NO160782B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluor-1-oxo-1h,5h-benzo-(ij)-kinolizin-2-carboxylsyre. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluor-1-oxo-1h,5h-benzo-(ij)-kinolizin-2-carboxylsyre. Download PDF

Info

Publication number
NO160782B
NO160782B NO834093A NO834093A NO160782B NO 160782 B NO160782 B NO 160782B NO 834093 A NO834093 A NO 834093A NO 834093 A NO834093 A NO 834093A NO 160782 B NO160782 B NO 160782B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
fluoro
dihydro
acid
benzo
oxo
Prior art date
Application number
NO834093A
Other languages
English (en)
Other versions
NO160782C (no
NO834093L (no
Inventor
Richard Mark Stern
Original Assignee
Riker Laboratories Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Riker Laboratories Inc filed Critical Riker Laboratories Inc
Publication of NO834093L publication Critical patent/NO834093L/no
Priority to NO883546A priority Critical patent/NO168102C/no
Priority to NO883544A priority patent/NO168101C/no
Priority to NO883545A priority patent/NO883545D0/no
Publication of NO160782B publication Critical patent/NO160782B/no
Publication of NO160782C publication Critical patent/NO160782C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av 8-substituert 6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]-kinolizin-2-carboxylsyre som har antimikrobiell virkning.
US patentskrift 3 896 131 beskriver en bred klasse av 6,7-dihydro-5-methyl-9-fluor-l-oxo-lH,5H-benzo-[ifj -kinoli-zin-2-carboxylsyrer for anvendelse som antimikrobielle midler. Patentskriftet beskriver spesifikt flere forbindelser substituert med halogen og/eller methyl i benzoringen. Forbindelsen 6,7-dihydro-9-fluor-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo-[ijj -kinolizin-2-carboxylsyre (nå kjent som flumequin), som er omhandlet i det nevnte patentskrift, har vært gjenstand for den største oppmerksomhet på grunn av dens antimikrobielle aktivitet. Det har nå vist seg at den tilsvarende, hittil ukjente 8-methyl-9-fluorforbindelse utviser langt større antimikrobiell aktivitet.
US patentskrift 4 301 289 beskriver forbindelsene 6-fluorkinaldin, 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrokinaldin og dialkyl-2-£n-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrokinaldinylJ -methylenmalonater.
Den foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluor-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]-kino-lizin-2-carboxylsyre med formel I
og dens natriumsalt.
Den antimikrobielle aktivitet av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen kan vises ved den kjente standard-platefortynningsmetode for prøving av bakteriell følsomhet av vanskelige mikroorganismer overfor antibiotika, sulfonamider og andre kjemoterapeutiske midler. Tryptonsojaagar (oxoid) med følgende sammensetning er dyrkningsmediet:
Under anvendelse av denne prøve har forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen vist seg å ha en bredspektret aktivitet overfor Gram-positive og Gram-negative mikroorganismer .
Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen er aktiv overfor mikroorganismer enten i fravær eller i nærvær av 10% hesteserum.
Den anvendte prøveprosedyre for bestemmelse av aktiviteten, som anvendt i forbindelse med foreliggende oppfin-.: neise, gir informasjon om den mengde av en forbindelse som gir fullstendig inhibering, delvis inhibering eller ingen inhibering av den mikrobielle vekst på agarplatene. I forsøket tilsettes den valgte forbindelse til agarmediet for å oppnå konsentrasjoner på 0, 1, 10 og 100 mg pr. liter. En rekke plater med disse konsentrasjoner fremstilles. 10% hesteserum tilsettes til en rekke av slike plater. Aliquoter av kultur av vilkårlige av 12 arter mikroorganismer podes på agarplatene inneholdende forbindelsen i forskjellige konsentrasjoner. Platene inkuberes ved 3 7°C i en 10%-ig carbondioxyd-atmosfære i 18-24 timer. Den mikrobielle vekst på hver plate avleses visuelt, og de minimale inhiberende konsentrasjoner (for delvis eller hel inhibering) nedtegnes. Enkelte av de mikroorganismer som er blitt anvendt i dette forsøk er:
1. Staphylococcus aureus
2. Bacillus subtilis
3. Escherichia coli
4. Pseudomonas aeruginosa
5. Streptococcus sp.<*>
6. Aspergillus niger
7. Candida albicans
8. Acinetobacter lwoffi
9. Acinetobacter anitratum
10. Klebsiella pneumoniae
11. Streptococcus fecaelis
12. Serratia marcescens
<*> Stammer isolert fra dental caries i rotter eller hamstere ved National Institute of Dental Health og dyrket i PFY eller API agar.
