아세톤(40 mL)과 물(10 mL)의 혼합용매에 녹이고 p-톨루엔술폰산 일수화물(0.5 g, 2.7 mmol)을 가하여 3시간 동안 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 실온에서 식힌 다음 감압 증류 하에서 용매를 제거하였다. 여기에 트리에틸아민(1 mL)을 넣고 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘로 건조하여 여과 후 감압 증류를 통해 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트 = 1:2)으로 분리 정제하여 목적화합물을 얻었다(0.3 g, 수율 45%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17 (q, 2H, J = 3.6 Hz), 1.44 (q, 2H, J = 3.5 Hz), 2.02 (s, 3H), 3.67 (t, 2H, J = 3.0 Hz), 3.75 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.96 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 4.77 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.35 (s, 1H); 13C-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 18.1, 23.2, 41.9, 47.7, 55.3, 58.3, 71.8, 108.1, 114.4, 115.9, 130.5, 133.1, 151.0, 154.4, 171.2, 212.3.
단계 9: (S)-N-{{3-[3,5- 디플루오로 -4-(7-히드록시-5- 아자스피로[2,4]헵탄 -5-일) 페닐 ]-2-옥소-5- 옥사졸리디닐 } 메틸 } 아세트아미드의 제조
상기 단계 8에서 제조된 (S)-N-{{3-[3,5-디플루오로-4-(7-옥소-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메틸}아세트아미드(120 mg, 3.3 mol)를 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 녹이고 얼음 중탕 하에서 소듐보로하이드라이드(12.6 mg, 3.3 mol)를 천천히 가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 초산으로 중화하여 에틸아세테이트와 물로 추출한 다음 유기층을 무수 황산마그네슘로 건조하여 여과하였다. 이후, 감압 증류 하에 용매를 제거하고 플랫(Flat)-TLC(n-헥산/에틸아세테이트 = 1:1)로 분리 정제하여 목적화합물을 얻었다(94 mg, 수율 77%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17 (q, 2H, J = 3.6 Hz), 1.44 (q, 2H, J = 3.5 Hz), 2.02 (s, 3H), 3.5 (s, 1H), 3.67 (t, 2H, J = 3.0 Hz), 3.75 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.96 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 4.77 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.35 (s, 1H); 13C-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 18.1, 23.2, 41.9, 47.7, 55.3, 58.3, 71.8, 108.1, 114.4, 115.9, 130.5, 133.1, 151.0, 154.4, 171.2.
< 실시예 2> (S)-N-{{3-[3,5- 디플루오로 -4-(7- 플루오로 -5- 아자스피로[2,4]헵 탄-5-일) 페닐 ]-2-옥소-5- 옥사졸리디닐 } 메틸 } 아세트아미드의 제조
실시예 1에서 제조된 (S)-N-{{3-[3,5-디플루오로-4-(7-히드록시-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메틸}아세트아미드(94.0 mg, 2.6 mol)를 메틸렌클로라이드(10 mL)에 녹이고 얼음 중탕 하에서 DAST(0.2 mL, 3.0 mol)를 천천히 적가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 물을 넣고 추출한 후 유기층을 감압 증류 하에 용매를 제거하고 플랫(Flat)-TLC(n-헥산/ 에틸아세테이트 = 1:1)를 이용하여 분리 정제하여 목적화합물을 얻었다(47 mg, 수율 11%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17 (q, 2H, J = 3.6 Hz), 1.44 (q, 2H, J = 3.5 Hz), 2.02 (s, 3H), 3.4 (s, 1H), 3.67 (t, 2H, J = 3.0 Hz), 3.75 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.96 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 4.77 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.35 (s, 1H); 13C-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 18.1, 23.2, 41.9, 47.7, 55.3, 58.3, 71.8, 108.1, 114.4, 115.9, 130.5, 133.1, 151.0, 154.4, 171.2.
