FI73213B - Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dihydro-5,8-dimetyl-9-fluor-1-oxo-1h,5h-benzo/i,j/kinolizin-2 -karboxyl-syra och mellanprodukter foer anvaendning vid foerfarandet. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dihydro-5,8-dimetyl-9-fluor-1-oxo-1h,5h-benzo/i,j/kinolizin-2 -karboxyl-syra och mellanprodukter foer anvaendning vid foerfarandet. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73213B FI73213B FI834147A FI834147A FI73213B FI 73213 B FI73213 B FI 73213B FI 834147 A FI834147 A FI 834147A FI 834147 A FI834147 A FI 834147A FI 73213 B FI73213 B FI 73213B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- fluoro
- dihydro
- formula
- oxo
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- -1 alkylaminoalkyl ester salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- YTUDFSPYEQESOK-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2,5-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound FC1=CC=C2NC(C)CCC2=C1C YTUDFSPYEQESOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JWJXOIKQXNUULV-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-methylquinoline-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=CC2=NC(C)=CC=C21 JWJXOIKQXNUULV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N crotonaldehyde Chemical compound C\C=C\C=O MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 4
- MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N crotonaldehyde Natural products CC=CC=O MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYGAIOJWQDRBRJ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(F)C(C(O)=O)=C1 WYGAIOJWQDRBRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 3
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 7
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- IAKNLKLKKBPMHN-UHFFFAOYSA-N 4h-quinolizine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CCN21 IAKNLKLKKBPMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 5
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMDRLSINKHGMCZ-UHFFFAOYSA-N (6-fluoro-2-methyl-1,2-dihydroquinolin-5-yl)methanol Chemical compound C1=C(F)C(CO)=C2C=CC(C)NC2=C1 XMDRLSINKHGMCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical group CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- SKMGJUKSPNZRRK-UHFFFAOYSA-N 6H-benzo[b]quinolizine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C=CN2CC3=C(C=C12)C=CC=C3)C(=O)O SKMGJUKSPNZRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- XTOBXSPHIZBLGF-UHFFFAOYSA-N (6-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)methanol Chemical compound C1=CC(F)=C(CO)C2=C1NC(C)CC2 XTOBXSPHIZBLGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- VPDAGUVEZGEHJJ-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-2-ylethanol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CCO)=CC=C21 VPDAGUVEZGEHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVFHHIQIIAGRGJ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2,5-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=C2NC(C)CCC2=C1C XVFHHIQIIAGRGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDCCXYVTXRUGAN-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound FC1=CC=C2NC(C)CCC2=C1 BDCCXYVTXRUGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPIARMSVZOEZCV-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-methylquinoline Chemical compound C1=C(F)C=CC2=NC(C)=CC=C21 GPIARMSVZOEZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-N 98-47-5 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001541756 Acinetobacter calcoaceticus subsp. anitratus Species 0.000 description 1
- 241001135518 Acinetobacter lwoffii Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010051548 Burn infection Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588694 Erwinia amylovora Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- NGOFTIPBJVRJPB-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C2C=CC(N(C2=CC1)CO)C Chemical compound FC=1C=C2C=CC(N(C2=CC1)CO)C NGOFTIPBJVRJPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 102100024580 L-lactate dehydrogenase B chain Human genes 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000194022 Streptococcus sp. Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- UUDMRWQDWVOXFN-UHFFFAOYSA-N benzo[j]quinolizine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CN3C21C=C(C(=O)O)C=C3 UUDMRWQDWVOXFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 230000037123 dental health Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(3-ethyl-3-methylpentyl)propanedioate Chemical compound CCC(C)(CC)CCC(C(=O)OC)C(=O)OC AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H iron(3+) sulfate Chemical compound [Fe+3].[Fe+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000360 iron(III) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010087599 lactate dehydrogenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N paraldehyde Chemical compound CC1OC(C)OC(C)O1 SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003868 paraldehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
! 7321 3
Menetelmä 6,7-dihydro-5,8-dimetyyli-9-fluori-1-okso-lH,5H-bentsq£I, jjkinolitsiini-2-karboksyylihapon valmistamiseksi ja välituotteita käytettäviksi menetelmää toteutettaessa 5 Keksinnön kohteena on heterosyklinen ryhmä yhdisteitä, jotka tunnetaan bentso/i, jjkinolitsiini johdannaisina. Erityisesti keksinnön kohteena on 6,7-dihydro5,8-metyyli-l-okso-ΙΗ,5H-bentsqfi , j3^inolitsiini-2-karboksyylihapon ja sen johdannaisten valmistus, jotka ovat mikrobin vastaisia ai-10 neita, keksintö koskee myös yhdisteitä, jotka ovat välituotteita mainittuja mikrobin vastaisia yhdisteitä valmistettaessa .
US-patentissa 3 896 131 on kuvattu laaja ryhmä 6,7-di-hydro-5-metyyli-9-f luori-l-okso-lH, 5H-bentso/~i , jjkinolitsii-15 ni-2-karboksyylihappoja käytettäväksi mikrobin vastaisina aineina. Patentissa on käsitelty erityisesti useita yhdisteitä, jotka on substituoitu halogeenilla ja/tai metyylillä bentsoe-renkaassa. Yhdiste 6,7-dihydro-9-fluori-5-metyyli- 1-okso-lH,5H-bentsqTi , jjkinolitsiini-2-karboksyylihappo (jo-20 ka nyt tunnetaan flumekiinina), jota on käsitelty mainitussa patentissa, on ollut mitä suurimman huomion kohteena mikrobin vastaisen aktiivisuutensa perusteella. Nyt on käynyt ilmi, että vastaavalla tähän asti tuntemattomalla 8-metyyli-9-fluoro-yhdisteellä on paljon suurempi mikrobin 25 vastainen aktiivisuus.
US-patentissa no 4 301 289 on kuvattu yhdisteet 6-fluorikinaldiini, 6-fluori-l,2,3,4-tetrahydrokinaldiini ja dialkyyli-2-/N-(6-fluori-l,2,3,4-tetrahydrokinaldinyyli7~ metyleenimalonaatit.
