KR890000864B1 - 6,7-디히드로-5,8-디메틸-9-플루오로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]퀴놀리진- 2-카르복실산, 그 유도체 및 제조방법 - Google Patents
6,7-디히드로-5,8-디메틸-9-플루오로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]퀴놀리진- 2-카르복실산, 그 유도체 및 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 벤조[ij] 퀴놀리진으로서 공지된 복소환계의 유도체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 8-치환, 6,7-디히드로-5-메틸-9-플루오로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij] 퀴놀리진-2-카르복실산 및 이것의 유도체에 관한 것이다. 향균제로서 본 발명의 용도, 본 화합물이 함유된 제약조성물 및 본 화합물 제조의 중간체등은 본 발명의 범주에 포함된다.
미합중국 특허 제3,896,131호에는 항균제로서 6,7-디히드로-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[ij] 퀴놀리진-2-카르복실산에 대해 광범위하게 기술되어 있다. 상기 특허에는 특히 할로겐이나 벤조 환상에 메틸기로 치환된 다수의 화합물에 대해 개시하고 있다. 상기 특허에 기재된 화합물인 6,7-디히드로-9-플루오로-5-메틸-1-옥소 -1H,5H-벵조[ij] 퀴놀리진-2-카르복실산(플루메킨으로 알려짐)은 이것의 항균활성으로 인해 가장 많은 주목을 받아 왔다. 현재에는 이에 상응하는 신규의 8-메틸-9-플루오로 화합물이 크게 향상된 항균활성을 보여 줌을 알게 되었다.
미합중국 특허 제4,301,289호에는 6-플루오로퀴날딘,6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴날린 및 디알킬 2-[n-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴날디닐] 메틸렌말로네이트류등의 화합물이 기재되어 있다.
본 발명은 6,7-디히드로-5,8-디메틸-9-플루오로-1-옥소-1H,5H-벤조 [ ij] 퀴놀리진-2-카르복실산 및 이것의 카르복실레이트 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이런 화합물의 항상제로서의 약물학적 용도 및 이러한 화합물이 함유된 제약조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이런 화합물의 제조에 유용한 합성중간체에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 구조식(I)로 표시되는 신규 화합물인 6,7-디히드로-5,8 -디메틸-9-플루오로-1-옥소-12H,5H-벤조[ij]퀴놀리진-2-카르복실산 및 약리적으로 알맞은 이것의 카르복실레이트염에 관한 것이다.
상기 본 발명의 화합물은 항균제로서 유용하다.
본 발명 화합물은 5-위치탄소에서 광학활성을 갖는다. 이같은 모든 광학 이성체도 본 발명의 범주에 속한다.
약리적으로 활성인 산류의 아민 염류 및 알칼리금속, 알칼리토금속, 알루미늄, 철, 은 및 기타금속 염과 같은 약리학적으로 장점을 제공하기도 한다는 것은 본 기술분야에 공지된 것이다.
본 발명 화합물의 유리산의 약리적으로 알맞은 카르복실레이트 염류는 산을 염기와 반응시키고 증발, 건조 시킴으로써 용이하게 제조된다. 염기는 유기염기 예컨대, 소듐 메톡시드 또는 아민이나 무기염기 예컨대 수산화나트륨 등이다. 또 다른 방법에 있어서, 카르복실레이트 염의 양이온(예컨대 나트륨)은 두번째로 양이온의 염이 선택된 용매에 더욱 불용성일때, 두번째 양이온(예컨대 칼슘 또는 마그네슘)으로 대체될 수 있다.
본 발명 화합물의 다른 유용한 유도체로는 염화아실, 에스테르류 및 이것의 알킬아미노알킬 에스테르 염류 등이 포함된다. 염화아실 유도체에 있어서, 카르복실산의 히드록실 부분은 제거되어 염소로 치환된다. 에스테르 유도체에 있어서, 카르복실산기의 수소부분은 알킬 또는 치환될 알킬, 바람직하게는 알킬아미노 알킬로 치환된다.
