MX2008012406A - Compuestos nuevos. - Google Patents

Compuestos nuevos.

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MX2008012406A
MX2008012406A MX2008012406A MX2008012406A MX2008012406A MX 2008012406 A MX2008012406 A MX 2008012406A MX 2008012406 A MX2008012406 A MX 2008012406A MX 2008012406 A MX2008012406 A MX 2008012406A MX 2008012406 A MX2008012406 A MX 2008012406A
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MX
Mexico
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phenyl
cyclohexyl
pyridin
acetic acid
group
Prior art date
Application number
MX2008012406A
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English (en)
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Michael H Serrano-Wu
Young-Shin Kwak
Wenming Liu
Original Assignee
Novartis Ag
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Publication date
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Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos orgánicos de la siguiente estructura: A-L1-B-C-D-L2-E que son útiles para tratar o prevenir condiciones o trastornos asociados con la actividad de la DGAT1 en los animales, en particular en los humanos.

Description

COMPUESTOS NUEVOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La obesidad se puede ver como un trastorno del equilibrio de la energía, que surge cuando la entrada de energía excede la salida de energía, convirtiendo la mayoría de las calorías excedentes en triglicéridos que se almacenan en el tejido adiposo. Los medicamentos actualmente aprobados para el tratamiento de la obesidad intentan restablecer el equilibrio principalmente disminuyendo la entrada de energía ya sea suprimiendo el apetito o interfiriendo con la absorción de los lípidos en el intestino delgado. Debido al rápido aumento en la importancia de la obesidad en todo el mundo y a la falta de eficacia de las terapias médicas actuales, se requieren terapias novedosas para la obesidad. Una estrategia terapéutica potencial incluye inhibir la síntesis de los triglicéridos. Aunque los triglicéridos son esenciales para la fisiología normal, una acumulación excesiva de triglicéridos produce obesidad y en particular, cuando se presenta en tejidos no adiposos se asocia con la resistencia a la insulina. La DGAT es una enzima que cataliza el último paso en la biosíntesis del triacil-glicerol. La DGAT cataliza el acoplamiento de un 1 ,2-diacil-glicerol con un acil-CoA graso, dando como resultado una Coenzima A y triacil-glicerol. Se han identificado dos enzimas que exhiben actividad de la DGAT: la DGAT1 (acil coA-diacil-glicerol acil transferasa 1, véase Cases y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998) y la DGAT2 (acil coA-diacil-glicerol acil transferasa 2, véase Cases y colaboradores, J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001). La DGAT1 y la DGAT2 no comparten homología importante de la secuencia de proteínas. De manera importante, los ratones con eliminación de genes (knockout) DGAT1 están protegidos contra la ganancia de peso y contra la resistencia a la insulina inducidas por una dieta alta en grasas. (Smith y colaboradores, Nature Genetics 25:87-90, 2000). El fenotipo de los ratones con eliminación de genes DGAT1 sugiere que un inhibidor de la DGAT1 es útil para el tratamiento de la obesidad y de las complicaciones asociadas con la obesidad. La Publicación Internacional WO2006113919 describe derivados de aril-alquilos que tienen actividad inhibidora de la DGAT.
La Publicación Internacional WO2006044775 describe derivados de bifenil-4-il-carbonil-aminoácidos que tienen actividad inhibidora de la DGAT. La Publicación Internacional WO2006134317 describe derivados de oxadiazol que tienen actividad inhibidora de la DGAT. La Publicación Internacional WO2006082952 describe derivados de amidas que tienen actividad inhibidora de la DGAT. La Patente WO2006082010 describe compuestos que tienen actividad inhibidora de la DGAT. Las Publicaciones Internacionales WO 2006/019020 A1 y WO 2006/004200 A1 describen derivados de urea que tienen actividad inhibidora de la DGAT. La Publicación Internacional WO 2005/044250 A1 describe compuestos de sulfonamidas compuestos que tienen actividad inhibidora de la DGAT. La Publicación Internacional WO 2005/013907 A2 describe derivados de pirrol [1,2-6] que tienen actividad inhibidora de la DGAT. La Publicación Internacional WO 2005/072740 A2 describe compuestos que tienen actividad inhibidora de la DGAT. La Patente japonesa JP 2005/206492 A2 describe compuestos de sulfonamidas que tienen actividad inhibidora de la DGAT. La Patente japonesa JP 2004/067635 A2 describe diésteres de ácido fosfónico que tienen actividad inhibidora de la DGAT. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2004/0224997 A1 describe derivados de ácidos aril-alquílicos que tienen actividad inhibidora de la DGAT1. La Publicación Internacional WO 2004/04775 A2 describe heterociclos que contienen nitrógeno bicíclico fusionado que tienen actividad inhibidora de la DGAT. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2005/0101660 A1 describe derivados de dibenzo-p-dioxano que tienen actividad inhibidora de la DGAT. La Patente Europea EP 0573696 A1 describe derivados del hetero-biarilo de estructura general R1NH-X1-X2-X3-Yi-Yi-Y3-Y4-E que tienen actividad de inhibición de la agregación. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2005/0143422 A1 se relaciona con las biaril-sulfonamidas y su uso como inhibidores de la metaloproteinasa. La Publicación Internacional WO 00/25780 se relaciona con los compuestos amina de estructura general X-N(R)-B-D y su uso como inhibidores de IMPDH. La Publicación Internacional WO 01/42241 se relaciona con los compuestos de piridazina sustituida que tienen una actividad inhibidora de la citocina. La Publicación Internacional WO 02/055484 A1 se relaciona con un compuesto de fórmula general R1-X -Y-X2-A-B-X3-N(-X -R2)-Z-Ar, en donde A y B representan anillos aromáticos de 5- o 6 miembros. El compuesto se puede usar como un depresivo de lipidos en la sangre. La Publicación Internacional WO 02/085891 A1 se relaciona con derivados de croman 2,6-sustituidos los cuales son útiles en el tratamiento de condiciones mediadas por el adreno-receptor beta-3.