< 실시예 3> (S)-N-{{3-[3,5- 디플루오로 -4-(7- 히드록시이모노 -5- 아자스피로[2,4]헵탄 -5-일) 페닐 ]-2-옥소-5- 옥사졸리디닐 } 메틸 } 아세트아미드의 제조
실시예 1의 단계 8에서 제조된 (S)-N-{{3-[3,5-디플루오로-4-(7-옥소-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메틸}아세트아미드(60.0 mg, 0.2 mmol)를 에탄올에 녹인 후 NH2OHHCl(37.0 mg, 5.1 mmol), CH3CO2Na(40.0 mg, 5.1 mmol) 및 물을 넣고 5시간 동안 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 실온에서 식힌 후 에틸아세테이트와 물로 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘로 건조하여 여과하였다. 이후 감압 증류 하에서 용매를 제거한 후 플랫(Flat)-TLC(n-헥산/에틸아세테이트 = 1:1)를 이용하여 분리 정제하여 목적화합물을 얻었다(27 mg, 수율 41%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17 (q, 2H, J = 3.6 Hz), 1.44 (q, 2H, J = 3.5 Hz), 2.02 (s, 3H), 3.67 (t, 2H, J = 3.0 Hz), 3.75 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.96 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 4.77 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.35 (s, 1H); 13C-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 18.1, 23.2, 41.9, 47.7, 55.3, 58.3, 71.8, 108.1, 114.4, 115.9, 130.5, 133.1, 151.0, 154.4, 171.2.
< 실시예 4> (S)-N-{{3-[3,5- 디플루오로 -4-(7- 메톡시이모노 -5- 아자스피로[2,4]헵탄 -5-일) 페닐 ]-2-옥소-5- 옥사졸리디닐 } 메틸 } 아세트아미드의 제조
실시예 1의 단계 8에서 제조된 (S)-N-{{3-[3,5-디플루오로-4-(7-옥소-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메틸}아세트아미드(60.0 mg, 0.2 mmol)을 메탄올에 녹이고 트리에틸아민(0.1 mL, 0.6 mmol)을 넣고 10분 동안 교반시킨 후 얼음 중탕 하에서 메톡실아민 산염화물(0.04 mL, 0.5 mmol)을 천천히 적가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 증류 하에서 용매를 제거하고 메틸렌클로라이드와 물을 이용하여 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘로 건조하여 여과한 다음 감압 증류를 통하여 농축시켜 플랫(Flat)-TLC(n-헥산/에틸아세테이트 = 1:1)로 분리 정제하여 목적화합물을 얻었다(30 mg, 수율 47%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17 (q, 2H, J = 3.6 Hz), 1.44 (q, 2H, J = 3.5 Hz), 2.02 (s, 3H), 3.67 (t, 2H, J = 3.0 Hz), 3.75 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.96 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 4.77 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.35 (s, 1H); 13C-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 18.1, 23.2, 41.9, 47.7, 55.3, 58.3, 71.8, 108.1, 114.4, 115.9, 130.5, 133.1, 151.0, 154.4, 171.2, 212.3.
< 실시예 5> (S)-N-{{3-[3,5- 디플루오로 -4-(7- 히드라지노 -5- 아자스피로[2,4]헵탄 -5-일) 페닐 ]-2-옥소-5- 옥사졸리디닐 } 메틸 } 아세트아미드의 제조
실시예 1의 단계 8에서 제조된 (S)-N-{{3-[3,5-디플루오로-4-(7-옥소-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메틸}아세트아미드(60.0 mg, 0.2 mmol)를 에탄올에 녹이고 트리에틸아민(0.1 mL, 0.7 mmol)을 넣고 10분 동안 교반시킨 후 얼음 중탕 하에서 하이드라진 산염화물(45.0 mg, 0.5 mmol)을 천천히 적가하여 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 증류 하에서 용매를 제거하고 에틸아세테이트와 물로 추출한 다음 유기층을 무수 황산마그네슘로 건조하여 여과하고 감압 증류를 통하여 농축시켰다. 이어서 플랫(Flat)-TLC(n-헥산/에틸아세테이트 = 1:1)를 이용하여 분리 정제하여 목적화합물을 얻었다(22 mg, 수율 35%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17 (q, 2H, J = 3.6 Hz), 1.44 (q, 2H, J = 3.5 Hz), 2.02 (s, 3H), 3.67 (t, 2H, J = 3.0 Hz), 3.75 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.96 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 4.77 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.35 (s, 1H); 13C-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 18.1, 23.2, 41.9, 47.7, 55.3, 58.3, 71.8, 108.1, 114.4, 115.9, 130.5, 133.1, 151.0, 154.4, 171.2, 212.3.