30 Tämän keksinnön kohteena on yhdiste 6,7-dihydro-5,8- dimetyyli-9-f luori-l-okso-lH, 5H-bentsc^"i, j^kinolitsiini-2-karboksyylihappo ja sen karboksylaattisuolat. Keksinnön kohteena on myös synteesivälituotteita, jotka ovat hyödyllisiä yhdisteiden valmistusta varten.
35 Keksinnön kohteena on erityisesti tähän asti tuntema ton yhdiste 6,7-dihydro-5,8-dimetyyli-9-fluori-l-okso-lH,5H- 2 73213 bentscyi, j /kinolitsiini-2-karboksyylihappo , jonka kaava on: S ?
F C0H
H3c"y^x‘N^ k^AcH3 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät karboksylaattisuolat.
10 Nämä yhdisteet ovat höydyllisiä mikrobin vastaisia aineita.
Käsiteltävillä yhdisteillä on optisesti aktiivinen hiiliatomi 5-asemassa. Tämä keksintö käsittää kaikki tällaiset optiset isomeerit.
Tekniikan tasolla on hyvin tunnettua, että farmaseut-15 tisesti aktiivisten happojen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, kuten alkalimetalli-, maa-alkalimetalli-, aluminium-, rauta-, hopea- ja muut metallisuolat ja amiinisuolat ovat samanarvoisia happojen kanssa aktiivisuuden suhteen ja joissakin tapauksissa ne kuitenkin voivat tarjota etuja imeyty-20 misessä, muodostelussa jne. Keksinnön mukaisten vapaiden happoyhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä karboksy-laattisuoloja valmistetaan helposti saattamalla happo reagoimaan emäksen kanssa ja haihduttamalla sen jälkeen kuiviin. Emäs voi olla orgaaninen, esim. natriummetoksidi tai 25 amiini, tai epäorgaaninen, esim. natriumhydroksidi. Vaihtoehtoisesti voidaan karboksylaattisuolan kationi, esim. natrium, korvata toisella kationilla, kuten kalsiumilla tai magnesiumilla, kun toisen kationin suola on liukoisempi valittuun liuottimeen.
30 Keksinnön mukaisen yhdisteen esterit saadaan väli tuotteina valmistettaessa hapanta yhdistettä. Joissakin tapauksissa voidaan esterit valmistaa suoraan käyttäen standardoituja synteesimenetelmiä. Näillä estereillä on mikrobin vastainen vaikutus, mutta ensisijaisesti ne ovat kiinnosta-35 via synteesivälituotteina. Edullisia estereitä ovat alkyyli-esterit ja alkyyliaminoalkyyliesterit, joissa on 1-4 hiili-atomia alkyyliryhmässä.
3 7321 3
Keksinnön mukaisten yhdisteiden mikrobin vastainen aktiivisuus voidaan osoittaa tunnetulla standardilevylai-mennusmenetelmällä bakteeriherkkyyden testaamiseksi hankalille mikro-organismeille verrattuna antibiootteihin, sul-5 foniamideihin ja muihin kemoterapeuttisiin aineisiin. Koostumus: oksoiditrypton 15 g oksoidi-soijapeptoni 2 g natriumkloridi 5 g 10 oksoidi-agar-agar no. 3 15 g vesi 1 litra Tätä testiä käytettäessä ovat keksinnön mukaiset yhdisteet osoittaneet omaavansa laajakirjoisen aktiivisuuden gram-positiivisten ja gramnegatiivisten mikro-organismien 15 suhteen.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia mikro-organismien suhteen joko 10-%:sen hevosseerumin poissaollessa tai läsnäollessa.
Aktiivisuuden määrittämiseen käytetty testausmenetel-20 mä, jota käytettiin tämän keksinnön yhteydessä, antaa ilmoituksen yhdisteen määrästä, joka täydellisesti estää, osittain estää tai ei ollenkaan estä mikrobi-kasvua agarle-vyillä. Kokeessa pannaan valittu yhdiste agar-väliaineeseen väkevyyksien 0, 1 10 ja 100 mg/1 saamiseksi. Valmistetaan 25 sarja levyjä, joilla on nämä väkevyydet. Yhteen sarjaan tällaisia levyjä pannaan 10-%:sta hevosseerumia. Mielivaltaisen 12 mikro-organismi-lajin viljelyn tasaosia ympätään agar-levyille, jotka sisältävät yhdistettä eri väkevyyksissä. Levyjä inkuboidaan 37°C:ssa 10 % hiilidioksidia sisältävässä 30 atmosfäärissä 18-24 tuntia. Mikrobikasvu jokaisella levyllä arvioidaan silmämääräisesti ja vähimmäisestopitoisuudet (osittais- tai kokonaisestoa varten), merkitään muistiin. Joitakin mikro-organismeista, joita käytetään tässä kokeessa, ovat: 35 1. Staphylococcus aureus 2. Bacillus subtilis 4 7321 3 3. Escherichia coli 4. Pseudomonas aeruqinosa 5. Streptococcus sp.* 6. Aspergillus niger 5 7. Candida albicans 8. Acinetobacter lwoffi 9. Acinetobacter anitratum 10. Klebsiella pneumoniae 11. Streptococcus fecaelis 10 12. Serratia marcrscens *Kantoja, jotka on eristetty hammasmädästä rotissa tai on taltioitu kokoelmaan National Institute of Dental Health ja viljelty PFY:ssä tai APT-agarissa.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on mikrobin vastai-15 nen vaikutus yhden tai useamman suhteen edellä mainituista mikro-organismeista. Erityisen merkityksellinen on kaavan I yhdisteen ja sen suolojen korkea aktiivisuustaso Pseudomonas aeruginosan suhteen, erään erityisen lajin, joka liittyy moniin paikallisiin infektioihin. Tämäntyyppinen 20 aktiivisuus on hyvin epätavallinen bentsokinolitsiini-tyyp-pisissä antimikrobisissa aineissa.