La Publicación Internacional WO 02/11724 A2 se relaciona con las composiciones farmacéuticas que comprenden 2-piridinaminas las cuales se pueden usar para evitar la muerte celular isquémica. La Publicación Internacional WO 03/062215 A1 se relaciona con los tia-/oxa-/pirazoles sustituidos para inhibir la actividad de una o más proteína quinasas. La Publicación Internacional WO 2004/000788 A1 se relaciona con compuestos de anilina sustituidos por ureido que son útiles como inhibidores de serina proteasa. La Publicación Internacional WO 2004/032882 A2 se relaciona con derivados de oxazol que son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con una actividad inadecuada de la proteína quinasa. La Publicación Internacional WO 2004/041810 A1 se relaciona con compuestos heteroarilo que contienen nitrógeno que son útiles para el tratamiento de desórdenes mediados por proteína quinasa. La Publicación Internacional WO 2004/046133 A1 se relaciona con amino-heterociclos útiles como antagonistas de VR-1 para tratar el dolor. La Publicación Internacional WO 2004/089286 A2 se relaciona con los compuestos heteroarilos que contienen nitrógeno que son útiles para tratar desórdenes asociados con la actividad anormal de la tirosina quinasa. La Publicación Internacional WO 2004/110350 A2 se relaciona con los compuestos de estructura general (A)-LA-(B)-LB-(C)-LC-(D) en donde A, B, C y D representan fracciones arilo/heteroarilo. Los compuestos son útiles para tratar enfermedades neurodegenerativas.
La Publicación Internacional WO 2005/012295 A1 se relaciona con los derivados de tiazol benzoisotiazoldioxo sustituidos que son útiles para tratar la diabetes. La Publicación Internacional WO 2005/016862 A1 se relaciona con derivados de ácidos arilalcanoicos sustituidos que tienen actividad de producción-supresión de prostaglandina. La Publicación Internacional WO 2005/085227 A1 se relaciona con los compuestos de piridina que son útiles como inhibidores de la actividad PKB/AKT quinasa y en el tratamiento del cáncer o la artritis. La Publicación Internacional WO 2005/100344 A1 se relaciona con los compuestos que comprenden las fracciones pirimidina y piridazina sustituidas. Estos compuestos son útiles para inhibir la actividad de una serina/treonina proteína quinasa. La Publicación Internacional WO 2005/116003 A2 se relaciona con derivados de dióxido de oxazol-benzo-iso-tiazol sustituidos que son útiles en el tratamiento de la diabetes. La Publicación Internacional WO 98/46574 se relaciona con los derivados de piridazina y ftalazina que son útiles como an ti convulsionan tes. La Publicación Internacional WO 99/24404 se relaciona con los compuestos de piridina sustituida que son útiles como agentes anti-inflamatorios. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona derivados que son útiles para tratar o prevenir condiciones o enfermedades asociadas con la actividad de la DGAT1 en los animales, en particular en los humanos. El compuesto proporcionado por la presente invención tiene la siguiente estructura A-L1-B-C-D-L2-E en donde - A es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo sustituido o no sustituido, L1 se selecciona entre el grupo que consiste en: * un grupo amina -NH- * un grupo amina sustituido de fórmula -N (CH3)-, -CH2-NH- o -CH2-CH2-NH-, * un grupo amida -C(0)-NH- , * un grupo sulfonamida -S(0)2-NH-, o un grupo urea -NHC(0)-NH-, - B es un grupo heteroarilo divalente monocíclico de 5 o 6 miembros, sustituido o no sustituido, - C-D se selecciona entre las siguientes estructuras cíclicas: * C-D juntos son un grupo bifenilo divalente sustituido o no sustituido, * C es un grupo fenilo divalente sustituido o no sustituido y D es un enlace simple, * C es un grupo fenilo divalente sustituido o no sustituido, y D es un anillo monocíclico no aromático divalente sustituido o no sustituido el cual se selecciona entre un grupo cicloalquilo divalente saturado o insaturado o un grupo heterocicloalquilo divalente saturado o insaturado, * C-D juntos son un residuo de espiro, en donde el primer componente cíclico es un componente cíclico benzo-fusionado en donde el anillo que se fusiona con la parte fenilo es un anillo de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente comprende uno o más heteroátomos, estando el primer componente cíclico unido a la fracción B vía su parte fenilo, y el segundo componente cíclico es un residuo cicloalquilo o cicloalquilidenilo que se une a L2, L2 se selecciona entre el grupo que consiste en: * un enlace simple, un residuo divalente que tiene la siguiente estructura: -[ 1]a-[R2]b-[C(0)]c-[N(R3)]d-[R ]e-[R5]f- en donde a es 0 ó 1 , b es 0 ó 1 , c es 0 ó 1 , d es 0 ó 1 , e es 0 ó 1 , pH es 0 ó 1 , con la condición de que (a+b+c+d+e+f) > 0, y c=1 si d = 1, R1, R2, R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son un residuo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo o heterociclilo divalente sustituido o no sustituido, R3 es H o hidrocarbilo, o R3 y R4 forman junto con el átomo de hidrógeno al cual se unen un grupo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, Con la condición de que R y R2 no son ambos alquilo si c=1 y d=e=f=0 y el átomo de carbono carbonilo se une a la fracción