본 발명 화합물의 에스테르류 및 염화아실은 산성화합물의 제조과정 중 중간체로서 얻어진다. 몇몇의 경우에 있어, 에스테르류는 표준적인 합성방법을 이용하여 직접 제조될 수도 있다. 이들 에스테르류 및 염화아실은 항균활성을 나타내지만, 몇몇 경우에 가수분해 가능하거나 염을 형성하는 에스테르류가 치료제로서 유용할 수도 있으나 일차적으로는 합성 중간체로서 가치를 지니고 있다. 양호한 에스테르류는 알킬부분이 탄소수 1-4인 알킬 에스테르 및 알킬에스테르류이다. 특히 양호한 것은 디메틸아미노 에틸에스테르와 같은 알킬아미노 알킬에스테르이며, 이것은 염 예컨대 염산염을 형성한다.
에스테르 유도체류는 구조식(I)의 유리산을 염화티오닐과 반응시켜 신규의 염화아실 유도체를 형성함으로써 용이하게 제조된다. 염화아실은 적합한 알콜과 반응하여 필요한 에스테르를 제공한다.
본 발명 화합물의 항균활성은 항생물질, 설폰 아미드류 및 다른 화학요법제에 저항성을 갖는 미생물의 세균 감수성 시험을 나타내는 공지된 표준 평판희석법에 의해 예시 될 수 있다. 하기 조성을 갖는 트립톤 소이 한천(옥소이드)가 배지이다.
옥소이드 트립톤 15g 옥소이드 한천-한천번호 3번 15g
옥소이드 소이펩톤 2g 물 11
소디움 클로리드 5g
상기 시험법을 이용하여, 본 발명 화합물이 그람양성 및 그람음성 미생물에 대해 광범위활성을 갖음을 알게 되었다.
본 발명의 화합물은 10%말의 혈청 존재하 또는 부재하에 미생물에 대해 활성을 갖는다.
본 발명에 관련되어 이용된 활성평가 방법에 의해 한천 평판상에서의 미생물 성장에 대한 완전억제, 부분적 억제 또는 비억제를 나타내는 화합물의 용량에 대한 정보도 제공한다. 이 시험에서, 선택된 화합물은 리터당 0,1,10 및 100mg의 농도를 나타내도록 한천배지에 첨가된다. 상기 농도를 갖는 일련의 평판들이 만들어졌다. 10%의 말의 혈청이 한종류의 평판에 첨가되었다. 미생물 12종의 고기즙 배양체를 몇몇개씩 여러가지 화합물 농도를 갖는 한천 평판에 접종시킨다. 이 평판을 10% 이산화탄소 대기하에서 37℃로 18-24시간 배양한다. 각각의 평판상에서 미생물의 성장은 육안으로 관찰되며, 최소 억제농도(부분적 또는 완전억제에 대한)가 기록된다. 본 시험에서 이용된 미생물은 하기와 같다.
1. 스테피로코커스 아우레우스 7. 칸디나 일비칸스
2. 바실러스 서브릴리스 8. 아시네토박터 르보피
3. 아세리키아 콜라이 9. 아시네토박터 아니트라튬
4. 슈우도모나스 아에루지노사 10. 클렙시엘라 뉴모니아에
5. 스트렙토코커스 종* 11. 스트렙토코커스 페카엘리스
6. 아스페르질러스 니거 12. 세라티아 마르세센스
* 내쇼날 인스티튜트 오브 덴탈 헬쓰에 있는 쥐 또는 큰쥐(hamster)의 충치에서 분리해 내어 PFY 또는 APT 한천배지에서 성장시킨 균주.
본 발명 화합물은 상기 미생물다수에 대해 항균활성을 갖는다. 특히 중요한 의미가 있는 것은, 구조식(I)의 화합물 및 이것의 염이 많은 국소감염에 관련되는 슈도모나스 아에루지노사에 대해 높은 활성을 갖는다는 점이다. 이런 형태의 항세균제에서는 매우 드물일이다.
