CS390391A3 - ANTI-MICROBIALLY ACTIVE 6,7-DIHYDRO-5,8-DIMETHYL -9- FLUOR-1-OXO-1H,5H-BENZO-(ij)-QUINAZOLINE-2-CARBOXYLIC ACID AND DERIVATIVES THEREOF - Google Patents

ANTI-MICROBIALLY ACTIVE 6,7-DIHYDRO-5,8-DIMETHYL -9- FLUOR-1-OXO-1H,5H-BENZO-(ij)-QUINAZOLINE-2-CARBOXYLIC ACID AND DERIVATIVES THEREOF Download PDF

Info

Publication number
CS390391A3
CS390391A3 CS913903A CS390391A CS390391A3 CS 390391 A3 CS390391 A3 CS 390391A3 CS 913903 A CS913903 A CS 913903A CS 390391 A CS390391 A CS 390391A CS 390391 A3 CS390391 A3 CS 390391A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compounds
dihydro
fluoro
benzo
oxo
Prior art date
Application number
CS913903A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard M Stern
Original Assignee
Riker Laboratories Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Riker Laboratories Inc filed Critical Riker Laboratories Inc
Publication of CS390391A3 publication Critical patent/CS390391A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

3W2 -ty ántimikrobiálně účinná 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-S-fluor-1 -oxo-lH, 5H-benzo/ij/chinolizin-3-její deriváty _ xyúoVá kyseTLiňaT• ď ' > I c? i i O " · C· j ~ ·. CD 5t> i c. O.
Dblast vynálezu > *
m^D ·< mN·< to c: oc t C\* í
Vynález se týká derivátů heterocyklického systému,známého jako benzo/ij/chinolizin. Zejména se týká 8-substi-tuované 6,7-dihydro-5-methyl-9-fluor-1-oxo-1H,5H-benzo/ij/-chinolizin-2-karboxylové kyseliny a jejích derivátů. V roz-sahu vynálezu jsou rovněž zahrnuty použití sloučenin·podle? vynálezu jako antimikrobiálních činidel, farmaceuticképřípravky, obsahující tyto sloučeniny a meziprodukty propřípravu takových sloučenin.
Dosavadní stav techniky US patent č. 3896131 popisuje^ širokou skupinu 6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo/i j/chinolizin-2-kar-boxylových kyselin jako antimikrobiálních činidel. Patentspecificky popisuje některé sloučeniny substituované ha-logenem a/nebo methylem na berjo-kruhu. Sloučenině-6,7-di-hydro-9-fluor-5-meth.yl-1 -oxo-1 H, 5H-benzo/i j/chinolizin-2-karboxylové kyselině /nyní známé jako flumequine/, kteráje popsána ve výše citovaném patentu, byla věnována nej-větší pozornost pro její antimikrobiélní účinnost. Nyníbylo nalezeno, že odpovídající nové 8-methyl-9-fluor-slou-čeniny vykazují značně zvýšenou antimikrobiélní aktivitu. US patent č. 4301289 popisuje sloučeniny 6-fluor-chinaldin, 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrpchinaldin a dialkyl 2-Z-N-/6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrochinaldinyl7methylenmalo-náty.
Podstata vynálezu Předložený vynález se týká sloučeniny - 6,7-dihydro- 5,8-dimethyl-9-fluor-1-oxo-1H,5H-benzo/ij/chinolizin-2- karboxylové kyseliny a jejích karboxyletových derivátů.
Vynález se také týká farmskologického použití těchto slou- -2- čenin jako antibiotik a farmaceutických přípravků, obsahu-jících tyto sloučeniny. Vynález se také týká syntetickýchmeziproduktů použitelných pro přípravu těchto sloučenin.
Specificky, vynález se týká nové sloučeniny 6,7-di-hydro-5,S-dimethyl-9-fluor-1-oxo-1H,5H-benzo/ij/chinolizin-
2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I
nebo jejich farmaceuticky přijatelných karboxylátovýchsolí. Tyto sloučeniny jsou použitelné jako antimikrobiálníčinidla.
Sloučeniny podle vynálezu obsahují v poloze 5 optickyaktivní uhlík. Všechny tyto optické isomery jsou zahrnutydo rozsahu tohoto vynálezu. V oboru je dobře známo, že farmaceuticky přijatelnésoli jako jsou.soli alkalických kovů, kovů alkalickýchzemin, hliníku, železa, stříbra a jiných kovů a aminovésoli farmaceuticky aktivních kyselin jsou ekvivalenty ky-selin pokud jde o účinnost a mohou být v některých přípa-dech i výhodnější, pokud se jedná o absorpci, formulaci apodobně. Farmaceuticky přijatelné karboxylátové soli volnékyseliny podle vynálezu jsou snadno připravítelné reakcíkyseliny s bází a následným odpařením do sucha. Báze mužebýt organická např. methoxid sodný nebo amin, nebo anorga- .......... -3- nicka, např. hydroxid sodný. Alternativně může být kationkarboxylátové soli, např. sodný, nahrazen druhým kationtemjako je kationt vápenatý nebo hořečnatý, jestliže, sůldruhého kationtu je nerozpustnější ve zvoleném rozpouštědle.
