CN112586610A - 一种抗生素替代疗法的延长释放配方 - Google Patents
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Abstract
提供一种抗生素替代疗法的精油产品，精油产品采用微囊化处理，再形成颗粒，再用脂肪酸包衣增加产品的稳定性，并具有较好的缓释特征。考虑到新生小牛或者仔猪的免疫系统的未发育完全，这种缓释特性对于将其应用于新生小牛或者仔猪方面显得非常重要。同时，解决了肉桂醛和其他精油(例如丁香酚，百里香酚)具有高度的挥发性所导致的此类产品的商业化应用的问题。
Description
技术领域
本发明属于饲料添加剂领域，提供了一种精油配方的延长释放配方及其制备方法、应用。此产品可以应用于不同的动物饲料中，例如可以应用于新生小牛的饲料中以改善新生小牛的健康和性能，也可以应用于改善新生仔猪的健康状况(通过将其添加至母猪饲料以间接影响新生仔猪)。
背景技术
几十年来，在动物食品生产中使用抗生素已成为一种惯例。抗生素的好处包括感染治疗，常规疾病预防和促进生长。广泛使用抗生素已被认为是细菌耐药性选择的主要原因。这部分是由于在非常大的动物种群中仅使用了低剂量的抗生素这一事实(Marshall BMand Levy SB.2011.Food animals and antimicrobials:impacts on human health.ClinMicrobiol Rev 24:718–33)。
根据美国食品药品管理局FDA(US Food and Drug Administration)2014 年的数据，食用动物的生产消耗了80％的抗生素(FDA.2014.2011summary report onantimicrobials sold or distributed for use in food-producing animals.Rockville,MD:FDA)。世界范围内有逐渐淘汰用于促进生长的抗生素的趋势。 2020年年初，美国开始了一项自愿措施，旨在消除肉类动物生长过程中使用的抗生素，但是仍然允许使用抗生素治疗和预防疾病。
植物精油是通过蒸馏法从植物中提取出来的油状液体，极易挥发。天然提取的植物精油成分，如百里酚、香芹酚、肉桂醛等，具有有效的抗菌活性。针对植物精油在医药、食品等诸多领域，已经进行了一定的研究。
CN201710166082.0提供一种奶牛用植物精油组合物，包括以下重量份的组分：丁香酚1-8份、肉桂醛1-15份以及经过瘤胃处理的香芹酚和百里香酚的混合物，所述过瘤胃处理的香芹酚和百里香酚的混合物包括香芹酚1-8份、百里香酚1-8份和过瘤胃用载体10-40份。其主要用于在瘤胃中替代瘤胃素，同时在奶牛肠道中抑杀有害菌，促进有益菌增殖，防止奶牛腹泻和便秘，降低体细胞数，在提高产奶量的同时提高乳脂率和乳蛋白率。但是该发明主要针对成年奶牛进行，由于精油本身的强挥发分性(精油的沸点极低)，其产品很容易导致精油快速和完全的挥发，没有延迟释放属性，因而难以获得广泛性应用。
CN201710166576.9提供一种植物精油组合物，包括以下重量份的原料：茴香油1-8份、肉桂醛1-15份以及过瘤胃处理的香芹酚和百里香酚的混合物，过瘤胃处理的香芹酚和百里香酚的混合物包括香芹酚1-8份、百里香酚1-8份和过瘤胃用载体10-40份。制备时，将香芹酚和百里香酚以过瘤胃用载体做过瘤胃包衣，得到的产物与茴香油和肉桂醛混合均匀，得到植物精油组合物。其主要用于在瘤胃中替代瘤胃素，同时在反刍动物肠道中抑杀有害菌，促进有益菌增殖，促进肉牛、肉羊小肠中营养物质的消化和吸收，进而提高成活率，防止肉牛、肉羊腹泻和便秘，提高日增重和饲料转换率，预防黄标肉。但是该发明主要针对肉牛进行，由于精油本身的强挥发分性(精油的沸点极低)，其产品很容易导致精油快速和完全的挥发，没有延迟释放属性，因而难以获得广泛性应用。