사용된 균주들은 대표적인 균주이고, 모든 세균을 검정하는 것은 실행 불가능한 일임을 본 분야의 숙련자는 이해할 것이다. 광범위한 스펙트럼 활성은 선택된 대표적인 세균종에 대해 나타난 활성에 근거하여 예견 될수 있다는 점도 본 분야에서는 공지된 사실이다.
본 발명 화합물은 동물에게 경구로 투여될 때 활성을 갖는다.이것은 요로 배설되며, 포유동물에 있어서 유효한 요로 항세균제이다. 이것은 또한 폐의 감염, 화상에 의한 감염 및 세균혈증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 화합물은 생체외 국소부위에서 미생물에 대한 활성을 갖는다. 생체외 활성은 그자체로서 유용한데, 그것은 항균제가 예컨대 의료 및 치과용 기구등을 소독하고 멸균하는데 소독용액의 성분으로 이용되기 때문이다.
본 발명은 화합물의 급성 경구 유효량과 비교할 때 보통 내지 저급이며, 이것은 80보다 큰 알맞은 치료계수(LD50/ED50)를 갖는다.
본 발명의 산성 화합물은 정제될 때 흰색 결정성 물질이다. 이것은 실제로 물, 저급 알콜류 또는 탄화수소류에 불용이며, 할로겐화 용매, N, N-디메틸포름아미드 등에 용해된다. 염류 특히, 알칼리 금속 염류는 물 및 저급 알콜류에서 적합한 용해도를 갖는다.
본 발명의 화합물은 경구 및 복강내 적용에 적합한 유기 또는 무기성인 종래의 제약학적 담체물질과 결합시켜 제제화 할 수 있다. 시험관 또는 국소용도에 있어, 단순한 수용액 또는 현탁액이 가장 편리하게 이용된다. 이런 목적으로, 100백만불율(ppm)에서 5천분율(parts thousand)의 농도가 알맞으며, 제제는 유효분을 치료부위에 적용시키거나 감염부위에 국소적용시켜 사용된다.
예컨대 경구투여에 의한 요로감염의 치료에 이용되는 화합물의 용량은 독성량보다는 적은 유효량일 것이다. 감염치료에 투여되는 용량은 균주의 종류, 성별, 체중, 신체상태 및 다른 요인에 달려 있으며, 이러한 판단은 의료기술영역에 속한다. 보통 용량은 100mg/kg 이하이다. 편리하도록 하기 위해 이것은 통상의 약제학적 제제 예컨대 캡슐, 정제, 유탁제, 용액제 등과 같은 형태로 투여된다. 부형제, 충진제, 코팅 등도 본 분야에 잘 알려져 있듯이 정제 또는 캡슐에 이용된다.
항균제는 여러가지 동물 및 조류에 있어 성장촉진제로 사용된다는 사실도 본 분야에 공지되어 있다. 비록 입증되지는 않았으나, 본 발명 화합물의 현저한 항균활성으로부터, 본 발명 화합물도 이런 목적으로 사용될 수 있음을 추론할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 식물에 대한 미생물(예 : 에르비니아 아밀로보라) 감염의 조절에 예컨대 본 화합물의 제제를 감염영역에 분무 또는 뿌려서 이용될 수 있다.
본 발명의 산화합물은 하기 반응개요에 기재된 바에 따라 제조된다.
상기식중, alk 및 R1은 각각 독립적으로 탄소수 1-4, 양호하게는 1-2인 알킬기임.