Alan ammattimiehille on selvää, että käytetyt lajit ovat edustavia indikaattorilajeja, koska olisi epäkäytännöllistä testata kaikkien bakteerien suhteen. Tekniikassa 25 on hyvin tunnettua, että laajakirjoinen aktiivisuus voidaan ennustaa aktiivisuuden perusteella, joka osoitetaan valittujen edustavien bakteerilajien suhteen.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia, kun niitä annetaan suun kautta eläimille. Ne erittyvät virtsaan 30 ja ovat tehokkaita virtsatien bakteerinvastaisia aineita nisäkkäille. Niitä voidaan käyttää myös hoidettaessa keuhko-infektioita, vertavuotavien kudosten infektioita, palamis-infektioita ja bakteeriverisyyttä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia mikro-35 organismien suhteen in vitro tai paikallisesti. In vitro- aktiivisuus on höydyllinen sellaisenaan, koska mikrobin vas- 5 73213 täisiä aineita voidaan käyttä esim. lääketieteellisten ja hammaslääketieteellisten varusteiden desinfioimiseen ja sterilointiin, aineosina desinfioimisaineessa.
Keksinnön mukaisten yhdistieden akuutti myrkyllisyys 5 suun kautta on tavallisen kohtuullisesta alhaiseen verattu-na tehokkaaseen annokseen suun kautta, ja niillä on hyväksyttävä terapeuttinen suhde (LD^q/ED^q) yli 80.
Keksinnön mukainen hapan yhdiste on valkoinen kiteinen aine, kun se on puhdistettu. Se on pääasiallisesti liu-10 kenematon veteen, alempiin alkoholeihin tai hiilihydridei-hin ja on liukoisempi halogenoituihin liuottimiin, N,N-dimetyyliformamidiin ja senkaltaisiin. Suolat, erityisesti alkalimetallisuolat ovat liukoisia veteen ja alempiin alkoholeihin .
15 Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan muokata yhdis tämällä niitä tavanomaisiin farmaseuttisisiin kantoainei-siin, joko orgaanisiin tai epäorgaanisiin, jotka sopivat käytettäväksi suun kautta tai vatsaontelon sisäisesti. Käyttöä varten in vitro tai paikallisesti voidaan mitä tarkoi-20 tuksenmukaisimmin käyttää yksinkertaisia vesipitoisia liuoksia tai suspensioita. Tät tarkoitusta varten ovat väkevyydet suuruusluokaltaan 100 osaa/1000 - n. 5 osaa/1000 sopivia ja valmistemuotoa käytetään kastamalla kohde, jota on käsiteltävä, siihen tai levittämällä tartutetulle alueelle.
25 Yhdistemäärä, joka käytetään eism. mikrobisen virtsa tieinfektion hoitoon suun kautta antamalla on tehokas määrä alle myrkyllisen määrän. Määrä joka käytetään infektion kontrolloimiseksi tai rojumiseksi riippuu lajeista, sukupuolesta, painosta, fyysisestä tilasta ja monista muista teki-30 jöistä, mutta tämä arviointi on ammattimiehen alueella lääketieteessä. Tavallisesti määrä on pienempi kuin 100 mg/kg/ annos. Tämä annetaan tarkoituksenmukaisesti tavallisten farmaseuttisten valmisteiden, kuten kapseleiden, tablettien, emulsioiden, liuosten jne. muodossa. Apuaineita, täyteainei-35 ta, päällysteitä jne. käytetään tablettien tai kapseleiden yhteydessä, kuten tekniikassa on hyvin tunnettua.
6 73213
Tekniikassa on tunnettua, että mikrobin vastaisia aineita käytetään kasvua edistävinä aineina erilaisia eläin- ja lintulajeja varten. Vaikka vielä ei ole vahvistettu, johtuu niiden ainutlaatuisesta mikrobin vastai-5 sesta aktiivisuudesta, että keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös tähän tarkoitukseen. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan edelleen käyttää mikrobi-(esim. Erwinia amylovora) infektioiden kontrolliin tai torjuntaan kasveilla, esim. ruiskuttamalla tai pölyttä-10 mällä näiden yhdisteiden valmiste tartutetulle alueelle.
Keksinnön mukainen hapan yhdiste voidaan valmistaa kuten seuraavassa reaktiokaaviossa on kuvattu: 7 7321 3
IV
f/VNH2 r?^\zNv_cH3
5 COOH COOH
II III
(2)
H (3) H
VI ^\^Νν^ΟΗ3 ^>«^3 10 F^y^Ns^ ch3 ch2oh
V
XO2R1
ic (4) alk-0-CH=CT z . VII
ib nco2r1 ψ H<j:=C(C02R1)2 0 N CH3 COOR1
vm jT jT^ -(-5)-> jjT I
F‘'^<:5Vx’^'N's^''^ polyfosforihaopo ' IX
20 I ‘ F
(6) 0 Ul 2 5 yyy ooh ^ch3 jossa alk ja jokainen ryhmä R1 toisistaan riippumatta on alkyvli-ryhmä, joissa on 1-4 hiiliatomia, edullisesti 1-2 hiiliatomia.
7321 3 8
Reaktiokaavion ensimmäisessä vaiheessa saatetaan 5-amino-2-fluoribentsoehappo, jolla on kaava II, reagoimaan kaavan III mukaisen krotonaldehydin kanssa, tai sen prekur-sorin kanssa, joka muodostaa krotonaldehydiä happamissa 5 reaktio-olosuhteissa. Sopivia prekurosoreita, joita voidaan käyttää vaiheessa (1), ovat asetaldehydi, asetaali tai par-aldehydi. Tuote vaiheesta (1) on tähän asti tuntematon yhdiste 5-karboksi-6-fluorikinaldiini, jonka kaava on (IV). Reaktio saatetaan tapahtumaan laimean vesipitoisen hapon, 10 kuten rikkihapon tai kloorihapon läsnäollessa kloorivety- hapon ollessa edullinen. Reaktio saatetaan tapahtumaan lämpötilassa n. 50°C:n ja reaktioseoksen palautuslämpötilan välissä. On edullista saattaa reaktio tapahtumaan reagenssi-parin läsnäollessa, joka koostuu heikosti hapettavasta ai-15 neesta ja heikosti pelkistävästä aineesta. Sopivia hapettavia aineita ovat metanitrobentseenisulfonihapon alkalimetal-li- tai maa-alkalimetallisuolat. Natrium- ja kaliumsuoloja pidetään parhaina. Vapaita happoja voidaan myös käyttää hapettavina aineina. Sopivia pelkistäviä aineita ovat ferro-20 sulfaatti, ferrisulfaatti, ferrikloridi ja niiden kaltaiset. Edullinen reagenssipari on m-nitrobentseenisulfonihapon natriumsuola hapettavana aineena ja ferrosulfaatti pelkistävänä aineena. Hapettavan aineen ja pelkistävän aineen suunnilleen pienempien teoreettisten määrien käyttö (ts.
