KR20080080125A - 신규 플레우로뮤틸린 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 트랜스-3-아미노시클로부틸 (1S,2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-4-에테닐-3-히드록시-2,4,7,14-테트라메틸-9-옥소트리시클로[5.4.3.01,8]테트라데스-6-일 이미도디카르보네이트의 L-타르트레이트 염 (화합물 IA)에 관한 것이다. 화합물 IA는 다양한 질환 및 질병, 예를 들어 기도 및 피부 및 피부 구조 감염의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 화합물 IA를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물 IA 또는 화합물 IA를 포함하는 제약 조성물을 사용하여 기도 및 피부 및 피부 구조 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

플레우로뮤틸린, 호흡기 감염, 피부 감염, 피부 구조 감염

Description

신규 플레우로뮤틸린 유도체 및 그의 용도 {NEW PLEUROMUTILIN DERIVATIVE AND ITS USE}

본 발명은 본원에서 화합물 IA로 나타낸 트랜스-4-아미노시클로부틸 (1S,2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-4-에테닐-3-히드록시-2,4,7,14-테트라메틸-9-옥소트리시클로[5.4.3.01,8]테트라데스-6-일 이미도디카르보네이트의 L-타르트레이트 염 및 기도(respiratory tract) 및 피부 및 피부 구조 감염의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.

국제 공개 번호 WO 02/30929호로 공개된 국제 출원 제PCT/EP01/11603호는 항세균제로 유용한 특정 플레우로뮤틸린 유도체를 개시하고 있다. 구체적으로, WO 02/30929는 그의 본문에서의 화학식 IA 또는 화학식 IB에 따른 C-14 옥시카르보닐 카르바메이트 플레우로뮤틸린 유도체를 개시하고 있다.

WO 02/30929의 화학식 IA에 포함되는 이러한 C-14 옥시카르보닐 카르바메이트 플레우로뮤틸린 유도체 중 하나는 트랜스-3-아미노시클로부틸 (1S,2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-4-에테닐-3-히드록시-2,4,7,14-테트라메틸-9-옥소트리시클로[5.4.3.01,8]테트라데스-6-일 이미도디카르보네이트 ("화합물 I")이다. 화합물 I은 WO 02/30929의 화학식 IA에 포함되지만, 명세서 또는 청구항에 구체적으 로 개시되어 있지 않다. 화합물 I은 하기 구조로 나타내어진다:

또한, WO 02/30929는 그의 본문에 개시된 염기성 기를 함유하는 화합물이 "유리 염기 또는 산 부가염의 형태일 수 있다"고 개시하고 있다. 제약상 허용되는 염, 예를 들어 문헌 [Berge et al. (J. Pharm Sci., 1977, 66, 1-19)]에 기재된 것이 바람직한 염으로 지적된다. 히드로클로라이드, 말레에이트 및 메탄술포네이트가 구체적으로 언급된다.

최근, 화합물 I은 기존의 항균제 종류에 내성인 단리물을 비롯하여 기도 및 피부 및 피부 구조 감염과 관련된 대표적인 그람 양성 및 그람 음성 병원체에 대한 양호한 시험관내 및 생체내 활성이 입증되었기 때문에 특히 유용한 화합물이라고 확인되었다.

기도 및 피부 및 피부 구조 감염과 관련된 대표적인 그람 양성 및 그람 음성 병원체에 대하여 화합물 I가 양호한 시험관내 및 생체내 활성을 나타낸다는 점에서, 약제 개발에 적합한 화합물 I의 형태에 대한 필요성이 존재한다.

발명의 요약

본 발명은 본원에서 화합물 IA로 나타낸 트랜스-3-아미노시클로부틸 (1S,2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-4-에테닐-3-히드록시-2,4,7,14-테트라메틸-9-옥소트리 시클로[5.4.3.01,8]테트라데스-6-일 이미도디카르보네이트의 L-타르트레이트 염에 관한 것이다. 화합물 IA는 다양한 질환 및 질병, 예를 들어 기도 및 피부 및 피부 구조 감염의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 화합물 IA를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물 IA 또는 화합물 IA를 포함하는 제약 조성물을 사용하여 기도 및 피부 및 피부 구조 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

도 1은 화합물 IA의 x-선 분말 회절패턴이다.

본 발명을 설명하는 데에 있어, 화학적 원소는 원소의 주기율표에 따라 확인된다. 본원에 사용된 약어 및 기호는 화학 및 생물학 분야의 당업자가 상기 약어 및 기호를 통상적으로 사용하는 것에 따른다. 예를 들면, 하기 약어가 본원에 사용된다:

"g"는 그램에 대한 약어이다.

"mL"는 밀리리터에 대한 약어이다.

"℃"는 섭씨 온도에 대한 약어이다.

"DMF"는 용매 N,N-디메틸포름아미드에 대한 약어이다.

"DSC"는 시차 주사 열량계에 대한 약어이다.

"vol"은 부피에 대한 약어를 의미하며, 출발 물질의 중량에 대해 사용된 용매의 양을 의미한다. 용매 1 vol은 매 출발 물질 1 g에 대한 용매 1 mL로 정의된다.

"eq"는 몰 당량에 대한 약어이다.

"THF"는 용매 테트라히드로푸란에 대한 약어이다.

"L"은 리터에 대한 약어이다.

"N"은 노르말 농도에 대한 약어이며, 용액 1 L 당 시약의 당량수를 의미한다.

"mmol"은 밀리몰에 대한 약어이다.

"mol"은 몰에 대한 약어이다.

"LOD"는 건조시 손실에 대한 약어이다.

"HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피에 대한 약어이다.

"NMR"은 핵자기 공명에 대한 약어이다.

"TLC"는 박층 크로마토그래피에 대한 약어이다.

"LCMS"는 액체 크로마토그래피/질량 분광법에 대한 약어이다.

"KF"는 칼 피셔 수분 결정에 대한 약어이다.

"JLR"은 재킷 실험실용 반응기에 대한 약어이다.

"TG" 및 "TGA"는 열중량 분석에 대한 약어이다.

"IPA"는 이소프로판올에 대한 약어이며, 2-프로판올로도 공지되어 있다.

"NMP"는 N-메틸 피롤리디논에 대한 약어이다.

"ppm"은 백만 당 부에 대한 약어이다.

화합물 IA

본 발명은 하기 화합물 IA로 나타내는 트랜스-3-아미노시클로부틸 (1S,2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-4-에테닐-3-히드록시-2,4,7,14-테트라메틸-9-옥소트리시클로[5.4.3.01,8]테트라데스-6-일 이미도디카르보네이트의 L-타르트레이트 염에 관한 것이다.

놀랍게도, 화합물 IA이 약제 개발에 특히 적합해지는 유리한 물성을 갖는다는 것을 발견하였다.

고체 상태에서, 화합물 IA은 결정질, 반-결정질 및 무정형 구조 뿐만 아니라 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 당업자는 제조 중에 용매 분자가 고체 상태 구조로 혼입된 화합물 IA의 제약상 허용되는 용매화물이 형성될 수 있음을 인식할 것이다. 용매화물은 에탄올, 이소프로판올 (2-프로판올로도 지칭됨), n-프로판올 (1-프로판올로도 지칭됨), DMSO, 아세트산, 에탄올아민, 아세토니트릴, 및 에틸 아세테이트와 같은 비수성 용매를 포함할 수 있거나, 고체 상태 구조로 혼입되는 용매로서 물을 포함할 수 있다. 또한, 화합물 IA 중의 용매 함량은 환경에 대한 반응 및 저장시에 달라질 수 있으며, 예를 들면, 물은 상대 습도 및 온도에 따라 시간이 지나면서 다른 용매를 대신할 수 있다.