반응개요의 첫번째 단계에서, 구조식(II)의 5-이미노-2-플루오로 벤조산은 구조식(III)의 크로톤알데히드 또는 이것을 형성하는 크로톤알데히드의 전구체와 반응의 산성조건하에 반응된다. 단계(1)에서 이용되는 크로톤알데히드의 알맞은 전구체에는 아세트 알데히드, 아세탈 또는 파랄데히드 등이 포함된다. 단계(1)의 생성물은 신규 화화물인 구조식(IV)의 5-카르복시-6-플루오로 퀴날딘이다. 이러한 반응은 황산 또는 염산과 같은 수용성산의 희석액 존재하에 수행되는데, 염산이 양호하다. 본 반응은 50℃ 내지 반응혼합물의 환류온도에서 실시된다. 본 반응은 약한 산화제 및 약한 환원제로 구성된 시약의 존재하에 수행되는 것이 유리하다.알맞은 산화제에는 유기산 메타-니트로벤젠설폰산의 알칼리금속 또는 알칼리토금속염이 포함된다. 나트륨 및 칼륨염이 바람직하다. 유리산은 또한 산화제로도 이용된다. 알맞은 황원제에는 황산제일철, 황산제이철, 염화철 등이 포함된다. 실제로 바람직한 시약쌍은 산화제로 m-니트로벤젠설폰산의 나트륨염 및 환원제로서 황산제일철이다. 적어도 산화제의 이론치(즉, 구조식(II)의 아미노벤조산 1몰당 적어도 0.25몰)를 사용하는 것이 양호하다. 황원제의 촉매역할을 할 수 있는 용량이 사용되면, 본 반응이 진행되기는 하나 보다 완만한 속도로 진행된다.
상기 반응 개요의 단계(2) 및 (3)은 구조식(IV)인 중간체의 카르복실기를 환원하는 것이 포함된다. 구조식(IV)인 중간체는 단계(2)에서 환원되는 신규의 중간체인 구조식(V)의 1,2-디히드로-6-프루오로-5-히드록시메틸퀴날딘을 산출한다. 상기 황원반응은 테트라히드로푸란 같은 적합한 용매중에서 디보란(B2H6)를 사용함으로써 수행된다. 상기 혼합물은 수시간 환류하면서 가열된다.
단계(3)에서, 구조식(V)의 1,2,-디히드로-6-플루오로-5-히드록시-메틸퀴날딘은 환원되어 신규의 중간체인 구조식(VI)의 6-플루오로-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴날딘을 산출한다. 이러한 환원반응은 수소기체 및 활성탄상의 필라듐과 활성탄상의 백금혼합물을 이용함으로써 실시된다. 다른 방법으로는, 환원이 두개의 연속단계로 수행되는데, 첫번째 단계에서 하나의 촉매를 이용하고, 두번째 단계에서 다른 촉매를 이용하는 것이다. 두 경우에 있어서, 환원은 에탄올 같은 용매중에서 파르(Paar)장치를 이용하여 수행된다.
구조식(VI)의 6-플루오로-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴날딘은 구조식( VII)의 디알킬 알콕시메틸렌말로네이트와 단계(4)에서 축합된다. 바람직한 디알킬 알콕시메틸렌말로네이트는 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트인데, 이것이 가장 용이하게 이용될 수 있기 때문이다. 축합반응은 상기 반응이 크로마토그래피에 의한 분석으로 결정되는 바에 따라 완료될 때까지 반응물을 가열하는 것이 필요하다. 본 반응은 용매없이 100 내지 200℃에서 수시간동안 수행된다. 이러한 반응은 140-150℃에서 2시간동안 수행되는 것이 바람직하다. 다른 방법으로는, 이러한 반응이 디알킬 알콕시메틸렌마로네이트의 축합시에 생성되는 알콜과 공비혼합물(azeotropic mixture)을 형성할 수 있는 불활성 유기용매(에 : 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트가 단계(4)에서 이용되는 경우의 에탄올)의 존재하에 수행되는 것이다. 이러한 반응 혼합물은 환류온도로 가열되며, 알콜 및 유기용매가 포함된 공비혼합물은 딘 스타크 포집기(Dean Start trap)등에서 수집된다.