CN201810045756.6公开一种针对沙门氏菌的家禽用饲料添加剂，其中所述的添加剂包括百里香酚、香芹酚、肉桂醛、乳酸、丁酸、硬脂酸甘油酯、二氧化硅。该饲料阻断沙门氏菌垂直传播/水平传播；提高种鸡受精率、种蛋孵化率、降低苗鸡死亡率，降低禽产品(禽肉、禽蛋)中沙门氏菌数量。协同增效，多重抑菌；促免疫、重修复，防治并重；缓释工艺，全消化道有效。但是该发明主要针对家禽进行，其饲料添加剂不具备缓释属性，极易挥发，难以商业化应用。
CN201811450869.0公开了一种水溶性单分子植物精油，由活性成分和载体组成，所述活性成分由百里香酚和肉桂醛按1-3:1的重量比组成，所述载体选用粒径为0.005-0.02mm、孔隙率75-85％的水溶性淀粉；所述活性成分与载体的重量比为1-2:1。其能让精油活性成分顺利作用于蛋禽输卵管，显著提高蛋禽产蛋率、增加蛋重，提高家禽生产性能。但是该发明针对家禽进行，产品属于植物精油与淀粉的简单混合物，没有延迟释放属性，其仅是蛋鸡的输卵管消炎方面。
CN201911307085.7公开了一种具有防止腹泻的饲料添加剂，以质量份数计，包括：百里香酚3-8份，香芹酚6-16份，肉桂醛1-10份，丁香酚1-5份，柠檬烯1-4份，甜橙油1-6份，丁香油1-6份，肉桂油3-9份，丁酸2-8份，中草药提取物10-30份，载体40-50份。该饲料添加剂成分复杂，并且不能延迟释放。
CN201811625615.8公开了诱食性植物精油制品，其中诱食性植物精油制品的功能性成分为以下质量百分数的组分：丁香酚3％-7％、百里酚2％-6％、柠檬醛1％-5％、芦丁1％-5％、山茶酚1％-5％、其他酚类1％-4％；其制备方法包括，选取原料粉碎过筛、温水浸泡、超声辅助酶解浸提、破乳、萃取、干燥和除有机溶剂步骤。该精油制品成分复杂，制备过程工艺繁琐，所得制品也不具备延迟释放的属性。
CN201610958538.2公开了一种母猪专用的复合精油预混剂，组分如下：百里香酚、牛至油、丁香酚、肉桂醛、桉叶油、炒王不留行、当归提取物、大豆异黄酮、甘露寡糖、低聚果糖、茶渣粉、二氧化硅；其工艺步骤如下，先将几种精油放入液体混合器中混合均匀，置于浸料器中，加入茶渣粉和二氧化硅浸润30分钟，加入真空混合器中，再加入其余全部组分，密封混合15分钟，装袋密封即得。该预混剂主要用于母猪使用，成分复杂，制备工艺繁琐，所得预混剂没有延迟释放属性。
可见，现有研究中虽然针对植物精油在饲料方面的应用已经进行了一些研究，但整体应用主要针对成年的猪、牛或者家禽进行，缺乏对新生小牛或者仔猪方面的相关研究。另一方面，肉类动物的新生动物(Matthew A.Firth,Patricia E.Shewen,and DouglasC.Hodgins.2005Passive and active components of neonatal innate immunedefenses.Animal Health Research Reviews.6(2):143-158)由于其免疫系统尚未完全发育，面临着更为严重的细菌感染，以及可能的发病或者死亡，此类疾病包括：细菌性腹泻，败血症，呼吸道感染和肚脐感染等。现有的新生动物的饲养仍需要使用抗生素。
因此，需要开发抗生素的替代品以解决细菌感染引起的新生动物死亡率/发病率，改善新生动物的健康状况。
发明内容
本发明针对现有技术中的问题，提供一种针对新生小牛或仔猪等新生动物的精油产品，该产品具有促进新生小牛或仔猪健康、降低其死亡率/发病率的优异效果。
本发明的精油产品采用微囊化处理，再形成颗粒，再用脂肪酸包衣增加产品的稳定性，并具有较好的缓释特征，同时将精油组分与有机酸组合，形成二者的协同作用。
