WO2010087244A1 - アミノアルコール環状化合物 - Google Patents

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毅 中村
由美子 水野
幸子 関口
隆一 下里
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第一三共株式会社
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    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to an amino alcohol cyclic compound having an excellent immunosuppressive action or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient or a use thereof for producing a pharmaceutical composition.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 Non-Patent Documents 1 and 2
  • development of a method for suppressing an immune response is extremely important for preventing rejection in organs and cell transplants and for treating and preventing various autoimmune diseases.
  • an immunosuppressant having an amino alcohol for example, a compound described in Patent Document 1 is known.
  • the inventors of the present invention have an excellent immunosuppressive action with low toxicity, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, polymyositis, Dermatomyositis, scleroderma, Behcet's disease, Chron's disease, ulcerative colitis, autoimmune hepatitis, aplastic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, multiple sclerosis, autoimmunity Bullous disease, psoriasis vulgaris, vascular inflammation group, Wegener granulomas, uveitis, idiopathic interstitial pneumonia, Goodpasture syndrome, sarcoidosis, allergic granulomatous vasculitis, bronchial asthma, myocarditis, cardiomyopathy, aorta Inflammation syndrome, post-myocardial infarction syndrome, primary pulmonary
  • an object of the present invention is to provide a compound having a low toxicity and an excellent immunosuppressive action or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing the above compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, or use thereof for producing the above pharmaceutical composition.
  • a compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is as follows.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an amino protecting group.
  • R 3 represents a protecting group for a hydrogen atom, a lower alkyl group or a hydroxy group.
  • Y is an ethylene group, vinylene group, ethynylene group, a group having the formula —E—CH 2 — (wherein E is a carbonyl group, a group having the formula —CH (OH) —, an oxygen atom, a sulfur atom, or a formula A group having —NH—), an aryl group (wherein the group having the formula —Z—R 5 is a substituent of the aryl moiety) or a group selected from the substituent group a 1-3 An aryl group, a heterocyclic group, or a heterocyclic group substituted with 1-3 by a group selected from the substituent group a.
  • Z is a single bond, C 1 -C 10 alkylene group, a 1-3 substituted with a group selected from Substituent group a and b the C 1 -C 10 alkylene group, an oxygen atom in the carbon chain or the chain ends Or a C 1 -C 10 alkylene group having a sulfur atom, or a C 1 having an oxygen atom or a sulfur atom in the carbon chain or at the chain end, substituted with 1-3 groups selected from the substituent groups a and b —C 10 represents an alkylene group.
  • R 5 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a cycloalkyl group substituted with 1-3 groups selected from the substituent groups a and b, and the substituent groups a and b.
  • R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom or a group selected from the substituent group a.
  • Substituent group a includes a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a hydroxy group, a lower aliphatic acyl group, an amino group, and a mono-lower alkyl group.
  • a group consisting of an amino group, a di-lower alkylamino group, a lower aliphatic acylamino group, a cyano group, a nitro group, and a lower alkylsulfonyl group is shown.
  • Substituent group b is a cycloalkyl group, aryl group, heterocyclic group, a cycloalkyl group substituted with 1-3 groups selected from substituent group a, and a group selected from substituent group a.
  • a group consisting of 1-3 substituted aryl groups and 1-3 substituted heterocyclic groups with a group selected from substituent group a is shown.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , Y and Z are as defined in (1).
  • Y represents an ethylene group, an ethynylene group, a group having the formula —CO—CH 2 —, an aryl group (a group having the formula —Z—R 5 is a substituent of the aryl group moiety) or a substituent group a.
  • any of (1)-(4) which is an aryl group substituted with 1-3 selected groups (the group having the formula —Z—R 5 is a substituent of the aryl group moiety) Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • (6) 6.
  • Z is a C 1 -C 6 alkylene group which is 1-3 substituted with a group selected from C 1 -C 6 alkylene group or a substituent group a and b, (1) - one (6) 2.
  • R 5 is selected from a hydrogen atom, a cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a cycloalkyl group substituted with 1 to 3 groups selected from substituent groups a and b, or substituent groups a and b.
  • R 5 is selected from a hydrogen atom, a cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a cycloalkyl group substituted with 1 to 3 groups selected from substituent groups a and b, or substituent groups a and b
  • R 5 is a cycloalkyl group, a phenyl group or a cycloalkyl group or a phenyl group substituted with 1 to 3 substituents (the substituent is a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group or a lower alkoxy group).
  • the pharmaceutical composition according to (13) for suppressing rejection in skin transplantation or organ transplantation (15) The pharmaceutical composition described in (13) for preventing or treating an autoimmune disease.
  • a method for suppressing rejection in skin transplantation or organ transplantation which comprises administering an effective amount of the pharmaceutical composition described in (13) to a mammal.
  • a method for preventing or treating an autoimmune disease comprising administering an effective amount of the pharmaceutical composition described in (13) to a mammal.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent immunosuppressive action with low toxicity, and is used as a prophylactic or therapeutic agent for autoimmune diseases or other immune-related diseases against warm-blooded animals (particularly humans). Useful.
  • the “aryl group” is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms such as phenyl, indenyl or naphthyl, and is preferably a phenyl group.
  • C 1 -C 10 alkylene group means methylene, methylmethylene, ethylene, propylene, trimethylene, 1-methylethylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 3-methyltrimethylene, 1- Methylpropylene, 1,1-dimethylethylene, pentamethylene, 1-methyltetramethylene, 2-methyltetramethylene, 3-methyltetramethylene, 4-methyltetramethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyl
  • a straight or branched alkylene group having 1 to 10 carbon atoms such as trimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene, hexamethylene, 1-methylpentamethylene, preferably C 1 -C 6 alkylene More preferably an ethylene group, a
  • the “cycloalkyl group” is a saturated carbocyclic group having 3 to 10 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, norbornyl, adamantyl, indanyl, and other benzene rings such as benzene ring.
  • the ring may be condensed with a cyclic group, preferably a C 4 -C 6 cycloalkyl group, and more preferably a cyclopentyl group or a cyclohexyl group.
  • Heterocyclic group means a 5- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atom, oxygen atom and / or nitrogen atom.
  • Aromatic heterocyclic groups such as thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, and tetrahydropyranyl, Partially corresponding to these groups such as morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidin
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group is preferable.
  • An “aromatic heterocyclic group” may be condensed with another cyclic group, for example, benzothienyl, isobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, phenoxathiinyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, There are groups like prynyl, quinolidinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, carbazolyl, carbolinyl, acridinyl, isoindolinyl.
  • Such an “aromatic heterocyclic group” is preferably a furyl, thienyl, pyrrolyl or benzothienyl group, more preferably a furyl, thienyl or benzothienyl group, most preferably a thienyl or benzothienyl group.
  • Thienyl group is preferably a furyl, thienyl, pyrrolyl or benzothienyl group, more preferably a furyl, thienyl or benzothienyl group, most preferably a thienyl or benzothienyl group.
  • the “halogen atom” is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the “lower alkyl group” is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl group. It is a chain or branched alkyl group, preferably a C 1 -C 4 alkyl group, and more preferably a methyl or ethyl group.
  • halogeno lower alkyl group refers to a group in which a halogen atom is substituted on the “lower alkyl group”, and examples thereof include trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2 A trifluoroethyl group, preferably a trifluoromethyl group.
  • Lower alkoxy group refers to a group in which the above “lower alkyl group” is bonded to an oxygen atom.
  • An alkoxy group preferably a C 1 -C 4 alkoxy group, and more preferably a methoxy group.
  • the “lower alkylthio group” refers to a group in which the “lower alkyl group” is bonded to a sulfur atom.
  • a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio groups.
  • An alkylthio group preferably a C 1 -C 4 alkylthio group, and more preferably a methylthio group.
  • the “lower alkoxycarbonyl group” refers to a group in which the “lower alkoxy group” is bonded to a carbonyl group.
  • a straight chain having 1 to 6 carbon atoms such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, and isopropoxycarbonyl.
  • a branched alkoxycarbonyl group preferably a C 1 -C 4 alkoxycarbonyl group, and more preferably a methoxycarbonyl group.
  • the “lower aliphatic acyl group” refers to a group in which a hydrogen atom or a saturated or unsaturated chain hydrocarbon group is bonded to a carbonyl group, and examples thereof include 1 to C carbon atoms such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl and groups. Seven straight or branched lower aliphatic acyl groups, preferably a C 1 -C 4 lower aliphatic acyl group, and more preferably an acetyl group.
  • the “mono-lower alkylamino group” has the same meaning as that in which one “lower alkyl group” is bonded to an amino group.
  • a mono-C 1 — group such as methylamino, ethylamino, propylamino group, etc.
  • a C 6 alkylamino group preferably a mono-C 1 -C 4 alkylamino group, and more preferably a methylamino group.
  • “Di-lower alkylamino group” refers to a group in which two “lower alkyl groups” are bonded to an amino group, such as a di-C 1 -C 6 alkylamino group such as dimethylamino and diethylamino groups.
  • “Lower aliphatic acylamino group” refers to a group in which the above “lower aliphatic acyl group” is bonded to an amino group.
  • a straight or branched chain having 1 to 7 carbon atoms such as formylamino and acetylamino.
  • “Lower alkylsulfonyl group” refers to a group in which the “lower alkyl group” is bonded to a sulfonyl group, and examples thereof include straight-chain or branched alkylsulfonyl having 1 to 6 carbon atoms such as methanesulfonyl and ethanesulfonyl groups. Group, preferably a methanesulfonyl group.
  • Arylsulfonyl group refers to a group in which the above “aryl group” is bonded to a sulfonyl group, and examples thereof include arylsulfonyl groups having 6 to 10 carbon atoms such as benzenesulfonyl and p-toluenesulfonyl groups. Is a benzenesulfonyl group.
  • the “amino-protecting group” is an amino-protecting group generally used in the field of synthetic organic chemistry, and is preferably an acetyl group or a tert-butoxycarbonyl group.
  • Protecting groups for hydroxy groups include “general protecting groups in reactions” that can be cleaved by chemical methods such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, photolysis, and “hydrolysis in vivo”
  • a protecting group that can be cleaved by various biological methods preferably an acetyl group or a tert-butyldimethylsilyl group.
  • the compound having the general formula (I) is preferably a compound having the general formula (Ia), and more preferably a compound having a combination of the following substituents.
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms;
  • R 3 is a hydrogen atom,
  • Y is an ethylene group, an ethynylene group or —CO—CH 2 —;
  • Z is an ethylene group, trimethylene group, tetramethylene group or pentamethylene group;
  • R 5 is a cycloalkyl group or a phenyl group substituted with 1 to 3 substituents selected from a cycloalkyl group, an aryl group, or substituent groups a and b (the substituent is a halogen atom, a lower alkyl group)
  • R 6 and R 7 are hydrogen atoms. More preferable examples of the compound having the general formula
  • “Treatment” means curing or ameliorating a disease or condition or suppressing a symptom.
  • the “pharmacologically acceptable salt” refers to a salt that can be used as a medicine. In the compound of this invention, when it has an acidic group or a basic group, since it can be made into a basic salt or an acidic salt by making it react with a base or an acid, the salt is shown.
  • the pharmacologically acceptable “basic salt” of the compound of the present invention is preferably an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt; an alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt.
  • Organic base salts such as N-methylmorpholine salt, triethylamine salt, tributylamine salt, diisopropylethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N-methylpiperidine salt, pyridine salt, 4-pyrrolidinopyridine salt, picoline salt or glycine salt; Amino acid salts such as lysine salts, arginine salts, ornithine salts, glutamates, and aspartates, and alkali metal salts are preferred.
  • the pharmacologically acceptable “acid salt” of the compound of the present invention is preferably a hydrohalide salt such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, Inorganic acid salts such as nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates; lower alkane sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p- Organics such as aryl sulfonates such as toluene sulfonate, acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate, etc. Acid salts; and amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate salt, aspartate, and most preferably hydrohalide salt.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb moisture, adhere to adsorbed water, or become a hydrate when left in the air or by recrystallization.
  • the present invention also includes such various hydrates, solvates and polymorphic compounds.
  • the light compounds of the present invention, salts thereof or solvates thereof may be isomers such as cis isomers and trans isomers, tautomers or optical isomers such as d isomers and l isomers, depending on the type and combination of substituents.
  • the compounds of the present invention include all isomers, stereoisomers and any ratios of these isomers and stereoisomer mixtures, unless otherwise specified. Is. A mixture of these isomers can be separated by a known resolution means.
  • the compound of the present invention also includes a label, that is, a compound in which one or more atoms of the compound of the present invention are substituted with a radioisotope (for example, 3 H, 14 C, 35 S, etc.).
  • the present invention also includes pharmacologically acceptable prodrugs of the compounds of the present invention.
  • a pharmacologically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted into an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like of the compound of the present invention by hydrolysis or under physiological conditions.
  • Drug-forming groups are described in Prog. Med., Volume 5, pages 2157-2161, 1985, “Development of Drugs” (Yodogawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design pages 163-198 It is the basis of.
  • the prodrug more specifically, when an amino group is present in the compound of the present invention, a compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group is eicosanoylated).
  • hydroxyl group is present in the compound of the present invention, a compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, The hydroxyl group is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylated.
  • a carboxy group is present in the compound of the present invention, a compound in which the carboxy group is esterified or amidated (for example, the carboxy group is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethyl Aminomethyl esterification, pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, amidation, or methylamidated compounds, etc.).
  • the compound of the present invention can be produced by applying various known synthesis methods using characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent.
  • Known methods include, for example, the methods described in “ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS”, 2nd edition, ACADEMIC PRESS, INC., 1989, “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers Inc., 1989, and the like.
  • it is effective in terms of production technology to protect the functional group with a suitable protecting group at the raw material or intermediate stage, or to replace it with a group that can be easily converted to the functional group. There are cases.