물이 고체 상태 구조에 혼입된 용매인 용매화물을 전형적으로 "수화물"이라 부른다. 하나 이상의 용매가 고체 상태 구조로 혼입된 용매화물을 전형적으로 "혼합된 용매화물"이라 부른다. 용매화물은 "화학양론적 용매화물" 뿐만 아니라 다양한 양의 용매를 함유하는 조성물 ("비화학양론적 용매화물"이라 부름)을 포함한다. 물이 고체 상태 구조에 혼입된 용매인 화학양론적 용매화물을 전형적으로 "화학양론적 수화물"이라 부르고, 물이 고체 상태 구조에 혼입된 용매인 비화학양론적 용매화물을 전형적으로 "비화학양론적 수화물"이라 부른다. 본 발명은 화학양론적 및 비화학양론적 용매화물 둘 다를 포함한다.

또한, 화합물 IA의 용매화물을 비롯하여 화합물 IA의 고체 상태 구조는 고체 상태 구조에 혼입되지 않은 용매 분자를 함유할 수 있다. 예를 들면, 용매 분자는 단리시 보다 큰 입자 내에 포획될 수 있다. 또한, 용매 분자는 결정의 표면에 잔류할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물 IA의 고체 상태 구조를 포함한다.

당업자는 용매화물을 비롯한 화합물 IA가 다형성 (즉, 상이한 결정질 충전 배열을 발생시키는 능력)을 나타낼 수 있음을 인식할 것이다. 상이한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로 공지되어 있다. 본 발명은 이러한 다형체 모두를 포함한다. 다형체는 동일한 화학 조성을 갖지만, 결정질 고체 상태의 충전, 기하학적 정렬 및 기타 서술적 성질 면에서 상이하다. 그러므로, 다형체는 상이한 물성, 예를 들어 모양, 밀도, 경도, 변형성, 안정성 및 용해 성질을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 상이한 IR 스펙트럼, 고체 상태 NMR 스펙트럼, 및 X-선 분말 회절 패턴을 나타내며, 이를 동정에 사용할 수 있다. 다형체는 또한 상이한 융점을 나타낼 수도 있으며, 이를 동정에 사용할 수 있다. 당업자는 예를 들면 화합물 제조에 사용되는 반응 조건 또는 시약을 변화시키거나 조정함으로써 상이한 다형체를 제조할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들면, 온도, 압력 또는 용매를 변화시킴으로써 상이한 다형체를 제조할 수 있다. 또한, 하나의 다형체는 특정 조건하에서 다른 다형체로 자발적으로 전환될 수 있다.

대표적인 실시양태

한 실시양태에서, 본 발명은 고체 상태인 화합물 IA에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 결정질 형태인 화합물 IA에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 반-결정질 형태인 화합물 IA에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 무정형 형태인 화합물 IA에 관한 것이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 화합물 IA에 관한 것이다. 본원에 사용된 용어 "실질적으로 순수한"은 화합물 IA에 대해 사용되었을 때, 순도가 약 90% 초과인 생성물을 의미한다. 바람직하게는, "실질적으로 순수한"은 순도가 약 95% 초과, 더욱 바람직하게는 순도가 약 97% 초과인 생성물을 의미한다. 이는 생성물이 임의의 다른 화합물을 각각 약 10%, 5% 또는 3% 이하로 함유함을 의미한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 물 약 2% 내지 약 7%를 함유하는 화합물 IA의 비화학양론적 수화물에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 물 약 2% 내지 약 6%를 함유하는 화합물 IA의 비화학양론적 수화물에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 물 약 4% 내지 약 6%를 함유하는 화합물 IA의 비화학양론적 수화물에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 화합물 IA의 고체 상태 구조는 6.7 ± 0.2 (°2θ), 10.0 ± 0.2 (°2θ), 11.7 ± 0.2 (°2θ), 13.2 ± 0.2 (°2θ), 13.7 ± 0.2 (°2θ), 14.2 ± 0.2 (°2θ), 20.4 ± 0.2 (°2θ), 및 23.5 ± 0.2 (°2θ) 위치에서 특징적 피크를 갖는 x-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다. 상기 XRPD 피크 이외에, 상기 패턴에 존재하는 몇몇 추가의 피크는 용매 및 물의 함량에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 다른 실시양태에서, 본 발명은 화합물 IA의 고체 상태 구조가 6.7 ± 0.2 (°2θ), 10.0 ± 0.2 (°2θ), 11.7 ± 0.2 (°2θ), 13.2 ± 0.2 (°2θ), 13.7 ± 0.2 (°2θ), 14.2 ± 0.2 (°2θ), 20.4 ± 0.2 (°2θ), 및 23.5 ± 0.2 (°2θ) 위치에서의 특징적 피크로부터 선택된 1개 이상의 특징적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 고체 상태인 화합물 IA에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 화합물 IA의 고체 상태 구조가 6.7 ± 0.2 (°2θ), 10.0 ± 0.2 (°2θ), 11.7 ± 0.2 (°2θ), 13.2 ± 0.2 (°2θ), 13.7 ± 0.2 (°2θ), 14.2 ± 0.2 (°2θ), 20.4 ± 0.2 (°2θ), 및 23.5 ± 0.2 (°2θ) 위치에서의 특징적 피크로부터 선택된 2개 이상의 특징적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 고체 상태인 화합물 IA에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 화합물 IA의 고체 상태 구조가 6.7 ± 0.2 (°2θ), 10.0 ± 0.2 (°2θ), 11.7 ± 0.2 (°2θ), 13.2 ± 0.2 (°2θ), 13.7 ± 0.2 (°2θ), 14.2 ± 0.2 (°2θ), 20.4 ± 0.2 (°2θ), 및 23.5 ± 0.2 (°2θ) 위치에서의 특징적 피크로부터 선택된 3개 이상의 특징적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 고체 상태인 화합물 IA에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 화합물 IA의 고체 상태 구조가 6.7 ± 0.2 (°2θ), 10.0 ± 0.2 (°2θ), 11.7 ± 0.2 (°2θ), 13.2 ± 0.2 (°2θ), 13.7 ± 0.2 (°2θ), 14.2 ± 0.2 (°2θ), 20.4 ± 0.2 (°2θ), 및 23.5 ± 0.2 (°2θ) 위치에서의 특징적 피크로부터 선택된 4개 이상의 특징적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 고체 상태인 화합물 IA에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 6.7 ± 0.2 (°2θ), 10.0 ± 0.2 (°2θ), 11.7 ± 0.2 (°2θ), 13.2 ± 0.2 (°2θ), 13.7 ± 0.2 (°2θ), 14.2 ± 0.2 (°2θ), 20.4 ± 0.2 (°2θ), 및 23.5 ± 0.2 (°2θ) 위치에서의 특징적 피크로부터 선택된 5개 이상의 특징적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 고체 상태인 화합물 IA에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 화합물 IA의 고체 상태 구조가 6.7 ± 0.2 (°2θ), 10.0 ± 0.2 (°2θ), 11.7 ± 0.2 (°2θ), 13.2 ± 0.2 (°2θ), 13.7 ± 0.2 (°2θ), 14.2 ± 0.2 (°2θ), 20.4 ± 0.2 (°2θ), 및 23.5 ± 0.2 (°2θ) 위치에서의 특징적 피크로부터 선택된 6개 이상의 특징적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 고체 상태인 화합물 IA에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 화합물 IA의 고체 상태 구조가 6.7 ± 0.2 (°2θ), 10.0 ± 0.2 (°2θ), 11.7 ± 0.2 (°2θ), 13.2 ± 0.2 (°2θ), 13.7 ± 0.2 (°2θ), 14.2 ± 0.2 (°2θ), 20.4 ± 0.2 (°2θ), 및 23.5 ± 0.2 (°2θ) 위치에서의 특징적 피크로부터 선택된 7개 이상의 특징적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 고체 상태인 화합물 IA에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 화합물 IA의 고체 상태 구조가 6.7 ± 0.2 (°2θ), 10.0 ± 0.2 (°2θ), 11.7 ± 0.2 (°2θ), 13.2 ± 0.2 (°2θ), 13.7 ± 0.2 (°2θ), 14.2 ± 0.2 (°2θ), 20.4 ± 0.2 (°2θ), 및 23.5 ± 0.2 (°2θ) 위치에서의 특징적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 고체 상태인 화합물 IA에 관한 것이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 화합물 IA의 고체 상태 구조가 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 고체 상태인 화합물 IA에 관한 것이다.