Forbindelsen fremstilte ifølge oppfinnelsen har antimikrobiell aktivitet overfor en eller flere av de ovennevnte mikroorganismer. Av særlig betydning er det høye aktivitetsnivå av forbindelsen av formel I og dens salt overfor Pseudomonas aeruginosa, en særlig vanskelig art forbundet med mange topiske infeksjoner. Denne type aktivitet er meget usedvanlig i antimikrobielle stoffer av benzokinolizin-typen.
Det skal forstås at de anvendte arter er representative indikatorarter, da det ville være upraktisk å utføre en utprøv-ning overfor alle bakterier. Det er vel kjent innen teknikken at bredspektret aktivitet kan forutsies på basis av aktivitet utvist overfor utvalgte representative bakteriearter.
Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen, er aktiv når den administreres oralt til dyr. Den utskilles i urinen og er effektiv urinveis-antimikrobielt stoff for pattedyr. Den kan også anvendes ved behandling av lungeinfeksjoner, infeksjoner i bløtt vev, forbrenningsinfeksjoner og bakteriemi.
Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen, er aktiv overfor mikroorganismer in vitro eller topisk.
Den akutte orale toksisitet av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen, er vanligvis moderat til lav sammen-lignet med den effektive orale dose, og den har et akseptabelt terapeutisk forhold (LD5Q/ED50) på over 80.
Den sure forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen,
er et hvitt, krystallinsk materiale når den er renset. Den er hovedsakelig uoppløselig i vann, lavere alkoholer eller hydrocarboner, og er mer oppløselig i halogenerte oppløsnings-midler, N,N-dimethylformamid og lignende. Natriumsaltet er
godt oppløselig i vann og lavere alkoholer.
Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen kan formu-leres ved innarbeidelse derav i konvensjonelle farmasøytiske bærermaterialer, enten organiske eller uorganiske, som er egnet til oral eller intraperitoneal administrering. For anvendelse in vitro eller topisk kan enkle vandige oppløsninger eller sus-pensjoner hensiktsmessig anvendes. For dette formål er konsentrasjoner i størrelsesorden 100 deler pr. 1 000 000 opp til ca. 5 deler pr. 1 000 egnet, og formuleringen anvendes ved å ned-senke de gjenstander som skal behandles eller ved lokal påføring på et infisert område.
Den mengde av en forbindelse som anvendes for behandling, f.eks. av en mikrobiell urinveisinfeksjon, ved oral administrering vil være en effektiv mengde under den toksiske mengde. Den mengde som skal administreres for å kontrollere eller bekjempe en infeksjon vil avhengig av artene, kjønnet, vekten, den fysiske tilstand og mange andre faktorer, men denne bedømmelse ligger innenfor fagmannens område innen medisinen. Vanligvis vil mengden være mindre enn 100 mg pr. kg pr. dose. Denne administreres hensiktsmessig i form av de vanlige farma-søytiske preparater slik som kapsler, tabletter, emulsjoner, oppløsninger o.l. Eksipienter, fyllstoffer, belegg etc. anvendes i forbindelse med tabletter eller kapsler, hvilket er vel kjent innen teknikken.
Det er kjent at antimikrobielle midler anvendes som vekstaktivatorer for forskjellige dyre- og fuglearter. Skjønt dette ennu ikke er bekreftet antas det ut fra deres enestående antimikrobielle aktivitet at forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen også kan anvendes til dette formål.