25 vähintään 0,25 moolia kumpaakin moolia kohti kaavan II mukaista aminobentsoehapopa) on edullista. Jos käytetään katalyyttisiä määriä pelkistävää ainetta, reaktio etenee, mutta alhaisemmalla nopeudella.
Vaiheet (2) ja (3) reaktiokaaviossa käsittävät karbok-30 syyliryhmän pelkistämisen välituotteessa, jonka kaava on IV. Kaavan IV mukainen välituote pelkistetään vaiheessa (2) tähän asti tuntemattoman kaavan V mukaisen välituotteen 1,2-dihydro-6-fluori-5-hydroksimetyylikinaldiinin aikaansaamiseksi. Tämä pelkistys toteutetaan käyttäen diboraania 35 sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen useita tunteja.
9 7321 3
Vaiheessa (3) pelkistetään 1,2-dihydro-6-fluorihydrok-simetyylikinaldiini, jonka kaava on V, tähän asti tuntemattoman välituotteen 6-fluori-5-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro-kinaldiinin aikaansaamiseksi. Tämä pelkistys toteutetaan 5 käyttäen vetykaasua ja palladium/hiilen ja platina/hiilen seosta. Vaihtoehtoisesti pelkistys voidaan toteuttaa kahdessa toisiaan seuraavassa vaiheessa, jolloin ensimmäinen vaihe käsittää katalysaattorin käytön ja toinen vaihe toisen katalysaattorin käytön. Kummassakin tapauksessa pelkistys suo-10 ritetaan liuottimessa kuten etanolissa, käyttäen Paar-lai-tetta.
Kaavan IV mukainen 6-fluori-5-metyyli-l,2,3,4-tetra-hydrokinaldiini kondensoidaan dialkyylialkoksimetyleenimalo-naatin kanssa, jonka kaava on VII, vaiheessa (4). Edullinen 15 dialkyylialkoksimetyleenimalonaatti on dietyylietoksimety-leenimalonaatti, koska sitä on helpommin saatavissa. Konden-saatioreaktio vaatii reagoivien aineiden kuumentamista kunnes reaktio on täydellinen, kuten kromatografisella analyysillä määritetään. Reaktio saatetaan tapahtumaan ilman liuo-20 tinta lämpötilassa 100-200°C usean tunnin aikana. On edullista, että rekatio saatetaan tapahtumaan 140-150°C:n lämpötilassa 2 tunnin aikana. Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan saattaa tapahtumaan inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka muodostaa aseotrooppisen seoksen muodostuneen 25 alkoholin kanssa dialkyylialkoksimetyleenimalonaatin konden-saation jälkeen (esim. etanolin läsnäollessa, kun vaiheessa (4) on käytetty dietyylietoksimetyleenimalonaattia). Reak-tioseosta kuumennetaan palautuslämpötilassa ja aseotrooppi-nen seos, joka käsittää alkoholin ja orgaanisen liuottimen, 30 kootaan, esim. Dean-Stark-loukkuun. Tuoretta orgaanista liuotinta lisätään tavallisesti reaktioseokseen sitä mukaa kun liuotinta kuluu tislauksen aikana. Alkoholin poistaminen reaktioseoksesta saattaa kondensaatioreaktion pääasiallisesti täydelliseksi ja lisää saantoa. Tuote vaiheesta 10 7 321 3 (4) on tähän asti tuntematon välituote, jonka kaava on VII. Tämä välituote voidaan eristää, esimerkiksi öljynä tai kiinteänä aineena, tai tuote vaiheesta (4) voidaan käyttää suoraan vaihessa (5) eristämättä välituotetta.
5 Vaihtoehtoisesti voidaan N-sykloisopropylidenyylialkok- simalonaattia, jolla on kaava: /-' 0 CH3
10 alk0CHK X
—0/ nCH3 jossa alk on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, käyttää alkoksimetyleenimalonihapon diesterinä vaiheessa (4) esite-15 tyn kaavan VII mukaisen dialkyylialkoksimetyleenimalonaatin asemesta.
Vaiheessa (5) suljetaan kaavan VIII mukainen välituote renkaaksi esterin muodostamiseksi, jonka kaava on IX. Renkaan sulkeisvaihe toteutetaan kuumentamalla kaavan VIII 20 mukaista välituotetta polyfosforihapon läsnäollessa. Reak-tiolämpötila on edullisesti 150-160°C. Vaihtoehtoisesti toteutetaan kaavan VIII välituotteen renkaan sulkeminen fos-forioksikloridin läsnäollessa palautusjäähdyttäen kuumentaen useita tunteja, haihduttamalla fosforioksikloridin yli-25 määrä ja palautusjäähdyttäen veden läsnäollessa.
Kaavan IX mukainen esteri saippuoidaan vaiheessa (6) tavanomaisella tavalla 6,7-dihydro-5,8-dimetyyli-9-fluori-1-okso-lH,5H-bentso£i, j3cinolitsiini-2-karboksyylihapon, jolla on kaava I, aikaansaamiseksi.
30 Kun edellä mainittua N-sykloisopropylidenyylialkoksi- malonaattia käytetään vaiheessa (4), on vaiheesta (5) seurauksena tavallisesti suoraan 6,7-dihydro-5,8-dimetyyli- 11 7321 3 8-fluori-l-okso-lH,5H-bentso/i j/kinolitsiini-2-kar-boksyylihapon muodostuminen eikä tässä tarvita erillistä hydrolyysi-vaihetta.