본원에 기재된 XRPD 데이타는 필립스 엑스퍼트 프로(Philips X'Pert Pro) 분말 X-선 회절계를 사용하여 수득하였다. 샘플을 배경 0의 규소 홀더에 조심스럽게 평평히 폈다. 2° 내지 40°의 연속적 2θ 스캔 범위를 CuKα 방사능 공급원 및 40 kV 및 40 mA의 발전기 전력과 함께 사용하였다. 0.0167 °/단계의 2θ 단계 크기 및 10.16초의 단계 시간을 사용하였다. 샘플을 25 rpm으로 회전시켰고, 모든 실험은 실온에서 수행하였다. 특징적 XRPD 피크 위치를 +/- 0.1°의 정밀도 (이는 기계에 의한 변수 및 보정에 의한 것임)를 갖는 각(angular) 위치의 단위 (2θ)로 보고하였다.

상기 피크의 위치 (°2θ 값)는 2θ 각으로 표현되는 XRPD 패턴으로부터 수득하였고, 구리 Κα-방사능을 이용한 회절계로부터 수득하였다. 본원에 제시된 XRPD 패턴은 2θ 각으로 표현되며, 구리 Κα-방사능을 이용한 회절계로부터 수득된다. 당업자는 XRPD 패턴의 피크 위치에서의 차이가 ± 0.2 (°2θ) 이하인 경우 XRPD 패턴이 주어진 XRPD 패턴과 실질적으로 동일하다고 여길 것임을 이해할 것이다.

결정질 형태인 경우 화합물 IA의 결정도를 유지하기 위하여, 화합물을 약 95℃ 초과의 온도에 노출시켜서는 안된다.

화합물 제조

화합물 IA는 일반적으로 플레우로뮤틸린 또는 뮤틸린으로 제조한다. 플레우로뮤틸린은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 클리토필루스(Clitopilus) 종, 옥토주가(Octojuga) 종 및 사티렐라(Psathyrella) 종과 같은 미생물의 발효로 제조할 수 있다. 그 후 플레우로뮤틸린을 유기 용매가 있는 발효 브로쓰로부터 단리한다. 플레우로뮤틸린은 알칼리 가수분해에 의해 뮤틸린으로 전환될 수 있다. 이러한 방법은 당업계에 공지되어 있다.

예를 들면, 화합물 IA는 "중간체 1" (하기 도시함)로부터 제조할 수 있다. 중간체 1의 제조는 하기 실시예 1, 2, 및 3에 기재되어 있다. 다른 출발 물질 및 시약은 시판되거나, 공지된 방법을 이용하여 시판되는 출발 물질로부터 제조한다.

하기 제조예는 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 지침을 당업자에게 제공하려는 것이다.

실시예 1

중간체 1의 제조

질소 분위기하의 반응 용기에 플레우로뮤틸린 (59.2 g), 메탄올 (240 mL) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (95 mL)를 넣었다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 진한 황산 (18 mL)을 서서히 첨가하여 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 30℃로 가열하였다. 30℃에서 3시간 후 및 18℃에서 14시간 후, HPLC 분석에 의하면 반응이 완료된 것으로 간주되었다. 반응 혼합물 중의 조 생성물을 다음 반응에 직접 사용하였다.

반응 혼합물 중의 1a를 -10℃로 냉각시켰다. 물 (70 mL)을 서서히 첨가하여 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하였다. 수산화나트륨 수용액 (135 mL, 50% w/w)을 서서히 넣어 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하였다. 이어서, 반응물을 65℃로 가열하였다. 65℃에서 30분 후, HPLC 분석을 바탕으로 반응을 완료하였다. 반응물을 약 40℃로 냉각시켰다. 메탄올을 감압하에 증류시켰다. 물 (300 mL) 및 톨루엔 (350 mL)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 약 65℃로 가열하고, 10분 동안 교반하였다. 30분 동안 가라앉힌 후, 수층을 분리하였다. 수층을 톨루엔 (200 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 감압하에 약 300 mL의 최종 부피로 증류시켰다. 톨루엔 중의 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.

톨루엔 중의 상기로부터 얻은 생성물에 더 많은 톨루엔 (350 mL)을 주위 온도에서 첨가하였다. 시안화나트륨 (27.4 g)을 교반하면서 첨가하였다. 트리플루오로아세트산 (29 mL)을 0.5시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. HPLC 분석에 의해 반응 혼합물 중 출발 물질이 검출되지 않았다. 물 (360 mL)을 교반하면서 반응물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수층을 버렸다. 약 100 mL의 최종 부피가 될 때까지 톨루엔을 감압하에 증류시켰다. 헵탄 (300 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 30분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 냉각된 헵탄 (80 mL)으로 2회 세척하였다. 조 생성물을 65-70℃에서 진공하에 건조하여 중간체 1 42.1 g을 수득하였다. 수율: 71%.

실시예 2

중간체 1의 제조

질소 분위기하의 반응 용기에 플레우로뮤틸린 (20.0 g), 메탄올 (80 mL) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (32 mL)를 넣었다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 진한 황산 (6 mL)을 서서히 첨가하여 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 30℃로 가열하였다. 30℃에서 5시간 후 및 18℃에서 14시간 후, HPLC 분석에 의하면 반응이 완료된 것으로 간주되었다. 반응 혼합물을 약 10℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (32 mL)을 서서히 첨가하여 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지하였다. 물 (110 mL)을 격렬히 교반하면서 반응물에 첨가하였다. 혼합물을 약 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 여과하고, 물 (60 mL)로 2회 세척하였다. 습윤한 고체를 50℃에서 진공하에 건조시켜 생성물 16.0 g을 수득하였다. 수율: 77%.

플라스크에 메탄올 (80 mL) 및 물 (10 mL)을 넣었다. 수산화칼륨 (5.7 g)을 첨가하였다. 혼합물을 약 5분 동안 용액으로 교반하였다. 2a (20.0 g)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. HPLC 분석에 의해 반응이 완료된 것으로 간주되었고, 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 격렬히 교반하면서 물 (100 mL) 및 2b 시드 (50 mg)를 함유하는 더 큰 플라스크로 서서히 이동시켰다. 생성된 슬러리를 약 5℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 조물질 2b를 여과하고, 물 (50 mL)로 2회 세척하였다. 습윤한 생성물을 약 65℃에서 24시간 동안 건조시켜 고체 15.3 g을 수득하였다. 수율: 90%.