  • Examples of such a functional group include an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, and the like, and examples of protective groups thereof include, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition, 1999) by TW Greene and PG Wuts. ) ”, And may be appropriately selected and used depending on the reaction conditions. According to such a method, after carrying out the reaction by introducing the substituent, the desired compound can be obtained by removing the protective group or converting it to a desired group as necessary. Further, a prodrug of the compound of the present invention is produced by introducing a specific group at the raw material or intermediate stage, or reacting with the obtained compound of the present invention, in the same manner as the above protecting group. it can. The reaction can be carried out by applying methods known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration, hydrogenation and the like. The production method of the compound of the present invention is described in detail below.
  • the production of the compound of the present invention can be explained by dividing into (1) production of the main skeleton, (2) introduction of a side chain, (3) deprotection of the protecting group, and the like. This production method can be performed with reference to the method described in J. Med. Chem., 2007, 50 (25), pp 6428-6435.
  • the production method shown below is a method for producing the optically active compound of the present invention using an asymmetric auxiliary group. Of course, when the asymmetric auxiliary group is not used, the racemic compound of the present invention is naturally used. If an asymmetric auxiliary group having a configuration opposite to the asymmetric auxiliary group shown below is used, the compound of the present invention having the opposite configuration to the compound of the present invention shown below Can be manufactured.
  • Method A is a method for producing a compound having a thiophene ring and a cycloalkyl group in the main skeleton. (Method A)
  • Bn represents a benzyl group
  • P represents a protecting group for a carboxy group
  • Hal represents a halogen group
  • Step A1 is a step of esterifying the compound (1) to obtain the compound (2).
  • an alkylating agent is allowed to act on compound (1) in the presence of an appropriate base in a solvent, or an appropriate acid catalyst is allowed to act on compound (1) in an alcohol solvent.
  • it is carried out by reacting compound (1) with an alkylating agent in the presence of a suitable base in a solvent.
  • the alkylating agent include methylating agents such as methyl iodide and dimethylsulfuric acid; active halides such as allyl bromide and benzyl bromide. Preferred is methyl iodide.
  • the base examples include tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and tributylamine; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; alkali hydrides such as lithium hydride and sodium hydride. Although metal salts can be mentioned, alkali metal carbonates are preferred, and potassium carbonate is particularly preferred.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction, and examples thereof include dimethylamides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and dioxane. However, dimethylamides are preferred, and dimethylformamide is particularly preferred.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 23 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to 40 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 15 minutes to 5 hours, preferably 1 hour to 2 hours.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, and then the reaction solution is extracted with an organic solvent immiscible with water such as toluene, washed with water, etc.
  • the target compound is obtained by concentrating the organic layer containing the compound under reduced pressure and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be obtained by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, or a method commonly used for separation and purification of a normal organic compound (for example, silica gel, alumina, magnesium-silica gel-type Florisil, etc.
  • Adsorption column chromatography using a carrier such as Sephadex LH-20 (Pharmacia), Amberlite XAD-11 (Rohm and Haas), Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical)
  • Step A2 is a process for producing compound (3) by methyleneating the carbonyl moiety of compound (2). This step is carried out by allowing methylphosphonium salts to act on compound (2) in the presence of an appropriate base in a solvent, or by allowing trimethylsilylmethyl metal salts to act on compound (2) in a solvent. Is preferably carried out by reacting compound (1) with methylphosphonium salt in the presence of a suitable base in a solvent.
  • the base examples include alkyl lithium salts such as methyl lithium, n-butyl lithium, s-butyl lithium and tert-butyl lithium; alkali metal hydrides such as lithium hydride and sodium hydride; ethoxy Alkoxy alkali metal salts such as sodium, tert-butoxy sodium, and tert-butoxy potassium can be mentioned, and alkoxy alkali metal salts are preferable, and tert-butoxy potassium is particularly preferable.
  • alkyl lithium salts such as methyl lithium, n-butyl lithium, s-butyl lithium and tert-butyl lithium
  • alkali metal hydrides such as lithium hydride and sodium hydride
  • ethoxy Alkoxy alkali metal salts such as sodium, tert-butoxy sodium, and tert-butoxy potassium can be mentioned, and alkoxy alkali metal salts are preferable, and tert-butoxy potassium is particularly preferable.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction, and examples thereof include dimethylamides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and dioxane. Of these, ethers are preferred, and tetrahydrofuran is particularly preferred.
  • the reaction temperature is usually -23 ° C to 60 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 15 minutes to 5 hours, preferably 1 hour to 2 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture in the same manner as in Step A1.
  • Step A3 is a process for producing the compound (4) by hydrolyzing the ester moiety of the compound (3).
  • This step is carried out by allowing an alkali metal hydroxide salt to act on compound (3) in a solvent, or by allowing an appropriate Lewis acid to act on compound (3) in a solvent. It is preferably carried out by reacting an alkali metal hydroxide salt with the compound (3) in the presence of a suitable base in a solvent.
  • metal hydroxide salts include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and barium hydroxide. However, preferred are alkali metal hydroxides, and particularly preferred is sodium hydroxide.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane
  • alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol
  • a mixed solvent of alcohols and alcohols is preferable, and a mixed solvent of ethers and alcohols is preferable, and a mixed solvent of tetrahydrofuran and methanol is particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 15 minutes to 5 hours, preferably 1 hour to 2 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture in the same manner as in Step A1.
  • SepA4 is a process for producing compound (6) by introducing a (S) -4-benzyl-2-oxazolidinone moiety known as an asymmetric auxiliary group into compound (4).
  • an appropriate activator is allowed to act on compound (4) in a solvent, and then separately prepared compound (5) (the preparation method is described in, for example, literature [J. Org. Chem 1995, 60, 15 No., 4884-4892].
  • the carboxyl group is activated by reacting an acid halide with compound (4) in the presence of a suitable base in a solvent.
  • Examples of the base include tertiary amines such as triethylamine, tributylamine, and diisopropylethylamine; pyridines such as pyridine, lutidine, and collidine, but tertiary amines are preferable, and particularly preferable. Is triethylamine.
  • Examples of the acid halides include alkoxycarbonyl chlorides such as methoxycarbonyl chloride and ethoxycarbonyl chloride; acid chlorides such as acetyl chloride and pivaloyl chloride, and preferred are acid chlorides. Particularly preferred is pivaloyl chloride.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane; halogens such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane.
  • Hydrocarbons can be mentioned, and ethers are preferred, and tetrahydrofuran is particularly preferred.
  • the reaction temperature is usually -23 ° C to 60 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 30 minutes to 5 hours, preferably 1 hour to 2 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture in the same manner as in Step A1.
  • Step A5 is a process for producing the compound (7) by introducing an alkenyl group stereoselectively with respect to the compound (6).
  • the stereoselectivity in this step is brought about by an asymmetric source derived from the compound (5).
  • This step is carried out by allowing a suitable base to act on compound (6) in a solvent and then allowing a suitable alkenylating agent to act.
  • Examples of the base include lithium dialkylamides such as lithium diisopropylamide and lithium diethylamide; metal bis (trimethylsilyl) amides such as lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide and potassium bis (trimethylsilyl) amide Among them, preferred are metal bis (trimethylsilyl) amides, and particularly preferred is sodium bis (trimethylsilyl) amide.
  • Examples of the alkenylating agent include alkenyl halides such as allyl chloride, allyl bromide, allyl iodide, homoallyl chloride, homoallyl bromide, homoallyl iodide, and the like, preferably allyl iodide.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene Among them, ethers are preferable, and tetrahydrofuran is particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 120 ° C. to 0 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to ⁇ 45 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 15 minutes to 5 hours, preferably 1 hour to 2 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture in the same manner as in Step A1.
  • Step A6 is a process for producing the compound (8) from the compound (7) by a metathesis reaction. This step is performed by allowing a suitable metathesis catalyst to act on compound (7) in a solvent.
  • the metathesis catalyst include benzylidene-bis (tricyclohexylphosphine) dichlororuthenium (Grubbs catalyst 1 st generation), benzylidene [1,3-bis (2,4,6-trimethylphenyl) -2-imidazolidinylidene] dichloro (Tricyclohexylphosphine) ruthenium (Grubbs catalyst 2 nd generation), dichloro (ortho-isopropoxyphenylmethylene) (tricyclohexylphosphine) ruthenium (Hoveyda-Grubbs catalyst 1 st generation), (1,3-bis- (2,4 , 6-trimethylphenyl) -2-imidazolidinylidene) dichloro (o - iso
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated compounds such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane.
  • hydrocarbons can be mentioned, halogenated hydrocarbons are preferred, and dichloromethane is particularly preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 70 ° C., preferably 20 ° C. to 50 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 1 hour to 48 hours, preferably 3 hours to 12 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture in the same manner as in Step A1.
  • Step A7 is a step of obtaining compound (9) by reducing compound (8).
  • This step is performed by allowing a suitable reducing agent to act on compound (8) in a solvent.
  • the reducing agent include aluminum hydrides such as lithium aluminum hydride and diisobutylaluminum hydride; borohydrides such as lithium borohydride, sodium borohydride and potassium borohydride. Are preferably borohydrides, and particularly preferably lithium borohydride.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane; alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol are used.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 15 minutes to 5 hours, preferably 1 hour to 2 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture in the same manner as in Step A1.
  • Step A8 is a step of obtaining compound (10) from compound (9) by a reduction reaction. This step is performed by allowing a suitable hydrogenation catalyst to act on the compound (9) in a solvent under a hydrogen atmosphere.
  • the hydrogenation catalyst include palladium such as palladium-carbon, palladium hydroxide-carbon, palladium-calcium carbonate (Lindler catalyst); rhodium such as rhodium-carbon, chlorotris (triphenylphosphine) rhodium (Wilkinson catalyst).
  • (1,5-cyclooctadiene) (pyridine) (tricyclohexylphosphine) iridium (I) hexafluorophosphate (Crab tray catalyst), (1,5-cyclooctadiene) bis (methyldiphenylphosphine) iridium (I ) Iridiums such as hexafluorophosphate, but iridiums are preferred, and (1,5-cyclooctadiene) (pyridine) (tricyclohexylphosphine) iridium (I) hexaf is particularly preferred.
  • a Orohosufeto (club trays catalyst).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane; dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • the halogenated hydrocarbons can be mentioned, but the halogenated hydrocarbons are preferred, and dichloromethane is particularly preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 60 ° C., preferably 20 ° C. to 50 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 2 hours to 48 hours, preferably 12 hours to 24 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture in the same manner as in Step A1.
  • Step A9 is a step of converting compound (10) to compound (11). This step is performed by allowing a suitable carbamate agent to act on compound (10) in a solvent.
  • the carbamate agent include isocyanates such as trimethylsilyl isocyanate, trifluoroacetyl isocyanate, and trichloroacetyl isocyanate, and trichloroacetyl isocyanate is preferable.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane; dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • the halogenated hydrocarbons can be mentioned, but the halogenated hydrocarbons are preferred, and dichloromethane is particularly preferred.
  • the reaction temperature is usually -23 ° C to 60 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 15 minutes to 5 hours, preferably 1 hour to 2 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture in the same manner as in Step A1.
  • Step A10 is a step in which compound (11) is cyclized to obtain compound (12). This step is carried out by allowing a rhodium catalyst to act on compound (11) in the presence of a suitable oxidizing agent in a solvent.
  • a suitable oxidizing agent include organic periodate compounds such as iodobenzene diacetate, [bis (trifluoroacetoxy) iodo] benzene, and (ditert-butylcarbonyloxyiodo) benzene. Is iodobenzene diacetate.
  • rhodium catalysts include divalent rhodium dimers such as rhodium acetate (II) dimer and triphenyl rhodium acetate (II) dimer, but rhodium acetate (II) dimer is preferred. It is a mer.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane; dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • the halogenated hydrocarbons can be mentioned, but the halogenated hydrocarbons are preferred, and dichloromethane is particularly preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 60 ° C., preferably 20 ° C. to 50 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 2 hours to 48 hours, preferably 12 hours to 24 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture in the same manner as in Step A1.
  • Step A11 is a step of halogenating the compound (12) to obtain the compound (13).
  • the regioselective halogenation in this step makes it possible to introduce side chains later regioselectively.
  • This step is performed by allowing a suitable brominating agent to act on compound (12) in a solvent.
  • brominating agents include bromine alone, N-bromosuccinimide, bromine or bromine equivalents such as 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin; tetrabutylammonium tribromide, trimethylphenylammonium tribromide Ammonium tribromides such as, but are preferably bromine or an equivalent of bromine, particularly preferably N-bromosuccinimide.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane
  • dimethyl such as dimethylformamide and dimethylacetamide.
  • Amides may be mentioned, but dimethylamides are preferred, and dimethylformamide is particularly preferred.
  • the reaction temperature is usually -23 ° C to 60 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 15 minutes to 5 hours, preferably 1 hour to 2 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture in the same manner as in Step A1.
  • Method C is a method for introducing a side chain into a compound such as compound (13) produced by Method A. (Method C)
  • Step C1 is a step for producing compound (28) by reacting compound (26) with compound (27) using a palladium catalyst in the presence of an appropriate base.
  • This step is carried out by reacting compound (26) with an appropriate palladium catalyst and borate esters in a solvent in the presence of an appropriate base.
  • the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; alkali metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; sodium fluoride, potassium fluoride and cesium fluoride.
  • Examples of the fluorinated alkali metal salts include alkali metal phosphates such as sodium phosphate and potassium phosphate. Among them, alkali metal carbonates are preferable, and cesium carbonate is particularly preferable.
  • Examples of the palladium catalyst include molecular species such as tetrakistriphenylphosphine palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, and [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium. Tetrakistriphenylphosphine palladium.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane; dimethylamides such as dimethylformamide and dimethylacetamide
  • a mixed solvent of ethers and water; a mixed solvent of dimethylamides and water can be mentioned, and dimethylamides are preferable, and dimethylformamide is particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually 20 ° C. to 120 ° C., preferably 40 ° C. to 100 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 30 minutes to 12 hours, preferably 2 hours to 5 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture in the same manner as in Step A1.