E, un grupo alquilidenilo que está enlazado a la fracción D vía un enlace doble, y E se selecciona entre el grupo que consiste en: * un grupo de ácido sulfónico y derivados del mismo, * un grupo carboxilo y derivados del mismo, en donde el átomo de carbono carboxilo se une a L2, * un grupo de ácido fosfónico y derivados del mismo, * un grupo alfa-ceto-hidroxialquilo, * un grupo hidroxialquilo en donde el átomo de carbono unido al grupo hidroxilo se sustituye además con uno o dos grupos trifluoro-metilo, * un residuo heterociclilo de cinco miembros sustituido o no sustituido que tiene en el anillo cuando menos dos heteroátomos y cuando menos un átomo de carbono, en donde · cuando menos un átomo de carbono del anillo está unido a dos heteroátomos; • cuando menos uno de los heteroátomos al cual se une el átomo de carbono del anillo es un miembro del anillo; • y cuando menos uno de los heteroátomos al cual se une el átomo de carbono del anillo o cuando menos uno de los heteroátomos del anillo está llevando un átomo de hidrógeno; con la condición de que L2 no sea un enlace simple o un grupo alquilo divalente si la fracción D es un enlace simple, - L2 no sea un enlace simple si la fracción D es un grupo fenilo divalente no sustituido y E es un ácido carboxílico o un derivado del mismo, - E no sea un grupo carboxamida si L2 comprende un grupo amida, - E no sea un grupo -COOH si D es un enlace simple y L2 es un grupo -N(CH3)-C(0)- en donde el átomo de carbono carbonilo se une a la fracción E, - L2 no sea un grupo N-metil piperidinilo divalente si la fracción E es un grupo piridinil-1 ,2,4-triazolilo - L2 no sea -C(0)-[R4]e-[R5]f- cuando C es un grupo fenilo divalente sustituido o no sustituido y D es un enlace simple. A menos que se indique otra cosa, los compuestos proporcionados en la fórmula anterior incluyen todas las sales, profármacos, estereoisómeros, formas cristalinas o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto como se definió anteriormente y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona los métodos para tratar o prevenir condiciones o enfermedades asociadas con la actividad de la DGAT1 en los animales, en particular los humanos. De este modo, la presente invención también proporciona un método para tratar o prevenir condiciones o enfermedades asociadas con la actividad de la DGAT1 en los mamíferos, y este método comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. De preferencia, la enfermedad se selecciona entre las siguientes: trastorno metabólico tal como obesidad, diabetes, anorexia nerviosa, bulimia, caquexia, síndrome X, resistencia a la insulina, hipoglicemia, hiperglicemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, y enfermedad del hígado graso no alcohólico; enfermedades cardiovasculares, tales como aterosclerosis, arteriesclerosis, falla cardiaca aguda, falla cardiaca congestiva, enfermedad de la arteria coronaria, cardiomiopatía, infarto al miocardio, angina de pecho, hipertensión, hipotensión, ataque, isquemia, lesión por repercusión isquémica, aneurisma, restenosis, y estenosis vascular; enfermedades neoplásicas, tales como tumores sólidos, cáncer de la piel, melanoma, linfoma, y cánceres endoteliales, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colo-rectal, cáncer de estómago, otros cánceres de las vías gastrointestinales (por ejemplo, cáncer esofágico y cáncer pancreático), cáncer de próstata, cáncer de riñon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer testicular y cáncer de ovario; condiciones dermatológicas, tales como acné vulgar. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para usar un compuesto o composición de la invención como un anoréxico. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto que tiene la siguiente estructura A-L1-B-C-D-L2-E en donde - A es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido o no sustituido, L1 se selecciona entre el grupo que consiste en : un grupo amina -NH- un grupo amina sustituido de fórmula -N(CH3)-, - CH2-NH- o -CH2-CH2-NH-, * un grupo amida -C(0)-NH- , * un grupo sulfonamida -S(0)2-NH-, o una urea -NHC(0)-NH-, - B es un grupo heteroarilo divalente monocíclico de 5 o 6 miembros, - C-D se selecciona entre las siguientes estructuras cíclicas: * C-D juntos son un grupo bifenilo divalente sustituido o no sustituido, C es un grupo fenilo divalente sustituido o no sustituido y D es un enlace simple, * C es un grupo fenilo divalente sustituido o no sustituido, y D es un anillo monocíclico no aromático divalente sustituido o no sustituido que se selecciona entre un grupo cicloalquilo divalente saturado o insaturado o un grupo heterocicloalquilo divalente saturado o insaturado, * C-D juntos es un residuo de espiro, en donde el primer componente cíclico es un componente cíclico benzo-fusionado en donde el anillo que se fusiona a la parte fenilo es un anillo de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente comprende uno o más heteroátomos, el primer componente cíclico está unido a la fracción B vía su parte fenilo, y el segundo componente cíclico es un residuo cicloalquilo o cicloalquilidenilo que se une a L2, L2 se selecciona entre el grupo que consiste en: * un enlace simple, * un residuo divalente