TWI636055B - Ｄｇａｔ１抑制劑及其製備方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係一種新的DGAT1抑制劑，尤其是式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其製備方法、藥物組合物及其在預防和治療家族性糜微粒血症綜合征(FCS)、肥胖病、高脂蛋白血症或高甘油三酯血症的藥物中的用途。

Description

DGAT1抑制劑及其製備方法和用途
本發明係一種新的DGAT1抑制劑，尤其是式(I)所示化合物，其製備方法、藥物組合物及其在預防和治療家族性糜微粒血症綜合征(FCS)、肥胖病、高脂蛋白血症或高甘油三酯血症的藥物中的用途。
二醯基甘油醯基轉移酶(DGAT)是一種微粒體酶，與脂肪代謝、脂類在組織中的沉積有很大關係，它的主要作用機制是使二醯甘油加上脂肪酸醯基形成三醯甘油(TAG)。DGAT在細胞甘油代謝中起根本性的作用，並在高等真核生物甘油三酯代謝途徑如腸脂肪吸收、脂蛋白集合、脂肪形成和泌乳中發揮著重要的功能。
甘油三脂(TAG)是哺乳動物維持正常生理功能的必須物質，但是，過多甘油三脂(TAG)的存儲則會導致肥胖遺傳。
目前僅有一類新的藥物(多肽酶-4抑制劑)在Ⅱ型糖尿病患者血糖的控制領域獲得批准。也出現了CPDs靶向脂質分區和脂質合成酶，其中包括DGAT1(二醯甘油醯基轉移酶)和SCD1(固醇輔酶A去飽和酶1)酶的抑制劑。二醯甘油醯基轉移酶是催化合成甘油三酯最後一步的關鍵酶。 DGAT1的基因缺陷和抑制可以防止由高脂飲食引起的肥胖症以及在無副作用的前提下提高機體對胰島素的敏感性。
高甘油三酯血症已被確定為未來心血管疾病的一個主要的獨立的危險因素。在甘油三酯的生化合成中，二醯甘油醯基轉移酶是催化合成甘油三酯最後一步的關鍵酶，因此被確定為對抗人類高脂血症與心血管疾病的潛在治療靶點。
關於丙型肝炎病毒，對於病毒裝配而言，DGAT1是一個主要而又基本的因素，而且它在HCV的核心從內質網膜轉移到脂滴產生傳染性粒子的過程中也是不可缺少的因素。選擇性抑制或沉默DGAT1，而不是DGAT2，可以極大地阻止削弱傳染病毒的生產和分泌，而HCV RNA的複製不受影響。
2011年全球糖尿病器材和藥物市場達到508億美元，並且根據市場預期，這一數值在2018年將可達到984億美元，從2011到2018年增長率達到9.9%。中國糖尿病市場規模已達150億，患者人數達3980萬，每年的增長率超過40%。治療糖尿病直接人均醫療花費為451美元，治療患有糖尿病併發症的患者花費則高達1694美元。預計到2025年，中國的糖尿病患者總數將達到5930萬左右。
治療糖尿病的藥物可能從2009年底的11億美元達到2017年的20億美元。而到2015年中國的糖尿病和肥胖症市場可達到67億美元。中國肥胖人群達7000萬，是成年人總數的14.6%，全國減肥市場容量應為677億元，而目前減肥品市場年銷售不到100億元。
諾華正在開發Pradigastat(LCQ-908，諾華)，其適應症包括家族性糜微粒血症綜合征(FCS)、糖尿病、肥胖病、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、心血管病、腎功能損害或肝功能損害，目前正處於臨床試驗階段。
輝瑞的國際專利申請WO2009016462A1、WO2010086820A1公開了一類化合物，並在文獻“Discovery of PF-04620110：A Potent,Orally-Bioavailable Inhibitor of DGAT-1，ACS Med.Chem.Lett.2011,2,407-412”中著重描述了以下結構的化合物：
上述化合物在活性、半衰期和溶解度以及藥代動力學等方面的表現有待改進。
本發明的目的在於提供式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，R1a、R1b、R2、R3a、R3b、R4a或R4b分別獨立地代表H、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷基或C3-10環烷氧基，所述C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷基或C3-10環烷氧基任選地被鹵素、OH、SH、NH2或PH2所取代，取代基的個數為1個或多個； R5代表，其中， R6代表任選被取代的苯並雜環、任選被取代的單雜環、任選被取代的環烷基醛基和連接任選被取代的苯並雜環的任選被取代的芳基，其中， 雜環是飽和或者不飽和的，雜原子或雜原子團的數目為1~8，分別獨立地選自N、S、F、O、SO和SO2； 取代基的數目為1個或多個，分別獨立地選自鹵素、OH、SH、NH2、PH2、=O、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷基、C3-10環烷氧基、-C1-10OH、-C1-10COOH、-OC1-10COOH、-C1-10OC1-10、-C1-10COOC1-10、-C1-10CN或-C1-10CONH2，其中 C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷基、C3-10環烷氧基、-C1-10OH、-C1-10COOH、-OC1-10COOH、-C1-10OC1-10、-C1-10COOC1-10、-C1-10CN或 -C1-10CONH2任選地被鹵素、OH、SH、NH2、PH2、CN、CF3、-OCF3、-OCH3、C1-6烷基、C1-6環烷基和C1-6烷氧基中的一個或多個所取代；-C1-10OC1-10或-C1-10COOC1-10中氧原子或羰基兩側或同側的碳原子任選地連接成環；-C1-10醯胺N位上的H任選地全部或部分地被一個或兩個C1-6烷基所取代；R7-10分別獨立地代表C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷基、C3-10環烷氧基、H、鹵素、OH、SH、NH2、PH2和CN，C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷基或C3-10環烷氧基任選地被鹵素、OH、SH、NH2、PH2、CN、CH3或CF3所取代，取代基的個數為1個或多個；和R11-13分別獨立地代表C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷基或C3-10環烷氧基，C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷基或C3-10環烷氧基任選地被鹵素、OH、SH、NH2、PH2、CN、CF3、-OCF3或-OCH3所取代，取代基的數目為1~3。
較佳地，上述R1a、R1b或R2選自H。
較佳地，上述R3a、R3b、R4a或R4b分別獨立地選自H或甲基。
較佳地，上述R6選自任選被取代的9~10元苯並雜環、任選被取代的5~6單雜環、任選被取代的C3-10環烷基醛基和連接任選被取代的9~10元苯並雜環的任選被取代的苯基，其中，雜環是飽和或者不飽和的，雜原子或雜原子團的數目為1~8，分別獨立地選自N、S、F、O、SO和SO2；取代基的數目為1~3，分別獨立地選自鹵素、OH、SH、NH2、PH2、=O、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷基、C3-10環烷氧基、-C1-10OH、 -C1-10COOH、-OC1-10COOH、-C1-10OC1-10、-C1-10COOC1-10、-C1-10CN或-C1-10CONH2，其中C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷基、C3-10環烷氧基、-C1-10OH、-C1-10COOH、-OC1-10COOH、-C1-10OC1-10、-C1-10COOC1-10、-C1-10CN或-C1-10CONH2任選地被鹵素、OH、SH、NH2、PH2、CN、CF3、-OCF3、-OCH3、C1-6烷基、C1-6環烷基和C1-6烷氧基中的一個或多個所取代；-C1-10OC1-10或-C1-10COOC1-10中氧原子或羰基兩側或同側的碳原子任選地連接成環；和-C1-10醯胺N位上的H任選地全部或部分地被一個或兩個C1-6烷基所取代。
較佳地，上述R6選自
其中， R14、R15分別獨立地選自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基，C1-6烷基或C1-6烷氧基任選地被鹵素、OH、SH、NH2或PH2所取代，取代基的數目為1~3；和R16-40分別獨立地選自H、鹵素、OH、SH、NH2、PH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6OH、-C1-6COOH、-OC1-6COOH、-C1-6OC1-6、-C1-6COOC1-6、-C1-6CN、-C1-6CONH2，其中，C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6OH、-C1-6COOH、-OC1-6COOH、-C1-6OC1-6、-C1-6COOC1-6、-C1-6CN、-C1-6CONH2任選地被鹵素、OH、SH、NH2、PH2或C1-6環烷基所取代，取代基的數目為1~3；-C1-6OC1-6或-C1-6COOC1-6中氧原子或羰基兩側或同側的碳原子任選地連接成環；和-C1-6醯胺N位上的H任選地全部或部分地被一個或兩個C1-6烷基所取代。
較佳地，上述R14、R15分別獨立地選自H、甲基和CF3。
較佳地，上述R26-30選自H。
較佳地，上述R16-25、R31-40分別獨立地選自1)鹵素；2)-CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)2、；3)-CH2CF3、-CH2C(CH3)2F、-CH2C(CH3)F2、-CH2CHF2、-OCH2CF3；4)-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH； 5)-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2C(CH3)2COOH、-CH2CH(CH3)COOH、-CH(CH3)COOH、-C(CH3)2COOH、-CH(CH2CH3)COOH、-C(CH3)2COOH、-CH2CH2COOH、-CH(CH3)COOH、-CH(CH2CH3) COOH、、-OCH(CH3)COOH； 6)-CH2C(CH3)2OCH3、 7)-CH2COOC2CH5；8)-CH2CN；和 9)-CH2CONH2、
較佳地，上述R7和R8分別獨立的選自-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、鹵素、OH或H。
較佳地，上述R9和R10選自H。
較佳地，上述R11-13分別獨立地選自-OCH3、-OCF3、-OCH2CF3或-CF3。
進一步，本發明化合物具有以下較佳方案： 1)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸； 2)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸； 3)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；4)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；5)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；6)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸；7)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-三氟甲氧基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；8)4-氨基-6-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；9)4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；10)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸；11)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；12)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙脂；13)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸；14)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)- 基)-2-甲氧苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；15)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸；16)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸；17)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)-三甲基丁酸；18)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2,6-甲氧基苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；19)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2,6-二甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；20)3-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)丙酸；21)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-2-氧-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸；22)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧基)-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)丙酸；23)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丁酸；24)3-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)-二甲基丙酸；25)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)- 2-(三氟甲基)苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；26)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氟-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；27)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；28)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)2-氯苯)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸；29)4-氨基-6-(3-氯-4-(3-異丁基-2-氧代咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；30)4-氨基-6-(3-氯-4-(3-(環丙基甲基)-2-氧代咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；31)4-氨基-6-(3-氯-4-(3-(2-氟-2-二甲基丙基)-2-氧代咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；32)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸；33)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸；34)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸；35)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸；36)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)- 基)-2-氯苯)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸；37)3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸；38)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸；39)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；40)4-氨基-6-(3-氯-4-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；41)4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；42)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-羥基-2-甲基丙醇基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-酮；43)4-氨基-6-(4-(1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；44)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-5(6H)-酮；45)(R)-4-氨基-6-(3-氯-4-(1-異丁基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-甲基-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；46)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；47)4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；48)4-氨基-6-(4-(1-(2,2-二氟丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；49)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；50)3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；51)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-6(5H)-基)苯基)-1H-吡咯-1-基)丁酸；52)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-6(5H)-基)苯基)-1H-吡咯-1-基)丁酸；53)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-6(5H)-基)苯基)-1H-吡咯-1-基)-3-甲基丁酸；54)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-6(5H)-基)苯基)-1H-吡咯-1-基)-2-甲基丙酸；55)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-苯)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸；56)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)乙酸；57)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-6(5H)-基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；58)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-6(5H)-基) -2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；59)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-6(5H)-基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酸；60)3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-6(5H)-基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；61)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)丁酸；62)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；63)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-6(5H)-基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸；64)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-6(5H)-基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丁酸；65)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-6(5H)-基)-2-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酸；66)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2,6-二甲基苯)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸；67)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-6(5H)-基)-2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；68)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1氫-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6氫)-酮；69)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)- 基)-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；70)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2,6-二甲基苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸；71)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡咯-1-基)-2,2-二甲基丙酸；72)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸；73)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2,6-二甲基苯)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸；74)3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-甲氧基苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸；75)3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-1H-吡唑-1-基)乙酸；76)3-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮雜卓-6(5H)-基)-2-苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸；77)3-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-苯甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸；78)3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸；79)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-5(6H)-酮；80)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶 [5,4-f][1,4]氮氧雜卓-5(6H)-酮；81)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-5(6H)-酮；82)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-酮；83)3-(4-(4-(4-氨基5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2,6-二甲基苯)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸；84)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)乙腈；85)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2,2-二甲基-3-氧-3-(吡咯-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-5(6H)-酮；86)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-異丁基-1氫-吡唑-4-基)苯基)-8,8-二甲基-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；87)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(環丙基)-1氫-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6氫)-酮；88)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-新戊基-1氫-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6氫)-酮；89)3-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N,2,2-四甲基丙醯胺；90)4-氨基-6-(3-乙基-4-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-5(6H)-酮；91)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-氟-2-異丁基)-1氫-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫 嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6氫)-酮；92)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-異丁基-1氫-吡唑-4-基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；93)4-氨基-6-(4-(3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；94)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；95)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；96)(R)-4-氨基-6-(3-氯-4-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7-甲基-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-5(6H)-酮；97)4-氨基-6-(4-(1-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；98)4-氨基-6-(4-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；99)4-氨基-6-(4-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；100)4-氨基-6-(4-(2-氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基)-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；101)4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(6-氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氫吡啶-5-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；102)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-7,8-二 氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；103)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)基)苯基)呱啶基)乙酸；104)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)吡咯-1-基)乙酸；105)4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫異喹啉-7-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；106)(E)-4-氨基-6-(6-((2,2,2-三氟乙氧基)亞氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；107)4-氨基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮氧-(2,2,2-三氟乙氧基)肟-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-5(6H)-基)-酮；108)4-氨基-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-7,8-二氫吡啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6氫)-酮；和109)4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮，本發明將上述化合物依次命名為化合物1~109，其結構式和製備方法依次詳見實施例1~109。
本發明的另一目的在於提供上述式(I)化合物的製備方法，其中R5代表 ，包括如下步驟： 其中，X1、X2分別獨立地選自 CF3、、鹵素、OH、SH、NH2、PH2、NH2和C1-6烷基、， 所述C1-6烷基任選地被鹵素、OH、SH、NH2或PH2所取代，取代基的數目為1個或多個；R6’代表R6或者被保護基保護的R6；R1a、R1b、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R6-10如申請專利範圍第1~10項所定義。
本發明的另一目的在於提供上述式(I)化合物的另一製備方法， 其中R5代表，包括如下步驟：
其中，A1、A2和Y分別獨立地選自CF3、鹵素、OH、SH、NH2、PH2、NH2和C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被鹵素、OH、SH、NH2或PH2所取代，取代基的數目為1個或多個；R6”代表R6或者被保護基保護的R6；R1a、R1b、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R6-10如申請專利範圍第1~10項所定義。
較佳地，上述製備方法中的保護基為氨基保護基或者羥基保護基。
較佳地，上述製備方法中氨基保護基選自BOC、Cbz、Fmoc、Bn、PMB、Pht、Ac、Trt、CF3CO、Alloc、甲基酯、Troc或PMP；羥基保護基選自乙基、TBS、TBDPS、TMS、Ac、Me、MOM、MEM、THP、Bn、PMB、MTM或Piv。
本發明的另一目的在於提供一種藥物組合物，其包括上述治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。
進一步，本發明的目的在於提供上述式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或上述藥物組合物在製備預防或治療家族性糜微粒血症綜合征(FCS)、肥胖病、高脂蛋白血症或高甘油三酯血症的藥物中的應用。
本發明可以透過不脫離其發明實質的其他具體方式實現，包括上述本發明較佳方案的所有組合。本發明的所有具體實施方式可以與其他方式結合形成更加較佳的實施方式，其中的特定技術特徵可以與任何相關的其他技術特徵相結合形成新的實施方式；當然，也可以認為每個較佳實施方式是獨立的，其中的特定技術特徵僅限於本較佳實施方式本身。
本發明涉及下述定義：鹵素包括氟、氯、溴和碘；C1-6包括C1、C2、C3、C4、C5和C6；C4-10包括C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10；C1-10包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10；5-10元雜環包括5、6、7、8、9和10元雜環。
本發明的化合物可能具有不對稱中心，本發明中含有不對稱取代原子的化合物可以被分離成光學活性或者消旋體形式，本領域技術人員知曉如何製備光學活性形式，比如透過消旋體拆分或者由光學活性的起始原料合成。許多幾何異構體的烯烴、C=N雙鍵等等也可以存在於本發明的化合物中，所有這些穩定的異構體都屬於本發明的一部分。本發明也描述了順式和反式幾何異構體，可以將它們分離成異構體的混合物或單一異構體形式。除非特別指明具體的立體化學或異構體形式，本發明包括所有手性、非對映異構體，消旋體和所有的幾何異構體形式。製備本發明化合物的方法及其中間體屬於本發明的一部分。本發明化合物的所有互變異構體也屬於是本發明的一部分。
術語“取代的”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為酮基(即=O)時，意味著兩個氫原子被取代。酮取代不會發生在芳香基上。環雙鍵是指在兩個相鄰的環原子上形成 的雙鍵，比如C=C、C=N和N=N。本發明一般如N-鹵素、S(O)H以及SO2H這樣的基團。
本發明包括本發明的化合物中原子的所有同位素。同位素包括原子序數相同、但質量數不同的原子。例如但不限於，氫的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括C-13與C-14。
當任何變數(例如R6)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R6所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R6所取代，並且每種情況下的R6都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當一個取代基的鍵可以交叉連接到一個環上的兩個原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合。當所列舉的取代基中沒有指明其透過哪一個原子連接到化學結構通式中包括但未具體提及的化合物時，這種取代基可以透過其任何原子相鍵合。取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
除非另有規定，術語“烷基”本身或者作為另一取代基的一部分表示直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以包括二價或多價原子團，具有指定數量的碳原子(即C1-C10表示1至10個碳)。在一些實施例中，術語“烷基”表示直鏈的或支鏈的原子團或它們的組合，可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以包括二價和多價原子團。飽和烴原子團的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、異丁基、環己基、(環己基)甲基、環丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子團的同系物或異構體。不飽和烷基具有一個或多個雙鍵或三鍵，其實例包 括但不限於乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高級的同系物和異構體。
術語“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)屬於慣用表達，是指分別透過一個氧原子、氨基或硫原子連接到分子的其餘部分的那些烷基基團。
除非另有規定，術語“雜烷基”本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一些實施例中，術語“雜烷基”本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的烴原子團或其組合物，有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一個典型實施例中，雜原子選自B、O、N和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮雜原子任選地被季銨化。雜原子B、O、N和S可以位於雜烷基的任何內部位置或者該烷基附著於分子其餘部分的位置。實例包括但不限於-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-CH2-CH=N-OCH3和-CH=CH-N(CH3)-CH3。至多兩個雜原子可以是連續的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有規定，術語“環烷基”和“雜環烷基”本身或與其他術語聯合分別表示環化的“烷基”和“雜烷基”。此外，就雜環烷基而言，雜原子可以佔據該雜環附著於分子其餘部分的位置。環烷基的實例包括但不限於環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基等。雜環基的非限制性實例包括1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)、1-呱啶基、2-呱啶基，3-呱啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃吲哚-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基，1-呱嗪基和2-呱嗪基。
除非另有規定，術語“鹵代素”或“鹵素”本身或作為另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，術語“鹵代烷基”意在包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術語“鹵代(C1-C4)烷基”意在包括但不僅限於三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
除非另有規定，術語“芳基”表示多不飽和的芳族烴取代基，它可以是單環或多環(較佳1至3個環)，它們稠合在一起或共價連接。術語“雜芳基”是指含有一至四個雜原子的芳基(或環)。在一個示範性實例中，雜原子選自B、N、O和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮原子任選地被季銨化。雜芳基可透過雜原子連接到分子的其餘部分。芳基或雜芳基的非限制性實施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-惡唑基、4-惡唑基、2-苯基-4-惡唑基、5-惡唑基、3-異惡唑基、4-異惡唑基、5-異惡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯並噻唑基、嘌呤基、2-苯並咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一個芳基和雜芳基環系的取代基選自下文所述的可接受的取代基。
為簡便起見，芳基在與其他術語聯合使用時(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定義的芳基和雜芳基環。因此，術語“芳烷基”意在包括芳基附著於烷基的那些原子團(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亞甲基)已經被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
每一個上述術語(例如“烷基”、“雜烷基”、“芳基”和“雜芳基”)意在被取代或未被取代的所述原子團。下文會提供每種原子團所較佳的取代基。