  • Step C2 is a step of producing compound (30) by reacting compound (26) with compound (29) using a palladium catalyst. This step is performed by allowing an alkyne to act on the compound (26) in a solvent in the presence of an appropriate amine, an appropriate palladium catalyst, and an appropriate copper catalyst (Sonogashira reaction).
  • the amines include secondary amines such as diethylamine, diisopropylamine and piperidine; tertiary amines such as triethylamine, tributylamine and diisopropylethylamine. And particularly preferred is triethylamine.
  • the palladium catalyst examples include molecular species such as tetrakistriphenylphosphine palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, bis (acetonitrile) dichloropalladium, bis (benzonitrile) dichloropalladium, and preferably dichlorobisbis (Triphenylphosphine) palladium.
  • the copper catalyst examples include monovalent copper halide salts such as copper chloride, copper bromide, and copper iodide, with copper iodide being preferred.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane; dimethylamides such as dimethylformamide and dimethylacetamide Among them, dimethylamides are preferable, and dimethylformamide is particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 20 ° C. to 80 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 30 minutes to 12 hours, preferably 2 hours to 5 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture in the same manner as in Step A1.
  • Step C3 is a process for producing the compound (31) by reducing the compound (30). This step is carried out by reacting the compound (30) with a transition metal catalyst used for an appropriate hydrogenation reaction in a solvent under a hydrogen atmosphere.
  • a transition metal catalyst used for an appropriate hydrogenation reaction in a solvent under a hydrogen atmosphere.
  • the hydrogenation catalyst include palladium such as palladium-carbon, palladium hydroxide-carbon, palladium-calcium carbonate (Lindler catalyst); rhodium such as rhodium-carbon, chlorotris (triphenylphosphine) rhodium (Wilkinson catalyst).
  • (1,5-cyclooctadiene) pyridine
  • tricyclohexylphosphine iridium (I) hexafluorophosphate
  • (1,5-cyclooctadiene) bis methyldiphenylphosphine
  • iridiums are palladium, with palladium being preferred, and palladium-carbon being particularly preferred.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane; ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, etc.
  • Acetic acid esters Alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol can be exemplified, and acetic acid esters are preferable, and ethyl acetate is particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 80 ° C., preferably 20 ° C. to 60 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 1 hour to 12 hours, preferably 2 hours to 8 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture in the same manner as in Step A1.
  • Step C4 is a step of producing compound (32) by adding water to compound (30) in the presence of an acid catalyst.
  • This step is performed by allowing a suitable acid catalyst to act on the compound (30) in a water mixed solvent.
  • the acid catalyst include inorganic acids such as sulfuric acid, hydrogen chloride, and hydrogen bromide; and carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, and propionic acid. Preferred are carboxylic acids, and particularly preferred is formic acid. It is.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is miscible with water and is inert to this reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane; methanol, ethanol, isopropanol and the like.
  • the alcohol include alcohols, and alcohols are preferable, and ethanol is particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually 20 ° C. to 120 ° C., preferably 60 ° C. to 100 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 1 hour to 12 hours, preferably 2 hours to 8 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture in the same manner as in Step A1.
  • Step D1 is a step of obtaining a compound (34) by introducing a tert-butoxycarbonyl group onto a nitrogen atom on the oxazolidinone ring of the compound (33). This step is performed by reacting compound (33) with ditert-butyl dicarbonate in the presence of a suitable base in a solvent.
  • Bases include tertiary amines such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine; 4-aminopyridines such as 4-dimethylaminopyridine and 4-piperidinylpyridine; tertiary amines and catalytic amounts of 4- A combination of aminopyridines; alkali metal carbonates such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate; preferably tertiary amines and catalytic amounts of 4-aminopyridines Particularly preferred is a combination of triethylamine and a catalytic amount of 4-dimethylaminopyridine.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, and the like; dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • halogenated hydrocarbons can be mentioned, halogenated hydrocarbons are preferred, and dichloromethane is particularly preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 80 ° C., preferably 20 ° C. to 60 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 30 minutes to 12 hours, preferably 2 hours to 8 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture in the same manner as in Step A1.
  • Step D2 is a step of obtaining a compound (35) by cleaving the oxazolidinone ring by treating the compound (34) with a base. This step is performed by allowing a suitable base to act on compound (34) in a water mixed solvent.
  • the base include alkali hydrogen carbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate; lithium hydroxide, sodium hydroxide, Examples thereof include alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, preferably alkali metal carbonates, and particularly preferably potassium carbonate.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is miscible with water and is inert to this reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane; methanol, ethanol, isopropanol and the like.
  • examples thereof include alcohols, preferably alcohols, and particularly preferably methanol.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 20 ° C. to 50 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 1 hour to 12 hours, preferably 2 hours to 8 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture in the same manner as in Step A1.
  • Step D3 is a step of obtaining a compound (36) by subjecting the compound (35) to an acid treatment to deprotect the amino-protecting group.
  • This step is carried out by allowing a suitable acid catalyst to act on compound (35) in a solvent.
  • the acid catalyst include inorganic acids such as sulfuric acid, hydrogen chloride, and hydrogen bromide; carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, trichloroacetic acid, and trifluoroacetic acid; and trimethylsilyl halides such as trimethylsilyl chloride, trimethylsilyl bromide, and trimethylsilyl iodide.
  • Preferred are inorganic acids, and particularly preferred is hydrogen chloride.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • tetrahydrofuran 1, Examples include ethers such as 2-dimethoxyethane and dioxane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane; alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol. Particularly preferred is methanol.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 20 ° C. to 50 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 1 hour to 12 hours, preferably 2 hours to 8 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture in the same manner as in Step A1. (E method)
  • Step E1 is a step of obtaining the compound (36) by cleaving the oxazolidinone ring by treating the compound (33) with a base. This step is performed by allowing a suitable base to act on compound (33) in a water mixed solvent.
  • the base include alkali hydrogen carbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate; lithium hydroxide, sodium hydroxide, An alkali metal hydroxide salt such as potassium hydroxide can be mentioned, and an alkali metal hydroxide salt is preferable, and sodium hydroxide is particularly preferable.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction, and examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, and alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol. However, alcohols are preferred, and ethanol is particularly preferred.
  • the reaction temperature is usually 20 ° C. to 12 ° C., preferably 60 ° C. to 100 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials, reagents and solvent used, it is generally 3 hours to 48 hours, preferably 12 hours to 24 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture in the same manner as in Step A1.
  • optical isomer When the compound of the present invention or the intermediate of production has an asymmetric carbon, an optical isomer exists. These optical isomers can be isolated and purified by conventional methods such as fractional recrystallization (salt resolution) recrystallizing with an appropriate salt and column chromatography. References for a method for resolving optical isomers from racemates include “Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.” by J. Jacques et al.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered to a mammal (particularly human), it can be administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by selecting an appropriate form according to the administration method and preparing various preparations usually used.
  • Examples of the form of the oral pharmaceutical composition include tablets, pills, powders, granules, capsules, solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • the preparation of these forms of pharmaceuticals includes excipients, binders, disintegrants, lubricants, swelling agents, swelling aids, coating agents, plasticizers, stabilizers, antiseptics, antiseptics commonly used as additives.
  • parenteral pharmaceutical compositions include injections, ointments, gels, creams, poultices, patches, sprays, inhalants, sprays, eye drops, nasal drops, suppositories, and inhalations. Agents and the like.
  • the preparation of these forms of pharmaceuticals involves the use of stabilizers, preservatives, solubilizers, moisturizers, preservatives, antioxidants, flavoring agents, gelling agents, neutralizing agents, dissolution agents that are commonly used as additives
  • Adjuvant, buffer, isotonic agent, surfactant, colorant, buffer, thickener, wetting agent, filler, absorption enhancer, suspending agent, binder, etc. Can be carried out according to a conventional method.
  • the dose of the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the symptom, age, body weight, type of drug to be administered in combination, dose, etc., but usually conversion of the compound having the general formula (I) In an amount of one adult (with a body weight of about 60 kg) in the range of 0.001 mg to 1000 mg per time, systemically or locally, administered once or several times a day, orally or parenterally, or per day It is preferably administered intravenously in the range of 1 to 24 hours.
  • the present invention also includes a method for preventing and / or treating the aforementioned disease, which comprises administering the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof. Furthermore, the present invention includes the use of the compound of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof for producing the pharmaceutical composition.
  • Formulation Example 1 (Powder) The powder is obtained by mixing 5 g of the compound of the present invention, 895 g of lactose and 100 g of corn starch with a blender.
  • Formulation Example 2 (granule) After mixing 5 g of the compound of the present invention, 865 g of lactose and 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose, 300 g of 10% hydroxypropylcellulose aqueous solution is added and kneaded. This is granulated using an extrusion granulator and dried to obtain granules.
  • Formulation Example 3 A compound is prepared by mixing 5 g of the compound of the present invention, 90 g of lactose, 34 g of corn starch, 20 g of crystalline cellulose and 1 g of magnesium stearate with a blender and then tableting with a tablet machine.
  • Test Example 1 Evaluation of anti-arthritic action Using a rat adjuvant arthritis model that develops arthritis similar to human rheumatoid arthritis, the effect of the compound of the present invention on arthritis is evaluated using the inhibition rate of footpad volume increase as an index. .
  • the test uses 8 week old female Lewis rats.
  • (1) Preparation of Adjuvant Mycobacterium butyrricum heat-killed cells are refined in an agate mortar, suspended in dry paraffin sterilized liquid paraffin to 2 mg / mL, and sonicated to prepare an adjuvant.
  • (2) Preparation of test compound A test compound is used by suspending or dissolving in a 0.5% tragacanth solution.
  • Lewis rats were injected with 0.1 ml of spleen cell suspension of WKAH / Hkm rats or Lewis rats (1 ⁇ 10 7 as the number of spleen cells) into both hind paw skins of Lewis rats.
  • (3) Administration of compound The compound was suspended in 0.5% tragacanth solution. A suspension of the compound (5 ml per kg body weight of the rat) was administered once a day to the compound administration group (Lewis rats injected with the WKAH / Hkm rat spleen cells and administered with the specimen) 4 times from the spleen cell injection day. It was orally administered every day.
  • the compound of the present invention showed excellent inhibitory activity.
  • Test Example 3 Evaluation of Rat Peripheral Blood Lymphocyte Decrease Action A LEW rat (male, 5 weeks old, Charles River Japan Co., Ltd.) is used. One group of 5 rats is used.
  • (1) Administration of test compound The test compound is suspended in 1% tragacanth solution (solvent). The test compound suspension is orally administered by gavage at a rate of 5 mL per kg body weight of the rat. In the normal group, a solvent is administered instead of the test compound suspension.
  • (2) Measurement of peripheral blood lymphocyte count Three hours after administration of the solvent or test compound suspension, blood is collected from the inferior vena cava under ether anesthesia and transferred to a tube containing EDTA. The absolute number of lymphocytes is measured on the collected blood using a hematology test device. When the lymphocyte count of the normal group is taken as 100%, the lymphocyte count reducing action by the test compound is calculated as a relative value (%).
  • Example 1 [(1R, 3S) -1-amino-3- (5-octyl-2-thienyl) cyclopentyl] methanol hydrochloride (1a) methyl 4-oxo-4- (2-thienyl) butanoate 4-Oxo-4- (2-thienyl) butyric acid (5.0 g, 27 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (54 mL), potassium carbonate (5.6 g, 41 mmol), methyl iodide (2.5 mL). , 41 mmol), and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Methyl 4- (2-thienyl) pent-4-enoate Methyltriphenylphosphonium bromide (13.3 g, 37 mmol) and potassium tert-butoxide (3.9 g, 35 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (200 mL) and stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction solution was cooled to 0 ° C., and a solution of methyl 4-oxo-4- (2-thienyl) butanoate (4.9 g, 25 mmol) obtained in Example 1 (1a) in tetrahydrofuran (50 mL) was slowly added dropwise. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 15 minutes.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, water (20 mL) was added to the resulting residue, the mixture was cooled to 0 ° C., neutralized with an aqueous citric acid solution, and then subjected to liquid separation using methylene chloride. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 mL) and diethyl ether (100 mL), and cooled to -78 ° C.
  • the obtained residue was dissolved in methanol (3 mL), water (0.3 mL) and potassium carbonate (90 mg, 0.65 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr.
  • the reaction solution was filtered through Celite, the solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was diluted with diethyl ether, poured into water (10 mL), and liquid separation was performed using diethyl ether.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title crude product.
  • Example 2 [(1R, 3S) -1-Amino-3- (5-oct-1-in-1-yl-2-thienyl) cyclopentyl] methanol oxalate (5R, 7S) -7- (5-Oct-1-yn-1-yl-2-thienyl) -3-oxa-1-azaspiro [4.4] nonane-obtained in Example 1 (1k) 2-one (53 mg, 0.16 mmol) was dissolved in methanol (1 mL) and tetrahydrofuran (0.5 mL), 5N aqueous potassium hydroxide solution (0.5 mL) was added, and the mixture was heated to reflux for 13 hr.
  • Example 3 1- ⁇ 5-[(1S, 3R) -3-Amino-3- (hydroxymethyl) cyclopentyl] -2-thienyl ⁇ octan-1-one hydrochloride (3a) (5R, 7S) -7- (5- Octanoyl-2-thienyl) -3-oxa-1-azaspiro [4.4] nonan-2-one (5R, 7S) -7- (5-Oct-1-yn-1-yl-2-thienyl) -3-oxa-1-azaspiro [4.4] nonane-obtained in Example 1 (1k) 2-one (90 mg, 0.27 mmol) was dissolved in ethanol (2 mL), water (2 mL) and formic acid (2.4 mL) were added, and the mixture was heated to 100 ° C.
  • the obtained residue was dissolved in methanol (5 mL), water (0.5 mL) and potassium carbonate (0.17 g, 1.2 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr.
  • the reaction solution was filtered through celite, the solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was diluted with diethyl ether, poured into water (10 mL), and liquid separation was performed using diethyl ether.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title crude product.