que tiene la siguiente estructura: -[R1]a-[R2]b-[C(0)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5] en donde a es 0 ó 1 , b es 0 ó 1 , c es 0 ó 1 , d es 0 ó 1 , e es 0 ó 1 , pH es 0 ó 1 , con la condición de que (a + b+c+d+e+f) > 0, y c=1 si d = 1, R , R2, R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son un residuo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo o heterociclilo divalente sustituido o no sustituido, R3 es H o hidrocarbilo, o R3 y R4 forman juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, un grupo alquilidenilo que se enlazan a la fracción D vía un enlace doble, y - E se selecciona entre el grupo que consiste en: * un grupo de ácido sulfónico y derivados de los mismos, un grupo carboxilo y derivados de los mismos, en donde en el átomo de carbono carboxilo se une a L2, * un grupo de ácido fosfónico y derivados del mismo, * un grupo alfa-ceto hidroxialquilo, * un grupo hidroxialquilo en donde el átomo de carbono enlazado con el grupo hidroxilo se sustituye además con uno o dos grupos trifluoro-metilo, * un residuo heterociclilo de cinco miembros sustituido o no sustituido que tiene en el anillo cuando menos dos heteroátomos y cuando menos un átomo de carbono, en donde • el cuando menos un átomo de carbono del anillo está unido a dos heteroátomos; · cuando menos uno de los heteroátomos al cual está unido el átomo de carbono del anillo es un miembro del anillo; • y cuando menos uno de los heteroátomos al cual está unido el átomo de carbono del anillo o cuando menos uno de los heteroátomos del anillo está llevando un átomo de hidrógeno; o un profármacos o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos asociados con la DGAT1. El tratamiento o la prevención de los trastornos o las condiciones relacionadas con la DGAT1 enlistadas anteriormente consisten en administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en esta invención. El tratamiento también puede incluir la administración conjunta de agentes terapéuticos adicionales. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Enseguida se enlistan las definiciones de distintos términos usados para describir los compuestos de la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos como se usan en toda la especificación a menos que se limiten de otro modo en casos específicos ya sea de manera individual o como parte de un grupo mayor, por ejemplo, en donde un punto de unión de un cierto grupo se limita a un átomo especifico dentro de ese grupo. El término "alquilo sustituido o no sustituido" se refiere a grupos de carbohidratos de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 10 átomos de carbono, conteniendo de 0 a 3 sustituyentes. Los grupos alquilo no sustituidos de ejemplo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, f-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo y similares. Los grupos alquilo sustituidos incluyen, pero no se limitan a, los grupos alquilo sustituidos por uno o más de los siguientes grupos: halo, hidroxi, alcanoílo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alcanoiloxi, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfamoilo, sulfonamido, carbamoilo, ciano, carboxi, acilo, arilo, alquenilo, alcinilo, aralquilo, aralcanoilo, aralqu iltio , arilsulfonilo, ariltio, aroilo, aroiloxi, ariloxicarbonilo, aralcoxi, guanidino, amino opcionalmente sustituido, heterociclilo. El término "alquilo inferior" se refiere a los grupos alquilo como se describe anteriormente que tienen de 1 a 7, de preferencia de 2 a 4 átomos de carbono. El término "halógeno" o "halo" se refiere al flúor, el cloro, el bromo y el yodo. El término "alquenilo" se refiere a cualquier de los grupos alquilo anteriores que tienen cuando menos dos átomos de carbono y contienen además un enlace doble carbono a carbono en el punto de unión. Se prefieren los grupos que tienen de 2 a 4 átomos de carbono. El término "alcinilo" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores que tenga cuando menos dos átomos de carbono y que contenga además un enlace triple carbono a carbono en el punto de unión. Se prefieren los grupos que tienen de 2 a 4 átomos de carbono. El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena recta de 4 a 6 átomos de carbono conectado por enlaces simples, por ejemplo, -(CH2)x-, en donde x es 4-6, el cual puede ser interrumpido con uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S, S(O), S(0)2 o NR, en donde R puede ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, acilo, carbamoilo, sulfonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o aralcoxicarbonilo y similares; y el alquileno también puede ser sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, oxo, halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo y similares opcionalmente sustituidos. El término "cicloalquilo" se refiere a los grupos de hidrocarburos monocíclicos, biciclicos o tricíclicos opcionalmente sustituidos de 3 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede contener uno o más enlaces dobles de carbono a carbono, o el cicloalquilo se puede sustituir por uno o más sustituyentes, tales como alquilo, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, alcanoílo, acilamino, carbamoílo, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, heterociclilo