< 실시예 6> (S)-N-{{3-[3,5- 디플루오로 -4-(7- 에톡시이미노 -5- 아자스피로[2,4]헵탄 -5-일) 페닐 ]-2-옥소-5- 옥사졸리디닐 } 메틸 } 아세트아미드의 제조
실시예 3에서 제조된 (S)-N-{{3-[3,5-디플루오로-4-(7-히드록시이모노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메틸}아세트아미드(0.8 g, 1.4 mmol)를 DMF 10 mL에 용해시키고 0 ℃ 상태를 유지하면서 KOH(0.13 g, 2.4 mmol)을 첨가하고 에틸브로마이드(0.4 mL, 5.6 mmol)를 천천히 적가하여 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 차가운 물에 반응혼합물을 넣고 에틸아세테이트로 추출한 후, 물과 소금물로 세척하고 잔여의 수분을 무수 황산마그네슘을 사용하여 제거하였다. 플래쉬(Flash) 컬럼(n-헥산/에틸아세테이트 = 1 : 4)으로 분리하고 회수 하여 백색의 목적화합물을 얻었다(0.52 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.06-1.25 (m, 5H), 1.44 (q, 2H, J = 3.5 Hz), 2.02 (s, 3H), 3.67 (t, 2H, J = 3.0 Hz), 3.75 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 4.02 -4.07 (m, 4H), 4.77 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.35 (s, 1H).
< 실시예 7> (S)-N-{{3-[3,5- 디플루오로 -4-(7- 알릴옥시이미노 -5- 아자스피로[2,4]헵탄 -5-일) 페닐 ]-2-옥소-5- 옥사졸리디닐 } 메틸 } 아세트아미드의 제조
에틸브로마이드 대신 알릴브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(수율 67%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14 (q, 2H, J = 3.8 Hz), 1.45 (q, 2H, J = 3.3 Hz), 2.05 (s, 3H), 3.67 (t, 2H, J = 3.0 Hz), 3.75 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 4.38-4.45 (m, 5H), 5.11-5.19 (m, 4H), 5.78-5.84 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.35 (s, 1H).
< 실시예 8> (S)-N-{{3-[3,5- 디플루오로 -4-(7-아미노-5- 아자스피로[2,4]헵탄 -5-일) 페닐 ]-2-옥소-5- 옥사졸리디닐 } 메틸 } 아세트아미드의 제조
상기 실시예 1에서 제조된 (S)-N-{{3-[3,5-디플루오로-4-(7-히드록시-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메틸}아세트아미드(1.3 g, 3.4 mmol)를 메틸렌클로라이드(50 mL)에 녹인 후, 트리에틸아민(1.1 mL, 7.8 mmol)을 넣고 얼음 중탕 하에서 메실클로라이드(0.4 mL, 4.4 mmol)를 적가한 후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 메틸렌클로라이드와 물로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨 후 여과하였다. 여액을 감압 증류 하에서 용매를 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트 = 1:1)로 분 리 정제하여 화합물을 얻었다.
상기 정제된 화합물(0.9 g, 2.1 mmol)을 DMF(20 mL)에 녹인 후, 소듐아지드(0.5 g, 8.0 mmol)를 넣고 60 ℃에서 16시간 동안 가온시켰다. 반응이 종결되면 30분 정도 실온에서 식힌 다음 에틸아세테이트와 물로 추출하여 유기층을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고 여과하였다. 다음으로 여액을 감압 증류를 통하여 용매를 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트 = 1:1)로 분리 정제하였다.
정제된 화합물(0.6 g, 1.6 mmol)을 에틸아세테이트(15 mL)에 녹이고 10% 팔라듐-착콜(30 mg)을 넣고 실온에서 H2 , 1 기압 하에 14시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 증류를 통하여 용매를 제거하고, 질소 환경으로 교체 후 0 ℃에서 피리딘(0.2 mL, 1.9 mmol)과 무수초산(0.5 mL, 5.3 mmol)을 가하여 30분 동안 교반한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 셀라이트를 이용하여 여과하고 여액을 감압 증류 하에서 용매를 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트= 1:2)로 분리 정제하여 목적화합물을 얻었다(수율 34%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19 (q, 2H, J = 3.4 Hz), 1.46 (q, 2H, J = 3.5 Hz), 2.02 (s, 3H), 3.67 (t, 2H, J = 3.0 Hz), 3.70 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.96 (d, 2H, J = 1.5 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 4.74 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.35 (s, 1H); 13C-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 18.1, 23.2, 41.6, 47.5, 55.3, 58.0, 71.8, 108.1, 114.0, 115.2, 130.5, 133.1, 151.0, 154.4, 171.2, 212.3.