  • Example 4 ⁇ (1R, 3S) -1-amino-3- [5- (4-phenylbutyl) -2-thienyl] cyclopentyl ⁇ methanol hydrochloride (4a) (5R, 7S) -7- [5- (4-phenylbuto -1-In-1-yl) -2-thienyl] -3-oxa-1-azaspiro [4.4] nonan-2-one (5R, 7S) -7- (5-Bromo-2-thienyl) -3-oxa-1-azaspiro [4.4] nonan-2-one obtained in Example 1 (1j) (87 mg, 0.2 g).
  • Example 5 ⁇ (1R, 3S) -1-amino-3- [5- (4-butylphenyl) -2-thienyl] cyclopentyl ⁇ methanol hydrochloride (5a) (5R, 7S) -7- [5- (4-butyl Phenyl) -2-thienyl] -3-oxa-1-azaspiro [4.4] nonan-2-one (5R, 7S) -7- (5-Bromo-2-thienyl) -3-oxa-1-azaspiro [4.4] nonan-2-one obtained in Example 1 (1j) (0.12 g, 0.40 mmol) in N, N-dimethylformamide (4 mL) followed by 4-butylphenylboric acid (93 mg, 0.52 mmol), cesium carbonate (0.24 g, 0.72 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) ) Palladium (46 mg, 0.040 mmol
  • Example 6 ⁇ (1R, 3S) -1-amino-3- [5- (4-phenoxyphenyl) -2-thienyl] cyclopentyl ⁇ methanol hydrochloride (6a) (5R, 7S) -7- [5- (4-phenoxy Phenyl) -2-thienyl] -3-oxa-1-azaspiro [4.4] nonan-2-one (5R, 7S) -7- (5-Bromo-2-thienyl) -3-oxa-1-azaspiro [4.4] nonan-2-one obtained in Example 1 (1j) (0.12 g, 0.40 mmol), 4-phenoxyphenyl boric acid (0.11 g, 0.52 mmol), cesium carbonate (0.24 g, 0.72 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (46 mg, 0.040 mmol).
  • Example 7 ⁇ (1R, 3S) -1-amino-3- [5- (2-biphenyl-4-ylethyl) -2-thienyl] cyclopentyl ⁇ methanol hydrochloride (7a) (5R, 7S) -7- [5- ( Biphenyl-4-ylethynyl) -2-thienyl] -3-oxa-1-azaspiro [4.4] nonan-2-one (5R, 7S) -7- (5-Bromo-2-thienyl) -3-oxa-1-azaspiro [4.4] nonan-2-one obtained in Example 1 (1j) (0.12 g, 0.40 mmol), 4-ethynylbiphenyl (0.14 g, 0.80 mmol), copper iodide (8 mg, 0.040 mmol), triethylamine (0.56 mL, 4.0 mmol) and dichlorobis (triphenylphosphine)

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Abstract

課題は、免疫抑制作用を有する新規な低分子化合物を提供することである。 解決手段は、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩である。 [式中、各置換基は以下のように定義ざれる。 Ｒ1及びＲ2は、水素原子等を示す。Ｒ3は、水素原子等を示す。Ｙは、エチレン基等を示す。Ｚは、単結合等を示す。Ｒ5は、水素原子等を示す。Ｒ6及びＲ7は、水素原子等を示す。］

Description

アミノアルコール環状化合物
本発明は、優れた免疫抑制作用を有するアミノアルコール環状化合物又はその薬理上許容される塩、あるいは、それらを有効成分として含有する医薬組成物又は医薬組成物を製造するためのそれらの使用に関する。
従来、リウマチやその他の自己免疫疾患等の免疫関連病の治療においては、異常な免疫反応によって生じる炎症反応に対してステロイドなどの抗炎症薬が使用されてきた。しかしながらこれらは対症療法であり根本的治療法ではない。　
また、糖尿病、腎炎の発症においても免疫系の異常が関与することは報告されているが（非特許文献１、２）、その異常を改善するような薬剤の開発には至っていない。
免疫応答を抑制する方法の開発は、臓器及び細胞移植における拒絶反応を防いだり、種々の自己免疫疾患を治療及び予防する上でも極めて重要である。しかしながら、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）やタクロリムス（ＴＲＬ）等の従来知られている免疫抑制剤は、腎臓及び肝臓に対して毒性を示すことが知られており、そのような副作用を軽減するために、ステロイド類を併用するなどの治療が広く用いられてきたが、必ずしも副作用を示すことなく十分な免疫抑制効果を発揮するには至っていないのが現状である。このような背景から、毒性が低く、優れた免疫抑制作用を有する化合物を見出すことが試みられている。
アミノアルコールを有する免疫抑制剤としては、例えば、特許文献１に記載の化合物が知られている。
WO2008/079382
Kidney　International, vol.51, 94(1997) Journal　of　Immunology, vol.157, 4691(1996)
本発明者らは、免疫抑制作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、本発明の化合物が、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有し、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、Chron病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、Wegener肉芽腫、ぶどう膜炎、特発性間質性肺炎、Goodpasture症候群、サルコイドーシス、アレルギー性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフローゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無力症、炎症性ニューロパチー、アトピー性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、急性多発性関節炎，Ｓｙｄｅｎｈａｍ舞踏病，全身性硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウイルス性肝炎、GVHD、各種臓器移植での拒絶反応、接触皮膚炎、敗血症等の自己免疫疾患又はその他免疫関連疾患（特に、自己免疫疾患）に有用であることを見出し、本発明を完成した。
従って、本発明の目的は、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有する化合物又はその薬理上許容される塩、を提供することである。
本発明の他の目的は、上記化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物又は上記医薬組成物を製造するためのそれらの使用を提供することである。
すなわち本発明は、以下に示すものである。
（１）
　一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　［式中、
　Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、水素原子、低級アルキル基又はアミノ基の保護基を示す。
　Ｒ3は、水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ基の保護基を示す。
　Ｙは、エチレン基、ビニレン基、エチニレン基、式－Ｅ－ＣＨ2－を有する基（式中、Ｅは、カルボニル基、式－ＣＨ（ＯＨ）－を有する基、酸素原子、硫黄原子又は式－ＮＨ－を有する基を示す。）、アリール基（なお、式－Ｚ－Ｒ５を有する基は、アリール部分の置換基である。）又は置換基群ａから選択される基で１－３個置換されたアリ－ル基、複素環基、または置換基群ａから選択される基で１－３個置換された複素環基を示す。
　Ｚは、単結合、Ｃ1－Ｃ10アルキレン基、置換基群ａ及びｂから選択される基で１－３個置換されたＣ1－Ｃ10アルキレン基、炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子若しくは硫黄原子を有するＣ1－Ｃ10アルキレン基、又は置換基群ａ及びｂから選択される基で１－３個置換された、炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子若しくは硫黄原子を有するＣ1－Ｃ10アルキレン基を示す。
　Ｒ5は、水素原子、シクロアルキル基、アリ－ル基、複素環基、置換基群ａ及びｂから選択される基で１－３個置換されたシクロアルキル基、置換基群ａ及びｂから選択される基で１－３個置換されたアリ－ル基、又は置換基群ａ及びｂから選択される基で１－３個置換された複素環基を示す。
　Ｒ6及びＲ7は、各々独立に、水素原子又は置換基群ａから選択される基を示す。
　置換基群ａは、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、低級脂肪族アシル基、アミノ基、モノ－低級アルキルアミノ基、ジ－低級アルキルアミノ基、低級脂肪族アシルアミノ基、シアノ基及びニトロ基、低級アルキルスルホニル基からなる群を示す。
　置換基群ｂは、シクロアルキル基、アリ－ル基、複素環基、置換基群ａから選択される基で１－３個置換されたシクロアルキル基、置換基群ａから選択される基で１－３個置換されたアリ－ル基、及び置換基群ａから選択される基で１－３個置換された複素環基からなる群を示す。］
（２）
（１）において、式（Ｉ）が式（Ｉａ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ及びＺは、（１）におけるものと同意義を示す。）
（３）
　Ｒ1及びＲ2が、水素原子である、（１）又は（２）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（４）
　Ｒ3が、水素原子である、（１）－（３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（５）
　Ｙが、エチレン基、エチニレン基、式－ＣＯ－ＣＨ２－を有する基、アリール基（式－Ｚ－Ｒ５を有する基は、アリール基部分の置換基である。）又は置換基群ａから選択される基で１－３個置換されたアリ－ル基（式－Ｚ－Ｒ５を有する基は、アリール基部分の置換基である。）である、（１）－（４）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（６）
　Ｙが、エチレン基又は－ＣＯ－ＣＨ２－である、（１）－（４）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（７）
　Ｚが、Ｃ1－Ｃ６アルキレン基又は置換基群a及びbから選択される基で１－３個置換されたＣ1－Ｃ６アルキレン基である、（１）－（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（８）
　Ｚが、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基又はペンタメチレン基である、（１）－（７）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（９）
　Ｒ5が、水素原子、シクロアルキル基、アリール基、複素環基、置換基群a及びbから選択される基で1－3個置換されたシクロアルキル基又は置換基群a及びbから選択される基で1－3個置換されたアリール基である、（１）－（８）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（１０）
　Ｒ5が、シクロアルキル基、フェニル基又は1－3個の置換基で置換されたシクロアルキル基若しくはフェニル基(該置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基及び低級アルコキシ基から成る群から選択される基)である、（１）－（９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（１１）
　Ｒ6及びＲ7が、水素原子である、（１）－（１０）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（１２）
　一般式（Ｉ）を有する化合物が、下記より選択されるいずれか1つの化合物である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［（１Ｒ，３Ｓ）－１－アミノ－３－（５－オクチル－２－チエニル）シクロペンチル］メタノール、
［（１Ｒ，３Ｓ）－１－アミノ－３－（５－オクト－１－イン－１－イル－２－チエニル）シクロペンチル］メタノール、
１－｛５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－２－チエニル｝オクタン－１－オン
｛（１Ｒ，３Ｓ）－１－アミノ－３－［５－（４－フェニルブチル）－２－チエニル］シクロペンチル｝メタノール、
｛（１Ｒ，３Ｓ）－１－アミノ－３－［５－（４－ブチルフェニル）－２－チエニル］シクロペンチル｝メタノール、
｛（１Ｒ，３Ｓ）－１－アミノ－３－［５－（４－フェノキシフェニル）－２－チエニル］シクロペンチル｝メタノール、
｛（１Ｒ，３Ｓ）－１－アミノ－３－［５－（２－ビフェニル－４－イルエチル）－２－チエニル］シクロペンチル｝メタノール
（１３）
（１）－（１２）のいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１４）
皮膚移植又は臓器移植での拒絶反応を抑制するための（１３）に記載の医薬組成物。
（１５）
自己免疫疾患の予防又は治療をするための（１３）に記載された医薬組成物。
（１６）
自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎及びクローン病からなる群より選択される１種又は２種以上である（１５）に記載された医薬組成物。
（１７）
哺乳動物に（１３）に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、皮膚移植又は臓器移植での拒絶反応の抑制方法。
（１８）
哺乳動物に（１３）に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、自己免疫疾患の予防又は治療方法。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有し、温血動物（特に、ヒト）に対する自己免疫疾患又はその他免疫関連疾患の予防剤若しくは治療剤として有用である。
以下に本発明について説明する。
「アリ－ル基」は、例えば、フェニル、インデニル、ナフチルのような炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基であり、好適には、フェニル基である。
「Ｃ1－Ｃ１０アルキレン基」は、メチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、１－メチルエチレン、テトラメチレン、１－メチルトリメチレン、２－メチルトリメチレン、３－メチルトリメチレン、１－メチルプロピレン、１，１－ジメチルエチレン、ペンタメチレン、１－メチルテトラメチレン、２－メチルテトラメチレン、３－メチルテトラメチレン、４－メチルテトラメチレン、１，１－ジメチルトリメチレン、２，２－ジメチルトリメチレン、３，３－ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン、１－メチルペンタメチレンのような炭素数１－１０個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり、好適には、Ｃ1－Ｃ6アルキレン基であり、更に好適には、エチレン基、トリメチレン基又はテトラメチレン基であり、最も好適にはエチレン基又はトリメチレン基である。
「シクロアルキル基」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、インダニルのような炭素数３－１０個の飽和炭素環基であり、ベンゼン環のような他の環式基と縮環していてもよく、好適には、Ｃ４－Ｃ6シクロアルキル基であり、さらに好適には、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
「複素環基」は、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基を示し、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基、及びテトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニルのようなこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の飽和複素環基がある。好適には、５乃至６員芳香族複素環基である。
「芳香族複素環基」は、他の環式基と縮環していてもよく、例えば、ベンゾチエニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、イソインドリニルのような基がある。そのような「芳香族複素環基」として好適には、フリル、チエニル、ピロリル又はベンゾチエニル基であり、さらに好適には、フリル、チエニル又はベンゾチエニル基であり、最も好適には、チエニル又はベンゾチエニル基である。
「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原子である。
「低級アルキル基」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、ネオペンチル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキル基であり、更に好適には、メチル又はエチル基である。
「ハロゲノ低級アルキル基」は、前記「低級アルキル基」にハロゲン原子が置換した基を示し、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル基であり、好適には、トリフルオロメチル基である。
「低級アルコキシ基」は、前記「低級アルキル基」が酸素原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、好適にはＣ1－Ｃ4アルコキシ基であり、更に好適には、メトキシ基である。
「低級アルキルチオ基」は、前記「低級アルキル基」が硫黄原子に結合した基を示し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基であり、好適にはＣ1－Ｃ4アルキルチオ基であり、更に好適には、メチルチオ基である。
「低級アルコキシカルボニル基」は、前記「低級アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボニル基であり、好適にはＣ1－Ｃ4アルコキシカルボニル基であり、更に好適には、メトキシカルボニル基である。
「低級脂肪族アシル基」は、水素原子又は飽和若しくは不飽和の鎖状炭化水素基がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、基のような炭素数１乃至７個の直鎖又は分枝鎖低級脂肪族アシル基であり、好適にはＣ1－Ｃ4低級脂肪族アシル基であり、更に好適には、アセチル基である。
「モノ－低級アルキルアミノ基」は、前記「低級アルキル基」が１個アミノ基に結合したものと同意義を示し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ基のようなモノ－Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基であり、好適にはモノ－Ｃ1－Ｃ4アルキルアミノ基であり、更に好適には、メチルアミノ基である。
「ジ－低級アルキルアミノ基」は、前記「低級アルキル基」が２個アミノ基に結合した基を示し、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基のようなジ－Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基であり、好適には、ジメチルアミノ基である。
「低級脂肪族アシルアミノ基」は、前記「低級脂肪族アシル基」がアミノ基に結合した基を示し、例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノのような炭素数１乃至７個の直鎖又は分枝鎖低級脂肪族アシルアミノ基であり、好適には、アセチルアミノ基である。
「低級アルキルスルホニル基」は、前記「低級アルキル基」がスルホニル基に結合した基を示し、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基であり、好適には、メタンスルホニル基である。
「アリールスルホニル基」は、前記「アリール基」がスルホニル基に結合した基を示し、例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル基のような炭素数６乃至１０個のアリールスルホニル基であり、好適には、ベンゼンスルホニル基である。
「アミノ基の保護基」は、有機合成化学の分野で一般的に使用されるアミノ基の保護基であり、好適には、アセチル基又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。
「ヒドロキシ基の保護基」は、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る「反応における一般的保護基」、及び、「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」であり、好適には、アセチル基又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基である。
一般式（Ｉ）を有する化合物として、好適には、一般式（Ｉａ）を有する化合物であり、さらに好適には、以下の置換基の組合せを有する化合物である。
Ｒ1及びＲ2が、水素原子であり、
Ｒ3が、水素原子であり、
Ｙが、エチレン基、エチニレン基又は－ＣＯ－ＣＨ２－であり、
Ｚが、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基又はペンタメチレン基であり、
Ｒ5が、シクロアルキル基、アリール基又は置換基群ａ及びｂから選択される1－3個の置換基で置換されたシクロアルキル基若しくはフェニル基(該置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基及び低級アルコキシ基から成る群から選択される基)であり、
Ｒ6及びＲ7が、水素原子である。
一般式（Ｉ）を有する化合物として、さらに好適には、実施例に記載の化合物である。
「治療」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味する。
「その薬理上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。本発明の化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
本発明の化合物の薬理上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ－メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４－ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
本発明の化合物の薬理上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリ－ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ－ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩である。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。
本発の明化合物、その塩又はそれらの溶媒和物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。これらの異性体の混合物は、公知の分割手段により分離することができる。
本発明の化合物は、ラベル体、すなわち、本発明の化合物の１又は２以上の原子を放射性同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で置換した化合物も含まれる。
また、本発明には、本発明の化合物の薬理上許容されるプロドラッグも包含される。薬理上許容されるプロドラッグとは、加水分解により、若しくは、生理学的条件下で、本発明の化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換し得る基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med.、第5巻、2157-2161ページ、1985年や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻、分子設計163－198ページに記載の基である。当該プロドラッグとして、より具体的には、本発明の化合物に、アミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、本発明の化合物に、水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。また、本発明の化合物に、カルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル　エステル化、フェニル　エステル化、カルボキシメチル　エステル化、ジメチルアミノメチル　エステル化、ピバロイルオキシメチル　エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル　エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
