CN102813629A - 一种酒石酸沃尼妙林预混剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种酒石酸沃尼妙林预混剂的制备方法,属于兽用抗生素制剂领域,本制备方法首先是将包衣材料与抗粘剂和纯化水配制成包衣液,然后将包衣液雾化后喷入流化床中,并将酒石酸沃尼妙林进行包衣处理,制成包衣颗粒,再将包衣颗粒过筛后与稀释剂混合制备成酒石酸沃尼妙林预混剂,该种方法制备的酒石酸沃尼妙林预混剂的药物质量稳定,增加了药物的生物利用度,药效突出,主要用于畜禽疾病的治疗和预防。
Description
技术领域
本发明涉及一种动物专用截短侧耳素类抗生素的制备方法,特别是酒石酸沃尼妙林预混剂的制备方法,属于兽用抗生素制剂领域。
背景技术
盐酸沃尼妙林是1984年首先由Sandoz公司利用截短侧耳素为原料合成,与泰妙菌素属同一类药物,是动物专用抗生素。盐酸沃尼妙林主要作为饲料预混剂用于预防猪痢疾、地方性肺炎、猪结肠螺旋体病、猪增生性肠病等。预混剂是畜禽口服给药的主要剂型,与注射剂相比,给药方便,节约养殖成本。虽然盐酸沃尼妙林抗支原体的效果好,但原料药有引湿性、粉末刺激性强、对光不稳定、与饲料等接触易分解等缺点,国内外很多兽药厂家将其制成微囊或微丸的预混剂,但很难掩盖其刺激性气味,况且其工艺复杂大生产不方便,同时增加生产成本,因此,盐酸沃尼妙林预混剂在兽医临床上没有推广开来。所以急需新的动物专用截短侧耳素类抗生素预混剂来取代盐酸沃尼妙林预混剂。
本发明的技术人员经过长期的临床实验和总结,研制出酒石酸沃尼妙林具有和盐酸沃尼妙林同样的药效,并且其配制出来的预混剂药物的稳定性强于盐酸沃尼妙林预混剂,适口性也较好,便于在动物的饲料中投放。目前,酒石酸沃尼妙林主要作为药物检测的对照品或者标准品来使用,例如,在高效液相色谱法测定盐酸沃尼妙林含量的研究中,作为对照品使用,目前国内外均没有关于酒石酸沃尼妙林预混剂用作兽药的报道。
包衣是药剂学中最常用的技术之一,它涉及物理化学、化学工程学、液体力学、高分子材料学等学科。近几十年来,随着新材料、新技术、新机械的不断产生,包衣技术发展迅速,形成了一整套较为完整的理论和操作经验,在药剂学中占有重要地位。虽然包衣技术在制药行业已经有很长的历史,但在兽药领域中也没有被应用,特别是采用包衣材料制作酒石酸沃尼妙林预混剂的制备方法,尚未见到有关这方面的报道。
发明内容
为了解决现有技术的不足,本发明提供了一种酒石酸沃尼妙林预混剂的制备方法,其工艺流程简单,便于操作,有利于简化生产,同时也提高了药物药效的持久性。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:
一种酒石酸沃尼妙林预混剂的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)包衣溶液的配制:首先将包衣材料溶解在纯化水中,然后加入抗粘剂和纯化水,并搅拌均匀,直至得到包衣溶液,所述包衣材料为海藻酸钠、丙烯酸树脂、聚乳酸、明胶、阿拉伯胶或粘度为5mPa ·s~lOmPa ·s的羟丙基甲基纤维素中的任意一种或几种的混合物,包衣溶液中包衣材料的质量体积比为5%~35%;
(2)酒石酸沃尼妙林的包衣处理:首先将酒石酸沃尼妙林与润滑剂混合,再使用100目筛使二者分散后将其放置于流化床中,并通入热风使酒石酸沃尼妙林和润滑剂的混合物成为流化状态,然后将包衣溶液雾化后喷入流化床中对酒石酸沃尼妙林进行包衣,喷洒完成后,通入热风继续加热,流化床中的温度保持在40~45℃,持续30~60min后停止通入热风,接着继续通入冷风直至流化床内的物料冷却至室温,最后关闭机器,断开电源,取出物料,所得物料即为酒石酸沃尼妙林包衣颗粒,包衣颗粒中酒石酸沃尼妙林的重量百分比为10%~90%,润滑剂的重量百分比为1.5%~10%;
(3)酒石酸沃尼妙林颗粒的混合和稀释:首先将酒石酸沃尼妙林包衣颗粒过60~100目的筛,取过筛后的包衣颗粒并放入混合机中,然后喷入稳定剂,再加入润滑剂和稀释剂,充分混合后即可得到酒石酸沃尼妙林预混剂。
步骤(1)中的抗粘剂为滑石粉。
步骤(2)中的润滑剂为滑石粉,步骤(3)中的润滑剂为微粉硅胶或硬脂酸镁。步骤(2)中的热风的温度为70℃~75℃,风量为65 m3/h~75m3/h。步骤(2)中雾化后的包衣溶液采用蠕动泵将其喷入流化床中,蠕动泵的转速为10 rpm~l6rpm,喷雾的压力为2.0bar~3.Obar。步骤(2)中包衣溶液中的固体材料的重量百分比为8.5%~90%。