< 실험예 > 항균활성 측정
본 발명에 따른 옥사졸리디논 유도체들의 항균활성을 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
실시예 2의 화합물 및 비교예로서 당업계에서 시판되고 있는 옥사졸리디논계 항생제 리네졸리드(Linezolid)를 뮬러-힐톤(Muller-Hinton) 배지를 사용한 한천희석법을 사용하여 그람양성 균주들과 메티실린 내성 황색포도상구균, 반코마이신 내성 장내구균 등을 포함하는 내성 균주들에 대하여 최소 저해 농도(minimal inhibitory concentration, 이하 MIC) 값을 측정하였다.
상기 MIC는 세균의 발육을 억제할 수 있는 최소한의 항생제의 농도를 의미하며 그 값은 ㎍/㎖로 표시하며, 사용된 균주는 Haemophilus influenza, Coagulase negative staphylococi , Staphylcoccus aureus ( MRSA ), Enterococcus faecalis(VER), Enterococcus faecium ( VR 1, VR 2), Vancomycin resistant enterococci 1~6을 사용하였다.
실험에 사용한 균주들은 18시간 동안 뮬러-힐톤(Muller-Hinton) 배지에서 숙성하였고 같은 신선한 매개체와 함께 녹여 농도가 107 CFU/㎖에 근사하게 하였다. 이후, 한천 플레이트(agar plate)에 상기 균주들과 실시예 및 비교예의 화합물을 자동 MIC-2000 멀티핀 이노큘레이터를 이용하여 각 점당 104 CFU의 수율로 용해하여 MIC를 측정하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
균주 항균활성(MIC, mg/㎖)
비교예 (Linezolid) 실시예 2
a 3.125 0.781
b 3.125 0.781
c 1.563 1.563
d 1.563 1.563
e 1.563 1.563
f 1.563 1.563
g 1.563 3.125
h 1.563 1.563
i 1.563 3.125
j 1.563 0.781
k 1.563 0.781
l 1.563 0.781
a: 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus infuenz ) b: 비병원성 포도상구균(Coagulase negative staphylococi ) c: 메티실린 내성 황색포도상구균(Staphylcoccus aureus ( MRSA )) d: Enterococcus faecalis( VRE ) e: Enterococcus faecium ( VR 1) f: Enterococcus faecium ( VR 2) g: 반코마이신 내성 장내구균 1(Vancomycin resistant enterococci 1) h: 반코마이신 내성 장내구균 2(Vancomycin resistant enterococci 2) i: 반코마이신 내성 장내구균 3(Vancomycin resistant enterococci 3) j: 반코마이신 내성 장내구균 4(Vancomycin resistant enterococci 4) k: 반코마이신 내성 장내구균 5(Vancomycin resistant enterococci 5) l: 반코마이신 내성 장내구균 6(Vancomycin resistant enterococci 6)
표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 옥사졸리디논 유도체는 0.781~3.125 mg/㎖의 MIC 항균 활성을 나타냄으로써, 종래 시판되는 항생제인 리네졸리드(비교예)와 동등 이상의 항균활성을 나타냄을 알 수 있다. 특히, 그람양성 균주(헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza) 또는 비병원성 포도상구균(Coagulase negative staphylococi)) 및 반코마이신 내성 장내구균에서 0.781 mg/㎖의 MIC 값을 나타냄으로써 비교예(1.563~3.125 mg/㎖)보다 우수한 항균활성을 나타내었다. 따라서 본 발명에 따른 옥사졸리디논 유도체는 새로운 항생제로서 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 옥사졸리디논 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 제제예 1> 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 제조하였다.
< 제제예 2> 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 제조하였다.
< 제제예 3> 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
< 제제예 4> 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO412H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 디플루오로페닐 유도체를 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체:
    [화학식 1]
    Figure 112008065064294-PAT00017
    .
