CN109106694A - 一种氟尼辛葡甲胺微囊制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种氟尼辛葡甲胺微囊制剂及其制备方法，该氟尼辛葡甲胺微囊制剂包括：氟尼辛葡甲胺5～15wt％、乳化剂20～40wt％、载体材料50～70wt％、抗氧化剂0.001～0.1wt％。通过以上方式，本发明氟尼辛葡甲胺微囊制剂通过载体材料可对氟尼辛葡甲胺进行很好包裹，减少氟尼辛葡甲胺的刺激性气味对采食动物的食欲影响；可提高产品药物的稳定性，保证运输、储存和加工过程中不易破坏；且使药物具有缓释作用，可延长氟尼辛葡甲胺的药效发挥时间，提高疗效，从而产品氟尼辛葡甲胺微囊制剂具有高效且长效的消炎解热镇痛作用，减少给药的次数；同时可减少抗生素的使用量，有效减少抗生素对生物机体的副作用和对环境的污染。

Description

一种氟尼辛葡甲胺微囊制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及兽医药技术领域，具体涉及一种氟尼辛葡甲胺微囊制剂及其制备方法。

背景技术

随着禽畜业的飞快发展，禽畜业越来越规模化和集约化，然而带来的禽畜疾病和传染病也成规模化的爆发，一旦处理不及时和有效，造成的经济损失实在难以估计。

氟尼辛葡甲胺(flunixin meglumine)是一种非甾体类动物专用的解热镇痛药物，属于烟酸类衍生物，是环氧化酶的抑制剂。氟尼辛葡甲胺可通过抑制花生四烯酸反应链中的环氧化酶，减少前列腺素和血栓烷等炎性介质的生成，通过维持正常血压、减轻血管内皮细胞的损伤、维持正常血容积等途径，阻止大肠杆菌内毒素引起呼吸道病中的支气管内渗出物增多、渗出物中嗜中性粒细胞、白蛋白聚集等多种途径,有效缓解机体发热、炎症和疼痛；并具有良好的药代动力学特征。

该药作用迅速，一般在15分钟内可减轻疼痛。效力比镇痛新、哌替啶、可待因更高，镇痛作用与常规剂量的吗啡相当，但无吗啡的耐受性和依赖性，在治疗马跛行和关节肿胀方面效力更是保泰松的四倍。与抗生素合用还可增强抗生素的活性，提高疗效，缩短疗程，并有效减少抗生素对生物机体的副作用。具体地，用于马，可缓解肌肉反常引起的炎症和痛觉，缓解马的内脏绞痛，治疗马驹的腹泻、颤抖、结肠炎、呼吸系统疾病、眼部手术等；用于狗，治疗关节炎、发热、腹泻、颤抖、眼部感染等；用于牛的各种疾病感染引起的急性炎症的控制，如蹄叶炎、关节炎等；用于猪的腹泻，另外也可用于母猪乳房炎、子宫炎及无乳综合征的辅助治疗。

目前国内上市的有颗粒剂、注射剂、片剂、口服糊剂等剂型，考虑到药物的实际推行可行性，注射剂仍存在存放要求高和保存时间有限等限制条件，而且注射给药对于大规模养殖预防性用药来说劳动强度大，对动物应激影响大，不利于产业化养殖。目前口服给药仍是占有更大的市场可行性。但是市场上的氟尼辛葡甲胺的原料、固体制剂等都有强烈的刺激性气味，刺激操作人员的呼吸道和眼睛，给养殖户使用及动物采食会造成顺应性差，使动物采食欲降低而影响疗效的发挥，生产过程也会导致生产工人的不适。另外，氟尼辛葡甲胺吸收迅速，但排泄快、半衰期短，需多次给药才能达到理想的治疗效果，这不仅耗费了大量的人力还会对患病动物造成多次应激。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供一种氟尼辛葡甲胺微囊制剂及其制备方法，该氟尼辛葡甲胺微囊制剂无刺激性气味，稳定高，具有缓释作用，药效持久，疗效高。

本发明所采用的技术方案是：一种氟尼辛葡甲胺微囊制剂，包括如下原料组分：氟尼辛葡甲胺5～15wt％、乳化剂20～40wt％、载体材料50～70wt％、抗氧化剂0.001～0.1wt％。