步骤(3)中的酒石酸沃尼妙林预混剂中:酒石酸沃尼妙林中包衣颗粒的重量百分比为5%~50%,润滑剂为0.1%~1.0%,稳定剂为0.1%~4.0%,余量为稀释剂。步骤(3)中的稳定剂为肉豆蔻酸异丙酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸脂。步骤(3)中的稀释剂为乳糖、葡萄糖或淀粉。
本发明与现有技术相比具有的有益效果是:本发明提供的酒石酸沃尼妙林预混剂的制备方法,首先采用包衣技术制备成酒石酸沃尼妙林包衣颗粒,然后将其稀释制成酒石酸沃尼妙林预混剂,通过此制备方法制作的预混剂,不仅延缓了药物在动物体内的代谢作用,而且也增加了药物的生物利用度,能够更好地发挥药物的治疗效果,同时也便于长时间保存,而不会影响到药效,并且也便于在动物的饲料中进行药物的投放,使药物能在动物体内发挥药效。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明,但本发明的内容不局限于实施例。
在实施例1中,一种酒石酸沃尼妙林预混剂的制备方法,包括以下步骤:
一种酒石酸沃尼妙林预混剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)包衣溶液的配制:首先将粘度为5mPa ·s~lOmPa ·s的羟丙基甲基纤维素35g溶解在50ml纯化水中,然后加入滑石粉12g和纯化水,并搅拌均匀,直至得到包衣溶液,包衣溶液中包衣材料的质量体积比为35%;
(2)酒石酸沃尼妙林的包衣处理:首先将酒石酸沃尼妙林6g与滑石粉5.5g混合,再使用100目筛使二者分散后将其放置于流化床中,并通入风量为75m3/h,温度为75℃的热风使酒石酸沃尼妙林和滑石粉的混合物成为流化状态,然后将包衣溶液雾化后喷入流化床中对酒石酸沃尼妙林进行包衣,喷洒完成后,通入热风继续加热,流化床中的温度保持在40~45℃,持续30~60min后停止通入热风,接着继续通入冷风直至流化床内的物料冷却至室温,最后关闭机器,断开电源,取出物料,所得物料即为酒石酸沃尼妙林包衣颗粒55g,包衣颗粒中酒石酸沃尼妙林的重量百分比为10%,润滑剂滑石粉的重量百分比为10%;
(3)酒石酸沃尼妙林颗粒的混合和稀释:首先将酒石酸沃尼妙林包衣颗粒过60~100目的筛,取过筛后的包衣颗粒并放入混合机中,然后喷入肉豆蔻酸异丙酯0.1g,再加入微分硅胶0.1g和乳糖47g,充分混合后即可得到浓度为5%的酒石酸沃尼妙林预混剂100g。
在本实施例中,步骤(1)中的包衣材料为粘度为5mPa ·s~lOmPa·s的羟丙基甲基纤维素,也可以选取丙烯酸树脂、聚乳酸、明胶、阿拉伯胶或粘度为5mPa ·s~lOmPa ·s的羟丙基甲基纤维素中的任意一种作为包衣材料,还可以挑选其中两种以上的混合物作为包衣材料,可以是其中的两种、三种、四种或者五种混合物,例如挑选海藻酸钠、丙烯酸树脂、聚乳酸、明胶四者的混合物作为包衣材料。步骤(2)中的润滑剂优选滑石粉,步骤(3)中的润滑剂优选微分硅胶,也可以选取硬脂酸镁作为润滑剂,稀释剂优选乳糖。
在实施例2中,同样是一种酒石酸沃尼妙林预混剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)包衣溶液的配制:首先将海藻3.5g溶解在50ml纯化水中,然后加入滑石粉1.5g和纯化水,并搅拌均匀,直至得到包衣溶液,包衣溶液中包衣材料的质量体积比为5%;
(2)酒石酸沃尼妙林的包衣处理:首先将酒石酸沃尼妙林92g与滑石粉1.5g混合,再使用100目筛使二者分散后将其放置于流化床中,并通入风量为75m3/h,温度为75℃的热风使酒石酸沃尼妙林和滑石粉的混合物成为流化状态,然后将包衣溶液雾化后喷入流化床中对酒石酸沃尼妙林进行包衣,喷洒完成后,通入热风继续加热,流化床中的温度保持在40~45℃,持续30~60min后停止通入热风,接着继续通入冷风直至流化床内的物料冷却至室温,最后关闭机器,断开电源,取出物料,所得物料即为酒石酸沃尼妙林包衣颗粒100g,包衣颗粒中酒石酸沃尼妙林的重量百分比为90%,润滑剂滑石粉的重量百分比为1.5%;
(3)酒石酸沃尼妙林颗粒的混合和稀释:首先将酒石酸沃尼妙林包衣颗粒过60~100目的筛,取过筛后的包衣颗粒并放入混合机中,然后喷入肉豆蔻酸异丙酯4.0g,再加入硬质酸镁1.0g和乳糖91g,充分混合后即可得到浓度为85%的酒石酸沃尼妙林预混剂50g。