교반하면서 플라스크에 톨루엔 (180 mL), 2b (20.0 g) 및 시안화나트륨을 넣었다. 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였고, 이후 2b는 HPLC 분석으로 검출되지 않았다. 교반하면서 물 (100 mL)을 반응물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 수층을 버리고, 톨루엔 층을 감압하에 약 30 mL의 최종 부피로 농축하였다. 헵탄 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 냉각된 헵탄 (20 mL, 약 0℃)으로 2회 세척하였다. 조 생성물을 65℃에서 진공하에 건조하여 중간체 1 19.1 g을 수득하였다. 수율: 85%.

실시예 3

중간체 1의 제조

플라스크에 N-메틸 피롤리돈 (24 mL), 2a 고체 (실시예 2로부터 얻음) (12.0 g), 및 물 (10 mL)을 넣었다. 수산화나트륨 수용액 (20 mL, 50%w/w)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (120 mL)을 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 톨루엔 층을 물 (30 mL)로 세척하고, 진공하에 약 100 mL의 최종 부피로 농축하였다. 톨루엔 중의 조 생성물을 다음 반응에 직접 사용하였다.

톨루엔 중의 3a에 시안화나트륨을 첨가하였다. 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 3a가 HPLC 분석으로 검출되지 않을 때까지 혼합물을 약 15시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 교반하면서 물 (30 mL)을 반응물에 첨가하고, 층을 분리하고, 수층을 버렸다. 약 10 mL가 남을 때까지 톨루엔을 감압하에 증류시켰다. 헵탄 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 냉각된 헵탄 (각 15 mL, 약 0℃)으로 2회 세척하였다. 조 생성물을 65℃에서 진공하에 건조시켜 중간체 1 9.5 g을 수득하였다. 수율: 82%.

실시예 4

화합물 IA의 제조

단계 1

100℃ 또는 환류에서 벤질 브로마이드 (2.31 kg) 중 염화수은 (5.3 g)의 용액에 에피클로로히드린 (1.25 kg)을 40분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 약 135℃의 내부 온도로 약 3시간 동안 가열하고, 밤새 실온으로 냉각시키고, 추가의 약 12시간 동안 약 135-150℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 밤새 두었다. 이어서, 혼합물을 감압 증류를 통해 정제하였다. 70% 수율의 1-브로모-2-O-벤질-3-클로로프로판 (4a, 2.51 kg)을 수득하였다.

단계 2

EtOH (160 mL) 중 4a (80 g) 및 디에틸 말로네이트 (121.7 g, 2.5 당량)의 용액에 NaOEt (EtOH 중의 21 wt%) (284 mL, 2.5 당량)를 첨가 깔대기를 통해 서서히 넣었다. 혼합물을 환류 가열한 다음 (약 80℃ 내부 온도), 추가의 약 3시간 동안 교반한 후, 샘플링하여 HPLC 결과를 바탕으로 4a가 소비되었다고 결론지었다. 혼합물을 약 35℃로 냉각시키고, 여과지를 통해 여과하였다. 증류된 용매 약 420 mL가 수집될 때까지 여액을 증류로 농축하였다. 혼합물을 약 125℃로 가열하고, 약 2시간 동안 교반한 후, 샘플링하여 HPLC 결과를 바탕으로 4b가 소비되었다고 결론지었다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물 (160 mL) 및 에틸 아세테이트 (320 mL)를 넣었다. 혼합물을 교반하고, 두 층을 분리하였다. 유기 층을 물 (80 mL)로 세척하였다. 유기 층을 감압하에 건조물로 농축하였다. 생성물을 진공하에 건조시켜 조물질인 4c 125.1 g을 수득하였다.

단계 3

물 (2.55 L)에 KOH (2.02 kg, 5 당량)를 첨가함으로써 KOH 용액을 제조하였다. 20 L 재킷 실험실용 반응기에 조물질 4c (1.7 kg) 및 EtOH (6.8 L)를 넣었다. KOH 용액을 2번에 걸쳐 넣고, 이로써 내부 온도가 56℃로 상승하였다. 혼합물을 환류에 이를 때까지 (약 79℃ 내부 온도) 약 40분에 걸쳐 가열한 다음, 추가의 30분 동안 교반한 후, 샘플링하여 HPLC 결과를 바탕으로 4c가 소비되었다고 결론지었다. 혼합물을 약간 냉각시킨 후, 반응기에 용액 약 5.2 L가 남을 때까지 감압하에 농축하였다. 반응기를 계속 냉각시키면서, 내용물을 물 (5.1 L)로 희석하였다. 용액의 온도가 약 16℃에 도달했을 때, 수층 pH가 2.5 내지 3으로 조정될 때까지 진한 HCl (수성)을 조금씩 서서히 첨가하였다 (총 2.2 L의 진한 HCl을 사용함). 메틸 t-부틸 에테르 (8.5 L)를 넣었다. 혼합물을 교반하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물 (1.7 L)로 세척하였다. 유기 층을 약 20℃에서 밤새 둔 다음, 약 2.8 L가 반응기에 남을 때까지 감압하에 농축하였다. 톨루엔 (8.5 L)을 넣고, 혼합물을 증류된 용매 약 6.8 L가 수집될 때까지 감압하에 농축하였다. 톨루엔 (6.8 L)을 넣고, 혼합물을 50분에 걸쳐 약 90℃로 가열한 후, 다시 50분에 걸쳐 16℃로 냉 각시켰다. 고체를 여과하고, 시클로헥산 (1.7 L)으로 세정하였다. 고체를 진공하에 50℃에서 약 2일 동안 건조시켜, 건조된 생성물 4d 1.04 kg을 수득하였다.

단계 4

4d (783.35 g)를 3 L 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 피리딘 (783 mL)을 첨가하였다. 용액을 8 내지 12시간 동안 약 117℃로 가열하였다. HPLC 모니터링 결과 4d 2% 미만이 남아 있다고 나타냈을 때 반응이 완료된 것으로 간주하였다. 추가의 증류물이 보이지 않을 때까지 용액을 진공하에 회전 증발기상에서 농축하였다. 잔류물을 밤새 둔 후, 톨루엔 (4.7 L)을 첨가한 후, HCl 용액 (1.0 N, 3.13 L)을 첨가 중 온도가 30℃ 미만으로 유지되는 속도로 서서히 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 두 층을 분리하고, 수층을 톨루엔 2.35 L로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 783 mL로 세척하고, 층을 다시 분리하였다. 용액 약 2.35 L가 남을 때까지 유기 층을 농축하였다. 진공하에 추가로 농축하여 오일 (619 g)을 수득하였다. HPLC를 이용하는 중량/중량 분석을 바탕으로, 수율이 약 77%인 것으로 추정되었다.