本发明的缓释精油产品，一方面实现了精油组分的缓释，另一方面同时实现了配方中与精油组分组合的有机酸的缓释，使其可以在小肠的近端降低PH 值防止细菌滋生。相比较于直接口服有机酸的产品，直接口服的有机酸一经通过十二指肠就会迅速被吸收，也就是说其不具有本专利产品的延长的释放性能，从而不能达到此目的。考虑到新生小牛或者仔猪的免疫系统的未发育完全，本发明的精油产品的缓释特性对于将其应用于新生小牛或者仔猪方面显得非常重要。同时，其解决了肉桂醛和其他精油(例如丁香酚，百里酚)具有高度的挥发性所导致的此类产品的商业化应用的问题。本发明的缓释精油产品可以在多种动物的幼崽中作为抗生素治疗的有效替代产品。
首先，本发明提供一种延长缓释配方的精油产品的制备工艺，所述精油产品在正常消化道环境下(pH为6.8的镁和钙的普通电解质溶液中在脂肪酶、淀粉酶存在下)4h的分解度不超过50％，且可以释放到8小时，所述精油产品包含包埋在食品添加剂和药学上可接受的片剂包衣材料中的经喷雾干燥和辊压制粒的精油混合物，
其制备过程包括：
步骤1、喷雾干燥
将肉桂醛、丁香酚、百里酚加热溶解，与变性淀粉的水溶液混合，经筛网去除团块，获得乳化油滴，经喷雾干燥获得微米颗粒产品；
其中乳化油滴的平均粒径是300-1000纳米，微米颗粒产品的平均粒径是1- 100微米；
所述喷雾干燥器的入口温度为100-225℃，出口温度为50-95℃；
步骤2、辊压制粒
将步骤1所得的微米颗粒，加入山梨酸、苹果酸混合后辊压制粒，所得颗粒为18-40目颗粒；
步骤3、涂层包衣
将步骤2所得的颗粒在包衣室内使用脂肪酸进行包衣涂层，获得精油产品。
进一步优选地，所述精油产品在pH为6.8的镁和钙的普通电解质溶液中在脂肪酶、淀粉酶存在下8h的分解度不超过80％。
进一步优选地，步骤1中精油活性组分肉桂醛、丁香酚、百里酚的重量份比例为1-5:1-5:1-5，或者1-2:1-2:1-2，或者1:1:1。
进一步优选地，步骤1中向所述乳化液滴中添加羟丙基甲基纤维素 (HPMC)，更优选低粘度的羟丙基甲基纤维素；其中，羟丙基甲基纤维素与肉桂醛、丁香酚、百里酚三者之和的重量份比例为1:1-5，或者为1:1.5-3，或者为1:2.4。
进一步优选地，步骤1中向所述乳化液滴中添加麦芽糊精；其中麦芽糊精与肉桂醛、丁香酚、百里酚三者之和的重量份比例为1:0.8-4，或者为1:1-3，或者为1:1.6。
进一步优选地，步骤1中变性淀粉为N-Lok变性淀粉；其中变性淀粉与肉桂醛、丁香酚、百里酚三者之和的重量份比例为1:0.1-1，或者为1:0.2-0.6，或者为1:0.4。
进一步优选地，步骤1中乳化油滴的平均粒径是400-900纳米，或者600- 800纳米，微米颗粒产品的平均粒径是10-60微米，或者12-30微米。
进一步优选地，步骤1中所述喷雾干燥器的入口温度为100-225℃，或者 120-200℃，或者140-185℃，出口温度为50-95℃，或者60-85℃，或者70- 80℃。
进一步优选地，步骤2中添加山梨酸、苹果酸、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸、硬脂酸镁。
进一步优选地，步骤2中微米颗粒与山梨酸、苹果酸、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸、硬脂酸镁的重量份数比例是30-50:10- 30:10-30:5-10:5-10:1-3:1，优选的重量份数比例是40:20:20:8.5:8.5:2:1。
进一步优选地，步骤3中颗粒与脂肪酸的重量份比例是60-80:40-20。
本发明同时提供一种具有缓释效果的精油产品，其包含包埋在食品添加剂和药学上可接受的片剂包衣材料中的经喷雾干燥和辊压制粒的精油混合物，其中所述精油混合物为至少约40重量％，由18-40目的颗粒组成，所述精油产品正常消化道环境下(pH为6.8的镁和钙的普通电解质溶液中在脂肪酶、淀粉酶存在下)4h的分解度不超过50％。