在本实施例中选取了海藻酸钠作为包衣材料,也可以选取丙烯酸树脂、聚乳酸、明胶、阿拉伯胶中的任意一种作为包衣材料,还可以挑选其中两种以上的混合物作为包衣材料,可以是其中的两种、三种、四种或者五种混合物,例如挑选海藻酸钠、丙烯酸树脂、聚乳酸、明胶四者的混合物作为包衣材料。
本发明提供的酒石酸沃尼妙林预混剂的制备方法,改变了传统的截短侧耳素类抗生药的剂型,能够轻松的实现在动物的饲料中进行药物的投放,其制造工艺简单,提高了药物的储存时间,并且增加了药物的生物利用度,使药物能够更好地发挥其治疗效果。
Claims (9)
1.一种酒石酸沃尼妙林预混剂的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)包衣溶液的配制:首先将包衣材料溶解在纯化水中,然后加入抗粘剂和纯化水,并搅拌均匀,直至得到包衣溶液,所述包衣材料为海藻酸钠、丙烯酸树脂、聚乳酸、明胶、阿拉伯胶或粘度为5mPa ·s~lOmPa ·s的羟丙基甲基纤维素中的任意一种或几种的混合物,包衣溶液中包衣材料的质量体积比为5%~35%;
(2)酒石酸沃尼妙林的包衣处理:首先将酒石酸沃尼妙林与润滑剂混合,再使用100目筛使二者分散后将其放置于流化床中,并通入热风使酒石酸沃尼妙林和润滑剂的混合物成为流化状态,然后将包衣溶液雾化后喷入流化床中对酒石酸沃尼妙林进行包衣,喷洒完成后,通入热风继续加热,流化床中的温度保持在40~45℃,持续30~60min后停止通入热风,接着继续通入冷风直至流化床内的物料冷却至室温,最后关闭机器,断开电源,取出物料,所得物料即为酒石酸沃尼妙林包衣颗粒,包衣颗粒中酒石酸沃尼妙林的重量百分比为10%~90%,润滑剂的重量百分比为1.5%~10%;
(3)酒石酸沃尼妙林颗粒的混合和稀释:首先将酒石酸沃尼妙林包衣颗粒过60~100目的筛,取过筛后的包衣颗粒并放入混合机中,然后喷入稳定剂,再加入润滑剂和稀释剂,充分混合后即可得到酒石酸沃尼妙林预混剂。
2.根据权利要求1所述的酒石酸沃尼妙林预混剂的制备方法,其特征在于:步骤(1)中的抗粘剂为滑石粉。
3.根据权利要求1所述的酒石酸沃尼妙林预混剂的制备方法,其特征在于:步骤(2)中的润滑剂为滑石粉,步骤(3)中的润滑剂为微粉硅胶或硬脂酸镁。
4.根据权利要求1所述的酒石酸沃尼妙林预混剂的制备方法,其特征在于:步骤(2)中的热风的温度为70℃~75℃,风量为65 m3/h~75m3/h。
5.根据权利要求1所述的酒石酸沃尼妙林预混剂的制备方法,其特征在于:步骤(2)中雾化后的包衣溶液采用蠕动泵将其喷入流化床中,蠕动泵的转速为10 rpm~l6rpm,喷雾的压力为2.0bar~3.Obar。
6.根据权利要求1所述的酒石酸沃尼妙林预混剂的制备方法,其特征在于:步骤(2)中包衣溶液中的固体材料的重量百分比为8.5%~90%。
7.根据权利要求1所述的酒石酸沃尼妙林预混剂的制备方法。其特征在于:步骤(3)中的酒石酸沃尼妙林预混剂中:酒石酸沃尼妙林中包衣颗粒的重量百分比为5%~50%,润滑剂为0.1%~1.0%,稳定剂为0.1%~4.0%,余量为稀释剂。
8.根据权利要求1所述的酒石酸沃尼妙林预混剂的制备方法。其特征在于:步骤(3)中的稳定剂为肉豆蔻酸异丙酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸脂。
9.根据权利要求1所述的酒石酸沃尼妙林预混剂的制备方法。其特征在于:步骤(3)中的稀释剂为乳糖、葡萄糖或淀粉。
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103755609A (zh) * | 2014-01-17 | 2014-04-30 | 天津大学 | 酒石酸沃尼妙林的新晶型及其制备方法 |
CN104415346A (zh) * | 2013-09-04 | 2015-03-18 | 瑞普(天津)生物药业有限公司 | 一种酒石酸沃尼妙林环糊精包合物及其制备方法 |
CN106794253A (zh) * | 2014-09-03 | 2017-05-31 | 狮王株式会社 | 包衣制剂及其制造方法 |
CN107441050A (zh) * | 2017-08-29 | 2017-12-08 | 湖北龙翔药业科技股份有限公司 | 一种盐酸沃尼妙林预混剂的制备方法 |
CN107789322A (zh) * | 2017-10-31 | 2018-03-13 | 成都乾坤动物药业股份有限公司 | 一种新型沃尼妙林预混剂及其制备工艺与应用 |