Analogifremgangsmåten er kjennetegnet ved at
a) 5-amino-2-fluorbenzosyre omsettes med crotonaldehyd eller en forløper for crotonaldehyd som danner crotonaldehyd,
under dannelse av 5-carboxy-6-fluorkinaldin,
b) 5-carboxy-6-fluorkinaldinet reduseres under dannelse av 6-fluor-5-methyl-l,2,3,4-tetrahydrokinaldin, c) 6-fluor-5-methyl-l,2,3,4-tetrahydrokinaldin kondenseres med en diester av en alkoxymethylenmalonsyre under dannelse
av en diester av 2-JJNI-( 6-f luor-5-methyltetrahydrokinaldi-
nyl)J -methylenmalonsyre og
d) diesteren av 2-[n-( 6-f luor-5-methyltetrahydrokinaldinyl j] - methylenmalonsyre ringsluttes og avestres under dannelse av 6 , 7-dihydro-5 , 8-dimethyl-9-f luor-l-oxo-lH, 5H-benzo- £i fj - kinolizin-2-carboxylsyre, og, om ønsket, fremstilles natriumsaltet på kjent måte.
Det etterfølgende reaksjonsskjerna illustrerer analogifremgangsmåten.
hvori alk og hver gruppe R"<*>" er uavhengig av hverandre og betegner alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, fortrinnsvis 1-2 carbonatomer.
I det første trinn i reaksjonsskjemaet omsettes 5-amino-2-fluorbenzosyre med formel II med det viste crotonaldehyd av formel III eller en forløper for crotonaldehyd som danner crotonaldehyd under de sure reaksjonsbetingelser. Egnede forlø-pere for crotonaldehyd som kan anvendes i trinn (1) omfatter acetaldehyd, acetal eller paraldehyd. Produktet fra trinn (1)
er den hittil ukjente forbindelse 5-carboxy-6-fluorkinaldin av formel (IV). Reaksjonen utføres i nærvær av en fortynnet vandig syre slik som svovelsyre eller saltsyre idet saltsyre foretrekkes. Reaksjonen utføres ved en temperatur mellom ca. 50°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Det er fordelaktig å utføre reaksjonen i nærvær at ett reagenspar bestående av et svakt oxyderende middel og et svakt reduserende middel. Egnede oxyderende midler omfatter alkalimetall-jordalkalimetallsalter av den organiske syre røeta -nitrobenzensulfonsyre. Natrium- og kaliumsaltene foretrekkes. De fri syrer kan også anvendes som oxyderende midler. Egnede reduserende midler omfatter ferrosulfat, ferrisulfat, ferriklorid o.l. Det for tiden foretrukne reagenspar er natriumsaltet av m-nitrobenzensulfonsyre som det oxyderende middel og ferrosulfat som det reduserende middel. Anvendelse av i det minste teoretiske mengder av det oxyderende middel og reduserende middel (dvs. minst 0,25 mol av hver pr. mol av aminobenzosyren av formel II) foretrekkes. Hvis det anvendes katalytiske mengder av det reduserende middel forløper reaksjonen, men med lavere hastighet.
Trinn (2) og (3) i reaksjonsskjemaet innbefatter reduksjon av carboxylgruppen i mellomproduktet av formel IV. Mellomproduktet av formel IV reduseres i trinn (2) under dannelse av det hittil ukjente mellomprodukt 1,2-dihydro-6-fluor-5-hydroxy-methylkinaldin av formel V. Denne reduksjon utføres under anvendelse av diboran i et egnet løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran. Blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i flere timer.
I trinn (3) reduseres 1,2-dihydro-6-fluor-5-hydroxy-methylkinaldinet av formel V under dannelse av det hittil ukjente mellomprodukt 6-fluor-5-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-kinaldin av formel VI. Denne reduksjon utføres under anvendelse av hydrogengass og en blanding av palladium på carbon og platina på carbon. Alternativt kan reduksjonen utføres i to på hverandre følgende trinn, hvor det første trinn innbefatter anvendelse av én katalysator og det annet trinn den andre. I hvert tilfelle utføres reduksjonen i et løsningsmiddel slik som ethanol, under anvendelse av et Paar-apparat.