进一步优选地，其中所述精油混合物包含约2-8％的丁香酚、约2-8％的百里酚和约2-8％的肉桂醛，包埋在药学上可接受的赋形剂和/或包封剂中。
进一步优选地，精油混合中活性组分肉桂醛、丁香酚、百里酚的重量份比例为1-5:1-5:1-5，或者1-2:1-2:1-2，或者1:1:1。
本发明同时提供一种精油产品在延长缓释配方中的应用，其在正常消化道环境下(pH为6.8的镁和钙的普通电解质溶液中在脂肪酶、淀粉酶存在下)4h 的分解度不超过50％，所述精油产品包含包埋在食品添加剂和药学上可接受的片剂包衣材料中的经喷雾干燥和辊压制粒的精油混合物。
进一步优选地，所述精油产品在正常消化道环境下(pH为6.8的镁和钙的普通电解质溶液中在脂肪酶、淀粉酶存在下)8h的分解度不超过80％。
本领域熟知，精油产品具有高度的蒸发性及挥发性。如先前专利所述，将它们与淀粉混合，然后与脂肪酸混合，将导致产品高度不稳定。活性成分将在数小时内蒸发。
本发明解决此问题的方法是通过喷雾干燥技术将其进行微囊化，获得微米颗粒产品，在其喷雾干燥过程中，所添加的变性淀粉(例如N-Lok)将在精油活性组分肉桂醛、丁香酚、百里酚的纳米乳化油滴的周围形成牢固的薄膜。
为了进一步增强颗粒的外壳强度，本发明还可以添加聚合物羟丙基甲基纤维素(HPMC)，或者使用类似的聚合物。
为了进一步保护和增加活性成分的结构稳定性，本发明还可以加入麦芽糖糊精作为外壳材料。
此过程产生的微米颗粒(约10微米)具有坚固的外壳，对于保护精油组分免于蒸发和降解是十分有利的，从而最终产品的保质期更长。
可以的举例如下，将精油组分肉桂醛(100-500克)，丁香酚(100-500 克)和百里酚(100-500克)分别添加到广口瓶中。将广口瓶加盖并轻轻加热 (约45℃)，以将百里酚完全溶解在油中。使用Silverson混合器将1-10千克 N-Lok混合到7至70千克去离子水中，将N-Lok溶液与精油组分混合，将混合液保持在约9500rpm的速度下继续混合20分钟，然后重新安装崩解头，并用于将240g至2400g的HPMC K100 LV掺入液体中。然后将混合物倒入1.18mm的筛子中，以消除任何小团块，然后将其送入分别在入口和出口温度分别为100-225℃和50-95℃的Niro喷雾干燥器中。
经测试，乳化油滴的平均粒径为534纳米，喷雾干燥的精油颗粒为10.5微米。
最终产率约为85％。
下一步，辊压制粒
在该过程中，本发明人试图用脂肪酸直接涂覆微米颗粒(将上述微米颗粒放入涂层室，再用加热的脂肪酸进行包衣，以70％产品重量，30％脂肪酸重量)。不幸的是，微米颗粒在该过程中不稳定，造成了精油快速蒸发。
因此，本发明人决定将微米颗粒造粒为18-40目颗粒。由于大多数纳米精油组分都在颗粒内部，因此它们对于包衣步骤保持稳定。
制粒在具有以下成分的辊式压实机内进行。
最后的步骤是涂层包衣。
在包衣室中用脂肪酸包衣颗粒，本发明人使用了不同百分比的涂料，以确保最终产品可以在不同的时间释放。
本发明同时提供一种新生小牛或仔猪的饲养方法，该方法包括向新生小牛或母猪提供本发明的延长缓释配方的精油产品。
本发明中新生小牛的饲养方法：新生小牛由一头奶牛生下后，将小牛移出并放在不同的摊位中，它们由奶粉喂养，本发明的产品已添加到奶粉中，喂养添加时间为7天。
本发明中仔猪的饲养方法：母猪在分娩前在独立的小棚中饲养，直到仔猪断奶，在分娩前2至3天将本发明的产品添加到母猪饲料中，直到仔猪断奶，约出生后21至23天。该产品通过分泌到奶水中而影响仔猪的健康。
进一步地，向新生小牛或提供的缓释制剂的用量约0.5-2g/天，优选约1g/ 天。
进一步地，向母猪提供的缓释制剂的用量是5-15g/公斤饲料，母猪每天消耗饲料约6-8公斤。
本发明的新生小牛或仔猪的饲养方法，新生小牛或仔猪的海军发炎获得有效的减轻、预防，新生小牛30天死亡率明显降低。小牛的脐带炎减轻，小猪没有脐带炎问题，小猪死亡率明显降低。