（製造方法）
本発明の化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の合成法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS,INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers Inc.、1989年等に記載された方法がある。
その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。
このような官能基としては、例えば、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えば、T.W. Greene及びP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の保護基があり、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法によれば、当該置換基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、本発明の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様に、原料ないし中間体の段階で特定の基を導入し、あるいは得られた本発明の化合物を用いて、反応を行うことで製造できる。反応は、通常のエステル化、アミド化、脱水、水素添加等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下に本発明の化合物の製造方法について詳述する。
本発明の化合物の製造は、（１）主骨格の製造、（２）側鎖の導入、（３）保護基の脱保護等に分けて説明することができる。本製造方法は、J. Med. Chem., 2007, 50 (25), pp 6428-6435に記載の方法を参考にして行うことができる。
以下に示した製造方法は、不斉補助基を用いて本発明の光学活性化合物を製造するための方法であるが、不斉補助基を用いない場合には、当然に、本発明のラセミ化合物を製造することができるし、以下に示した不斉補助基と逆の立体配置を有する不斉補助基を用いれば、以下に示した本発明の化合物と逆の立体配置を有する本発明の化合物を製造することができる。
＜主骨格の製造＞
Ａ法は、主骨格に、チオフェン環とシクロアルキル基を有する化合物を製造する方法である。
（Ａ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
上記式中、Ｂｎは、ベンジル基を示し、Ｐは、カルボキシ基の保護基を示し、Ｈａｌは、ハロゲン基を示す。
ＳｔｅｐＡ１は、化合物（１）をエステル化し、化合物（２）を得る工程である。
　本工程は溶媒中、適当な塩基の存在下、化合物（１）に対してアルキル化剤を作用させること、又は、アルコール溶媒中、化合物（１）に対して適当な酸触媒を作用させることにより行なわれるが、好適には、溶媒中、適当な塩基の存在下、化合物（１）に対してアルキル化剤を作用させることにより行われる。
アルキル化剤としては、例えばヨウ化メチル、ジメチル硫酸のようなメチル化剤；臭化アリル、臭化ベンジルのような活性ハライド類を挙げる事ができるが、好適にはメチル化剤であり、特に好適にはヨウ化メチルである。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンのような三級アミン類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのような炭酸アルカリ金属塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属塩類を挙げることができるが、好適には炭酸アルカリ金属塩類であり、特に好適には炭酸カリウムである。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのジメチルアミド類；テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類を挙げる事ができるが、好適にはジメチルアミド類であり、特に好適にはジメチルホルムアミドである。
　反応温度は、通常、－２３℃乃至６０℃であり、好適には、０℃乃至４０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、１５分乃至５時間であり、好適には、１時間乃至２時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、反応液をトルエンのような水と混和しない有機溶媒で抽出し、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を減圧下濃縮し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。
　得られた目的化合物は必要に応じて、常法、例えば再結晶、再沈殿又は通常の有機化合物の分離精製に慣用されている方法（例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー、セファデックスＬＨ－２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ－１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ－２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー、好適には、シリカゲルカラムクロマトグラフィーである。）によって分離、精製することができる。
ＳｔｅｐＡ２は、化合物（２）のカルボニル部位をメチレン化し、化合物（３）を製造する工程である。
本工程は溶媒中、適当な塩基の存在下、化合物（２）に対してメチルホスホニウム塩類を作用させること、ないし溶媒中、化合物（２）に対してトリメチルシリルメチル金属塩類を作用させる事により行なわれるが、好適には溶媒中、適当な塩基の存在下、化合物（１）に対してメチルホスホニウム塩類を作用させることにより行われる。
　塩基としては、例えば、メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウムのようなアルキルリチウム塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム水素化カリウムのような水素化アルカリ金属塩類；エトキシナトリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウムのようなアルコキシアルカリ金属塩類を挙げることができるが、好適にはアルコキシアルカリ金属塩類であり、特に好適にはｔｅｒｔ－ブトキシカリウムである。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのジメチルアミド類；テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類を挙げる事ができるが、好適にはエーテル類であり、特に好適にはテトラヒドロフランである。
　反応温度は、通常、－２３℃乃至６０℃であり、好適には、０℃乃至３０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、１５分乃至５時間であり、好適には、１時間乃至２時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
ＳｔｅｐＡ３は、化合物（３）のエステル部位を加水分解し、化合物（４）を製造する工程である。
本工程は溶媒中、化合物（３）に対して水酸化アルカリ金属塩類を作用させること、ないし溶媒中、化合物（３）に対して適当なルイス酸を作用させる事により作用させる事により行なわれるが、好適には溶媒中、適当な塩基の存在下、化合物（３）に対して水酸化アルカリ金属塩類を作用させることにより行われる。
　水酸化金属塩類としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属塩類；水酸化マグネシウム、水酸化バリウムのような水酸化アルカリ土類金属塩類を挙げることができるが、好適には水酸化アルカリ金属塩類であり、特に好適には水酸化ナトリウムである。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類；上記したエーテル類とアルコール類の混合溶媒類を挙げる事ができるが、好適にはエーテル類とアルコール類の混合溶媒類であり、特に好適にはテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒である。
　反応温度は、通常、０℃乃至６０℃であり、好適には、０℃乃至３０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、１５分乃至５時間であり、好適には、１時間乃至２時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
ＳｅｐＡ４は、化合物（４）に不斉補助基として知られる（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキサゾリジノン部位を導入し、化合物（６）を製造する工程である。
本工程は溶媒中、化合物（４）に対して適当な活性化剤を作用させた後、別途調整した化合物（５）（調整法はたとえば文献［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ　１９９５年、６０巻、１５号、４８８４－４８９２］に従って行う事ができる）を作用させる事により行なわれる。カルボキシル基の活性化法としては、溶媒中、適当な塩基の存在下、化合物（４）に対して酸ハライド類を作用させることにより行われる。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような三級アミン類；ピリジン、ルチジン、コリジンのようなピリジン類を挙げることができるが、好適には三級アミン類であり、特に好適にはトリエチルアミンである。
酸ハライド類としては、たとえばメトキシカルボニルクロライド、エトキシカルボニルクロライドのようなアルコキシカルボニルクロライド類；アセチルクロライド、ピバロイルクロライドのような酸クロライド類を挙げることができるが、好適には酸クロライド類であり、特に好適にはピバロイルクロライドである。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができるが、好適にはエーテル類であり、特に好適にはテトラヒドロフランである。
　反応温度は、通常、－２３℃乃至６０℃であり、好適には、０℃乃至３０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、３０分乃至５時間であり、好適には、１時間乃至２時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
ＳｔｅｐＡ５は化合物（６）に対して立体選択的にアルケニル基を導入することによって化合物（７）を製造する工程である。本工程における立体選択性は、化合物（５）に由来する不斉源によってもたらされる。
本工程は溶媒中、化合物（６）に対して適当な塩基を作用させた後、適当なアルケニル化剤を作用させる事により行なわれる。
　塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミドのようなリチウムジアルキルアミド類；リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような金属ビス（トリメチルシリル）アミド類を挙げることができるが、好適には金属ビス（トリメチルシリル）アミド類であり、特に好適にはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
アルケニル化剤としては塩化アリル、臭化アリル、ヨウ化アリル、塩化ホモアリル、臭化ホモアリル、ヨウ化ホモアリル、等のハロゲン化アルケニル類を挙げる事ができるが、好適にはヨウ化アリルである。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類を挙げることができるが、好適にはエーテル類であり、特に好適にはテトラヒドロフランである。
　反応温度は、通常、－１２０℃乃至０℃であり、好適には、－７８℃乃至－４５℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、１５分乃至５時間であり、好適には、１時間乃至２時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
ＳｔｅｐＡ６は、メタセシス反応により、化合物（７）から化合物（８）を製造する工程である。
本工程は溶媒中、化合物（７）に対して適当なメタセシス触媒を作用させることにより行われる。
　メタセシス触媒としては、例えば、ベンジリデン‐ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（Grubbs触媒1st generation）、ベンジリデン［１，３‐ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Grubbs触媒2nd generation）、ジクロロ（オルト－イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Hoveyda-Grubbs 触媒1st generation）、（１，３－ビス－（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン）ジクロロ（オルト－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（Hoveyda-Grubbs 触媒2nd generation）を挙げることができるが、好適にはベンジリデン［１，３‐ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Grubbs触媒2nd generation）である。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができるが、好適にはハロゲン化炭化水素類であり、特に好適にはジクロロメタンである。
　反応温度は、通常、０℃乃至７０℃であり、好適には、２０℃乃至５０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、１時間乃至４８時間であり、好適には、３時間乃至１２時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
ＳｔｅｐＡ７は、化合物（８）を還元して化合物（９）を得る工程である。
本工程は溶媒中、化合物（８）に対して適当な還元剤を作用させる事により行なわれる。
　還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化アルミニウム類；水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムのような水素化ホウ素類を上げることができるが、好適には水素化ホウ素類であり、特に好適には水素化ホウ素リチウムである。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類を挙げることができるが、好適にはエーテル類であり、特に好適にはテトラヒドロフランである。
　反応温度は、通常、－７８℃乃至６０℃であり、好適には、０℃乃至３０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、１５分乃至５時間であり、好適には、１時間乃至２時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
ＳｔｅｐＡ８は、還元反応により、化合物（９）から化合物（１０）を得る工程である。
本工程は溶媒中、水素雰囲気下、化合物（９）に対して適当な水素添加触媒を作用させる事により行なわれる。
　水素添加触媒としては、例えば、パラジウム－炭素、水酸化パラジウム－炭素、パラジウム－炭酸カルシウム（リンドラー触媒）などのパラジウム類；ロジウム－炭素、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ウィルキンソン触媒）のようなロジウム類；（１，５－シクロオクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシルホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（クラブトレー触媒）、（１，５－シクロオクタジエン）ビス（メチルジフェニルホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェートのようなイリジウム類を挙げることができるが、好適にはイリジウム類であり、特に好適には（１，５－シクロオクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシルホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（クラブトレー触媒）である。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができるが、好適にはハロゲン化炭化水素類であり、特に好適にはジクロロメタンである。
　反応温度は、通常、０℃乃至６０℃であり、好適には、２０℃乃至５０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、２時間乃至４８時間であり、好適には、１２時間乃至２４時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
ＳｔｅｐＡ９は、化合物（１０）を化合物（１１）に変換する工程である。
本工程は溶媒中、化合物（１０）に対して適当なカルバマート化剤を作用させる事により行なわれる。
　カルバマート化剤としては、例えば、トリメチルシリルイソシアナート、トリフルオロアセチルイソシアナート、トリクロロアセチルイソシアナートのようなイソシアナート類を挙げることができるが、好適にはトリクロロアセチルイソシアナートである。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができるが、好適にはハロゲン化炭化水素類であり、特に好適にはジクロロメタンである。
　反応温度は、通常、－２３℃乃至６０℃であり、好適には、０℃乃至３０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、１５分乃至５時間であり、好適には、１時間乃至２時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
ＳｔｅｐＡ１０は、化合物（１１）を環化させて、化合物（１２）を得る工程である。
本工程は溶媒中、適当な酸化剤の存在下、化合物（１１）に対してロジウム触媒を作用させる事により行なわれる。
　酸化剤としては、例えば、ヨードベンゼンジアセタート、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン、（ジｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシヨード）ベンゼン等の有機過ヨウ素化物類を挙げることができるが、好適にはヨードベンゼンジアセタートである。
ロジウム触媒としては、たとえば酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体、トリフェニル酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体のような二価ロジウム二量体を挙げることができるが、好適には酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体である。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができるが、好適にはハロゲン化炭化水素類であり、特に好適にはジクロロメタンである。
　反応温度は、通常、０℃乃至６０℃であり、好適には、２０℃乃至５０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、２時間乃至４８時間であり、好適には、１２時間乃至２４時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
ＳｔｅｐＡ１１は、化合物（１２）をハロゲン化して化合物（１３）を得る工程である。本工程の位置選択的ハロゲン化によって、後に位置選択的に側鎖を導入することが可能となる。
本工程は溶媒中、化合物（１２）に対して適当な臭素化剤を作用させる事により行なわれる。
　臭素化剤としては、例えば、臭素単体、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインのような臭素ないし臭素の等価体；テトラブチルアンモニウムトリブロマイド、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロマイドのようなアンモニウムトリブロマイド類を挙げることができるが、好適には臭素ないし臭素の等価体であり、特に好適にはＮ－ブロモコハク酸イミドである。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなジメチルアミド類を挙げることができるが、好適にはジメチルアミド類であり、特に好適にはジメチルホルムアミドである。
　反応温度は、通常、－２３℃乃至６０℃であり、好適には、０℃乃至３０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、１５分乃至５時間であり、好適には、１時間乃至２時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
＜側鎖の導入＞
Ｃ法は、Ａ法で製造した化合物（１３）のような化合物に側鎖を導入する方法である。
（Ｃ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
上記式中、Ｈａｌ、Ｒ５、Ｚは、上述と同意義を示し、Ａｒは置換されていてもよいアリール基を示し、Ｒは、アルキル基を示す。
ＳｔｅｐＣ１は、化合物（２６）に対して、適当な塩基の存在下、パラジウム触媒を用いて化合物（２７）を反応させることによって、化合物（２８）を製造する工程である。
本工程は溶媒中、化合物（２６）に対して適当な塩基の存在下、適当なパラジウム触媒およびホウ酸エステル類を作用させる事により行なわれる。
　塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのような炭酸アルカリ金属塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような炭酸水素アルカリ金属塩類；フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムのようなフッ素化アルカリ金属塩類；リン酸ナトリウム、リン酸カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類を挙げることができるが、好適には炭酸アルカリ金属塩類であり、特に好適には炭酸セシウムである。
パラジウム触媒としては、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムのような分子種を挙げることができるが、好適にはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムである。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなジメチルアミド類；エーテル類と水との混合溶媒；ジメチルアミド類と水との混合溶媒を挙げることができるが、好適にはジメチルアミド類であり、特に好適にはジメチルホルムアミドである。
　反応温度は、通常、２０℃乃至１２０℃であり、好適には、４０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、３０分乃至１２時間であり、好適には、２時間乃至５時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
ＳｔｅｐＣ２は、化合物（２６）に対して、パラジウム触媒を用いて化合物（２９）を反応させることによって、化合物（３０）を製造する工程である。
本工程は溶媒中、化合物（２６）に対して適当なアミン類、適当なパラジウム触媒、および適当な銅触媒の存在下、アルキン類を作用させる事（園頭反応）により行なわれる。
　アミン類としては、例えば、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピペリジンのような２級アミン類；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような三級アミン類を挙げることができるが、好適には三級アミン類であり、特に好適にはトリエチルアミンである。
パラジウム触媒としては、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウムのような分子種を挙げることができるが、好適にはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。
銅触媒としては、例えば塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅のような１価のハロゲン化銅塩類が挙げられるが、好適にはヨウ化銅である。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなジメチルアミド類を挙げることができるが、好適にはジメチルアミド類であり、特に好適にはジメチルホルムアミドである。
　反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には、２０℃乃至８０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、３０分乃至１２時間であり、好適には、２時間乃至５時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