Jiné použitelné deriváty sloučeniny podle vynálezuzahrnují acylchlorid, estery a alkylaminoalkylesterovésoli této sloučeniny. V acylchloridovém derivátu se hydro-xylová část karboxylové kyselé skupiny odstraní a nahradíse chlorem. V esterových derivátech je vodíková část kar-boxylové kyselé skupiny nahrazena alkylem nebo substituo-vaným alkylem, výhodně alkylaminoalkylovou skupinou.
Estery a acylchloridy sloučeniny podle vynálezu mohoubýt získány jako meziprodukty během přípravy acidické slou-čeniny. V některých případech mohou být estery připravenypřímo za použití standardních syntetických metod. Tytoestery a acylchloridy vykazují antimikrobiální účinnost,ale v první řadě jsou zajímavé jako syntetické meziproduk-ty, ačkoliv v některých případech hydrolyzovatelných nebosolitvorných esterů mohou být zajímavé jako terapeutickáčinidla. Výhodnými estery jsou alkylestery a alkylamino-alkylestery mající jeden až čtyři atomy uhlíku v alkylovéskupině. Eejména výhodné jsou alkylaminoalkylestery jakodimethylaminoethylestery, které budou tvořit sole, např.hydrochloridy.
Esterové deriváty jsou snadno připravitelné reakcívolné kyseliny vzorce I s thionylchloridem za vzniku novýchacylchloridových derivátů. Acylchlorid se nechá reagovatse vhodným alkoholem za vzniku požadovaného esteru.
Aitimikrobiální účinnost sloučenin podle předložené- ho vynálezu může být demonstrována známou metodou standard- ního ředění na plotně pro testování bakteriální citlivosti i 44 vybraných mikroorganismů vůči antibiotikům, sulfonamiaůma jiným chemoterapeutickým činidlům. Kultivačním mediemje tryptonsojový agar /oxoid/ následujícího složení:
Qxoid trypton . 15 g oxoid sojový pepton 2 g chlorid sodný 5 g oxoid agar-agar č. 3 15 g voda 1 litr
Za použití tohoto testu bylo zjištěno, že sloučeninypodle vynálezu mají široké spektrum účinnosti proti gram-pozitivním a gram-negativním mikroorganismům.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné vůči mikroorga-nismům bu5 za nepřítomnosti nebo za přítomnosti 10 procentkoňského séra.
Testovací postup použitý pro stanovení aktivity vespojení s předloženým vynálezem poskytuje informaci o množ-ství sloučeniny, které poskytuje úplnou inhibici, částečnouinhibici nebo žádnou inhibici mikrobiálního růstu na agaro-vých plotnách. V testu se vybraná sloučenina přidá k agaro-vému mediu tak, že se získá koncentrace nula, jedna, deseta sto miligeamů na litr.Připraví se serie ploten s těmitokoncentracemi. K jedné sérii takových ploten se přidá desetprocent koňského séra. Podíly kultury jakéhokoliv ze dva-nácti druhů.mikroorganismů v živné půdě se očkují na aga-rové plotny, obsahující různé koncentrace sloučeniny. Des-ky se inkubují při 37 °C v atmosféře, obsahující 10 procentoxidu uhličitého 18 až 24 hodin. Vizuálně se odečítá na kaž-dé plotně mikrobiální růst a zaznamenává se minimální inhi-biční koncentrace’ /pro částečnou nebo úplnou inhibici/. V tomto testu se užívají některé z dále uvedených mikro-organismů: -5- 1. Staphylococcu aureus 2. Bacillus subtilis 3t Escherichia coli 4. Pseudomonas aeruginosa
5. Streptococcus sp.M 6. ^spergillus niger 7. Candida albicans 8. Acinetobacter lwoffi 9. Acinetobacter anitratu® 10. Klebsiella pneumoniae 11.Streptococcus fecaelis 12.Serratia marcescens
Kmeny izolované ze zubního kazu u krys a křečků v Nationalinstitute of Pental Health a kultivované v PFY nebo APTagaru.
Sloučeniny podle vynálezu mají antimikrobiální akti-vitu vůči.jednomu nebo více mikroorganismů. 2vláště význam-ná je vysoká účinnost sloučeniny vzorce I a jejích solívůči Pseudomonas aeruginosa, zejména druhům spojeným s to-pickými infekcemi. Tento typ účinnosti je velmi neobvyklýu antibakteriálních látek benzochinolizinového typu.