6-fluor-5-methyl-l,2,3,4-tetrahydrokinaldinet av formel VI kondenseres med et dialkylalkoxymethylenmalonat av formel VII i trinn (4). Det foretrukne dialkylalkoxymethylenmalonat er diethylethoxymethylenmalonat, da dette er lettest tilgjengelig. Kondensasjonsreaksjonen krever oppvarming av reaktantene inntil reaksjonen er fullstendig, som bestemt ved kromatografisk analyse. Reaksjonen utføres i fravær av løsningsmiddel ved en temperatur på 100 - 200°C i flere timer. Det foretrekkes at reaksjonen utføres ved en temperatur på 140 - 150°C i 2 timer. Alternativt kan reaksjonen utføres i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel som danner en azeotrop blanding med den dannede alkohol etter kondensasjon av dialkylalkoxymethylenmalonat (f.eks. ethanol, hvor diethylethoxymethylenmalonat er anvendt i trinn (4)). Reaksjonsblandingen oppvarmes til sin tilbakeløpstemperatur og den azeotrope blanding omfattende alkoholen og det organiske løsningsmiddel samles, f.eks. i en Dean-Stark-felle. Friskt organisk løsningsmiddel tilsettes vanligvis til reaksjonsblandingen ettersom løsningsmidlet brukes under destillasjon. Fjerning av alkoholen fra reaksjonsblandingen driver kondensasjonsreaksjonen vanligvis helt ut og øker utbyt-tet. Produktet fra trinn (4) er det hittil ukjente mellomprodukt av formel VIII. Dette mellomprodukt kan isoleres, f.eks. som en olje eller et fast stoff, eller produktet fra trinn (4) kan anvendes direkte i trinn (5) uten isolering av mellomproduktet.
Alternativt kan et N-cycloisopropylidenylalkoxymalonat av formel hvori alk er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, anvendes som diesteren av alkoxymethylenmalonsyre i trinn (4) i stedet for det viste dialkylalkoxymethylenmalonat av formel VII.
I trinn (5) ringsluttes mellomproduktet av formel VIII under dannelse av esteren av formelen IX. Ringslutningstrinnet utføres ved oppvarming av mellomproduktet av formel VIII i nærvær av polyfosforsyre. Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis 150 - 160°C. Alternativt utføres ringslutning av mellomproduktet av formel VIII i nærvær av fosforoxyklorid under tilbake-løpskjøling i flere timer, avdampning av overskudd av fosforoxyklorid og tilbakeløpskjøling i nærvær av vann.
Esteren av formel IX forsåpes i trinn (6) på vanlig måte under dannelse av 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluor-l-oxo-1H,5H-benzo- [ijj-kinolizin-2-carboxylsyre av formel I.
Når ovennevnte N-cycloisopropylidenylalkoxymalonat anvendes i trinn (4) resulterer trinn (5) vanligvis direkte i dannelse av 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluor-l-oxo-lH,5H-benzo-|ij"J -kinolizin-2-carboxylsyre og det kreves intet separat hydro-lysetrinn.
Oppfinnelsen illustreres i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
A) Fremstilling av 5- carboxyl- 6- fluorkinaldin
En blanding av 95,2 g 5-amino-2-fluorbenzosyre (0,60 mol), 74,3 g (0,33 mol) natrium-meta-nitrobenzensulfonat, 46,2
g (0,17 mol) ferrosulfat-heptahydrat og 660 ml 9 N saltsyre ble oppvarmet til 90 - 95°C. 77 g (1,0 mol) crotonaldehyd (96%) ble tilsatt dråpevis i løpet av 2,5 time under kraftig omrøring idet temperaturen ble holdt like under tilbakeløpstemperaturen. Etter ytterligere omrøring 0,5 time ble den varme løsning filtrert gjennom en glassullpropp. Filtratet ble avkjølt til 3 0°C, ble behandlet med avfarvende kull og filtrert. Det klare filtrat ble avkjølt på is under omrøring, under dannelse av et gult fast stoff. Det faste stoff ble fraskilt ved filtrering, vasket med aceton og tørket. Det faste stoff ble deretter opp-løst i 400 ml varmt vann, og en oppløsning av 50 g natrium-acetat i 100 ml vann ble tilsatt. Produktet var 58,2 g krem-farvede krystaller av 5-carboxyl-6-fluorkinaldin. Strukturen
ble bekreftet ved infrarød analyse og kjernemagnetisk resonansspekteranalyse.