정제된 유기용매는 일반적으로 용매가 증류과정에서 휘발되므로 본 반응 혼합물에 첨가된다. 반응 혼합물로부터 알콜을 제거함으로써 축합반응은 실질적으로 완료되고 수율은 향상된다. 단계(4)의 생성물은 구조식(VIII)의 신규의 중간체이다. 이러한 중간체는 오일 또는 고체로 분리되가나 또는 분리과정이 없이 직접 단계(5)에 이용된다.
다른 방법으로는, 하기 일반식의 N-시클로이소프로필레데닐 알콕시말로네이트가 단계(4)에서 구조식(VII)의 디알킬 알콕시 메틸렌말로네이트 대신 알콕시메티렌 말론산의 디에스테르로서 이용된다.
여기서, alk는 탄소수 1-4인 알킬기임.
단계(5)에서 구조식(VIII)인 중간체는 고리화으로 구조식(IX)의 에스테르를 형성한다. 고리화 형성단계는 다중 인산(polyphosphoric acid)의 존재하에 구조식(VIII)의 중간체를 가용함으로써 수행된다. 바람직한 반응온도는 150-160℃이다. 다른 방법으로, 구조식(VIII)의 중간체의 고리형성은 포스포러스 옥시클로리드의 존재하에 수시간 환류하고, 과량의 포스포러스 옥시클로리드를 휘발시키고, 수분의 존재하에 환류시킴으로써 수행된다.
구조식(IX)의 에스테르는 단계(6)에서 공지방법으로 비누화되어 일반식(I)의 6,7,-디히드로-5,8-디메틸-9-플루오로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]퀴놀리진-2-카르복실산을 생성한다.
상기 언급된 N-시클로이소프로필리데닐 알콕시말로네이트가 단계(4)에서 이용되는 경우. 단계(5)에서 직접 6,7-디히드로-5,8-디메틸-9-플루오로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij] 퀴놀리진-2-카르복실산이 형성되며 별도의 가수분해 단계가 불필요하다.
하기 실시예는 본 발명 화합물을 산출하는데 유용한 합성방법을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니다.
[실시예 1]
5-카르복실-6-플루오로퀴날린의 제조
5-아미노-2-플루오로벤조산 95.2g(0.60몰), 소디움 메타니트로 벤젠설포네이트 74.3g(0.33몰), 황산제일철 7 수화물 46.2g(0.17몰) 및 9N 염산 660ml의 혼합물을 90-95℃로 가열한다. 크로톤알데히드(96%, 77g ; 1.0몰)을, 환류온도 바로 이하로 유지하면서 격렬한 교반하에 2.5시간에 걸쳐 적가한다. 다시 30분간 교반한 후, 뜨거운 용액을 유리섬유 플러그를 통해 여과하고, 여액을 30℃로 냉각한 후 활성탄으로 처리하고 여과시킨다. 맑은 여액을 얼음상에서 교반하면서 냉각시켜 황색고체를 얻는다. 그 고체를 여과에 의해 분리하고, 아세톤으로 세척하여 건조시킨다. 그 고체를 뜨거운 물 40ml에 용해하고 물 100ml중의 초산나트륨 50g의 용액을 거기에 첨가한다. 생성물은 5-카르복실-6-프루오로퀴날딘의 크림상태인 결정 58.2g이다. 구조는 적외선 및 핵자기공명 스펙트럼 분석으로 확인한다.