ＳｔｅｐＣ３は、化合物（３０）を還元することによって化合物（３１）を製造する工程である。
本工程は溶媒中、水素雰囲気下、化合物（３０）に対して適当な水素添加反応に用いる遷移金属触媒を作用させる事により行なわれる。
　水素添加触媒としては、例えば、パラジウム－炭素、水酸化パラジウム－炭素、パラジウム－炭酸カルシウム（リンドラー触媒）などのパラジウム類；ロジウム－炭素、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ウィルキンソン触媒）のようなロジウム類；（１，５－シクロオクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシルホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート、（１，５－シクロオクタジエン）ビス（メチルジフェニルホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェートのようなイリジウム類を挙げることができるが、好適にはパラジウム類であり、特に好適にはパラジウム－炭素である。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのような酢酸エステル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類を挙げることができるが、好適には酢酸エステル類であり、特に好適には酢酸エチルである。
　反応温度は、通常、０℃乃至８０℃であり、好適には、２０℃乃至６０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、１時間乃至１２時間であり、好適には、２時間乃至８時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
ＳｔｅｐＣ４は、化合物（３０）に酸触媒存在下、水を付加することによって化合物（３２）を製造する工程である。
本工程は水混合溶媒中、化合物（３０）に対して適当な酸触媒を作用させる事により行なわれる。
　酸触媒としては、例えば、硫酸、塩化水素、臭化水素等の無機酸類；蟻酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類を挙げることができるが、好適にはカルボン酸類であり、特に好適には蟻酸である。
　使用される溶媒としては、水と混和し、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類を挙げることができるが、好適にはアルコール類であり、特に好適にはエタノールである。
　反応温度は、通常、２０℃乃至１２０℃であり、好適には、６０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、１時間乃至１２時間であり、好適には、２時間乃至８時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
＜保護基の脱保護等＞
Ｄ法ないしＥ法は、Ｃ法で製造した化合物（２８）、（３０）、（３１）又は（３２）のような化合物の保護基の脱保護等を行うことによって、本発明の化合物（３６）を製造する方法である。適宜、Ｄ法、Ｅ法のいずれかを選択して実施する事ができる。
（Ｄ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　上記式中、各置換基は、上述と同意義を示す。Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。
ＳｔｅｐＤ１は、化合物（３３）の有するオキサゾリジノン環上の窒素原子上にｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を導入し、化合物（３４）を得る工程である。
本工程は溶媒中、適当な塩基の存在下、化合物（３３）に対してジｔｅｒｔ－ブチルジカーボナートを作用させる事により行なわれる。
　塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような三級アミン類；４－ジメチルアミノピリジン、４－ピペリジニルピリジンのような４－アミノピリジン類；三級アミン類と触媒量の４－アミノピリジン類の組み合わせ；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属塩類；を挙げることができるが、好適には三級アミン類と触媒量の４－アミノピリジン類の組み合わせであり、特に好適にはトリエチルアミンと触媒量の４－ジメチルアミノピリジンの組み合わせである。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができるが、好適にはハロゲン化炭化水素類であり、特に好適にはジクロロメタンである。
　反応温度は、通常、０℃乃至８０℃であり、好適には、２０℃乃至６０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、３０分乃至１２時間であり、好適には、２時間乃至８時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
ＳｔｅｐＤ２は、化合物（３４）を塩基処理することによって、オキサゾリジノン環の開裂を行い、化合物（３５）を得る工程である。
本工程は水混合溶媒中、化合物（３４）に対して適当な塩基を作用させる事により行なわれる。
　塩基としては、例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような炭酸水素アルカリ金属塩類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属塩類を挙げることができるが、好適には炭酸アルカリ金属塩類であり、特に好適には炭酸カリウムである。
　使用される溶媒としては、水と混和し、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類を挙げることができるが、好適にはアルコール類であり、特に好適にはメタノールである。
　反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には、２０℃乃至５０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、１時間乃至１２時間であり、好適には、２時間乃至８時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
ＳｔｅｐＤ３は、化合物（３５）を酸処理することによって、アミノ基の保護基を脱保護して化合物（３６）を得る工程である。
本工程は溶媒中、化合物（３５）に対して適当な酸触媒を作用させる事により行なわれる。
　酸触媒としては、例えば、硫酸、塩化水素、臭化水素等の無機酸類；蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類；塩化トリメチルシリル、臭化トリメチルシリル、ヨウ化トリメチルシリル等のハロゲン化トリメチルシリルを挙げることができるが、好適には無機酸類であり、特に好適には塩化水素である
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類を挙げることができるが、好適にはアルコール類であり、特に好適にはメタノールである。
　反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には、２０℃乃至５０℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、１時間乃至１２時間であり、好適には、２時間乃至８時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
（Ｅ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　上記式中、各置換基は、上述と同意義を示す。
ＳｔｅｐＥ１は、化合物（３３）を塩基処理することによってオキサゾリジノン環を開裂し、化合物（３６）を得る工程である。
本工程は水混合溶媒中、化合物（３３）に対して適当な塩基を作用させる事により行なわれる。
　塩基としては、例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような炭酸水素アルカリ金属塩類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属塩類を挙げることができるが、好適には水酸化アルカリ金属塩類であり、特に好適には水酸化ナトリウムである。
　使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えばテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類を挙げることができるが、好適にはアルコール類であり、特に好適にはエタノールである。
　反応温度は、通常、２０℃乃至１２℃であり、好適には、６０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常、３時間乃至４８時間であり、好適には、１２時間乃至２４時間である。
　反応終了後、本工程の目的化合物は、ＳｔｅｐＡ１と同様に、反応混合物から採取される。
本発明の化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物（特にヒト）に投与する場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与することができる。
本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適当な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって製造できる。
経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩の投与量は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与する薬剤の種類や投与量等によって異なるが、通常、一般式（Ｉ）を有する化合物の換算量で、成人一人（体重約６０ｋｇとして）一回につき０．００１ｍｇ～１０００ｍｇの範囲で、全身的又は局所的に、一日一回から数回、経口又は非経口投与されるか、或いは一日１時間～２４時間の範囲で静脈内に持続投与されるのが好ましい。
さらに、本発明の医薬組成物には、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じ、その他の有効成分を併用して用いることができる。
本発明には、本発明化合物又はその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする前記疾患の防止方法及び／又は治療方法も含まれる。
さらに、本発明には、前記医薬組成物を製造するための本発明化合物、その薬理上許容される塩の使用も含まれる。
製剤例１（散剤）
本発明の化合物 ５ｇ、乳糖 ８９５ｇおよびトウモロコシデンプン １００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤を得る。
製剤例２（顆粒剤）
本発明の化合物５ｇ、乳糖 ８６５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 ３００ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥して顆粒剤を得る。
製剤例３（錠剤）
本発明の化合物５ｇ、乳糖 ９０ｇ、トウモロコシデンプン ３４ｇ、結晶セルロース ２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム １ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤を得る。
（試験例１）抗関節炎作用の評価
　ヒトの関節リウマチに類似した関節炎を発症するラットアジュバント関節炎モデルを用い、足蹠体積増加抑制率を指標にして、関節炎に対する本発明の化合物の効果を評価する。
　試験には８週齢雌性Lewisラットを用いる。
（１）アジュバントの調製
　Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ加熱死菌体をメノウ乳鉢で微細化後、乾熱滅菌した流動パラフィンに２ｍｇ／ｍＬになるよう懸濁し、超音波処理をしてアジュバントを調製する。
（２）被験化合物の調製
　被験化合物を０．５％トラガカント液に懸濁または溶解して用いる。
（３）アジュバント関節炎の誘導
　（１）で調製したアジュバント０．０５ｍｌを対照群および被験化合物投与群のラットの右後肢足蹠皮内に注射する。アジュバントを注射しない群として正常対照群を設ける。
（４）被験化合物の投与
　（２）で調製した被験化合物を、アジュバント注射日から１８日間、１日１回、５ｍｌ／ｋｇ経口投与する。対照群には０．５％トラガカント液のみを同様に投与する。
（５）被験化合物の足蹠体積増加抑制率の算出法
　投与開始後、１１日目と１８日目に右後肢の体積を足体積測定装置で測定し、各群の腫脹体積の平均値を算出する。
次式により足蹠体積増加抑制率（％）を算出する。
　足蹠体積増加抑制率（％）＝（（１－（［被験化合物投与群の足蹠体積］－［正常対照群の足蹠体積］））／（［対照群の足蹠体積］－［正常対照群の足蹠体積］））×１００
　（試験例２）ラットＨｖＧＲ（Ｈｏｓｔ　ｖｅｒｓｕｓ　Ｇｒａｆｔ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ）に対する抑制活性の測定
（１）２系統のラット［Ｌｅｗｉｓ（雄、６週齢、日本チャールス・リバー株式会社）とＷＫＡＨ／Ｈｋｍ（雄、７週齢、日本エスエルシー株式会社）］を使用した。１群５匹のラット（宿主）を用いた。
（２）ＨｖＧＲの誘導
　ＷＫＡＨ／Ｈｋｍラット及びＬｅｗｉｓラットの脾臓から脾臓細胞を単離し、ＲＰＭＩ１６４０培地（ライフ　テクノロジー社製）で１ｘ１０８個／ｍｌ濃度に浮遊した。Ｌｅｗｉｓラットの両後肢足蹠皮内に、ＷＫＡＨ／ＨｋｍラットまたはＬｅｗｉｓラットの脾臓細胞浮遊液０．１ｍｌ（脾臓細胞数として１ｘ１０７個）を注射した。
（３）化合物の投与
　化合物は０．５％トラガカント液に懸濁させた。化合物の懸濁液（ラットの体重１ｋｇ当たり５ｍｌ）を、化合物投与群（ＷＫＡＨ／Ｈｋｍラット脾臓細胞を注射され、検体を投与されるＬｅｗｉｓラット）に、１日１回、脾臓細胞注射日から４日間連日で経口投与した。なお、同系群（Ｌｅｗｉｓラット脾臓細胞を注射されたＬｅｗｉｓラット）と対照群（ＷＫＡＨ／Ｈｋｍラット脾臓細胞を注射され、検体を投与されないＬｅｗｉｓラット）には、検体の代わりに０．５％トラガカント液を経口投与した。
（４）HvGRに対する抑制活性の測定方法
　各投与群の各個体の膝窩（popliteal）リンパ節重量から同系群の平均膝窩リンパ節重量を引き（「HvGRによる膝窩リンパ節重量」）、対照群の平均「HvGRによる膝窩リンパ節重量」に対する化合物投与群の各個体の「HvGRによる膝窩リンパ節重量」から抑制率を算出した。結果を下記表１に示した。

　本試験の結果、本発明の化合物は優れた抑制活性を示した。
（試験例３）ラット末梢血リンパ球数減少作用の評価
　ＬＥＷラット（雄、５週齢、日本チャールス・リバー株式会社）を使用する。１群５匹のラットを用いる。
（１）被験化合物の投与
　被験化合物は１％トラガント液（溶媒）に懸濁させる。被験化合物懸濁液を、ラットの体重１ｋｇあたり５ｍＬの割合で強制経口投与する。
なお、正常群には被験化合物懸濁液の代わりに溶媒を投与する。
（２）末梢血リンパ球数の測定
　溶媒あるいは被験化合物懸濁液投与後３時間において、エーテル麻酔下で下大静脈より採血を行い、ＥＤＴＡ入りチューブに移す。採取した血液について血液学検査装置でリンパ球の絶対数を測定する。正常群のリンパ球数を１００％としたときの被験化合物によるリンパ球数減少作用を相対値（％）で算出する。
（実施例１）
［（１Ｒ，３Ｓ）－１－アミノ－３－（５－オクチル－２－チエニル）シクロペンチル］メタノール　塩酸塩
（１ａ）メチル　４－オキソ－４－（２－チエニル）ブタノアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　４－オキソ－４－（２－チエニル）酪酸（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５．６ｇ、４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（２．５ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、得られたろ液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９～２：３）により精製を行い、標記化合物（５．２ｇ，９７％）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７１（ｓ，３Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３．５Ｈｚ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１．２Ｈｚ）．
（１ｂ）メチル　４－（２－チエニル）ペント－４－エノアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１３．３ｇ、３７ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、室温で４０分間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、実施例１（１ａ）で得られたメチル　４－オキソ－４－（２－チエニル）ブタノアート（４．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液をゆっくり滴下した後、室温に昇温して１５分間攪拌した。飽和重曹水（５０ｍＬ）を加え反応を停止した後、反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル（５ｍＬ）－ヘキサン（１０ｍＬ）を加え、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９～１：４）により精製を行い、標記化合物（４．７ｇ，９６％）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３．５Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
（１ｃ）（４Ｓ）－４－ベンジル－３－［４－（２－チエニル）ペント－４－エノイル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン

実施例１（１ｂ）で得られたメチル　４－（２－チエニル）ペント－４－エノアート（４．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解したあと、メタノール（５０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４９ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で８０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水（２０ｍＬ）を加え０℃に冷却し、クエン酸水溶液で中和した後、塩化メチレンを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却した。トリエチルアミン（３．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えた後、ピバロイルクロリド（３．３ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃に昇温して１時間攪拌した後、再び－７８℃に冷却した。（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキサゾリジノン（５．１７ｇ、２９ｍｍｏｌ）および１．６Ｍ　ｎ－ブチルリチウム－ヘキサン溶液（１８ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）から別途調整されたリチウム（４Ｓ）－４－ベンジル－２－オキソ－１,３－オキサゾリジン－３－イドのテトラヒドロフラン（５８ｍＬ）溶液を滴下し、０℃に昇温して１時間攪拌した。飽和重曹水（３０ｍＬ）を加え反応を停止した後、反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９～１：２）により精製を行い、標記化合物（７．５ｇ，９１％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，９．６Ｈｚ），２．８２－２．９６（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．３４（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３．１Ｈｚ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，９．０Ｈｚ），４．６４－４．７１（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３．５Ｈｚ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．１９－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．３６（ｍ，３Ｈ）．
（１ｄ）（４Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アリル－４－（２－チエニル）ペント－４－エノイル］－４－ベンジル－１，３－オキサゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
実施例１（１ｃ）で得られた（４Ｓ）－４－ベンジル－３－［４－（２－チエニル）ペント－４－エノイル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン（４．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却した。１．０Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド－テトラヒドロフラン溶液（２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を滴下し３０分間攪拌した後、ヨウ化アリル（３．８ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を加えさらに４５分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え反応を停止した後、反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９～１：３）により精製を行い、標記化合物（５．０ｇ，９５％）を淡黄色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３３－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，９．８Ｈｚ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，４．７Ｈｚ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，９．０Ｈｚ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，３．３Ｈｚ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，９．０Ｈｚ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．７Ｈｚ），４．２７－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．５８（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），５．１０－５．１６（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．６９－５．９１（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３．９Ｈｚ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．１８－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．３６（ｍ，３Ｈ）．
（１ｅ）（４Ｓ）－４－ベンジル－３－｛［（１Ｓ）－３－（２－チエニル）シクロペント－３－エン－１－イル］カルボニル｝－１，３－オキサゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
実施例１（１ｄ）で得られた（４Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アリル－４－（２－チエニル）ペント－４－エノイル］－４－ベンジル－１，３－オキサゾリジン－２－オン（５．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１３０ｍＬ）に溶解し、１，４－ベンゾキノン（０．１４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびベンジリデン［１，３‐ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Grubbs触媒2nd generation）（０．４５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃に加熱して２時間攪拌した後、室温に冷却し、減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９～１：２）により精製を行い、標記化合物（３．８ｇ，８１％）を黄色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，９．６Ｈｚ），２．８０－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．１８（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，３．５Ｈｚ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，３．１Ｈｚ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，９．４Ｈｚ），４．３４－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．７４（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９３－６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．２０－７．３８（ｍ，５Ｈ）．