优选地，所述载体材料为肠溶性载体材料，具有过胃不溶解的特性，直到抵达肠道才逐渐溶解，缓慢释放，减少对胃肠道的刺激作用，氟尼辛葡甲胺浓集于肠道，得以充分吸收，有高效且长效地发挥药效，减少给药的次数，减少动物的应激反应，提高治疗效果。

优选地，所述载体材料选自氢化蓖麻油、氢化大豆油、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、甘油单酯、固体脂、硬脂醇、阿拉伯明胶、蜡类、二氧化硅、可溶性淀粉、碳酸钙或磷酸氢钙中的至少一种。蜡类可包括白蜡、石蜡、虫蜡、蜂蜡、巴西棕榈蜡等。以上载体材料具有较好的适口性，提高动物的采食欲，以充分发挥药物的疗效。

优选地，所述乳化剂选自吐温、司盘、聚氧乙烯蓖麻油、氢化聚氧乙烯蓖麻油中的至少一种。

优选地，所述吐温包括吐温80、吐温60、吐温20中的至少一种。

优选地，所述司盘包括司盘60、司盘80、司盘85中的至少一种。

优选地，所述抗氧化剂选自BHA(丁基羟基茴香醚)、BHT(2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚)、没食子酸丙酯、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯中的至少一种。

优选地，所述氟尼辛葡甲胺微囊制剂的粒径为200～850μm。

本发明还提供了一种上述氟尼辛葡甲胺微囊制剂的制备方法，包括以下步骤：

S1：取各原料组分；将乳化剂加热熔融后，向其中加入氟尼辛葡甲胺，搅拌乳化；

S2：加入载体材料和抗氧化剂，搅匀，得混合液；

S3：将所述混合物进行喷雾冷凝制粒，过筛。

优选地，步骤S1中，熔融温度为60～95℃。

本发明的有益技术效果是：本发明提供一种氟尼辛葡甲胺微囊制剂及其制备方法，该氟尼辛葡甲胺微囊制剂的原料组分包括：氟尼辛葡甲胺5～15wt％、乳化剂20～40wt％、载体材料50～70wt％、抗氧化剂0.001～0.1wt％；其通过载体材料可对氟尼辛葡甲胺进行很好的包裹，减少氟尼辛葡甲胺的刺激性气味对操作人员、生产工人与用药动物的刺激，提高动物养殖户和动物采食的顺应性；可提高产品药物的抗氧化性，产品药物稳定性高，能够保证运输、储存和加工过程中不易破坏；且使药物具有缓释作用，可延长氟尼辛葡甲胺的药效发挥时间，提高疗效，从而产品氟尼辛葡甲胺微囊制剂具有高效且长效的消炎解热镇痛作用，可以减少给药的次数，可以大大降低劳动强度、减少了动物的应激反应，提高治疗效果；同时可减少抗生素的使用量，并有效减少抗生素对生物机体的副作用和对环境的污染。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