단계 5

톨루엔 총량이 36 L인 톨루엔 (추정치 3.6 kg, 17.5 mol), 트리에틸아민 (3.5 kg, 34.9 mol), 및 벤질알콜 (1.9 kg, 17.5 mol) 중 4e의 용액을 제조한 후, 내부 온도 70 내지 80℃로 가열하였다. 온도를 70 내지 80℃에서 유지하면서 디페닐포스포릴아지드 (4.9 kg, 18.0 mol)를 35분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 디페닐포스포릴아지드를 함유하는 용기를 1 L 톨루엔으로 세정하고, 반응기에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 내용물을 약 15분 동안 약 80℃에 둔 다음, 반응 혼합물을 내부 온도 약 100℃로 가열하고, 약 11.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고, 밤새 두었다. 반응 혼합물을 진공 증류에 의해 약 15 L로 부분적으로 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (EtOAc, 40 L) 및 0.25 N 수성 수산화나트륨 용액 (18 kg)을 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 0.25 N NaOH (22.4 kg)로 세척하였다. EtOAc를 진공 증류를 통해 최소 교반 부피 (약 18 L)까지 제거하였다. 에탄올 (200 표준강도(proof), 18 L)을 첨가하고, 잔류 EtOAc를 진공 증류를 통해 약 18 L까지 제거하였다. 혼합물을 75℃로 가열하여 모든 고체를 용해시킨 후 (약 15분), 30 내지 40℃로 냉각시켰다. 혼합물을 0.1 wt% 4f (3.6 g)로 시딩하고, 시간 당 10℃의 속도로 0℃로 서서히 냉각시켰다. 에탄올 (200 표준강도, 5 L)을 첨가하여 교반가능한 혼합물을 유지하였다. 혼합물을 0℃에서 약 13.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 케이크를 에탄올 (200 표준강도, 7.2 L)로 세척한 후, 50℃에서 진공하에 건조시켜 4f (1.1 kg, 20.2% 수율, 98.1% 화학적 순도, 97.9% 이성질체 순도)를 수득하였다.

단계 6

아세트산 (163 mL) 중 4f (27 g) 및 Pd/C (3.9 g, 10% w/w)의 현탁액을 약 50 psi하에 1시간 동안 20℃에서 진탕하고, 50℃에서 약 3 내지 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 에탄올로 세척하고, 약 1 부피가 남을 때까지 여액을 농축하였다. 잔류 오일을 에탄올 (55 mL) 및 트리에틸아민 (55 mL)에 용해시켰다. 디-t-부톡시 디카르보네이트 (14.5 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 주말 내내 교반하였다. 용액을 농축하여 부피를 최소화하였다. 물 (110 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (68 mL), 이어서 포화 중탄산나트륨 (34 mL)을 첨가하였다. 두 층을 분리하였다. 수층을 메틸렌 클로라이드 (2 x 68 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (33 mL)로 세척하였다. 이어서, 용액을 농축하였다. 시클로헥산 (108 mL)을 첨가한 후, 3.0 부피로 농축하였다. 고체를 여과하고, 시클로헥산 (27 ml)으로 세척하고, 습윤 케이크를 진공하에 50℃에서 건조하여 생성물 4g 15.5 g을 95%의 수율로 수득하였다.

단계 7

N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (72 mL) 중 4g (17.9 g)의 용액 (맑은 용액이 됨)에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) (20.2 g, 1.3 당량)을 넣었더니, 내부 온도가 약 30℃로 상승하였다. 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반한 후, 샘플링하여 HPLC 결과를 바탕으로 4g가 소비되었다고 결론지었다. 혼합물을 빙조로 냉각시키면서, 물 (약 160 mL)을 첨가하고, 혼합물을 약 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물 (약 80 mL)로 세정하였다. 고체를 진공하에 약 55℃에서 밤새 건조시켜 생성물 4h 24 g을 수득하였다.

단계 8

THF (19 mL) 중 중간체 1 (1.89 g, 5 mmol)의 용액을 약 17℃로 냉각시켰다. 나트륨 tert-펜톡시드 (1.38 g, 12.5 mmol, 2.5 당량)를 한번에 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반한 후, 4h (1.54 g, 5.5 mmol, 1.1 당량)를 약 18℃에서 한번에 첨가하였다. 용액을 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 물 (9.5 mL)을 서서히 첨가하여 반응을 켄칭한 후, 포화 염화암모늄 용액 (9.5 mL)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (17 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 생성된 두 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (3.8 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화암모늄 용액 (1.9 mL)으로 세척한 후, 약 15 mL로 농축하였다.

염산 (진한, 8.0 mL)을 실온에서 서서히 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 약 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 약 15℃로 냉각시키고, 물 (4 mL)을 첨가하였다. 수산화나트륨 용액 (25%, 14 mL)을 서서히 첨가하여 pH를 약 13으로 하였다. 에틸 아세테이트 (19 mL)를 첨가하고, 두 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (4 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조한 후, 최소 부피로 농축하였다. 아세톤 (24 mL)을 첨가하고, 맑은 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 물 (2.0 mL) 중 L-(+)-타르타르산 (0.75 g, 5.0 mmol, 1.0 당량)의 용액을 교반하에 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 단리하였다. 고체를 아세톤 (2 mL)으로 세척한 후, 하우스 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 화합물 IA를 백색 고체 (2.4 g)로서 수득하였다.

실시예 5

실시예 4로부터의 중간체 4f의 제조

톨루엔 (220 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (41 mL) 중 4e (22.3 g)의 용액을 제조한 후, 내부 온도 95 내지 105℃로 가열하였다. 디페닐-포스포릴아지드 (26 mL)를, 열 및 기체 발생을 관리가능한 수준으로 유지시키는 속도로 40분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 벤질 알콜 (12.5 mL)을 첨가하고, 반응물을 약 10시간 동안 약 95℃의 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (EtOAc, 250 mL)로 희석한 후, 0.25 N 수성 수산화나트륨 (NaOH) 용액 (125 mL)으로 세척하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 0.25 N NaOH (150 mL)로 세척하였다. EtOAc를 회전 증발을 통해 제거하였다. 이소프로판올 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하여 모든 고체를 용해시킨 후, 30 내지 40℃로 냉각시켰다. 혼합물을 35℃의 내부 온도에서 0.1 wt% 4f로 시딩하고, 0℃ 내지 5℃로 서서히 냉각시켰다. 혼합물을 약 0℃에서 1시간 동안 슬러리화한 후, 여과하고, 필요한 경우 이소프로판올 (약 15 ml)로 세척하였다 (0-10℃). 생성물을 50℃에서 진공하에 건조시켜 4f (13.3 g, 39% 수율, 90.6% 이성질체 순도, 90.2% 화학적 순도)를 수득하였다.

실시예 6

화합물 IA의 제조

THF (4.0 L) 중 중간체 1 (807 g)의 용액을 20 L 재킷 실험실용 반응기에서 약 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 tert-펜톡시드 (587 g)를 약 7분에 걸쳐 조금씩 첨가하여 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 용액을 약 15분에 걸쳐 약 15℃로 가온한 후, 이 온도에서 약 70분 동안 교반한 후, 용액을 다시 대략 -5 내지 0℃로 냉각시켰다. THF (4.0 L) 중 중간체 4h (600 g)의 용액을, 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지시키기에 충분한 속도로 서서히 약 25분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 약 2시간 동안 교반하였다. 물 (3.2 L)을 서서히 첨가하여 반응 온도를 약 18℃에서 유지하면서 반응물을 켄칭하였다. 용액 약 6.5 L가 남을 때까지 용액을 진공하에 농축하였다. 디클로로메탄 (6.0 L)을 첨가하고, 생성된 두 층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄 (각 3.0 L)으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 (1.7 L)로 세척한 후, 약 2 L의 용액이 남을 때까지 유기 층을 농축하였다. THF (2.8 L)를 첨가하고, 용액을 주위 조건에서 약 2.5일 동안 유지하였다.

