CN114957292B - (±)-Peharmaline A衍生物及制备方法和应用 - Google Patents

(±)-Peharmaline A衍生物及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于抗菌药物技术领域，公开了(±)‑PeharmalineA衍生物及制备方法和应用。本发明将取代色胺、2‑羟基‑2‑(2‑氧代吡咯烷‑3‑亚基)乙酸甲酯、无水甲醇、盐酸混合后进行一次反应；一次反应结束后将产物、硝基苯甲酸、N,N‑二甲基甲酰胺、K2CO3回流反应；回流反应结束后将产物、Pd/C和无水乙醇在氢气气氛下反应，得到(±)‑PeharmalineA衍生物。该化合物可制备成多种剂型，且通过体外药效学实验证明该类化合物对大肠杆菌、绿脓杆菌、白色念珠菌具有很强的抑制作用。

Description

(±)-Peharmaline A衍生物及制备方法和应用
技术领域
本发明涉及抗菌药物技术领域，尤其涉及(±)-Peharmaline A衍生物及制备方法和应用。
背景技术
2017年Wang等从Peganum harmala L.的种子中提取得到了一对稀有的化合物(±)-Peharmaline A(其结构如下所示)，具有迄今未知的杂交二聚体系统，由四氢-β-咔啉生物碱和鸭嘴花碱酮组成的罕见的混合型生物碱。(±)-Peharmaline A有较强的药理活性，细胞毒活性测试结果显示其对HL-60，PC-3和SGC-7901具有良好的抑制活性。尚没有关于(±)-Peharmaline A具有抗菌活性的研究报道。
Figure BDA0003638599020000011
目前，抗菌类药物是广泛使用的一类治疗细菌性感染的药物，随着抗生素的滥用，无论是革兰氏阳性菌还是革兰氏阴性菌都已经出现了多种耐药菌株，尤其是出现的抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，是当前临床出现的严重问题。然而，对于这些菌株引起的感染，还缺乏有效的治疗药物，因此，迫切需要发展无交叉耐药性和更有效的新结构抗菌药物。
发明内容
本发明的目的在于提供(±)-Peharmaline A衍生物及制备方法和应用，解决现有抗菌药物的抗菌活性差、细菌耐药性高的问题。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了(±)-Peharmaline A衍生物，具有如下结构：
Figure BDA0003638599020000021
其中，R1～R3独立的选自H、OH、OMe、t-Bu、Me、Et、i-Pr、卤素中的一种；
当R1为OMe，且R2为H时，R3不为Me。
本发明还提供了(±)-Peharmaline A衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将取代色胺、2-羟基-2-(2-氧代吡咯烷-3-亚基)乙酸甲酯、无水甲醇、盐酸混合后进行一次反应；一次反应结束后将产物、硝基苯甲酸、N,N-二甲基甲酰胺、K2CO3回流反应；回流反应结束后将产物、Pd/C和无水乙醇在氢气气氛下反应，得到(±)-Peharmaline A衍生物。
优选的，在上述(±)-Peharmaline A衍生物的制备方法中，所述取代色胺、2-羟基-2-(2-氧代吡咯烷-3-亚基)乙酸甲酯、硝基苯甲酸的摩尔比为1～2：1～1.5：1。
优选的，在上述(±)-Peharmaline A衍生物的制备方法中，所述取代色胺、K2CO3、无水甲醇、盐酸、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为1～2mmol：2～3mmol：3～4mL：0.1～0.4mL：3～4mL。
优选的，在上述(±)-Peharmaline A衍生物的制备方法中，所述一次反应的温度为50～55℃，一次反应的时间为5～7h；回流反应的温度为150～160℃，回流反应的时间为10～15h；在氢气气氛下反应的温度为室温，在氢气气氛下反应的时间为3～6h。
本发明还提供了(±)-Peharmaline A衍生物在制备抗菌药物中的应用。