Keksintöä selitetään seuraavien esimerkkien avulla.
5 Esimerkki 1 5-Karboksyyli-6-fluorikinaldiinin valmistus Seos, jossa oli 95,2 g 5-amino-2-fluoribentsoehappoa (0,60 moolia), 74,3 g (0,33 moolia) natrium-meta-nitro-bentseenisulfonaattia, 46,2 g (0,17 moolia) ferrosulfaatti-10 heptahydraattia ja 600 ml 9 N kloorivetyhappoa, kuumennettiin 90-95°C:seen. Tiputtaen lisättiin krotonalde-hydiä (96 %), 77 g (1,0 moolia), 2,5 tunnin aikana voimakkaasti sekoittaen, samalla kun lämpötila pidettiin palautus jäähdytyslämpötilan alapuolella. Vielä 1/2 tunnin sekoit-15 tamisen jälkeen kuuma liuos suodatettiin lasivillatulpan läpi. Suodos jäähdytettiin 30°C:seen, käsiteltiin väriä poistavalla hiilellä ja suodatettiin. Kirkas suodos jäähdytettiin jäillä sekoittaen keltaisen kiinteän aineen aikaansaamiseksi. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin 20 asetonilla ja kuivattiin. Kiinteä aine liuotettiin sen- jälkeen 400 ml:aan kuumaa vettä ja siihen lisättiin liuos, jossa oli 50 g natriumasetaattia 100 ml:ssa vettä. Tuote oli 58,2 g 5-karboksyyli-6-fluorikinaldiinin kermanvärisiä kiteitä. Rakenne vahvistettiin infrapuna-analyysillä ja 25 yhdisnmagneettisella resonanssikirjoanalyysillä.
Esimerkki 2 Tähän asti tuntemattoman välituotteen 1,2-dihydro- 6-fluori-5-hydroksimetyylikinaldiini valmistus
Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 20,0 g 30 (97,6 moolia) 5-karboksyyli-6-fluorikinaldiinia 400 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tiputtaen 300 ml IM dibo-raania tetrahydrofuraanissa (0,3 moolia). Liuosta sekoitettiin 20°C:ssa yksi tunti, kuumennettiin palautuslämpötilassa 2 tuntia ja annettiin senjälkeen jäähtyä. Lisät-35 tiin seos, jossa oli 150 ml vettä ja 100 ml tetrahydrofu- 7321 3 12 raania, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia höyrvhauteella ja jäähdytettiin. Vesipitoinen kerros kyllästettiin natrium-karbonaatilla lisäämällä suolaa asteittain. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesipitoista kerrosta uutettiin 5 200 ml:11a dietyylieetteriä. uutteet yhdistettiin or gaanisen kanssa ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haihduttaminen antoi öljyn, joka liuotettiin liuokseen, jossa oli 400 ml etanolia ja 15 ml väkevää kloori-vetyhappoa, Tämän seoksen kuumentamisen jälkeen palautus-10 jäähdyttäen 1 tunnin ajan liuotin haihdutettiin kiinteän aineen aikaansaamiseksi. Tämä kiinteä aine liuotettiin 200 ml:aan vettä ja liuos tehtiin emäksiseksi vesipitoisella natriumhydroksidillä kiinteän aineen aikaansaamiseksi, joka oli pääasiallisesti 1,2-dihydro-6-fluori-5-15 hydroksimetyylikinaldiinia kuten ydinmagneettisella kirjo-analyysillä määritettiin. Myös muita isomeerejä oli läsnä.
Esimerkki 3 Tähän asti tuntemattoman välituotteen 6-fluori-5-me-tyyli-1,2,3,4-tetrahydrokinaldiini valmistus 20 Kiinteä aine, joka oli pääasiallisesti 1,2-dihvdro-6- fluori-5-hydroksimetyylikinaldiinia (13,2 g) ja joka oli valmistettu esimerkin 2 mukaisesti, liuotettiin 300 ml:aan etanolia ja 10 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa. Tähän liuokseen lisättiin 1 g 5,%:sta platina/hiiltä ja 3 g 5-%:sta 25 palladium/hiiltä. Liuosta hydrattiin 50 psi:ssa (3.447 - 10^ Pa) n. 20°C:ssa Paar-laitteella, N. 12 psi:n (8,2737 x 4 10 Pa) vetyä (teoreettisesti tarvittava määrä) absorption jälkeen liuos suodatettiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla kiinteän aineen saamiseksi. Ydinmagneettinen resonans-30 sikirjoanalyysi osoitti jonkinverran epätäydellistä pelkis tystä. Sentähden kiinteä aine liuotettiin 300 ml:aan vesipitoista (90-%:sta) etanolia, johon lisättiin 2 g platina/ hiiltä ja liuosta hydrattiin 50 pSi:ssä (3,44738 x 10~* Pa) Paar-laitteella n. 16 tuntia. Liuos suodatettiin senjälkeen 35 ja liuotin haihdutettiin. Talteenotettu kiinteä aine liuo- 13 7321 3 tettiin 50 ml:aan vettä.Tämä liuos tehtiin emäksiseksi vesipitoisella natriumhydroksidilla ja uutettiin senjälkeen dietyylieetterillä. Eetterin haihduttaminen antoi 6-fluori-5-metyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinaldiinin öljynä.
5 Esimerkki 4 6-Fluori-5-metyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinaldiinin vaihtoehtoinen valmistus
Kiinteä aine, joka oli pääasiallisesti 1,2-dihydro-6^-fluori-5-hydroksimetyylikinaldiinia (7,0 g) liuotet-10 tiin 200 mlraan etanolia, joka sisälsi 1 ml:n väkevää kloorivetyhappoa, 1, 0 g 5-%:sta palladium/hiiltä ja 1.0 g 5-%:sta platina/hiiltä, ja seosta hydrattiin 50 psirssa (3,44738 x 10~* Pa) 20°C:ssa 5 tuntia, Liuos suodatettiin ja suodos haihdutettiin valkoisen kiinteän aineen saami-15 seksi, joka ydinmagneettisen resonanssikirjoanalyysin perusteella oli 6-fluori-5-hydroksimetyyli-l,2,3,4-tetra-hydrokinaldiinia. Tämä kiinteä aine liuotettiin 350 mlraan etanolia, joka sisälsi 3 ml väkevää kloorivetyhappoa ja 3.0 g palladium/hiiltä, ja hydrattiin 50 psirssa yli yön.