烷基和雜烷基原子團(包括通常被稱為亞烷基、鏈烯基、亞雜烷基、雜烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基和雜環烯基的那些基團)的取代基一般被稱為“烷基取代基”，它們可以選自但不限於下列基團中的一個或多個：-R’、-OR’、=O、=NR’、=N-OR’、-NR’R”、-SR’、鹵素、-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)=NR''''、NR''''C(NR’R”)=NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2和氟代(C1-C4)烷基，取代基的數目為0~(2m’+1)，其中m’是這類原子團中碳原子的總數。R'、R”、R”'、R''''和R'''''各自獨立地較佳氫、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基(例如被1~3個鹵素取代芳基)、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基基團或芳烷基。當本發明的化合物包括一個以上的R基團時，例如，每一個R基團是獨立地加以選擇的，如同當存在一個以上的R'、R”、R”'、R''''和R'''''基團時的每個這些基團。當R'和R”附著於同一個氮原子時，它們可與該氮原子結合形成5-，6-或7-元環。例如，-NR'R“意在包括但不僅限於1-吡咯烷基和4-嗎啉基。根據上述關於取代基的討論中，本領域技術人員可以理解，術語“烷基”意在包括碳原子鍵合於非氫基團所構成的基團，如鹵代烷基(例如-CF3、-CH2CF3)和醯基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
與烷基原子團所述取代基相似，芳基和雜芳基取代基一般統稱為“芳基取代基”，選自例如-R’、-OR’、-NR’R”、-SR’、-鹵素，-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)=NR''''、NR''''C(NR’R”)=NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基等，取代基的數量為0到 芳香環上開放化合價的總數之間；其中R’、R”、R”’、R''''和R””’獨立地較佳自氫、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的雜芳基。當本發明的化合物包括一個以上的R基團時，例如，每個R基團是獨立地加以選擇的，如同當存在一個以上R’、R”、R”’、R''''和R””’基團時的每個這些基團。芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以任選地被通式為-T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基所取代，其中T和U獨立地選自-NR-、-O-、CRR'-或單鍵，q是0到3的整數。
作為替代選擇，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以任選地被通式為-A(CH2)r B-的取代基所取代，其中A和B獨立的選自-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-S(O)2NR’-或單鍵，r是1~4的整數。任選地，由此形成的新環上的一個單鍵可以替換為雙鍵。
作為替代選擇，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以任選地被通式為-A(CH2)r B-的取代基所取代，其中s和d分別獨立的選自0~3的整數，X是-O-、-NR’、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”和R”’分別獨立地較佳自氫和被取代或未被取代的C1-6烷基。
本文所用的“環”表示被取代或未被取代的環烷基、被取代或未被取代的雜環烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的雜芳基。所謂的環包括稠環。環上原子的數目通常被定義為環的元數，例如，“5~7元環”是指環繞排列5~7個原子。除非另有規定，該環任選地包含1~3個雜原子。因此，“5~7元環”包括例如苯基吡啶和呱啶基；另一方面，術語“5~7元雜環烷基環”包括吡啶基和呱啶基，但不包括苯基。術語“環”還包括含有至少一個環的環系，其中的每一個“環”均獨立地符合上述定義。
本文所用術語“雜原子”包括碳(C)和氫(H)以外的原子，例如 包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、矽(Si)、鍺(Ge)、鋁(Al)和硼(B)等。
術語“離去基團”是指可以被另一種官能團或原子透過取代反應(例如親和取代反應)所取代的官能團或原子。例如，代表性的離去基團包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯等；醯氧基，如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等等。
“R”是一個通用的縮寫，代表選自被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的雜芳基、被取代或未被取代的環烷基、被取代或未被取代的雜環烷基等取代基。
所謂“有效”量的藥物、製劑或滲透物是指能夠獲得所需的局部或全身性的效果的足夠量的活性劑。“局部有效的”、“美容上有效的”、“藥學上有效的”或“臨床上有效的”量是指能夠實現所期望的治療結果的藥物用量。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以透過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機氨或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以透過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氫根，磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、 硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機酸鹽，所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括氨基酸(如精氨酸等)的鹽，以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽(參見Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
較佳地，以常規方式使鹽與鹼或酸接觸，再分離母體化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母體形式與其各種鹽的形式的不同之處在於某些物理性質，例如在極性溶劑中的溶解度不同。
除了鹽的形式，本發明所提供的化合物還存在前藥形式。本文所描述的化合物的前藥容易地在生理條件下發生化學變化從而轉化成本發明的化合物。此外，前體藥物可以在體內環境中透過化學或生化方法被轉換到本發明的化合物。
本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當，都包含在本發明的範圍之內。本發明的某些化合物可以以多晶或無定形形式存在。
本發明的某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵。外消旋體、非對映異構體、幾何異構體和單個的異構體都包括在本發明的範圍之內。本文中消旋體、ambiscalemic and scalemic或者對映體純的化合物的圖示法來自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62：114-120。1985年，62：114-120。 除非另有說明，用楔形鍵和虛線鍵表示一個立體中心的絕對構型。當本文所述化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對稱中心，除非另有規定，它們包 括E、Z幾何異構體。同樣地，所有的互變異構形式均包括在本發明的範圍之內。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
可以透過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以透過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如氨基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後透過本領域所公知的分步結晶法或色譜法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是透過使用色譜法完成的，所述色譜法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合(例如由胺生成氨基甲酸鹽)。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
術語“藥學上可接受的載體”是指能夠遞送本發明有效量活性物質、不干擾活性物質的生物活性並且對宿主或者患者無毒副作用的任何製 劑或載體介質代表性的載體包括水、油、蔬菜和礦物質、膏基、洗劑基質、軟膏基質等。這些基質包括懸浮劑、增粘劑、透皮促進劑等。它們的製劑為化妝品領域或局部藥物領域的技術人員所周知。關於載體的其他資訊，可以參考Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams & Wilkins(2005)，該文獻的內容透過引用的方式併入本文。
術語“賦形劑”通常是指配製有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“有效量”或“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對於本發明中的口服劑型，組合物中一種活性物質的“有效量”是指與該組合物中另一種活性物質聯用時為了達到預期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
術語“活性成分”、“治療劑”，“活性物質”或“活性劑”是指一種化學實體，它可以有效地治療目標紊亂、疾病或病症。
這裡所採用的術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
本文所用的“藥學上可接受的鹽”屬於本發明化合物的衍生物，其中，透過與酸成鹽或與鹼成鹽的方式修飾所述母體化合物。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於：鹼基比如胺的無機酸或有機酸鹽、酸根比如羧酸的鹼金屬或有機鹽等等。藥學上可接受的鹽包括常規的無毒性的鹽或母 體化合物的季銨鹽，例如無毒的無機酸或有機酸所形成的鹽。常規的無毒性的鹽包括但不限於那些衍生自無機酸和有機酸的鹽，所述的無機酸或有機酸選自2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氫根、碳酸、檸檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、glycollyarsanilic，hex基resorcinic hydrabamic，氫溴酸、鹽酸、氫碘酸鹽、羥基、羥萘、羥乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、硫酸、單寧、酒石酸和對甲苯磺酸。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物透過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。一般地，較佳醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質。Remington's Pharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,1990,p.1445批露了合適的鹽的清單，其公開的內容在此引入本文作為參考。
由於前藥可以提高藥物的許多品質(如溶解度、生物利用度、工業化等)，因此本發明的化合物可以以前藥形式給藥。因此，本發明意在覆蓋本發明要求保護的化合物的前藥形式、其給藥方式及其藥物組合物。“前藥”意在包括任何共價鍵合的載體，當將前藥給予哺乳類受體時，它將在體內釋放本發明的活性母體藥物。本發明前藥的製備方法是透過修飾本發明母體化合物的官能團實現的，修飾後的母體化合物可以透過常規操作的方式或者體內方式裂解為母體化合物。前藥包括本發明的化合物，其中、羥基、氨基或巰基的基團鍵合到任何官能團，當本發明的前體藥物被給予哺 乳類受體時，它將分別裂解形成游離的羥基、游離氨基酸或游離的巰基。 前體藥物的實例包括但不限於本發明化合物醇或胺官能團的乙酸、甲酸及苯甲酸衍生物。
術語“口服劑型”是指透過口腔給予受任意藥物組合物。口服劑型的實例包括片劑、膠囊劑、薄膜、粉末、小藥囊、顆粒劑、溶液、固體、懸浮液，或者將多個不同的藥劑單元(例如含有不同的活性成分的顆粒劑、片劑和/或膠囊)包裝在一起聯合給藥，以及本領域中已知的其他方式。口服劑型可以是一、二、三、四、五或六個單元，當口服劑型有多個單元時，所有的單元都是包裝在一一個包裝中的(如瓶子或其他形式的包裝，如泡罩包裝)；當口服劑型是一個獨立的單元時，它可能會也可能不會存在於在單一包裝中。在一個較佳的實施方案中，口服劑型是一個、兩個或三個單元。在一個特別較佳的實施方案中，口服劑型是一個單元。
“抑制”和“阻擋”，在本文中可互換使用，是指對一種酶如絲氨酸蛋白酶的部分或全部的阻斷。
術語“離去基團”是指可以被另一種官能團或原子透過取代反應(例如親和取代反應)所取代的官能團或原子。例如，代表性的離去基團包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯等；醯氧基，如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等等。
術語“氨基保護基”是指適合用於阻止氨基氮位上副反應的保護基團。代表性的氨基保護基包括但不限於：甲醯基；醯基，例如鏈烷醯基(如乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲矽烷基， 如三甲基甲矽烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。
術語“羥基保護基”是指適合用於阻止羥基副反應的保護基。代表性羥基保護基包括但不限於：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；醯基，例如鏈烷醯基(如乙醯基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，對甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。
鹵代烷基的實例包括但不僅限於：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”代表透過氧橋連接的具有特定數目碳原子的上述烷基。C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。“環烷基”包括飽和環基，如環丙基、環丁基或環戊基。3-7環烷基包括C3、C4、C5、C6和C7環烷基。“鏈烯基”包括直鏈或支鏈構型的烴鏈，其中該鏈上任何的穩定位點上存在一個或多個碳-碳雙鍵，例如乙烯基和丙烯基。
C2-6鏈烯基是指包括C2、C3、C4、C5和C6的鏈烯基。“炔基”是指包括直鏈或支鏈構型烴鏈，其中該鏈上任何的穩定位點上存在一個或多個碳-碳三鍵，如乙炔基和丙炔基。C2~6炔基是指包括C2、C3、C4、C5和C6的炔基。
本文所用的“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘；“抗衡離子”是用來表示一個小的、帶負電荷的物質，如氯化物、溴化物、氫氧化物、乙酸鹽和硫酸鹽。
如本文所用，“碳環”或“碳環基”是指任何穩定的3、4、5、6或7元單環或雙環或7、8、9、10、11、12或13元二環或三環，它們可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的(芳族的)。這樣的碳環的例子包括但不限 於：環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯、環辛二烯基，[3，3，0]雙環辛烷、[4，3，0]雙環壬烷、[4，4，0]雙環癸烷、[2.2.2]雙環辛烷、芴基、苯基、萘基、2,3-二氫化茚基、金剛烷基和四氫萘基。如上所示，橋環也包含在碳環的定義中(例如[2，2，2]雙環辛烷)。當一個或多個碳原子連接兩個不相鄰的碳原子時形成橋環。較佳一個或兩個碳原子的橋。值得注意的是，一個橋總是將單環轉換成三環。橋環中，環上的取代基也可以出現在橋上。
如本文所用，術語“雜環”或“雜環基”意指穩定的5、6或7元單環或雙環或7、8、9或10元雙環雜環，它們可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的(芳族的)，它們包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其中上述任意雜環可以稠合到一個苯環上形成雙環。氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。該雜環可以附著到任何雜原子或碳原子的側基上從而形成穩定的結構。如果產生的化合物是穩定的，本文所述的雜環可以發生碳位或氮位上的取代。雜環中的氮原子任選地被季銨化。一個較佳方案是，當雜環中S及O原子的總數超過1時，這些雜原子彼此不相鄰。另一個較佳方案是，雜環中S及O原子的總數不超過1。如本文所用，術語“芳族雜環基團”或“雜芳基”意指穩定的5、6、7元單環或雙環或7、8、9或10元雙環雜環基的芳香環，它包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p)。值得注意的是，芳香雜環上S和O原子的總數不超過1。
橋環也包含在雜環的定義中。當一個或多個原子(即C、O、N 或S)連接兩個不相鄰的碳原子或氮原子時形成橋環。較佳的橋環包括但不限於：一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子和一個碳-氮基。 值得注意的是，一個橋總是將單環轉換成三環。橋環中，環上的取代基也可以出現在橋上。
雜環化合物的實例包括但不限於：吖啶基、吖辛因基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並巰基呋喃基、苯並巰基苯基、苯並惡唑基、苯並惡唑啉基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異惡唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、哢唑基、4aH-哢唑基、哢啉基、苯並二氫吡喃基、色烯、噌啉基十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatino基、異苯並呋喃基、吡喃、異吲哚基、異二氫吲哚基、異吲哚基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異惡唑基、亞甲二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基，八氫異喹啉基、惡二唑基、1,2,3-惡二唑基、1,2,4-惡二唑基、1,2,5-惡二唑基、1,3,4-惡二唑基、惡唑烷基、惡唑基、異惡唑基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯並黃嘌呤基、酚惡嗪基、酞嗪基、呱嗪基、呱啶基、呱啶酮基、4-呱啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並惡唑、吡啶並咪唑、吡啶並噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、異噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩並惡唑基、噻吩並噻唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫噸基。還包括稠環和螺環化合，例如上述雜環。
“穩定的化合物”和“穩定結構”是指這樣一種化合物，它能夠脫離於反應混合物並以一定的有效純度獨立、穩定地存在，並被配製成有效的治療藥物。
“被取代的”是指標識“被取代的”原子上的一個或多個氫原子被取代基(本文已對這些取代基做過限定)取代，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為酮基(即=O)時，意味著兩個氫原子被取代。
本文所用的“治療”是對哺乳動物特別是人的疾病狀態的治療，包括：(a)預防發生在哺乳動物的疾病狀態，尤其是當該哺乳動物易患這種疾病但尚未確診其已經患上這種疾病；(b)抑制疾病的狀態，即阻止了它的發展；和/或(c)緩解疾病狀態，即造成疾病狀態消退。
“治療有效量”是指本發明化合物單獨給藥或聯合給藥時能夠奏效所需要的用量。“治療有效量”也指本發明化合物組合使用時能夠奏效所需要的用量。本發明化合物的組合使用較佳協同組合使用。正如Chou and Talalay,Adv.Enzyme Regul.1984,22：27-55一文所教導的，組合使用藥物所取得的效果優於單獨使用時藥物之間發生協同效應。在一般情況下，次佳濃度的化合物最能清楚地展示協同效應。與單獨用藥相比，聯合用藥的協同效應可以表現在降低細胞毒性、提高抗血栓能力或者其他的有益效果方面。
本發明化合物的製備方法：本發明的化合物可以透過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，較佳的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
化合物的結構是透過核磁共振(NMR)或/和液相質譜(LCMS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液相質譜LCMS的測定液相部分用安捷倫1200(Xtimate C18 2.1*30mm色譜柱)和質譜部分用安捷倫6110(離子源：ESI)。
HPLC的測定使用島津LC10AD高壓液相色譜儀(Xtimate C18 2.1*30mm色譜柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，TCI，Alfa，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、北京偶合等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型或Biotage Initiator 60微 波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，D：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
純化化合物採用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：石油醚和乙酸乙酯體系，C：二氯甲烷和丙酮體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
下面會透過實施例具體描述本發明，這些實施例並不意味著對本發明的任何限制。
本發明所使用的所有溶劑是市售的，無需進一步純化即可使用。
本發明採用下述縮略詞：aq代表水；HATU代表O-7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；m-CPBA代表3-氯過氧苯甲酸；eq代表當量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二異丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲醯胺；DMSO代表二甲亞碸；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一種胺保護基團；BOC代表叔丁基羰基是一種胺保護基團；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氫化鈉；r.t.代表室溫；O/N代表過夜；THF代表四氫呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟 乙酸；DIPEA代表二異丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亞碸；CS2代表二硫化碳；TsOH代表對甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺醯基)苯磺醯胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基銨；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔點。
化合物經手工或者ChemDraw®軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
與現有技術相比，本發明化合物高效、低毒，在活性、半衰期、溶解度和藥代動力學等方面均取得了巨大的進步，更適合於製藥。
下面透過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。本文已經詳細地描述了本發明，其中也公開了其具體實施例方式，對本領域的技術人員而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
實施例1
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸
第一步
4-溴-2-氯-1-苯基異氰酸酯
將4-溴-2-氯苯胺1a(1.00g，4.88mmol)溶解於20mL四氫呋喃中，加入三光氣(478mg，1.63mmol)，攪拌反應3小時。將反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-溴-2-氯-1-苯基異氰酸酯1b(1.12g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步
1-(4-溴-2-氯苯)-3-(2-氯乙基)脲
將粗品4-溴-2-氯-1-苯基異氰酸酯1b(1.12g，4.85mmol)和三乙胺(2.1mL，14.55mmol)溶解於100mL四氫呋喃中，加入2-氯乙胺鹽酸鹽(844mg，7.27mmol)，攪拌反應2小時。向反應液中加入200mL水，用二氯甲烷萃取(200mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標 題產物1-(4-溴-2-氯苯)-3-(2-氯乙基)脲1b(1.12g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,1H),7.36(dd,1H),6.63(d,1H),3.69-3.66(m,2H),3.64-3.60(m,2H)
第三步
1-(4-溴-2-氯苯)氧代咪唑啉-2-酮
將粗品1-(4-溴-2-氯苯)-3-(2-氯乙基)脲1c(1.12g，3.60mmol)溶解於20mL N，N-二甲基甲醯胺中，加入鈉氫(433mg，10.80mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物1-(4-溴-2-氯苯)氧代咪唑啉-2-酮1d(986mg，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第四步
2-(3-(4-溴-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將粗品1-(4-溴-2-氯苯)氧代咪唑啉-2-酮1d(986mg，3.60mmol)溶解於20mL N，N-二甲基甲醯胺中，加入鈉氫(215mg，5.39mmol)，攪拌反應30分鐘。向反應液中加入溴乙酸乙酯(596mg，5.37mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-(4-溴-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1e(750mg，白色固體)，產率：58.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58(d,1H),7.40(dd,1H),7.25(d, 1H),4.20(q,2H),4.04(s,2H),3.84-3.80(m,2H),3.67-3.62(m,2H),1.28(t,3H)
第五步
2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)氨基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將2-(3-(4-溴-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1e(750mg，2.10mol)，2-((叔丁基二甲基矽)氧基)乙胺(549mg，3.10mmol，採用公知的方法“專利WO2010027500”製備而得)溶解於15mL甲苯中，加入碳酸銫(2.03g，6.22mmol)，三(二苯亞苄基丙酮)二鈀(50mg，0.05mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(40mg，0.07mmol)，100℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)氨基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1f(550mg，黃色油狀物)，產率：58.1%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.05(d,1H),6.58(d,1H),6.43(dd,1H),4.14(q,2H),3.98(s,2H),3.74-3.66(m,4H),3.56-3.52(m,2H),3.11(q,2H),1.22(t,3H),0.83(s,9H),0.00(s,6H)
第六步
2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-醯胺)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)氨基)-2-氯苯)-2-氧代咪 唑啉-1-基)乙酸乙酯1f(550mg，1.20mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(519uL，3.60mmol)和4,6-二氯-5-醯氯嘧啶(378mg，1.80mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-醯胺)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1g(756mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第七步
2-(3-(2-氯-4-(4,6-二氯-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將粗品2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-醯胺)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1g(756mg，1.20mmol)溶解於10mL乙醇中，加入濃鹽酸(0.3mL)，攪拌反應1小時。向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(2-氯-4-(4,6-二氯-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1h(618mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第八步
2-(3-(2-氯-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將粗品2-(3-(2-氯-4-(4,6-二氯-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1h(618mg，1.20mmol)溶解於5mL乙腈中，加入三乙胺(519uL，3.60mmol)，80℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室 溫，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(2-氯-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1i(260mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.83(s,1H),7.70(d,1H),7.52-7.46(m,2H),4.75(t,2H),4.21(t,2H),4.15(q,2H),4.03(s,2H),3.80-3.76(m,2H),3.62-3.58(m,2H),1.23(t,3H)
第九步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將粗品2-(3-(2-氯-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1i(260mg，543umol)溶解於10mL 0.5M氨氣的1,4-二氧六環溶液中，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，加入二氯甲烷30mL，依次用水(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1j(250mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.18(s,1H),7.67(d,1H),7.66(br.s,2H),7.47(d,1H),7.41(dd,1H),4.63(t,2H),4.15(q,2H),4.03(s,3H),3.79-3.75(m,2H),3.65(s,2H),3.62-3.58(m,2H),1.23(t,3H)
第十步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸
將粗品2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1j(250mg，543umol)溶解於8mL1,4-二氧六環和水(V/V=3：1)混合溶液中，加入氫氧化鋰(68mg，1.60mmol)，攪拌反應12小時。滴加1M鹽酸至反應液pH為5~6，過濾得到標題產物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸1(74mg，白色固體)，產率：33.0%。
MS m/z(ESI)：433.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.81(s,1H),8.17(s,1H),7.67-7.66(m,3H),7.47-7.36(m,2H),4.62(t,2H),4.02(t,2H),3.93(s,2H),3.78-3.74(m,2H),3.61-3.58(m,2H)
實施例2
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸
第一步
4-溴-2-氟-1-苯基異氰酸酯
將4-溴-2-氟苯胺1a(5g,0.026mol)溶解於60mL四氫呋喃中，加入三光氣(2.60g,8.77mmol)，攪拌反應3小時。將反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-溴-2-氟-1-苯基異氰酸酯1b(5.68g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：248.0[M+1]
第二步
1-(4-溴-2-氟苯)-3-(2-氯乙基)脲
將粗品4-溴-2-氟-1-苯基異氰酸酯1b(5.68g,2.6mmol)和三乙胺(7.98g,79mmol)溶解於100mL四氫呋喃中，加入2-氯乙胺鹽酸鹽1c(4.54g,39.5mmol)，攪拌反應2小時。向反應液中加入200mL水，用二氯甲烷萃取(200mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌 (100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物1-(4-溴-2-氟苯)-3-(2-氯乙基)脲1d(7.67g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15-8.05(m,1H),7.2-7.1(m,2H),3.75-3.70(m,2H),3.65-3.60(m,2H)
第三步
1-(4-溴-2-氟苯)氧代咪唑啉-2-酮
將粗品1-(4-溴-2-氟苯)-3-(2-氯乙基)脲1d(2g，6.78mmol)溶解於60mL N，N-二甲基甲醯胺中，加入鈉氫(410mg,10.2mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合併有機相，依次用水(300mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(300mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物1-(4-溴-2-氯苯)氧代咪唑啉-2-酮1e(2.20g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：425.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45(t,1H),7.30-7.20(m,2H),4.00-3.90(m,2H),3.60-3.50(m,2H)
第四步
2-(3-(4-溴-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-乙基)乙酯
將粗品1-(4-溴-2-氟苯)氧代咪唑啉-2-酮1e(1.96g,7.6mmol)溶解於40mL N，N-二甲基甲醯胺中，加入鈉氫(456mg,11.4mmol)，攪拌反應30分鐘。向反應液中加入溴乙酸乙酯1f(1.90g,11.4mmol)，室溫攪拌反應12小時。向反應中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，依次用水(200mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(200mL×2)，用無水硫酸鈉 乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-(4-溴-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-乙基)乙酯1g(1.67g，白色固體)，產率：63.7%。
MS m/z(ESI)：345.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50-7.40(m,1H),7.30-7.20(m,2H),4.22(q,2H),4.06(s,2H),3.9(t,2H),3.65-3.55(m,2H),1.30-1.25(m,3H)第五步
2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)氨基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將2-(3-(4-溴-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-乙基)乙酯1g(1.67g,7.84mmol)，2-((叔丁基二甲基矽)-氧代)-乙胺1h(1.72g,9.68mmol)溶解於30mL甲苯中，加入碳酸銫(3.15g,9.68mmol)，三(二苯亞苄基丙酮)二鈀(225.4mg，0.4mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(450mg，0.8mmol)，100℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)氨基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1i(1.10g，黃色油狀物)，產率：51.6%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.19-7.15(m,1H),6.39-6.33(m,2H),4.22-4.18(m,2H),4.05(s,2H),3.8-3.75(m,4H),3.63-3.57(m,2H),3.17(q,2H),1.27(t,3H),0.90(s,9H)
第六步
2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-醯胺)-2-氟苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)氨基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1i(1.10g,2.5mmol)溶解於20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(1mL,7.5mmol)和4,6-二氯-5-醯氯嘧啶1j(1.05g,5.0mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入50mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-醯胺)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1k(1.9g，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(s,1H),7.05-7.03(m,2H),4.51-3.91(m,4H),3.90-3.91(m,2H),2.6(s,2H),1.61(s,6H,),1.47-1.41(m,3H)