[실시예 2]
신규의 중간체인 1,2-디히드로-6-플루오로-5-히드록시메틸퀴날딘 제조
테트라히드로푸란 400ml 중 5-카르복실-6-플루오로퀴날딘 200g (97.6 밀리몰)의 교반된 슬러리에 테트라히드로푸란 (0.3몰)중 1M 디보란 300ml를 적가한다. 그용액을 20℃로 1시간 교반하고 환류온도로 2시간 가열한후 냉각한다. 물 150ml 및 테트라히드로푸란 100ml의 혼합물을 첨가하고, 그 혼합물을 스팀배스상에서 30분간 교반하고 냉각시킨다. 수용액층을 염의 단계적 첨가에 의해 탄산칼륨으로 포화시킨다. 유기층을 분리하고 수용액층을 디에틸 에테르 200ml로 추출한다. 추출물을 유기층과 합하여 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 휘발시켜 오일을 얻고, 에탄올 400ml 및 농염산 15ml의 용액에 용해시킨다. 그 혼합물을 환류온도에서 1시간 동안 가열한 후, 용매를 휘발시켜 고체를 얻는다. 그 고체를 물 200ml에 용해하고, 그 용액을 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 만들어 고체를 얻는데, 이것은 핵자기공명 스펙트럼 분석에 의해 측정되는 바에 의하면 주로 1,2-디히드로-6-플루오로-5-히드록시메틸퀴날딘임을 알 수있다. 다른 이성체도 또한 존재한다.
[실시예 3]
신규의 중간체인 6-플루오로-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴날딘의 제조
실시예 2에서 제조된 1,2-디히드로-6-플루오로-5-히드록시메틸퀴날딘( 1 3.2g)의 고체를 에탄올 300ml및 농염산 10ml 및 농염산 10ml에 용해한다. 그 용액에 활성탄상의 5% 백금 1g 및 활성탄상의 5% 팔라듐 3g을 첨가한다. 그 용액을 20℃ 및 500psi에서 파르장치를 이용하여 수소화한다. 대략 12psi의 수소(필요한 이론치)를 흡수시킨후 용액을 여과하고, 용매를 휘발제거하여 고체를 산출한다. 핵자기 공명 스펙트럼 분석에 의하면 약간 불완전한 환원임을 보여준다. 따라서 고체를 활성탄상의 백금 2g이 첨가된 95% 에탄올 300ml에 용해하고 용액을 50psi의 파르장치를 이용하여 수소화한다. 그 용액을 여과하고, 용매를 휘발시킨다. 회수된 고체를 물 50ml에 용해한다. 그 용액을 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하고 디메틸 에테르로 추출한다. 에테르를 휘발시켜 6-플루오로-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴날딘(오일)을 얻는다.
[실시예 4]
6-플루오로-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴날딘의 다른 제조방법
주로 1,2-디히드로-6-플루오로-5-히드록시메틸퀴날딘(7.0g)인 고체를 농염산 1ml, 활성탄상의 5% 팔라듐 1.0g 및 활성탄상의 5% 백금 1.0g이 함유된 에탄올 200ml에 용해하고 그 혼합물을 50psi로 20℃에서 5시간동안 수소화한다. 그 용액을 여과한 후 여액을 휘발시켜 핵자기 공명스펙트럼 분석에 의해 결정된 것처럼 흰색고체인 6-플루오로-5-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴날딘을 얻는다.
그 고체를 농염산 3ml및 활성탄상의 팔라듐 3.0g이 함유된 에탄올 350ml에 용해하고 하룻밤동안 수소화한다. 그 혼합물을 여과한 후, 여액을 휘발시켜 흰색고체인 6-플루오로-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴날딘 히드로클로이드를 산출한다. 유기염기는 상기 고체를 물에 용해시키고, 10% 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하고, 디에틸에테르로 추출하고 에테르를 휘발시킴으로써 황색 고체로서 분리되고 산출된다.
[실시예 5]
6-플루오로-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴날딘 9.3g 및 디에틸에톡시메틸렌말로네이트 17ml의 혼합물을 150-160℃에서 3.5시간동안 가열하고, 100℃로 냉각한다. 상기 용액에 다중인산 56g을 첨가하고, 그 혼합물을 스팀배상에서 가열하면서 1시간 교반한다. 그 혼합물을 실온으로 냉각하고 72시간 방치한다. 에틸1,2-디히드로 -5,8-디메틸-9-플루오로-1-옥소-1H, 5H-벤조[ij] 퀴놀리진-2-카르복실레이트가 함유된 상기 혼합물에 20% 수산화나트륨 수용액 250ml를 첨가하여 용액을 염기성으로 만든다. 이 용액을 환류온도에서 2시간동안 가열하고, 냉각하고 농염산으로 산성화한다. 고체를 여과, 분리하고 N,N-데메틸포름아미드용액에서 재결정한다. 에탄올로 세척하고 건조시켜 6,7-디히드로-5,8-디메틸-9-플루오로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij] 퀴놀리진-2-카르복실산(흰색이 제거된 고체)를 얻는다.