20 Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin 6-fluori-5-metyyli- 1,2,3,4-tetrahydrokinaldiini-hydrokloridin saamiseksi, joka on kiinteä valkoinen aine. Vapaa emäs erotettiin liuottamalla kiinteä aine veteen, valkoinen aine. Vapaa emäs erotettiin liuottamalla kiinteä aine veteen, minkä jälkeen 25 se tehtiin emäksiseksi 10-%:sella vesipitoisella natrium-hydroksidiliuoksella ja uutettiin dietyylieetterillä, mitä seurasi eetterin haihduttaminen keltaisen kiinteän aineen aikaansaamiseksi.
Esimerkki 5 30 Seosta, jossa oli 9,3 g 6-fluori-5-metyyli-l,2,3,4- tetrahydrokinaldiinia ja 17 ml dietyylietoksimetyleenimalo-naattia, kuumennettiin 150-160°C:ssa 3,5 tuntia ja jäähdytettiin senjälkeen 100°C:seen. Tähän liuokseen lisättiin 56 g polyfosforihappoa ja seosta sekoitettiin yksi tuntia 35 höyryhauteella kuumentaen. Seos jääähdytettiin tämän jäi- 14 7321 3 keen huoneen lämpötilaan ja sen annettiin seistä n. 72 tuntia. Tähän seokseen, joka sisälsi etyyli-1,2,-dihyro-5,8-dime-tyyli-9-fluori-l-okso-lH,5H-bentso/i j/kinolitsiini-2-karboksylaattia, lisättiin 250 ml 20-%:sta vesipitoista 5 natriumhydroksidia liuoksen tekemiseksi emäksiseksi.
Liuosta kuumennettiin senjälkeen palautuslämpötilassaan 2 tuntia, jäähdytettiin ja tehtiin happameksi väkevällä kloorivetyhapolla. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta N,N-dimetyyli-10 formamidista. Pesu etanolilla, mitä seurasi kuivaaminen, antoi 6,7-dihydro-5,8-dimetyyli-9-fluori-l-okso-lH,5H-bentso/ij.7kinolitsiini-2-karboksyylihapon harmahtavana kiinteänä aineena, sp. 269-272°C.
Analyysi laskettu C^^H^^FN03:lie 15 Laskettu: C 65,4 H 5,1, N 5,1 Löydetty: C 65,0, H 5,0, N 5,0.
Esimerkki 6
Keksinnön mukainen vapaan happoyhdisteen bakteeri-vastainen aktiivisuus ja muutaman 6,7-dihydro-5-metyyli-20 1-okso-lH, 5H-bentso./’ii7kinolitsiini-2-karboksyylihapon tunnetulta tekniikan tasolta aktiivisuus määritettiin käyttäen standardilevylaimennusmenetelmää, joka edellä selostettiin. Kokeet suoritettiin sekä hevosseerumin (pylväs A) poissaollessa että läsnäollessa (pylväs B), ku-25 ten edellä selostettiin, ja mikrobin vastaisen aineen määrät olivat kuten on annettu. Tulokset (merkittynä vähimmäispitoisuuksina mg:oissa aktiivista mikrobin vastaista ainetta/litra, joka antoi esitettyjen mikro-organismien osittaisen tai täydellisen kasvun eston) on esitetty seu-30 raavassa taulukossa: is 7321 3 tn § tn o o o o o Q0,o o o q o q EC CQl ή Ή Ή H JT1 "§ 51
SS O O O o O
tn o) o o o o q o CU <0 <1 rH I—I rH Ή ^
»—I
•H ml o Ή ^ rH O O
0 1-1
rH
M
ai -h 'S 'o '"i o o W O Cl O rH Ή Ή f-1 ή B 4 υ o q 0-0 o o
OCQlO H H i—I rH r—I
8
Ss C„ CU x
fc H rH O O
4J 3 «. O O O
tfi ftj Cl O I—I 1—I 1-i Ή >-H
:§-Hcq|o o o o o q o-r- r-ι o o o q o ^ fQ —I I—I I—I Ή 1 B «
+3 m O O O O O
Cu-H CIO o o o q q
^ I—I rH i—I rH Ή rH
en tn il i .
h cm en i
rH | LD -H
, , §3 3¾ 4 v3 11 Ia M Ia
Ns -H -rH Ai (N H -rH Ä i3 rt
•rH H U) Ql -3 rH OH rH -H
I H , S 4J T -H I o I id IC
CtN Ns( I rit’rl rH e O G Ή Ai -H -H
I Q *H +1 H I -H rH -rH II H H
•HÖH <U 0 -H -H «· M -H (N >i tn
Iff |I |ä & I| f |*| fj |l il öaS Afta $18. J.3 S^a q
ni T 5 3 lai f A s 73 7¾¾ S
il-S βαϊ; isä i“ia ba, jiaä = a 111 M fi| M h ||| | 3 ^§1 g. f|f fai laa lal 1 I S0I5 «Ia «sH Sll «Ί$ Sai «§ 16 7321 3 Nähdään, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on merkittävästi suurempi aktiivisuus kuin tekniikan tasoon kuuluvilla yhdisteillä.
Esimerkki 7 5 Liuokseen, jossa oli 0,17 g (4,25 mmoolia) natrium- hydroksidia 75 ml;ssa vettä, lisättiin 1,3 g (4,73 mmoolia) 1,2-dihydro-5,8-dimetyyli-9-fluori-l-okso-lH,5H-bentso Λΐ7 -kinolitsiini-2-katboksyylihappoa. Seosta sekoitettiin n. 30 minuuttia ja liukenematon happo pois-10 tettiin suodattamalla. Liuos lyofiloitiin 1,1 g:n valkoista nukkaista kiinteätä natrium-1,2-dihydro-5,8-di-metyyli-9-fluori-l-okso-lH,5H-bentso/ij/kinolitsiini-2-kar-boksylaattia saamiseksi.