（１ｆ）［（１Ｓ）－３－（２－チエニル）シクロペント－3－エン－１－イル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
実施例１（１ｅ）で得られた（４Ｓ）－４－ベンジル－３－｛［（１Ｓ）－３－（２－チエニル）シクロペント－３－エン－１－イル］カルボニル｝－１，３－オキサゾリジン－２－オン（３．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メタノール（０．８７ｍＬ）および２．０Ｍ水素化ホウ素リチウム－テトラヒドロフラン溶液（１１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に昇温して１時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え反応を停止した後、反応溶液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、メチレンクロリドを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９～１：２）により精製を行い、標記化合物（１．８ｇ，９１％）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２４－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．９２（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３．５Ｈｚ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．２Ｈｚ）．
（１ｇ）［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（２－チエニル）シクロペンチル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
実施例１（１ｆ）で得られた［（１Ｓ）－３－（２－チエニル）シクロペント－3－エン－１－イル］メタノール（１．８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１９０ｍＬ）に溶解した後、（１，５－シクロオクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシルホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（クラブトレー触媒）（０．２３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９～１：２）により精製を行い、標記化合物（１．７ｇ，９６％）を淡黄色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３３－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８４－２．０６（ｍ，３Ｈ），２．１３－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１．２Ｈｚ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３．５Ｈｚ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．２Ｈｚ）．
（１ｈ）［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（２－チエニル）シクロペンチル］メチルカルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
実施例１（１ｇ）で得られた［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（２－チエニル）シクロペンチル］メタノール（１．７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（９３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、イソシアン酸トリクロロアセチル（１．３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴下し４０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をメタノール（９３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、水（１０ｍＬ）および炭酸カリウム（６．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して１時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈して水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９～２：３）により精製を行い、標記化合物（２．０ｇ，９５％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３３－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８３－２．０６（ｍ，３Ｈ），２．１３－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．５７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．９４－４．０６（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３．５Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
（１ｉ）（５Ｒ，７Ｓ）－７－（２－チエニル）－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
実施例１（１ｈ）で得られた［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（２－チエニル）シクロペンチル］メチルカルバマート（２．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（９２ｍＬ）に溶解したあと、ヨードベンゼンアセタート（４．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（０．８６ｇ、２１ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体二水和物（０．４４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃に加熱して１０時間攪拌した。室温に冷却した後、反応溶液をセライトろ過し、得られたろ液を水（４０ｍＬ）に注ぎ、メチレンクロリドを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９～２：３）により精製を行い、標記化合物（１．２ｇ，５９％）を淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８５－２．２９（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，７．２Ｈｚ），３．３８（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３．５Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
（１ｊ）（５Ｒ，７Ｓ）－７－（５－ブロモ－２－チエニル）－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
実施例１（１ｉ）で得られた（５Ｒ，７Ｓ）－７－（２－チエニル）－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ－ブロモコハク酸イミド（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して１時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え反応を停止した後、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。再結晶（酢酸エチル－ヘキサン）により精製を行い、標記化合物（１．６ｇ，９６％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８０－２．０４（ｍ，３Ｈ），２．０７－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），３．２８（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
（１ｋ）（５Ｒ，７Ｓ）－７－（５－オクト－１－イン－１－イル－２－チエニル）－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
実施例１（１ｊ）で得られた（５Ｒ，７Ｓ）－７－（５－ブロモ－２－チエニル）－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン（０．２６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）に溶解した後、１－オクチン（０．２５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱して２時間攪拌した。室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え反応を停止した後、反応溶液を水（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５～１：１）により精製を行い、標記化合物（０．２２ｇ，７７％）を灰色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２４－１．３７（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．８２－２．０６（ｍ，３Ｈ），２．０６－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，７．４Ｈｚ），２．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３０（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，０．８Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）．
（１ｌ）ｔｅｒｔ－ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－（５－オクチル－２－チエニル）シクロペンチル］カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
実施例１（１ｋ）で得られた（５Ｒ，７Ｓ）－７－（５－オクト－１－イン－１－イル－２－チエニル）－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解した後、１０％パラジウム－炭素（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で３時間攪拌した。室温に冷却した後、反応溶液をセライトろ過し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメチレンクロリド（２ｍＬ）に溶解した後、トリエチルアミン（３８μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナート（５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間攪拌した。水（１ｍＬ）を加え反応を停止した後、反応溶液を水（５ｍＬ）に注ぎ、メチレンクロリドを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解した後、水（０．３ｍＬ）および炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え室温で3時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後減圧下溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで希釈して水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：５）により精製を行い、標記化合物（３１ｍｇ，５８％）を淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２２－１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５９－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．９６（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，７．６Ｈｚ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３１（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．６４－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）．
（１ｍ）［（１Ｒ，３Ｓ）－１－アミノ－３－（５－オクチル－２－チエニル）シクロペンチル］メタノール　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
実施例１（１ｌ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－（５－オクチル－２－チエニル）シクロペンチル］カルバマート（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解した後、４Ｎ塩酸－ジオキサン溶液（０．４６ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にイソプロピルエーテル（２ｍＬ）－酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、析出した白色固体を桐山ロートでろ取し、酢酸エチル、続いてヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥して標記化合物（２２ｍｇ，８７％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２７－１．３９（ｍ，１０Ｈ），１．５７－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．８７－２．０３（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，７．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ），２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３０－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），６．５９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１．０Ｈｚ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１．０Ｈｚ）．
（実施例２）
［（１Ｒ，３Ｓ）－１－アミノ－３－（５－オクト－１－イン－１－イル－２－チエニル）シクロペンチル］メタノール　シュウ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
実施例１（１ｋ）で得られた（５Ｒ，７Ｓ）－７－（５－オクト－１－イン－１－イル－２－チエニル）－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解した後、５Ｎ水酸化カリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、１３時間加熱還流した。室温に冷却した後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をメチレンクロリドで希釈して水（１０ｍＬ）に注ぎ、メチレンクロリドを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：メチレンクロリド：トリエチルアミン＝１：２０：０～１０：１００：１）により精製を行い、標記化合物のフリー体（４０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。このものをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、シュウ酸（１２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（０．５ｍＬ）を加え、５分間攪拌した後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にヘキサン（２ｍＬ）を加え、桐山ロートでろ取した後、ヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥して標記化合物（４３ｍｇ，６８％）を淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２７－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．８７－２．０３（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，７．０Ｈｚ），３．３２－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１．０Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．
（実施例３）
１－｛５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－２－チエニル｝オクタン－１－オン　塩酸塩
（３ａ）（５Ｒ，７Ｓ）－７－（５－オクタノイル－２－チエニル）－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
実施例１（１ｋ）で得られた（５Ｒ，７Ｓ）－７－（５－オクト－１－イン－１－イル－２－チエニル）－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解した後、水（２ｍＬ）およびギ酸（２．４ｍＬ）を加え、１００℃に加熱して７時間攪拌した。室温に冷却した後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水（２ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。飽和重曹水を加えて中和した後、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４～１：１）により精製を行い、標記化合物（７３ｍｇ，７７％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２３－１．４３（ｍ，８Ｈ），１．６９－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８６－２．０８（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，７．４Ｈｚ），２．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３６（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，０．８Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）．
（３ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－（５－オクタノイル－２－チエニル）シクロペンチル］カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
実施例３（３ａ）で得られた（５Ｒ，７Ｓ）－７－（５－オクタノイル－２－チエニル）－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン（８４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（３ｍＬ）に溶解した後、トリエチルアミン（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナート（９４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間攪拌した。水（１ｍＬ）を加え反応を停止した後、反応溶液を水（５ｍＬ）に注ぎ、メチレンクロリドを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解した後、水（０．５ｍＬ）および炭酸カリウム（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え室温で3時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで希釈して水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）により精製を行い、標記化合物（８０ｍｇ，７９％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２３－１．４１（ｍ，８Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６８－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，９．８Ｈｚ），１．９０－２．０３（ｍ，３Ｈ），２．１９－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），２．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３９（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．
（３ｃ）１－｛５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－２－チエニル｝オクタン－１－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
実施例３（３ｂ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－（５－オクタノイル－２－チエニル）シクロペンチル］カルバマート（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩酸－ジオキサン溶液（０．９４ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１ｍ）と同様の方法で反応を行い、標記化合物（５８ｍｇ，８５％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２５－１．４１（ｍ，８Ｈ），１．６４－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．９３－２．０８（ｍ，３Ｈ），２．２３－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４４－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）．
（実施例４）
｛（１Ｒ，３Ｓ）－１－アミノ－３－［５－（４－フェニルブチル）－２－チエニル］シクロペンチル｝メタノール　塩酸塩
（4ａ）（５Ｒ，７Ｓ）－７－［５－（４－フェニルブト－１－イン－１－イル）－２－チエニル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
実施例１（１ｊ）で得られた（５Ｒ，７Ｓ）－７－（５－ブロモ－２－チエニル）－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン（８７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４－フェニル－１－ブチン（８２μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１ｋ）と同様の方法で反応を行い、標記化合物（６８ｍｇ，６７％）を茶褐色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８２－２．０７（ｍ，３Ｈ），２．０７－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，７．４Ｈｚ），２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３０（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．３５（ｍ，５Ｈ）．