Pro odborníky bude zřejmé, že uvedené druhy jsou repre-zentativní, protože by bylo nepraktické a nemožné prováděttesty na všech bakteriích. V oboru je dobře známé, žešířka spektra účinnosti může být předpovězena na základěaktivity prokázané vůči vybraným reprezentativním druhůmbakterií.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné jestliže seživočichům podávají orálně. Jsou vylučovány močí a jsouúčinnými antibakteriálnímiččinidly močových cest u savců.Mohou také být použity při léčení piilmonární ch infekcí, in-fekcí měkkých tkání, infekcí u spálenin a bakteremií. -6-
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné vůči mikroorga-nismům in vitro nebo topicky. In vitro účinnost je vhodnájako taková, protože antimikrobiální činidla mohou být po-užita pro dezinfekci a sterilizaci např. lékařských adentálních zařízení, jako složky dezinfekčních roztoků. -Akutní orální toxicita sloučenin podle vynálezu.jemírná až nízká ve srovnání s účinnou dávkou /orální/, amají tyto sloučeniny přijatelný terapeutický poměr/LD^q/EDjjq/ vyšší než 80.
Kyselá sloučenina podle vynálezu je bílý krystalickýmateriál, jestliže se přečistí. Je v podstatě nerozpustnáve vodě, nižších alkoholech nebo uhlovodících a více roz-pustná v halogenovaných rozpouštědlech., N,Ν-dimethyl-formamidu a podobně. Soli, zejména soli alkalických kovůmají pozoruhodnou rozpustnost ve vodě a nižších alkoho-lech.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být formuloványinkorporací do běžných farmaceutických nosičových materiá-lů, buď organických nebo anorganických, které jsou vhodnépro orální nebo intraperitoneální aplikaci. Pro použitíin vitro nebo topické se nějčastěji používá vodný roztoknebo suspenze. Pro tento účel jsou vhodné koncentrace řádově 100 dílů na milion až asi 5 díly na tisíc a přípravekmůže být použit tak, že se do něj ponoří objekty, kteréjsou.ošetřovány, nebo lokální aplikací na infikovaný po-vrch.
Množství sloučeniny použité při léčbě například mikrobiální urinární infekce orálním podáním je účinné množstvímenší než je toxické množství. Množství, které se podávápro kontrolu infekce bude záviset na druhu, pohlaví, hmot-nosti, fyzických podmínkách a mnoha dalších faktorech, což -7- je velmi dobře v medicíně odborníkům známé. Obvykle totomnožství bude menší než 100 mg/kg na dávku. Běžně jedávka podávána ve formě obvyklých farmaceutických pří-pravků jako jsou kapsle, tablety, emulte, roztoky a po-dobně. U tablet nebo kapslí jsou používány přísady, plniva,povlaky atd. jak je v oboru dobře známo. V oboru je známo, že se antimikrobiální činidla po-užívají jako promotory růstu u různých druhů zvířat aptáků. Ačkoliv to dosud nebylo ověřeno, usuzuje se zvynikající ostatní antimikrobiální účinnosti, že sloučeni-ny podle vynálezu mohou být také použity pro tyto účely.Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity pro kon-ttrolu mikrobiálních /např. Erwinia amylovora/ infekcírostlin, např. postřikem nebo poprašem přípravky těchtosloučenin na infikovaný povrch.
Kyselá sloučenina podle vynálezu může být připravenapodle následujícího reakčního schématu: ^nh2
-8- /pokrač./
C0ofí1
/4/ alk-O-CH=C d /VII/V
CH3 kde alk a každý jsou nezávisle na sobě alkylové skupi-ny, obsahující 1 až asi 4 atomy uhlíku a výhodně 1 až 2atomy uhlíku. V prvním stupni reakčního schématu reaguje 5-amino- 2-fluorbenzoová kyselina vzorce II s uvedeným krotonaldey hydem vzorce III nebo prekurzorem krotonaldehydu, který ge- -9- neruje krotonaldehyd za kyselých reakčních podmínek. Vhod-né prekurzory krotonaldehydu, které mohou být použityve stupni /1/ zahrnují acetaldehyd, acetal nebo paraldehyd.Produkt ze stupně /1/ je nová sloučenina 5-karboxy-6-fluorchinaldin vzorce IV. Reakce se provádí za přítomnostizředěné vodné kyseliny jako je kyselina sírová nebo kyseli-na chlorovodíková, preferována je kyselina chlorovodíková.Reakce se provádí při teplotě mezi asi 50 °C a teplotěrefluxu re akční směsi. Je výhodné provádět reakci za pří-tomnosti dvou reaktantů, zahrnujících slabé oxidační či-nidlo a slabé redukční činidlo. Vhodné oxidační činidlozahrnuje sůl organické kyseliny meta-nitrobenzensulfonovékyseliny s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy. Vý-hodné jsou sodné a draselné soli. Jako oxidační činidlamohou také být použity volné kyseliny. Vhodná reakční či-nidla zahrnují síran železnatý, síran železitý, chloridželezitý a podobně. Výhodným přítomným reakčním párem jesodné sůl m-nitrobenzensulfonové kyseliny jako oxidačníčinidlo a síran železnatý jako redukční činidlo. Výhodnéje použití alespoň asi teoretických množství oxidačníhočinidla a redukčního činidla /tj. alespoň 0,25 mol na kaž-dý mol aminobenzoové kyseliny vzorce II/. Jestliže se po-užij^ katalytická množství redukčního činidla, reakce siceprobíhá, ale pomaleji. v
Stupen /2/ a /3/ reakčíího schématu zahrnují redukcikarboxylové skupiny meziproduktu vzorce IV. Meziproduktvzorce IV se redukuje ve stupni /2/ za vzniku nového mezi-produktu, 1 ,2-dihydro-ó-řluor-5-hydroxymethylchinaldinuvzorce V. Redukce se provádí za použití diboranu ve vhodnémrozpouštědle jako je tetrahydrof uran. Směs se zahřívá nateplotu refluxu několik hodin.