용액을 약 5℃로 냉각시키고, 용액 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 진한 염산 (3.4 L)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분에 걸쳐 34℃로 가온하고, 약 35℃에서 약 2.5시간 동안 교반하였고, 이 시점에서 HPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 간주하였다. 이어서, 용액을 약 20분에 걸쳐 약 5℃로 냉각하고, 물 (1.6 L)을 첨가하였다. 수산화나트륨 용액 (25%)을 서서히 첨가하여 pH를 약 9.0으로 하였다. 혼합물을 약 15℃에서 진공하에 농축하였다. 디클로로메탄 (6.0 L)을 첨가하고, 두 층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄 (3.0 L, 이어서 2.0 L)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2.0 L), 이어서 물 (2.0 L)로 세척한 후, 최종 부피 약 2.2 L로 농축한 다음 밤새 두었다. 아세토니트릴 (9.6 L)을 첨가하고, 약 12 L가 남을 때까지 용액을 진공하에 농축하였다. 물 (580 mL)을 첨가하고, 혼합물을 약 50-55℃로 가열한 후, 물 (0.58 L) 중 L-(+)-타르타르산 (319 g)의 용액을 교반하에 조금씩 첨가하였다. 이어서, 용액을 1시간 동안 55℃에서 교반하니 걸쭉한 슬러리가 형성되었고, 그 후 이를 55분에 걸쳐 약 15℃로 냉각시킨 후, 여과로 단리하였다. 고체를 아세토니트릴 (1.6 L)로 세척한 후, 하우스 진공하에 50 ℃에서 건조하였다. 화합물 IA를 백색 고체 (966 g)로서 70%의 수율로 수득하였다.

실시예 7

화합물 IA의 재결정화

1000 mL 재킷 반응기에 조 화합물 IA 50 g을 넣었다. 아세토니트릴 (150 mL) 및 물 (62.5 mL)을 넣었다. 슬러리를 교반하고, 약 70℃로 가열하여 맑은 용액을 수득하였다. 용해되었을 때, 용액을 약 15분에 걸쳐 65℃로 냉각시키고, 약 1시간 동안 두었다. 연마된 시드 결정 (0.1 w/w%)을 첨가하였다 (5 mL 아세토니트릴 중의 50 mg). 생성된 현탁액을 30분 동안 65℃에서 교반한 후, 약 20분에 걸쳐 50℃로 냉각하였다. 온도를 48 내지 50℃에서 유지하면서, 아세토니트릴 55 mL을 2시간 동안 매 15분마다 넣었다. 슬러리를 1.5시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 슬러리를 15시간 동안 교반한 다음, 고체를 가압하에 여과로 단리하였다. 반응기 및 케이크를 아세토니트릴 (200 mL)로 세척하였다. 케이크를 질소 압력하에 잠깐 건조하고, 진공하에 3시간 동안 50-55℃로 가열하였다. 상기 절차로 백색 고체인 화합물 IA 46.2 g을 92 중량%로 수득하였다.

실시예 8

보호된 화합물 IA의 제조

중간체 1 (10.0 g)을 톨루엔 (35 mL) 중에서 혼합시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 톨루엔 중 나트륨 tert-펜톡시드 (29.2 g 용액)의 25% wt 용액을 혼합물에 첨가하고, 온도를 12℃에 도달시키고, 혼합물을 1 내지 2시간 동안 교반하였다. NMP 20 mL 및 톨루엔 40 mL 중 4h (10.0 g)의 용액을 제조하고, 5분에 걸쳐 반응물에 첨가하였다. 온도를 9℃에 도달시켰다. 반응물을 밤새 교반하고, 2 M 시트르산 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, ½시간 동안 교반하고, pH 4 내지 5를 달성하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 물 (50 mL)로 세척하였다. 상을 분리하고, 생성물을 함유하는 유기상을 추가로 사용할 때까지 보관하였다.

실시예 9

화합물 I의 제조

톨루엔 (55 ml) 중 8a (8.2 g 조물질)의 용액을 15℃로 냉각시키고, 진한 HCl (12.3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 주말 내내 0℃에서 보관하였다. 층을 두 상으로 분리하고, 30% 수산화암모늄 (16.4 mL), 물 (8.2 mL), IPA (8.2 mL), 및 에틸 아세테이트 (32.8 mL)의 혼합물을 함유하며 약 15℃로 냉각된 제2 용기에 하부 수층을 약 5시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃에서 약 0.5시간 동안 교반한 후, 하부 수층을 분리하여 버리고, 상부 유기층을 물 (24.6 mL)로 세척하였다. 상부 층을 농축시킨 후, 조 생성물 7.5 g을 오일 로서 수득하였다.

실시예 10

화합물 IA의 재결정화

화합물 IA 206 mg을 아세토니트릴/물 (10/1, vol/vol) 11 부피에 용해시켰다. 맑은 용액을 냉각시키고, 화합물 IA로 시딩하였다. 백색 고체를 실온에서 단리하여 80% 수율을 수득하였다. 고체를 HPLC (92.4% PAR), DSC 및 현미경분석으로 분석하였다.

실시예 11

화합물 IA의 재결정화

화합물 IA 173 mg을 환류에서 물 3 부피%를 함유하는 n-프로판올 15 부피 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시켜 결정화를 촉진시켰다. 백색 고체를 55% 수율로 단리하였다. 고체를 HPLC (94% PAR), DSC 및 현미경분석으로 분석하였다.

실시예 12

화합물 IA의 재결정화

화합물 IA 258 mg을 환류에서 물 5 부피%를 함유하는 n-프로판올 15 부피 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시켜 결정화를 촉진시켰다. 백색 고체를 76% 수율로 단리하였다. 고체를 HPLC (96.9% PAR), DSC 및 현미경분석으로 분석하였다.

실시예 13

화합물 IA의 재결정화

화합물 IA 151 mg을 환류에서 물 7 부피%를 함유하는 2-부타논 15 부피 중에 용해시켰다. 용액을 시딩한 후, 0℃로 냉각시켜 결정화를 촉진시켰다. 백색 고체를 67% 수율로 단리하였다. 고체를 HPLC (88.6% PAR), DSC 및 현미경분석으로 분석하였다.

실시예 14

화합물 IA의 재결정화

화합물 IA 1.87 g에 아세톤 5 부피 및 물 0.25 부피를 넣고, 가열하여 용해시켰다. 맑은 용액을 실온으로 서서히 냉각시켰다. 밤새 정치시킨 후, 고체가 생성되었다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 단리하였다. 현미경분석을 수행하였다.

실시예 15

화합물 IA의 재결정화

화합물 IA 3 g을 75℃에서 아세토니트릴/물 (3/1, vol/vol) 5 부피에 용해시켰다. 맑은 용액을 65℃로 냉각시키고, 화합물 IA로 시딩하였다. 현탁액을 10분에 걸쳐 아세토니트릴 8 부피로 희석하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 밤새 두었다. 백색 고체를 단리하고, 진공하에 55℃에서 밤새 건조하여 92% 수율을 수득하였다. 고체를 XRPD, ¹H NMR, HPLC (93.9% PAR), DSC, TG, LOD (4.25%) 및 현미경분석으로 분석하였다.

실시예 16

화합물 IA의 제조

화합물 I 410 mg을 2-프로판올 15 부피에 용해시켰다. 물 중 용해된 타르타르산의 맑은 용액 (물 0.31 mL 중의 142 mg, 1.1 당량)을 첨가하였다. 흐린 현탁액을 가열하여 환류에서 용해시켰다. 맑은 용액을 50℃로 냉각시키고, 화합물 IA로 시딩하였다. 2-프로판올 추가의 5 부피를 첨가하여 교반을 도왔다. 백색 고체를 0℃에서 단리하여 78.3% 수율을 수득하였다. 고체를 HPLC (95.6% PAR), DSC, TG 및 현미경분석으로 분석하였다.