精油和有机酸都用于促进牲畜的健康和生长的作用，本发明将它们组合成一种缓释制剂，结合了精油和有机酸，将精油组分经喷雾干燥、辊压制粒、涂层包衣获得缓释颗粒，以达到最佳效果，以最大程度地发挥其作用。
本发明的临床试验过程如下：
1、新生小牛。
详见实施例。
将1克颗粒与代乳粉混合。每天治疗一次。
2、仔猪。
2018年11月，在Harker Sow单位进行了饲料成分试验，以评估精油产品对仔猪健康和生存能力的影响。该试验在印第安纳州的现代化商业猪生产设施中进行。试验动物均具有一致的商业猪遗传组成。
每组动物包含130只成年雌性猪(母猪)及其仔猪。在分娩前两天至大约 23天后的断奶前，对试验组母猪进行常规饮食喂养，并添加试验饲料添加剂。对照组接受正常饮食。照料母猪和仔猪的技术人员使用正常的生产规程。
提供给试验组的饲料是按照工业标准商业猪营养规范生产的。除测试成分外，对照组和测试组的饮食配方和成分相同。饲养方案/时间表没有中断。技术人员知道测试过程，但不知道动物的治疗状态。在测试期间记录了正常的生产指标。将两组的生产记录输入到Metafarms数据系统中，并将数据导出到试验协调员进行分析。
为了平衡产仔数，将较大产仔中的一些仔猪出生后转移到数量较少的仔猪笼中。每组的死亡率计算如下：
(最初活产数量-断奶时活产数量)/最初活产数量×100％
附图说明
参考以下附图，相关描述和权利要求，将更好地理解本发明的这些和其他特征，方面和优点。
图1、实施例1的精油乳化颗粒的粒度分布图，横坐标是颗粒尺寸(微米)，纵坐标是百分比。
图2、实施例1的喷雾干燥颗粒的粒度分布图，横坐标是颗粒尺寸(微米)，纵坐标是百分比。
图3、实施例2的延长释放配方的精油产品溶解图，横坐标是时间，小时为计量单位，纵坐标是分解度的百分比。
具体实施方式
尽管在附图和此处的描述中详细示出和描述了本发明的概念，但是附图中的结果及其描述应被认为是示例性的，而在性质上不具有限制性。应当理解，仅示出和描述了示例性实施方式，并且希望保护落入本发明精神内的所有改变和修改。
除非另有定义，否则科学技术术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
本发明中使用的设备包括：
罗杰斯箱式干燥机，Bepex滚动压缩机，动物饲料颗粒喷涂包衣机AmistySpraying Atomization Coater。其他设备及原料均是商业化的可购买的设备及原料。
小牛固有的疾病易感性导致频繁使用抗菌剂。抗菌管理的改善需要替代疗法来改善小牛的健康和性能，同时减少抗菌剂的需求。本发明人对该产品的最初设计旨在防止小肠细菌过度生长，这种过度生长会导致严重的胃肠道症状和吸收不良。因此，本发明人设计了由精油化合物组成的缓释混合物。这些化合物对正常细菌菌群的影响较小，但对有害细菌有效。目的是为动物提供健康的小肠环境。为此，与用于促进生长的香精油相比，本发明人施用了更高剂量的精油。令本发明人惊讶的是，高剂量的精油和缓释制剂降低了所测试动物的死亡率。
这项研究调查了两种替代疗法：乳铁蛋白(初乳中发现的一种铁结合蛋白)和精油产品对特制饲喂小牛犊的生长，疾病发病率和死亡风险的影响。在到达生长设施的那一天(小牛犊的年龄为3至7天)，将小牛犊(每次处理数量n＝80)随机分配至3种处理中的1种：1)对照(不补充)，2)乳铁蛋白 (1g/d在牛奶替代品中放置7d)，3)精油产品(在牛奶替代品中1g/d，持续21d)。
在抵达当天测量小牛犊的体重，在21和42天的年龄进行同样的测量，并在6周龄之前获得死亡率记录。使用重复测量方差分析(ANOVA)来比较生长情况，并使用泊松回归模型(PROC GENMOD，SAS)测试3周内腹泻(粪便评分≥2，伴有或不伴有抑郁，体温)和疾病的发病率之间的差异。乳铁蛋白和精油产品都没有影响腹泻的发生率。然而，与对照组相比，接受精油产品的小牛肚脐发炎的风险显着降低(RR：0.67；95％CI：0.46-0.97)，6周龄的死亡率很低，对照组，乳铁蛋白和精油产品治疗组分别有4、1和0例死亡。