Ve stupni /3/, se 1,2-dihydro-6-fluor-5-hydroxymethyl- chinaldin vzorce V redukuje za vzniku nového meziproduktu, -10- 6-fluor-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinaldinu vzorce VI.Tato redukce se provádí za použití plynného vodíku a směsipalladia na uhlí a platiny na uhlí. .Alternativně můžebýt redukce provedena ve dvou následujících stupních, prvnístupeň zahrnuje použití katalyzátoru a ve druhém stupnikatalyzátoru dhuhého. V každém případě se reakce provádív rozpouštědle jako je ethanol, za použití Paarovy- apa-ratury . 6-Fluor-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinaldin vzorce VI se nechá kondenzovat s dialkylmethylenmalonátem vzorce · VII ve stupni /4/. Výhodným di alkyl alkoxymethylenmalonátem je diethylethoxymethylenmalonát, který je nejsnadněji dostup-ný. Kondenzační reakce vyžaduje zahřívání reaktantů dokudreakce není kompletní podle, chromatografické analýzy. Reakcese provádí za nepřítomnosti rozpouštědla při 100 až 200 °Cpo dobu několika hodin. Je výhodné když se reakce provádípři teplotě 140 až 150 °C,po dvě hodiny, alternativně může;být reakce prováděna za přítomnosti inertního organickéhorozpouštědla, které tvoří azeotropickou směs s alkoholem,vzniklým kondenzací dialkylalkoxymethylenmalonátu /např.ethanolu, jestliže se ve stupni /4/ použije diethylethoxy-methylenmalonát/. Peakční směs se zahřívá na teplotu reflu-xu a odděluje se azeotropní směs obsahující alkohol a orga-nické rozpouštědlo, například v ^ean Stárkově odlučovači,čerstvé organické rozpouštědlo se ooecně přidává k reakčnísměsi jak/ rozpouštědlo během destilace ubívá. Odstraňo-vání alkoholu z reakční směsi řídí kondenzační reakci doúplného ukončení a zvyšuje výtěžek. Produkt ze stupně /4/je nový meziprodukt vzorce VIII. Tento meziprodukt můžebýt izolován, např. jako olej nebo pevná látka, nebo produktze stupně /4/ může být použit přímo ve stupni /5/ dále bezizolace meziproduktu. -11-
Ve stupni /5/ se meziprodukt vzorce VIII cyklizuje v za vzniku esteru vzorce IX. Cyklizační stupen se provédízahříváním meziproduktu vzorce VIII za přítomnosti poly-fosforečné kyseliny, ^eakční teplota je výhodně 150 až 160 °C.Alternativně se cyklizace meziproduktu vzorce VIII provádí za přítomnosti oxychloridu fosforečného zahříváním na tep- « lotu refluxu po několik hodin, odpařením přebytku oxychlori-du fosforečného -a zahříváním na teplotu refluxu za pří-tomnosti vody.