优选的，在上述应用中，所述抗菌药物为抗大肠杆菌、抗金黄色葡萄球菌、抗白色念珠菌、抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌或抗绿脓杆菌的药物。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明的(±)-Peharmaline A衍生物可制备成多种剂型，且通过体外药效学实验证明该类化合物对大肠杆菌、绿脓杆菌、白色念珠菌具有很强的抑制作用。
具体实施方式
本发明提供(±)-Peharmaline A衍生物，具有如下结构：
Figure BDA0003638599020000031
其中，R1～R3独立的选自H、OH、OMe、t-Bu、Me、Et、i-Pr、卤素中的一种；
当R1为OMe，且R2为H时，R3不为Me。
在本发明中，R1～R3独立的优选自H、OH、OMe、卤素中的一种；进一步优选的，R1为Br，R2为H，R3为OH或R1为F，R2为F，R3为OMe或R1为OH，R2为OH，R3为OMe；更优选的，R1为OH，R2为OH，R3为OMe。
本发明还提供(±)-Peharmaline A衍生物的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003638599020000032
将取代色胺、2-羟基-2-(2-氧代吡咯烷-3-亚基)乙酸甲酯、无水甲醇、盐酸混合后进行一次反应；一次反应结束后将产物、硝基苯甲酸、N,N-二甲基甲酰胺、K2CO3回流反应；回流反应结束后将产物、Pd/C和无水乙醇在氢气气氛下反应，得到(±)-Peharmaline A衍生物。
在本发明中，取代色胺、2-羟基-2-(2-氧代吡咯烷-3-亚基)乙酸甲酯、硝基苯甲酸的摩尔比优选为1～2：1～1.5：1，进一步优选为1.2～1.9：1.1～1.4：1，更优选为1.6：1.3：1。
在本发明中，取代色胺、K2CO3、无水甲醇、盐酸、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔体积比优选为1～2mmol：2～3mmol：3～4mL：0.1～0.4mL：3～4mL，进一步优选为1.1～1.8mmol：2.2～2.7mmol：3.2～3.9mL：0.2～0.4mL：3.3～3.8mL，更优选为1.6mmol：2.6mmol：3.7mL：0.3mL：3.5mL。
在本发明中，取代色胺、Pd/C的摩尔质量比优选为1～2mmol：3～5mg，进一步优选为1.2～1.8mmol：3.4～4.6mg，更优选为1.5mmol：4.1mg。
在本发明中，Pd/C和无水乙醇的质量体积比优选为1～3mg：1～2mL，进一步优选为1.2～2.6mg：1.1～1.9mL，更优选为2.1mg：1.7mL。
在本发明中，Pd/C中Pd的质量含量优选为5～10％，进一步优选为6～9％，更优选为7％。
在本发明中，一次反应的温度优选为50～55℃，进一步优选为51～54℃，更优选为52℃；一次反应的时间优选为5～7h，进一步优选为5.4～6.8h，更优选为6h。
在本发明中，回流反应的温度优选为150～160℃，进一步优选为152～158℃，更优选为156℃；回流反应的时间优选为10～15h，进一步优选为11～14h，更优选为13h。
在本发明中，在氢气气氛下反应的温度优选为室温；在氢气气氛下反应的时间优选为3～6h，进一步优选为4～6h，更优选为5h。
本发明还提供(±)-Peharmaline A衍生物在制备抗菌药物中的应用。
在本发明中，抗菌药物优选为抗大肠杆菌、抗金黄色葡萄球菌、抗白色念珠菌、抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌或抗绿脓杆菌的药物，进一步优选为抗大肠杆菌、抗白色念珠菌或抗绿脓杆菌的药物，更优选为抗白色念珠菌的药物。
在本发明中，抗菌药物中还包括载体或赋形剂；抗菌药物的剂型优选为片剂、胶囊剂、颗粒剂或乳剂，进一步优选为片剂或乳剂，更优选为乳剂。