第七步
2-(3-(2-氟-4-(4,6-二氯-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將粗品2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-醯胺)-2-氟苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1k(1g,1.63mmol)溶解於10mL乙醇中，加入濃鹽酸(0.3mL)，攪拌反應1小時。向反應液中加入10mL水，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至6~7，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(2-氟-4-(4,6-二氯-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1l(600mg，黃色油狀)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第八步
2-(3-(2-氟-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將粗品2-(3-(2-氟-4-(4,6-二氯-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1l(600mg,1.09mmol)溶解於20mL乙腈中，加入三乙胺(0.5mL，3.3mmol)，80℃攪拌反應12小時。向反應液中加水(30mL)稀釋，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(2-氟-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1m(490mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.77(s,1H),7.75-7.65(m,1H),7.30-7.26(m,1H),7.18-7.10(m,1H),4.75(t,2H),4.24(q,2H),4.13(t,2H),4.10-4.02(m,2H),3.95(t,2H),3.66(q,2H),1.30-1.20(m,3H)
第九步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將粗品2-(3-(2-氟-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1m(490mg,1.05mmol)溶解於10mL 0.5M氨氣的1,4-二氧六環溶液中，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1n(460mg，黃色油狀)，產 物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(s,1H),7.67(t,1H),7.10-7.02(m,2H),4.69(s,2H),4.23(q,2H),4.07(s,2H),4.0(t,2H),3.98-3.92(m,2H),3.70-3.60(m,2H),1.30-1.20(m,3H)
第十步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸
將粗品2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1n(230mg,0.5mmol)溶解於6mL1,4-二氧六環和水(V/V=3：1)混合溶液中，加入氫氧化鋰(61mg，2.50mmol)，攪拌反應12小時。滴加1M鹽酸至反應液pH為5-6，過濾得到標題產物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸1(20mg，黃色固體)，產率：9.7%。
MS m/z(ESI)：417.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 12.80(s,1H),8.13(s,1H),7.60(s,2H),7.46(t,1H),7.40(dd,1H),7.23-7.21(m,1H),4.58(t,2H),3.98-3.95(m,2H),3.89(s,2H),3.78(t,2H),3.53(t,2H)
實施例3
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸
第一步
4-溴-2-甲基-1-苯基異氰酸酯
將4-溴-2-甲基苯胺1a(10.00g，53.76mmol)溶解於200mL四氫呋喃中，加入三光氣(5.32g，17.92mmol)，攪拌反應3小時。將反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-溴-2-甲基-1-苯基異氰酸酯1b(11.40g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步
1-(4-溴-2-甲苯)-3-(2-氯乙基)脲
將粗品4-溴-2-甲基-1-苯基異氰酸酯1b(11.40g，53.76mmol)和三乙胺(22.6mL，161.29mmol)溶解於350mL四氫呋喃中，加入2-氯乙胺鹽酸鹽(9.35g，80.65mmol)，攪拌反應2小時。向反應液中加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗 品標題產物1-(4-溴-2-甲苯)-3-(2-氯乙基)脲1b(14.3g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37(br.s.,1H),7.33(d,1H),7.25(d,1H),6.08(br,1H),5.07(br.s.,1H),3.64-3.61(m,2H),3.57-3.54(m,2H),2.25(s,3H)
第三步
1-(4-溴-2-甲苯)氧代咪唑啉-2-酮
將粗品1-(4-溴-2-甲苯)-3-(2-氯乙基)脲1c(9.00g，30.87mmol)溶解於90mL N，N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入鈉氫(1.86g，46.55mmol)，室溫攪拌反應12小時。向反應液中加入100mL飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物1-(4-溴-2-甲苯)氧代咪唑啉-2-酮1d(6.3g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.44-7.43(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.14(d,1H),6.70(br.s.,1H),3.69-3.65(m,2H),3.40-3.36(m,2H),2.17(s,3H)
第四步
2-(3-(4-溴-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將粗品1-(4-溴-2-甲苯)氧代咪唑啉-2-酮1d(2.00g，7.84mmol)溶解於20mL N，N-二甲基甲醯胺中，加入鈉氫(470mg，11.76mmol)，攪拌反應30分鐘。向反應液中加入溴乙酸乙酯(1.96g，11.76mmol)，室溫攪拌反應12小時。向反應液中加入50mL飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-(4-溴-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1e(0.9g，白色固體)，產率：33.7%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39-7.38(m,1H),7.32-7.29(m,1H),7.05(d,1H),4.20(q,1H),4.03(s,2H),3.64-3.60(m,2H),2.26(s,3H),1.28(t,1H)
第五步
2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)氨基)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-乙基)乙酸
將2-(3-(4-溴-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1e(900mg，2.64mmol)，2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙胺(699mg，3.96mmol)溶解於15mL甲苯中，加入碳酸銫(2.58g，7.92mmol)，三(二苯亞苄基丙酮)二鈀(242mg，0.26mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(253mg，0.53mmol)，100℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)氨基)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸1f(800mg，黃色油狀物)，產率：70.2%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.92(d,1H),6.42-6.37(m,2H),4.14(q,1H),3.96(s,2H),3.74-3.71(m,2H),3.63-3.58(m,2H),3.54-3.50(m,2H),3.13-3.09(m,2H),2.14(s,3H),1.22(t,1H),0.83(s,9H),0.00(s,6H)
第六步
2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-醯胺)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)氨基)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-乙基)乙酸1f(800mg，1.84mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(558mg，5.52mmol)和4,6-二氯-5-醯氯嘧啶(446mg，2.20mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-醯胺)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1g(1.1g，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(s,1H),7.26(d,1H),7.16(dd,1H),6.99(d,1H),4.14(q,1H),3.94(s,2H),3.92-3.89(m,2H),3.85-3.82(m,2H),3.62-3.51(m,4H),2.13(s,3H),1.21(t,1H),0.81(s,9H),0.00(s,6H)
第七步
2-(3-(2-甲基-4-(4,6-二氯-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將粗品2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-醯胺)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1g(1.10g，18.01mmol)溶解於10mL乙醇中，加入濃鹽酸(0.3mL)，攪拌反應1小時。向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL×2)、飽和碳酸氫鈉溶液(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(2-甲基-4-(4,6-二氯-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1h(720mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.21(d,1H),7.16-7.13(m,1H),7.00(d,1H),4.11(q,1H),3.97-3.95(m,2H),3.92(s,2H),3.82-3.79(m,2H),3.61-3.49(m,4H),2.13(s,3H),1.19(t,1H)
第八步
2-(3-(2-甲基-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將粗品2-(3-(2-甲基-4-(4,6-二氯-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1h(720mg，1.45mmol)溶解於10mL乙腈中，加入三乙胺(440mg，4.35mmol)，80℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(2-甲基-4-(4-甲基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1i(450mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(s,1H),7.29(d,1H),7.28-7.24(m,1H),7.22-7.19(m,1H),4.74-4.72(m,2H),4.21(q,1H),4.05(s,2H),4.02-4.00(m,2H),3.78-3.62(m,4H),2.33(s,3H),1.29(t,1H)。
第九步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將粗品2-(3-(2-甲基-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1i(450mg，0.98mmol)溶解於10mL 0.5M氨氣的1,4-二氧六環溶液中，攪拌反應12小時。反應 液減壓濃縮，加入30mL乙酸乙酯，依次用水(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1j(230mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第十步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸
將粗品2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1j(230mg，0.52mmol)溶解於8mL1,4-二氧六環和水(V/V=3：1)混合溶液中，加入氫氧化鋰(109mg，2.61mmol)，攪拌反應12小時。滴加1M鹽酸至反應液pH為5~6，減壓濃縮，殘留物用製備高效液相色譜純化得到標題產物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸1(25mg，白色固體)，產率：11.8%。
MS m/z(ESI)：413.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.02(br,s,2H),8.47(s,1H),7.28-7.20(m,3H),4.84-4.82(m,2H),4.13-4.11(m,2H),3.87(s,2H),3.71-3.67(m,2H),3.55-3.51(m,2H),2.18(s,3H)
實施例4
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸
第一步
2-乙基-6-甲基-1-苯基異氰酸酯
將4-溴-2-乙基-6-甲基苯胺1a(2.00g，9.40mmol)溶解於20mL四氫呋喃中，加入三光氣(941mg，3.10mmol)，攪拌反應3小時。將反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-乙基-6-甲基-1-苯基異氰酸酯1b(2.20g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步
1-(4-溴-2-乙基-6-甲基苯)-3-(2-氯乙基)脲
將粗品2-乙基-6-甲基-1-苯基異氰酸酯1b(2.20g，9.40mol)和三乙胺(4.0mL，28.20mmol)溶解於100mL四氫呋喃中，加入2-氯乙胺鹽酸 鹽(1.60g，14.10mmol)，攪拌反應2小時。向反應液中加入200mL水，用二氯甲烷萃取(200mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物1-(4-溴-2-乙基-6-甲基苯)-3-(2-氯乙基)脲1b(2.87g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.63(s,1H),7.23(dd,2H),6.33(br.s,1H),3.58(t,2H),3.55(s,2H),2.51(s,2H),2.10(s,3H),1.05(t,3H)
第三步
1-(4-溴-2-乙基-6-甲基苯)氧代咪唑啉-2-酮
將粗品1-(4-溴-2-乙基-6-甲基苯)-3-(2-氯乙基)脲1c(2.86g，9.00mmol)溶解於20mL N，N-二甲基甲醯胺中，加入鈉氫(540mg，13.60mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物1-(4-溴-2-乙基-6-甲基苯)氧代咪唑啉-2-酮1d(2.15g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25-7.24(m,2H),3.70-3.58(m,4H),2.69-2.48(m,2H),2.24(s,3H),1.24-1.20(m,3H)
第四步
2-(3-(4-溴-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將粗品1-(4-溴-2-乙基-6-甲基苯)氧代咪唑啉-2-酮1d(1.00g，3.50mol)溶解於20mL N，N-二甲基甲醯胺中，加入鈉氫(210mg，5.20mmol)，攪拌反應30分鐘。向反應液中加入溴乙酸乙酯(871mg，5.20mmol)，攪拌 反應12小時。向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-(4-溴-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1e(650mg，白色固體)，產率：50.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.23(s,2H),4.20(q,2H),4.02(s,2H),3.69-3.59(m,4H),2.67-2.48(m,2H),2.22(s,3H),1.28(t,3H),1.21(t,3H)
第五步
2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)氨基)-2-乙基-6-甲基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將2-(3-(4-溴-2-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1e(650mg，1.77mol)，2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙胺(467mg，2.66mol)溶解於15mL甲苯中，加入碳酸銫(1.73g，5.31mmol)，三(二苯亞苄基丙酮)二鈀(50mg，0.05mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(40mg，0.07mmol)，100℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)氨基)-2-乙基-6-甲基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1f(480mg，黃色油狀物)，產率：58.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.35(dd,1H),4.19(q,2H),4.03(s,2H),3.78(t,2H),3.61(s,4H),3.18(t,2H),2.61-2.42(m,2H),2.16(s,3H),1.28(t,3H),1.19(t,3H),0.89(s,9H),0.06(s,6H)
第六步
2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-醯胺)-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)氨基)-2-乙基-6-甲基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1f(480mg，1.04mol)溶解於5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(449uL，3.11mmol)和4,6-二氯-5-醯氯嘧啶(653mg，3.11mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-醯胺)-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1g(662mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第七步
2-(3-(2-乙基-6-甲基-4-(4,6-二氯-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將粗品2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-醯胺)-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1g(662mg，1.04mol)溶解於10mL乙醇中，加入濃鹽酸(0.3mL)，攪拌反應1小時。向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(2-乙基-6-甲基-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1h(440mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第八步
2-(3-(2-乙基-6-甲基-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將粗品2-(3-(2-乙基-6-甲基-4-(4,6-二氯-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1h(440mg，841umol)溶解於5mL乙腈中，加入三乙胺(364uL，2.52mmol)，80℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1i(250mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.80(s,1H),7.17(d,2H),4.70(t,2H),4.14-4.08(m,4H),3.96(s,2H),3.59(s,4H),2.59-2.52(m,2H),2.17(s,3H),1.21-1.17(m,3H),1.15-1.11(m,3H)
第九步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將粗品2-(3-(4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1i(250mg，513umol)溶解於10mL 0.5M氨氣的1,4-二氧六環溶液中，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1j(240mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.17(s,1H),7.63(br.s,2H),7.14(s,2H),4.60(t,2H),4.12(q,2H),4.03(q,2H),3.98(s,2H),3.61(s,4H),2.59-2.52(m,2H),2.19(s,3H),1.24-1.13(m,6H)
第十步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸
將粗品2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1j(240mg，513umol)溶解於8mL1,4-二氧六環和水(V/V=3：1)混合溶液中，加入氫氧化鋰(64mg，1.52mmol)，攪拌反應12小時。滴加1M鹽酸至反應液pH為5~6，過濾得到標題產物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸1(108mg，白色固體)，產率：47.0%。
MS m/z(ESI)：441.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.19(s,1H),7.70(br.s,2H),7.14(s,2H),4.60(s,2H),3.99(s,2H),3.88(s,2H),3.60(s,4H),2.61-2.52(m,2H),2.17(s,3H),1.14(t,3H)
實施例5
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸
第一步
4-溴-2-乙基-1-苯基異氰酸酯
將4-溴-2-乙基苯胺1a(3.00g，14.99mmol)溶解於30mL四氫呋喃中，加入三光氣(1.48g，5.00mmol)，攪拌反應3小時。將反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-溴-2-乙基-1-苯基異氰酸酯1b(3.39g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步
1-(4-溴-2-乙基苯)-3-(2-氯乙基)脲
將粗品4-溴-2-乙基-1-苯基異氰酸酯1b(3.39g，14.99mmol)和三乙胺(6.3mL，45.00mmol)溶解於100mL四氫呋喃中，加入2-氯乙胺鹽酸鹽(2.61g，22.50mmol)，攪拌反應2小時。向反應液中加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品 標題產物1-(4-溴-2-乙基苯)-3-(2-氯乙基)脲1c(4g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.84(s,1H),7.75(d,1H),7.28-7.23(m,2H),6.91-6.88(m,1H),3.64(t,2H),3.40(t,2H),2.53-2.49(m,2H),1.09(t,3H)
第三步
1-(4-溴-2-乙基苯)氧代咪唑啉-2-酮
將粗品1-(4-溴-2-乙基苯)-3-(2-氯乙基)脲1c(3.39g，15.00mmol)溶解於30mL N，N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入鈉氫(792mg，19.80mmol)，室溫攪拌反應12小時。向反應液中加入120mL飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物1-(4-溴-2-乙基苯)氧代咪唑啉-2-酮1d(2.2g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.46(d,1H),7.41-7.38(m,1H),7.17(d,1H),6.72(s,1H),3.70(t,2H),3.41(t,2H),2.60-2.51(m,2H),1.14(t,3H)
第四步
2-(3-(4-溴-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將粗品1-(4-溴-2-乙基苯)氧代咪唑啉-2-酮1d(1.00g，3.72mmol)溶解於20mL N，N-二甲基甲醯胺中，加入鈉氫(223mg，5.58mmol)，攪拌反應30分鐘。向反應液中加入溴乙酸乙酯(802mg，4.84mmol)，室溫攪拌反應12小時。向反應液中加入50mL飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取 (50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-(4-溴-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1e(0.8g，白色固體)，產率：60.6%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43(d,1H),7.35-7.33(m,1H),7.07(d,1H),4.25-4.20(q,2H),4.05(s,2H),3.75-3.70(m,2H),3.66-3.62(m,2H),2.68-2.62(q,2H),1.30(t,3H),1.23(t,3H)
第五步
2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)氨基)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-乙基)乙酸
將2-(3-(4-溴-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1e(800mg，2.25mmol)，2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙胺(473mg，2.70mmol)溶解於15mL甲苯中，加入碳酸銫(2.20g，6.75mmol)，三(二苯亞苄基丙酮)二鈀(54mg，0.11mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(101mg，0.11mmol)，100℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)氨基)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-乙基)乙酸1f(600mg，黃色油狀物)，產率：59.4%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(d,1H),6.52(d,1H),6.49-6.46(dd,1H),4.24-4.19(q,2H),4.05(s,2H),3.82-3.79(m,2H),3.69-3.57(m,4H),3.22(t,2H),2.61-2.55(q,2H),1.30(t,3H),1.21(t,3H),0.91(s,9H),0.07(s,6H)
第六步
2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-醯胺)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)氨基)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-乙基)乙酸1f(600mg，1.33mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.56mL，3.99mmol)和4,6-二氯-5-醯氯嘧啶(423mg，2.00mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-醯胺)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1g(800mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.58(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.08(d,1H),4.24-4.18(q,2H),4.02-3.99(m,2H),3.92-3.91(m,2H),3.66-3.61(m,3H),3.13-3.09(m,3H),2.59-2.54(q,2H),1.29(t,3H),1.11(t,3H),0.89(s,9H),0.07(s,6H)
第七步
2-(3-(2-乙基-4-(4,6-二氯-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將粗品2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-醯胺)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1g(800mg，1.28mmol)溶解於10mL乙醇中，加入濃鹽酸(0.3mL)，攪拌反應1小時。向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL×2)、飽和碳酸氫鈉溶液(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，用無水硫酸 鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(2-乙基-4-(4,6-二氯-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1h(600mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第八步
2-(3-(2-乙基-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將粗品2-(3-(2-乙基-4-(4,6-二氯-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1h(600mg，1.18mmol)溶解於10mL乙腈中，加入三乙胺(0.49mL，3.54mmol)，80℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(2-乙基-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1i(500mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.77(s,1H),7.31-7.23(m,3H),4.75(t,2H),4.26-4.21(q,2H),4.07-4.04(m,2H),3.79-3.75(m,2H),3.69-3.65(m,3H),2.75-2.69(q,3H),1.33-1.25(m,6H)
第九步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將粗品2-(3-(2-乙基-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1i(500mg，1.06mmol)溶解於10mL 0.5M氨氣的1,4-二氧六環溶液中，攪拌反應12小時。反應 液減壓濃縮，加入30mL乙酸乙酯，依次用水(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1j(300mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(s,1H),8.16(br.s.,1H),7.30-7.13(m,3H),5.66(brs,1H),4.69(t,2H),4.26-4.20(q,2H),4.07-4.01(m,2H),3.79-3.71(m,2H),3.68-3.64(m,3H),2.74-2.68(q,3H),1.33-1.24(m,6H)
第十步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸
將粗品2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1j(300mg，0.66mmol)溶解於8mL1,4-二氧六環和水(V/V=3：1)混合溶液中，加入氫氧化鋰(139mg，3.30mmol)，攪拌反應12小時。滴加1M鹽酸至反應液pH為5~6，減壓濃縮，殘留物用製備高效液相色譜純化得到標題產物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸1(24.7mg，白色固體)，產率：8.8%。
MS m/z(ESI)：427.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.37-8.18(m,2H),7.31-7.23(m,2H),4.73(t,2H),4.08(s,3H),3.89(s,3H),3.71(t,2H),3.45-3.43(m,4H),2.59(q,2H),1.16(t,3H)
實施例6
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸
第一步
4-溴-2-氯-1-苯基異氰酸酯
將4-溴-2-氯苯胺1a(7.00g，34mmol)溶解於250mL四氫呋喃中，加入三光氣(3.30g，11.20mmol)，攪拌反應3小時。將反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-溴-2-氯-1-苯基異氰酸酯1b(7.00g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步
1-(4-溴-2-氯苯)-3-(2-氯乙基)脲
將粗品4-溴-2-氯-1-苯基異氰酸酯1b(3.00g，12.90mmol)和三乙胺(1.96g，19.30mmol)溶解於100mL四氫呋喃中，加入2-氯乙胺鹽酸鹽(2.25g，19.30mmol)，攪拌反應2小時。向反應液中加入200mL水，用二氯甲烷萃取(200mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物1-(4-溴-2-氯苯)-3-(2-氯乙基)脲1b(3.30g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步
1-(4-溴-2-氯苯)氧代咪唑啉-2-酮
將粗品1-(4-溴-2-氯苯)-3-(2-氯乙基)脲1c(3.30g，10.80mmol)溶解於100mL N，N-二甲基甲醯胺中，加入鈉氫(634mg，15.80mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入70mL水，用乙酸乙酯萃取(70mL×3)，合併有機相，依次用水(70mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(70mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物1-(4-溴-2-氯苯)氧代咪唑啉-2-酮1d(3.10g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.76(d,1H),7.54(dd,1H),7.31-7.36(m,1H),6.85(br.s.,3H),3.72(t,2H),3.39(t,2H)
第四步
2-(3-(4-溴-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯
將粗品1-(4-溴-2-氯苯)氧代咪唑啉-2-酮1d(3.10g，7.80mmol)溶解於50mL N，N-二甲基甲醯胺中，加入鈉氫(472mg，11.80mmol)，攪拌 反應30分鐘。向反應液中加入溴乙酸乙酯(1.21mL，9.45mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-(4-溴-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯1e(1.40g，白色固體)，產率：47.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56(d,1H),7.40-7.37(m,1H),7.24(d,1H),4.15(q,2H),3.75-3.71(m,2H),3.59-3.52(m,4H),2.60(t,2H),1.26(t,3H)
第五步
2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)氨基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯
將2-(3-(4-溴-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯1e(700mg，1.86mol)，2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙胺(490mg，2.80mmol)溶解於15mL甲苯中，加入碳酸銫(1.82g，5.59mmol)，三(二苯亞苄基丙酮)二鈀(50mg，0.05mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(40mg，0.07mmol)，100℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)氨基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯1f(650mg，黃色油狀物)，產率：74.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.01(d,1H),6.58(d,1H),6.43(dd,1H),4.09(q,2H),3.72(d,2H),3.61-3.57(m,2H),3.50(t,2H),3.43-3.41(m, 2H),3.10(q,2H),2.54(t,2H),1.20(t,3H),0.83(s,9H),0.00(s,6H)
第六步
2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-醯胺)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯
將2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)氨基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯1f(650mg，1.38mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(877mg，4.15mmol)和4,6-二氯-5-醯氯嘧啶(420mg，4.15mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-醯胺)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯1g(887mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第七步
2-(3-(2-氯-4-(4,6-二氯-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯
將粗品2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-醯胺)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯1g(887mg，1.38mmol)溶解於10mL乙醇中，加入濃鹽酸(0.3mL)，攪拌反應1小時。向反應液中加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(2-氯-4-(4,6-二氯-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯1h(732mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.63(s,1H),7.52(d,1H),7.33-7.29(m,2H),4.15(q,2H),4.03(t,2H),3.91(t,2H),3.71(t,2H),3.59-3.51(m,4H),2.59(t,2H),1.26(t,3H)
第八步
2-(3-(2-氯-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯
將粗品2-(3-(2-氯-4-(4,6-二氯-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯1h(732mg，1.38mmol)溶解於5mL乙腈中，加入三乙胺(600uL，4.14mmol)，80℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(2-氯-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯1i(240mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.76(s,1H),7.48-7.45(m,2H),7.30(dd,1H),4.74-4.72(m,2H),4.16(q,2H),4.03(t,2H),3.79-3.76(m,2H),3.61-3.55(m,4H),2.62(t,2H),1.27(t,3H)
第九步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯
將粗品2-(3-(2-氯-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯1i(240mg，253umol)溶解於10mL 0.5M氨氣的1,4-二氧六環溶液中，攪拌反應12小時。反應液減 壓濃縮，加入30mL二氯甲烷，依次用水(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯1j(170mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(s,1H),7.45(d,1H),7.38(d,1H),7.30(dd,1H),4.68-4.66(m,2H),4.16(q,2H),3.99(t,2H),3.77(s,2H),3.69(s,2H),3.61-3.55(m,4H),2.62(t,2H),1.27(t,3H)
第十步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸
將粗品2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯1j(170mg，358umol)溶解於8mL1,4-二氧六環和水(V/V=3：1)混合溶液中，加入氫氧化鋰(45mg，1.07mmol)，攪拌反應12小時。滴加1M鹽酸至反應液pH為5~6，過濾得到標題產物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸1(120mg，白色固體)，產率：75.0%。MS m/z(ESI)：477.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.17(s,1H),7.65-7.64(br.s,3H),7.45(d,1H),7.39(dd,1H),4.63-4.60(m,2H),4.01(t,2H),3.72-3.68(m,2H),3.52-3.48(m,2H),3.40(t,2H),2.49-2.47(m,2H)
實施例7
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-三氟甲氧基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸
第一步
2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-醯胺)-2-三氟甲氧基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
冰浴下，將2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)氨基)-2-三氟甲氧基苯)-2-氧代咪唑啉-1-乙基)乙酸乙酯1a(350mg,0.7mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(140mg,1.4mmol)和4,6-二氯嘧啶-5-碳醯氯(220mg,1.5mmol)，室溫攪拌反應12小時。向反應液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-醯胺)-2-三氟甲氧基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1b(170mg，白色固體)，產率：36.2%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56(s,1H),7.48(d,1H),7,31-7.33(m,2H),4.16(q,2H),3.97(s,2H),3.92-3.94(m,2H),3.85-3.87(m,2H),3.76 (t,2H),3.55(t,2H),1.21(t,3H),0.81(s,9H),0.00(s,6H)
第二步
2-(3-(2-三氟甲氧基-4-(4,6-二氯-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-醯胺)-2-三氟甲氧基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1b(170mg,0.28mmol)溶解於10mL乙醇中，加入濃鹽酸(0.3mL)，攪拌反應2小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液調節pH大於7，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(5mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(5mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(2-三氟甲氧基-4-(4,6-二氯-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1c(140mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),7.57(d,1H),7.37-7.42(m,2H),4.22(q,2H),4.06-4.09(m,2H),4.04(s,2H),3.93-3.96(m,2H),3.85(t,2H),3.61(t,2H),1.27(t,3H)
第三步
2-(3-(2-三氟甲氧基-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將粗品2-(3-(2-三氟甲氧基-4-(4,6-二氯-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1c(140mg,0.25mmol)溶解於10mL乙腈中，加入三乙胺(75mg,0.75mmol)，80℃攪拌反應12小時。向反應液中加入40mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產 物2-(3-(2-三氟甲氧基-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1d(130mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.79(s,1H),7.67(d,1H),7.31-7.39(m,2H),4.76(t,2H),4.25(q,2H),4.04-4.21(m,5H),3.91(t,2H),3.68(t,2H),1.27(t,3H)
第四步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-三氟甲氧基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
將粗品2-(3-(2-三氟甲氧基-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1d(130mg,0.25mmol)溶解於5mL飽和氨氣的1,4-二氧六環中，攪拌反應12小時。向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-三氟甲氧基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1e(80mg，黃色固體)，產率64.0%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.15(s,1H),7.57(d,1H),7.49(s,1H),7.41(dd,1H),4.70-4.72(m,2H),4.22(q,2H),4.07-4.09(m,2H),3.86-3.91(m,2H),3.69-3.71(m,2H),3.30(s,2H),1.28(t,3H)
第五步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-三氟甲氧基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸
將2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-三氟甲氧基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1e(80mg,0.15mmol)溶解於4mL 1,4-二氧六環和水中(V/V=3/1)，加入氫氧化鋰(50mg,1.25mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入1M鹽酸溶液調節pH小於5，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(5mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(5mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用p-HPLC製備分離純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-三氟甲氧基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸1(28mg，白色固體)，產率：37.3%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.55(s,2H),8.34(s,1H),7.40-7.55(m,3H),4.75(t,2H),4.10(t,2H),3.89(s,2H),3.72-3.77(m,4H)
實施例8
4-氨基-6-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
第一步
1-(4-溴-2-氯苯)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-2-酮
將1-(4-溴-2-氯苯)咪唑啉-2-酮1a(1.00g，3.63mmol)溶解於20mL N，N-二甲基甲醯胺中，加入鈉氫(217mg，5.44mmol)，攪拌反應30分鐘。向反應液中加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸脂(1.26g，5.44mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1-(4-溴-2-氯苯)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-2-酮1b(500mg，白色固體)，產率：38.5%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.60(d,1H),7.42(dd,1H),7.24(d,1H),3.90-3.80(m,4H),3.69-3.65(m,2H)
第二步
1-(4-((2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)氨基)-2-氯苯)-3-(2,2,2-三氟 乙基)咪唑啉-2-酮
將1-(4-溴-2-氯苯)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-2-酮1b(500mg，1.40mol)，2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙胺(367mg，2.10mmol)溶解於10mL甲苯中，加入碳酸銫(1.30g，4.20mmol)，三(二苯亞苄基丙酮)二鈀(50mg，0.05mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(40mg，0.07mmol)，100℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入30mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1-(4-((2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)氨基)-2-氯苯)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-2-酮1c(420mg，黃色油狀物)，產率：66.4%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.08(d,1H),6.64(d,1H),6.43(dd,1H),3.84(q,J=9.2Hz,2H),3.78(t,2H),3.75-3.71(m,2H),3.62-3.58(m,2H),3.16(q,2H),0.88(s,9H),0.05(s,6H)
第三步
N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯-N-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基)苯基)嘧啶-5-醯胺
將1-(4-((2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)氨基)-2-氯苯)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-2-酮1c(420mg，929umol)溶解於5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(400uL，2.80mmol)和4,6-二氯-5-醯氯嘧啶(393mg，1.80mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯-N-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基) 苯基)嘧啶-5-醯胺1d(582mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第四步
4,6-二氯-N-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基)苯基)-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺
將粗品N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯-N-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基)苯基)嘧啶-5-醯胺1d(582mg，928mmol)溶解於10mL乙醇中，加入濃鹽酸(0.3mL)，攪拌反應1小時。向反應液中加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4,6-二氯-N-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基)苯基)-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺1e(475mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第五步
4-氯-6-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
將粗品4,6-二氯-N-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基)苯基)-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺1e(475mg，926umol)溶解於5mL乙腈中，加入三乙胺(400uL，2.80mmol)，80℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL×2)、飽和食鹽水洗滌(10mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-氯-6-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1f(410mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(s,1H),7.51(d,1H),7.48(d,1H),7.32(dd,J=8.4Hz,1H),4.75(t,2H),4.04(t,2H),3.90-3.84(m,4H),3.72-3.68(m,2H)
第六步
4-氨基-6-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
將粗品4-氯-6-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1f(410mg，860umol)溶解於10mL 0.5M氨氣的1,4-二氧六環溶液中，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用製備高效液相色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-氨基-6-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1(135mg，白色固體)，產率：34.3%。MS m/z(ESI)：456.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.59(br,1H),8.42(br.s,1H),8.36(s,1H),7.68(d,1H),7.49(d,1H),7.41(dd,1H),4.77(t,2H),4.11(t,2H),4.00(q,2H),3.79-3.75(m,2H),3.64-3.60(m,2H)
實施例9
4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
第一步
4-溴-2,6-二甲基-N-(2-硝基苯基)苯胺
將4-溴-2,6-二甲基苯胺1a(5.0g,24.99mmol)溶解於50mL二甲亞碸中，加入1-氟-2-硝基苯1b(3.88g,27.49mmol)和碳酸鉀(10.36g,74.97mmol)。120度下攪拌反應12小時。反應液用50mL二氯甲烷和50mL水稀釋，用1mol/L的稀鹽酸將其pH調至6左右，溶液用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合併有機相，依次用水(300mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(300mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-溴-2,6-二甲基-N-(2-硝基苯基)苯胺1c(640mg，黃色固體)，產率：7.97%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.27-8.21(m,1H),7.41-7.41(m,1H),7.46-7.34(m,3H),6.79(d,J=14.6Hz,1H),6.37(d,J=8.5Hz,1H),2.20(s,6H)。
第二步
N1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)苯-1,2-二胺
將4-溴-2,6-二甲基-N-(2-硝基苯基)苯胺1c(0.6g,1.87mmol)溶解於10mL甲醇中，加入氯化鎳(890mg,3.74mmol)，5分鐘後再加入硼氫化鈉(284mg,7.48mmol)，攪拌反應10分鐘。向反應液中加入10mL飽和氯化鈉溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物N1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)苯-1,2-二胺1d(570mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.47-7.42(m,1H),7.26-7.23(m,2H),7.15(d,J=7.5Hz,2H),7.03-6.94(m,1H),2.35-2.35(m,6H)
第三步
1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
將粗品N1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)苯-1,2-二胺1d(400mg,1.38mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，加入三乙胺(400mg,1.38mmol)和羰基二咪唑(894mg,5.52mmol)，80度下攪拌反應12小時。向反應液中加入30mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(300mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物得到標題產物1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮1e(360mg，黃色固體)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.72(d,J=2.0Hz,1H),7.70(m,1H),7.48-7.45(m,1H),7.16-7.10(m,2H),7.06-7.03(m,1H),6.70-6.07(m,1H)
第四步
1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯並]咪唑-2(3H)-酮
將1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮1e(360mg,1.1mmol)溶解於5mL N，N-二甲基甲醯胺中，在零度下加入碳酸銫(715mg,2.2mmol)，2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸(528.6mg,2.2mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(60mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(60mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯並]咪唑-2(3H)-酮1f(420mg，黃色固體)，產率：95.9%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.39(s,2 H),7.14-7.24(m,4 H),4.55-4.61(m,2 H),2.05-2.08(m,6 H).
第五步
1-(4-((2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)氨基)-2,6-二甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮
將1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯並]咪唑-2(3H)-酮1f(0.4g,1.01mmol)，2-((叔丁基二甲基矽)-氧代)-乙胺(299mg,1.71mmol)溶解於10mL甲苯中，加入碳酸銫(656.5mg,2.02mmol)，三(二苯亞苄基丙酮)二鈀(15mg)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(15mg)，100℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1-(4-((2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)氨基)-2,6-二甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯並[d]咪 唑-2(3H)-酮1g(30mg，黃色油狀物)，產率：6.06%。
MS m/z(ESI)：494.2[M+1]
第六步
N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯-N-(3,5-二甲基-4-(2-氧-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)苯基)嘧啶-5-醯胺
將1-(4-((2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)氨基)-2,6-二甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮1g(20mg,0.04mmol)溶解於2mL二氯甲烷中，加入三乙胺(8.08mg,0.08mmol)和4,6-二氯-5-醯氯嘧啶1h(17mg,0.08mmol)，攪拌反應3小時。向反應液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4，6-二氯-N-(3,5-二甲基-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)苯基)嘧啶-5-醯胺1i(40mg，黃色油狀)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.85(s,1 H),7.30(s,2 H),7.13-7.22(m,3 H),7.07(t,1 H),4.54(q,2 H),4.10-4.18(m,2 H),3.96-4.05(m,2 H),2.01(s,6 H),0.87-0.96(m,9 H),0.08-0.08(m,1 H),0.07(s,6 H).
第七步
4,6-氯-N-(3,5-二甲基-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)苯基)-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺
將粗品N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯-N-(3,5-二甲基-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)苯基)嘧啶-5-醯胺1i(40mg,0.06mmol)溶解於3mL乙醇中，加入濃鹽酸(0.09mL)，攪拌反應1小時。向反應液中加入10mL水，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至 6~7，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4,6-氯-N-(3,5-二甲基-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)苯基)-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺1j(30mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.87-8.83(m,1H),8.68(s,1H),7.30(s,5H),7.22-7.02(m,1H),4.58-4.49(m,2H),4.16-4.10(m,2H),4.02-3.97(m,2H),2.01(s,6H).
第八步
4-氯-6-(3,5-二甲基-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
將粗品4,6-氯-N-(3,5-二甲基-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)苯基)-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺1j(30mg,0.05mmol)溶解於3mL乙腈中，加入三乙胺(15mg,0.15mmol)，80℃攪拌反應12小時。向反應液中滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為7~8，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和食鹽水洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-氯-6-(3,5-二甲基-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1k(30mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：518.0[M+1]
第九步
4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
將粗品4-氯-6-(3,5-二甲基-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1k(30mg，0.058mmo)溶解於5mL 0.5M氨氣的1,4-二氧六環溶液中，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和食鹽水洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得物質用製備分離得到標題產物4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1(2.30mg，白色固體)，產率：7.9%。
MS m/z(ESI)：499.2[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.42(s,1H),7.40(m,1H),7.35(s,21H),7.25(m,1H),7.15(m,1H),6.70(m,1H),5.15(m,2H),4.70(m,2H),4.28(m,2H),2.13(s,6H).
實施例10
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸
第一步
1-溴-4-異氰酸苯酯
將4-溴苯胺1a(5.00g，29.07mmol)溶解於200mL四氫呋喃中，加入三光氣(2.90g，9.69mmol)，攪拌反應3小時。將反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物1-溴-4-異氰酸苯酯1b(5.70g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步
1-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2(3H)-酮
將粗品1-溴-4-異氰酸苯酯1b(5.70g，28.79mmol)溶解於150mL四氫呋喃中，加入2,2-二甲氧基乙胺(4.54g，42.80mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合併有機相， 依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2(3H)-酮1c(2.20g，白色固體)，產率：31.9%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.72-7.68(m,2H),7.59-7.55(m,2H),6.98-6.96(m,1H),6.60-6.58(m,1H)
第三步
2-(3-(4-溴苯基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯
將粗品1-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2(3H)-酮1c(1.10g，4.60mmol)溶解於25mL N，N-二甲基甲醯胺中，加入鈉氫(1.92g，6.90mmol)，攪拌反應30分鐘。向反應液中加入溴乙酸乙酯(220mg，9.20mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-(4-溴苯基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯1d(1.05g，白色固體)，產率：70.1%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.54-7.48(m,4H),6.59(d,1H),6.42(d,1H),4.43(s,2H),4.24(q,2H),1.29(t,3H)
第四步
2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)氨基)苯基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯
將2-(3-(4-溴苯基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯1d(1.05g，3.23mol)，2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙胺(844mg，4.82mmol) 溶解於15mL甲苯中，加入碳酸銫(3.10g，9.60mmol)，三(二苯亞苄基丙酮)二鈀(100mg，0.10mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(100mg，0.17mmol)，100℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入50mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)氨基)苯基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯1e(210mg，黃色油狀物)，產率：15.5%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.37-7.33(m,2H),6.69-6.65(m,2H),6.53(d,1H),6.38(d,1H),4.47(s,2H),4.26(q,2H),3.84(t,2H),3.70(t,1H),3.38(t,1H),1.32(t,3H),0.93(s,9H),0.09(s,6H)
第五步
2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-醯胺)苯基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯
將2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)氨基)苯基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯1e(210mg，50umol)溶解於5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(216uL，1.50mmol)和4,6-二氯-5-醯氯嘧啶(316mg，1.50mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-醯胺)苯基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯1f(297mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第六步
2-(3-(4-(4,6-二氯-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺)苯基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯
將粗品2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-醯胺)苯基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯1f(297mg，50umol)溶解於10mL乙醇中，加入濃鹽酸(0.3mL)，攪拌反應1小時。向反應液中加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(4-(4,6-二氯-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺)苯基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯1g(240mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第七步
2-(3-(4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯
將粗品2-(3-(4-(4,6-二氯-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺)苯基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯1g(240mg，50umol)溶解於5mL乙腈中，加入三乙胺(216uL，1.50mmol)，80℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和食鹽水洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-(4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯1h(40mg，黃色固體)，產率：18.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),7.73-7.70(m,2H),7.46-7.42(m,2H),6.63(d,1H),6.44(d,1H),4.77-4.74(m,2H),4.45(s,2H),4.25(q,2H),4.05(t,2H),1.30(t,3H)
第八步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯
將粗品2-(3-(4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯1h(40mg，90umol)溶解於10mL 0.5M氨氣的1,4-二氧六環溶液中，攪拌反應12小時。 反應液減壓濃縮，加入30mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和食鹽水洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯1i(38mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第九步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸
將粗品2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯1i(38mg，89umol)溶解於8mL1,4-二氧六環和水(V/V=3：1)混合溶液中，加入氫氧化鋰(11mg，270umol)，攪拌反應12小時。滴加1M鹽酸至反應液pH為5~6，過濾得到標題產物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸1(22mg，白色固體)，產率：61.9%。
MS m/z(ESI)：397.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.15(s,1H),7.76-7.73(m,2H), 7.61(br.s,2H),7.45-7.41(m,2H),7.06(d,1H),6.75(d,1H),4.60-4.58(m,2H),4.33(s,2H),3.98-3.96(m,2H)