Ester vzorce IX se zmýdelní ve stupni /6/ běžným způ-sobem za vzniku 6,7-dih.ydro-5,8-dimeth.yl-9-fluor-1 -oxo-1 H,5H-benzo/ij/chinolizin-2-karboxylové kyseliny vzorce I. Následující příklady slouží k ilustraci syntetickýchmetod vhodných pro získání sloučenin podle vynálezu a před-ložený vynález nikterak neomezují. Příklady provedení vynálezu Příklad 1
Část A Příprava 5-karboxyl-6-fluorchinaldinu
Směs 95,2 g 3-amino-2-fluorbenzoové kyseliny /0,60 mol/, 74,3 g /0,35 mol/ meta-nitrobenzensulfonátu sodného, 46,2 g/0,17 mol/ síranu železnatého-heptahydrátu a 660 ml 9N kyse-liny chlorovodíkové se zahřívá na 90 až 95 °C. Během 2,5 ho-diny se přikape krotonaldehyd /96$/, 77 g /1 ,0 mol/ za in-tenzivního míchání, teplota se přitom udržuje těsně pod tep-lotou refluxu. Po dalším půlhodinovém míchání se roztok zfil-truje přes sloupeček skelné vlny. Filtrát se ochladí na 30 °C,odbarví dřevným uhlím a zfiltruje. Čirý filtrát se ochladína ledu za míchání, získá se žlutá pevná látka. Tato se oddě-lí filtrací, promyje se acetonem a suší. ?evná látka se roz-pustí ve 400 ml horké vody a přidá se k němu roztok 50 gacetátu sodného ve 100 ml vody. Získá se 58,2 g krémových -12- krystalů 5~karboxyl-6-fluorchinaldinu. Struktuře byla ově-řena infračervenou a nukleární magnetickoz rezonanční spektrální analýzou. Příklad 2 Příprava nového meziproduktu 1 , 2-dihydro-6-fluor-5-hydroxymeth.ylchinaldinu K míchané kaši 20,0 g /97,6 mmol/ $-karboxyl-6-fluor- chinaldinu ve 400 ml tetrahydrofuranu se přikape 300 ml1M Qiboranu v tetrahydrofuranu /0,3 mol/. Roztok se míchápři 20 °C jednu hodinu, zahřívá na teplotu refluxu dvěhodiny a pak se nechá zchladnout. Přidá se směs 150 mlvody a 100 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 30 minut naparní lázni a nechá zchladnout. Vodná vrstva se nasytípostupným přidáváním uhličitanu draselného. Organická vrstvase oddělí a vodná vrstva se extrahuje 200 ml diethyletheru.·Extrakty se spojí s organickou vrstvou a suší se nad síranemhořečnatým. Odpařením rozpouštědla se získá olej, který serozpustí v roztoku 400 ml ethanolu a 15 ml koncentrovanékoncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po jednohodinovémzahřívání směsi na teplotu refluxu se rozpouštědlo odpařía získá se pevná látka. Pevná látka se rozpustí ve 200 mlvody a roztok se zalkalizuje vodným hydroxidem sodným, získáse pevná látka, kterou je především 1,2-dihydro-6-fluor-5-hydroxymethylchinaldin, jak bylo stanoveno nukleární mag-netickou spektrální analýzou. Rovněž byly přítomny jinéisomery. Příklad 3 Příprava nového meziproduktu 6-fluor-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinaldinu
Pevná látka, kterou je hlavně 1,2-dihydro-6-fluor-5- hydroxymethylchinaldin /13,2 g/ připravený podle příkladu2 se rozpustí ve 300 ml ethanolu a 10 ml koncentrované ky-seliny chlorovodíkové. K tomuto roztoku se přidá 1 g 5%platiny na uhlí a 3 g palladia nauhlí. RoztoK se nydroge-nuje při 3,5 <uPa a asi 20 o^ Bsarově anaratuře. Po oh- -13- sorpci asi &amp;si 0,S4 MPa vodíku /nutné teoretické množství/se roztok zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, získá se pev-ná látka. Spektrální analýza nukleární magnetickou rezo-nancí prokazuje mírně neúplnou reakci. Proto byla pevnálátka rozpuštěna ve 300 ml vodného /95%/ ethanolu, ke kte-rému bylo přidáno 2 g platiny na uhlí a roztok byl hydro-genován při 3,5 MPa na Paarově aparatuře asi 16 hodin. Roz-tok pak byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno.Získaná pevná látka byla rozpuštěna v 50 ml vody. Tentoroztok byl zalkalizován vodným hydroxidem sodným a pakextrahován diethyletherem. Odpařením etheru se získá 6-fluor- 5- meth.yl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinaldin ve formě oleje. Příklad 4
Alternativní příprava 6- fluor-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinaldinu
Pevná látka, kterou je hlavně 1,2-dihydro-6-fluor-5-hydroxymethylchinaldin /7,0 g/ se rozpustí ve 200 ml etha-nolu, obsahujícího 1 ml koncentrované kyseliny chlorovo-díkové, 1,0 g 5% palladia na uhlí a 1,0 g 5% platiny nauhlí a směs se hydrogenuje při 3,5 MPa a 20 °C 5 hodin.
Roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří, získá se bílápevná látka 6-fluor-5-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinal-din, jak bylo stanoveno nukleární magnetickou rezonančníspektrální analýzou.
Pevná látka se rozpustí ve 350 ml ethanolu, obsahu-jícího 3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 3,® gpalladia, na uhlí a hydrogenuje se při 3,5 MPa přes noc.
Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se bílá pevnálátka 6-fluor-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinaldin-hydro-chloriď. Volná báze se oddělí rozpuštěním pevné látky ve;vodě, smísením s 10% vodným roztokem hydroxidu sodného, ex-trakci do diethyletheru a odpařením etheru se získá pevnážluté látka. -14- Příklad 5 i
Směs 9 3 g 6-fluor-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochi-naldinu a 17 ml diethylethoxymethylenmalonátu se zahřívána 150 až 160 °C 3,5 hodiny a pak se ochladí na 100 °C. Ktomuto roztoku se přidá 56 g polyfosforečné kyseliny a směsse jednu hodinu míchá při zahřívání na parní lázni. Směsse pak ochladí na teplotu místnosti a nechá při ní ‘státasi 72 hodin. K této směsi, obsahující ethyl-1 ,2-dih.ydro-5,8-dimethyl-9-fluor-1-oxo-1H,5H-benzo/ij/chinolizin-2-karboxylát se přidá 250 ml 20?« vodného hydroxidu sodnéhopro alkalizaci roztoku. Roztok se pak zahřívá na teplotu refluxu 2 hodiny, ochladí se a okyselí koncentrovanou kyse-linou chlorovodíkovou. Pevná látka se odfiltruje a rekrysta-luje z vodného N,N-dimethylformamidu. Promytím ethanolem anásledujícím sušením se získá 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluor-1 -oxo-1 H, 5H-benzo/Zý/chinolizin-2-karboxylová ky-selina ve formě špinavě bílých krystalů, t.t. 269 až 272 °C.Aialýza pro C^H^FNO^:
vypočteno 65,4 % C, 5,1 % H, 5,1 % N nalezeno 65,0 % G, 5,0 % H, 5,0 % N. Příklad 6 .Antibakteriální účinnost volné kyseliny sloučeninypodle vynálezu a některých 6#7-dihydro-5-methyl-1-oxo-IH,5H-benzo/ij/chinolizin-2-karboxylových kyselin známých zestavu techniky byla stanovena za použití výše popsanémetody na plotnách se standardním ředěním. Testy probí-haly za nepřítomnosti /sloupec -V a za přítomnosti /slou-pec B/ koňského séra jak je popsáno výše a jsou uvedenamnožství antimikrobiálního činidla. Výsledky /zaznamenanépři minimálních koncentracích v miligramech účinného anti-mikrobiálního činidla na litr, které poskytují částečnounebo úplnou inhibici.růstu indikovaných mikroorganismů/jsou uvedeny v následující tabulce: --15- ca
X 1-1 q xa
CD
EH
co CO co q co o o E5 C O •ri Ό tiC 3 r-\ CD q CO CD Ph CO
CQ
CO
•H xa o •H ti •p CD rP Λ O a co CD
co '3 cd o o o o i—i>3 co X! 3 CO CD CO ti -P ΰ w CO CO 3 CD CD O CD O -P co xa CD 03 ti ti -P w T3
CQ <3 CQ;
CO a
•H q >o 3 o rp ω
O o o o o o T— r—- Λ A « o o o o o o t*** Λ. A i O ffi
o o O o c o q O O O O O •H o •P «— Τ- <“·· xa — 1—1 o | CD xo \ CO CO > •ra ca •r? íx> o •p •H •H o o rp Ο O r—1 o \ o 'CO o o o íx o o o CD o o 'co > τ- £0 X »—· N co -- co > I o 1 ca o 1 co ca ÍX ca o < rP I CM CD xa W ca CD CD rp •ra >3 w 1 CO xa P LCX 1 •p xa 1 xa rX * •p X ti LfX q q ι 1 3 1 •s ca rp 1 1 'CO •P 1 X \ o o •P •P •P ca Λ3 o K •P CD •P m !> 73 K o CD 1 O xa 3 K CO rp n LCX 1 r— ·— to CO 73 LfX o 1 IÍX xa CD I ti CO ti rp •P CD Ί ♦* CM H 1 •P r*3 1 1—1 o *s P •P oo O c! 3 «Η 1 •p CO 00 w 1 CO o r—1 „X Ox K ÍX «— co xa cs Φ Λ4 1 o O >3 Τ- ca X O Τ- X r- r“ Λ4 •P (XX I—1 X) 1 CJX X cí rM xx Ι •P lcx o £ XO OCX Ι o LCX 1 1 xa 1 1 CM 1 o •P 1 o ES3 1 1 •P > 1 o xa 1 o CM q o ffi 1 o 1 xa xo o X •H o »— X3 O o X ti o X 1 •P ti 03 lcx q ti CD > ti ca r~i ti 1 ZJ rP ti o co ti ca q TO 1 •p 73 Ύ o Ti 1 o 73 rp \ to 1 .X TO 1 •P 'CO >·, rp ffi CO CO íAo rp •Γ3 ip — ca CD > rX •Γ3 X >3 »— 1 >.! >— co q xa >í T—· •P q X3 >3 •P íx xa 1 •H ca Xí xa •P o xa 1 CM xa 1 •p >ca •P xa 1 t—í •H Ή X3 \ X •H rp xa •P. •P -P \ X3 •H I—) 1 •H 1—t 1-1 CD 73 •P o O i—1 73 -P o o Ό >3 Cd 1—1 73 CD ca ti xa >3 q rO ax o -P i CD X tí ω I CD co X3 1 xa \ CD 1 e to CO 1 xa •P 1 xa q CO 0~- s o •p oo C~~ S c: ti r— -P •Γ3 CO Γ- •P ca Λ1 c- •P co -P •p 'CO •p 1 Λ >3 »\ 1 CD CO e. CD •H >3 »> ti CD 1 ·> CD •P *> ω X-r >ca OD Ό CD Λ3 OO LCX XO Λ4 <0 É Λ1 <D •P xa CM XO s Ip <o P CD -16-
Je zřejmé, že sloučenina podle vynálezu vykazuje vý-razně vyšší účinnost než sloučeniny podle známého stavutechniky. Příklad 7 K roztoku 0,17 g /4,25 mmol/ hydroxidu sodného v 75 ml * vody se přidá 1,3 g /4,73 mmol/ 1,2-dihydro-5,θ-dimethyl-9-fluor-1 -oxo-1H,5H-benzo/ij/chinolizin-2-karboxylové kyse-liny. Směs se míchá asi 30 minut a nerozpuštěná kyselina seodfiltruje. Roztok se lyofilizuje a získá se 1,1 g bíléchmýřovité látky 1 ,2-dih,ydro-5,8-dimethyl-9-fluor-1 -oxo-1H,5H-benzo/ij/chinolizin-2-karboxylátu sodného. "nalýza pro .^FNOýía.0,5H2O:
vypočteno 58,θ % C, 4,6 % H, 4,6 % N nalezeno 58,9 % C, 4,6 % H, 4,4 % N.