本发明人已经证明，较高剂量和延长释放的精油产品可以降低仅治疗7天的新生小牛6周龄的死亡率。
本发明人的产品是由丁香酚，肉桂醛和百里酚组成的，与单一成分相比，它们的抗菌活性具有协同作用。基于缓慢释放和小肠中对于其活性足够的浓度，选择较高的剂型。精油成分被迅速吸收，因此它们不会到达结肠，不会干扰结肠菌群。每天将产品与牛奶代用品混合服用。摄入的精油化合物通常在约 1小时内在血清中达到峰值。而本发明人的产品活性成分由于其缓释作用，可以持续发挥作用。
实施例1
本实施例的延长缓释组合物，所述精油产品在正常消化道环境下(pH为 6.8的镁和钙的普通电解质溶液中在脂肪酶、淀粉酶存在下)4h的分解度不超过50％，所述精油产品包含包埋在食品添加剂和药学上可接受的片剂包衣材料中的经喷雾干燥和辊压制粒的精油混合物，制备过程如下：
步骤1、喷雾干燥制备精油组合物
该实施例提供了用于喷雾干燥的示例性原料中精油和其他组分的制剂重量百分比。如本领域技术人员可以容易地以其他等分试样计算每种组分的所需重量。
按下表所示原料比例，将肉桂醛、丁香酚、百里酚加热溶解，与变性淀粉的水溶液混合，加入羟丙基甲基纤维素、麦芽糊精，经筛网去除团块，获得乳化油滴，经喷雾干燥获得微米颗粒产品。
步骤2、干法制粒
在该实施例中，根据下表将喷雾干燥的饲料的示例性颗粒压缩以形成粒料。
按下表所示比例，将步骤1所得的喷雾干燥的微米颗粒，加入山梨酸、苹果酸、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸、硬脂酸镁混合后辊压制粒，所得颗粒为18-40目颗粒。
步骤3、涂层包衣。
可以使用各种包衣材料包衣颗粒以获得所需的延长释放曲线。
在本发明人的过程中，它们涂有植物油。
实施例2、延长释放测试
溶出度研究是在实验室以固定的程序进行的。
将装有1升溶液的烧杯在水浴中预热至37℃，pH值为3的HCl(0.1当量)，该溶液含有氯化镁(3mM)，氯化钙(8mM)和氯化钠(0.45％)。然后将10克产品分散到溶液中，将溶液轻轻搅拌。加入脂肪酶(5毫克％)，淀粉酶(4毫克％)1小时后，用1N氢氧化钠将pH调节至6.8。通过肉眼观察颗粒在溶液中的分散。重复测试3次。
实施例1的精油产品的测试结果，如图3，Y轴是产物溶解的％，X轴是时间。
实施例3、研究精油产品改善小牛的健康和性能。
犊牛(年龄在16或20周龄的犊牛上市；Terosky等，1997)的早期管理对其健康和福利提出了特殊的挑战。犊牛经常长途旅行，在运输和拍卖过程中与其他动物混合在一起，可能会增加它们对疾病的敏感性(Taylor等人，2010 年综述)。腹泻是特殊饲喂小牛犊发病率和死亡率的主要原因(Pardon等， 2013)。降低发病率和早期死亡率的策略有时包括在牛奶或加药的牛奶替代品 (MR)中预防性使用抗生素(Berge等，2003)，因此，小牛肉行业的抗菌药物使用高于其他动物行业。改进的抗生素管理需要对减少特殊喂养小牛发病率和死亡率的替代疗法进行研究。
初乳中的铁结合糖蛋白乳铁蛋白(Rybarczyk等人，2017年综述)和肉桂树皮中天然的苯丙氨酸类化合物肉桂醛(Chapman等人，2017年)是两种抗生素替代品调查用于牲畜。
本发明研究的目的是研究精油对小牛犊健康，生长和死亡率的影响。以乳铁蛋白治疗组作为阳性对照。
本发明的研究于2016年6月至2016年7月在俄亥俄州的1个商业农场对2 个特殊饲养的小牛队列(每队列120头小牛)进行了研究，符合机构动物护理和使用委员会(动物使用协议：2015A00000131)。每天两次给小牛饲喂市售牛奶替代品(MR)，并通过金属奶嘴供水。向小牛提供2至20周龄的粒状起子谷物。