B) Fremstilling av 1,2-dihydro-6-fluor-5-hydroxy-methylkinaldin
Til en omrørt oppslemning av 20,0 g (97,6 mol) 5-carboxyl-6-fluorkinaldin i 400 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt 300 ml 1 M diboran i tetrahydrofuran (0,3 mol). Oppløs-ningen ble omrørt ved 20°C i 1 time, ble oppvarmet til tilbake-løpstemperaturen i 2 timer og fikk deretter avkjøles. En blanding av 150 ml vann og 100 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 minutter på et dampbad og ble deretter avkjølt. Det vandige lag ble mettet med natriumcarbonat ved trinnvis tilsetning av saltet. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ble ekstrahert med 200 ml diethylether. Ekstraktene ble kombinert med det organiske og ble tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av løsningsmidlet ga en olje som ble oppløst i en løsning av 4 00 ml ethanol og 15 ml konsentrert saltsyre. Etter oppvarming av denne blanding under tilbakeløps-kjøling i 1 time ble løsningsmidlet avdampet under dannelse av et fast stoff. Det faste stoff ble oppløst i 200 ml vann og løsningen ble gjort basisk med vandig natriumhydroxyd under dannelse av et fast stoff som hovedsakelig var 1,2-dihydro-6-fluor-5-hydroxymethylkinaldin, som bestemt ved kjernemagnetisk spektralanalyse. Andre isomerer var også tilstede.
C) Fremstilling av 6-fluor-5-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-kinaldin
13,2 g av et fast stoff som hovedsakelig var 1,2-dihydro-6-fluor-5-hydroxymethylkinaldin, fremstilt ifølge eksempel 2, ble oppløst i 300 ml ethanol og 10 ml konsentrert saltsyre. Til denne oppløsning ble tilsatt 1 g 5%-ig platina på carbon og 3 g 5%-ig palladium på carbon. Oppløsningen ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm^ ved 20°C på et Paar-apparat. Etter 1 absorpsjon av ca. 0,84 kg/cm 2 hydrogen (den teoretisk nødven-dige mengde) ble løsningen filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning, under dannelse av et fast stoff.
Kjernemagnetisk resonansspektralanalyse viste en litt ufull-stendig reaksjon. Derfor ble det faste stoff oppløst i 300 ml vandig (90%-ig) ethanol, hvortil det ble tilsatt 2 g platina på carbon og oppløsningen ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm på Paar-apparatet i ca. 16 timer. Oppløsningen ble deretter filtrert og løsningsmidlet ble avdampet. Det erholdte faste stoff ble oppløst i 50 ml vann. Denne oppløsning ble gjort basisk med vandig natriumhydroxyd og ble deretter ekstrahert med diethylether. Avdampning av etheren ga 6-fluor-5-methyl-l,2,3,4-tetrahydrokinaldin som en olje.
D) Alternativ fremstilling av 6-fluor-5-methyl-l,2,3,4-tetrahydrokinaldin
7,0 g av et fast stoff som hovedsakelig var 1,2-dihydro-6-fluor-5-hydroxymethylkinaldin ble oppløst i 200 ml ethanol inneholdende 1 ml konsentrert saltsyre, 1,0 g 5%-ig palladium på carbon og 1,0 g 5%-ig platina på carbon, og blandingen ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm<2> ved 20°C i 5 timer. Oppløsningen ble filtrert og filtratet ble inndampet under dannelse av et hvitt fast stoff som ifølge kjernemagnetisk resonansspektralanalyse var 6-fluor-5-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydrokinaldin.