Claims (4)

  1. -17- P ATENTOVÉ 1 · Sloučenina vzorce
    ^”λΛ3Γ90 VλΖ3ΐν;...Λ Jhd ! avso __ r | Z 6 . I Z 01 ffiíg.oa 18 9 9 0 0?
    nebo její derivát ze skupiny, zahrnující acylchlorid,alkylester, obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku v alky-lové skupině, alkylaminoalkylester, obsahující jeden ažčtyři atomy uhlíku v alkylových skupinách, alkylaminoal-kylesterovou sůl, obsahující jeden až čtyři atomy uhlíkuv alkylové skupině a farmaceuticky přijatelná karboxylátová sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kterou je karboxylátovásůl vybraná ze solí alkalických kovů a kovů alkalickýchzemin.
  3. 3· Antimikrobiální farmaceutický přípravek, vyzna-čující se tím, že obsahuje účinné množství slou-čeniny podle vynálezu podle nároku 1 a farmaceutickypřijatelný nosič.
  4. 4*--^__Způsob inhibice růstu mikroorganismůr-v y z n a č u-j í c í ~εΓ~θ—t—í-UL, žθ^&amp;4»-··ΓΓν^ΠοΓάο kontaktu uvedené mikro-orgsnisjay·-s'Hícíříným mnoKsTVŤm--sl£iučeniny podle nároku 1.
CS913903A 1982-11-12 1991-12-19 ANTI-MICROBIALLY ACTIVE 6,7-DIHYDRO-5,8-DIMETHYL -9- FLUOR-1-OXO-1H,5H-BENZO-(ij)-QUINAZOLINE-2-CARBOXYLIC ACID AND DERIVATIVES THEREOF CS390391A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/441,245 US4472405A (en) 1982-11-12 1982-11-12 Antimicrobial 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9 fluoro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS390391A3 true CS390391A3 (en) 1992-09-16

Family

ID=23752110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS913903A CS390391A3 (en) 1982-11-12 1991-12-19 ANTI-MICROBIALLY ACTIVE 6,7-DIHYDRO-5,8-DIMETHYL -9- FLUOR-1-OXO-1H,5H-BENZO-(ij)-QUINAZOLINE-2-CARBOXYLIC ACID AND DERIVATIVES THEREOF

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4472405A (cs)
EP (1) EP0109284B1 (cs)
JP (1) JPH0826017B2 (cs)
KR (1) KR890000864B1 (cs)
AT (1) ATE39926T1 (cs)
AU (1) AU568319B2 (cs)
CA (2) CA1254568A (cs)
CS (1) CS390391A3 (cs)
DE (1) DE3378912D1 (cs)
EG (1) EG16492A (cs)
ES (1) ES527163A0 (cs)
FI (1) FI73213C (cs)
GR (1) GR79402B (cs)
IE (1) IE56232B1 (cs)
IL (1) IL70198A (cs)
IN (1) IN161391B (cs)
MX (1) MX7314E (cs)
NO (1) NO160782C (cs)
NZ (1) NZ206233A (cs)
OA (1) OA07586A (cs)
PT (1) PT77649B (cs)
ZA (1) ZA838436B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3519926A1 (de) * 1985-06-04 1986-12-04 Bayer Ag Indolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese indolinderivate enthaltende kosmetische lichtschutzmittel
US4898945A (en) * 1986-01-22 1990-02-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizine-2-carboxylic acid
CA1302413C (en) * 1986-01-22 1992-06-02 Bruce E. Williams Process for 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo- 1h,5h-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid
GB9827865D0 (en) * 1998-12-18 1999-02-10 Woodcock Fiona Medicament
DE10312346A1 (de) * 2003-03-20 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Kontrolliertes Freisetzungssystem
DE10351448A1 (de) 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
DE102005055385A1 (de) * 2004-12-09 2006-06-14 Bayer Healthcare Ag Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr
DE102006010642A1 (de) * 2006-03-08 2007-09-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone
DE102006010643A1 (de) 2006-03-08 2007-09-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone
DE102007026550A1 (de) * 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung
DE102007055341A1 (de) * 2007-11-19 2009-05-20 Bayer Animal Health Gmbh Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren
WO2012049156A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Bayer Animal Health Gmbh Non-starch based soft chewables
EP2934490B1 (de) 2012-12-19 2020-08-12 Bayer Animal Health GmbH Tabletten mit verbesserter akzeptanz und guter lagerstabilität
MD4291C1 (ro) * 2013-12-27 2015-02-28 Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor
WO2021046305A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-11 Bayer Healthcare Llc Palatable granular veterinary compositions