參照實施例1-10的製備方法還合成了以下化合物：
實施例32
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸
第一步
2-(4-溴-3,5-二甲基吡唑)乙酸乙酯
冰浴下，將4-溴-3,5-二甲基吡唑1a(500mg,2.8mmol)溶解於8mL N,N-二甲基甲醯胺中，緩慢加入60%的鈉氫(137mg,5.7mmol)，攪拌一小時後，加入碘化鉀(450mg,2.7mmol)和溴乙酸乙酯(524mg,3.1mmol)。加熱至80℃，攪拌12小時。待反應溫度降至室溫，向反應液中滴加20mL的飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-溴-3,5-二甲基吡唑)乙酸乙酯1c(552mg，淺黃色液體)，產率：74.0%。
MS m/z(ESI)：263[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.78(s,2H),4.23(q,2 H),2.21(s,6H),1.28(t,3H)
第二步
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-苯)-3,5二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸
室溫下，將2-(4-溴-3,5-二甲基吡唑)乙酸乙酯1c(55mg，0.21mmol)，4-氨基-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1d(80mg，0.21mmol，採用公知的方法“專利WO2011121350”製備而得)，碳酸鉀(57mg，0.42mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(10mg)溶於4mL1,4-二氧六環中，加入1.5mL水，在80℃條件下，反應12小時。待反應溫度降至室溫，反應液過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜分離方法得到標題產物2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-苯)-3,5二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸1(17mg，黃色固體)，產率：20.4%。
MS m/z(ESI)：409.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.39(s,1H),7.45(m,4H),5.21(s,2H),4.98(m,2H),4.26(m,2H),2.37(s,3H),2.34(s,3H)
實施例33
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸
第一步
N-(2-((叔丁基二甲基矽基)氧)乙基)-3-氯-4-碘苯胺
冰浴下，將3-氯-4-碘苯胺1a(3.0g，11.84mmol)溶於無水四氫呋喃(18mL)，緩慢滴入60%的鈉氫(1.16g，29.06mmol)，室溫攪拌一小時後，加入1b(3.48g，14.53mmol)，在40℃攪拌12小時。待反應冷卻至室溫，緩慢滴加氯化銨飽和溶液(20mL)和水(50mL)淬滅過量的鈉氫。反應液用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物N-(2-((叔丁基二甲基矽基)氧)乙基)-3-氯-4-碘苯胺1c(3.5g，黃色固體)，產率：58.5%。
MS m/z(ESI)：412.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51(d,1H),6.74(d,1H),6.27(dd,1H),4.12(t,2H),3.17(t,2H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)
第二步
N-(2-((叔丁基二甲基矽基)氧)乙基)-4,6-二氯-N-(3-氯-4-碘苯)嘧啶-5-醯胺
將N-(2-((叔丁基二甲基矽基)氧)乙基)-3-氯-4-碘苯胺1c(2.9g，7.03mmol)溶於甲基四氫呋喃(30mL)，加入4,6-二氯-5-嘧啶甲醯氯1d(1.7g，8.06mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.6mL)，攪拌反應12小時。反應液用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀釋，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物N-(2-((叔丁基二甲基矽基)氧)乙基)-4,6-二氯-N-(3-氯-4-碘苯)嘧啶-5-醯胺1e(3.4g，黃色油狀物)，產率82.3%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(s,1H),7.92(d,1H),6.65(d,1H),7.07(dd,1H),3.99(t,2H),3.78(t,2H),0.83(s,9H),0.00(s,6H)
第三步
4,6-二氯-N-(3-氯-4-碘苯)-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺
將N-(2-((叔丁基二甲基矽基)氧)乙基)-4,6-二氯-N-(3-氯-4-碘苯)嘧啶-5-醯胺1e(3.4g，5.79mmol)溶於40mL的乙醇和1.2mL鹽酸的混合溶液，攪拌3小時。反應液用50mL水稀釋，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物4,6-二氯-N-(3-氯-4-碘苯)-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺1f(2.9g，淺黃色液體)，產率105.8%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67(s,1H),7.76(d,1H),7.56(d,1H),7.03(dd,1H),4.06(t,2H)，3.93(t,2H)
第四步
4-氯-6-(3-氯-4-碘苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
室溫下，將4,6-二氯-N-(3-氯-4-碘苯)-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺1f(2.9g，6.14mmol)，溶於30mL乙腈，加入三乙胺(2.4mL)，在80℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫後，加入50mL水稀釋。用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到較純標題產物4-氯-6-(3-氯-4-碘苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1g(1g，淺黃色固體)，產率：37.3%和粗品(1.2g，黃色液體)
第五步
4-氨基-6-(3-氯-4-碘苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
將4-氯-6-(3-氯-4-碘苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)- 酮1g(1g，2.29mmol)，溶於0.5摩爾氨氣的1,4-二氧六環溶液(80mL)，攪拌反應12小時。將反應液過濾得到較純標題產物4-氨基-6-(3-氯-4-碘苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1h(300mg，黃色固體)，產率：31.4%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.14(s,1H),7.96(d,1H),7.69(d,1H),7.12(dd,1H),4.57(t,2H)，3.96(t,2H)
第六步
2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯
將4-溴-1H-吡唑1i(2g,13.7mmol)溶解於40mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入鈉氫(657mg,16.4mmol)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(3.2g,16.4mmol)，室溫攪拌反應12小時。向反應液中加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合併有機相，用水溶液(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯1j(3.4g，淺黃色液體)，產率：95.5%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58(s,1H),7.50(s,1H),4.17(q,2H),1.83(s,6H),1.22(t,3H)
第七步
2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
將2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯1j(3.4g,13mmol)溶解於50mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜)(4g,15.6mmol)，乙酸鉀(3.8g,39mmol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵 氯化鈀(1g,1.3mmol)，90℃攪拌反應12小時。向反應液中加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合併有機相，用水溶液(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯1k(1.7g，淺黃色液體)，產率：42.5%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(s,1H),7.86(s,1H),4.14(q,2H),1.83(s,6H),1.30(s,12H),1.18(t,3H)
第八步
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯
將4-氨基-6-(3-氯-4-碘苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1h(80mg，192umol)和2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯1k(59mg，192umol)溶解於3mL1,4-二氧六環和水(V/V=2：1)混合溶液中，加入碳酸鉀(80mg，577umol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(6mg，7.2umol)，90℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫後直接用於下一步反應。
第九步
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸
在上一步反應液中加入氫氧化鋰(30mg，63umol)，攪拌反應3小時。減壓濃縮，用製備高效液相色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓 -6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸1(1.69mg，白色固體)，產率：2.0%。
MS m/z(ESI)：443.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.45(s,1H),8.26(s,1H),7.95(s,1H),7.70(d,1H),7.60(d,1H),7.36(dd,1H),5.02(t,2H),4.28(t,2H),1.91(s,6H)
實施例34
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸
第一步
2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
冰浴下，將4-溴-1H-吡唑1a(2g，13.7mmol)溶解於40mL N,N-二甲基甲醯胺中，緩慢加入60%的鈉氫(657mg，16.4mmol)，攪拌一小時後，加入2-溴丙酸乙酯(3.0g,16.4mmol)。反應攪拌12小時。向反應液中 滴加200mL的飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯1b(1,4g，淺黃色液體)，產率：42%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56(s,1H),7.48(s,1H),5.03(q,1H),4.19(q,2H),1.76(d,3H),1.25(t,3H)
第二步
2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
室溫下，將2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯1b(50mg,0.18mmol)溶解於2mL二氧六環中，加入雙聯嚬哪醇硼酸酯(68mg,0.27mmol)，醋酸鉀(53mg,0.54mmol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(7.3mg,0.009mmol)，110℃下攪拌反應12小時。待反應溫度降至室溫，減壓濃縮，向剩餘物中加10mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯1c(90mg，白色固體)，產率：100.0%。
第三步
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸
將4-氨基-6-(3-氯-4-碘苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮(80mg，192umol)和2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯1c(59mg，192umol)溶解於3mL1,4-二氧六環和 水(V/V=2：1)混合溶液中，加入碳酸鉀(80mg，577umol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(6mg，7.2umol)，90℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用製備高效液相色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸(20mg，黃色固體)，產率：25.0%。
MS m/z(ESI)：443.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.47(s,1H),8.30(br.s,1H),8.04(br.s,1H),7.72(d,1H),7.63(d,1H),7.40(dd,1H),5.28(br.s,1H),5.04(t,2H),4.30(t,2H),1.86(d,3H)
實施例35
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸
第一步
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)- 基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
將4-氨基-6-(3-氯-4-碘苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1a(80mg，192umol)和3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(56mg，192umol)溶解於3mL1,4-二氧六環和水(V/V=2：1)混合溶液中，加入碳酸鉀(80mg，577umol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(6mg，7.2umol)，90℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫後直接用於下一步反應。
第二步
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸
在上一步反應液中加入氫氧化鋰(30mg，63umol)，攪拌反應3小時。減壓濃縮，用製備高效液相色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸1(11mg，白色固體)，產率：14.3%。
MS m/z(ESI)：429.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.70(br.s,1H),8.60(br.s,1H),8.43(d,1H),8.24(s,1H),7.90(s,1H),7.66(d,2H),7.40(dd,1H),7.36(dd,1H),4.83(s,2H),4.38(t,2H),4.15(s,2H),2.85(t,2H)
實施例36
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸
第一步
2-(4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
將4-溴-3-甲基-1H-吡唑1a(500mg,3.1mmol)溶解於8mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入60%鈉氫(149mg,6.2mmol)和2-溴-2-甲基乙酸乙酯(570mg,3.4mmol)和碘化鉀(489mg,2.9mmol)，80℃攪拌反應12小時。 向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用水溶液(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯1b(522mg，淺黃色液體)，產率：68.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44(d,1 H),4.85(s,1H),4.79(s,1H),4.24(q,2 H),2.23(s,3H),1.29(t,3 H)
第二步
2-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
將2-(4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯1b(300mg,1.21mmol)溶解於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜)(369mg,1.46mmol)，乙酸鉀(178g,1.82mmol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(10mg,130umol)，90℃攪拌反應12小時。向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用水溶液(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯1c(160mg，淺黃色液體)，產率：44.8%。
第三步
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
將4-氨基-6-(3-氯-4-碘苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮(100mg，240umol)和2-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(85mg，288umol)溶解於3mL1,4-二氧六環和水(V/V=2：1)混合溶液中，加入碳酸鉀(100mg，821umol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(12mg，15umol)，90℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫後直接用於下一步反應。
第四步
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸
在上一步反應液中加入氫氧化鋰(30mg，63umol)，攪拌反應3小時。減壓濃縮，用高效液相色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸1(5mg，白色固體)，產率：5.6%。
MS m/z(ESI)：429.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.41(s,1H),7.82(s,0.4H),7.62-7.60(m,1.5H),7.48-7.42(m,1H),7.38-7.35(m,1H),5.00(t,4H),4.26(t,2H),2.23(d,3H)
實施例37
3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸
第一步
3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
將4-溴-1H-吡唑1a(1.47g，10.00mmol)溶解於20mL N，N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入鈉氫(480mg，12.00mmol)，攪拌反應一個小時。向反應液中加入溴丙酸乙酯(2.00g，11.05mmol)和碘化鉀(1.74g，10.48mmol)，70℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入100mL飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯1b(2.2g，黃色液體)，產率：76.9%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46(d,2H),4.39(t,2H),4.14(q,2H),2.86(t,2H),1.24(t,3H)
第二步
3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
將3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯1b(1.80g，7.28mmol)溶解於20mL N，N-二甲基甲醯胺中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二雜氧戊硼烷)(2.22g,8.74mmol)，醋酸鉀(2.14g,21.84mmol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(297mg,0.36mmol)，80℃下攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯1c(1.2g，無色液體)，產率：63.8%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75(d,2H),4.42(t,2H),4.13(q,2H),2.89(t,2H),1.31(s,12H),1.26(t,3H)。
第三步
2-((4-溴-3-氟苯)胺基)乙醇
將4-溴-3-氟苯胺1d(2.00g，10.53mmol)溶解於20mL N，N-二甲基甲醯胺中，加入碳酸鉀(7.26g，52.63mmol)，100℃攪拌反應12小時。 反應液冷卻至室溫，向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到粗品標題產物2-((4-溴-3-氟苯)胺基)乙醇1e(630mg，黃色油狀物)，產率：25.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.44-7.43(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.14(d,1H),6.70(br.s,1H),3.69-3.65(m,2H),3.40-3.36(m,2H),2.17(s, 3H)
第四步
4-溴-N-(2((叔丁基二甲基矽基)氧)乙基)-3-氟苯胺
將粗品2-((4-溴-3-氟苯)胺基)乙醇1e(630mg，2.96mmol)溶解於15mL二氯甲烷中，加入叔丁基二甲基氯矽烷(470mg，11.76mmol)，攪拌反應30分鐘。向反應液中加入溴乙酸乙酯(1.96g，11.76mmol)，室溫攪拌反應12小時。向反應液中加入50mL飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物4-溴-N-(2((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-3-氟苯胺1f(530mg，無色液體)，產率：49.6%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24-7.22(m,1H),6.40-6.37(m,1H),6.31-6.28(m,1H),4.19(br.s,1H),3.80(t,2H),3.17(t,2H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)。
第五步
N-(4-溴-3-氟苯基)-N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-醯胺
將4-溴-N-(2((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-3-氟苯胺1f(510mg，1.41mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(445mg，4.41mmol)和4,6-二氯-5-醯氯嘧啶(463mg，2.20mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物N-(4-溴-3-氟苯基)-N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧) 乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-醯胺1g(730mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.86(s,1H),7.37-7.33(m,1H),7.27-7.19(m,1H),7.04-7.01(m,1H),3.94-3.91(m,2H),3.87-3.85(m,2H),0.81(s,9H),0.00(s,6H)
第六步
N-(4-溴-3-氟苯基)-4,6-二氯-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺
將粗品N-(4-溴-3-氟苯)-N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-醯胺1g(730mg，1.39mmol)溶解於10mL乙醇中，加入濃鹽酸(0.3mL)，攪拌反應1小時。向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL×2)、飽和碳酸氫鈉溶液(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物N-(4-溴-3-氟苯基)-4,6-二氯-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺1h(560mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),7.48-7.44(m,1H),7.29-7.24(m,1H),7.13-7.10(m,1H),4.06(t,2H),3.93(t,2H)
第七步
6-(4-溴-3-氟苯基)-4-氯-7,8-二氯嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
將粗品N-(4-溴-3-氟苯基)-4,6-二氯-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-醯胺1h(560mg，1.37mmol)溶解於10mL乙腈中，加入三乙胺(417mg，4.13mmol)，80℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物6-(4-溴-3-氟苯基)-4-氯-7,8-二氯嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1i(480mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.79(s,1H),7.67-7.63(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.11-7.08(m,1H),4.76(t,2H),4.06(t,2H)
第八步
4-氨基-6-(4-溴-3-氟苯基)-7,8-二氯嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
將粗品6-(4-溴-3-氟苯基)-4-氯-7,8-二氯嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1i(480mg，1.29mmol)溶解於10mL 0.5M氨氣的1,4-二氧六環溶液中，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-氨基-6-(4-溴-3-氟苯基)-7,8-二氯嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1j(340mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.18(s,1H),7.77(d,1H),7.64(br,2H),7.58(dd,1H),7.26(dd,1H),4.62(t,2H),4.01(t,2H)
第九步
3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
將4-氨基-6-(4-溴-3-氟苯基)-7,8-二氯嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1j(80mg，0.23mmol)溶解於5mL1,4-二氧六環和水(V/V=4：1)混合溶劑中，加入3-(4-(嚬哪醇硼酸酯-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯1c(64mg, 0.23mmol)，碳酸銫(222mg,0.68mmol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(19mg,0.02mmol)，微波100℃下攪拌反應0.5小時。反應液冷卻至室溫，過濾，反應液直接用於下一步。
第十步
3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸
將粗品3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯1k(90mg，0.20mmol)溶解於8mL1,4-二氧六環和水(V/V=3：1)混合溶液中，加入氫氧化鋰(34mg，0.82mmol)，攪拌反應12小時。滴加1M鹽酸至反應液pH為5~6，減壓濃縮，殘留物用製備高效液相色譜純化得到標題產物-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸1(27mg，白色固體)，產率：33.2%。
MS m/z(ESI)：413.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.55-8.43(m,3H),8.16(d,1H),7.92(d,1H),7.74(d,1H),7.41(dd,1H),7.25(dd,1H),4.77-4.75(m,2H),4.34(t,2H),4.10(t,2H),2.81(t,2H)
實施例38
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸
第一步
3-(3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
冰浴下，將3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑1a(100mg，0.45mmol)溶解於1mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入碳酸銫(293mg，0.90mmol)和溴丙酸乙酯(151mg，0.90mmol)，反應攪拌12小時。向反應液中滴加10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物3-(3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯1c(200mg，淺黃色油狀物)。
MS m/z(ESI)：309.1[M+1]
第二步
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
室溫下，將3-(3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯1c(63mg，0.19mmol)，4-氨基-6-(3-氯-4-碘苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1d(80mg，0.19mmol)，碳酸 鉀(53.08mg，0.38mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(5mg)溶於2mL1,4-二氧六環中，加入0.6mL水，微波100℃下攪拌反應0.5小時。反應液冷卻至室溫，過濾，反應液直接用於下一步。
第三步
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸
在上一步反應液中加入氫氧化鋰(30mg，63umol)，攪拌反應3小時。減壓濃縮，用高效液相色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸1(12mg，白色固體)，產率：42.3%。
MS m/z(ESI)：457.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.18(s,1H),7.66-7.68(m,3H),7.41(dd,1H),7.32(d,1H),4.64(t,2H),4.19(t,2H),4.05(t,2H),2.80(t,2H),2.12(s,3H),2.01(s,3H)
實施例39
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸
第一步
2-(4-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
冰浴下，將4-溴-3-三氟甲基吡唑1a(500mg，2.33mmol)溶解於10mL N，N-二甲基甲醯胺中，加入鈉氫(140mg，3.49mmol)，攪拌反應30分鐘。向反應液中加入溴乙酸乙酯(582mg，3.49mmol)，室溫攪拌反應12小時。向反應液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯1b(450mg，白色固體)，產率：64.3%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60(s,1H),4.90(s,2H),4.25(q,2H),1.29(t,3H)
第二步
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸
將2-(4-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯1b(50mg，170umol)和4-氨基-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮(64mg，170umol，採用公知的方法“專利WO2011121350”製備而得)溶解於5mL1,4-二氧六環和水(V/V=4：1)混合 溶液中，加入碳酸鉀(70mg，510umol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(6.2mg，8.5umol)，80℃反應12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用製備高效液相色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸1(16mg，白色固體)，產率：21.5%。
MS m/z(ESI)：449.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.20(s,1H),8.18(s,1H),7.71(br.s,2H),7.47-7.41(m,4H),5.10(s,2H),4.62-4.60(m,2H),4.03-4.01(m,2H)
實施例40
4-氨基-6-(3-氯-4-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
第一步
4-溴-3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑
將4-溴-3-甲基吡唑1a(500mg，3.11mmol)溶解於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入三氟甲磺酸三氟乙酯(756mg，3.26mmol)和碳酸銫(2.02g，6.21mmol)，微波100℃攪拌反應30分鐘。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物4-溴-3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑1b(516mg，白色固體)，產率：68.4%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(s,1H),5.11-5.02(m,2H),2.43(s,3H)
第二步
3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑
將4-溴-3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑1b(516mg，2.12mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二雜氧戊硼烷)(647mg，2.55mmol)溶解於3mL1,4-二氧六環中，加入乙酸鉀(625mg，6.37mmol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(86mg，106umol)，90℃攪拌反應12小時。向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑1c(200mg，白色固體)，產率：32.5%。
第三步
4-氨基-6-(3-氯-4-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯 基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
將3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑1c(41mg，144umol)和4-氨基-6-(3-氯-4-碘苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮(60mg，144umol)溶解於3mL1,4-二氧六環和水(V/V=2：1)混合溶液中，加入碳酸鉀(60mg，432umol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(6mg，7.2umol)，微波90℃反應30分鐘。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用製備高效液相色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-氨基-6-(3-氯-4-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1(28mg，白色固體)，產率：43.5%。
MS m/z(ESI)：453.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.31(s,1H),7.97(s,1H),7.71(d,1H),7.48-7.41(m,2H),5.18-5.07(m,2H),4.75-4.73(t,2H),4.12(t,2H),2.27(s,3H)
實施例41
4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
第一步
4-溴-3,5-二甲基苯胺
冰浴下，將3,5-二甲基苯胺1a(80g，660mmol)溶解於800mL乙腈中，緩慢滴加N-溴代丁二醯亞胺(117g，660mmol)溶於400ml乙腈的溶液，室溫攪拌16小時後。反應液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物4-溴-3,5-二甲基苯胺1b(90g，黃色固體)，產率：68.2%
MS m/z(ESI)：200[M+1]
第二步
4-溴-N-(2-((叔丁基二甲基)氧代)乙基)-3,5-二甲基苯胺