准确称取吐温80 100g、聚氧乙烯蓖麻油200g，混合后加热熔融，熔融温度约为80～90℃，熔融后加入氟尼辛葡甲胺原料粉90g，搅拌乳化，得混合液A。

取PEG-4000 400g、阿拉伯明胶50g,混合后在80℃条件下加热融化，待温度降到65～70℃后，加入混合液A和BHA 0.5g，搅拌均匀，得混合液B。

采用高速悬浮喷雾制粒技术将混合液B进行喷雾冷凝制粒，过筛，即得氟尼辛葡甲胺微囊制剂。

实施例2

准确称取吐温60 150g、聚氧乙烯蓖麻油150g，混合后加热熔融，熔融温度约为80～90℃，熔融后加入氟尼辛葡甲胺原料粉90g，搅拌乳化，得混合液A。

取PEG-6000 400g、可溶性淀粉50g,混合后在80℃条件下加热融化，待温度降到65～70℃后，加入混合液A和BHA 0.5g，搅拌均匀，得混合液B。

将混合液B进行喷雾冷凝制粒，过筛，即得氟尼辛葡甲胺微囊制剂。

实施例3

准确称取吐温20 100g、氢化聚氧乙烯蓖麻油100g，混合后加热熔融，熔融温度约为60～70℃，熔融后加入氟尼辛葡甲胺原料粉50g，搅拌乳化，得混合液A。

取PEG-1000 150g、碳酸钙100g,混合后在80℃条件下加热融化，待温度降到60～70℃后，加入混合液A和BHT 0.1g，搅拌均匀，得混合液B。

将混合液B进行喷雾冷凝制粒，过筛，即得氟尼辛葡甲胺微囊制剂。

实施例4

准确称取司盘80 80g、聚氧乙烯蓖麻油50g，混合后加热熔融，熔融温度约为70～80℃，熔融后加入氟尼辛葡甲胺原料粉80g进行搅拌乳化，得混合液A。

取PEG-2000 300g、磷酸氢钙150g,混合后在80℃条件下加热融化，待温度降到65～70℃后，加入混合液A和尼泊金丙酯1g，搅拌均匀，得混合液B。

将混合液B进行喷雾冷凝制粒，过筛，即得氟尼辛葡甲胺微囊制剂。

通过以上实施例1-4的制备方法制备氟尼辛葡甲胺微囊制剂，制备工艺简单，操作方便，所制得的氟尼辛葡甲胺微囊制剂表面光滑、连续、无缝隙，均匀度高，粒径均一，静电小，可提高氟尼辛葡甲胺微囊制剂的流动性和分散性，减少残留浪费等问题。其中，阿拉伯明胶、可溶性淀粉等载体材料可对氟尼辛葡甲胺进行很好的包裹，减少氟尼辛葡甲胺的刺激性气味对采食动物的食欲影响，且保证运输、储存和加工过程中不易破坏。产品氟尼辛葡甲胺微囊制剂具有高效且长效的消炎解热镇痛作用，且毒性低；可减少抗生素的使用量，并有效减少抗生素对生物机体的副作用和对环境的污染。

为了验证氟尼辛葡甲胺微囊制剂的性能，进行了大量的试验，现将其中部分试验和结果列举如下：

试验例1：氟尼辛葡甲胺微囊制剂的体外释放试验

1、试验目的：通过检测本发明所提供的氟尼辛葡甲胺微囊制剂在体外的溶出度，验证其是否具有缓释功能。

2、试验药物：

试验品1：实施例1所制得的氟尼辛葡甲胺微囊制剂；试验品2：实施例2所制得的氟尼辛葡甲胺微囊制剂；对照品1：氟尼辛葡甲胺颗粒(5％)，批号为20160902，采购自河北A有限公司；对照品2：氟尼辛葡甲胺颗粒(5％)，批号为20161024，采购自江西省B药业集团有限公司。

3、试验方法：

参照《中华人民共和国兽药典》2015年版一部溶出度与释放度测定法进行检测。称取适量试验品和对照品，以0.1mol/L盐酸溶液(人工胃液)和pH6.8的磷酸盐缓冲液(人工肠液)250mL为溶出介质，依法操作，于0.5h、2h、3h、5h后取溶出液，通过计算溶液中氟尼辛葡甲胺含量占标示量的百分比计算各时间点的溶液的溶出率。

4、试验结果：

在模拟猪胃肠液的基础上，对以上实施例1和2所制得的氟尼辛葡甲胺微囊制剂和市售销量较好的氟尼辛葡甲胺颗粒的体外释放度进行考察，参照《中华人民共和国兽药典》2015年版(一部)第190页中的氟尼辛葡甲胺颗粒测定法测定氟尼辛葡甲胺含量，试验结果见表1。结果显示：对照品1和对照品2氟尼辛葡甲胺颗粒在人工胃液中0.5h分别释放88％和90％，而人工胃液2h均已完全释放，在人工肠液中亦是很快释放完全。而本发明实施例1、2所制得氟尼辛葡甲胺微囊制剂在人工胃液中2h仅释放5％左右，在人工肠液中3h释放70％左右，5h能全部释放。说明本发明提供的氟尼辛葡甲胺微囊制剂过胃不溶解，在肠液中缓慢释放，使氟尼辛葡甲胺浓集于肠道，得以充分吸收。

表1 溶出度比较

试验例2：氟尼辛葡甲胺微囊制剂的适口性试验

1、试验目的：通过检测本发明所提供的氟尼辛葡甲胺微囊制剂在患病动物中的采食情况，验证其是否具有适口性。

2、试验药物：试验品1：实施例1所制得的氟尼辛葡甲胺微囊制剂；对照品1：氟尼辛葡甲胺颗粒(5％)，采购自河北A有限公司，批号为20160902；对照品2：氟尼辛葡甲胺原料粉，采购自山东C药业有限公司，批号为201701001。