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA728444B (en) * 1971-12-30 1973-10-31 Riker Laboratories Inc Substituted benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof
BE793524A (fr) * 1971-12-30 1973-06-29 Riker Laboratories Inc Acides benzoquinolizine-carboxyliques et leurs derives
JPS5630964A (en) * 1979-08-22 1981-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation
JPS5655388A (en) 1979-10-11 1981-05-15 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Benzo ij quinolidine-2-carboxylic acid derivative, and its preparation
US4301289A (en) * 1980-02-19 1981-11-17 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for 6,7-dihydro-9-fluoro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid
JPS59155381A (ja) * 1983-02-22 1984-09-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ベンゾキノリジンカルボン酸誘導体及びその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
KR840006659A (ko) 1984-12-01
EP0109284A1 (en) 1984-05-23
PT77649A (en) 1983-12-01
OA07586A (fr) 1985-03-31
IL70198A (en) 1988-11-15
IE832639L (en) 1984-05-12
CA1280755C (en) 1991-02-26
ES8504727A1 (es) 1985-05-01
NO834093L (no) 1984-05-14
PT77649B (en) 1986-03-19
FI834147A0 (fi) 1983-11-11
JPH0826017B2 (ja) 1996-03-13
US4472405A (en) 1984-09-18
ZA838436B (en) 1985-06-26
EG16492A (en) 1994-11-30
FI73213B (fi) 1987-05-29
AU2118183A (en) 1984-05-17
IL70198A0 (en) 1984-02-29
AU568319B2 (en) 1987-12-24
GR79402B (cs) 1984-10-22
ATE39926T1 (de) 1989-01-15
FI73213C (fi) 1987-09-10
IE56232B1 (en) 1991-05-22
EP0109284B1 (en) 1989-01-11
CA1254568A (en) 1989-05-23
NO160782B (no) 1989-02-20
KR890000864B1 (ko) 1989-04-11
NZ206233A (en) 1986-10-08
IN161391B (cs) 1987-11-28
DE3378912D1 (de) 1989-02-16
ES527163A0 (es) 1985-05-01
MX7314E (es) 1988-05-11
NO160782C (no) 1989-05-31
FI834147A (fi) 1984-05-13
JPS59112969A (ja) 1984-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0107201A2 (en) Phenyl-substituted tricyclic antibacterial agents
CS390391A3 (en) ANTI-MICROBIALLY ACTIVE 6,7-DIHYDRO-5,8-DIMETHYL -9- FLUOR-1-OXO-1H,5H-BENZO-(ij)-QUINAZOLINE-2-CARBOXYLIC ACID AND DERIVATIVES THEREOF
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
US4472407A (en) Antimicrobial 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu
US4472406A (en) Antimicrobial 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo [ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives
US4051247A (en) Method of using 7-hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid derivatives
US3883522A (en) Substituted pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines
US4380543A (en) Antimicrobial 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids
US4001243A (en) Substituted benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof
NZ204900A (en) 1,3-dioxolo(4,5-g)quinolines and pharmaceutical compositions containing such
US4348521A (en) Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof
US4585868A (en) Precursors of 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid
EP0079162B1 (en) Derivatives of 8-amino and 8-aminomethyl benzo(ij)quinolizine
KR890000863B1 (ko) 퀴날딘 유도체
US4499270A (en) Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof
US4456606A (en) Substituted naphtho[ij]quinolizines
US4691016A (en) Intermediates for the preparation of 8,9-dihalobenzo[ij]quinolizine carboxylic acids
US3985753A (en) 7-Hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US4060527A (en) Pyrido[2,3-c]-acridine-1-hydroxy-2-carboxylic acid derivatives
US4524148A (en) Antimicrobial 8,9-dihalobenzo[ij]quinolizine carboxylic acids
JPS6270370A (ja) キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
US4568750A (en) Precursors of 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu
US4567269A (en) Intermediates for the preparation of 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids
US4556713A (en) 6-Fluoro-5-nitroquinaldine
JPH04504852A (ja) 抗菌性ピリド（１，２，３―デ）―１，４―ベンゾオキサジノン剤