Det faste stoff ble oppløst i 350 ml ethanol inneholdende 3 ml konsentrert saltsyre og 3,0 g palladium på carbon,
og ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm 2 over natten. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet under dannelse av 6-fluor-5-methyl-l,2,3,4-tetrahydrokinaldin-hydroklorid som et fast hvitt stoff. Den fri base ble fraskilt ved oppløsning av det faste stoff i vann, hvoretter løsningen ble gjort basisk med 10%-ig vandig natriumhydroxydoppløsning og ble ekstrahert med diethylether, etterfulgt av avdampning av etheren under dannelse av et gult fast stoff.
E)
En blanding av 9,3 g 6-fluor-5-methyl-l,2,3,4-tetra-hydrokinaldin og 17 ml diethylethoxymethylenmalonat ble oppvarmet til 150 - 160°C i 3,5 time og ble deretter avkjølt til 100°C. Til denne løsning ble tilsatt 56 g polyfosforsyre, og blandingen ble omrørt i en time under oppvarming på et dampbad. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og fikk stå i ca. 72 timer. Til denne blanding inneholdende ethyl-1,2-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluor-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij J-kinolizin-2-carboxylat ble tilsatt 250 ml 20%-ig vandig natriumhydroxyd for å gjøre løsningen basisk. Oppløsningen ble deretter oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen i 2 timer, ble avkjølt og surgjort med konsentrert saltsyre. Det faste stoff ble fraskilt ved filtrering og omkrystallisert fra vandig N,N-dimethylformamid, ble vasket med ethanol etterfulgt av tørring, som ga 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluor-l-oxo-lH,5H-benzo- £ijj -kinolizin-2-carboxyl-syre som et off white fast stoff med smeltepunkt 269 - 272 C.
Analyse beregnet for: C-^H^FNO^
Beregnet: C 65,4, H 5,1, N 5,1
Funnet: C 65,0,. H 5,0, N 5,0.
Eksempel 2
Til en løsning av 0,17 g (4,25 mmol) natriumhydroxyd
i 75 ml vann ble tilsatt 1,3 g (4,73 mmol) 1,2-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluor-l-oxo-lH,5H-benzo- [ijj -kinolizin-2-carboxyl-syre. Blandingen ble omrørt i ca. 30 minutter og uoppløst syre ble fjernet ved filtrering. Oppløsningen ble lyofilisert under dannelse av 1,1 g hvit fnugget fast natrium-1,2-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluor-l-oxo-lH,5H-benzo-[ijj-kinolizin-2-carboxylat.
Analyse beregnet for: C15H13FNONa.0,5 H20
Beregnet: C 58,8, H 4,6, N 4,6.
Funnet: C 58,9, H4,6, N 4,4.
Den antibakterielle aktivitet av den fri syrefor-bindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen og aktiviteten av flere 6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]-kinolizin-2-carboxylsyrer fra den kjente teknikk ble bestemt under anvendelse av standard-platefortynningsmetoden som beskrevet i det foregående. Forsøkene ble utført både i fravær (kolonne A) og i nærvær (kolonne B) av hesteserum som beskrevet i det foregående, og mengdene av det antimikrobielle middel var som angitt. Resultatene (angitt som de minimale konsentrasjoner i mg av det aktive antimikrobielle middel pr. liter som ga delvis eller fullstendig inhibering av veksten av de angitte mikroorganismer) er vist i følgende tabell:
Det fremgår at forbindelsen ifølge oppfinnelsen utviser betydelig større aktivitet enn de kjente forbindelser .

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluor-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]-kinolizin-2-carboxylsyre med formel I
    og dens natriumsalt,karakterisert ved at a) 5-amino-2-fluorbenzosyre omsettes med crotonaldehyd eller en forløper for crotonaldehyd som danner crotonaldehyd, under dannelse av 5-carboxy-6-fluorkinaldin, b) 5-carboxy-6-fluorkinaldinet reduseres under dannelse av 6-fluor-5-methyl-l,2,3,4-tetrahydrokinaldin, c) 6-fluor-5-methyl-l,2,3,4-tetrahydrokinaldin kondenseres med en diester av en alkoxymethylenmalonsyre under dannelse av en diester av 2-[JSI- (6-f luor-5-methyltetrahydrokinaldi-nyl)j -methylenmalonsyre og d) diesteren av 2-[n- (6-f luor-5-methyltetrahydrokinaldinyl j_ - methylenmalonsyre ringsluttes og avestres under dannelse av 6 , 7-dihydro-5 , 8-dimethyl-9-f luor-l-oxo-lH, 5H-benzo- j^ijj - kinolizin-2-carboxylsyre, og, om ønsket, fremstilles natriumsaltet på kjent måte.