使用随机完整块设计。将小牛随机分为三个治疗组之一对照组(CON) (n＝80头犊牛)接受了MR补充治疗。乳铁蛋白治疗组(LAC)(n＝80头小牛)每天一次在晚上喂食，向MR中添加1g乳铁蛋白粉(Tatua合作乳品有限公司，新西兰Morrinsville，新西兰)，添加7天。精油治疗组(CIN)(n＝80 头小牛)每天接受1克精油产品，每天一次，向MR添加21天。
到达生长设施后，对所有犊牛(n＝240只犊牛)进行评估，然后每星期两次，共6周。该实验者通常不知道犊牛的治疗分配分组。
身体健康评估包括直肠温度，以及腹泻，抑郁，呼吸系统疾病，肚脐发炎和脱水的评分；有关详细的评分标准，请参阅Pempek等人，2017。在到达日，21天和42天分别测量体重。每天晚上喂食后记录每只小牛的食欲(0＝正常食欲；1＝缓慢食用；2＝拒绝<MR的1/2；3＝拒绝MR的>1/2)。从生产者那里获得了直到6周龄的死亡率记录。
如果粪便评分＝0或1，抑郁评分＝0或1，肚脐炎症评分＝0或1，皮肤帐篷评分(skin tent score)＝0，则健康结局在临床上被认为是“正常”。单纯性腹泻的定义为粪便评分为2或3，没有发烧或抑郁。抑郁的定义为抑郁评分为2、 3或4。发烧的定义为体温≥39.4℃。复杂性腹泻被分别视为伴有抑郁症的腹泻和伴有发烧的腹泻。呼吸系统疾病是通过对5种临床体征的总和来确定的(眼排出或头倾斜或耳朵位置，鼻排出，诱发或自发性咳嗽，直肠温度)；每种都有4个严重等级；呼吸异常评分定义为总评分4分或更高。肚脐炎症定义为2 分或3分。如果皮肤膨大程度降低(皮肤帐篷>4s)，则表明存在脱水。食欲不振被定义为食欲得分3。
与对照组相比，接受乳铁蛋白或精油产品的犊牛的简单，复杂的腹泻，抑郁，呼吸系统疾病和脱水的发生率无显着差异。尽管各治疗组的严重单纯性腹泻发生率(粪便评分为3)没有显着差异，但与对照犊牛相比，精油犊牛发生严重单纯性腹泻的风险较低(RR：0.69；95％CI：0.37-1.27)。与对照犊牛相比，精油犊牛发生肚脐感染的风险也较低。食欲评分未见差异，表明乳铁蛋白或精油产品均未影响MR的适口性。到6周龄为止，报告的总死亡率平均为 2.1％；总共有5头(5/240)犊牛在6周龄之前死亡或被淘汰，其中CIN，LAC 和CON治疗组分别有0、1和4头犊牛。(其中CN：对照组，CIN：精油组， LAC：乳铁蛋白组，MR：牛奶替代物)。
与对照组相比，精油产品降低了肚脐发炎的风险。肚脐发炎是到达小牛犊的常见健康问题(Wilson等人，2000；Pempek等人，2017)。精油产品已显示出在体外抑制促炎细胞因子的作用(Chao等，2008)，因此，可能是抗生素治疗犊牛肚脐感染的替代方法。
总之，在MR中补充小牛犊补充乳铁蛋白(1g/d，连续7d)或精油产品 (1g/d，连续21d)不会影响生长。但是，与对照组相比，接受精油产品的小牛肚脐发炎的风险较低。到6周龄为止的死亡率很低(2.1％)。
表1、LAC(乳铁蛋白)组与CIN(精油产品)组的研究结果
实施例4、仔猪饲养
2018年11月，在Harker Sow单位进行了饲料成分试验，以评估精油产品对仔猪健康和生存能力的影响。该试验在印第安纳州的现代化商业猪生产设施中进行。试验动物均具有一致的商业猪遗传组成。
每组动物包含130只成年雌性猪(母猪)及其仔猪。在分娩(产卵)前两天至大约23天后的断奶前，向测试组喂饲正常饮食，并添加测试饲料添加剂。对照组接受正常饮食。照料母猪和仔猪的技术人员使用正常的生产规程。
提供给试验组的饲料是按照工业标准商业猪营养规范生产的。除受试成分外，对照组和受试组的饮食配方和成分相同。饲养方案/时间表没有中断。技术人员知道测试的结果，但是对动物的治疗状态视而不见。在测试期间记录了正常的生产指标。将两组的生产记录输入到Metafarms数据系统中，并将数据输出到试验协调员进行分析。