CN109430542A (zh) * | 2018-12-04 | 2019-03-08 | 江苏奥迈生物科技有限公司 | 一种改善饲料添加剂稳定性的加工工艺 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101107224A (zh) * | 2005-01-26 | 2008-01-16 | 诺瓦提斯公司 | 伐奈莫林的有机酸盐 |
CN101360712A (zh) * | 2005-11-18 | 2009-02-04 | 葛兰素集团有限公司 | 新颖的截短侧耳素衍生物和其用途 |
CN101601658A (zh) * | 2009-07-10 | 2009-12-16 | 河北远征药业有限公司 | 盐酸沃尼妙林包衣颗粒的制备方法 |
CN101690717A (zh) * | 2009-09-30 | 2010-04-07 | 北京大北农动物保健科技有限责任公司 | 一种兽用沃尼妙林及其盐的预混剂及制备方法 |
CN101984957A (zh) * | 2010-10-26 | 2011-03-16 | 湖北龙翔药业有限公司 | 一种沃尼妙林盐预混剂的制备方法 |
CN102600184A (zh) * | 2012-03-02 | 2012-07-25 | 山东胜利股份有限公司 | 兽用肠靶向抗菌微丸及其制备方法 |
-
2012
- 2012-08-29 CN CN2012103123682A patent/CN102813629A/zh active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101107224A (zh) * | 2005-01-26 | 2008-01-16 | 诺瓦提斯公司 | 伐奈莫林的有机酸盐 |
CN101360712A (zh) * | 2005-11-18 | 2009-02-04 | 葛兰素集团有限公司 | 新颖的截短侧耳素衍生物和其用途 |
CN101601658A (zh) * | 2009-07-10 | 2009-12-16 | 河北远征药业有限公司 | 盐酸沃尼妙林包衣颗粒的制备方法 |
CN101690717A (zh) * | 2009-09-30 | 2010-04-07 | 北京大北农动物保健科技有限责任公司 | 一种兽用沃尼妙林及其盐的预混剂及制备方法 |
CN101984957A (zh) * | 2010-10-26 | 2011-03-16 | 湖北龙翔药业有限公司 | 一种沃尼妙林盐预混剂的制备方法 |
CN102600184A (zh) * | 2012-03-02 | 2012-07-25 | 山东胜利股份有限公司 | 兽用肠靶向抗菌微丸及其制备方法 |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104415346A (zh) * | 2013-09-04 | 2015-03-18 | 瑞普(天津)生物药业有限公司 | 一种酒石酸沃尼妙林环糊精包合物及其制备方法 |
CN103755609A (zh) * | 2014-01-17 | 2014-04-30 | 天津大学 | 酒石酸沃尼妙林的新晶型及其制备方法 |
CN103755609B (zh) * | 2014-01-17 | 2016-01-20 | 天津大学 | 酒石酸沃尼妙林的晶型及其制备方法 |
CN106794253A (zh) * | 2014-09-03 | 2017-05-31 | 狮王株式会社 | 包衣制剂及其制造方法 |
CN107441050A (zh) * | 2017-08-29 | 2017-12-08 | 湖北龙翔药业科技股份有限公司 | 一种盐酸沃尼妙林预混剂的制备方法 |
CN107789322A (zh) * | 2017-10-31 | 2018-03-13 | 成都乾坤动物药业股份有限公司 | 一种新型沃尼妙林预混剂及其制备工艺与应用 |
CN107789322B (zh) * | 2017-10-31 | 2020-05-15 | 成都乾坤动物药业股份有限公司 | 一种沃尼妙林预混剂及其制备方法与应用 |
CN109430542A (zh) * | 2018-12-04 | 2019-03-08 | 江苏奥迈生物科技有限公司 | 一种改善饲料添加剂稳定性的加工工艺 |
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