y similares. El término "carboxamida" se refiere a -C(0)-NHRu , en donde Rn se selecciona entre hidrógeno, un grupo alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido, y la carboxamida es de preferencia -C(0)-NH2. Los grupos de hidrocarburos monocíclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo y similares. Los grupos de hidrocarburos biciclicos de ejemplo incluyen bornilo, indilo, hexahidroindilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1 ]heptenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1 ]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo y similares. Los grupos de hidrocarburos tricíclicos de ejemplo incluyen el adamantilo y similares. El término "alcoxi" se refiere a alquil-O-. El término "alcanoilo" se refiere a alquil-C(O)-. El término "alcanoiloxi" se refiere a alquil-C(0)-0-. Los términos "alquilamino" y "dialquilamino" se refieren a alquil-NH- y (alquil)2N-, respectivamente. El término "alcanoilamino" se refiere a alquil-C(0)-NH-. El término "alquiltio" se refiere a alquil-S-. El término "alquiltiono" se refiere a alquil-S(O)-. El término "alquilsulfonilo" se refiere a alquil-S(0)2-. El término "alcoxicarbonilo" se refiere a alquil-O-C(O)-. El término "alcoxicarboniloxi" se refiere a alquil-0-C(0)0-. El término "carbamoílo" se refiere a H2NC(0)-, alquil-NHC(O)-, (alquil)2NC(0)-, aril-NHC(O)-, alquil(aril)-NC(0)-, heteroaril-NHC(O)-, alquil(heteroaril)-NC(0)-, aralquil-NHC(O)-, alquil(aralquil)-NC(0)- y similares. El término "sulfamoílo" se refiere a H2NS(0)2-, alquil-NHS(0)2-, (alquil)2NS(0)2-, aril-NHS(0)2, alquil(aril)-NS(0)2-, (aril)2NS(0)2-, heteroaril-NHS(0)2-, aralquil-NHS(0)2-, heteroaralquil-NHS(0)2- y similares. El término "sulfonamido" se refiere a alquil-S(0)2-NH-, aril- S (0)2-N H-, aralq uil-S(0)2-N H-, heteroaril-S(0)2-N H-, heteroaralquil-S(0)2-N H-, alqu¡l-S(0)2-N(alqu¡l)-, aril-S(0)2-N(alq uil)-, aralquil-S(0)2-N (alquil)-, heteroaril-S(0)2-N (alquil)-, heteroaralquil-S(0)2-N(alquil)- y similares. El término "sulfonilo" se refiere a alq uilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsu lfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralq uilsulfonilo y similares. El término "amino opcionalmente sustituido" se refiere a u n grupo amino primario o secundario que opcionalmente puede ser sustituido por u n sustituyente tal como acilo, sulfonilo , alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxi-carbonilo , aralcoxicarbonilo, heteroaralcoxicarbon ilo, carbamoílo y similares. El término "arito" se refiere a los g rupos de hidrocarburos monocíclicos o bicíclicos aromáticos que tienen de 6 a 1 2 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como el fenilo, bifenilo, naftilo y tetrahidronaftilo , cada uno de los cuales puede ser sustituido por de 1 a 4 sustituyentes, tales como alqu ilo, trifluorometilo, cicloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi, acilo, alcanoiloxi , ariloxi opcionalmente sustituido, amino, tiol , alqu iltio, ariltio, n itro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido , heterociclilo opcionalmente sustituido y similares. El término "arilo monocíclico" se refiere a fenilo opcionalmente sustituido como se describe bajo arilo. El término "aralquilo" se refiere a u n grupo arilo enlazado directamente a través de un grupo alquilo, tal como el bencilo. El término "aralcanoilo" se refiere a aralquil-C(O)-. El término "aralquiltio" se refiere a aralquil-S-. El término "aralcoxi" se refiere a un grupo arilo enlazado directamente a través de un grupo alcoxi. El término "arilsulfonil" se refiere a aril-S(0)2-. El término "ariltio" se refiere a aril-S-. El término "aroílo" se refiere a aril-C(O)-. El término "aroiloxi" se refiere a aril-C(0)-0-. El término "aroilamino" se refiere a aril-C(0)-NH-. El término "ariloxicarbonilo" se refiere a aril-O-C(O)-. El término "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático completamente saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, por ejemplo, el cual es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 12 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, el cual tiene cuando menos un heteroátomo en cuando menos un anillo que contiene átomos de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxigeno y átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre heteroátomos pueden opcionalmente también ser oxidados. El grupo heterocíclico se puede unir en un heteroátomo o un átomo de carbono. Los grupos heterocíclicos monocíclicos de ejemplo incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, ¡midazolinilo, imidazolidinilo, triazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxop¡perazin¡lo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, N-óxido de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil-sulfona, 1 ,3-dioxolano y tetrahidro-1 , 1 -dioxotienilo, 1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-¡lo y similares. Los grupos heterocíclicos bicíclicos de ejemplo incluyen