융점 : 269-272℃
분석치 (C15H14FNO3)
계산치 C 65.4%, H 5.1%, N 5.1%
실측치 C 65.0%, H 5.0%, N 5.0%
[실시예 6]
본 발명 화합물의 유리산의 항균활성 및 선행기술의 여러가지 6,7,-디히드로-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[ij] 퀴놀리진-2-카르복실산의 항균활성을 전기한 표준 평판 희석법을 이용하여 결정한다. 시험은 전기한 말의 혈청의 부재(컬럼 A) 및 (컬럼 B)하에 수행하며, 항균제의 용량은 지적된 바와 같다. 결과(지적된 미생물의 부분적 또는 완전 억제를 나타내는 최소량을 리터당 활성항균제의 MG으로 기록함)는 하기표에 나타낸다 :
* 부분적 억제
본 발명의 화합물은 선행기술의 화합 물보다 상당히 높은 활성율 나타내는 것이 판명되었다.
[실시예 7]
물 75ML중 수산화난트륨 0.17G(4.25 밀리몰)의 용액에 1,2,-디히드로-5,8 -디메틸-9-플루오로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij] 퀴놀리진-2-카르복실산 1.3g을 첨가한다. 그 혼합물을 30분간 교반하고 불용된 산을 여과에 의해 제거하나. 그 용액을 동결건조하여 푹신한 흰색 고체인 소디움 1,2,-디히드로-5,8-디메틸-9-플루오로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij] 퀴놀리진-2-카르복실레이트 1.1g을 산출한다.
분석치(C15H13FNO3NaㆍOㆍ5H2O)
계산치 C 58.8%, H 4.6%, N 4.6%
실측치 C 58.9%, H 4.6%, N 4.4%
Claims (4)
- 하기 구조식의 호합물 또는 염화아실, 에스테르, 알킬아미노알킬 에스테르염 및 약학적 허용 카르복실산염으로 구성된 군에서 선택된 그들의 유도체의 유효량과 약학적 허용담체를 함유하는 항균제로서 유용한 약학조성물.
- a) 5-아미노-2-플루오로벤조산을 크로톤 알데히드와 반응시켜 5-카르복시 -6-풀루오로퀴날딘을 산출하고, b) 상기 5-카르복시-6-플루오로퀴날딘을 환원시켜 6-플루오로-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴날딘을 산출하고, c) 상기 6-플루오로 -5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴날딘을 알콕시 메틸렌말론상의 디에스테르와 축합시켜 2-[N-(6-플루오로-5-메틸테트라히드로퀴날디닐)] 메틸렌마론산의 디에스테르를 산출하고, d) 상기 2-[N-(6-플루오로-5-메틸테트라히드로 퀴날디닐)] 메틸렌말론산을 고리화하고 탈에 스테르화하여 6,7,-디히드로-5,8-디메틸-9-플루오로 -1-오소-1H,5H-벤조[ij] 퀴놀리진-2-카르복실산을 제조하는 단계로 구성되는 6, 7,-디히드로-5,8-디메틸-9-플루오로-1-옥소-1H,5H-벤조 [ij] 퀴놀리진-2-카르복실산의 제조방법.
- 하기 구조식의 화합물 또는 염화아시르, 에스테르, 알킬아미노알킬에스테르염 및 약학적 허용 카르복실산염으로 구성된 군에서 선태괸 그들의 유도체.
- 제3항에 있어서, 알칼리금속 및 알칼리금속 카르복실산염에서 선택된 카르복실산염인 것을 특징으로 하는 화합물.
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