3、试验方法：

取某养殖场自然感染并发热(症状相同)的70kg左右育肥猪32头将其随机分成4组(包括A、B、C、D组)，每组8头。由于自然感染并发热的育肥猪的采食量会降低，按同等重量的育肥猪平均日饲料消耗为5kg/头，每8头育肥猪的日饲料消耗量按40kg即饲料消耗率为100％来计算。A组为按每公斤体重给2mg(以氟尼辛葡甲胺计)，将试验品1氟尼辛葡甲胺微囊制剂加入到50kg饲料中(将药物和饲料混合均匀)，B组为按每公斤体重给2mg(以氟尼辛葡甲胺计)，将对照品1(5％氟尼辛葡甲胺颗粒)加入到50kg饲料中(将药物和饲料混合均匀)，C组为按每公斤体重给2mg(以氟尼辛葡甲胺计)，将对照品2氟尼辛葡甲胺原料加入到50kg饲料中(将原料药物和饲料混合均匀)，D组为空白对照组(不给药，只给同等量的饲料)。每日两次，连用三天，四组试验对象饲养条件相同。

临床效果判断标准：治愈标准是用药3天后试验猪体温恢复正常，精神状态好，食欲恢复正常，停药一周内未出现发热症状。有效标准是用药两天后体温有所下降，精神状态有所好转或停药一周内不发热。具体试验结果见表2。

表2 氟尼辛葡甲胺微囊制剂临床试验结果

4、试验结果：

在表2可看出，A组的饲料消耗率比B组的高出14％，比C组的高出19％，比D组的高出37％，患病猪对添加试验品1氟尼辛葡甲胺微囊制剂的饲料消耗率明显大于添加市面购买的对照品1氟尼辛葡甲胺颗粒或对照品2直接的氟尼辛葡甲胺原料饲料的消耗率。虽然猪的嗅觉灵敏，但用微囊技术形成的氟尼辛葡甲胺微囊，氟尼辛葡甲胺原料的刺激性气味被掩盖，猪对此药的应激性降低，顺应性提高，摄入的药量更多，药效更明显，有效率和治愈率更高。

尽管结合优选实施方案具体展示和介绍了本发明，但所属领域的技术人员应该明白，在不脱离所述权利要求书所限定的本发明的精神和范围内，在形式上和细节上可以对本发明做出各种变化，均为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种氟尼辛葡甲胺微囊制剂，其特征在于，包括如下原料组分：氟尼辛葡甲胺5～15wt％、乳化剂20～40wt％、载体材料50～70wt％、抗氧化剂0.001～0.1wt％。

2.根据权利要求1所述的氟尼辛葡甲胺微囊制剂，其特征在于，所述载体材料为肠溶性载体材料。

3.根据权利要求2所述的氟尼辛葡甲胺微囊制剂，其特征在于，所述载体材料选自氢化蓖麻油、氢化大豆油、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、甘油单酯、固体脂、硬脂醇、阿拉伯明胶、蜡类、二氧化硅、可溶性淀粉、碳酸钙和磷酸氢钙中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的氟尼辛葡甲胺微囊制剂，其特征在于，所述乳化剂选自吐温、司盘、聚氧乙烯蓖麻油、氢化聚氧乙烯蓖麻油中的至少一种。

5.根据权利要求4所述的氟尼辛葡甲胺微囊制剂，其特征在于，所述吐温包括吐温80、吐温60、吐温20中的至少一种。

6.根据权利要求4所述的氟尼辛葡甲胺微囊制剂，其特征在于，所述司盘包括司盘60、司盘80、司盘85中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的氟尼辛葡甲胺微囊制剂，其特征在于，所述抗氧化剂选自BHA、BHT、没食子酸丙酯、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯中的至少一种。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的氟尼辛葡甲胺微囊制剂，其特征在于，所述氟尼辛葡甲胺微囊制剂的粒径为200～850μm。

9.权利要求1-8中任一项所述氟尼辛葡甲胺微囊制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1：取各原料组分；将乳化剂加热熔融后，向其中加入氟尼辛葡甲胺，搅拌乳化；

S2：加入载体材料和抗氧化剂，搅匀，得混合液；

S3：将所述混合液进行喷雾冷凝制粒，过筛。

10.根据权利要求9所述氟尼辛葡甲胺微囊制剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中，熔融温度为60～95℃。