indolilo, dihidroidolilo, benzotiazolilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzotiazinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, decahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidro-isoquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, benzimidazolilo, benzo-piranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]-piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-ilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), ftalazinilo y similares. Los grupos heterocíclicos tricíclicos de ejemplo incluyen carbazolilo, dibenzoazepinilo, ditienoazepinilo, benzindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, xantenilo, carbolinilo y similares. El término "heterociclilo" incluye grupos heterocíclicos sustituidos. Los grupos heterociclicos sustituidos se refieren a los grupos heterociclicos sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes. Los sustituyentes de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: (a) alquilo opcionalmente sustituido; (b) hidroxilo (o hidroxilo protegido); (c) halo; (d) oxo, es decir, =0; (e) amino opcionalmente sustituido; (f) alcoxi; (g) cicloalquilo; (h) carboxi; (i) heterociclo-oxi; (j) alcoxicarbonilo, tal como alcoxicarbonilo inferior no sustituido; (k) mercapto; (I) nitro; (m) ciano; (n) sulfamoílo; (o) alcanoiloxi; (p) aroiloxi; (q) ariltio; (r) ariloxi; (s) alquiltio; (t) formilo; (u) carbamoílo; (v) aralquilo; o (w) arilo opcionalmente sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxilo, amino, acilamino, alquilamino, dialquilamino o halo. El término "heterociclo-oxi" denota un grupo heterocíclico enlazado mediante un puente de oxígeno. Los términos "heterocicloalquilo saturado o insaturado" o "heterocicloalquilo" se refieren a los grupos heterocíclico o heterociclilo no aromáticos como se describen anteriormente. El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático, por ejemplo, arilo monocíclico o bicíclico, tal como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, piridil N-óxido, pirazinilo, pirimidinilo, pirídazinilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzofurilo y similares, opcionalmente sustituidos, por ejemplo, por alquilo inferior alcoxi inferior o halo. El término "heteroarilsulfonilo" se refiere a heteroaril-S(0)2-. El término "heteroaroilo" se refiere a heteroaril-C(O)-. El término "heteroaroilamino" se refiere a heteroaril-C(0)NH-. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroarilo enlazado mediante un grupo alquilo. El término "heteroaralcanoilo" se refiere a heteroaralquil-C(O)-. El término "heteroaralcanoilamino" se refiere a heteroaralquil-C(0)NH-.
El término "acilo" se refiere a alcanoílo, aroílo, heteroaroílo, aralcanoílo, heteroaralcanoílo y similares. El término "acilamino" se refiere a alcanoilamino, aroilamino, heteroaroilamino, aralcanoilamino, heteroaralcanoilamino y similares.
El término "divalente" se refiere a un residuo enlazado a cuando menos dos residuos y que opcionalmente tiene otros sustituyentes. Como ejemplo, dentro del contexto de la presente invención la expresión "residuo fenilo divalente sustituido o no sustituido" se considera que es equivalente a la expresión "residuo fenileno sustituido o no sustituido". La presente invención proporciona un compuesto que tiene la siguiente estructura A-L1-B-C-D-L2-E y las sales farmacéuticamente aceptables, y profármacos de los mismos, en donde - A es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo sustituido o no sustituido, L1 se selecciona entre el grupo que consiste en: * un grupo amina -NH- * un grupo amina sustituido de fórmula -N(CH3)-, - CH2-NH- o -CH2-CH2-NH-, * un grupo amida -C(0)-NH- , * un grupo sulfonamida -S(0)2-NH-, o un grupo urea -NHC(0)-NH-, - B es un grupo heteroarilo divalente monocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido, - C-D se selecciona entre las siguientes estructuras cíclicas: * C-D juntos es un grupo bifenilo divalente sustituido o no sustituido, * C es un grupo fenilo divalente sustituido o no sustituido y D es un enlace simple, * C es un grupo fenilo divalente sustituido o no sustituido, y D es un anillo monocíclico no aromático divalente sustituido o no sustituido el cual se selecciona entre un grupo cícloalquilo divalente saturado o insaturado o un grupo heterocicloalquilo divalente saturado o insaturado, * C-D juntos es un residuo de espiro, en donde el primer componente cíclico es un componente cíclico benzo-fusionado en donde el anillo que se fusiona a la parte fenilo es un anillo de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente comprende uno o más heteroátomos, el primer componente cíclico se une a la fracción B vía su parte fenilo, y el segundo componente cíclico es un residuo cícloalquilo o cicloalquilidenilo que se une a L2, - L2 se selecciona entre el grupo que consiste en: * un enlace simple, * un residuo divalente que tiene la siguiente estructura: -[ ]a-[R2]b-[C(0)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[ 5]f- en donde a es 0 o 1 , b es 0 o 1 , c es 0 o 1 , d es 0 o 1 , e es 0 o 1 , pH es 0 o 1 , con la condición de q ue (a + b + c+d + e+f) > 0 , y c= 1 si d = 1 , R 1 , R2, R4 y R5, que pueden ser ig uales o diferentes , son un residuo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcinilo, alquileno, arilo o heterociclilo divalente sustituido o no sustituido, R3 es H o