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供(±)-Peharmaline A衍生物1-1，具有如下结构：
Figure BDA0003638599020000051
其制备方法包括以下步骤：
将6-溴色胺2.38g(10mmol)和2-羟基-2-(2-氧代吡咯烷-3-亚基)乙酸1.57g(10mmol)加入到100mL圆底双口瓶中，加入无水甲醇35mL和2mL盐酸，加热至50℃反应6h，反应结束后过滤，滤液直接旋干，然后将产物加入到100mL圆底双口瓶中，加入无水DMF 35mL、K2CO32.7g(20mmol)，于155℃回流反应12h，反应结束后加入饱和食盐水终止反应，用乙酸乙酯萃取，将产物、30mg Pd/C(Pd的含量为10％)、30mL无水乙醇混合，在氢气气氛下于室温反应4h，反应结束后过滤浓缩，柱层析得到目标化合物2.9g，总收率为58.7％。
1H-NMR(400M,DMSO-d6):1.74-1.95(m,2H),2.63-2.67(m,2H),2.90-2.91(m,1H),3.13-3.23(m,2H),3.31-3.39(m,2H),6.99-7.03(m,2H),7.51-7.52(m,1H),7.62-7.63(m,1H),7.72-7.76(m,1H),7.79-7.81(m,1H),8.08-8.11(m,1H),11.67(s,2H),11.81(s,1H).
实施例2
本实施例提供(±)-Peharmaline A衍生物1-2，具有如下结构：
Figure BDA0003638599020000052
其制备方法包括以下步骤：
将5,6-二溴色胺3.18g(10mmol)和2-羟基-2-(2-氧代吡咯烷-3-亚基)乙酸甲酯1.71g(10mmol)加入到100mL圆底双口瓶中，加入无水甲醇35mL和2mL盐酸，加热至50℃反应6h，反应结束后过滤，滤液直接旋干，然后将产物加入到100mL圆底双口瓶中，加入无水DMF35mL、K2CO32.7g(20mmol)，于150℃回流反应12h，反应结束后加入饱和食盐水终止反应，用乙酸乙酯萃取，将产物、30mg Pd/C(Pd的含量为10％)、30mL无水乙醇混合，在氢气气氛下于室温反应4h，反应结束后过滤浓缩，柱层析得到目标化合物2.5g，总收率为43.1％。
1H-NMR(400M,DMSO-d6):1.70-1.85(m,2H),2.61-2.64(m,2H),2.88-2.93(m,1H),3.03-3.15(m,2H),3.24-3.31(m,2H),3.61(s,3H),6.97-7.03(m,2H),7.52-7.54(m,1H),7.60-7.66(m,1H),7.69-7.71(m,1H),8.00-8.12(m,1H),11.55(s,1H),11.93(s,1H).
实施例3
本实施例提供(±)-Peharmaline A衍生物1-3，具有如下结构：
Figure BDA0003638599020000061
其制备方法包括以下步骤：
将5,6-二氟色胺1.96g(10mmol)和2-羟基-2-(2-氧代吡咯烷-3-亚基)乙酸甲酯1.71g(10mmol)加入到100mL圆底双口瓶中，加入无水甲醇35mL和2mL盐酸，加热至50℃反应6h，反应结束后过滤，滤液直接旋干，然后将产物加入到100mL圆底双口瓶中，加入无水DMF35mL、K2CO32.7g(20mmol)，于157℃回流反应12h，反应结束后加入饱和食盐水终止反应，用乙酸乙酯萃取，将产物、30mg Pd/C(Pd的含量为10％)、30mL无水乙醇混合，在氢气气氛下于室温反应4h，反应结束后过滤浓缩，柱层析得到目标化合物2.3g，总收率为51.4％。
1H-NMR(400M,DMSO-d6):1.76-1.81(m,2H),2.55-2.59(m,2H),2.79-2.85(m,1H),3.11-3.19(m,2H),3.27-3.37(m,2H),3.59(s,3H),6.89-7.01(m,2H),7.47-7.52(m,1H),7.71-7.76(m,1H),7.83-7.85(m,1H),8.16-8.19(m,1H),11.01(s,1H),11.54(s,1H).