    (상기 화학식 1에서,
    R은 히드록시, 아미노, 할로겐, 하이드라진, 히드록시이민, C1~C4의 알킬옥시이민 또는 알릴옥시이민이다.)
  2. 제1항에 있어서, R은 히드록시, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드라진, 히드록시이민, 메톡시이민, 에톡시이민, 프로폭시이민, 이소프로폭시이민, 부톡시이민, 이소부톡시이민 또는 알릴옥시이민인 것을 특징으로 하는 디플루오로페닐 유도체를 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체.
  3. 제1항에 있어서, 상기 옥사졸리디논 유도체는
    (1) (S)-N-{{3-[3,5-디플루오로-4-(7-히드록시-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메틸}아세트아미드;
    (2) (S)-N-{{3-[3,5-디플루오로-4-(7-플루오로-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메틸}아세트아미드;
    (3) (S)-N-{{3-[3,5-디플루오로-4-(7-히드록시이모노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메틸}아세트아미드;
    (4) (S)-N-{{3-[3,5-디플루오로-4-(7-메톡시이모노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메틸}아세트아미드;
    (5) (S)-N-{{3-[3,5-디플루오로-4-(7-히드라지노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메틸}아세트아미드;
    (6) (S)-N-{{3-[3,5-디플루오로-4-(7-에톡시이모노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메틸}아세트아미드;
    (7) (S)-N-{{3-[3,5-디플루오로-4-(7-알릴옥시이모노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메틸}아세트아미드; 및
    (8) (S)-N-{{3-[3,5-디플루오로-4-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐}메틸}아세트아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 디플루오로페닐 유도체를 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체.
  4. 하기 반응식 1에 표시되는 바와 같이,
    화학식 2의 화합물을 화학식 3의 트리플루오르니트로벤젠과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 수소화 반응에 의해 환원시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물의 아민기에 카르보벤질옥시(CBZ)기를 도입함으로써 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 제조된 화학식 6의 화합물에 n-부틸리튬과 (R)-글리시딜 부티레이트를 가하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 4);
    상기 단계 4에서 제조된 화학식 7의 화합물의 히드록시기를 메실화시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 5);
    상기 단계 5에서 제조된 화학식 8의 화합물을 소듐아지드와 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계(단계 6);
    상기 단계 6에서 제조된 화학식 9의 화합물을 환원 및 아세틸반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계(단계 7);
    상기 단계 7에서 제조된 화학식 10의 화합물을 탈보호화시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(단계 8); 및
    상기 단계 8에서 제조된 화학식 11의 화합물을 환원시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계(단계 9)를 포함하는 제1항의 옥사졸리디논 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112008065064294-PAT00018
    .
    (상기 반응식 1에서, 화학식 1a의 화합물은 화학식 1에 포함된다.)
  5. 하기 반응식 2에 표시되는 바와 같이,
    화학식 2의 화합물을 화학식 3의 트리플루오르니트로벤젠과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 수소화 반응에 의해 환원시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물의 아민기에 카르보벤질옥시(CBZ)기를 도입함으로써 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 제조된 화학식 6의 화합물에 n-부틸리튬과 (R)-글리시딜 부티레이트를 가하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 4);
    상기 단계 4에서 제조된 화학식 7의 화합물의 히드록시기를 메실화시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 5);
    상기 단계 5에서 제조된 화학식 8의 화합물을 소듐아지드와 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계(단계 6);
    상기 단계 6에서 제조된 화학식 9의 화합물을 환원 및 아세틸반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계(단계 7);
    상기 단계 7에서 제조된 화학식 10의 화합물을 탈보호화시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(단계 8);
    상기 단계 8에서 제조된 화학식 11의 화합물을 환원시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계(단계 9); 및
    상기 단계 9에서 제조된 화학식 1a의 화합물을 할로겐화 반응 또는 아민화 반응시켜 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계(단계 10)를 포함하는 제1항의 옥사졸리디논 유도체의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure 112008065064294-PAT00019
    .
    (상기 반응식 2에서, X는 할로겐 또는 아민이고, 화학식 1a 및 화학식 1b의 화합물은 화학식 1에 포함된다.)
