JPS60239488A - 新規チエノピリジノン誘導体、その製法及び該誘導体を含有する薬理組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗菌活性を有づるチ］ニノピリジノン誘導体
、その製造法及び該ヂエノピリジノン誘導体を有効成分
として含有する薬理的組成物に関する。

詳しくは本発明は、一般式 〔式中、Ｙは、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘ
は、 （ａ）水酸基、低級アルカノイルオキシ基又は置換基と
してヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ジ（低級アルキ
ル）−アミノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、モルホ
リノ基又はＮ＝（低級アル−ｔル）−ビベレジノ基を有
し又は有しない低級ノノルニ１キシ基；又は（ｂ）一般
式 ％式％ （式中、Ｒ′及びＩＲ″は同一・叉（Ｊ、相異なって、
夫々、水素原子又は低級アル：１−ル基を示し、Ｗは水
素原子、低級アルキル基、ビニル基又はエヂニル基を示
し、／は水素原子又は低級アルキル基を示１−ｏ〉 （Ｃ）フッ素、塩素、臭素又は沃素原子により又はヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基又はニトロ基により置換さ
れていてもよいフェニル基；又は （ｄ）一般式 （式中、Ｚは上記に同じ。） で表わされる基；又は （ｅ）アミン基、低級アルキルアミノ基又は一般式−Ｎ
ＨＣＯＯＺ　（式中７は上記に同じ。）で表わされる基 を示す。〕 本明細書中で用いられる「低級アルキル基」なる８Ｂは
、代素数１〜４の飽和脂肪族炭化水素基を指す。

本明細書中の「低級アルカノイルオキシ基」及び「低級
アルコキシ基」はそれぞれ上記定義の低級アルキル基に
より置換されたカルボニルオキシ基又は水酸基を指す。

−ＣＩ−１＝Ｎ−Ｘ基は、一般式（Ｉ＞の化合物が、シ
ン又はアンチ異性体の形をとり得ることを示ず。

これら異性体は、中独でも混合物の形態でも本発明に包
含されるものである。

同様に、本発明は一般式（１）の化合物の薬理的に許容
される塩に関するものでもある。これら薬理的に許容さ
れる塩としでは、例えばリチウム、ナトリウム、カリ１
ツム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム又はマグ
ネシウムＪＰ等のアルカリ土類金属塩、又は例えばアン
モニア又はメチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールア
ミン、ジェタノールアミン、２−アミノ−２−ヒドロキ
シメチル−１，３−プロパンジオール等のアミンから製
造されたアンモニウム塩が例示できる。

本発明化合物は、病原菌により引き起こされる疾病の治
療に有効な抗菌特性を有することが見出された。

本発明は、更に、Ｘが上記と同じ意味を有りる一般式（
Ｉ＞の化合物及びその薬理的に許容される塩の製造法を
提供する。本発明の＠造法は、一般式 〔式中、Ｘ及びＹは上記に同じであり、Ｆは低級アルキ
ル基を示す。〕 で表わされるチェノビリジノンカルボン酸エステルを加
水分解するものであり、Ｘが水酸基である場合には、得
られた生成物を必要に応じ低級アルカノイルハライドで
アシル化し、更に必要に応じて加水分解生成物及びアシ
ル化生成物を薬理的に許容される塩に変換するものであ
る。

上記加水分解は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム
等の鉱塩基と共に速流１ノ、次いで塩！！２等の鉱酸で
酸性化することにより、既知のケン化処理法に従って行
なわれる。

一般式（ＩＩ＞の化合物の置換基Ｘが、基Ｒ′ −ＮＨＣＯＯＺ　又は　−ｏ−ｃ　−ｃ　ｏ　ｏ　ｚＲ
ＩＩ 又は 〔式中、Ｒ′及びＲ″は上記に同じ。７は低級フルキル
基を示す。〕 で表わされる場合、ケン化操作はＧＯ０７基のケン化を
避けるように行なわれる。この為温度Ｏ′Ｃ程度で例え
ば一般式（ＩＩ）のエステル１当量につき塩基１当量を
用いる。しかしながら、上記ｃｏｏｚ基に影響を及ばず
ことなく加水分解を行なうには、原料として、容易に加
水分解する十記一般式（ｎ）のチェノビリジノンカルボ
ン酸エステルを用いるのが好ましい。この為Ｅ、Ｂとし
てはトリフルオロ酢酸の作用により容易に脱離するター
シャリー−ブチル基が有用である。この場合加水分解は
、反応溶媒として同じトリフルオル酢酸を用い室温で行
なわれる。

加水分解後に得られる一般式（Ｉ）の化合物は、既知の
方法により薬理的に許容される塩に変換できる。Ｘが、
基 Ｒ′ −ＮＨＣＯＯＺ　又は　−ｏ−ｃ−ｃｏｏｚ　ＴＪ 又は 〔式中、／は水素原子を示す。〕で表わされる場合、ケ
ン化は両方のカルボキシル基について同時に行なわれる
。

Ｘが低級アルカノイルオキシ基を示す一般式（Ｉ＞の化
合物を製造するには、Ｘか水酸基である一般式（ＴＩ　
）の化合物の加水分解生成物を、上記したように、アシ
ル化反応に供り−る。該アシル化反応は、アルカノイル
ハライド、好ましくはアルカノイルクロライド又はプ゛
１］マイトを用いて公知方法に従い行なえばよい。

原料とする一般式（ＩＩ）の化合物は、対応する一般式 ％式％（） 〔式中、Ｙ及びＥは上記に同じ。〕 で表わされるアルデヒドから製造される。

Ｘがヒドロキシ基を示す一般式（ｎ）の化合物は、一般
式（ＩＩＩ）の化合物をエタノール等の有機溶媒中で室
温下に〔ドロキシラミン塩酸塩で処理することにより得
られる。

Ｘが、−０−Ｃ（Ｒ’　Ｒ″）−Ｗなる基、又は置換基
として水酸基、低級アルコキシ基、ジー（低級アルキル
）アミノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ
基又はＮ−（低級アルキル）−ピペラジノ基を有し又は
有しない低級アル」キシ基である一般式（ＩＩ）の化合
物は、Ｘがヒドロキシ基である一般式（ＩＩ）の化合物
と、低級アルキルクロライド、ブロマイド又はアイオダ
イド（そのアルキル基は上記した置換基を有し又は有し
ない）、又は一般式 ％式％ 〔式中Ｈａｄは塩素、臭素又は沃素原子を示（ハＲｔ　
、Ｒｒｉ及びＷは前記に同じ。〕て゛表わされるハライ
ドとを、炭酸ナトリ１クム、炭酸カリウム、重炭酸ナト
リウム、重炭酸カリウム等の塩基の存在下で反応させる
ことにより得られる。

Ｘが、一般式 （ ％式％ 〔式中、Ｒ′及びＲＴＪは上記に同じであり、Ｚは低級
アルキル基を示す。〕 で表わされる基である一般式（１）の化合物は、Ｘがヒ
ドロキシ基である一般式（１■）の化合物と一般式 ＨａＱ−Ｃ−ＣＯＯＺ’ ■ 　ｒｒ （式中、ｔ７１　ａ　Ｑは、塩素、臭素又は沃素原子を
示し、Ｒ′及びＲＩＩは上記に同じであり、Ｚ′は低級
アルキル基である）で表わされる化合物とを、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、水酸化す１〜リウム、水酸化カ
リウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下に反応させ
ることにより得られる。こうして得られた生成物は、既
知の方法に従い加水分解することかできる。しかし、ケ
ン化を行なうと、Ｚ′及びＦの両方の脱離か生じ、Ｘか
一般式％式％ （式中、Ｚは水素原子を示す。〕 で表わされる基である一般式（Ｉ　）の化合物が同時に
生成する。従って、Ｘが一般式 ％式％ で表わされる基であるー・般式（ＩＩ）の化合物を得る
には、基Ｃ００、Ｅのケン化を回避ずべく温和な条件下
にケン化を行４Ｔう。塁Ｚ′　とし・て適切なものを用
いることにより、加水分解を〕パ択的に行なうことかで
きる。この目的のために非常に有利なＺ′基は、ターシ
ャリーーブブル早（゛あり、これはトリノルオ［１酢酸
の作用により容易に１］（（離する。