实施例4
本实施例提供(±)-Peharmaline A衍生物1-4，具有如下结构：
Figure BDA0003638599020000071
其制备方法包括以下步骤：
将5-羟基-6-甲氧基色胺2.06g(10mmol)和2-羟基-2-(2-氧代吡咯烷-3-亚基)乙酸甲酯1.71g(10mmol)加入到100mL圆底双口瓶中，加入无水甲醇35mL和2mL盐酸，加热至50℃反应6h，反应结束后过滤，滤液直接旋干，然后将产物加入到100mL圆底双口瓶中，加入无水DMF 35mL、K2CO32.7g(20mmol)，于160℃回流反应12h，反应结束后加入饱和食盐水终止反应，用乙酸乙酯萃取，将产物、30mg Pd/C(Pd的含量为10％)、30mL无水乙醇混合，在氢气气氛下于室温反应4h，反应结束后过滤浓缩，柱层析得到目标化合物1.7g，总收率为37.0％。
1H-NMR(400M,DMSO-d6):1.69-1.73(m,2H),2.58-2.60(m,2H),2.74-2.81(m,1H),3.10-3.15(m,2H),3.26-3.30(m,2H),3.57(s,3H),3.63(s,3H),4.11(s,1H),6.74-6.91(m,2H),7.34-7.42(m,1H),7.69-7.74(m,1H),7.78-7.87(m,1H),8.01-8.11(m,1H),10.14(s,1H),11.01(s,1H).
实施例5
本实施例提供(±)-Peharmaline A衍生物1-5，具有如下结构：
Figure BDA0003638599020000072
其制备方法包括以下步骤：
将5-甲基-6-甲氧基色胺2.04g(10mmol)和2-羟基-2-(2-氧代吡咯烷-3-亚基)乙酸1.57g(10mmol)加入到100mL圆底双口瓶中，加入无水甲醇35mL和2mL盐酸，加热至50℃反应6h，反应结束后过滤，滤液直接旋干，然后将产物加入到100mL圆底双口瓶中，加入无水DMF 35mL、K2CO32.7g(20mmol)，于155℃回流反应12h，反应结束后加入饱和食盐水终止反应，用乙酸乙酯萃取，将产物、30mg Pd/C(Pd的含量为10％)、30mL无水乙醇混合，在氢气气氛下于室温反应4h，反应结束后过滤浓缩，柱层析得到目标化合物1.74g，总收率为39.3％。
1H-NMR(400M,DMSO-d6):1.37(s,3H),1.71-1.75(m,2H),2.59-2.61(m,2H),2.77-2.82(m,1H),3.09-3.15(m,2H),3.26-3.31(m,2H),3.60(s,3H),6.71-6.85(m,2H),7.31-7.46(m,1H),7.66-7.70(m,1H),7.77-7.84(m,1H),8.11-8.20(m,1H),10.45(s,2H),10.94(s,1H).
实施例6
本实施例提供(±)-Peharmaline A衍生物1-6，具有如下结构：
Figure BDA0003638599020000081
其制备方法包括以下步骤：
将5,6-二羟基色胺1.92g(10mmol)和2-羟基-2-(2-氧代吡咯烷-3-亚基)乙酸甲酯1.71g(10mmol)加入到100mL圆底双口瓶中，加入无水甲醇35mL和2mL盐酸，加热至50℃反应6h，反应结束后过滤，滤液直接旋干，然后将产物加入到100mL圆底双口瓶中，加入无水DMF35mL、K2CO32.7g(20mmol)，于160℃回流反应12h，反应结束后加入饱和食盐水终止反应，用乙酸乙酯萃取，将产物、30mg Pd/C(Pd的含量为10％)、30mL无水乙醇混合，在氢气气氛下于室温反应4h，反应结束后过滤浓缩，柱层析得到目标化合物1.61g，总收率为36.1％。
1H-NMR(400M,DMSO-d6):1.65-1.69(m,2H),2.54-2.59(m,2H),2.58-2.71(m,1H),3.14-3.19(m,2H),3.17-3.25(m,2H),3.71(s,3H),6.87-6.92(m,2H),7.40-7.49(m,1H),7.71-7.79(m,1H),7.83-7.89(m,1H),8.17-8.24(m,1H),9.48(s,2H),10.37(s,1H),11.34(s,1H).