  6. 하기 반응식 3에 표시되는 바와 같이,
    화학식 2의 화합물을 화학식 3의 트리플루오르니트로벤젠과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 수소화 반응에 의해 환원시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물의 아민기에 카르보벤질옥시(CBZ)기를 도입함으로써 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 제조된 화학식 6의 화합물에 n-부틸리튬과 (R)-글리시딜 부티레이트를 가하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 4);
    상기 단계 4에서 제조된 화학식 7의 화합물의 히드록시기를 메실화시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 5);
    상기 단계 5에서 제조된 화학식 8의 화합물을 소듐아지드와 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계(단계 6);
    상기 단계 6에서 제조된 화학식 9의 화합물을 환원 및 아세틸반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계(단계 7);
    상기 단계 7에서 제조된 화학식 10의 화합물을 탈보호화시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(단계 8); 및
    상기 단계 8에서 제조된 화학식 11의 화합물을 아민염산염과 반응시켜 화학식 1c의 화합물을 제조하는 단계(단계 9')를 포함하는 제1항의 옥사졸리디논 유도체의 제조방법:
    [반응식 3]
    Figure 112008065064294-PAT00020
    .
    (상기 반응식 3에서, R'는 히드록시, 메톡시 또는 아민이고, 화학식 1c의 화합물은 화학식 1에 포함된다.)
  7. 하기 반응식 4에 표시되는 바와 같이,
    화학식 2의 화합물을 화학식 3의 트리플루오르니트로벤젠과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 수소화 반응에 의해 환원시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물의 아민기에 카르보벤질옥시(CBZ)기를 도입함으로써 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 제조된 화학식 6의 화합물에 n-부틸리튬과 (R)-글리시딜 부티레이트를 가하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 4);
    상기 단계 4에서 제조된 화학식 7의 화합물의 히드록시기를 메실화시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 5);
    상기 단계 5에서 제조된 화학식 8의 화합물을 소듐아지드와 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계(단계 6);
    상기 단계 6에서 제조된 화학식 9의 화합물을 환원 및 아세틸반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계(단계 7);
    상기 단계 7에서 제조된 화학식 10의 화합물을 탈보호화시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(단계 8);
    상기 단계 8에서 제조된 화학식 11의 화합물을 아민염산염과 반응시켜 화학식 1c의 화합물을 제조하는 단계(단계 9'); 및
    상기 단계 9'에서 제조된 화학식 1c의 화합물에 염기 및 친핵체를 첨가하여 화학식 1d의 화합물을 제조하는 단계(단계 10')를 포함하는 제1항의 옥사졸리디논 유도체의 제조방법:
    [반응식 4]
    Figure 112008065064294-PAT00021
    .
    (상기 반응식 4에서, R"는 에틸 또는 알릴이고, 화학식 1c 및 화학식 1d의 화합물은 화학식 1에 포함된다.)
  8. 제1항의 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항생제 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 조성물은 그람양성 균주 및 내성 균주에 대하여 항균활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 항생제 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 그람양성 균주는 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza) 또는 비병원성 포도상구균(Coagulase negative staphylococi)인 것을 특징으로 하는 항생제 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 내성 균주는 반코마이신 내성 장내구균인 것을 특징으로 하는 항생제 조성물.