Ｘか、一般式 ％式％ 〔式中、Ｒ′及びＲｎは上記に同じ。〕で表わされる基
である一般式（ｎ）の化合物は、前記方法で製造される
Ｘが一般式 ％式％ 〔式中、Ｒ′及びＲＩＩは上記に同じでおり、Ｚは水素
原子を表わす。〕で表わされる基である一般式（Ｉ［）
の化合物を、そのカルボキシル基についての官能性誘導
体とし、該官能性誘導体をガス状アンモニアと反応させ
ることにより得られる。上記官能性誘導体として【よ、
例えば、クロロキ酸イソブチルエステルの作用により系
内で生成した混合酸無水物、ｐ−ニトロフェニルエステ
ル等の活性エステル例えばシクロへキシルカル小ジイミ
ド等のカルボジイミドの作用により生じた酸無水物等が
使用できる。

Ｘが、一般式 ％式％ 〔式中、Ｒ′及びＲ′ｔ、１．前記に同じ〕で表わされ
る基である一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｘかヒドロキシ
基である一般式（ＩＩ）の化合物と一般式Ｒ′ ッ トＩａｉ−Ｃ−ＣＮ 　Ｈ 〔式中、Ｒ′及びＲ／Ｊは前記にＩＨＪじてあり、Ｈａ
Ｑは塩素、臭素又は沃素原子を示す。〕で表わされる化
合物とを、炭酸す１〜リウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン等の塩基
の存在下で反応させることにより得られる。

Ｘがフッ素、塩素、臭素又は沃素原子により置換され又
は置換され４Ｔいフェニル基又は置換基としてヒドロキ
シ基、低級アルコキシ基又はニトロ基を有し又は有しな
いフェニル基である一般式（ｎ）の化合物は、一般式（
Ｉｎ＞のチェノビリジノン誘導体をアニリン又は上記置
換基をフェニル環上に有するアニリンと共に還流するこ
とにより得られる。

Ｘが一般式 （式中、Ｚは一般式（Ｉ＞におりると同じである。〕で
表わされる基である一般式（１）の化合物は、一般式（
Ｉｎ）のチェノビリジノン誘導体と一般式 〔式中、Ｚ′は、上記に同じ〕 で表わされるアニリン誘導体とを還流上反応させ１　る
ことにより得られる。こうして得られた生成物は、公知
方法に従い、加水分解できる。しかし、ケン化を行なう
と、Ｚ′と「との両者の脱離が生じ、同時にＸが一般式 （式中、Ｚは水素１ｊＩ子を示１−８〕で表わされる基
である一般式（、Ｙ）の化合物が生成する。従って、Ｘ
か、基 である一般式（ＩＩ）の化合物を得るに【′Ａ１、ケン
化を温和な条件下に行ない、塁Ｃ００Ｅのケン化を回避
する。Ｚ′塁として適切なものを用いることにより、加
水分解をｊ式択的に行なうことができる。

この目的のために非常に便利な基は、ターシャリ−ブチ
ル基であり、これはトリフルオロ酢酸の作用により容易
に脱離する。

Ｘが、アミン基又は低級アルキルアミノ基である一般式
（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩ）のチェノビリジノ
ン誘導体とヒドラジン又は低級アルキルヒドラジンとを
、水酸化ブトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下
で反応させることにより得られる。

Ｘが、基−ＮＨ−ＣＯＯＺ（式中、Ｚは前記一般式（Ｉ
＞の場合と同じ。）である一般式（ＩＩ＞の化合物は、
一般式（Ｉｌｌ）のチェノビリジノン誘導体と一般式 ％式％ 〔式中、Ｚ′は前記に同じ。〕 で表わされるカルバジン酸低級アルキルエステルとを塩
基の存在下で反応さぼることによりｊｄられる。こうし
て得られる生成物は、公知方法に従い、加水分解できる
。しかし、ケン化を行なうと、Ｚ′とＥとの両者が脱離
し、同時にＸが−ＮＨ−ｃｏｏｚ　＜式中、Ｚは水素原
子である）である一般式（Ｉ＞の化合物が生成する。従
って、Ｘが−Ｎ　ト１−　〇　〇　〇’ｌ−１ なる基である一般式（ＩＩ）の化合物を１■るには、ケ
ン化を温和な条件下で行ない１，１３ｃＯＯＥのケン化
を回避する。７′基とし゛Ｃ適切なものを用いることに
より、加水分解を選択的に行なうことができる。この目
的のために非常に便利な基は、ターシャリー−ブチル基
Ｃ′あり、これは１〜リフルオロ酢酸の存在下で容易に
ＩＢ）離する、。

また、一般式（Ｉ＞の目的生成物製造の別法として、Ｘ
か一般式（］）において規定されるヒドロキシ基、ノア
ミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基又は
低級アルカノイルオキシ基であるか、又は一般式 ％式％ （ 〔式中、Ｒ′、Ｒ″、Ｗ及び７′は上記に同じ。〕であ
る一般式（Ｉ＞の化合物は、次の方法によっても製造で
きる。まず、一般式（Ｉ［［）の化合物を、公知方法に
従い、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩
基の存在下で加熱還流し、次いで塩酸等の鉱酸で酸性化
することにより加水分解し、アルデヒドを得る。該アル
デヒドは、一般式〇 ）′ 〔式中、Ｙは前記に同じ。〕 で表わされる１次に上記アルデヒドを、水酸化す１　ト
リウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下Ｃ′、ヒドロ
キシラミン、ヒドラジン、低級アルキルヒドラジン、低
級アルキルオキシアミン、低級アル又は　Ｎ　ＨＰ　Ｎ
　Ｈ−：　ＣＯＯＺ　’（式中、Ｒ′、Ｒ″、Ｗ及びＺ
′は前記に同じ。）で表わされる化合物と前記方法に従
い反応させ、必要に応じ、例えば塩酸等の鉱酸で酸性化
、更に必要に応じて、得られた酸をその薬理的に許容さ
れる塩に変換する。

以上の各種方法により、一般式（Ｉ＞の化合物は、シン
及びアンチ異性体の４７合物として得られる。この異性
体混合物は、公知の方法、例えばクロマトグラフィー、
分別結晶化法等により夫々の異性体に分割できる。

また、一般式（Ｉ＞のシン又はアンチ異性体は、夫々、
対応する一般式（ＩＩ＞のシン又はアンチ異性体を前記
異性体混合物の製造について説明した方法に従い、加水
分解することによっても製造できる。

前記一般式（ＩＩＩ）及び（１ｖ）の化合物は、新規で
あり、中９量体として有用である。従って、本発明は、
一般式 〔式中、Ｙ及びＲ１は同−又は相異なって水素原子又は
低級アルキル基を示す。） で表わされる化合物も提供するものである。

上記一般式（Ｖ）の化合物【ま、次の如くして製造され
る。まず、一般式 ） 〔式中、Ｙ及びＥは前記に同じ。〕 で表わされる化合物とオキシ塩化リン及びＮ−メチルホ
ルムアニリドとを反応させ−（、一般式） 〔式中、Ｙ及びＦは前記に同じ。〕 で表わされるアルデヒドを得る。次いで、一般式（■）
のアルデヒドを、ポリリン酸の存在下で熱的に環化させ
、分解すると、一般式（ＩＩＩ）の化合物が得られ、こ
れは必要に応じ、前記の如くケン化される。

一般式（Ｖｌ）の化合物中、Ｙが水素のものは、Ｅｕｒ
、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　１９７８．１３　（
３）　。

２６５−２６９に記載の方法により製造でき、またＹが
水素原子でＥがエチル基のものは該文献中に記載されて
いる。一般式（Ｖｌ）の化合物中、Ｙが低級アルキルの
ものは、（２−チェニル）−アミノエチレンマロン酸ジ
エチルとＤ−トルエンスルホン酸低級アルキルエステル
とをアルカリ金属炭酸塩の存在下に反応さＩることによ
り得られる。

一般式（ＶＩ）の化合物は、新規であり、本発明は、こ
の化合物をも提供づ−るもの′Ｃ：′ある。

数多くの化合物か、抗菌剤として知られ、使用されてい
る。しかし、これら化合物は、必ずしも、イ その効果、抗菌スペクトル及び毒性に関し、優れている
とは限らない。従って、新たな抗菌剤の開発は、極めて
不要である。

抗菌作用を右するチニ［ノビリジノン誘導体は、既に知
られており、ベルギー特許第８５８，４７９号には、か
かる化合物、特に７−アルキル−２−カルボキシ−４，
７−シヒドロー４−オキソーチェノ（２，３−ｂ）ピリ
ジン−５−カルボン酸が記載されている。また、１」本
田特晶！１出願第５１−１０００９２号にも抗菌作用を
右づる化合物が記載され、特に２−位に二Ｉ−ロ基か置
換した７−アルキル−４，７−シヒドロー４−オキソ−
チェノ（２，３−ｂ）ピリジン−５−カルボン酸が開示
されている。

本発明によれば、７−アルキル　４，７−シヒドロー４
−オキソーブエノ（２，３−ｂ）ピリジン−５−カルボ
ン酸の２−位に、非置換又は置換のイミノ基、オキシイ
ミノリ又はヒトラゾノ基を結合することにより１−ノら
れた化合物（Ｊｌ、非常に有用な抗菌作用を有すること
が見出された。これら化合物の作用は、公知の７−アル
キル−４，７−シヒドロー４−オキソーチェノ［２，３
−ｂｌピリジン−５−カルボン酸類、特に７−アルキル
−２−カルボキシ−又は−２−二トロー４，７−シヒド
ロー４−オキソ−チェノ［２，：３−ｂ］ピリジン−５
−カルボン酸に比し、優れでいる。

一般式（Ｉ）の化合物及びその薬理的に許容される塩は
多数の病原菌、即らグラム−陽性及びグラム−陰性菌及
び他の微生物に対して・ｂ顕箸な抗菌作用を有する。し
かも、本発明化合物の毒性レベルは、その治療用途を妨
害するものではない。・本発明化合物は、例えば、エシ
ェリヒア・］す（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　
）　、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）　、クレブシェラ
（Ｋ　１ｅｂｓｉｅｌ　ｌａ　）、サルモネラ（３ａ１
ｍｏｎｅｌｌａ　＞　、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ　）
　、セラシア（Ｓｅｒｒａｔｉａ　）　、エンテロバク
タ−（Ｅ　ｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　）等により惹起さ
れる哺乳類の感染症に対し、−日当り１０〜１００ｍ（
］／ｋ（］の投与量で゛投与りることができる。

従って、本発明は、一般式（１）の化合物又はその薬理
的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物
、特に細菌↑１感染症治療に有益な医薬組成物を提供す
るものである、。

以下、本発明ｊＬ合物のイン上１−口での薬理試験結果
を示す。

供試化合物のＭ、１．Ｃ，［ＥＩＩら最小阻止濃度を３
７℃にて測定した。ｐＨ７，４のミューラーヒントン（
ＭｔＪＥＬＩＲＨＩＮＴＯＮ＞グロース培地及びコロニ
ー形成する１０’ユニツトの接種細菌を用い、連続希釈
法により行なった。上記接種物は、多重接種装置（ｍｕ
ｌｔｉｐｌｅ　ｓｏｗｉｎｇｄｅｖｉｃｅ）を用い−Ｃ
ゲロースに適用した。供試化合物の１０００μＱ／ｍＱ
の母液を用い、これを蒸留水で希釈して１００〜０．０
５μｇ／ｍＱの）閉度範囲のスケールを用いた。

試験に供した化合物は、次の通りである。

Ｏ４，７−シｔｊ’Ｄ−７−、Ｉチル−２−Ｌ’　Ｆ’
　Ｉ］　−１”ジイミノ−４−オキソ−チェノ［２，３
−ｂｌピリジン−５−カルボン波（化合物Ａ）０４．７
−シヒドロー７−エチルー２−ヒドロキシイミノ−４−
オキソーチェノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン
酸、アンチ異性体（化合物Ｂ〉 ０４．７−シヒドロー７−エチルー２−じトロキシイミ
ノ−４−オキソ−チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−
カルボン酸、シン異性体（化合物Ｃ） Ｏ４，７−ジじドロー７−エチル−２−メ１〜キシイミ
ノ−４−オキソ−チェノ［２，３，−ｂ］ピリジン−５
−カルボン酸（化合物Ｄ） ０４．７−ジヒトロー７−エチルー２−　（３−Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノ−プロポキシ）−イミノーイ ４−オキソ−チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カル
ボン酸く化合物［） Ｏ４，７−ジヒト巾−７−エチル−２−Ｎ−（２−ヒド
ロキシ−フェニル）−イミノ−４−オキソ−チェノ［２
，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（化合物Ｆ） Ｏ４，７−ジヒド′Ｄ−７−ニチルー２’−Ｎ−、（４
−メトキシイノエニル）−イミノ−４−オキソ−チェノ
［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルシボン煎、（化合物
０） ０４．７−シヒドロー７−エチルー２−メトキシイミノ
−４−オキソ−チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カ
ルボン酸、アンチ異性体（化合物Ｈ） ０４．７−シヒドロー７−エヂルー４−オキソ−２−タ
ーシャリー−−ブトキシイミノ−チェノ［２，’３−ｂ
ｌピリジンー５−カルボン酸（化合物■） ○４．７−シヒドロー７−エヂルー２−Ｎ−フェニル−
イミノ−４−オキソ−チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−
５−カルホン酸（化合物、））比較のため、次の２つの
公知（Ｅ合物１ついても同様に試験した。

０４．７−７ジヒドロー７−エヂル−２−カルボキシ−
４−オキソ−チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カル
ボン酸（化合物Ｘ） Ｏ４，７−ジヒトロー７−エチルー２−二１〜ロー４−
オキソーチェノ［２，３−ｂ’］ピリジン−５−カルボ
ン＠（化合物Ｙ） 結果を第１表に示す。

第１表中の被検菌は、次の通りである。

（１）：スタフイロコツカス・アウレウス５３１５４　
Ｉ　Ｐ　（５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕ
ｓ５３１５４　１Ｐ＞ （２）ニストレブトニ１ツカス・ノ■カーリス５８５５
　ＩＰ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃａｌｉｓ
５８５５　ＩＰ＞ （３）：バシルス・スブヂリス　Ａ　−ｒ’　ＣＣ６６
３３（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　５ｕｂｔｉｌｉｓＡＴｃｃ６
６３３） （４）　：エシ］丁リヒノす］リ　５４１２７　１Ｐ（
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ　５４１２７ＩＰ＞（
５）　：エシエリヒ）７・二ｌ　Ｉ）Ｓ　ＯＬ　ＲＬ９
０（Ｆｓｃｈｃｒｉｃｌ）ｉａｃｏｌｉ　ＳＯＩ　ＲＬ
９０） （６）ニジトロバクター・７０インデイ　ＧＮ３４５（
Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｆｒｅｕｎｄｉｉ　ＧＮ３４６
） （７）ニブロチウス・ブルガリス　ＲＬ　９９ビス（Ｐ
ｒｏｔｅｕｓｖｕｌｇａｒｉｓＲＬ　９９　ｂｉｓ）（
８）ニブロチウス・ミラビリス　ＡＴＣＣ２１１００（
Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ　ＡＴＣＣ２１１
００＞ （９）ニブロチウス・モルカニイ　１５１０（ｐ　ｒｏ
ｔｅｕｓ　ｍｏｒｇａｎｉ　ｉ　１５１０　）（１０）
：プロビデンシア・スヂュアーアイ　５１５８　（Ｐｒ
ｏｖｉｄｅｎｃｉａ　５ｔｕａｒｔｉｉ　５１５８　＞
（１１）：セラシア・リクエファシエンス３７６　（５
ｅｒｒａｔｉａ　ｌ１ｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ　３７６　
）（１２）：クレブシエラ・ニューモニエＡＴＣＣ１０
０３１（Ｋｌｅｂｓｆｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　
ＡＴＣＣ１００３１＞（１３）：クレブシエラ・ニュー
モニエ　Ｒ３、Ｑ　（Ｋ　１ｅｂｓｉｅｌ　ｌａ　ｐｎ
ｃｕｍｏｎｉａｅ　Ｒ３０）（１４）エンテロバクタ−
・クロアカニ　Ｐ９９　（Ｅ　ｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ
　ｃｌｏａｃａｅ　Ｐ　９９　）（１５）：エンプロバ
クター・ハノニア［’　ＲＯ４６（Ｅ　ｎｔｅｒｏｂａ
ｃｔｅｒ　ｈａｆｎｉａｃ　ＲＯｌｌ　６　）（１６）
ニジゲラ・ソンネイ　Ｒ０１８（Ｓｈｉｇｃｌｌａ　５
ｏｎｎｃｉ　ト＜　０１８　＞（１７’）：ザルーモネ
ラ・チフイムリウム　Ａ２２２　ＩＰ（Ｓａｌｍｏｎｅ
ｌｌａｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍＡ　２２２　ＩＰ＞ （１８）：す′ル七ネラ・ヂフイ　Ａ　Ｔ　ＣＣ６５３
９（Ｓａ１ｍｏｎＣ６５３９（Ｓａｌ　Ａ−ＪＣＣ６５
３９） （１９）：ボルデデラ・ブロンキセブヂ力Δ”［ＣＣ４
６１７（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ　ｂｒｏｎｃｈｉｓ−ｅ
ｐｔｉｃａ　ＡＴＣＣ４６１７） （２０）：シュードモナス・アエルギノーザ８２０３　
（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｏｇｉｎｏｓａ８２
０３） （２１）：アシネトバクター・カル］アセチカＣ１７３
３（Ａｃ１ｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｃａｌｃｏａｃｅｔｉ
ｃｕｓ　Ｃ１７３３）上記結果から、本発明化合物は、
公知化合物に比し優れていることが判る。

本発明化合物は、治療目的で使用するに際し、通常薬理
組成物の形態で投与される。該薬理組成物は、所望の投
与方法に従い適当な投与単位形態とされる。本発明の薬
理組成物は、経口投与に適した投与単位形態として、例
えば被覆又は無被覆錠剤、硬−又は軟−ゼラチンカプセ
ル、粉末剤、懸濁液又はシロップ等とすることができる
るまた、本発明薬理組成物は、直腸内投与用に吐剤とす
ることができ、また、非経口投与には殺菌溶液又は懸濁
液とすることができ、その他子宮内投与又は乳房内（ｉ
ｎｔｒａ−ｍａｍｍａｒＶ　）投与に適した形態とする
ことができる。

投与単位形態に市る本発明薬理組成物は、投与単位形態
当り１００〜５０００ｍ（Ｉの有効成分を含有し、これ
は適当な薬理的に許容される担体又は賦形剤を含有して
い−Ｃしよい。該担体又は賦形剤としては、蒸留水、ス
ターチ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニ
ルピロリドン、アルキン酸、コロイダＪレジリカ、塩化
ナトリウム、酸化チタン、］］アバター、＠ｉ’ｉ１等
を例示できる。

以下実施例を挙げるが、本発明はこれに限定されるもの
ではない。

製造例 ａ）ジエチル　Ｎ〜エエチーＮ−（２−チェニル）−ア
ミノ■チレンマロネ−１〜 アセトン１５０ｍＱにジエチル　（２−チェニル）アミ
ンエチレンマロネート１８　ｇ（０，０６７モル）及び
炭酸カリウム１１ｇ（０，０８モル）を溶解させた。得
られた混合物を還流下３時間加熱し析出する沈澱物を濾
過した。エチルエーテルで洗浄後固形物を乾燥し更に、
ｐ−トルエンスルホン酸エチル１３ｑ（０，０６６モル
）を含むＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０＋＋＋Ｑ
に溶解した。得られた混合物を１０時間運流した。冷却
後溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム中に溶解さ
せ、水で洗浄して乾燥した。有機層を蒸発乾固し残漬を
温ヘキサンに溶解した。冷却沈澱後前られる沈澱物を半
融ガラス上で吸引濾過した。　本方法により、ジエチル
　Ｎ−エチル−Ｎ−１２−チェニル）アミノエチレンマ
ロネー１〜を８０％の収率で得た。融点：４１〜４２°
Ｃ 薄層クロマトグラノイー ＣＨ２Ｃ９２：６　、Ｒ’ｆ’ｆｌＩＪ：０．８エーテ
ル：４ ｂ）ジエチル　Ｎ−エチル−Ｎ−（５−ホルミル−２−
チェニル）−アミノエチレンマロネートビルスメイル（
ＶＩＬＳＭＥＩＲ）試薬（Ｎ−メチルホルムアニリドと
オキシ塩化リン）に、］、］２−ジクロロエタン２０に
溶解したジメチル　Ｎ−エチル−Ｎ−（２−チェニル）
−アミノメチレンマロネ−１−５ｇを１党拌しながら徐
々に加えた。５時間撹拌後、反応混合物を酢酸ナトリウ
ム５ｑを含イｊする氷１００ｇ中に注いで混合物を中和
した。アルデヒドを抽出し、有機層を水で洗浄、乾燥及
び蒸発乾固した。残漬を温ヘキサンに）容解さｌ、沈澱
物を半融カラス上で濾過した。

本り法によりジエチル　Ｎ−エチル−Ｎ−（５−ホルミ
ル−２−チェニル）−アミノエチレンマロネートを７０
％の収率で賀た。

融点：４５°Ｃ（ヘキリーン） 実施例■ ４．７−シヒドロー　７−エチル−２−ホルミル−４−
オキソーチゴニノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カル小
ン酸エチルニスデル ポリリン酸２０ｇを撹拌しながら加熱し更にジエチル　
Ｎ−エヂルーＮ−（５−小ルミルー２−チェニル）−ア
ミノエチレンマロネート１．５ｇを加えた。

３０分間撹拌及び加熱した。室温まて゛冷却した後、上
記混合物に砕いた氷１０００を加えて分解した。該混合
物をホモジナイズした後、炭酸ナトリウムによりＩ）Ｈ
３〜４に調整し、次いでクロロホルムで抽出した。有機
層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。

本方法により、４，７−シヒドロー７−エチルー２−ホ
ルミル−４−オキソ−チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−
５−カル−ボン酸エチールエステル１ｑを７８％の収率
で得た。

融点：２０５℃（エタノール） 実施例■ ４．７−シヒドロー７−エチルー２−ホルミル−４−オ
キソ−チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸 湯浴中でエチル　４，７−ジヒトロー７−エヂルー２−
ホルミル−４−オキソ−チェノ［２，３−ｂ　’］　ヒ
’）　シン−５−／Ｊ　／Ｌ／　小：ｌシｌ／　−ト３
　＠　＃部と１０％水酸化カリウムエタノール溶液１０
０容最部との混合物を数分間加熱し、室温で６時間放置
した。沈澱物を濾過、エタノールで洗浄し希塩酸を加え
た。

本方法により、４，７−ジじドロー７−エチル−２−ホ
ルミル−４−オニ１−ソーヂ］９ノ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−５，−カルホン酸を得た。

実施例■ ４．７−ジヒドロ−７−エヂルー　２−ヒドロキシイミ
ノ−４−７１キソーチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５
−カル−ホエチエチルエステル温エタノール５０ｍＧに
、４，７−シヒドロー７ーエチルー２−ホルミル− ［２．３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステ
ル０．５ｇを溶解させた。ｊｄられた溶液を室温に冷却
し、次いでヒドロキシラミン塩ｌ！２塩０、２ｇを添加
し、次いで５％水酸化す１〜リウム溶液２戒を加えた。

濾過後、４，７−シヒドロー７−エチルー２−ヒドロキ
シイミノ−４−オキソ−チェノ［２，３−ｂ］ピリジン
−５−カルボン酸エチルエステルを８０％の収率で得た
。

実施例１ｖ ４．７−シヒドロー７−エヂルー２−ヒドロキシイミノ
−４−オキソ−チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カ
ルボン酸土チルエステル温エタノール５０ｍＱに４，７
−シヒドロー７−エチル−２−ホルミル− ３−ｂ］ピリジン−５−カル小ン酸エブールエス７。

ル０．ｌ　（２．８ミリモル）を溶解した。

溶液を室温まで冷却し、水１　ｍＱに溶解したヒドロキ
シルアミン塩酸塩０．２５０　（３．６ミリモル）を加
えた。本溶液を希水酸化すＩ〜ツリウム液１　によりｐ
Ｈ７程度に調整し、室温で２時間撹拌した。反応混合物
を冷蔵庫に入れ、４，７−シヒドロー７ーエチルー２−
ヒドロキシイミノ−４−オキソ−チェノ［２，３−ｂ］
ピリジン−５−カルボン酸のエチルエスブルを沈澱さ一
ド、これを濾過した。

収率ニア０％ シリカゲル薄層クロン１へグラフィー（展開溶媒：クロ
ロホルム／エタノール＝１　８　：　２＞にはＲｆ値０
．４３及びＲｆｌ心０．３６の２つのスポットが認めら
れた。

得られた２つの異性体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
／メタノール混合液から再結晶して分離した。

Ｒｆ値０５４３の化合物は室温Ｔ’Ｎ，Ｎージメチル小
ルムアミド中で結晶化した。Ｒｆ値０．　３６の化合物
は冷メタノール中で結晶化した。

ＮＭＲスペクトルの分析より、Ｒ’ｆ’　（的０．４３
の異性体がアンチ異性体であり、［くｆ値０．３６のも
のはシン異性体であることかわかった。

アンチ異性体 融点：２８８〜２９０’Ｃ（分解） Ｎ．　Ｍ．　Ｒ．　（Ｉ）ｌ）ｍ　） １、２５　（ｔ）、１．４　（ｔ）、　／′１．２　（
カルチット＞、７．６５　（Ｓ，ＣＨ，Ｈｓ＞。

８、５　（Ｓ，ＣＨ，オキシム＞、８．６（Ｓ。

Ｃｌｌ，Ｈｓ　） シン異性体 融点：３１５へ・３１８°Ｃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（叩ｍ） ７、　８　（ｓ，　ＣＩ−１．　７１キシム）実施例Ｖ ４、７−ジヒド［４’　−　７　−　１チル−２−カル
ホキジメトキシイミノ−４−オキソ−＝チェノド２。

３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル 温Ｔタノール４０ｍＱに４．７−シヒドロー７−　。

エチル−゛２ーホルミルー ３−ｂ］ピリジン−５−カルシホンエチチルエステル０
．３ｇ（１．１ミリ七ル）を溶解した。溶液を２０℃に
冷却し、水１０ｍＱに溶解したカルホキラメ１〜キシア
ミン０．’ｌ’１ｇ（１．１ミリモル）を加えた。反応
８１合物を室温下１時間撹拌し、反応の進行を薄層クロ
マトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／エタノール
−１９：１＞により監視した。

本方法により、４，７−シヒドロー７−エチルー２−カ
ルボキシメトキシイミノ−４−オキソ−チェノ［２，３
−ｂｌピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを含む
溶液を得た。

実施例Ｖ１ ４．７−シヒドロー７−エチルー２−（４−メトキシ−
フェニル）−イミノ−４−オキソ−チェノ［２，３−ｂ
］コピリジン５−カルボン酸エチルエステル ４．７−シヒドロー７−エチルー２−ホルミル−４−オ
キソーチェノ［２，３−ｂコピリジン−５−カルボン酸
エチルエステル０．２Ｑ（０，７２ミリモル）及び２０
ｍＧのメタノールに溶解したｐ−メトキシアニリン０．
０９０（０，７２ミリモル〉を混合し、メタノールの還
流温度下３時間加熱した。反応混合物を冷却し、目的の
イミンを濾過して１■だ。収率は５０％であった。

薄層クロマトグラフィー：Ｒｆｌ直０．２８（展開溶媒
：り］］］］ロホルム／Ｉタノール−１９）上記により
調製した中間生産物を原料とし、以下の一般式■の化合
物を得た。

実施例１ ４．７−ジヒトロー７−、Ｔチル−２−ヒドロキシイミ
ノ−４−オキソーチ］ニノ［２，３−ｂｌピリジン−５
−カルボン酸 ４．７−シヒトロー７−エチルー２−ヒドロキシイミノ
−４−オキソ−チェノ［２，３−ｂ］コピリジン５−カ
ルボン酸エチルエステル１ｇを、１０％水酸化プ叫〜リ
ウム３０ｍＱ中で１時間還流した。冷却後溶液を濾過し
、１０％塩酸で酸性化した。濾過後４，７−シヒドロー
７−エチルー２＝ヒドロキシイミノ−４−オキソ−チェ
ノ［２，３−ｂ］コピリジン５−カルボン酸を８０％の
収率で得た。

融点：３１５〜３１７’０（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド） 実施例２ ４．７−ジヒトロー７−エチルー２−ヒドロキシイミノ
−４−オキソ−チェノ［２，３−ｂ］コピリジンカルボ
ン酸アンチ異性体 水酸化ナトリウム０．４ｇを含む水１０＋１１１２に、
４．７−シヒドロー７−エチルー２−じドロキシイミノ
−４−オキソ−チェノ［２，３−ｂ］コピリジン５−カ
ルボン酸エチルエステルのアンチ異性体０．１２５ｇ（
０，４２ミリモル）を溶解した。得られた溶液を室温下
１時間撹拌し、更に濃塩酸で酸性化した。沈澱物を濾過
し、水及びアルコール洗浄した。乾燥後４，７−シヒド
ロー７−エチルー２−ヒドロキシイミノ−４・−オキソ
ーチェノ［２，３−ｂ］コピリジン５−カルボン酸のア
ンチ異性体を収率９８％て冑た。

融点：３３２〜３３４°Ｃ Ｎ、Ｍ、Ｒ，スペクトル 反応中には異性化か生じないことがＮ、Ｍ、Ｒ。

スペクトルにＪ：り証明された。

化学シフト（ｐｐｍ） １．５（↑、　Ｃｌ−１３＞、　／１．４　＜カルチッ
ト。

ＣＨ２＞、７．７　（Ｓ、ＣＭ、Ｈ３＞、ａ、５ｃｓ、
ｃｔ−ｔ、オニ（シム）、８．９（Ｓ、０日。

Ｈ［、） 実施例３ ４．７−ジヒトＥｌ−７−ニチルー２−ヒドロキシイミ
ノ−４−オキソ−チェノ［２，３−ｂ］コピリジン５−
カルボン酸のシン異性体実施例２と同様のｈ法で、４．
７−ジヒドロー７−エチル−２−ヒドロキシイミノ−４
−オキソ−チェノ［２，３−４）］］ピリジンー５−カ
ルボン酸エチルエステのシン異性体から４．７−シヒド
ロー７−エチルー２−ヒドロキシイミノ−４−オキソ−
チェノ［２，３−ｔ）］］ピリジンー５−カルボンのシ
ン異性体を収率５８％で得た。

融点：３３０〜３３５°Ｃ Ｎ、Ｍ、Ｒ，スペクトル 反応中には異性化しないことがＮ、Ｍ、Ｒ，スペクトル
の分析により確かめられた。

イ 化学シフト（ｐｐｍ　） １．５　（ｔ、ＣＨ３＞、４．５　（ｔ、ＣＥ１２　＞
。

８　（Ｓ、ＣＨ，１−１３＞　、８．　１　５　（Ｓ、
ＣＨ。

オキシム＞、９．０５　（Ｓ、Ｃｌ−１，ト１６　＞実
施例４ ４．７−ジヒト■−７−エブルー２−カルボキシメトキ
シイミノ−４−オキソーチェノ［２゜３−ｂ　］］ピリ
ジンー５−カルボン 酸４７−ジヒト【二ｌ−７−、］ニチール・−２−カル
ボメ１〜キシイミノー４−オキソーチＴノ［２，３−ｂ
］ピリジン−５−カル小ン酸エチルＪステルを含有する
実施例■で得られた溶液に、水５回に溶解した水酸化ナ
トリウム０，１５Ω（３，７ミリモル）を加えた。混合
物を室温下３時間撹拌した。析出した沈澱物を濾過し、
エタノール及びエチルエーテルで洗浄した。かくして得
た生成物を２０ｍＧの水に溶解させ、濃塩酸により酸性
化した。析出した沈澱物を′ａ過し水及びエタノールで
洗浄した。

乾燥して４，７−シヒドロー７−エチルー２−カルボキ
シメトキシイミノー４−オニ１ソーチエノ［２，３−ｂ
］ピリジン−５−カルボン酸を収率４０％で得た。

融点：２４９〜２５０’Ｃ（Ｎ、Ｎ−ジメチルボルムア
ミド／エタノール） シワ力ゲルｌクロマ１〜グラフィー：Ｒ月面０．５７（
展開溶ｔＲ：クロ［１ホルム／エタノール／水＝１０：
９．５：０．５） １、Ｒ，スペクトル 通常（ｃｏｎｆｏｒｍｓ　） Ｎ、Ｍ、Ｒ，スペクトル（ＤＭＳＯｄｓ　、　Ｄｐｍ　
）１．５　（ｔ、ＣＨ３＞。

４．５（カルチット、Ｃト１２）。

４、、７　（ｓ、　Ｃｌ−１２＞アンチ異性体。

４．８５　（Ｓ、Ｃｔ−し）シン異１４１体。

実施例５ ４．７−ジヒトロー７−エチルー２−（４−メトキシル
フェニル）−イミノ−４−オキソ−チェノ［２，３−ｂ
］ピリジン−５−カルボン耐水酸化ナトウリム０．１Ｃ
Ｉ及びエタノール１０ｍＱを含む水１０ｍ１２に、実施
例Ｖｌ″Ｃ″得られた４、７−シヒドロー７−］−］チ
ルー２−１４−メトキシ−フェニル−イミノ−４−オキ
ソーブＪ−ノ［２゜３−ｂ　］］ピリジンー５−カルボ
ン酸エヂルエステル０１ｇを溶解した。加水分解を行な
うべく混合物を室温下撹拌し反応の＃　Ｆｉを薄層クロ
マトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／エタノール
＝１９：１）により監視した。

反応終了後、８塩酸溶液により反応液を中和した。こう
して析出した沈澱物を半融ガラス上で吸引）濾過し、最
初水で洗浄し更にエタノールで洗浄した。

デシケータ−内で乾燥し、４，７−ジヒド［１−７−ニ
チルー２−（４−メトキシ−フェニル）−イミノ−４−
オキソ−チェノ［２，３−ｂｌピリジン−５−カルボン
酸０．０８ＣＪを得た。収率９０％ 融点：３０１〜３０３°Ｃ（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド） Ｎ、Ｍ、Ｒ，スペクトル（’ＤＭＳＯｄ６．標卑５二王
ＭＳ、　ＤＩ）ｍ　） １、８　（ｔ、　３　ト１　）　、 ４、０　（ｓ、　１ｔ−ｌ）、 ４．７（カルミン１〜，２＋−１＞、 ７．４（多重（４ピーク＞、４＋＞ 実施例６ ４．７−ジじトｎ−７−ニチルー４−オキソ−２−ター
シャリーーーブトキシイミノーチェノ［２，３−ｂｌｌ
ビリジン−５−カルボン酸水酸化ナトリウム０．１Ｃ１
（２，５ミリモル）を含む水４０ｍＱに、実施例■てｊ
”Ｉられた４、７−シヒドロー７−エチルー２−ホルミ
ル−４−オキソ−チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−
カルボン酸０．４Ｃ］　（１，６ミリモル）を溶解させ
た。

溶液が清澄になって後、５ｍ１２の水に溶解させたタ一
シャリー−ブトキシアミン塩酸塩０．２ｇ（１，６ミリ
モル）を加え、２時間撹拌した。混合物を希塩酸で中和
し、析出した沈澱物を半融ガラス上で吸引濾過した。本
沈澱物を最初水で洗浄し更にエタノールで洗浄した。デ
シケータ−内で乾燥し、４，７−シヒドロー７−エチル
ー４−オキソ−２−ターシャリーーブトキシイミノーチ
ェノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸を収率８
０％で得た。

融点：２２３〜２２４°Ｃ（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド） Ｎ、Ｍ、Ｒ，スペクトル（ＤＭＳＯ’ｄｓ　、標準：Ｔ
ＭＳ、　ｐｐｍ　） 生成物のうら７０％がアンチ異性体であり、３０％がシ
ン異性体−Ｃあった。

１．４　（Ｓ、（ＣＨ３）３　＞アンチ異性体１．５　
（Ｓ、（ＣＨ３）３　）シン異性体１、　８　（ｊ、Ｃ
Ｈ３）　、 ４．５（カルテツ１〜．ＣＨ２＞、 ７、９　（Ｓ、　’１１３）アンチ異性体、８．１　（
Ｓ、Ｈ３）シン異性体、 ８．２５　（Ｓ、Ｈ，オキシム）シン異性体、８、６　
（ｓ、’Ｉ−ｌ、オキシム）アンチ異性体、９．０５　
（Ｓ、Ｈ６）アンチ異性体、９．１　（Ｓ、Ｈｓ　）シ
ン異性体 実施例７ ４．７−シヒドロー７−エチルー２−（メトキシカルボ
ニルアミノ チェノ［２．３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸 水酸化ナトリウム０．０５ｇ（１，２５ミリモル）を含
む水５０１１１１２に、実施例ｍ”ｃ得られた４゜７−
ジヒトロー７−エチルー２−小ルミルー４−オキソ−チ
ェノ［２，３−ｂｌピリジン−５−力ルポン酸を溶解さ
せた。溶解後カルバジン酸メチル０．０７ｇ（０，８ミ
リ−［ル）を加え更に６０℃で３時間加熱した。

混合物を冷却し、希塩酸により中和した。析出した沈澱
物を半融カラス上で濾過し、水史にはエタノールで洗浄
した。デシケータ−内で乾燥し、４．７−シヒドロー７
−エチルー２−（メトキシカルボニルアミノ）−イミノ
−４−オキソニチＴノ［２，３−ｂ］コピリジン５−カ
ルボン酸０．１２Ｃ１を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド／エタノール混合液より再結晶化して淡黄色（ｐａｌ
ｅ、　ｙｅｌｌｏｗ　）の生成物として得た。

融点：　＞３１５℃　収車：４７％ Ｎ、Ｍ、Ｒ，スペクトル（ＤＭＳＯｄｓ、標準：　ＴＭ
Ｓ、Ｅｌｌ）ｍ　＞ 生成物は１００％アンチ異性体でめった。

１．５（↑、３ｌ−１）、 ３、８　（ｓ、　３　ト１　〉　、 ４．５（カルフッ１〜，２日）、 適当な原料を用い十記実施例１〜７と同様の方法で下記
化合物を得た。

４．７−ジじドロー７−エチル−２−メトキシイミノ−
４−オキソ−チェノ［２，３−ｂ］コピリジン５−カル
ボン酸− 融点：２４４〜２４５℃ ４．７−ジヒド′Ｄ−７−ニチルー２−　（３−Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノ−プロポキシ）−イミノ−４−オキ
ソ−チェノ［２，３−ｂ］コピリジン５−カルボン酸 融点：２５９〜２６１℃ ４．７−シヒドロー　７−ニチルー２−Ｎ−（２−ヒド
ロキシーフエニＪし）−イミノ−４−７３キソーチエノ
［２，３−ｂ］ピリジン〜５−カルボン酸融点：３２０
〜３２２°Ｃ ４，７−ジヒトロー７−エチルー２〜Ｎ−フェニルイミ
ノ−４−オキソ−チェノ［２，３−ｂｌピリジン−５−
カルボン酸 融点：２７０−２７２°Ｃ ４，７−ジヒトロー７−エチルー２−［（１，１−ジメ
チル−１−カルボキシ）−メトキシコーイミノー４−７
ｊキソーヂ］−ノＦ２．３４）１ピリジン−５−カルボ
ン酸 融点：２１８へ・２２１℃ ４．７−シヒドロー７−］］ニチル−２−メ１〜キシイ
ミノ４−オキソ−チェノ［２，３−ｂｌピリジン−５−
カルボン酸、アンチ異性体 融点：２４４〜２４５℃ ４．７−シヒドロー７−エチルー２−（２−Ｎ。

Ｎ−ジイソプロピルフノミノーニＩト−Ｖシ）−イミノ
−４−オキソ−チェノ［２，３−ｂコピリジン−５−カ
ルボン酸 融点：２３５〜２３７°Ｃ ４，７−シヒドロー７−エチルー２−アリルオキシイミ
ノ−４−オキソ−チェノｒ２，３−ｂｌピリジン−５−
カルボン酸 融点：２２５〜２２７℃ ４．７−シヒドロー７−エチルー２−■トキシイミノー
４−オキソーチェノ［２，３−ｂ］ピリジシー５−カル
小ン酸 融点：２２０〜２２１℃ ４．７−シヒドロー７−エチルー　２−アミノイミノ−
４−オキソ−チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カル
ボン酸 融点：＞３１０’Ｃ ４，７−シヒドロー７−エチルー　２−Ｎ−（４−クロ
ロ−フェニル〉−イミノ−４−オニトソーチェノ［２，
３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸４．７−シヒドロー
７−エチルー２−アセトキシイミノ−４−オキソ−チェ
ノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸 ４．７−シヒドロー７−エチルー２−ヒドロキシメトキ
シイミノ−４−オキソーチ］ニノ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−５−カルボン酸 ４．７−シヒドロー７−エチルー２−Ｎ−ピペリジノメ
トキシイミノ−４−オキソ−チェノ［２゜３−ｂ］ピリ
ジン−５−カルボン酸 ４．７−シヒドロー７−エチルー　２−エトキシメトキ
シイミノ−４−オキソーチ］ニノ［２，３−ｂｊピリジ
ン−５−カルボン酸 ４．７ヘージヒドロー７−丁チル−２−Ｎ−モルホリノ
メト４−ジイミノ−４〜第４ソーチエノ［２゜３−ｂ］
ピリジン−５−カルホン酸 ４．７〜ジヒドロ−７−エチル−２Ｎ、Ｎ’−エチルピ
ペラジノメ１〜キシイミノ−４−オキソ−チェノ［２，
３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸４．７〜ジヒドロ−
７−エチル−２−Ｎ−ピロリジノメ１〜キシイミノ−４
−オキソ−チェノ［２゜３−ｂ］ピリジン−５−カルホ
ンｎ皮 ４．７−シヒドロー７−Ｉチル−２−プロパルギルイミ
ノ−４−′）オキソ−チェノ［２，３−’ｂｌピリジン
ー５−カルボン酸 ４．７−ジヒトロー７−エチルー２−４（１，１−ジメ
チル−１〜カルボエトキシ）−メ１〜キシ］−イミノー
４−オキソ−チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カル
ボン酸 ４．７−シヒドロー７−エチルー２−［（１，１−ジメ
チル−１−カルボキシ）−メトキシ］−イミノー４−オ
キソーヂエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
、シナトリＴクム塩４．７−ジビドロー７−エチルー　
２−カルボキシメトキシイミノ−４−オキソ−チェノ［
２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ジメトリウム塩
４．７−シヒドロー７−エヂルー２−１１（１，１−ジ
メチル−１−カルバミド）−メトキシ」−イミノ−４−
オキソ−チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン
酸 ４．７−ジヒトロー　７−エブール−２’−［（１，１
−ジメチル−１−シアノ）−メ１〜キシ］−イミノー４
−オキソ−チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボ
ン酸 ４．７−シヒドロー７−エチルー２−（４−カルボエト
キシ−フェニル）へイミノ−４−オキソ−チェノ［２，
３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸４．７−シヒドロー
７−エチルー２−Ｎ−エチルアミノイミノ−／ｌ　、−
７１＝ｔニソーチ」−ノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−
カルボン酸 実施例８ 以下の成分を含イラする殺菌水性組成物を調製し１こ　
、。

４．７−シヒドロー７−エチル ー２−ヒドロキシイミノ−４− オキソ−チェノ［２，３−ｂｌ ピリジン−５−カルボン酸　１０１００Ｏ］水酸化ナト
リウム、水　１０ｍ１２ 溶液のｐＨは１１〜１１．５ａ 実施例９ ４．７−シヒドロー７−エチルー２−ヒキトロキシイミ
ノー４−オキソーチェノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−
カルボン酸、ナトリウム塩０．２５Ｎの水酸化す１〜シ
リウム溶液１５ｍＱを含むエタノール４０ｍＱに、４，
７−シヒドロー７−エチルー２−ヒドロキシイミノ−４
−オキソ−チェノ［２，３−ｔ）］］ピリジンー５−カ
ルボン酸１ミリモを加えた。反応混合物を放置し析出り
−る沈澱物を半融カラス上で濾過し、エタノールで洗浄
を行い、デシケータ−内で乾燥した。

本方法により、４，７−シヒドロー７−エチルー２−ヒ
ドロキシイミノ−４−７にｌニソーヂエノ［２，３−ｂ
］ピリジン−５−カルホン酸、す１ヘリウム塩を収率８
５％で冑た１゜ （以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 （式中、Ｙは、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘ
   は、 （ａ＞水酸基、低級アルカノイルオキシ基又は置換基と
   してヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ジ（低級アルキ
   ル）−アミノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、モルホ
   リノ基又はＮ−（低級アルキル）−ピペラジノ基を有し
   又は有しない低級アルコキシ基；又は （ｂ）一般式 （式中、Ｒ′及びＲｈは同−又は相異なって、夫々、水
   素原子又は低級アルキル基を示し、Ｗは水素原子、低級
   アルキル基、ヒニル基又はエチニル基を示し、Ｚは水素
   原子又は低級アルキル基を示ず。） で表わされる基：又は （Ｃ）フッ素、塩素、臭素又は沃素原子により又はヒド
   ロキシ基、低級アルコキシ基又はニトロ基により置換さ
   れていてもよいフェニル基；又は （ｄ）一般式 （式中、Ｚは上記に同じ。） で表わされる基；又は （ｅ）アミノ基、低級アルキルアミノ基又は一般式−Ｎ
   ＨＣＯＯＺ　（式中７は上記に同じ。）で表わされる基
   ； を示す。〕 で表わされるヂエノピリジノン誘導体又はその薬理的に
   許容される塩。 ■　４，７−シヒドロー７−エヂルー２−ヒドロキシイ
   ミノ−４−オキソ−チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−５
   −カルボン酸及びその薬理的に許容される塩である特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物。 ■　４，７−ジヒド［１−７−エチル−２−ヒドロキシ
   イミノ−４−オキソ−チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−
   ５−カルボン酸のアンチ異性体及びその薬理的に許容さ
   れる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ■　４，７−シヒドロー７−エヂルー２−ヒドロキシイ
   ミノ−４−オキソ−チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−５
   −カルボン酸のシン異性体及びその薬理的に許容される
   塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ■　一般式 〔式中、Ｙは、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘ
   は、 （ａ＞水酸基、低級アルカノイルオキシ基又は置換基と
   してヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ジ（低級アルキ
   ル）−アミノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、モルホ
   リノ基又はＮ−（低級アルキル）−ピペラジノ基を右し
   又は有しない低級アルコキシ基；又は （ｂ）一般式 ％式％ （式中、Ｒ′及びＲＩＩは同−又は相異なって、夫々、
   水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｗは水素原子、低
   級アルキル基、ビニル基又はエチニル基を示し、Ｚは水
   素原子又は低級アルキル基を承り−１，） で表わされる塁； （Ｃ）フッ素、塩素、臭素又は沃素原子により又はヒト
   ［１キシ塁、低級アル−］キシ基又は二１〜ロ基により
   置換されていてもよいフェニル基；又は （ｄ）一般式 （式中、／は上記に同じ。） で表わされる基；又は （ｅ）アミノ基、低級アルキルアミノ基又は一般式−Ｎ
   ＨＣＯＯＺ　（式中７は上記に同じ。〉で表わされる基
   ； を示す。〕 で表わされるヂエノピリジノン誘導体又はその条理的に
   許容される塩の製造法であって、一般式 ０ （式中、Ｘ及びＹは前記に同じでおり、「は低級アルキ
   ル基を示す。〕 で表わされるヂエノピリジノンカルホン酸エステルを加
   水分解し、Ｘがヒドロキシ基の場合は、必要に応じて、
   得られる化合物を低級アルカノイルハライドと反応させ
   てアシル化【ッ、更に必要に応じ、上記で得られた加水
   分解生成物又はアシル化生成物をその薬理的に許容され
   る塩に変換することを特徴とする製造法。 イ ■　一般式（ＩＩ）のチェノビリジノンカルボン酸エス
   ルにおいて、Ｅがターシャリー−ブチル基を示し、Ｘが
   一般式 ％式％ （式中、Ｒ′及びＲｎは一般式（Ｉ）の場合と同じであ
   り、７′は低級アルキル基である）で表わされる基であ
   り、加水分解をトリフルオロ酢酸を用いて行なう特許請
   求の範囲第５項に記載の製造法。 ■　一般式（ＩＩ）のチェノビリジノンカルボン酸エス
   テルが、一般式 〔式中、Ｙ及びＲ１は同−又は相異なって、夫々、水素
   原子又は低級アルキル基を承り。〕で表わされるアルデ
   ヒドを出発物質とし、ａ）上記一般式（Ｖ）の化合物で
   あっでＲ１が低級アルキル基を示すものと、じドロキシ
   ラミン塩酸塩とを有機溶媒中で反応ざゼて得られた化合
   物であるか、必要に応じ、 ｂｉ＞塩基の存在下、上記ａ）での生成物と、低級アル
   キルクロライド、ブロマイド又はアイオダイドであって
   、その低級アルキル基がヒドロキシ基、低級アルコキシ
   基、ジー（低級アルキル）−アミノ基、ピペリジノ基、
   ピロリジノ基、モルホリノ基又はＮ−（低級アルキル）
   −ピペラジノ基で置換されていてもよいもの又は一般式 ％式％ （式中、Ｒ′、Ｒ″及びＷは一般式（Ｉ＞の場合に同じ
   であり、ＨａＱは、塩素、臭素又は沃素原子を示す。〕 で表わされる化合物とを反応させるか、ｂ２）上記ａ）
   での生成物と一般式 ％式％ （式中、ＨａＱ、Ｒ’及びＲＩＩは上記に同じ。） で表わされる化合物とを塩基の存在下で反応させるか、 ｂ３）上記ａ）での生成物と一般式 ％式％ （式中、Ｈａ９’、Ｒ’及びＲＩＩは上記に同じであり
   、Ｚ′は低級アルキル基を示す。）で表わされる化合物
   とを反応さ”Ｖ１必要に応じてＺ′基の選択的加水分解
   を行なうか、更に必要ならば、 ｂ４）上記ｂ３）での選択的加水分解により１ｑられる
   酸をその官能性誘導体へと変換し、該官能性誘導体とガ
   ス状アンモニアとを反応させるか、 ｂ５）上記ａ）での生成物とアニリン又はフェニル環上
   をフッ素、塩素、臭素又は沃素原子で又はヒドロキシ基
   、低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されているアニ
   リンとを反応させることにより得られた化合物であるか
   、或は Ｃ）上記一般式（Ｖ）の化合物であってＲ１が低級アル
   キル基であるものと、アニリン又はフェニル環上をフッ
   素、塩素、臭素又は沃素原子で又はヒドロキシ基、低級
   アルコキシ基又はニトロ基で置換されているアニリンと
   を反応させて得られた化合物であるか、或はｄ）上記一
   般式（Ｖ）の化合”物で市ってＲ１が低級アルキル基′
   ｃ市るものと、一般式（式中、Ｚ′は−り記に同じであ
   る。）で表わされるアニリン誘導体とを反応させ、必要
   に応じて、Ｚ′基を選択的に加水分解してｊ６られた化
   合物であるか、或は ｅ）上記一般式（Ｖ）の化合物で市ってＲ１が低級アル
   キル基Ｃ必るものと、ヒドラジン又は低級アルキルヒド
   ラジンとを塩基の存在下で反応させて得られた化合物で
   あるか、或はｆ）塩基の存在下、十記一般式（Ｖ）の化
   合物であってＲ１が低級アルキル基であるものと、一般
   式 ％式％ （式中、Ｚ′は上記に同じ。） で表わされるカルバジン酸低級アルキルエステルとを反
   応させ、必要に応じてＺ′基を選択的に加水分解させて
   得られた化合物である特許請求の範囲第５項に記載の製
   造法。 ■　一般式 〔式中、Ｙは水素原子又は低級アルキル基を丞し、Ｘは
   、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低
   級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基又は一般式 （式中、Ｒ′及び１尺″は同−又は相異なって、夫々、
   水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｗは、水素原子、
   低級アルキ１１７基、ビニル基又はエチニル基を示し、
   Ｚ′は低級アルキル基を示す。） で表わされる塁を示す。〕　。 で表わされるチェノビリジノン誘導体又はその薬理的に
   許容される塩の製造法で必って、一般式 ｌ ）′ 〔式中、Ｙは上記に同じ。〕 で表わされるアルデヒドを、還流下、塩基の存在下に、
   ヒドロキシラミン、ヒドラジン、低級アルキルヒドラジ
   ン、低級アルコキシアミン、低級アミカッイルオキシア
   ミン又は一般式〔式中、Ｒ′、Ｒ″、Ｗ及びＺ′は上記
   に同し。〕 で表わされる化合物と反応させ、次いで鉱酸で酸性化し
   、必要に応じ、ｊｑられた化合物をその薬理的に許容さ
   れる塩に変換することを特徴とする製造法。 ■　一般式 〔式中、Ｙは、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘ
   は、 （ａ）水Ｍ基、低級アルカノイルオキシ基又は置換基と
   してヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ジ（低級アルキ
   ル）−アミノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、モルホ
   リノ基又はＮ−（低級アルキル）−ピペラジノ基を有し
   又は有しない低級アルコキシ基；又は （ｂ）一般式 ％式％ （式中、Ｒ′及びＲｒｒは同−又は相異なって、夫々、
   水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｗは水素原子、低
   級アルキル基、ビニル基又はエチニル基を示し、７は水
   素原子又は低級アルキル基を示す。） で表わされる基；又は。 （Ｃ）フッ素、塩素、臭素又は沃素原子により又はヒド
   ロキシ基、低級アルコキシ基又はニトロ基により置換さ
   れていてもよいフェニル基；又は （ｄ）一般式 （式中、Ｚは上記に同じ。） で表わされる基；又は （ｅ））７ミノ基、低級アルキルアミノ基又は一般弐−
   ＮＨＣＯＯＺ（式中７は上記に同じ。）で表わされる阜
   ； を示す。〕 で表わされる化合物。 ［株］　一般式 〔式中、Ｙ及びＲ１は、同−又は相異なって、夫々、水
   素原子又は低級アルキル基を示す。〕で表わされる化合
   物。 ０Ｆ）Ｒ１か、水素原子である特許請求の範囲第１０項
   に記載の化合物。 ｏ　Ｒ１が、ターシャリー−ブチル基である特許請求の
   範囲第１０項に記載の化合物。 ［相］　一般式 〔式中、Ｙ及びＲ１は、同−又は相異なって、夫々、水
   素原子又は低級アルキル基を示す。〕で表わされる化合
   物の製造法であって、一般式〔式中、Ｙは、水素原子又
   は低級アルキル基を示し、Ｆは低級アルキル基を承す。 〕 で表わされるチオフエンＴｇ　＞、Ｑ休と、オキシ塩化
   リン及びＮ−メチルホルムアニリドとを反応させて一般
   式 〔式中、Ｙ及びＦは前記に同じ。〕 で表わされるアルデヒドを得、次いで、これをポリリン
   酸の存在下、環化させて一般式〔式中、Ｙ及びＥは前記
   に同じ１．〕 て表わされる化合物を得、必要に応じ、該化合物を加水
   分解して対応する酸とすることを特徴とする製造法。 ［相］　一般式 〔式中、Ｙは、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｆ
   は低級ノフルキル基を示づ。〕で表わされる化合物。 ■　一般式 〔式中、Ｙは、水素１京子又は低級アルキル基を示し、
   Ｘは、 （ａ）水酸基、低級アルカノイルオキシ基又は置換基と
   してヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ジ（低級アルキ
   ル）−アミノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、モルホ
   リノ基又はＮ−（低級アルキル）−ピペラジノ基を有し
   又は有しない低級アルコキシ基；又は （ｂ）一般式 Ｒ’　Ｒ’ ｊ −ｏ−、ｃ−ｗ　、　、−ｏ−ｃ−、ｃｏｏｚ。 １ Ｒ″　Ｆ＜　” Ｒ’　Ｒ’ １ ＱＣ−ＣＯＮＨ２又は　−〇−Ｃ−ＣＮ１ Ｒｎ　Ｒｎ （式中、Ｒ′及びＲｎは同−又は相異なって、夫々、水
   素原子又は低級アルキル基を示し、Ｗは水素原子、低級
   アルキル基、ビニル基又はエヂニル基を示し、Ｚは水素
   原子又は低級アルキル基を示す。） で表わされる基；又は （Ｃ）フッ素、塩素、臭素又は沃素原子により又はヒド
   ロキシ基、低＠）アルコキシ基又は二１　トロ基により
   置換されていてもよいフェニル基；又は （ｄ＞一般式 （式中、７は」−記に同じ。） で表わされる基：又は （ｅ）アミノ基、低級アルキルアミノ基又は一般弐−Ｎ
   ＋−１ｃＯＯ７（式中７は上記に同じ。）で表わされる
   基； を示ず。〕 で表わされるヂエノピリジノン誘導体及びその薬理的に
   許容される塩の少なくとも１種を有効成分として含有す
   る細菌性感染症治療剤。 ［相］　投与単位形態にある特許請求の範囲第１５項に
   記載の細菌性感染症治療剤。 ■　投与単位形態当り１００−５０００ｍｑの有効成分
   を含有する特許請求の範囲第１５項又は第１６項に記載
   の細菌性感染症治療剤。