冰浴下，將4-溴-3,5-二甲基苯胺1b(100g，500mmol)溶於無水四氫呋喃(1L)，緩慢滴入60%的鈉氫(40g，1000mmol)，室溫攪拌。一小時後，加入2-溴乙氧基-叔丁基二甲基矽(179g,749mmol)，在40℃攪拌16小時。待反應冷卻至室溫，緩慢滴加氯化銨飽和溶液(50mL)和水(100mL)淬滅過量的鈉氫。反應液用乙酸乙酯(500mL×3)和水萃取(500mL×2)，合併 有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(300mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物4-溴-N-(2-((叔丁基二甲基)氧代)乙基)-3,5-二甲基苯胺1c(180g，黃色固體)，產率：100%
MS m/z(ESI)：358[M+1]
第三步
N-(4-溴-3，5-二甲基)-N-(2-((叔丁基二甲基)氧代)乙基)-4,6-二氯-5-嘧啶甲醯胺
將4-溴-N-(2-((叔丁基二甲基)氧代)乙基)-3,5-二甲基苯胺1c(180g，503mmol)溶於無水二氯甲烷(2L)，加入4,6-二氯-5-嘧啶甲醯氯(138g，654mmol)和三乙胺(210mL)，攪拌16小時。反應液用二氯甲烷稀釋(1L×2)和水(1L×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(300mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物N-(4-溴-3，5-二甲基)-N-(2-((叔丁基二甲基)氧代)乙基)-4,6-二氯-5-嘧啶甲醯胺1d(160g，黃色油狀)，產率59.7%
MS m/z(ESI)：533.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.61(s,1H),7.13(s,2H),7.27(s,1H),3.97(t,2H),3.89(t,2H),2.30(s,6H),0.87(s,9H),0.06(s,6H)
第四步
N-(4-溴-3,5-二甲基)-N-(2-(乙羥基)-4,6-二氯-5-嘧啶甲醯胺
將N-(4-溴-3，5-二甲基)-N-(2-((叔丁基二甲基)氧代)乙基)-4,6-二氯-5-嘧啶甲醯胺1d(160g,299.6mmol)溶於1.5L的乙醇和45mL鹽酸的混合溶液，攪拌3小時。反應液用乙酸乙酯(500mL×3)和水(500mL×2)萃取， 合併有機相，用用飽和氯化鈉溶液洗滌(300mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物N-(4-溴-3，5-二甲基)-N-(2-(乙羥基)-4,6-二氯-5-嘧啶甲醯胺1e(125g，淺黃色固體)，產率100%
MS m/z(ESI)：419.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.62(s,1H),7.13(s,2H),7.27(s,1H),4.06(t,2H),3.91(t,2H),2.32(s,6H)
第五步
4-氯-6-(4-溴-3,5-二甲基苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
室溫下，將N-(4-溴-3，5-二甲基)-N-(2-(乙羥基)-4,6-二氯-5-嘧啶甲醯胺1e(125g，298mmol)，溶於1.5L乙腈，加入三乙胺(154.4mL)，在80℃攪拌16小時。冷卻至室溫後，反應液用二氯甲烷(500mL×3)和水(500mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(300mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物4-氯-6-(4-溴-3,5-二甲基苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1f(103g，淺黃色固體)，產率：91%
MS m/z(ESI)：383.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),6.98(s,2H),7.27(s,1H),4.74(t,2H),4.01(t,2H),2.45(s,6H)
第六步
4-氨基-6-(4-溴-3,5-二甲基苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
將4-氯-6-(4-溴-3,5-二甲基苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓
-5(6H)-酮1f(103g，268.9mmol)，溶於0.5摩爾氨氣的1,4-二氧六環溶液(1.2L)，攪拌16小時。將反應液過濾得到4-氨基-6-(4-溴-3,5-二甲基苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1g(90g，白色固體)產率：92.4%
MS m/z(ESI)：364.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.17(s,1H),7.62(br.s.,2H),7.31(s,6H),7.24(s,2H),4.60(t,2H),3.95(t,2H),2.40-2.34(s,6H)
第七步
4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
將4-硼酸嚬哪醇酯-3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑1h(57mg，290umol)和4-氨基-6-(4-溴-3,5-二甲基苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮(60mg，165umol)溶解於3mL1,4-二氧六環和水(V/V=2：1)混合溶液中，加入碳酸鉀(68mg，495umol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(6mg，7.2umol)，微波90℃反應30分鐘。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用製備高效液相色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1(30mg，白色固體)，產率：40.7%。
MS m/z(ESI)：446.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.35(s,1H),7.68(s,1H),7.16(s,1H),5.07(q,2H),4.75(t,2H),4.09(t,2H),2.01(s,6H),1.94(s,3H)
實施例42
4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-羥基-2-甲基丙醇基)-1H-吡唑-4-基)苯 基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-酮
第一步
2-(2-甲基-2-羥基-丙醇基)-1H-吡唑-5-硼酸嚬哪醇酯
室溫下，將4-吡唑硼酸嚬哪醇酯1a(100mg，0.52mmol)溶解於2mL N,N二甲基甲醯胺中，加入氧化異丁烯1b(190mg,1.55mmol)和碳酸銫(251mg,0.77mmol)，微波110℃下反應1小時。待反應溫度降至室溫，向反應液中加20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-(2-甲基-2-羥基-丙醇基)-1H-吡唑-5-硼酸嚬哪醇酯1c(90mg，白色固體)，產率：65.2%。
MS m/z(ESI)：239.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.15(s,6 H),1.32(s,12 H),4.07(s,2 H),7.69(s,1 H),7.82(s,1 H)
第二步
4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-羥基-2-甲基丙醇)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-酮
室溫下，將2-(2-甲基-2-羥基-丙醇基)-1H-吡唑-5-硼酸嚬哪醇酯1c(100mg，0.52mmol)，4-氨基-6-(3-氯-4-碘苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4] 氧氮雜卓-5(6H)-酮1d(45mg,0.17mmol)，碳酸銫(110mg,0.34mmol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(5mg,0.006mmol)溶解於1.5mL二氧六環中，加入0.5mL水，微波110℃下反應30分鐘。待反應溫度降至室溫，反應液過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離方法得到標題產物4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-羥基-2-甲基丙醇)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-酮1(4mg，白色固體)，產率：8.3%。
MS m/z(ESI)：429.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.25(s,6 H),4.24(s,2 H),4.27-4.33(m,2 H),4.99-5.07(m,2 H),7.40(dd,1 H),7.64(d,1 H),7.72(d,1 H),8.09(s,1 H)8.29(s,1 H)8.46(s,1 H)
實施例43
4-氨基-6-(4-(1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
第一步
2,2-二氟乙烷三氟代甲烷璜醯氯
-78℃下，將三氟甲磺酸酐(34.39g，0.12mol)溶解於20mL二氯甲烷中，緩慢滴加2,2-二氟乙醇1a(10.00g，0.12mol)和三乙胺(12g，0.12mol)的二氯甲烷(10mL)溶液。將反應液升至室溫，減壓濃縮，得到粗品標題產物2,2-二氟乙烷三氟代甲烷璜酸1b(53.00g，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步
1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
將2,2-二氟乙烷三氟代甲烷璜酸1b(8.23g，0.38mol),3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(500mg，1.92mmol)和碳酸銫(1.25g，3.84mmol)溶解於10mL N，N-二甲基甲醯胺中，微波100℃反應1小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑1c(117mg，白色固體)，產率：17.8%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.63(s,1H),6.23-5.89(m,1H),4.41-4.31(m,1H),2.36(s,3H),1.28(s,12H)
第三步
4-氨基-6-(4-(1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
將1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼 烷-2-基)-1H-吡唑1c(62mg，172umol)和4-氨基-6-(4-溴-3,5-二甲基苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮(117mg，342umol)溶解於2.5mL1,4-二氧六環和水(V/V=4：1)混合溶液中，加入碳酸鉀(71mg，516umol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(6.2mg，8.5umol)，微波100℃反應40分鐘。 反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用製備高效液相色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-氨基-6-(4-(1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1(30mg，白色固體)，產率：40.9%。
MS m/z(ESI)：429.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.71(br.s,1H),8.58(br.s,1H),8.41(s,1H),7.58(s,1H),7.12(s,1H),6.50-6.20(m,1H),4.79(t,2H),4.59-4.50(m,2H),4.10(t,2H),1.99(s,6H),1.90(s,3H)
實施例44
4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-5(6H)-酮
第一步
3-溴-2,2-二甲基丙酸乙酯
將3-溴-2,2-二甲基丙酸1a(500mg，2.76mmol)溶解於5mL無水乙醇中，加入0.5mL濃硫酸。100°攪拌2小時。反應液冷卻到室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液調至中性，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1b(430mg，黃色液體)，產率：74.5%。產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)4.18(q,2H),3.5(s,1H),1.57(s,6H),1.30(q,3H)
第二步
2,2-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-(1,3,2)-二雜氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
將3-溴-2,2-二甲基丙酸乙酯1b(400mg，1.91mmol),4-吡唑硼酸嚬哪醇酯1c(330mg,1.73mmol),Cs2CO3(1.2g,3.45mmol)混合於10mL DMF中.微波100℃反應25分鐘.反應液冷卻到室溫，用30mL乙酸乙酯稀釋，乙酸乙酯層用水洗滌(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾， 濾液減壓濃縮得到標題產物1d(170mg，黃色液體)，產率：30.5%。產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.74(s,1H),7.66(s,1H),4.28(s,2H),4.16(q,2H),1.30(s,9H),1.24(t,3H)
第三步
3-4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-6(5H)-基)-2-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
將2,2-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-(1,3,2)-二雜氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯1d(94mg，0.29mmol),4-氨基-6-(3-氯-4-溴苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-5(6H)-酮1f(100mg,0.24mmol)，碳酸銫(156mg,0.48mmol)，1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(10mg,.012mmol)混合於8mL 1,4-二氧六環和水(V/V=3：1)混合溶劑。微波100℃反應30分鐘.反應液冷卻到室溫，用30mL乙酸乙酯稀釋，乙酸乙酯層用水洗滌(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3-4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-6(5H)-基)-2-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯1g(60mg，淡黃色液體)，產率：42.7%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(s,1H),7.83(s,1H),7.76(s,1H),7.52(d,1H),7.39(d,1H),7.21(dd,1H),4.74-4.69(m,2H),4.34(s,2H),4.22-4.14(m,2H),4.05-4.01(m,2H),1.57(s,9H)
第四步
4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-5(6H)-酮
冰浴下，將1g(80mg,0.16mmol)溶解於2mL四氫呋喃中，依次加入氯化鈣(36mg，0.32mmol)，硼氫化鈉(31mg,0.82mmol)，室溫攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮，經p-HPLC製備分離得到標題產物1h(6mg，白色固體)，產率：8.1%。
MS m/z(ESI)：443.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.45(s,1H),8.20(s,1H),8.01(s,1H),7.70(d,1H),7.62(d,1H),7.39(dd,1H),5.00-5.07(m,2H),4.26-4.33(m,2H),4.18(s,2H),0.97(s,6H)
實施例45
(R)-4-氨基-6-(3-氯-4-(1-異丁基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-甲基-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
第一步
1-異丁基-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑1a(5.00g，25.77mmol)溶解於50mL N，N-二甲基甲醯胺中，加入碳酸銫(16.79g，51.54mmol)和1-溴-2-甲基丙烷(7.06g，51.54mmol)，100℃下攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1-異丁基-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑1b(2.05g，黃色液體)，產率：31.8%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.71(s,1H),7.58(s,1H),3.84(d,1H),4.08-4.00(m,1H),2.05-2.20(m,1H),1.25(s,12H),0.82(d,6H)
第二步
4-(4-溴-2-氯苯基)-1-異丁基-1H-吡唑
將1-異丁基-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑1b(2.05g，8.19mmol)，4-溴-2-氯-1-碘苯(2.00g，6.30mmol)，碳酸鈉(1.34g,12.60mmol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(257mg,0.31mmol)溶解於25mL四氫呋喃和水(V/V=4：1)混合溶液中，70℃下攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物4-(4-溴-2-氯苯基)-1-異丁基-1H-吡唑1c(652mg，黃色液體)，產率：32.9%。
第三步
(R)-2-((叔丁基二甲基矽)氧代)丙基-1-胺
將(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇1d(19.00g,0.25mol)溶解於200mL乙腈中，冰浴下加入1.8-二氮雜二環[5.4.0]十一烷-7-烯(42.30g,0.28mmol))和叔丁基二甲基氯矽烷(42.20g,0.28mol)，室溫攪拌反應12小時。向反應液中加入3mL甲醇，減壓濃縮。將殘餘物溶解於100mL乙酸乙酯中，用水(50mL×2)，飽和氯化鈉溶液(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品標題產物(R)-2-((叔丁基二甲基矽)氧代)丙基-1-氨1e(40g，淺黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.73-3.66(m,1H),2.59-2.48(m,2H),1.03(d,6H),0.82(s,9H),0(s,6H)
第四步
(R)-2-N-((叔丁基二甲基矽)氧代)丙基)-3-氯-4-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)苯胺
將(R)-2-((叔丁基二甲基矽)氧代)異丙基-1-氨1e(900mg，2.87mmol)溶解於10mL甲苯中，加入4-(4-溴-2-氯苯基)-1-異丁基-1H-吡唑(652mg，3.44mmol)，碳酸銫(2.81g，8.61mmol)，三(二苯亞苄基丙酮)二鈀(265mg，0.29mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(138mg，0.29mmol)，100℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-2-N-((叔丁基二甲基矽)氧代)丙基)-3-氯-4-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)苯胺1f(1.00g，黃色油狀物)，產率：83.3%。
第五步
(R)-N-2-((叔丁基二甲基矽)氧代)丙基)-4,6-二氯-N-(3-氯-4-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)嘧啶-5-醯胺
將(R)-2-N-((叔丁基二甲基矽)氧代)丙基)-3-氯-4-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)苯胺1f(1.00g，2.37mmol)溶解於15mL二氯甲烷中，加入三乙胺(1.0mL，7.11mmol)和4,6-二氯-5-醯氯嘧啶(1.00g，4.74mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入30mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物(R)-N-2-((叔丁基二甲基矽)氧代)丙基)-4,6-二氯-N-(3-氯-4-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)嘧啶-5-醯胺1g(500mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.63(s,1H),7.75(d,2H),7.45(d, 1H),7.33(d,1H),7.24-7.19(m,1H),4.21(d,1H),4.08-4.00(m,1H),3.97-3.86(m,3H),1.33(d,3H),0.94(d,7H),0.77(s,10H),0.02(s,3H),-0.01(s,3H)
第六步
(R)-4,6-二氯-N-(3-氯-4-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(2-羥丙基)嘧啶-5-醯胺
將粗品(R)-N-2-((叔丁基二甲基矽)氧代)丙基)-4,6-二氯-N-(3-氯-4-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)嘧啶-5-醯胺1g(500mg，0.84mmol)溶解於10mL乙醇中，加入濃鹽酸(0.3mL)，攪拌反應1小時。向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL×2)、飽和碳酸氫鈉溶液(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物(R)-4,6-二氯-N-(3-氯-4-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(2-羥丙基)嘧啶-5-醯胺1h(400mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第七步
(R)-4-氯-6-(3-氯-4-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-甲基-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
將粗品(R)-4,6-二氯-N-(3-氯-4-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(2-羥丙基)嘧啶-5-醯胺1h(100mg，0.21mmol)溶解於5mL乙腈中，加入碳酸鉀(86mg，0.62mmol)和30mg分子篩，80℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物(R)-4-氯-6-(3-氯-4-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-甲基-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1i(40mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第八步
(R)-4-氨基-6-(3-氯-4-(1-異丁基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-甲基-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
將粗品(R)-4-氯-6-(3-氯-4-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-甲基-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1i(40mg，0.09mmol)溶解於5mL 0.5M氨氣的1,4-二氧六環溶液中，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化所得殘餘物，得到粗品標題產物(R)-4-氯-6-(3-氯-4-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-甲基-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1(17.5mg，白色固體)，產率：46.0%。
MS m/z(ESI)：427.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.42(s,1H),8.12(s,1H),7.90(s,1H),7.68(d,1H),7.59(d,1H),7.38-7.35(dd,1H),5.34-5.30(m,1H),4.26-4.12(m,2H),4.08-4.05(m,2H),2.28-2.19(m,1H),0.96(d,6H)實施例46
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
第一步
4-硼酸嚬哪醇酯-2-乙醯基-1H-吡唑
室溫下，將4-吡唑硼酸嚬哪醇酯1a(100mg，0.52mmol)溶解於3mL DMF中，在室溫下加入2-溴乙醯胺1b(143mg,1.04mmol)，碳酸銫(253mg,0.78mmol)。100℃微波反應35分鐘。待溫度降至室溫，加入10mL，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4-硼酸嚬哪醇酯-2-乙醯基-1H-吡唑1c(70mg，黃色油狀)，產物不需要純化直接進行下一步。
MS m/z(ESI)：252.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.9(d,2 H),2.05(s,2 H),1.32(s,12 H)
第二步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
室溫下，將2-(4-硼酸嚬哪醇酯-1H-吡唑-1基)乙醯胺1c(70mg，0.28mmol)，2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯碘苯1d(80mg,0.19mmol)，碳酸銫(1.2g,0.38mmol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(10mg,0.01mmol)溶解於3mL二氧六環中，加入1mL水，100℃微波反應30分鐘。待反應溫度降至室溫，過濾，濾液減壓濃 縮，用製備分離方法純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺1(6mg，白色固體)，產率：7.6%。
MS m/z(ESI)：414.0[M+1]
1H MMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.38(s,1 H),8.23(s,1 H),7.91(s,1 H),7.67-7.55(m,2 H),7.60(s,1 H),7.40(q,1 H),7.30(s,1 H),4.85-4.80(m,2 H),4.14(t,2 H)
實施例47
4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
第一步
4-溴-3-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑
將4-溴-3-甲基-1H-吡唑1a(350mg×4，2.19mmol)溶解於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入3-(溴甲基)-3甲基氧雜環丁烷(400mg，2.44mol) 和碳酸銫(1.44g,4.44mmol)，在微波100℃下攪拌反應1.5小時。反應液直接過濾，濾液濃縮得到標題產物(粗品)4-溴-3-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑1b(400mg，淺黃色固體)，產率：74.9%。
第二步
3-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-((嚬哪醇硼酸酯-2基)-1H-吡唑
將4-溴-3-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑1b(1.53g,6.25mmol)，雙聯嚬哪醇硼酸酯(2.38g,9.38mmol)和乙酸鉀(1.23g,12.50mmol)溶解於15mL二氧六環中，抽真空置換氮氣後，加入1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(229mg,0.32mmol),90℃下攪拌16小時。反應液減壓濃縮，粗品直接用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物3-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-((嚬哪醇硼酸酯-2基)-1H-吡唑1c(500mg，淺黃色油狀膠狀物)，產率：28%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56(s,1H),4.69-4.67(d,2H),4.37-4.36(d,2H),4.23(s,2H),1.30(s,6H),1.26-1.23(t,12H)
第三步
4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
氮氣保護條件下，將3-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-((嚬哪醇硼酸酯-2-基)-1H-吡唑1c(80mg，0.27mmol)溶解於3.6mL1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)混合溶劑中，加入4-氨基-6-(3,5-二甲基苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮(66mg,0.18mmol)，碳酸鉀(54mg,0.55mmol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(7mg,0.01mmol)，微 波100℃下攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入5mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(5mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備高相液相色譜純化所得標題產物4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1(2.59mg，棕色固體)，產率：2.1%。
MS m/z(ESI)：449.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.18(s,1H),7.62(s,2H),7.56(s,1H),7.13(s,2H),4.62(s,4H),4.29(s,2H),4.25(d,2H),3.99(s,2H),2.02(s,6H),1.92(s,3H),1.14(d,3H)
實施例48
4-氨基-6-(4-(1-(2,2-二氟丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
第一步
1-(4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1基)丙烷-2-酮
將4-溴-3-甲基-1H-吡唑1a(500mg,3.13mmol)溶解於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入1-氯丙烷2-酮(862mg,9.38mmol)和碳酸銫(2.04g,6.25mmol)，微波90℃攪拌反應1.5小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入15mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(15mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(15mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到粗品標題產物1-(4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1基)丙烷-2-酮1b(700mg，黃色油狀物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50(d,1H),4.86(d,2H),2.31-2.15(m,6H)
第二步
4-溴-1-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-1H-吡唑
-78℃下，將粗品1-(4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1基)丙烷-2-酮1b(700mg,3.24mmol)溶解於10mL二氯甲烷中。然後向反應中緩慢滴加DAST(1.57g,9.72mmol)，室溫攪拌反應12小時。向反應液中加入10mL水，用 二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉(10mL×2)，飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到粗品標題產物4-溴-1-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-1H-吡唑1c(220mg，黃色油狀物)，產物不經進一步純化直接進行下一步操作。
第三步
1-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-4-(嚬哪醇硼酸酯-2-基)-1H-吡唑
氮氣保護下，將粗品4-溴-1-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-1H-吡唑1c(200mg,0.84mmol)和雙聯嚬哪醇硼酸酯(320mg,1.26mmol)溶解於10mL 1,4-二氧六環中，加入乙酸鉀(247mg,2.52mmol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(62mg,0.08mmol)，90℃攪拌反應12小時。向反應液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(5mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(5mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析以洗脫劑體系B純化所得殘餘物得到標題產物1-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-4-(嚬哪醇硼酸酯-2-基)-1H-吡唑1d(80mg，黃色油狀物)，產率：31.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62(d,1H),4.35-4.26(m,2H),1.18(d,12H)
第四步
4-氨基-6-(4-(1-(2,2-二氟丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
氮氣保護下，將1-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-4-(嚬哪醇硼酸酯-2-基)-1H-吡唑1d(60mg,0.21mmol)溶解於3mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)混合溶劑中，加入4-氨基-6-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4] 氧氮雜卓-5(6H)-酮(50mg,0.14mmol)，碳酸鉀(38mg,0.28mmol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(5mg,0.007mmol)，90℃下攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(5mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備高相液相色譜純化分離得到標題產物和4-氨基-6-(4-(1-(2,2-二氟丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1f(6.55mg，白色固體)，收率：11.0%。
MS m/z(ESI)：443.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.17(s,1H),7.34(s,1H),7.13(s,2H),4.74-4.72(t,2H),4.58-4.55(t,2H),4.08-4.05(t,2H),2.09-2.07(d,9H),1.69-1.60(t,3H)
參照實施例46~48的製備方法還合成了以下47個化合物：
實施例100
4-氨基-6-(4-(2-氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基)-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
第一步
3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮
將3-溴-2-羥基吡啶1a(600mg,3.45mmol)溶解於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入碳酸鉀(950mg,6.9mmol)和三氟甲磺酸三氟乙酯(1.6g,6.9mmol)，室溫攪拌反應12小時。向反應液中加入150mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用水溶液(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮1b(515mg，淺黃色液體)，產率：58.6%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77(d,1H),7.27(d,1H),6.13(t,1H),4.65(q,2H)
第二步
(2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫吡啶-3-基)硼酸
將3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮1b(250mg,1mmol)溶解於20mL甲苯中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼烷)(300mg,1.2mmol)，乙酸鉀(300mg,3mmol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(40mg,0.05mmol)，120℃微波反應30分鐘。將反應液過濾，濾液減 壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物(2-氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫吡啶-3-基)硼酸1c(120mg，白色固體)，產率：55.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.55(s,2H),7.98(dd,1H),7.84(d,1H),6.48(t,1H),4.91(q,2H).