Claims (8)
17 7321 3
1. Yhdiste 5-karboksyyli-6-fluorikinaldiini, jonka kaava on 5 £cr COOH 10
2. Yhdiste 6-fluori-5-metyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinal-diini, jonka kaava on H ch3
3. Yhdiste 1,2-dihydro-6-fluori-5-hydroksiraetyyli-20 kinaldiini, jonka kaava on YCH3
25 CH2OH
4. Yhdiste dietyyli-2-£fr-(6-fluori-5-metyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinaldinyyli)_7metyleenimalonaatti, jonka kaava on 30 hc=c(co2c2h5)2 Νγ0Η3 35 iB3 ie 7321 3
5. Menetelmä mikrobien vastaisesti vaikuttavan 6,7-dihydro-5,8-dimetyyli-9-f luori-l-okso-lH, 5H,bentsoZl-# j7-kinolitsiini-2-karboksyylihapon valmistamiseksi, jonka kaava on 5 j? CH3T/Ls'N^ ^»3 10 ja sen karboksylaattisuolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: a) 5-amino-2-fluoribentsoehappo, jonka kaava on COOH saatetaan reagoimaan krotonaldehydin CH^Cf^CHCHO tai sen 20 prekursorin kanssa, b) saatu 5-karboksi-6-fluorikinaldiini, jonka kaava on
25. T COOH pelkistetään 6-fluori-5-metyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinaldii-nin saamiseksi, jonka kaava on H F CH3 c) saatu 6-fluori-5-metyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinal-35 diini kondensoidaan alkoksimetyleenimalonihapon diesterin kanssa, jonka kaava on 19 7321 3 /C02r1 alk-0-CH=C ^•COjR1 5 jossa kumpikin R^ tarkoittaa toisistaan riippumatta 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, 2-^N-(6-fluori-5-metyy- litetrahydrokinaldinyyli)_7metyleenimalonihapon die s terin saamiseksi, jonka kaava on 10 1 HC=C(C0oR )_ i 2 2 ^>CH3 15 3 d) 2-^N- ( 6-f luori-5-metyylitetrahydrokinaldinyyli)_7-metyleenimalonihapon diesteri suljetaan renkaaksi ja de-este-röidään, ja että saatu happo haluttaessa muutetaan karboksy-laattisuolaksi. 20 7321 3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/441,245 US4472405A (en) | 1982-11-12 | 1982-11-12 | Antimicrobial 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9 fluoro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives |
| US44124582 | 1982-11-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI834147A0 FI834147A0 (fi) | 1983-11-11 |
| FI834147A FI834147A (fi) | 1984-05-13 |
| FI73213B true FI73213B (fi) | 1987-05-29 |
| FI73213C FI73213C (fi) | 1987-09-10 |
Family
ID=23752110
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI834147A FI73213C (fi) | 1982-11-12 | 1983-11-11 | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dihydro-5,8-dimetyl-9-fluor-1-oxo-1h,5h-benzo/i,j/kinolizin-2 -karboxyl-syra och mellanprodukter foer anvaendning vid foerfarandet. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4472405A (fi) |
| EP (1) | EP0109284B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0826017B2 (fi) |
| KR (1) | KR890000864B1 (fi) |
| AT (1) | ATE39926T1 (fi) |
| AU (1) | AU568319B2 (fi) |
| CA (2) | CA1254568A (fi) |
| CS (1) | CS390391A3 (fi) |
| DE (1) | DE3378912D1 (fi) |
| EG (1) | EG16492A (fi) |
| ES (1) | ES8504727A1 (fi) |
| FI (1) | FI73213C (fi) |
| GR (1) | GR79402B (fi) |
| IE (1) | IE56232B1 (fi) |
| IL (1) | IL70198A (fi) |
| IN (1) | IN161391B (fi) |
| MX (1) | MX7314E (fi) |
| NO (1) | NO160782C (fi) |
| NZ (1) | NZ206233A (fi) |
| OA (1) | OA07586A (fi) |
| PT (1) | PT77649B (fi) |
| ZA (1) | ZA838436B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3519926A1 (de) * | 1985-06-04 | 1986-12-04 | Bayer Ag | Indolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese indolinderivate enthaltende kosmetische lichtschutzmittel |
| US4898945A (en) * | 1986-01-22 | 1990-02-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizine-2-carboxylic acid |
| CA1302413C (en) * | 1986-01-22 | 1992-06-02 | Bruce E. Williams | Process for 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo- 1h,5h-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid |
| GB9827865D0 (en) * | 1998-12-18 | 1999-02-10 | Woodcock Fiona | Medicament |
| DE10312346A1 (de) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Bayer Healthcare Ag | Kontrolliertes Freisetzungssystem |
| DE10351448A1 (de) | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften |
| DE102005055385A1 (de) * | 2004-12-09 | 2006-06-14 | Bayer Healthcare Ag | Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr |
| DE102006010643A1 (de) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone |
| DE102006010642A1 (de) * | 2006-03-08 | 2007-09-27 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone |
| DE102007026550A1 (de) | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung |
| DE102007055341A1 (de) | 2007-11-19 | 2009-05-20 | Bayer Animal Health Gmbh | Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren |
| CA2814082A1 (en) | 2010-10-12 | 2012-04-19 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Non-starch based soft chewables |
| UA118748C2 (uk) | 2012-12-19 | 2019-03-11 | Байєр Енімал Хелс Гмбх | Таблетки, що мають покращене сприйняття та хорошу стабільність при зберіганні |
| MD4291C1 (ro) * | 2013-12-27 | 2015-02-28 | Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова | Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor |
| EP4025220A4 (en) * | 2019-09-06 | 2023-10-04 | Elanco US Inc. | TASTY VETERINARY MEDICINAL COMPOSITIONS IN GRANULE FORM |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA728444B (en) * | 1971-12-30 | 1973-10-31 | Riker Laboratories Inc | Substituted benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
| BE793524A (fr) * | 1971-12-30 | 1973-06-29 | Riker Laboratories Inc | Acides benzoquinolizine-carboxyliques et leurs derives |
| JPS5630964A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