NO834093A 1982-11-12 1983-11-09 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluor-1-oxo-1h,5h-benzo-(ij)-kinolizin-2-carboxylsyre. NO160782C (no)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO883546A NO168102C (no) 1982-11-12 1988-08-10 5-carboxyl-6-fluorkinaldin for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
NO883544A NO168101C (no) 1982-11-12 1988-08-10 6-fluor-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydrokinaldin for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
NO883545A NO883545D0 (no) 1982-11-12 1988-08-10 Diethyl-2-(n-(6-fluor-5-methyl-1,2,3,4-tetra-hydrokinaldinyl))-methylenmalonat for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/441,245 US4472405A (en) 1982-11-12 1982-11-12 Antimicrobial 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9 fluoro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO834093L NO834093L (no) 1984-05-14
NO160782B true NO160782B (no) 1989-02-20
NO160782C NO160782C (no) 1989-05-31

Family

ID=23752110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO834093A NO160782C (no) 1982-11-12 1983-11-09 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluor-1-oxo-1h,5h-benzo-(ij)-kinolizin-2-carboxylsyre.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4472405A (no)
EP (1) EP0109284B1 (no)
JP (1) JPH0826017B2 (no)
KR (1) KR890000864B1 (no)
AT (1) ATE39926T1 (no)
AU (1) AU568319B2 (no)
CA (2) CA1254568A (no)
CS (1) CS390391A3 (no)
DE (1) DE3378912D1 (no)
EG (1) EG16492A (no)
ES (1) ES527163A0 (no)
FI (1) FI73213C (no)
GR (1) GR79402B (no)
IE (1) IE56232B1 (no)
IL (1) IL70198A (no)
IN (1) IN161391B (no)
MX (1) MX7314E (no)
NO (1) NO160782C (no)
NZ (1) NZ206233A (no)
OA (1) OA07586A (no)
PT (1) PT77649B (no)
ZA (1) ZA838436B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3519926A1 (de) * 1985-06-04 1986-12-04 Bayer Ag Indolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese indolinderivate enthaltende kosmetische lichtschutzmittel
CA1302413C (en) * 1986-01-22 1992-06-02 Bruce E. Williams Process for 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo- 1h,5h-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid
US4898945A (en) * 1986-01-22 1990-02-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizine-2-carboxylic acid
GB9827865D0 (en) * 1998-12-18 1999-02-10 Woodcock Fiona Medicament
DE10312346A1 (de) * 2003-03-20 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Kontrolliertes Freisetzungssystem
DE10351448A1 (de) 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
DE102005055385A1 (de) * 2004-12-09 2006-06-14 Bayer Healthcare Ag Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr
DE102006010643A1 (de) 2006-03-08 2007-09-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone
DE102006010642A1 (de) * 2006-03-08 2007-09-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone
DE102007026550A1 (de) * 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung
DE102007055341A1 (de) * 2007-11-19 2009-05-20 Bayer Animal Health Gmbh Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren
CN103200930A (zh) 2010-10-12 2013-07-10 拜耳知识产权有限责任公司 非淀粉基软咀嚼品
AU2013361760B2 (en) 2012-12-19 2018-07-05 Bayer Animal Health Gmbh Tablets with improved acceptance and good storage stability
MD4291C1 (ro) * 2013-12-27 2015-02-28 Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor
CN114727622A (zh) * 2019-09-06 2022-07-08 礼蓝美国公司 适口颗粒状兽用药组合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE793524A (fr) * 1971-12-30 1973-06-29 Riker Laboratories Inc Acides benzoquinolizine-carboxyliques et leurs derives
ZA728444B (en) * 1971-12-30 1973-10-31 Riker Laboratories Inc Substituted benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof
JPS5630964A (en) * 1979-08-22 1981-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation
JPS5655388A (en) 1979-10-11 1981-05-15 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Benzo ij quinolidine-2-carboxylic acid derivative, and its preparation
US4301289A (en) * 1980-02-19 1981-11-17 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for 6,7-dihydro-9-fluoro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid
JPS59155381A (ja) * 1983-02-22 1984-09-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ベンゾキノリジンカルボン酸誘導体及びその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
IL70198A0 (en) 1984-02-29
JPH0826017B2 (ja) 1996-03-13
NO160782C (no) 1989-05-31
CS390391A3 (en) 1992-09-16
ES8504727A1 (es) 1985-05-01
GR79402B (no) 1984-10-22
CA1254568A (en) 1989-05-23
FI73213B (fi) 1987-05-29
MX7314E (es) 1988-05-11
IE56232B1 (en) 1991-05-22
ES527163A0 (es) 1985-05-01
AU2118183A (en) 1984-05-17
KR890000864B1 (ko) 1989-04-11
DE3378912D1 (de) 1989-02-16
OA07586A (fr) 1985-03-31
ATE39926T1 (de) 1989-01-15
NZ206233A (en) 1986-10-08
ZA838436B (en) 1985-06-26
IL70198A (en) 1988-11-15
EP0109284A1 (en) 1984-05-23
NO834093L (no) 1984-05-14
US4472405A (en) 1984-09-18
JPS59112969A (ja) 1984-06-29
IN161391B (no) 1987-11-28
KR840006659A (ko) 1984-12-01
FI834147A0 (fi) 1983-11-11
EP0109284B1 (en) 1989-01-11
PT77649A (en) 1983-12-01
FI73213C (fi) 1987-09-10
IE832639L (en) 1984-05-12
CA1280755C (en) 1991-02-26
PT77649B (en) 1986-03-19
FI834147A (fi) 1984-05-13
EG16492A (en) 1994-11-30
AU568319B2 (en) 1987-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO160782B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluor-1-oxo-1h,5h-benzo-(ij)-kinolizin-2-carboxylsyre.
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
US4472407A (en) Antimicrobial 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu
NO834094L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)kinolizin-2-carboxyl-syrer
CA1215713A (en) Substituted quinolinecarboxylic acid
US4327101A (en) Quinoline compound useful as antibacterial agents in warm-blooded animals
US4051247A (en) Method of using 7-hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid derivatives
US4380543A (en) Antimicrobial 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids
US4001243A (en) Substituted benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US4691016A (en) Intermediates for the preparation of 8,9-dihalobenzo[ij]quinolizine carboxylic acids
EP0079162B1 (en) Derivatives of 8-amino and 8-aminomethyl benzo(ij)quinolizine
US4524148A (en) Antimicrobial 8,9-dihalobenzo[ij]quinolizine carboxylic acids
US4585868A (en) Precursors of 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid
NO883545L (no) Diethyl-2-(n-(6-fluor-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydrokinaldinyl))-methylenmalonat for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser.
NO853607L (no) 7-(pyridinyl)-/-alkyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboks ylsyre med antibakteriell aktivitet og fremgangsm¨te for f remstilling derav.
US4348521A (en) Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof
US4556713A (en) 6-Fluoro-5-nitroquinaldine
US4499270A (en) Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof
KR890000863B1 (ko) 퀴날딘 유도체
US4456606A (en) Substituted naphtho[ij]quinolizines
US3985753A (en) 7-Hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US4567269A (en) Intermediates for the preparation of 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids
US4568750A (en) Precursors of 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu
JPS60239488A (ja) 新規チエノピリジノン誘導体、その製法及び該誘導体を含有する薬理組成物
DK159778B (da) 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluor-1-oxo-1h,5h-benzooeijaa-quinolizin-2-carboxylsyre eller et derivat deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse og fremgangsmaade til inhibering af vaeksten af mikroorganismer in vitro