실시예 17

화합물 IA의 제조

화합물 I 525 mg을 아세토니트릴 8 부피에 용해시켰다. 물 중 용해된 타르타르산의 맑은 용액 (물 0.42 mL 중의 165 mg, 1.1 당량)을 첨가하였다. 흐린 현탁액을 가열하여 용해시켰다. 환류에서 용해시키기 위해서는 아세토니트릴 추가의 2 부피 및 물 1 부피가 요구되었다. 맑은 용액을 50℃로 냉각시키고, 화합물 IA로 시딩하였다. 2-프로판올 추가의 5 부피를 첨가하여 교반을 도왔다. 백색 고체를 0℃에서 단리하여 79.5% 수율을 수득하였다. 고체를 HPLC (96.2% PAR), DSC, TG 및 현미경분석으로 분석하였다.

실시예 18

화합물 IA의 제조

화합물 I 1 g을 78℃의 조 온도에서 아세토니트릴 10 부피에 용해시켰다. 물 중 용해된 타르타르산의 맑은 용액 (물 1 mL 중의 346 mg, 1.1 당량)을 첨가하였다. 내용물이 맑아진 다음, 결정화가 자발적으로 시작되었다. 물 추가의 1.5 부피를 첨가하여 환류에서 모든 고체를 용해시켰다. 맑은 용액을 70℃로 냉각시키고, 화합물 IA 1 중량%로 시딩하였다. 아세토니트릴 추가의 5 부피를 첨가하여 교반을 도왔다. 백색 고체 (침상)를 0℃에서 단리하여 68.4% 수율을 수득하였다. 고체를 DSC, TG 및 현미경분석으로 분석하였다.

사용 방법

화합물 I은 에스. 뉴모니애(S. pneumoniae), 에이치. 인플루엔자에(H. influenzae), 엠. 카타랄리스(M. catarrhalis), 에스. 오레우스(S. aureus), 및 에스. 피오젠스(S. pyogenes)를 비롯한 1차 호흡기 병원체에 대한 시험관내 항균 활성 뿐만 아니라 기타 항생제에 대한 내성 결정인자 (페니실린-, 마크로라이드-, 메티실린- 또는 레보플록사신-내성 표현형)를 보유하는 단리물에 대한 활성이 양호한 것으로 입증된다. 화합물 I은 또한 씨. 뉴모니애(C. pneumoniae), 엘. 뉴모필라(L. pneumophila) 및 엠. 뉴모니애(M. pneumoniae)를 비롯한 비정형 병원체에 대한 양호한 시험관내 활성이 입증된다. 추가로, 화합물 I은 생물위협 유기체 에프. 툴라렌시스(F. tularensis), 혐기성 유기체, 및 엔. 메닝기티디스(N. meningitidis)를 비롯한 나이세리아(Neisserria) 종, 및 시프로플록사신 감수성 및 내성 엔. 고노로에애(N. gonorrhoeae) 모두에 대한 양호한 시험관내 활성이 입증된다. 따라서, 본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은 화합물 IA의 안전하고 유효한 양을 호흡기 감염의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 감염의 치료 방법에 관한 것이다.

화합물 I은 피부 및 피부 구조 감염과 관련된 1차 병원체인 에스. 오레우 스(S. aureus), 및 에스. 피오젠스(S. pyogenes)에 대한 양호한 시험관내 항균 활성이 입증된다. 화합물 I의 활성은 또한 기타 항생제에 대한 내성 결정인자 (페니실린-, 마크로라이드-, 메티실린- 또는 레보플록사신-내성 표현형)를 보유하는 에스. 오레우스(S. aureus), 및 에스. 피오젠스(S. pyogenes) 단리물에 대해 유지된다. 따라서, 본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은 화합물 IA의 안전하고 유효한 양을 피부 및 피부 구조 감염의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 피부 및 피부 구조 감염의 치료 방법에 관한 것이다.

화합물 IA의 항균 활성 시험 분석은 당업자에게 공지되어 있다.

본원에 사용된 "환자"는 인간 또는 다른 동물을 의미한다.

질병과 관련하여 본원에 사용된 "치료하다"는 (1) 질병 또는 질병의 생물학적 징후 중 하나 이상을 완화 또는 예방하는 것, (2) (a) 질병을 유도하거나 질병에 책임이 있는 생물학적 캐스케이드에서의 하나 이상의 지점 또는 (b) 질병의 생물학적 징후 중 하나 이상을 방해하는 것, (3) 질병과 관련된 증상 또는 효과 중 하나 이상을 완화하는 것, 또는 (4) 질병 또는 질병의 생물학적 징후 중 하나 이상의 진행을 늦추는 것을 의미한다.

상기 나타낸 바와 같이, 질병의 "치료"는 질병의 예방을 포함한다. 당업자는 "예방"이 절대적인 용어가 아님을 인식할 것이다. 의약에서, "예방"은 질병 또는 그의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 낮추거나, 상기 질병 또는 그의 생물학적 징후의 발현을 늦추는 약물의 예방적 투여를 의미한다고 이해된다.

화합물 IA 또는 다른 제약 활성제와 관련하여 본원에 사용된 "안전하고 유효한 양"은 환자의 질병을 치료하는 데에는 충분하지만 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 심각한 부작용을 (합리적인 유익/위험 비율로) 피하기에 충분히 낮은 화합물의 양을 의미한다. 화합물의 안전하고 유효한 양은 선택된 특정 화합물 (예를 들어 화합물의 효력, 효능 및 반감기를 고려함); 선택된 투여 경로; 치료할 질병; 치료할 질병의 중증도; 치료할 환자의 연령, 체격, 체중 및 물리적 조건; 치료할 환자의 의료 약력; 치료 기간; 동시에 행하는 요법의 특성; 원하는 치료 효과; 및 기타 인자에 따라 달라질 것이나, 당업자가 일상적으로 결정할 수 있다.

본 발명의 화합물은 전신 투여 및 국소 투여 모두를 포함하여 임의의 적합한 투여 경로로 투여될 수 있다. 전신 투여로는 경구 투여, 비경구 투여, 경피 투여, 직장 투여, 및 흡입에 의한 투여가 포함된다. 비경구 투여는 장관, 경피 또는 흡입에 의한 투여가 아닌 투여 경로를 의미하며, 전형적으로는 주사 또는 주입에 의한 투여이다. 비경구 투여로는 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 주입이 포함된다. 흡입은 입을 통한 투여이든 비측 통로를 통한 투여이든 환자의 폐로의 투여를 의미한다. 국소 투여에는 피부로의 도포 뿐만 아니라 안내, 이내(otic), 질내 및 비내 투여가 포함된다.

본 발명의 화합물은 1회 투여되거나, 다수의 투여량이 주어진 기간 동안 시간 간격을 달리하여 투여되는 투여 계획에 따라 투여될 수 있다. 예를 들면, 투여량은 1일 1, 2, 3 또는 4회 투여될 수 있다. 투여량은 원하는 치료 효과를 달성할 때까지 또는 막연히 원하는 치료 효과를 유지할 때까지 투여될 수 있다. 화합물 IA에 대한 적합한 투여 계획은 화합물의 약동학적 성질, 예를 들어 흡수, 분포 및 반감기에 따라 달라지며, 이는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 화합물 IA에 대해 상기 계획이 투여되는 기간을 비롯한 적합한 투여 계획은 당업자의 지식 및 기술 내에서 치료할 질병, 치료할 질병의 중증도, 치료할 환자의 연령 및 물리적 상태, 치료할 환자의 의료 약력, 동시에 행하는 요법의 특성, 원하는 치료 효과, 및 기타 인자에 따라 달라진다. 또한, 적합한 투여 계획은 투여 계획에 대한 개별 환자의 반응 또는 시간에 따른 개별 환자의 요구 변화가 주어질 때 조정을 필요로 할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.