将实施例1～6制备的化合物1-1～1-6进行抗菌活性测试，具体为利用琼脂稀释法测定化合物1-1～1-6的MIC(μg/mL)值：
将化合物1-1～1-6的原液(化合物1-1～1-6的含量为200μg/mL)分别用半稀释法稀释为10个浓度梯度(200μg/mL，100μg/mL，50μg/mL，25μg/mL，12.5μg/mL，6.25μg/mL，3.125μg/mL，1.56μg/mL，0.78μg/mL，0.39μg/mL)，分别取1mL加入已做好标记、内径为90mm的平板内；再取经灭菌的50℃的MH琼脂19mL，加入平板内，混匀后冷却；用接种器在平板上逐个接种，每次接种量为2μL(含菌量约为106CFU/mL)，以不含化合物1-1～1-6的空白平板作为对照；待接种的菌液干燥后，将平板置于37℃孵育24h，最后统计菌落的生长情况(单一菌落生长可忽略不计)，菌落生长被完全抑制的最低药物浓度为该药对检测菌的MIC值，结果如表1所示(其中，化合物1-7为阿莫西林)。
表1化合物1-1～1-6的抗菌活性测试结果
Figure BDA0003638599020000091
由表1可知，本发明的化合物具有一定的抗菌效果，尤其是对大肠杆菌、绿脓杆菌、白色念珠菌具有很强的抑制作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.(±)-PeharmalineA衍生物，其特征在于，具有如下结构：
Figure FDA0004241608430000011
其中，R1选自OH、OMe、卤素中的一种；
R2选自H、OH、Me、Et、i-Pr、卤素中的一种；
R3选自H、Me中的一种；
当R1为OMe，且R2为H时，R3不为Me。
2.权利要求1所述的(±)-PeharmalineA衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将取代色胺
Figure FDA0004241608430000012
2-羟基-2-(2-氧代吡咯烷-3-亚基)乙酸甲酯或2-羟基-2-(2-氧代吡咯烷-3-亚基)乙酸、无水甲醇、盐酸混合后进行一次反应；一次反应结束后将产物、邻硝基苯甲酸、N,N-二甲基甲酰胺、K2CO3回流反应；回流反应结束后将产物、Pd/C和无水乙醇在氢气气氛下反应，得到(±)-PeharmalineA衍生物。
3.根据权利要求2所述的(±)-PeharmalineA衍生物的制备方法，其特征在于，所述取代色胺
Figure FDA0004241608430000013
2-羟基-2-(2-氧代吡咯烷-3-亚基)乙酸甲酯或2-羟基-2-(2-氧代吡咯烷-3-亚基)乙酸、邻硝基苯甲酸的摩尔比为1～2：1～1.5：1。
4.根据权利要求2或3所述的(±)-PeharmalineA衍生物的制备方法，其特征在于，所述取代色胺
Figure FDA0004241608430000014
K2CO3、无水甲醇、盐酸、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为1～2mmol：2～3mmol：3～4mL：0.1～0.4mL：3～4mL。
5.根据权利要求2所述的(±)-PeharmalineA衍生物的制备方法，其特征在于，所述一次反应的温度为50～55℃，一次反应的时间为5～7h；回流反应的温度为150～160℃，回流反应的时间为10～15h；在氢气气氛下反应的温度为室温，在氢气气氛下反应的时间为3～6h。
6.权利要求1所述的(±)-PeharmalineA衍生物在制备抗菌药物中的应用。
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