KR1020080090659A 2008-09-08 2008-09-16 디플루오로페닐 유도체를 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항생제 조성물 KR100980681B1 (ko)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020080090659A KR100980681B1 (ko) 2008-09-16 2008-09-16 디플루오로페닐 유도체를 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항생제 조성물
PCT/KR2008/006688 WO2010032901A1 (en) 2008-09-16 2008-11-13 Novel oxazolidinone derivative with difluorophenyl moiety, pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method thereof and antibiotic composition comprising the same as active ingredient
US12/313,625 US20100063117A1 (en) 2008-09-08 2008-11-20 Novel oxazolidinone derivative with difluorophenyl moiety, pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method thereof and antibiotic composition containing the same as an active ingredient
US12/277,364 US8168797B2 (en) 2008-09-16 2008-11-25 Oxazolidinone derivative with difluorophenyl moiety, pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method thereof and antibiotic composition containing the same as an active ingredient

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020080090659A KR100980681B1 (ko) 2008-09-16 2008-09-16 디플루오로페닐 유도체를 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항생제 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100031837A true KR20100031837A (ko) 2010-03-25
KR100980681B1 KR100980681B1 (ko) 2010-09-07

Family

ID=41799814

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020080090659A KR100980681B1 (ko) 2008-09-08 2008-09-16 디플루오로페닐 유도체를 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항생제 조성물

Country Status (3)

Country Link
US (2) US20100063117A1 (ko)
KR (1) KR100980681B1 (ko)
WO (1) WO2010032901A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102511898B1 (ko) * 2015-07-17 2023-03-20 더 글로벌 얼라이언스 포 티비 드러그 디벨롭먼트, 잉크. 항미생물 요법을 위한 치환된 페닐옥사졸리디논
CN114957292B (zh) * 2022-05-11 2023-06-23 江苏医药职业学院 (±)-Peharmaline A衍生物及制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9702213D0 (en) * 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU764184B2 (en) 1998-01-23 2003-08-14 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
KR100638288B1 (ko) 1999-12-15 2006-10-25 동아제약주식회사 옥사졸리디논 유도체 및 그 제조방법
CA2424402A1 (en) 2000-12-21 2002-08-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimicrobial quinolone derivatives and use of the same to treat bacterial infections
KR100490643B1 (ko) * 2002-10-29 2005-05-19 한국과학기술연구원 새로운 메틸리덴 피페리딘일 옥사졸리딘온 유도체 및이들의 제조방법
KR20060033300A (ko) 2004-10-14 2006-04-19 일동제약주식회사 신규 옥사졸리디논 유도체 및 그 제조방법
WO2007093904A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Pfizer Products Inc. Benzoxazinone and benzoxazepinone oxazolidinones as antibacterial agents
EP2069339B1 (en) 2006-09-25 2011-05-18 Wockhardt Research Centre Substituted piperidinophenyl oxazolidinones

Also Published As

Publication number Publication date
US20100069449A1 (en) 2010-03-18
KR100980681B1 (ko) 2010-09-07
US20100063117A1 (en) 2010-03-11
US8168797B2 (en) 2012-05-01
WO2010032901A1 (en) 2010-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6689779B2 (en) Oxazolidinone derivatives and a process for the preparation thereof
JP5086280B2 (ja) ミューオピオイド受容体拮抗剤としての８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物
US9371322B2 (en) Bicyclic aza-amides for treatment of psychiatric disorders
JP2017222646A (ja) 抗菌性ホモピペリジニル置換３，４−ジヒドロ−１ｈ−［１，８］−ナフチリジノン類
JP6250667B2 (ja) 新しい抗菌化合物
RU2522582C2 (ru) Новые противомикробные средства
JP6250668B2 (ja) 新しい抗菌化合物
KR100980681B1 (ko) 디플루오로페닐 유도체를 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항생제 조성물
KR101653570B1 (ko) 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
KR20080080125A (ko) 신규 플레우로뮤틸린 유도체 및 그의 용도
EP2321306B1 (en) 3-cyanopyrrolidinyl-phenyl-oxazolidinones as antibacterial agents
WO2017093157A1 (en) Piperidine, pyrrolidine and 2-oxo-1,3-oxazinane derivatives as inhibitors of bacterial efflux-pumps for the treatment of microbial infections
EP2324016B1 (en) 3-(n-heterocyclyl)-pyrrolidinyl-phenyl-oxazolidinones as antibacterial agents
CN112759545B (zh) 3-(二甲氨基甲基)哌啶-4-醇类衍生物及其制备方法和药物用途
JP3771620B2 (ja) ヘテロ環式スピロ誘導体
WO2015173664A1 (en) Process for the preparation of (5s)-n-{3-[3,5-difluoro-4-(4-hydroxy-4-methoxymethyl-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-acetamide
KR100629327B1 (ko) 신규 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체
WO2014195702A1 (en) Novel pyrrole derivatives
WO2007004032A1 (en) Oxazolidiones containing cyclobutane as antibacterial agents
WO2010087244A1 (ja) アミノアルコール環状化合物
JP2020511457A (ja) ヒドロキシアルキルチアジアゾール誘導体のｎ−ホスホノキシメチルプロドラッグ

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130830

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140829

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee