JPH082896B2 - ７−〔〔３−（アミノメチル）−３−アルキル〕−１−ピロリジニル〕−キノリン−カルボン酸 - Google Patents

７−〔〔３−（アミノメチル）−３−アルキル〕−１−ピロリジニル〕−キノリン−カルボン酸

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JPH082896B2
JPH082896B2 JP62185654A JP18565487A JPH082896B2 JP H082896 B2 JPH082896 B2 JP H082896B2 JP 62185654 A JP62185654 A JP 62185654A JP 18565487 A JP18565487 A JP 18565487A JP H082896 B2 JPH082896 B2 JP H082896B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明の相当する７−〔〔３−（アミノメチル）−３
−アルキル〕−１−ピロリジニルキノリンおよびナフチ
リジン誘導体は３−アルキル基を有さない化合物と同様
にグラム陰性およびグラム陽性の両方の細菌に対して強
い抗細菌作用を有しており、さらに意外にもグラム陽性
および陰性の両方の細菌に対してより良好な経口活性を
有していることがわかつた。
従つて、本発明は式： 〔式中、ＸはCH、CF、CCl、CNR3R4またはＮであり;Yは
Ｈ、OR4または−NR3R4であり;R1は水素または１〜６個
の炭素原子を有するアルキルであり;R2はシクロプロピ
ルまたはアリールであり;R3は水素、１〜３個の炭素原
子を有するアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有する
シクロアルキルであり、;R4は水素または１〜３個の炭
素原子を有するアルキルであり；そしてR5は１〜３個の
炭素原子を有するアルキルまたは３〜６個の炭素原子を
有するシクロアルキルである〕の化合物または薬学的に
許容されるその酸付加塩または塩基塩に関する。
本発明はまた、式Ｉの構造を有する化合物およびその
薬学的に許容される塩の抗細菌剤として有効な量を薬学
的に許容される担体と組み合わせて含有する薬学的組成
物も包含する。
さらに本発明は上記した薬学的組成物の抗細菌剤とし
て有効な量をそれを必要とする哺乳動物に投与すること
を包含する哺乳動物の細菌感染症の治療方法も包含す
る。
アリールという用語は、ハロゲン、アルキル、アルコ
キシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア
ルキルアミノまたはトリフルオロメチルで置換された、
または置換されないフエニル基を包含する。好ましい置
換基はパラ位にあり、フツ素、アミノ、モノアルキルア
ミノまたはジアルキルアミノである。最も好ましいのは
パラフルオロ置換基である。
本発明の意図するアルキル基は特段の記載がない限り
１〜約６個の炭素原子よりなる直鎖および分枝鎖炭素鎖
の両方を包含する。このような基の代表例はメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル等である。
本発明の意図するシクロアルキル基はシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシ
ルのような３〜６個の炭素原子を有するものを包含す
る。
本発明の意図するアルコキシ基は特段の記載がない限
り、１〜約６個の炭素原子よりなる直鎖および分子鎖の
両方の炭素鎖を包含する。このような基の代表例はメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブ
トキシ、ヘキソキシ等である。
モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノという用
語は上記したようなアルキル基の同じかまたは異なるも
のの１つまたは２つにより置換されたアミノを包含す
る。このような基の代表例はメチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルア
ミノ等である。
ハロゲンという用語は特段の記載がない限りフツ素、
塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
本発明の化合物は光学活性体として存在する。純粋な
Ｒ型異性体、純粋なＳ型異性体ならびにその混合物はラ
セミ混合物も含めて、本発明は意図している。別の不斉
炭素原子がアルキル基のような置換基内に存在してよ
い。これら全ての異性体ならびにその混合物は本発明に
包含される。
本発明の化合物は薬学的に許容される酸付加塩および
／または塩基塩の両方に形成することができる。塩基塩
はアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミ
ンのような、金属またはアミンを用いて形成する。カチ
オンとして使用する金属の例は、ナトリウム、カリウ
ム、マグネシウム、カルシウム等である。適当なアミン
の例はN,N′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプ
ロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジア
ミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインである。
薬学的に許容される酸付加塩は有機酸および無機酸を
用いて形成される。
塩形成のための適当な酸の例は、塩酸、硫酸、リン
酸、酢酸、クエン酸、酸、マロン酸、サリチル酸、リ
ンゴ酸、グルコン酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビ
ン酸、マレイン酸、乳酸、メタンスルホン酸等である。
塩は、従来の方法を用いて、モノ、ジまたはその他の塩
を生成するために十分な量の所望の酸と有離の塩基型と
を接触させることにより調製される。遊離の塩基型は塩
形態のものを塩基で処理することにより再生させてよ
い。例えば、水性塩基の希薄溶液を使用してよい。希薄
な水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、アン
モニア、および重炭酸ナトリウム水溶液がこの目的に適
している。極性溶媒への溶解性のような特定の物理的性
質において、遊離塩基型はそのそれぞれの塩形態のもの
とはいく分異なつているが、本発明の目的のためには、
塩はその他の点ではその対応する遊離塩基型と等価であ
る。R1が水素であるような塩基を過剰に使用すると相当
する塩基性塩が形成する。
本発明の化合物は未溶媒和型、ならびに水和型も含め
た溶媒和型として存在することができる。一般的に、溶
媒和型は水和型等も含め、本発明の目的のためには未溶
媒和型と等価である。
本発明の化合物の好ましいものは、ＸがCH、CF、CC
l、CNR3R4またはＮであり;YはＨ、OR4または−NR3R4で
あり;R1は水素であり;R2はシクロプロピル、フエニルで
あるかまたは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒド
ロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、またはトリフルオロメチルで置換されたフエニルで
あり、;R3およびR4は各々独立に水素または１〜３個の
炭素原子を有するアルキルであり；そしてR5は１〜３個
の炭素原子を有するアルキルであるような式Ｉの化合物
または薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基塩で
ある。
本発明の化合物の別の好ましいものは、R2がシクロプ
ロピル、フエニルまたはパラ位をフツ素、アミノ、モノ
アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたフ
エニルであるような上記した式Ｉの化合物である。
本発明の化合物のさらに別の好ましいものは、R2がシ
クロプロピル、フエニルまたはｐ−フルオロフエニルで
あるような上記した式Ｉの化合物である。
本発明の化合物のさらに好ましいものはＸがCH、CF、
CCl、CNH2またはＮであり;Yは水素またはアミノであり;
R1は水素であり;R2はシクロプロピルであり;R3およびR4
は各々独立に水素、メチルまたはエチルであり、そして
R5はメチルであるような式Ｉの化合物または薬学的に許
容されるその酸付加塩または塩基塩である。
経口活性抗細菌剤として特に価値あるものは、下記： ７−〔〔３−（アミノメチル）−３−メチル〕−１−
ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸： ５−アミノ−７−〔〔３−（アミノメチル）−３−メ
チル〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−6,
8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸； ７−〔〔３−（アミノメチル）−３−メチル〕−１−
ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−
カルボン酸； ７−〔〔３−（アミノメチル）−３−メチル〕−１−
ピロリジニル〕−８−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸； ８−アミノ−７−〔〔３−（アミノメチル）−３−メ
チル〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸； １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−７−〔３−メチル−３−〔（メチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸； １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−７−〔３−メチル−３−〔（メチルアミノ）メチル〕
−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−1,8−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸； ８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−７−〔３−メチル−３〔（メチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸； ８−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−７−〔３−メチル−３−〔（メチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸； ７−〔〔３−（アミノメチル）−３−メチル〕−１−
ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸； １−シクロプロピル−７−〔３−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニル〕−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸； １−シクロプロピル−７−〔３−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニル〕−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸； ８−クロロ−１−シクロプロピル−７−〔３−〔（ジ
メチルアミノ）メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニ
ル〕−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸； ８−アミノ−１−シクロプロピル−７−〔３−〔（ジ
メチルアミノ）メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニ
ル〕−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸； １−シクロプロピル−７−〔３−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニル〕−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸； １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−７−〔３−メチル−〔（メチルアミノ）メチル〕−１
−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸； である。
本発明の式Ｉの化合物は式： 〔式中、Ｘ、Ｙ、R1およびR2は前記したものであり、Ｌ
は離脱する基であり好ましくはフツ素または塩素であ
る〕の化合物を、式： 〔式中、R3、R4およびR5は前記したものである〕のアミ
ンと反応させることにより調製してよい。
この反応の目的のためには、化合物IIIのアミノメチ
ル置換基またはアルキルアミノメチル置換基は所望であ
れば反応条件に対してそれを実質的に不活性にする基に
より保護してよい。即ち、例えば、ホルミル、アセチ
ル、トリフルオロアセチルのようなカルボキシル性アシ
ル基；エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、
β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル、β−ヨー
ドエトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル
基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル、フエノキシカルボニルのようなアリ
ールオキシカルボニル基；トリメチルシリルのようなシ
リル基；および、トリチル、テトラヒドロピラニル、ビ
ニルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフエニルスルフエニ
ル、ジフエニルホスフイニル、ｐ−トルエンスルホニ
ル、およびベンジルのような基を、保護基として使用し
てよい。保護基は化合物IIIと化合物IIの間の反応の後
に所望により知られた方法で除去してよい。例えば、エ
トキシカルボニル基は酸または塩基による加水分解によ
り除去してよく、トリチル基は水素化分解により除去し
てよい。
構造式IIの化合物と式IIIの化合物または適当に保護
された式IIIの化合物との間の反応は、溶媒を用いるか
用いないかして、好ましくは、高められた温度で、反応
が実質的に終了するのに十分な時間行なつてよい。反応
は好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭
酸塩または重炭酸塩、トリエチルアミンのような第３ア
ミン、ピリジンまたはピコリンのような酸受容体の存在
下で行なう。別法として式IIIの化合物の過剰量を酸受
容体として使用してよい。
この反応のための好都合な溶媒は、アセトニトリル、
テトラヒドロフラン、エタノール、クロロホルム、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ピリジン、ピコリン、水等のような非反応
性溶媒である。混合溶媒も使用してよい。
好都合な反応温度は約20℃〜約150℃の範囲である
が、より高い温度を用いる時は通常反応時間を短くしな
ければならない。
構造式IIを有する出発化合物は知られたもの（明細書
の従来技術の記載を参照）であるか、または、新しい場
合には、標準的な方法またはその変法により知られた出
発物質から調製してよい。
Ｙが−NR3R4でありR3および／またはR4が水素でない
ような式IIの化合物は、次に示すアルキル化工程により
知られた５−アミノキノリンまたはナフチリジンから調
製してよい。式中Ｌは前記した離脱する基を示す。
５−アミノ基は好ましくは無水トリフルオロ酢酸によ
りアシル化するが、他のアシル部分をもつものも使用し
てよい。R3のアルキル化は水素化ナトリウムまたは他の
非求核塩基の存在下で進行する。アシル活性化基の除去
は酢酸中2Nの塩酸のようなものを用いて、酸または塩基
による加水分解により行なう。所望である場合には、R4
Lを用いた第２のアルキル化を、再び、例えば炭酸ナト
リウムのような塩基の存在下で行なうことにより、R3と
R4の両方が水素でないような式IIの化合物を生成する。
別法として、式IIの５−アルキルアミノ化合物は次の
式に示すような還元的アミノ化方法を経てニトロまたは
アミノ酸IVから調製してよい。
アルデヒドの当量を適切に調節することにより、モノ
置換およびジ置換されたアミンを得てよい。置換された
アミノ酸は従来技術に記載された参照例の方法により、
所望の式IIの化合物に転換してよい。
ＹがOR4であるような式IIの化合物は下記： のようにしてOR4でオルト位の離脱する基を置換するこ
とによりポリ置換された酸またはエステルから調製して
よい。
次に所望の式IIのキノリンまたはナフチリジンを従来
技術に記載の参照例中の一般的方法に従つて調製してよ
い。
式IIIの化合物は新しい物質であり、次の一般的方法
に従つて調製してよい。
Ｄへのピロリジン形成は知られた方法（「J.Org.Che
m.」，50,4006（1985））により行なつてよい。R3とR4
がＨである場合には、強還元剤、例えば水素化リチウム
アルミニウム、および接触還元によりＤを直接還元して
III（R3R4＝Ｈ）を得る。R3とR4が両方水素ではない場
合には、ニトリルＤから酸Ｅへの加水分解を強酸例えば
6N塩酸を用いて行なう。
知られた可能な方法のいずれかを用いて、Ｅの酸官能
基は、酸クロリド形成、混合無水物形成、エステル形成
を介するかまたは実施例のようにジシクロヘキシルカル
ボジイミドまたはN,N′−カルボニルジイミダゾールを
用いるかして活性化してよい。次に活性化酸はアミンHN
R3R4と結合してアミドＦを形成する。還元してベンジル
保護基を除去すると、R3とR4が両方水素ではない式III
の化合物が生成する。
本発明の化合物はHeifetzらの「Antimicr.Agent＆Che
moth.」，6,124（1974）に記載の微生物力価測定希釈方
法（microtitration dilutionmethod）で試験した場合
にグラム陽性およびグラム陰性の両方の細菌に対して強
力な抗細菌活性を示した。上記文献は参考のために本明
細書に組み込まれる。
本発明の化合物の利点を経口試験により観察し、３−
アルキルまたはシクロアルキルを有さない相当する３−
アミノメチルピロリジニル基を７位に有している標準的
なキノリンと比較した。例えば、実施例１の化合物は後
記する表中の化合物Ａである７−〔３−（アミノメチ
ル）−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸と比較した時に、これに匹敵するin vit
ro活性を有するが、PD50値、マウス保護データの測定を
後記する方法で行なつた場合に、マウスにおける経口活
性はより高かつた。
化合物の治療作用は18〜22gのメスCharles River CD
−１マウスを用いて急性マウス保護試験により比較し
た。一連の２倍洗浄漸増区分の経口または皮下投与を細
菌の攻撃と同時に行なつた。攻撃は５％ブタムチンまた
はトリプシン性大豆プロス0.5ml中推定100中間致死量の
腹膜内注射により行なつた。一般的に90％より多くの未
処置対照群が48〜72時間内に死亡した。４〜７日間観察
後８〜16匹のマウスの群内の最終生存率をプールし、中
間致死量（PD50）を対数プロビツト法で推定するために
用いた。治療上適切な抗細菌剤の理想的なPO/SC（経口
／皮下）比は５以下であるべきである。表２はPO/SC比
の改善を示している。
本発明の化合物は広範囲の経口、非経腸、局所、およ
び眼用投与形態に調製して投与してよい。以下の投与形
態は当業者も知るとおり、式Ｉの化合物または相当する
薬学的に許容される式Ｉの化合物の塩のどちらを活性成
分として含有してよい。本発明の化合物の経口活性が優
れていることから、経口投与形態が明らかに投与に適し
ている。
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するにあつて
は、不活性の薬学的に許容される担体は固体または液体
であることができる。固体形態処方には、粉末、錠剤、
分散可能な顆粒、カプセル、カシエ、坐薬、軟こうが包
含される。固体担体は、希釈剤、フレーバー剤、可溶化
剤、潤滑剤、懸濁剤、バインダーまたは錠剤崩壊剤とし
ても作用してよい１つまたはそれより多い物質であるこ
とができ、カプセル化物質であることもできる。粉末に
あつては、担体は微細に分割された活性化合物であつて
これは微細に分割された活性化合物と混合される。錠剤
においては、活性化合物は必要とされる結着性を有する
担体と適当な比率で混合し、所望の形状と大きさになる
よう圧縮成型する。粉末と錠剤は好ましくは活性成分５
または10〜約70パーセントを含有する。適当な固体担体
は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、殿粉、ゼラ
チン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、低融点ワツクス、ココアバ
ター等である。“処方”という用語は、カプセルを与え
る担体としてのカプセル化剤とともに活性成分を製剤す
ることを包含し、カプセル中では、活性成分は（別の担
体を伴つていてもいなくても）担体によりとり囲まれ、
これにより担体と共存する。同様に、カシエも包含され
る。錠剤、粉末、カシエ、およびカプセルは経口投与に
適する固定投与形態として使用できる。
液体形態処方には、溶液、懸濁液および乳液が含まれ
る。例えば、非経腸注射のためには水または水−プロピ
レングリコール溶液を用いてよい。このような溶液は、
生物学的系（等張性、pHその他）に許容されるように調
製する。液体処方はまたポリエチレングリコール水溶液
中の溶液に製剤することもできる。経口使用に適する水
溶液は活性成分を水に溶解し、適当な着色料、フレーバ
ー、安定剤、および濃厚化剤を所望により添加して調製
することができる。経口使用に適する水性懸濁液は細密
分割された活性成分を、粘性物質即ち天然ガムまたは合
成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、および他の知られた懸濁剤ととも
に水中に分散することにより作成することができる。
好ましくは、薬学的調製物は単位投薬形態である。こ
のような形態においては、調製物は活性成分を適切な量
含有する単位投与量に再分割される。単位投薬形態はパ
ツケージ処方であることができ、パツケージは別々の量
の調製物を含有しており、例えばパックになった錠剤、
カプセル、バイアルかアンプルに入つた粉末、およびチ
ューブ入りまたはジヤー入りの軟こうである。単位投薬
形態はカプセル、カシエ、錠剤、ゼリーまたはクリーム
そのものであることもでき、または、適切な数量でこれ
らをパツケージにした形態であることもできる。
調製物の単位投与量中の活性化合物の量は特定の適用
および活性成分の強さに応じて変化したりまたは1mg〜1
00mgに調節してよい。
細菌感染症治療薬として治療に用いる場合には、本発
明の薬学的方法で用いる化合物は毎日キログラム当り約
３〜約40mgの初期投与量で投与する。キログラム当り約
６〜約14mgの範囲の毎日の投与量が好ましい。しかしな
がら投与量は患者への必要性、治療する症状の重度、お
よび使用する化合物により変化してよい。特定の状況に
対する適切な投与量の決定は当業者の知るとおりに行
う。一般的に、治療は化合物の至適投与量よりも少ない
少量の投薬から開始する。その後、環境における至適な
効果が得られるまで投与量を少しずつ漸増する。好都合
には、毎日の投与量の総量を分割して、所望により１日
の間区分に分けて投与してよい。
以下の実施例は本発明の化合物の好ましい調製方法を
説明するものであり、制限するものではない。
実施例１ ７−〔〔３−（アミノメチル）−３−メチル〕−１−ピ
ロリジニル〕−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−１−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸1.0g（3.
53ミリモル）、アセトニトリル40ml、トリエチルアミン
1.0g（9.9ミリモル）、および３−メチル−３−ピロリ
ジンメタンアミン0.70g（6.15ミリモル）の懸濁液を５
時間還流し、次に室温で一夜撹拌した。沈殿を過して
除去し、エーテルで洗浄して標題化合物1.25gを得た。
融点245〜247℃。
実施例２ ５−アミノ−７−〔〔３−（アミノメチル）−３−メチ
ル〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸 ５−アミノ−１−シクロプロピル−6,7,8−トリフル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸0.60g（2.01ミリモル）、アセトニトリル50ml、
トリエチルアミン0.60g（6.0ミリモル）、および３−メ
チル−３−ピロリジンメタンアミン0.30g（2.63ミリモ
ル）の懸濁液を６時間還流し、その後、室温で一夜撹拌
した。沈殿を過して除去し、エーテルで洗浄して標題
化合物0.40gを得た。融点201〜240℃。
実施例３ ７−〔〔３−（アミノメチル）−３−メチル〕−１−ピ
ロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸 ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸1.0g（3.5ミリモル）に、アセトニトリル12m
l、トリエチルアミン1g（9.9ミリモル）および３−メチ
ル−３−ピロリジンメタンアミン0.7g（6.1ミリモル）
を添加した。混合物を３時間還流し、冷却し、過して
標題化合物1.18gを得た。融点257〜259℃。
実施例４ ７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリ
ジニル〕−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸 ８−クロロ−１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸1.05g（3.50ミリモル）に、アセトニトリル15ml、ト
リエチルアミン1.0g（9.9ミリモル）および−３−メチ
ル−３−ピロリジンメタンアミン0.7g（６ミリモル）を
添加した。混合物を18時間還流して冷却した。過して
標題化合物1.31gを得た。融点189〜191℃。
同様の方法により、下記： ７−〔〔３−（アミノメチル）−３−メチル〕−１−ピ
ロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点250〜252℃； １−シクロプロピル−７−〔３−〔（ジメチルアミノ）
メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニル〕−６−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、および１−シクロプロピル−７−〔３−〔（ジ
メチルアミノ）メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニ
ル〕−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8
−ナフチリジン−３−カルボン酸 を調製した。
同様の方法により、７−〔〔３−（アミノメチル）−
３−メチル〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピ
ル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−５−メチルアミ
ノ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−〔〔３
−（アミノメチル）−３−メチル〕−１−ピロリジニ
ル〕−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−５−ジメチルアミノ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸および７−〔〔３−（アミノメチル）−３
−メチル〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル
−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−５−メトキシ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸を３−メチル−３−
ピロリジンメタンアミンおよび適切なキノリン出発物質
から調製した。
出発物質の調製 実施例Ａ ３−メチル−１−（フエニルメチル）−３−ピロリジン
カルボニトリル Ｎ−ベンジル−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−〔（トリ
メチルシリル）メチル〕アミン（「J.Org。Chem。」，5
0,4006（1985））11.6g（0.05モル）、メタクリロニト
リル3.5g（0.052モル）、フツ化銀7.0g（0.055モル）お
よびアセトニトリル150mlの懸濁液を室温暗所で一夜撹
拌した。次に混合物をクロロホルム（150ml）で希釈
し、セライトで過した。液を濃縮して油状物を得
て、これをクロロホルム／酢酸エチル（80/20）混合物
を溶離剤としたシリカゲルクロマトグラフイーに付し
た。主画分は標題化合物2.5gを含有していた。
実施例Ｂ ３−メチル−１−（フエニルメチル）−３−ピロリジン
メタンアミン テトラヒドロフラン40ml中３−メチル−１−（フエニ
ルメチル）−３−ピロリジンカルボニトリル2.0g（10ミ
リモル）の溶液に、窒素下、水素化リチウムアルミニウ
ム0.38g（10ミリモル）を小分けにして加えた。反応混
合物を18時間室温で撹拌した。生成した懸濁液に水0.3m
l、40％水酸化ナトリウム0.4ml、および水1.4mlを加え
た。粒状の沈殿を過してテトラヒドロフランで洗浄し
た。液を合わせて濃縮し、標題化合物1.9gを得た。
この物質はさらに精製することなく次工程 （実施例Ｃ）に用いた。
実施例Ｃ ３−メチル−３−ピロリジンメタンアミン ３−メチル−１−（フエニルメチル）−３−ピロリジ
ンメタンアミン1,87g（９ミリモル）、20％Pd/c 1.0g、
およびメタノール100mlの懸濁液を18時間室温下約50psi
の水素圧の雰囲気下で振とうした。触媒を過し、液
を減圧濃縮し標題化合物1.0gを得た。
実施例Ｄ N,N,3−トリメチル−３−ピロリジンメタンアミン ３−メチル−１−（フエニルメチル）−３−ピロリジ
ンカルボニトリル2.0g（10ミリモル）に6N塩酸25mlを添
加し混合物を36時間還流した。これを濃縮乾固し、残存
物を水に溶解してpHを9.0に合わせた。水をジクロロメ
タンで３回抽出した。次に水層をpH5.5にし、生成物を
ジクロロメタン中に抽出し、これを乾燥（MgSO4）し、
濃縮した。化合物をジメチルホルムアミド1.0mlを添加
したテトラヒドロフラン25ml中過剰のオキサリルクロリ
ドで処理した。ガスの発生が終了したら、過剰のジメチ
ルアミンを添加してN,N−３−トリメチル−１−（フエ
ニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシアミドを形成
し、これを濃縮して粘性油状物として単離し、水で後処
理した。次に粗生成物を水素化リチウムアルミニウムを
用いて還元し、実施例ＢおよびＣに記載のように水素化
により保護基を除去し、標題化合物を得て、これを蒸留
により精製した。同様の方法により、N,3−ジメチル−
３−ピロリジンメタンアミンも調製した。
実施例Ｅ １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−５−（メチルアミン）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸 ５−アミノ−１−シクロプロピル−6,7,8−トリフル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸5.9g（20ミリモル）、無水トリフルオロ酢酸20m
l、およびトリフルオロ酢酸100mlの溶液を室温で一夜撹
拌した。溶液を蒸発乾固し、残在物を水で摩砕し、過
して１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−５−〔（トリフルオロアセチ
ル）アミノ〕−３−キノリンカルボン酸7.55gを得た。
融点188℃。
上記したトリフルオロアセチル中間体5.53g（14.0ミ
リモル）、DMF55mlおよび50％水素化ナトリウム1.42g
（30.9ミリモル）の溶液を35分間50〜55℃で撹拌した。
この混合物に２時間50〜55℃で撹拌を継続しながらヨー
ドメタン2.8ml（45ミリモル）を添加し、さらに室温で
３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物を水で
摩砕して過した。固体を酢酸60mlで溶解し、6N塩酸30
mlを添加し、溶液を２時間加熱還流した。溶液を濃縮
し、残存する油状物をイソプロパノールで処理し、標題
化合物3.0gを得た。融点205〜207℃。
実施例Ｆ １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−５−ジメチルアミノ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 ２−（ジメチルアミノ）−3,4,5,6−テトラフルオロ安
息香酸 ２−ニトロ−3,4,5,6−テトラフルオロ安息香酸10.0g
（41.8ミリモル）、37％ホルムアルデヒド溶液10ml、ラ
ネーニツケル1.5gおよびエタノール100mlの溶液をTLCで
出発物質の消失が示されるまで水素化した。反応混合物
を過し、蒸発させて油状物とし、これを酢酸エチルー
ヘキサンから再結晶させて標題化合物2.15gを得た。融
点110〜112℃。液からさらに2.28gを単離した。融点9
0〜100℃。
２−（ジメチルアミノ）−3,4,5,6−テトラフルオロベ
ンゾイルクロリド ２−（ジメチルアミノ）−3,4,5,6−テトラフルオロ
安息香酸4.22g（17.8ミリモル）およびジクロロメタン8
5mlの懸濁液にオキサリルクロリド1.7ml（19.5ミリモ
ル）を添加した。発泡が静止した後、DMF5滴を加え、溶
液を21時間室温で撹拌した。溶液を蒸発させて油状物4.
8gとし、これを精製することなく次工程に用いた。
２−（ジメチルアミノ）−3,4,5,6−テトラフルオロ−
β−オキソ−ベンゼンプロパン酸エチルエステル マロン酸モノエチルエステル4.76g（36ミリモル）お
よびTHF75mlの−35℃の溶液に1.5Nn−ブチルリチウム溶
液25ml（40ミリモル）を添加した。1.5Nブチルリチウム
溶液の残り25ml（40ミリモル）を０℃で加えた。−78℃
まで冷却した後、THF50ml中２−（ジメチルアミノ）−
3,4,5,6−テトラフルオロベンゾイルクロリド4.8gの溶
液を15分間かけてジリチオマロネートに添加した。反応
混合物を1.75時間撹拌し、その間温度は−30℃まで上昇
した。反応混合物を氷、水および1N塩酸50mlの中に注ぎ
込んだ。混合物をテーテルで抽出し、エーテル抽出液を
水、５％炭酸水素ナトリウム、および塩酸で洗浄した。
硫酸マグネシウム上で乾燥した後、エーテル溶液を濃縮
して油状生成物4.4gを得た。NMRスペクトルは所望の生
成物であることを示した。
２−（ジメチルアミノ）−α−（エトキシメチレン）−
3,4,5,6−テトラフルオロ−β−オキソ−ベンゼンプロ
パン酸エチルエステル 粗製のケトエステル4.4g（14.3ミリモル）、トリエチ
ルオルトホルメート3.57ml（21.5ミリモル）および無水
酢酸25mlの溶液を２時間加熱還流した。溶液を蒸発させ
て油状物5.2gを得て、これは精製せずに次工程で使用し
た。
α−〔（シクロプロピルアミノ）メチレン〕−２−（ジ
メチルアミノ）−3,4,5,6−テトラフルオロ−β−オキ
ソ−ベンゼンプロパン酸エチルエステル ｔ−ブタノール50ml中上記粗生成物5.2g（14.3ミリモ
ル）の溶液にシクロプロピルアミン1.2ml（17ミリモ
ル）を添加した。反応溶液を室温で18時間撹拌した。反
応混合物を過して標題化合物0.12gを得た。融点122〜
124℃。液のTLCはこれが固体と同じものであることを
示した。
５−（ジメチルアミノ）−１−シクロプロピル−6,7,8
−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸 上記液にカリウムｔ−ブトキシド1.7g（15ミリモ
ル）を添加し、混合物を1.5時間室温で撹拌した。TLCは
反応体が変化しないことを示した。さらにカリウムｔ−
ブトキシド1.7g（15ミリモル）を添加し、反応混合物を
２時間50〜55℃に加熱した。TLCが反応の終了を示した
後、溶液を蒸発して油状物4gを得た。この油状物をスチ
ームバス上で３時間6N塩酸100lとともに加熱した。溶液
を蒸発させ、残存物をイソプロパノールから再結晶させ
標題化合物0.3gを得た。融点160〜163℃。液からさら
に固体1.0gを得て加えた。
実施例Ｇ １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−５−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸 「J.Fluorine Chem.」，28,361,（1985）に記載のよ
うにして調製した２−メトキシ−3,4,5,6−テトラフル
オロ安息香酸22.4g（100ミリモル）に、テトラヒドロフ
ラン400ml、ジメチルホルムアミド1ml、およびオキサリ
ルクロリド13mlを添加した。酸クロリド混合物を濃縮
し、テトラヒドロフラン100mlで希釈し、−70℃のテト
ラヒドロフラン800ml中マロン酸モノエチルエステル（2
00ミリモル）のジリチオアニオンの溶液に添加した。反
応液を−30℃で１時間撹拌し、氷および希塩酸の上に注
ぎ込み、ジクロロメタン中に回収した。生成物をpH7で
抽出して単離し、ジクロロメタンを乾燥（MgSO4）し、
濃縮した。次に粗生成物を２時間150℃でトリエチルオ
ルトホルメート2.5当量および無水酢酸2.8当量で確実に
処理した。混合物を濃縮し、室温でわずかに過剰量のシ
クロプロピルアミン（6.0g）をｔ−ブタノール150ml中
で加えた。混合物を一夜撹拌した。この混合物にカリウ
ムｔ−ブトキシド11.3gを添加し、温度を50℃とした。1
8時間後混合物を濃縮し、残存物を酢酸100mlおよび4N塩
酸100mlで処理した。この混合物から４時間後100℃で標
題化合物12.7gが析出した。

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 〔式中、ＸはCH、CF、CCl、CNR3R4またはＮであり;Yは
    Ｈ、OR4または−NR3R4であり;R1は水素または１〜６個
    の炭素原子を有するアルキルであり;R2はシクロプロピ
    ルまたはアリールであり;R3は水素、１〜３個の炭素原
    子を有するアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有する
    シクロアルキルであり;R4は水素または１〜３個の炭素
    原子を有するアルキルであり；そしてR5は１〜３個の炭
    素原子を有するアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有
    するシクロアルキルである〕の化合物または薬学的に許
    容されるその酸付加塩または塩基塩。
  2. 【請求項２】ＹがＨ、OR4または−NR3R4であり;R1は水
    素であり;R2はシクロプロピル、フェニルであるか、ま
    たはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ア
    ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはト
    リフルオロメチルで置換されたフェニルであり;R3およ
    びR4は各々独立して水素または１〜３個の炭素原子を有
    するアルキルであり；そしてR5は１〜３個の炭素原子を
    有するアルキルである特許請求の範囲第１項に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】R2がシクロプロピル、フェニルまたは、パ
    ラ位においてフッ素、アミノ、モノアルキルアミノまた
    はジアルキルアミノで置換されたフェニルである特許請
    求の範囲第２項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R2がシクロプロピル、フェニルまたはパラ
    フルオロフェニルである特許請求の範囲第３項に記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】ＸがCH、CF、CCl、CNH2またはＮであり;Y
    が水素またはアミノであり:R2がシクロプロピルであり;
    R3およびR4は各々独立して水素、メチルまたはエチルで
    あり、そしてR5がメチルである特許請求の範囲第４項に
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】７−〔〔３−（アミノメチル）−３−メチ
    ル〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−6,8
    −ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
    リンカルボン酸である特許請求の範囲第５項に記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】５−アミノ−７−〔〔３−（アミノメチ
    ル）−３−メチル〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロ
    プロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
    ソ−３−キノリンカルボン酸である特許請求の範囲第５
    項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】７−〔〔３−（アミノメチル）−３−メチ
    ル〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−
    フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリ
    ジン−３−カルボン酸である特許請求の範囲第５項に記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】７−〔〔３−（アミノメチル）−３−メチ
    ル〕−１−ピロリジニル〕−８−クロロ−１−シクロプ
    ロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
    ３−キノリンカルボン酸である特許請求の範囲第５項に
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】８−アミノ−７−〔〔３−（アミノメチ
    ル）−３−メチル〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロ
    プロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
    −３−キノリンカルボン酸である特許請求の範囲第５項
    に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
    −1,4−ジヒドロ−７−〔３−メチル−３−〔（メチル
    アミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−
    ３−キノリンカルボン酸である特許請求の範囲第５項に
    記載の化合物。
  12. 【請求項１２】１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,
    4−ジヒドロ−７−〔３−メチル−３−〔（メチルアミ
    ノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−1,8
    −ナフチリジン−３−カルボン酸である特許請求の範囲
    第５項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】８−クロロ−１−シクロプロピル−６−
    フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−〔３−メチル−３−
    〔（メチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−４
    −オキソ−３−キノリンカルボン酸である特許請求の範
    囲第５項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】８−アミノ−１−シクロプロピル−６−
    フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−〔３−メチル−３−
    〔（メチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−４
    −オキソ−３−キノリンカルボン酸である特許請求の範
    囲第５項に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】７−〔〔３−（アミノメチル）−３−メ
    チル〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６
    −フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
    ンカルボン酸である特許請求の範囲第５項に記載の化合
    物。
  16. 【請求項１６】１−シクロプロピル−７−〔３−〔（ジ
    メチルアミノ）メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニ
    ル〕−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
    ３−キノリンカルボン酸である特許請求の範囲第５項に
    記載の化合物。
  17. 【請求項１７】１−シクロプロピル−７−〔３−〔（ジ
    メチルアミノ）メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニ
    ル〕−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8
    −ナフチリジン−３−カルボン酸である特許請求の範囲
    第５項に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】８−クロロ−１−シクロプロピル−７−
    〔３−（ジメチルアミノ）メチル〕−３−メチル−１−
    ピロリジニル〕−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−
    オキソ−３−キノリンカルボン酸である特許請求の範囲
    第５項に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】８−アミノ−１−シクロプロピル−７−
    ［３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−３−メチル−１
    −ピロリジニル〕−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
    −オキソ−３−キノリンカルボン酸である特許請求の範
    囲第５項に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】１−シクロプロピル−７−〔３−（ジメ
    チルアミノ）メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニ
    ル〕−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３
    −キノリンカルボン酸である特許請求の範囲第５項に記
    載の化合物。
  21. 【請求項２１】１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,
    4−ジヒドロ−７−〔３−メチル−〔（メチルアミノ）
    メチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノ
    リンカルボン酸である特許請求の範囲第５項に記載の化
    合物。
  22. 【請求項２２】式： 〔式中、ＸはCH、CF、CCl、CNR3R4またはＮであり;Yは
    Ｈ、OR4または−NR3R4であり;R1は水素または１〜６個
    の炭素原子を有するアルキルであり、;R2はシクロプロ
    ピルまたはアリールであり、;R3は水素、１〜３個の炭
    素原子を有するアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有
    するシクロアルキルであり;R4は水素または１〜３個の
    炭素原子を有するアルキルであり；そしてR5は１〜３個
    の炭素原子を有するアルキルまたは３〜６個の炭素原子
    を有するシクロアルキルである〕の化合物または薬学的
    に許容されるその酸付加塩または塩基塩の抗細菌剤的に
    有効な量を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有
    する、哺乳類における細菌感染症治療剤。
  23. 【請求項２３】式： 〔式中、Ｌは離脱基であり、Ｘ、Ｙ、R1およびR2は後述
    の定義を有する〕の化合物を式： （式中、R3、R4およびR5は後述の定義を有する）のアミ
    ンと反応させること、および所望により、生成した酸を
    知られた方法で薬学的に許容されるその酸付加塩または
    塩基塩に転換すること、または所望により、生成した薬
    学的に許容される塩基塩を知られた方法により遊離の酸
    に変換することからなる式： 〔式中、ＸはCH、CF、CCl、CNR3R4またはＮであり;Yは
    Ｈ、OR4または−NR3R4であり、;R1は水素または１〜６
    個の炭素原子を有するアルキルであり;R2はシクロプロ
    ピルまたはアリールであり;R3は水素、１〜３個の炭素
    原子を有するアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有す
    るシクロアルキルであり;R4は水素または１〜３個の炭
    素原子を有するアルキルであり；そしてR5は１〜３個の
    炭素原子を有するアルキルまたは３〜６個の炭素原子を
    有するシクロアルキルである〕の化合物または薬学的に
    許容されるその酸付加塩または塩基塩の調製方法。
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