hidrocarbilo, o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están u nidos un grupo heterocicloalqu ilo de 5 ó 6 miembros, con la condición de que R1 y R2 no sean ambos alquilo si c= 1 y d=e=f=0 y el átomo de carbono carbonilo está u nido a la fracción E , * un grupo alquilidenilo el cual se enlaza a la fracción D vía un enlace doble, y E se selecciona entre el g rupo que consiste en : * un g rupo de ácido sulfónico y derivados del mismo, * un grupo carboxilo y derivados del mismo, en donde el átomo de carbono carboxilo se une L2 , * un grupo de ácido fosfónico y derivados del mismo, * un grupo alfa-ceto hidroxialq uilo, * un grupo hidroxialquilo en donde el átomo de carbono enlazado al grupo hidroxilo se sustituye además con uno o dos grupos trifluoro-metilo, * un residuo heterociclilo de cinco miembros sustituido o no sustituido que tiene en el anillo cuando menos dos heteroátomos y cuando menos un átomo de carbono, en donde • el cuando menos un átomo de carbono del anillo se enlaza a dos heteroátomos; • cuando menos uno de los heteroátomos al cual se enlaza el átomo de carbono del anillo es un miembro del anillo; · y cuando menos uno de los heteroátomos al cual se enlaza el átomo de carbono del anillo o cuando menos uno de los heteroátomos del anillo está llevando un átomo de hidrógeno; con la condición de que L2 no sea un enlace simple o un grupo alquilo divalente si la fracción D es un enlace simple, L2 no sea un enlace simple si la fracción D es un grupo fenilo divalente no sustituido y E es un ácido carboxílico o un derivado del mismo, E no sea un grupo carboxamida si L2 comprende un grupo amida, E no sea un grupo -COOH si D es un enlace simple y L2 es un grupo -N(CH3)-C(0)- en donde el átomo de carbono carbonilo se une a la fracción E, - L2 no sea un grupo N-metil piperidinilo divalente si la fracción E es un grupo piridinil-1 ,2,4-triazolilo. La presente invención proporciona un compuesto que tiene la siguiente estructura A-L1-B-C-D-L2-E y sales farmacéuticamente aceptables, y profármacos de los mismos, en donde - A es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo sustituido o no sustituido, - L1 se selecciona entre el grupo que consiste en: * un grupo amina -NH- * un grupo amina sustituido de fórmula -N(CH3)-, - CH2-NH- o -CH2-CH2-NH-, * un grupo amida -C(0)-NH- , * un grupo sulfonamida -S(0)2-NH-, o un grupo urea -NHC(0)-NH-, B es a un grupo heteroarilo divalente de 5 ó 6 miembros, monocíclico, sustituido o no sustituido, - C-D se selecciona entre las siguientes estructuras cíclicas: * C-D juntos es un grupo bifenilo divalente sustituido o no sustituido, * C es un grupo fenilo divalente sustituido o no sustituido y D es un enlace simple, * C es un grupo fenilo divalente sustituido o no sustituido, y D es un anillo monocíclico no aromático sustituido o no sustituido el cual se selecciona entre un grupo cicloalquilo divalente saturado o insaturado o un grupo heterocicloalquilo divalente saturado o insaturado, * C-D juntos es un residuo de espiro, en donde el primer componente cíclico es un componente cíclico benzo-fusionado en donde el anillo el cual se fusiona a la parte fenilo es un anillo de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente comprende uno o más heteroátomos, estando unido el primer componente cíclico a la fracción B vía su parte fenilo, y • el segundo componente cíclico es un residuo cicloalquilo o cicloalquilidenilo el cual se une a L2, L2 se selecciona entre el grupo que consiste en: * un enlace simple, * un residuo divalente que tiene la siguiente estructura: -[R1]a-[ 2]b-[C(0)]c-[N(R3)]d-[R ]e-[R5]f- en donde a es 0 o 1 , b es 0 o 1 , c es 0 o 1 , d es 0 o 1 , e es 0 o 1 , pH es 0 o 1 , con la condición de que (a+b+c+d+e+f) > 0, y c=1 si d = 1, R1, R2, R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son un residuo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcinilo, alquileno, arilo o heterociclilo divalente sustituido o no sustituido, R3 es H o hidrocarbilo, o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un grupo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, con la condición de que R1 y R2 no sean ambos alquilo si c=1 y d=e=f=0 y el átomo de carbono carbonilo está unido a la fracción E, * un grupo alquilidenilo que está ligado a la fracción D vía un enlace doble, y - E se selecciona entre el grupo que consiste en: * un grupo de ácido sulfónico y derivados del mismo, un grupo carboxilo y derivados del mismo, en donde el átomo de carbono carboxilo está unido a L2, * un grupo de ácido fosfónico y derivados del mismo, * un grupo alfa-ceto hidroxialquilo, * un grupo hidroxialquilo en donde el átomo de carbono enlazado al grupo hidroxilo se sustituye además con uno o dos grupos trifluoro-metilo, * un residuo heterociclilo de cinco miembros sustituido o no sustituido que tiene en el anillo cuando menos dos heteroátomos y cuando menos un átomo de carbono, en donde • el cuando menos un átomo de carbono del anillo está unido a dos heteroátomos; • cuando menos uno de los heteroátomos al cual se une el átomo de carbono del anillo es un miembro del anillo; • y cuando menos uno de los heteroátomos al cual se une el átomo de carbono del anillo o cuando menos uno de los heteroátomos del anillo