| JPS5655388A (en) | 1979-10-11 | 1981-05-15 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Benzo ij quinolidine-2-carboxylic acid derivative, and its preparation |
| US4301289A (en) * | 1980-02-19 | 1981-11-17 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for 6,7-dihydro-9-fluoro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid |
| JPS59155381A (ja) * | 1983-02-22 | 1984-09-04 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ベンゾキノリジンカルボン酸誘導体及びその製造法 |
-
1982
- 1982-11-12 US US06/441,245 patent/US4472405A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-10-27 CA CA000439826A patent/CA1254568A/en not_active Expired
- 1983-11-09 NO NO834093A patent/NO160782C/no unknown
- 1983-11-10 ES ES527163A patent/ES8504727A1/es not_active Expired
- 1983-11-10 OA OA58156A patent/OA07586A/xx unknown
- 1983-11-11 NZ NZ206233A patent/NZ206233A/en unknown
- 1983-11-11 IL IL70198A patent/IL70198A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-11-11 MX MX8310883U patent/MX7314E/es unknown
- 1983-11-11 ZA ZA838436A patent/ZA838436B/xx unknown
- 1983-11-11 GR GR72947A patent/GR79402B/el unknown
- 1983-11-11 EP EP83306908A patent/EP0109284B1/en not_active Expired
- 1983-11-11 IN IN1382/CAL/83A patent/IN161391B/en unknown
- 1983-11-11 PT PT77649A patent/PT77649B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-11-11 AU AU21181/83A patent/AU568319B2/en not_active Ceased
- 1983-11-11 JP JP58212306A patent/JPH0826017B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-11-11 AT AT83306908T patent/ATE39926T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-11 FI FI834147A patent/FI73213C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-11 DE DE8383306908T patent/DE3378912D1/de not_active Expired
- 1983-11-11 IE IE2639/83A patent/IE56232B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-11-12 KR KR1019830005376A patent/KR890000864B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-11-12 EG EG70383A patent/EG16492A/xx active
-
1988
- 1988-08-05 CA CA000574069A patent/CA1280755C/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-19 CS CS913903A patent/CS390391A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ206233A (en) | 1986-10-08 |
| CA1254568A (en) | 1989-05-23 |
| FI834147A0 (fi) | 1983-11-11 |
| ES527163A0 (es) | 1985-05-01 |
| DE3378912D1 (de) | 1989-02-16 |
| IL70198A0 (en) | 1984-02-29 |
| AU2118183A (en) | 1984-05-17 |
| EG16492A (en) | 1994-11-30 |
| IE56232B1 (en) | 1991-05-22 |
| KR890000864B1 (ko) | 1989-04-11 |
| FI73213C (fi) | 1987-09-10 |
| EP0109284A1 (en) | 1984-05-23 |
| EP0109284B1 (en) | 1989-01-11 |
| IE832639L (en) | 1984-05-12 |
| MX7314E (es) | 1988-05-11 |
| IL70198A (en) | 1988-11-15 |
| IN161391B (fi) | 1987-11-28 |
| ATE39926T1 (de) | 1989-01-15 |
| PT77649B (en) | 1986-03-19 |
| FI834147A (fi) | 1984-05-13 |
| PT77649A (en) | 1983-12-01 |
| KR840006659A (ko) | 1984-12-01 |
| NO834093L (no) | 1984-05-14 |
| NO160782C (no) | 1989-05-31 |
| NO160782B (no) | 1989-02-20 |
| ZA838436B (en) | 1985-06-26 |
| US4472405A (en) | 1984-09-18 |
| GR79402B (fi) | 1984-10-22 |
| JPH0826017B2 (ja) | 1996-03-13 |
| OA07586A (fr) | 1985-03-31 |
| AU568319B2 (en) | 1987-12-24 |
| CS390391A3 (en) | 1992-09-16 |
| CA1280755C (en) | 1991-02-26 |
| ES8504727A1 (es) | 1985-05-01 |
| JPS59112969A (ja) | 1984-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73213B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dihydro-5,8-dimetyl-9-fluor-1-oxo-1h,5h-benzo/i,j/kinolizin-2 -karboxyl-syra och mellanprodukter foer anvaendning vid foerfarandet. | |
| EP0107201A2 (en) | Phenyl-substituted tricyclic antibacterial agents | |
| US4067993A (en) | Antimicrobial 2-nitro-3-phenylbenzofurancarboxylic acids | |
| HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
| US4472407A (en) | Antimicrobial 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu | |
| US3985882A (en) | Substituted benzo[ij]quinolinzine-2-carboxylic acids and derivatives thereof as bactericidal agents | |
| US4472406A (en) | Antimicrobial 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo [ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives | |
| US4051247A (en) | Method of using 7-hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid derivatives | |
| US4380543A (en) | Antimicrobial 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids | |
| US4001243A (en) | Substituted benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| NZ204900A (en) | 1,3-dioxolo(4,5-g)quinolines and pharmaceutical compositions containing such | |
| EP0079162B1 (en) | Derivatives of 8-amino and 8-aminomethyl benzo(ij)quinolizine | |
| US4585868A (en) | Precursors of 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid | |
| KR890000863B1 (ko) | 퀴날딘 유도체 | |
| US4348521A (en) | Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| US4014877A (en) | Substituted benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| US4691016A (en) | Intermediates for the preparation of 8,9-dihalobenzo[ij]quinolizine carboxylic acids | |
| US4568750A (en) | Precursors of 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu | |
| US4499270A (en) | Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| US4524148A (en) | Antimicrobial 8,9-dihalobenzo[ij]quinolizine carboxylic acids | |
| US4456606A (en) | Substituted naphtho[ij]quinolizines | |
| US3985753A (en) | 7-Hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| US4556713A (en) | 6-Fluoro-5-nitroquinaldine | |
| US4567269A (en) | Intermediates for the preparation of 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids | |
| US4124603A (en) | 4-(or 5 or 6 or 7)cyano-2-nitro-3-phenylbenzofurans |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RIKER LABORATORIES, INC. |