第三步
4-氨基-6-(4-(2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基)-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
將(2-氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫吡啶-3-基)硼酸1c(50mg,0.13mmol)溶解於1.2mL二氧六環和水(V/V=5/1)中，加入4-氨基-6-(4-碘苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1d(50mg,0.13mmol，採用公知的方法“專利WO2009016462”製備而得)，碳酸鉀(40mg,0.26mmol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(5mg,0.004mmol)，100℃微波反應30分鐘。向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用p-HPLC製備分離純化，得到標題產物4-氨基-6-(4-(2-氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基)-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1(18mg，白色固體)，產率：26.9%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.40(s,1H),7.70-7.76(m,3H),7.65(d,1H),7.40(d,2H),6.51(t,1H),4.99(s,2H),4.85-4.95(m,2H),4.25(s,2H)
實施例101
4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(6-氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氫吡啶-5-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
第一步
5-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮
室溫下，將5-溴-吲唑1a(300mg,1.72mmol)溶解於10mL DMF中，冰浴下加入三氟甲磺酸三氟乙酯1b(800mg,3.45mmol)，碳酸銫(476mg,3.45mmol)。室溫攪拌反應4小時。反應液倒入冷水中，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物5-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮1c(430mg，白色固體)，產率：36.4%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(d,1H),7.64(dd,1H),6.56(d,1H),4.80(q,2H)
第二步
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮
室溫下，將5-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮1c(400mg,1.56 mmol l)溶解於5mL二氧六環中，加入雙聯嚬哪醇硼酸酯1d(595mg,2.34mmol)，醋酸鉀(458mg,4.63mmol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(63.60mg,0.08mmol)，微波100℃下反應30分鐘。待反應溫度降至室溫，減壓濃縮，向剩餘物中加10mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮1e(800mg，白色固體)，產率：100%。
第三步
4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(6-氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氫吡啶-5-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
室溫下，將5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮1e(167mg,0.55mmol)，4-氨基-6-(4-溴-3,5-二甲基苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-酮1f(100mg,0.28mmol)，碳酸鉀(76mg,0.55mmol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(22mg,0.03mmol)溶解於1.5mL二氧六環中，加入0.5mL水，微波100℃下反應30分鐘。 待反應溫度降至室溫，加入二氯甲烷和水稀釋，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離方法純化得到標題產物4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(6-氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氫吡啶-5-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1(37mg，白色固體)，產率：28.2%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.43(s,1H),7.50(s,1H),7.41(d,1H),7.20-7.09(m,2H),6.76-6.65(m,1H),5.00(br,s,2H),4.93-4.88(m,2H),4.23(br,s,2H),2.18(s,6H)
實施例102
4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
第一步
1-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇
將4-溴-1H-咪唑1a(2g,13.70mmol)溶解於30mL N，N-二甲基甲醯胺中，加入20mL 2,2-二甲基環氧乙烷和碳酸銫(8g,24.62mmol)，90℃下攪拌反應過夜。反應液減壓濃縮，加入二氯甲烷(30mL)，依次用水(10mL×2)與飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物1-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇1b(2.7g,淺黃色固體)，產率：90.6%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33(s,1H),6.94(s,1H),3.82(s,2H),1.22(s,6H)
第二步
4-溴-1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-咪唑
在-70℃，氮氣保護條件下，將1-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇1b(2.70g,12.33mmol)溶解於30mL二氯甲烷中，逐滴滴加二乙氨基三氟化硫(4.96g,30.83mmol)，滴加完畢後，緩慢升至室溫下攪拌12小時。 反應液依次用水(10mL×2)、飽和碳酸氫鈉溶液(5mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(5mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-溴-1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-咪唑1c(1g，黃色油狀物)，產率：36.8%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37(s,1H),6.95(s,1H),4.00(d,2H),1.33(d,6H)
第三步
4-氨基-6-(3-氯-4-(嚬哪醇硼酸酯-2-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
氮氣保護條件下，將4-氨基-6-(4-溴-3-氯苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1d(100mg,0.27mmol)溶解於3mL1,4-二氧六環中，加入雙聯嚬哪醇硼酸酯(103mg,0.41mmol)，醋酸鉀(79.38mg,0.81mmol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(20mg,0.027mmol)，80℃下攪拌12小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到粗品標題產物4-氨基-6-(3-氯-4-(嚬哪醇硼酸酯-2-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1e(40mg)，此產品與原料1d的脫溴產品很難分離，此粗產品直接用於下一步反應。
第四步
4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
氮氣保護條件下，將4-氨基-6-(3-氯-4-(嚬哪醇硼酸酯-2-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1e粗品(40mg,0.096mmol)溶解於1.2mL1,4-二氧六環和水(V/V=4：1)混合溶劑中，加入4-溴-1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-咪唑1c(21.22mg,0.096mmol)，碳酸鉀(26.50mg,0.192mmol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(7mg,0.0096mmol)，90℃下攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(5mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備高相液相色譜純化所得殘餘物，得到標題產物4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1(2.08mg，白色固體)，產率：5.0%。
MS m/z(ESI)：431.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.15(s,1H),8.40(s,1H),8.02(s,1H),7.76(d,2H),7.55(d,1H),4.98(t,2H),4.52(d,2H),4.29(t,2H),1.42(d,6H)
實施例103
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)基)苯基)呱啶基)乙酸
第一步
叔丁基4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶-[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基苯基)-5,6-二羥吡啶-1(2H)-羧酸酯
將4-(((三氟甲基)磺醯)氧基)-5,6-二氫--吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯2(325mg，0.98mmol，採用公知的方法“專利WO2005037826”製備而得)，1(250mg,0.65mmol，採用公知的方法“專利WO2011121350”製備而得)，碳酸鈉(138mg，1.3mmol)，1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(24mg，0.033mmol)混合於7.5mL四氫呋喃和水(V/V=2：1)混合溶劑中。80℃反應12小時。向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物叔丁基4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶-[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基苯基)-5,6-二羥吡啶-1(2H)-羧酸酯3(220mg，白色固體)，產率：76.9%。
MS m/z(ESI)：438.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(s,1H),7.45(d,2H),7.25(d,2H),6.05(s,1H),4.70(t,2H),4.08(m,2H),4.03(t,2H)，3.64(t,2H)，2.52(m,2H)，1.50(s,9H)
第二步
叔丁基4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基苯基)呱啶-1-羧酸酯
將叔丁基4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶-[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基苯基)-5,6-二羥吡啶-1(2H)-羧酸酯3(220mg，0.50mmol)溶解於10mL甲醇中，加入乙酸鈉(410mg，5.0mmol)和10%的濕鈀碳(100mg)，反應液抽真空，充入氫氣，反復操作3次，在氫氣氛下室溫攪拌反應12小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物叔丁基4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基苯基)呱啶-1-羧酸酯4(200mg，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：440.3[M+1]
第三步
4-氨基-6-(4-(呱啶-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
冰浴下，將叔丁基4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基苯基)呱啶-1-羧酸酯4(200mg，0.45mmol)溶解於4mL1,4-二氧六環，加入1mL 2M氯化氫的1,4-二氧六環溶液。室溫攪拌反應1小時，減壓濃縮得到標題產物4-氨基-6-(4-(呱啶-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮5(140mg，淡黃色固體)，產率：83.0%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.32(s,1H),7.40-7.25(m,4H),4.72(t,2H),4.04(t,2H),3.10-2.80(m,4H),2.70-2.50(m,1H),1.95-1.80(m,4H)
第四步
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)基)苯基)呱啶基)乙酸
將4-氨基-6-(4-(呱啶-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮5(80mg,0.21mmol)溶解於3mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.15mL,1.06mmol)和溴乙酸6(44mg,0.32mmol)，室溫攪拌反應2小時。將反應液減壓濃縮，經p-HPLC製備分離得到標題產物2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)基)苯基)呱啶基)乙酸7(13mg，白色固體)，產率：15.8%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.43(s,1H),7.45-7.30(m,4H),5.00(t,2H),4.23(t,2H),3.79(d,1H),3.51(d,1H),3.30-3.10(m,2H),3.05-2.90(m,1H),2.18-1.90(m,4H)
實施例104
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)吡咯-1-基)乙酸
第一步
3-(((三氟甲基)磺醯)氧)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
冰浴下，將3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯1a(3g,16.2mmol)溶解 於30mL四氫呋喃中，加入六甲基二矽基氨基鋰(19.5mL,19.5mmol)和N-苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺(6.36g,18mmol)，冰浴下攪拌反應2小時。向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物3-(((三氟甲基)磺醯)氧基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯1b(9g，淺黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.73(d,1H),4.25-4.15(m,2H),3.78-3.68(m,2H),1.46(s,9H)
第二步
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
將粗品3-(((三氟甲基)磺醯)氧基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯1b(9g,16.2mmol)溶解於100mL二氧六環中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼烷)(4.11g,16.2mmol)，乙酸鉀(4.72g,48.6mmol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(660mg,0.8mmol)，90℃攪拌反應12小時。向反應液中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到粗品標題產物3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯1c(4.5g，黃色油狀物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.50-6.40(m,1H),4.25-4.15(m,4H),1.46(s,9H),1.26(s,12H)
第三步
3-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-6(5H)-基)苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
將3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯1c(1.15g,0.78mmol)溶解於25mL二氧六環和水(V/V=5/1)中，加入4-氨基-6-(4-碘苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮(300mg,0.78mmol，採用公知的方法“專利WO2009016462”製備而得)，碳酸鉀(216mg,1.57mmol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(64mg,0.08mmol)，90℃攪拌反應12小時。向反應液中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物3-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-6(5H)-基)苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯1d(160mg，白色固體)，產率：48.19%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(s,1H),7.47(d,2H),7.26(d,2H),6.17(d,1H),4.71(t,2H),4.31-4.52(m,4H),4.04(t,2H),1.53(s,9H)。
第四步
3-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-6(5H)-基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
將3-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-6(5H)-基)苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯1d(160mg,0.37mmol)溶解於5mL甲醇中，加入乙酸鈉(320mg)和鈀/碳(100mg)，反應液抽真空，充入氫氣，反復操作3次，在氫氣氛下室溫攪拌反應1小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物3-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-6(5H)-基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯1e(100mg，白色固體)，產物不 經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(s,1H),8.18(br.s.,1H),7.34(d,2H),7.24(d,2H),5.68(br.s.,1H),4.70(t,2H),4.01(t,2H),3.80-3.70(m,1H),3.65-3.52(m,1H),3.50-3.25(m,3H),2.35-2.20(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.49(s,9H)
第五步
4-氨基-6-(4-(吡咯-3-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
將3-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-6(5H)-基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯1e(100mg,0.23mmol)溶解於3mL二氯甲烷中，加入1mL氯化氫的1,4-二氧六環(V/V=1：1)混合溶液，攪拌反應1小時。將反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-氨基-6-(4-(吡咯-3-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1f(50mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第六步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)吡咯-1-基)乙酸
將4-氨基-6-(4-(吡咯-3-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1e(50mg,0.15mmol)溶解於3mL二氯甲烷中，加入三乙胺(78mg,0.77mmol)和溴乙酸(32mg,0.23mmol)，攪拌反應2小時。將反應液減壓濃縮，經p-HPLC製備分離得到標題產物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)吡咯-1-基)乙酸1(5mg，白色固體)，產率：8.52%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.42(s,1H),7.44-7.52(m,2H),7.39(d,2H),4.99(br.s.,2H),4.28-4.35(m,2H),4.23(br.s.,2H),3.32-4.14(m,5H),2.43-2.61(m,1H),2.07-2.38(m,1H)
實施例105
4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫異喹啉-7-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
第一步
7-溴異喹啉-1(2H)-酮
將7-溴-1-氯異喹啉1a(2.70g,11.10mmol)溶解於50mL乙酸中，加入醋酸銨1b(8.50g,111.10mmol)，在100℃下攪拌反應4小時。將反應液減壓濃縮，然後向剩餘物中加水，有固體物質析出，過濾，並用水洗，得到標題產物7-溴異喹啉-1(2H)-酮1c(2.7g，白色固體)，產物不經純化直 接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：225.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.55(d,J=1.8Hz,1H),7.75(dd,J=2.1,8.5Hz,1H),7.43(d,J=8.6Hz,1H),7.14(d,J=6.2Hz,1H),6.52(d,J=7.3Hz,1H)
第二步
7-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)異喹啉-1(2H)-酮
將粗品7-溴異喹啉-1(2H)-酮1c(2.70g,12.05mmol)溶解於40mL N，N-二甲基甲醯胺中，加入碳酸銫(7.80g,24.10mmol)和三氟甲磺酸三氟乙酯1d(3.35g,14.46mmol)，攪拌反應12小時。反應液倒入200mL水，有固體物質析出，過濾，並用水洗固體物質，將得到的固體物質溶於200mL乙酸乙酯中，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物7-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)異喹啉-1(2H)-酮1e(2.5g，白色固體)，產率：68.1%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.58(d,J=1.8Hz,1H),7.78(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.09(d,J=7.3Hz,1H),6.52(d,J=7.3Hz,1H),4.67(q,J=8.6Hz,2H)
第三步
7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)異喹啉-1(2H)-酮
將7-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)異喹啉-1(2H)-酮1e(2.50g，8.17mmol)溶解於30mL乾燥的二氧六環中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二雜氧戊硼烷)(3.10g,12.25mmol)，醋酸鉀(2.40g,24.50mmol)和1,1'-雙 (二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(333mg,0.41mmol)，在100℃下反應24小時。待反應溫度降至室溫，減壓濃縮，向剩餘物中加40mL水，用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)異喹啉-1(2氫)-酮1f(3.3g，黃色油狀)，產率：100%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.92(s,1H),8.05(d,J=7.7Hz,1H),7.50(d,J=7.9Hz,1H),7.09(d,J=7.5Hz,1H),6.53(d,J=7.5Hz,1H),4.68(q,J=8.7Hz,2H),1.37(s,12H)。
第四步
4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫異喹啉-7-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
將7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)異喹啉-1(2氫)-酮1f(3.12g,9.09mmol)，4-氨基-6-(4-溴-3,5-二甲基苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-酮1g(3.0g,8.62mmol)，碳酸鉀(3.42g,24.78mmol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(337mg,0.41mmol)溶解於30mL二氧六環中，加入10mL水，100℃下攪拌反應12小時。待反應溫度降至室溫，反應減壓濃縮，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，用二氯甲烷重結晶所得粗產品，得到標題產物4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫異喹啉-7-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1(1.5g，白色固體)，產率：44.9%。
MS m/z(ESI)：510.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.16(s,1H),7.95(s,1H),7.79(d, J=8.2Hz,1H),7.66-7.54(m,3H),7.49(d,J=7.5Hz,1H),7.18(s,2H),6.78(d,J=7.5Hz,1H),4.92(q,J=9.4Hz,2H),4.61(t,J=4.5Hz,2H),4.00(t,J=4.5Hz,2H),1.97(s,6H)。
實施例106
(E)-4-氨基-6-(6-((2,2,2-三氟乙氧基)亞氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
第一步
6’-溴-3’,4’-二氫-1’H-螺環[[1,3]二氧戊環-2,2’-萘]
將6-溴2-四氫萘酮1a(10g,44.40mmol)溶於100mL的無水甲苯中，室溫攪拌，加入乙二醇(2.7mL,48.30mmol)和對甲苯磺酸(3mg)。反應物在110℃下反應6小時並且用分水器收集反應過程中生成的水。待反應液冷卻至室溫，反應液分別用4毫升10%的氫氧化鈉溶液，20毫升的水洗 滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物6’-溴-3’,4’-二氫-1’H-螺環[[1,3]二氧戊環-2,2’萘]1b(10g，黃色油狀)，產率，84.03%
MS m/z(ESI)：270.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.27(s,1H),7.23(d,1H),6.91(d,1H),4.01-4.04(m,4H),2.96(t,2H),2.92(s,2H),1.93(t,2H)
第二步
N-(2-((叔丁基二甲基矽基)氧代)乙基)-3’,4’-二氫-1’H-螺環[[1,3]二氧戊環-2,2’萘]-6’-胺
將6’-溴-3’,4’-二氫-1’H-螺環[[1,3]二氧戊環-2,2’萘]1b(10g,37.17mmol)，2-((叔丁基二甲基矽基)氧代)乙胺1c(7.8g,44.60mmol)和碳酸銫(36g,110.40mmol)溶於100mL無水甲苯，依次加入催化劑Pd2(dba)3(700mg)和配體X-PhOS(700mg)。反應物在110℃下反應18小時。反應液冷卻至室溫，加入二氯甲烷稀釋，並用水洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物N-(2-((叔丁基二甲基矽基)氧代)乙基)-3’,4’-二氫-1’H-螺環[[1,3]二氧戊環-2,2’萘]-6’-胺1d(1.53克，黃色油狀)，產率，11.3%
MS m/z(ESI)：364.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.7(d,1H),6.3(d,1H),6.26(s,1H),,3.87(m,4H),2.77(t,2H),2.72(s,2H),1.77(t,2H),0.76(s,9),0.07(s 6H)
第三步
N-(2-((叔丁基二甲基矽基)氧代)乙基)-4,6二氯-N-(3’,4’-二氫-1’H-螺環[[1,3]二氧戊環-2,2’萘]-6’-基)嘧啶-5-甲醯胺
將N-(2-((叔丁基二甲基矽基)氧代)乙基)-4,6二氯-N-(3’,4’-二氫-1’H-螺環[[1,3]二氧戊環-2,2’萘]-6’-基)嘧啶-5-甲醯胺1d(1.53g,4.20mmol)和4,6-二氯-5-嘧啶甲醯氯1e(1.15g,5.40mmol)溶於15毫升無水二氯中，緩慢滴加三乙胺(1.6mL)。反應物攪拌18小時後，反應液用二氯甲烷稀釋，並用水洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物N-(2-((叔丁基二甲基矽基)氧代)乙基)-4,6二氯-N-(3’,4’-二氫-1’H-螺環[[1,3]二氧戊環-2,2’萘]-6’-基)嘧啶-5-甲醯胺1f(2.1g，黃色油狀)，產率92.9%
MS m/z(ESI)：538.0[M+1]
第四步
4,6二氯-N-(3’,4’-二氫-1’H-螺環[[1,3]二氧戊環-2,2’萘]-6’-基)-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-甲醯胺
將化合物N-(2-((叔丁基二甲基矽基)氧代)乙基)-4,6二氯-N-(3’,4’-二氫-1’H-螺環[[1,3]二氧戊環-2,2’萘]-6’-基)嘧啶-5-甲醯胺1(1.7g,3.17mmol)溶於鹽酸乙醇混合溶液(v：v=0.6mL：20mL)。反應半小時後，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至8左右。再用二氯甲烷稀釋反應液，用水洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物4,6二氯-N-(3’,4’-二氫-1’H-螺環[[1,3]二氧戊環-2,2’萘]-6’-基)-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-甲醯胺1g(450毫克，黃色油狀)，產率33%
MS m/z(ESI)：424.0[M+1]
第五步
4-氯-6-(3’,4’-二氫-1’H-螺環[[1,3]二氧戊環-2,2’萘]-6’-基)-7,8-二 氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
將4,6二氯-N-(3’,4’-二氫-1’H-螺環[[1,3]二氧戊環-2,2’萘]-6’-基)-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-甲醯胺1g(450mg,1.06mmol)和碳酸鉀(439mg,3.18mmol)溶於10毫升乙腈，在80℃下反應16小時。待反應液冷卻至室溫後，用二氯甲烷稀釋反應液，用水洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物4-氯-6-(3’,4’-二氫-1’H-螺環[[1,3]二氧戊環-2,2’萘]-6’-基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1h(410mg，黃色固體)，產率100%
MS m/z(ESI)：388.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.82(s,1H),7.22-7.10(m,3H),4.71(t,2H),4.11(t,2H),3.95(s,4H),2.91(br.s.,4H),1.87(t,H)
第六步
4-氨基-6-(3’,4’-二氫-1’H-螺環[[1,3]二氧戊環-2,2’萘]-6’-基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
將4-氨基-6-(3’,4’-二氫-1’H-螺環[[1,3]二氧戊環-2,2’萘]-6’-基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1h(410mg,1.11mmol)溶於0.5摩爾氨氣的1,4-二氧六環溶液(5mL)。攪拌16小時後，將反應液濃縮所得殘餘物，得到標題產物4-氨基-6-(3’,4’-二氫-1’H-螺環[[1,3]二氧戊環-2,2’萘]-6’-基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1i(370mg，黃色固體)，產率：100%
MS m/z(ESI)：369[M+1]
第七步
4-氨基-6-(6-氧代-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧 氮雜卓-5(6H)-酮
將4-氨基-6-(3’,4’-二氫-1’H-螺環[[1,3]二氧戊環-2,2’萘]-6’-基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1i(150mg,0.41mmol)溶於三氟乙酸和二氯甲烷的混合溶液(v：v=1mL：4mL)，加入0.12mL的水。攪拌16小時後，反應液用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮所得殘餘物，得到標題產物4-氨基-6-(6-氧代-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1j(120mg,黃色油狀)，產率：90.9%
第八步
(E)-4-氨基-6-(6-((2,2,2-三氟乙氧基)亞氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
將4-氨基-6-(6-氧代-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1j(90mg,0.278mmol)，O-(2,2,2-三氟乙基)羥胺1k(42mg,0.305mmol)和醋酸鈉(68.3mg,0.833mmol)溶於乙醇和水的混合溶液(v：v=4mL：1mL)，在80℃反應3小時。待反應溫度降至室溫，反應液過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜分離方法得到標題產物(E)-4-氨基-6-(6-((2,2,2-三氟乙氧基)亞氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1(7.15mg，黃色固體)，產率：7.15%
MS m/z(ESI)：422.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.30(s,1H),7.34-7.17(m,3H),4.74-4.58(m,4H),4.03(br.s.,2H),3.79(s,1H),3.55(s,1H),2.86(q,J=6.0Hz,2H),2.61(m,1H),2.54(br.s.,1H)
實施例107
4-氨基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮氧-(2,2,2-三氟乙氧基)肟-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-5(6H)-基)-酮
第一步
5-氧代-5,6,7,8-四氫萘-2-基三氟甲磺酸酯
將6-羥基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(5g，30.8mmol)和三乙胺(3.1g,30.8mmol)溶解於50mL無水二氯甲烷中，在冰浴下，加入三氟甲磺酸酐(8.7g,30.8mmol)。室溫攪拌18小時。反應液依次用水，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1b(2.0g，無色液體)，產率：24.0%
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.13(d,2H),7.20-7.15(m,2H),3.05-2.95(m,2H),2.70-2.62(m,2H),2.20-2.10(m,2H)。
第二步
(Z)-5-((2,2,2-三氟乙氧)亞氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基三氟甲磺酸酯
將5-氧代-5,6,7,8-四氫萘-2-基三氟甲磺酸酯2(2.0g，6.8mmol)，氧-(2,2,2-三氟乙氧基)鹽酸羥胺3(1.54g,10.2mmol)，乙酸鈉(1.67g,20.4mmol)混合於25mL乙醇和水(V：V=4：1)的混合溶液中.100℃回流反應6小時.反應液冷卻到室溫，用50mL乙酸乙酯稀釋，乙酸乙酯層用水洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1d(1.6g，淡黃色液體)，產率：61.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.02(d,2H),7.10-7.05(m,2H),4.58-4.50(m,2H),2.70-2.65(m,4H),1.90-1.82(m,2H)。
第三步
(Z)-6-((2-((叔丁基二甲基矽基)乙基)氨)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮氧-(2,2,2-三氟乙基)肟
將(Z)-5-((2,2,2-三氟乙氧)亞氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基三氟甲磺酸酯4(1.6g,4.09mmol),2-((叔丁基二甲基)氧代)乙胺5(1.07g,6.4mmol)，碳酸銫(2.66g,8.18mmol),Pd2(dba)3(100mg),x-phos(100mg)混合於15mL無水甲苯中。110℃氮氣保護下反應18小時.反應液冷卻到室溫，減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(Z)-6-((2-((叔丁基二甲基矽基)乙基)氨)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮氧-(2,2,2-三氟乙基)肟1f(440mg，淡黃色液體)，產率：26.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：6.60(q,1H),6.53(d,1H),6.38(q,1H),4.45-4.35(d,2H),3.70(t,2H),3.15-3.11(m,2H),2.70-2.55(m,4H), 1.80-1.70(m,2H),0.86(s,6H),0.82(s,9H)。
第四步
(Z)-氮-(2((叔丁基二甲基矽基)氧代)乙基)-4,6-二氯-氮-(5-((2,2,2-三氟乙氧基)亞氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
將(Z)氮-(2((叔丁基二甲基矽基)氧代)乙基)-4,6-二氯-氮-(5-((2,2,2-三氟乙氧基)亞氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)嘧啶-5-甲醯胺1f(440mg,1.06mmol)和三乙胺(440umL,1.38mmol)溶解於6mL二氯甲烷中，在冰浴下，加入4,6-二氯嘧啶-5-甲醯胺1g(336mg,1.59mmol)。室溫反應1小時。將反應液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1h(320mg，淡黃色固體)，產率：51.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.59(s,1H),8.20(s,1H),7.25-7.17(m,2H),4.51(q,2H),4.05-3.90(m,4H),2.72-2.62(m,4H),1.80-1.70(m,2H),0.87(s,9H),0.06(s,6H)。
第五步
(Z)-4,6-二氯-氮-(2-羥基乙基)-氮-(5-((2,2,2-三氟乙氧基)亞氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
將(Z)-4,6-二氯-氮-(2-羥基乙基)-氮-(5-((2,2,2-三氟乙氧基)亞氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)嘧啶-5-甲醯胺1h(270mg,0.46mmol)溶解於5mL乙醇中，加入鹽酸(0.15mL)。室溫反應1.5小時。用30mL乙酸乙酯稀釋，乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物1i(150mg，淡黃色固體)，產率：69.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.61(s,1H),7.81-7.92(m,1H),7.21(s,2H),4.51(q,2H),4.06-4.13(m,2H),3.88-3.97(m,2H),2.57-2.83(m,4H), 2.11-2.23(m,1H),1.72-1.89(m,2H)。
第六步
(Z)-4-氯-6-(5-((2,2,2-三氟乙氧基)亞氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-5(6H)-基)-酮
將(Z)-4,6-二氯-氮-(2-羥基乙基)-氮-(5-((2,2,2-三氟乙氧基)亞氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)嘧啶-5-甲醯胺1j(100mg,0.20mmol)和三乙胺(0.084mL，0.60mmol)溶解於4mL乙睛中，80℃反應18小時。反應液冷卻到室溫，用30mL乙酸乙酯稀釋，乙酸乙酯層用水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物1k(80mg，淡黃色固體)，產率：91.0%。
MS m/z(ESI)：441.1[M+1]
第七步
4-氨基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮氧-(2,2,2-三氟乙氧基)肟-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-5(6H)-基)-酮
將(Z)-4-氯-6-(5-((2,2,2-三氟乙氧基)亞氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-5(6H)-基)-酮1k(80mg,0.18mmol)和5mL 0.5M氨氣的1,4-二氧六環溶液混合，室溫反應18小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物得到標題產物(Z)-4-氯-6-(5-((2,2,2-三氟乙氧基)亞氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-5(6H)-基)-酮1(58.94mg，白色固體)，產率：78.0%。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ8.19(s,1H),8.03(d,1H),7.24(d,2H),4.74(q,2H),4.65(q,2H),4.07-4.12(m,2H),2.83(t,4H),1.90(q，2H) MS m/z(ESI)：422.0[M+1]
實施例108
4-氨基-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-7,8-二氫吡啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6氫)-酮
第一步
7-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-二氫萘
將6-溴-3,4-二氫萘-2-醇1a(2.0g,8.9mmol)溶解於30mL N，N-二甲基甲醯胺中，加入三氟甲磺酸三氟乙酯(792mg,19.8mmol))和碳酸銫(5.80g,17.8mmol)，室溫攪拌反應12小時。向反應液中加入90mL水，用 乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合併有機相，次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物7-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-二氫萘1b(2.7g，棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.23-7.19(m,2H),6.79-6.77(dd,2H),5.45(s,1H),4.22-4.15(m,2H),2.89-2.84(m,2H),2.47-2.41(m,2H)。
第二步
N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)-6-氯-(2,2,2-三氟乙氧基)-7,8-二氫萘-2-醯胺
將7-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-二氫萘1b(2.7g,8.9mmol)溶解於30mL甲苯中，加入2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙胺(1.87g，10.7mmol)，碳酸銫(5.80g，17.8mmol)，三(二苯亞苄基丙酮)二鈀(412mg，0.45mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(212mg，0.45mmol)，90℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)-6-氯-(2,2,2-三氟乙氧基)-7,8-二氫萘-2-醯胺1c(800mg，黃色油狀物)，產率：22.4%。
第三步
N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)-4,6-二氯-N-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7,8-二氫萘-2-基)嘧啶-5-醯胺
將N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)-6-氯-(2,2,2-三氟乙氧 基)-7,8-二氫萘-2-醯胺1c(800mg，1.99mmol)溶解於15mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.83mL，6.0mmol)和4,6-二氯-5-醯氯嘧啶(506mg，2.39mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入30mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)-4,6-二氯-N-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7,8-二氫萘-2-基)嘧啶-5-醯胺1d(570mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.51(s,6H),7.07-7.03(m,2H),6.70(d,1H),5.36(s,6H),4.16-4.09(q,2H),3.92(t,2H),3.92(t,2H),2.74(t,2H),2.35(t,2H),0.81(s,9H),0.00(s,6H)。
第四步
4,6-二氯-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7,8-二氫萘-2-基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6氫)-醯胺
將粗品N-(2-((叔丁基二甲基矽)氧代)乙基)-4,6-二氯-N-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7,8-二氫萘-2-基)嘧啶-5-醯胺1d(570mg，0.99mmol)溶解於10mL乙醇中，加入濃鹽酸(0.3mL)，攪拌反應1小時。向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL×2)、飽和碳酸氫鈉溶液(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4,6-二氯-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7,8-二氫萘-2-基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6氫)-醯胺1e(460mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第五步
4-氯-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7,8-二氫萘-2-基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6氫)-酮
將粗品4,6-二氯-N-(2-羥乙基)-N-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7,8-二氫萘-2-基)嘧啶-5-醯胺1e(460mg，1.00mmol)溶解於10mL乙腈中，加入三乙胺(0.42mL，3.02mmol)，80℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-氯-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7,8-二氫萘-2-基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6氫)-酮1f(350mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第六步
4-氨基-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7,8-二氫萘-2-基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6氫)-酮
將粗品4-氯-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7,8-二氫萘-2-基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6氫)-酮1f(350mg，0.82mmol)溶解於10mL 0.5M氨氣的1,4-二氧六環溶液中，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-氨基-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7,8-二氫萘-2-基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6氫)-酮1g(300mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第七步
4-氨基-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6氫)-酮
將4-氨基-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7,8-二氫萘-2-基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6氫)-酮1g(300mg,0.74mmol)溶解於10mL甲醇中，先在空氣中加入10%濕鈀碳(60mg)，通入氫氣三次，排出空氣，加壓到50psi，70℃下攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓 濃縮，用製備高相液相色譜純化所得殘餘物，透過手性分離得到標題產物的兩個同分異構體4-氨基-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6氫)-酮1前峰(26.71mg，白色固體)和後峰(52.85mg，白色固體)，產率：26.3%。
MS m/z(ESI)：409.1[M+1]
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ 8.16(s,1H),7.18-7.07(m,3H),4.71-4.69(m,2H),4.07-3.96(m,5H),3.31-2.77(m,4H),2.10-1.88(m,2H)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ 8.16(s,1H),7.19-7.07(m,3H),4.71-4.69(m,2H),4.07-3.96(m,5H),3.31-2.77(m,4H),2.08-1.89(m,2H)。
實施例109
4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
第一步
(E)-(1-(5-溴-2-氟苯基)亞乙基)肼
將1-(5-溴-2-氟苯基)乙酮1a(2g,9.2mmol)和水合肼(7.8g，16mmol)的混合物在100℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用水溶液(50mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(E)-(1-(5-溴-2-氟苯基)亞乙基)肼1b(2.48g，白色固體)，產率：100%。
第二步
5-溴-3-甲基-1H-吲唑
將(E)-(1-(5-溴-2-氟苯基)亞乙基)肼1b(2.48g,10.8mmol)溶解於乙二醇(24mL)中，165℃微波反應90分鐘。向反應液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用水溶液(50mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，將反應液過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物5-溴-3-甲基-1H-吲唑1c(1.26g，白色固體)，產率：55.50%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.82(d,J=1.6Hz,1H),7.44(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =1.6Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),4.73(br,s,1H),2.55(s,3H).