전형적인 1일 투여량은 선택된 특정 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 경구 투여에 대한 전형적인 1일 투여량은 1일 약 100 mg 내지 약 3000 mg 범위이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 환자에게 1일 약 250 mg 내지 약 2000 mg 투여된다. 다른 실시양태에서, 환자에게 1일 약 1000 mg 내지 약 2000 mg 투여된다. 다른 실시양태에서, 환자에게 1일 약 1000 mg 투여된다. 다른 실시양태에서, 환자에게 1일 약 2000 mg 투여된다.

본 발명은 또한 의료 요법, 특히 호흡기 및 피부 및 피부 구조 감염에 사용하기 위한 화합물 IA를 제공한다. 따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 호흡기 및 피부 및 피부 구조 감염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물 IA의 용도에 관한 것이다.

조성물

본 발명의 화합물은 보통, 그러나 필수적이지는 않지만, 환자에게 투여되기 전 제약 조성물로 제제화될 것이다. 따라서, 본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은 화합물 IA 및 하나 이상 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 제약 조성물은 화합물 IA의 안전하고 유효한 양이 추출될 수 있고 산제 또는 시럽 등으로 환자에게 제공될 수 있는 벌크 형태로 제조되고 포장될 수 있다. 다르게는, 본 발명의 제약 조성물은 각각의 물리적으로 분리된 단위가 화합물 IA의 안전하고 유효한 양을 함유하는 단위 투여형으로 제조되고 포장될 수 있다. 단위 투여형으로 제조되는 경우, 본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 약 100 mg 내지 약 1000 mg을 함유한다.

본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 제약 조성물에 형태 또는 점조도를 부여하는 것과 관련된 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각 부형제는 환자에게 투여했을 때 화합물 IA의 효능을 실질적으로 감소시킬 수 있는 상호작용 및 제약상 허용되지 않는 제약 조성물을 야기할 수 있는 상호작용을 회피하도록, 혼합시에 제약 조성물의 다른 성분과 혼화성이어야 한다. 또한, 물론 각 부형제는 부형제를 제약상 허용되도록 만드는 충분히 높은 순도를 가져야 한다.

화합물 IA 및 제약상 허용되는 부형제(들)은 전형적으로 원하는 투여 경로에 의해 환자에게 투여되도록 개조된 투여형으로 제제화될 것이다. 예를 들면, 투여형에는 (1) 경구 투여용으로 개조된 것, 예를 들어 정제, 캡슐제, 환제, 트로키, 산제, 시럽, 엘릭서, 현탁액, 용액, 에멀젼, 향낭 및 카세제; (2) 비경구 투여용으로 개조된 것, 예를 들어 멸균 용액, 현탁액 및 재구성용 산제; 및 (3) 국소 투여 용으로 개조된 것, 예를 들어 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 발포체 및 겔이 포함된다.

적합한 제약상 허용되는 부형제는 선택된 특정 투여형에 따라 달라질 것이다. 또한, 적합한 제약상 허용되는 부형제는 조성물에서 작용할 수 있는 특정 기능을 위해 선택될 수 있다. 예를 들면, 특정 제약상 허용되는 부형제는 균일한 투여형의 제조를 촉진하는 능력을 위해 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 안정한 투여형의 제조를 촉진하는 능력을 위해 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 환자에게 투여했을 때 하나의 기관 또는 신체 부분에서 다른 기관 또는 신체 부분으로 화합물 IA를 이동시키거나 운반시키는 것을 촉진하는 능력을 위해 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 환자 순응도를 향상시키는 능력을 위해 선택될 수 있다.

적합한 제약상 허용되는 부형제로는 하기 종류의 부형제: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 마스킹제, 착색제, 고결방지제(anticaking agent), 수분보유제, 킬레이트제, 가소제, 점도 증강제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제 및 완충화제가 포함된다. 당업자는 특정 제약상 허용되는 부형제가 하나 이상의 기능을 할 수 있고, 제제 내에 얼마나 많이 부형제가 존재하는지 그리고 제제 내에 어떤 다른 성분이 존재하는지에 따라 다른 기능을 할 수 있음을 인식할 것이다.

당업자는 본 발명에 사용하기에 적절한 양으로 적합한 제약상 허용되는 부형 제를 선택할 수 있는 당업계 내의 지식 및 기술을 갖고 있다. 또한, 제약상 허용되는 부형제를 기재하고 있으며 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택하는 데에 유용할 수 있는, 당업자가 이용가능한 수많은 자료가 존재한다. 그 예로는 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)], [Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)], 및 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press)]가 포함된다.

본 발명의 제약 조성물은 당업자에게 공지된 기술 및 방법을 이용하여 제조한다. 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법 중 일부는 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.

한 측면에서, 본 발명은 화합물 IA의 안전하고 유효한 양 및 희석제 또는 충전제를 포함하는 정제 또는 캡슐과 같은 고체 경구 투여형에 관한 것이다. 적합한 희석제 및 충전제로는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 (예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스), 황산칼슘 및 이염기성 인산칼슘이 포함된다. 경구 고체 투여형은 결합제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 결합제로는 전분 (예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 젤라틴, 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸쓰, 구아 검, 포비돈 및 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스)가 포함된다. 경구 고체 투여형은 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 붕해제로는 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 알긴산 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스가 포함된다. 경구 고체 투여형은 윤활제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 윤활제로는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 탈크가 포함된다.

Claims (13)

1. 트랜스-3-아미노시클로부틸 (1S,2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-4-에테닐-3-히드록시-2,4,7,14-테트라메틸-9-옥소트리시클로[5.4.3.01,8]테트라데스-6-일 이미도디카르보네이트의 L-타르트레이트 염.
2. 제1항에 있어서, 하기 구조로 나타내어지는 염.

   
3. 제2항에 있어서, 고체 상태인 염.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 용매화물인 염.
5. 제4항에 있어서, 비화학양론적 수화물인 염.
6. 제5항에 있어서, 물 약 2% 내지 약 7%를 함유하는 비화학양론적 수화물인 염.
7. 제5항에 있어서, 물 약 2% 내지 약 6%를 함유하는 비화학양론적 수화물인 염.
8. 제5항에 있어서, 물 약 4% 내지 약 6%를 함유하는 비화학양론적 수화물인 염.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태인 염.

   제1항에 있어서, 6.7 ± 0.1 (°2θ), 10.0 ± 0.1 (°2θ), 11.7 ± 0.1 (°2θ), 13.2 ± 0.1 (°2θ), 13.7 ± 0.1 (°2θ), 14.2 ± 0.1 (°2θ), 20.4 ± 0.1 (°2θ), 및 23.5 ± 0.1 (°2θ) 위치에서 특징적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 염.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 도 1에 도시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 하는 염.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 염 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 염의 안전하고 유효한 양을 호흡기 감염의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 감염의 치료 방 법.
13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 염의 안전하고 유효한 양을 피부 및 피부 구조 감염의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 피부 및 피부 구조 감염의 치료 방법.

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