为了平衡产仔数，仔猪出生后立即“养育”在小公升的笼子里。
仔猪的死亡率计算如下：
(活产仔数-断奶时活仔仔数)/活产仔数
请注意，仔猪不是独立的措施，因此本发明人以母猪为计量单位进行了分析。
对照条件下130头母猪的仔猪平均死亡率为12.57％，标准差为13.39％。相比之下，在治疗条件下的130头母猪的仔猪平均死亡率为9.25％，标准差为 11.98％。
为了比较平均死亡率，本发明人使用Wilcoxon秩和检验(W＝705，p＝ 0.018)。因为p值小于0.05的显着性水平，所以可以说两组的平均死亡率之间存在统计学上的显着差异。
平均死亡率的绝对降低是3.3％(对照平均死亡率-治疗平均死亡率)。
Claims (10)
1.一种抗生素替代疗法的延长缓释配方的精油产品的制备工艺，所述精油产品在pH为6.8的镁和钙的普通电解质溶液中在脂肪酶、淀粉酶存在下4h的分解度不超过50％，所述精油产品包含包埋在食品添加剂和药学上可接受的片剂包衣材料中的经喷雾干燥和辊压制粒的精油混合物，
其制备过程包括如下：
步骤1、喷雾干燥
将肉桂醛、丁香酚、百里酚加热溶解，与变性淀粉的水溶液混合，经筛网去除团块，获得乳化油滴，经喷雾干燥获得微米颗粒产品；
其中乳化油滴的平均粒径是300-1000纳米，微米颗粒产品的平均粒径是1-100微米；
所述喷雾干燥器的入口温度为100-225℃，出口温度为50-95℃；
步骤2、辊压制粒
将步骤1所得的微米颗粒，加入山梨酸、苹果酸混合后辊压制粒，所得颗粒为18-40目颗粒；
步骤3、涂层包衣
将步骤2所得的颗粒在包衣室内使用脂肪酸进行包衣涂层，获得精油产品。
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤1中精油活性组分肉桂醛、丁香酚、百里酚的重量份比例为1-5:1-5:1-5，或者1-2:1-2:1-2，或者1:1:1。
3.根据权利要求1至2之一所述的制备工艺，其特征在于，步骤1中变性淀粉为N-Lok变性淀粉；其中变性淀粉与肉桂醛、丁香酚、百里酚三者之和的重量份比例为1:0.1-1，或者为1:0.2-0.6，或者为1:0.4。
4.一种具有缓释效果的精油产品，其包含包埋在食品添加剂和药学上可接受的片剂包衣材料中的经喷雾干燥和辊压制粒的精油混合物，其中所述精油混合物为至少约40重量％，由18-40目的颗粒组成，所述精油产品在pH为6.8的镁和钙的普通电解质溶液中在脂肪酶、淀粉酶存在下4h的分解度不超过50％，所述精油产品能够作为抗生素替代疗法的产品。
5.根据权利要求4所述的精油产品，精油混合中活性组分肉桂醛、丁香酚、百里酚的重量份比例为1-5:1-5:1-5，或者1-2:1-2:1-2，或者1:1:1。
6.一种权利要求4或权利要求5所述的精油产品在延长缓释配方中的应用，其在pH为6.8的镁和钙的普通电解质溶液中在脂肪酶、淀粉酶存在下4h的分解度不超过50％，所述精油产品包含包埋在食品添加剂和药学上可接受的片剂包衣材料中的经喷雾干燥和辊压制粒的精油混合物。
7.颗粒中植物精油提取物的缓释制剂，其包含包埋在食品添加剂和药学上可接受的片剂包衣材料中的喷雾干燥的混合的精油混合物，其中所述精油混合物由至少约40重量％的颗粒组成，其能够作为抗生素替代疗法中产品。
8.根据权利要求7的缓释制剂，其中所述香精油混合物包含至少三种选自丁香酚，百里酚，肉桂醛，芳樟醇，桉树油，香芹酚和丁香酚的活性成分。
9.根据权利要求8的缓释制剂，其中所述精油混合物包含约8％的丁香酚，约8％的百里香酚和约8％的肉桂醛包埋在药学上可接受的赋形剂和包封剂中。
10.权利要求1-3的制备工艺制备的精油产品或者权利要求4或者权利要求5所述的精油产品或者权利要求7-9之一所述的缓释制剂作为动物饲料添加剂的应用。
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