第三步
5-溴-3-甲基-2-(2,2,2-三氟甲基)-2H-吲唑將5-溴-3-甲基-1H-吲唑1c(1.26g,6mmol)溶解於10mL N,N’-二甲基甲醯胺中，加入碳酸銫(3.9g,12mmol)，2,2,2-三氟乙基-三氟甲磺酸酯(2.1g,9mmol)，室溫反應12h。向反應液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用水溶液(50mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純 化所得殘餘物，得到標題產物5-溴-3-甲基-2-(2,2,2-三氟甲基)-2H-吲唑1d(260mg，白色固體)，產率：14.80%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.73(d,J=1.2Hz,1H),7.53(d,J=9.2Hz,1H),7.35(dd,J 1 =9.2Hz,J 2 =2.0Hz,1H),4.93(q,J 1 =16.4Hz,J 2 =8.4Hz,2H),2.63(s,3H).
第四步3-甲基-5-(4,4,5,5-八甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑將5-溴-3-甲基-2-(2,2,2-三氟甲基)-2H-吲唑1d(260mg,0.9mmol)溶於1,4-二氧六環(5mL)中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼烷)(250mg,0.98mmol)，乙酸鉀(260mg,2.7mmol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(36mg,0.04mmol)，90℃下攪拌12h。向反應液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用水溶液(30mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3-甲基-5-(4,4,5,5-八甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑1e(200mg，白色固體)，產率：66.67%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.15(s,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,1H),4.93(q,J 1 =16.8Hz,J 2 =8.4Hz,2H),2.67(s,3H),1.36(s,12H).
第五步
4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮
將3-甲基-5-(4,4,5,5-八甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑1e(94mg,0.27mmol)溶解於2.4mL二氧六環和水(V/V=5/1)中，加入4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-溴苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮(80mg,0.22mmol)，碳酸鉀(61mg,0.44mmol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(9mg,0.011mmol)，100℃微波反應40分鐘。向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用p-HPLC製備分離純化，得到標題產物4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮1(52mg，白色固體)，產率：47.70%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.48(s,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.15(s,2H),7.00(d,J=9.6Hz,1H),5.41(q,J 1 =18.0Hz,J 2 =8.8Hz,2H),4.86(s,2H),4.15(s,2H),2.65(s,3H),2.00(s,6H).
實驗例1：體外評價
透過測定IC50值來評價受試化合物對人/鼠DGAT1的抑制能力，透過IC50值可以計算抑制常數Ki(Cheng-Prusoff equation：Ki=IC50/(1+[S]/Km))。
人DGAT1 IC50(nM)實驗
供試樣品：從實施例1~109所製備的產物中選取一部分結構有代表性的化合物進行人DGAT1 IC50(nM)實驗。
實驗方法：採用表達純化的人DAGAT1酶，以二醯基甘油和14C標記的油醯基輔酶A為底物，選用PE公司的Flashplate檢測板，構建人DGAT1酶學反應體系。14C標記的油醯基輔酶A在酶學反應後與二醯基甘油共價結合，產生14C標記的產物三醯基甘油。由於脂溶性差異，14C標記 的底物油醯基輔酶A溶於反應液，產物14C標記的三醯基甘油與Flashplate板底的磷脂層結合，從而有效分離標記底物和產物。透過測定與磷脂層結合的14C標記的三醯基甘油的放射性，計算化合物對產物生成的抑制性(IC50)。
實驗結果見表1：
注：hDGAT1 IC50<100nM即表明具有較高的體外生物活性；陽性化合物PF-04620110採用公知的方法“Discovery of PF-04620110：A Potent,Orally-Bioavailable Inhibitor of DGAT-1，ACS Med.Chem.Lett.2011,2,407-412”製備而得；陽性化合物Pradigastat採用公知的方法“專利WO2007126957”製備而得。
結論：與現有技術相比，本發明化合物表現出較強或相當的人DGAT1的抑制能力。
(2)其他體外活性實驗
供試樣品：在上述人DGAT1 IC50(nM)實驗的基礎上，選擇其中一些高活性、結構有代表性的化合物開展進一步實驗。
實驗方法：鼠DGAT1 IC50測定方法：除了應用表達純化的鼠DGAT1，與人DGAT1 IC50實驗方法相同。
細胞(HEK)DGAT1抑制檢測： 以穩定同位素13C標記的油酸分子處理HEK293細胞，細胞內源性表達的DGAT-1催化13C標記的油酸分子整合到甘油三脂中；分離萃取細胞懸液中的甘油三脂成分；透過液相-質譜聯用法(LC-MS/MS)檢測產中甘油三酯中13C含量，確定DGAT1催化反應速率，進而確定化合物對DGAT1抑制作用(IC50)。
實驗結果見表2：
結論：與Pradigastat相比，本發明化合物的cLogP明顯更接近理想值，溶解度方面具有明顯優勢(3~8倍)，對鼠DGAT1酶的抑制活性相當；與PF-04620110相比，化合物105有更好的細胞活性。
(3)體外藥代動力學性質研究
供試樣品：在上述實驗的基礎上，選擇其中一些高活性、結構有代表性的化合物開展進一步實驗。
實驗方法：該研究的目的是為了測定該化合物藥代動力學參數，並計算其在雄性SD大鼠中的口服生物利用度。該項目使用四隻雄性SD大鼠，兩隻大鼠進行靜脈注射給藥，給藥劑量為2mg/kg，收集0h(給藥前)和給藥後0.0833，0.25，0.5，1，2，4，7，24h的血漿樣品，另外兩隻大鼠口服灌胃給藥，給藥劑量為10mg/kg，收集0h(給藥前)和給藥後0.5，1，2，3，4，6，24h的血漿樣品，然後對收集的樣品進行LC/MS/MS分析並採集資料，採集的分析資料用Phoenix WinNonlin 6.2.1軟體計算相關藥代動力學參數。
實驗結果見表3：
結論：與Pradigastat相比，本發明化合物具有更好的生物利用度和較長的半衰期。
實驗例2：體內研究
在上述體外評價的基礎上，選擇其中一些高活性、結構有代表性的化合物開展體內研究。
(1)小鼠脂耐受性急性體內藥效實驗
供試樣品：在上述實驗的基礎上，選擇其中一些高活性、結構有代表性的化合物開展進一步實驗。
實驗方法：實驗動物選用CD1品系小鼠，體重為30g左右。給予12h光照/12h黑暗，保持溫度20-25℃，濕度40-70%的飼養環境，並保證動物的自由飲食攝水，實驗開始前16h所有動物禁食，實驗當天動物按組別給予相對應的藥物，並在給藥後1h按6ml/kg劑量灌胃給予玉米油。在動物攝取玉米油的-0.5,0.5,1,2,4h時間點對其進行尾尖採血，採血量為20ul，並立即將血液按7000rpm離心10min，分裝出血漿供測試TG用。TG的測定採用甘油三脂試劑盒檢測法。實驗資料透過SPSS統計分析軟體分析其顯著性。
實驗結果見表4：
實驗結論：在體內藥效方面，本發明化合物較Pradigastat具有顯著地甚至意料不到的進步。
(2)DIO鼠上的七天體重及食物攝取變化
供試樣品：在上述實驗的基礎上，選擇其中一些高活性、結構有代表性的化合物開展進一步實驗。
實驗方法： DIO小鼠模型的建立：購入6周齡雄性C57bl/6J小鼠，保持12h光照/12h黑暗，溫度20-25℃，濕度40-70%的飼養環境，動物適應1-2周後開始食用高脂飼料D12492i(Research Diets,Inc)，自由飲水。每天監測其體重及耗食量變化，12-14周後，體重達40-50g的動物視為造模成功。
實驗方案：選取造模成功的動物單籠飼養，對其灌胃給予相對應的溶媒2周左右，待體重穩定後進行分組。分組後的動物按組別分別給予相應的受試藥物，每天2次，連續7天，並每天記錄動物體重及耗食量的變化，繪製動物累積體重及累積耗食量曲線圖。實驗資料透過SPSS統計分析軟體分析其顯著性。
實驗結果見表5和表6：
實驗結論：本發明化合物給藥10mpk BID都能有效降低體重和較大地降低食物攝取；而Pradigastatt即使給藥30mpk BID，體重和食物攝取依然略增加。

Claims (16)

  1. 一種式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure TWI636055B_C0001
    其中，R1a、R1b、R2、R3a、R3b、R4a或R4b分別獨立地代表H、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷基或C3-10環烷氧基，C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷基或C3-10環烷氧基任選地被鹵素、OH、SH、NH2或PH2所取代，取代基的個數為1個或多個；R5代表
    Figure TWI636055B_C0002
    ，其中，R6選自
    Figure TWI636055B_C0003
    Figure TWI636055B_C0004
    Figure TWI636055B_C0005
    其中，R14、R15分別獨立地選自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基，C1-6烷基或C1-6烷氧基任選地被鹵素、OH、SH、NH2或PH2所取代，取代基的數目為1~3；和R16-23、R25-40分別獨立地選自H、鹵素、OH、SH、NH2、PH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6OH、-C1-6COOH、-OC1-6COOH、-C1-6OC1-6、-C1-6COOC1-6、-C1-6CN、-C1-6CONH2，R24選自鹵素、OH、SH、NH2、PH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6OH、-C1-6COOH、-OC1-6COOH、-C1-6OC1-6、-C1-6COOC1-6、-C1-6CN、-C1-6CONH2，其中，C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6OH、-C1-6COOH、-OC1-6COOH、-C1-6OC1-6、-C1-6COOC1-6、-C1-6CN、-C1-6CONH2任選地被鹵素、OH、SH、NH2、PH2或C1-6環烷基所取代，取代基的數目為1~3；-C1-6OC1-6或-C1-6COOC1-6中氧原子或羰基兩側或同側的碳原子任選地連接成環；和-C1-6NH2的N位上的H任選地全部或部分地被一個或兩個C1-6烷基所取代；R7-10分別獨立地代表C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷基、C3-10環烷氧基、H、鹵素、OH、SH、NH2、PH2和CN，所述的C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷基或C3-10環烷氧基任選地被鹵素、OH、SH、NH2、PH2、CN、CH3或CF3所取代，取代基的個數為1個或多個；和R11-13分別獨立地代表C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷基或C3-10環烷氧基，C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷基或C3-10環烷氧基任選地被鹵素、OH、SH、NH2、PH2、CN、CF3、-OCF3或-OCH3所取代，取代基的數目為1~3。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1a、R1b或R2選自H。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3a、R3b、R4a或R4b分別獨立地選自H或甲基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R14、R15分別獨立地選自H、甲基和CF3。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R26-30選自H。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R16-25、R31-40分別獨立地選自1)鹵素；2)-CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)2、
    Figure TWI636055B_C0006
    ；3)-CH2CF3、-CH2C(CH3)2F、-CH2C(CH3)F2、-CH2CHF2、-OCH2CF3；4)-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH；5)-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2C(CH3)2COOH、-CH2CH(CH3)COOH、-CH(CH3)COOH、-C(CH3)2COOH、-CH(CH2CH3)COOH、-C(CH3)2COOH、-CH2CH2COOH、-CH(CH3)COOH、-CH(CH2CH3)COOH、
    Figure TWI636055B_C0007
    、-OCH(CH3)COOH；6)-CH2C(CH3)2OCH3、
    Figure TWI636055B_C0008
    8)-CH2COOC2CH5；8)-CH2CN；和9)-CH2CONH2、
    Figure TWI636055B_C0009
  7. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7和R8分別獨立的選自-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、鹵素、OH或H。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R9和R10選自H。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R11-13分別獨立地選自-OCH3、-OCF3、-OCH2CF3或-CF3。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自：1)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；2)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；3)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；4)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；5)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；6)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸；7)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-三氟甲氧基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；8)4-氨基-6-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；9)4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；10)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸；11)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；12)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙脂；13)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸；14)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-甲氧苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；15)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸；16)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸；17)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)-三甲基丁酸；18)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2,6-甲氧基苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；19)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2,6-二甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；20)3-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)丙酸；21)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-2-氧-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸；22)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧基)-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)丙酸；23)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丁酸；24)3-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)-二甲基丙酸；25)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-(三氟甲基)苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；26)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氟-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；27)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；28)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)2-氯苯)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)乙酸；29)4-氨基-6-(3-氯-4-(3-異丁基-2-氧代咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；30)4-氨基-6-(3-氯-4-(3-(環丙基甲基)-2-氧代咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；31)4-氨基-6-(3-氯-4-(3-(2-氟-2-二甲基丙基)-2-氧代咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；32)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸；33)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸；34)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸；35)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸；36)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸；37)3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸；38)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸；39)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；40)4-氨基-6-(3-氯-4-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；41)4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；42)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-羥基-2-甲基丙醇基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-酮；43)4-氨基-6-(4-(1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；44)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-5(6H)-酮；45)(R)-4-氨基-6-(3-氯-4-(1-異丁基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-甲基-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；46)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；47)4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；48)4-氨基-6-(4-(1-(2,2-二氟丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；49)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；50)3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；51)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-6(5H)-基)苯基)-1H-吡咯-1-基)丁酸；52)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-6(5H)-基)苯基)-1H-吡咯-1-基)丁酸；53)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-6(5H)-基)苯基)-1H-吡咯-1-基)-3-甲基丁酸；54)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-6(5H)-基)苯基)-1H-吡咯-1-基)-2-甲基丙酸；55)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-苯)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸；56)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)乙酸；57)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-6(5H)-基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；58)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-6(5H)-基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；59)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-6(5H)-基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酸；60)3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-6(5H)-基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；61)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)丁酸；62)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；63)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-6(5H)-基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸；64)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-6(5H)-基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丁酸；65)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-6(5H)-基)-2-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酸；66)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2,6-二甲基苯)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸；67)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-6(5H)-基)-2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；68)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1氫-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6氫)-酮；69)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；70)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2,6-二甲基苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸；71)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡咯-1-基)-2,2-二甲基丙酸；72)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸；73)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2,6-二甲基苯)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸；74)3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-甲氧基苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸；75)3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-1H-吡唑-1-基)乙酸；76)3-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮雜卓-6(5H)-基)-2-苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸；77)3-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-苯甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸；78)3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸；79)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-5(6H)-酮；80)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-5(6H)-酮；81)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-5(6H)-酮；82)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-酮；83)3-(4-(4-(4-氨基5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2,6-二甲基苯)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸；84)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)乙腈；85)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2,2-二甲基-3-氧-3-(吡咯-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-5(6H)-酮；86)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-異丁基-1氫-吡唑-4-基)苯基)-8,8-二甲基-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；87)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(環丙基)-1氫-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6氫)-酮；88)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-新戊基-1氫-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6氫)-酮；89)3-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-6(5H)-基)-2-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N,2,2-四甲基丙醯胺；90)4-氨基-6-(3-乙基-4-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-5(6H)-酮；91)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-氟-2-異丁基)-1氫-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6氫)-酮；92)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-異丁基-1氫-吡唑-4-基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；93)4-氨基-6-(4-(3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；94)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；95)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；96)(R)-4-氨基-6-(3-氯-4-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7-甲基-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧雜卓-5(6H)-酮；97)4-氨基-6-(4-(1-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；98)4-氨基-6-(4-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；99)4-氨基-6-(4-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；100)4-氨基-6-(4-(2-氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基)-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；101)4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(6-氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氫吡啶-5-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；102)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；103)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)基)苯基)呱啶基)乙酸；104)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-6(5H)-基)苯基)吡咯-1-基)乙酸；105)4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫異喹啉-7-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；106)(E)-4-氨基-6-(6-((2,2,2-三氟乙氧基)亞氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮；107)4-氨基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮氧-(2,2,2-三氟乙氧基)肟-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-5(6H)-基)-酮；108)4-氨基-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-7,8-二氫吡啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6氫)-酮；或109)4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-基)苯基)-7,8-二氫嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮雜卓-5(6H)-酮。
  11. 如申請專利範圍第1~8項或第10項任意一項所述的式(I)化合物的製備方法，其中R5代表
    Figure TWI636055B_C0010
    ，包括如下步驟：
    Figure TWI636055B_C0011
    其中，X1、X2分別獨立地選自CF3、
    Figure TWI636055B_C0012
    、鹵素、OH、SH、NH2、PH2和C1-6烷基，C1-6烷基任選地被鹵素、OH、SH、NH2或PH2所取代，取代基的數目為1個或多個；R6’代表R6或者被保護基保護的R6；R1a、R1b、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R6-10如申請專利範圍第1~8項所定義。
  12. 如申請專利範圍第1~8項或第10項任意一項所述的式(I)化合物的製備方法，其中R5代表
    Figure TWI636055B_C0013
    ，包括如下步驟：
    Figure TWI636055B_C0014
    其中，A1、A2和Y分別獨立地選自CF3、鹵素、OH、SH、NH2、PH2和C1-6烷基，C1-6烷基任選地被鹵素、OH、SH、NH2或PH2所取代，取代基的數目為1個或多個；R6”代表R6或者被保護基保護的R6；R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R6-10如申請專利範圍第1~8項所定義。
  13. 如申請專利範圍第11項或第12項所述的製備方法，其中該保護基為氨基保護基或者羥基保護基。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的製備方法，其中該氨基保護基選自BOC、Cbz、Fmoc、Bn、PMB、Pht、Ac、Trt、CF3CO、Alloc、甲基酯、Troc或PMP；該羥基保護基選自乙基、TBS、TBDPS、TMS、Ac、Me、MOM、MEM、THP、Bn、PMB、MTM或Piv。
  15. 一種藥物組合物，其包括申請專利範圍第1~10項任意一項所述的治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。
  16. 如申請專利範圍第1~10項任意一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，或如申請專利範圍第15項所述的藥物組合物在製備預防或治療家族性糜微粒血症綜合征、肥胖病、高脂蛋白血症或高甘油三酯血症的藥物中的應用。
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