（４ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル｛（１Ｒ，３Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－［５－（４－フェニルブチル）－２－チエニル］シクロペンチル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
実施例４（４ａ）で得られた（５Ｒ，７Ｓ）－７－［５－（４－フェニルブト－１－イン－１－イル）－２－チエニル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン（６６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム－炭素（１２ｍｇ）、トリエチルアミン（５６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナート（５９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１ｌ）と同様の方法で反応を行い、標記化合物（４７ｍｇ，５８％）を淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６２－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１０．２Ｈｚ），１．８４－１．９８（ｍ，３Ｈ），２．０９－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，７．８Ｈｚ），２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３０（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．１３－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２３－７．３３（ｍ，２Ｈ）．
（４ｃ）｛（１Ｒ，３Ｓ）－１－アミノ－３－［５－（４－フェニルブチル）－２－チエニル］シクロペンチル｝メタノール　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
実施例４（４ｂ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル｛（１Ｒ，３Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－［５－（４－フェニルブチル）－２－チエニル］シクロペンチル｝カルバマート（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩酸－ジオキサン溶液（０．５０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１ｍ）と同様の方法で反応を行い、標記化合物（３０ｍｇ，８２％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．６２－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．８７－２．００（ｍ，３Ｈ），２．１５－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，５．９Ｈｚ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３０－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．１１－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
（実施例５）
｛（１Ｒ，３Ｓ）－１－アミノ－３－［５－（４－ブチルフェニル）－２－チエニル］シクロペンチル｝メタノール　塩酸塩
（５ａ）（５Ｒ，７Ｓ）－７－［５－（４－ブチルフェニル）－２－チエニル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
実施例１（１ｊ）で得られた（５Ｒ，７Ｓ）－７－（５－ブロモ－２－チエニル）－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン（０．１２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解した後、４－ブチルフェニルホウ酸（９３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱して２時間攪拌した。室温に冷却し、水（１ｍＬ）を加え反応を停止した後、反応溶液を水（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを用いて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去して標記粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５～１：１）により精製を行い、標記化合物（９５ｍｇ，６７％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３０－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．９０－２．２９（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，７．６Ｈｚ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．３８（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，０．８Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
（５ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（４－ブチルフェニル）－２－チエニル］－１－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
実施例５（５ａ）で得られた（５Ｒ，７Ｓ）－７－［５－（４－ブチルフェニル）－２－チエニル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン（０．１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９４μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナート（９８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例３（３ｂ）と同様の方法で反応を行い、標記化合物（７５ｍｇ，５５％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３０－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５４－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，９．８Ｈｚ），１．９０－２．０４（ｍ，３Ｈ），２．１１－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．３８（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，０．８Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
（５ｃ）｛（１Ｒ，３Ｓ）－１－アミノ－３－［５－（４－ブチルフェニル）－２－チエニル］シクロペンチル｝メタノール　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
実施例５（５ｂ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（４－ブチルフェニル）－２－チエニル］－１－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバマート（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩酸－ジオキサン溶液（０．８７ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１ｍ）と同様の方法で反応を行い、標記化合物（５７ｍｇ，９２％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３２－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．９１－２．０８（ｍ，３Ｈ），２．２１－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３７－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１．０Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
（実施例６）
｛（１Ｒ，３Ｓ）－１－アミノ－３－［５－（４－フェノキシフェニル）－２－チエニル］シクロペンチル｝メタノール　塩酸塩
（６ａ）（５Ｒ，７Ｓ）－７－［５－（４－フェノキシフェニル）－２－チエニル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
実施例１（１ｊ）で得られた（５Ｒ，７Ｓ）－７－（５－ブロモ－２－チエニル）－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン（０．１２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４－フェノキシフェニルホウ酸（０．１１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を用いて実施例５（５ａ）と同様の方法で反応を行い、標記化合物（８４ｍｇ，５４％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９０－２．３５（ｍ，５Ｈ），２．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，７．８Ｈｚ），３．３８（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１．０Ｈｚ），６．９５－７．０７（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
（６ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル｛（１Ｒ，３Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－［５－（４－フェノキシフェニル）－２－チエニル］シクロペンチル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
実施例６（６ａ）で得られた（５Ｒ，７Ｓ）－７－［５－（４－フェノキシフェニル）－２－チエニル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン（８２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナート（６４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて実施例３（３ｂ）と同様の方法で反応を行い、標記化合物（５５ｍｇ，５６％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｓ，９Ｈ），１．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１０．２Ｈｚ）１．９０－２．０４（ｍ，３Ｈ），２．１５－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，８．０Ｈｚ），３．３８（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，０．８Ｈｚ），６．９７－７．０６（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３５（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．５０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．３Ｈｚ）．
（６ｃ）｛（１Ｒ，３Ｓ）－１－アミノ－３－［５－（４－フェノキシフェニル）－２－チエニル］シクロペンチル｝メタノール　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
実施例６（６ｂ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル｛（１Ｒ，３Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－［５－（４－フェノキシフェニル）－２－チエニル］シクロペンチル｝カルバマート（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩酸－ジオキサン溶液（０．６９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１ｍ）と同様の方法で反応を行い、標記化合物（３８ｍｇ，８６％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．９０－２．０８（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，５．９Ｈｚ），３．３７－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ）．
（実施例７）
｛（１Ｒ，３Ｓ）－１－アミノ－３－［５－（２－ビフェニル－４－イルエチル）－２－チエニル］シクロペンチル｝メタノール　塩酸塩
（７ａ）（５Ｒ，７Ｓ）－７－［５－（ビフェニル－４－イルエチニル）－２－チエニル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
実施例１（１ｊ）で得られた（５Ｒ，７Ｓ）－７－（５－ブロモ－２－チエニル）－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン（０．１２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４－エチニルビフェニル（０．１４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１ｋ）と同様の方法で反応を行い、標記化合物（０．１０ｇ，６５％）を茶褐色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８４－２．０８（ｍ，３Ｈ），２．０８－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，７．６Ｈｚ），３．３４（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１．０Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．３６（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．４５（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．５４－７．６４（ｍ，６Ｈ）．
（７ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（２－ビフェニル－４－イルエチル）－２－チエニル］－１－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
実施例７（７ａ）で得られた（５Ｒ，７Ｓ）－７－［５－（ビフェニル－４－イルエチニル）－２－チエニル］－３－オキサ－１－アザスピロ［４．４］ノナン－２－オン（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム－炭素（２０ｍｇ）、トリエチルアミン（６４μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナート（８６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１ｌ）と同様の方法で反応を行い、標記化合物（５８ｍｇ，５５％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１０．２Ｈｚ），１．８８－１．９９（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，７．４Ｈｚ），２．９５－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２５－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
（７ｃ）｛（１Ｒ，３Ｓ）－１－アミノ－３－［５－（２－ビフェニル－４－イルエチル）－２－チエニル］シクロペンチル｝メタノール　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
実施例７（７ｂ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（２－ビフェニル－４－イルエチル）－２－チエニル］－１－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバマート（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩酸－ジオキサン溶液（１．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１（１ｍ）と同様の方法で反応を行い、標記化合物（４２ｍｇ，８５％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．８７－２．０２（ｍ，３Ｈ），２．１３－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１．４Ｈｚ），２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，０．８Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．３０（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．４１（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ）．

Claims (18)

  1. 　一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    　［式中、
    　Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、水素原子、低級アルキル基又はアミノ基の保護基を示す。
    　Ｒ3は、水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ基の保護基を示す。
    　Ｙは、エチレン基、ビニレン基、エチニレン基、式－Ｅ－ＣＨ2－を有する基（式中、Ｅは、カルボニル基、式－ＣＨ（ＯＨ）－を有する基、酸素原子、硫黄原子又は式－ＮＨ－を有する基を示す。）、アリール基（なお、式－Ｚ－Ｒ５を有する基は、アリール部分の置換基である。）又は置換基群ａから選択される基で１－３個置換されたアリ－ル基、複素環基、または置換基群ａから選択される基で１－３個置換された複素環基を示す。
    　Ｚは、単結合、Ｃ1－Ｃ10アルキレン基、置換基群ａ及びｂから選択される基で１－３個置換されたＣ1－Ｃ10アルキレン基、炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子若しくは硫黄原子を有するＣ1－Ｃ10アルキレン基、又は置換基群ａ及びｂから選択される基で１－３個置換された、炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子若しくは硫黄原子を有するＣ1－Ｃ10アルキレン基を示す。
    　Ｒ5は、水素原子、シクロアルキル基、アリ－ル基、複素環基、置換基群ａ及びｂから選択される基で１－３個置換されたシクロアルキル基、置換基群ａ及びｂから選択される基で１－３個置換されたアリ－ル基、又は置換基群ａ及びｂから選択される基で１－３個置換された複素環基を示す。
    　Ｒ6及びＲ7は、各々独立に、水素原子又は置換基群ａから選択される基を示す。
    　置換基群ａは、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、低級脂肪族アシル基、アミノ基、モノ－低級アルキルアミノ基、ジ－低級アルキルアミノ基、低級脂肪族アシルアミノ基、シアノ基及びニトロ基、低級アルキルスルホニル基からなる群を示す。
    　置換基群ｂは、シクロアルキル基、アリ－ル基、複素環基、置換基群ａから選択される基で１－３個置換されたシクロアルキル基、置換基群ａから選択される基で１－３個置換されたアリ－ル基、及び置換基群ａから選択される基で１－３個置換された複素環基からなる群を示す。］
  2. 　請求項１において、式（Ｉ）が式（Ｉａ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ及びＺは、請求項１におけるものと同意義を示す。）
  3. 　Ｒ1及びＲ2が、水素原子である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  4. 　Ｒ3が、水素原子である、請求項１－３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  5. 　Ｙが、エチレン基、エチニレン基、式－ＣＯ－ＣＨ２－を有する基、アリール基（式－Ｚ－Ｒ５を有する基は、アリール基部分の置換基である。）又は置換基群ａから選択される基で１－３個置換されたアリ－ル基（式－Ｚ－Ｒ５を有する基は、アリール基部分の置換基である。）である、請求項１－４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  6. 　Ｙが、エチレン基又は－ＣＯ－ＣＨ２－である、請求項１－４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  7. 　Ｚが、Ｃ1－Ｃ６アルキレン基又は置換基群a及びbから選択される基で１－３個置換されたＣ1－Ｃ６アルキレン基である、請求項１－６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  8. 　Ｚが、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基又はペンタメチレン基である、請求項１－７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  9. 　Ｒ5が、水素原子、シクロアルキル基、アリール基、複素環基、置換基群a及びbから選択される基で1－3個置換されたシクロアルキル基又は置換基群a及びbから選択される基で1－3個置換されたアリール基である、請求項１－８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  10. 　Ｒ5が、シクロアルキル基、フェニル基又は1－3個の置換基で置換されたシクロアルキル基若しくはフェニル基(該置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基及び低級アルコキシ基から成る群から選択される基)である、請求項１－９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  11. 　Ｒ6及びＲ7が、水素原子である、請求項１－１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  12. 　下記より選択されるいずれか1つの化合物又はその薬理上許容される塩。
    ［（１Ｒ，３Ｓ）－１－アミノ－３－（５－オクチル－２－チエニル）シクロペンチル］メタノール、
    ［（１Ｒ，３Ｓ）－１－アミノ－３－（５－オクト－１－イン－１－イル－２－チエニル）シクロペンチル］メタノール、
    １－｛５－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－２－チエニル｝オクタン－１－オン
    ｛（１Ｒ，３Ｓ）－１－アミノ－３－［５－（４－フェニルブチル）－２－チエニル］シクロペンチル｝メタノール、
    ｛（１Ｒ，３Ｓ）－１－アミノ－３－［５－（４－ブチルフェニル）－２－チエニル］シクロペンチル｝メタノール、
    ｛（１Ｒ，３Ｓ）－１－アミノ－３－［５－（４－フェノキシフェニル）－２－チエニル］シクロペンチル｝メタノール、
    ｛（１Ｒ，３Ｓ）－１－アミノ－３－［５－（２－ビフェニル－４－イルエチル）－２－チエニル］シクロペンチル｝メタノール
  13. 請求項１－１２のいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  14. 皮膚移植又は臓器移植での拒絶反応を抑制するための請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 自己免疫疾患の予防又は治療をするための請求項１３に記載された医薬組成物。
  16. 自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎及びクローン病からなる群より選択される１種又は２種以上である、請求項１５に記載された医薬組成物。
  17. 哺乳動物に請求項１３に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、皮膚移植又は臓器移植での拒絶反応の抑制方法。
  18. 哺乳動物に請求項１３に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、自己免疫疾患の予防又は治療方法。
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