está llevando un átomo de hidrógeno; con la condición de que - L2 no sea un enlace simple o un grupo alquilo divalente si la fracción D es un enlace simple, L2 no sea un enlace simple si la fracción D es un grupo fenilo divalente no sustituido y E es un ácido carboxílico o un derivado del mismo, - E no sea un grupo carboxamida si L2 comprende un grupo amida, E no sea un grupo -COOH si D es un enlace simple y L2 es un grupo -N(CH3)-C(0)- en donde el átomo de carbono carbonilo está unido a la fracción E, L2 no sea un grupo N-metil piperidinilo divalente si la fracción E es un grupo piridinil-1 ,2,4-triazolilo, - L2 no sea -C(0)-[R4]e-[R5]f- cuando C es un grupo fenilo divalente sustituido o no sustituido y D es un enlace simple. A menos que se indique otra cosa, los compuestos proporcionados en la fórmula anterior incluyen todas las sales, farmacéuticamente aceptables, profármacos, estereoisómeros, formas cristalinas, o polimorfas de los mismos. En una modalidad preferida, la fracción A se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo fenilo sustituido o no sustituido y un grupo heterociclilo monocíclico o bicíclico sustituido o no sustituido. Los sustituyentes preferidos son halógeno, alquilo, cicloalquilo, ciano, trifluorometilo, alcoxi, hidroxilo, amino opcionalmente sustituido, acilo, alcanoiloxi, alcanoilamino, ariloxi, alquiltio, ariltio, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, y heterociclilo. De más preferencia, los sustituyentes de la fracción A se seleccionan entre halógeno, alquilo, cicloalquilo, ciano, trifluorometilo, alcoxi, alcanoilamino, hidroxilo, amino opcionalmente sustituido, o de preferencia, los sustituyentes de la fracción A se seleccionan entre halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo con de 3 a 6 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo, alcoxi inferior, alcanoilamino inferior, hidroxilo, amino opcionalmente sustituido. Cuando la fracción A es un heterociclilo monocíclico, es heteroarilo en una primera modalidad preferida. Cuando la fracción A es un heteroarilo monocíclico, de preferencia es un residuo de piridina, oxadiazol, piridina N-óxido, pirazol, isoxazol, piridazina, pirimidina o pirazina. Cuando la fracción A es un heterociclilo bicíclico, de preferencia es un residuo de benz-imidazol, benzoxazol, benzotiazol, oxazolopiridina, tiazolopiridina, imidazolopiridina, indol, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indazol, cinolina, quinazolina, quinoxalina o ftalazina. De más preferencia, el grupo heterociclilo bicíclico se selecciona entre un grupo benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, oxazolopiridina, tiazolopiridina o imidazolopiridina. Cuando la fracción A es un grupo cicloalquilo, es de preferencia un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. En una modalidad preferida, la fracción de enlace L1 se une al anillo del grupo heteroarilo bicíclico que contiene el heteroátomo. En una modalidad preferida el grupo L1 es un grupo amina - NH-. En otra modalidad preferida el grupo L1 es un grupo amida -C(0)NH- o -NHC(O)- .
El grupo amida que representa L1 puede tener las siguientes orientaciones: A^C(0)-NH?B o A^-NH-C(0)?B Sin embargo, en una modalidad preferida el átomo de carbono carbonilo está unido a la fracción A. El grupo amina sustituido -CH2-NH- o -CH2-CH2-NH- que representa L1 se puede unir a la fracción B ya sea vía el átomo de nitrógeno o vía el átomo de carbono. Sin embargo, en una modalidad preferida el átomo de carbono está unido a la fracción A. El grupo sulfonamida que representa L1 puede tener las siguientes orientaciones: A^-S(0)2-NH?B o A^-NH-S(0)2?B Sin embargo, en una modalidad preferida el átomo de azufre se une a la fracción A.
De conformidad con la presente invención, la fracción B es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, monocíclico, sustituido o no sustituido. Como se explicó anteriormente, el término "divalente" se refiere a un residuo que está unido a cuando menos otros dos residuos. Dentro del contexto de la presente invención, la expresión "grupo heteroarenodi-ilo de 5 o 6 miembros monocíclico no sustituido o sustituido" se considera que es equivalente a la expresión usada con anterioridad. Además las fracciones L1 y C-D a las cuales está unida, la fracción B puede tener de 1 a 3 sustituyentes adicionales. Los sustituyentes preferidos comprenden halógeno, alquilo, cicloalquilo, ciano, trifluorometilo, alcoxi, hidroxilo, y amino opcionalmente sustituido. De preferencia, la fracción B se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo heteroarilo divalente sustituido o no sustituido de 6 miembros en donde el heteroátomo es nitrógeno, o un grupo heteroarilo divalente sustituido o no sustituido de 5 miembros en donde el heteroátomo es nitrógeno, oxigeno y/o azufre. En una modalidad preferida, la fracción B se selecciona entre un grupo piridina, piridina N-óxido, piridazina, pirimidina, pirazina, oxazol, o tiazol. De conformidad con la presente invención, la fracción C dentro del elemento estructural C-D es un grupo fenilo divalente. Como se comenta anteriormente, las expresiones "fenileno" o "bencen--di-ilo" se considera que son equivalentes.
El residuo fenilo divalente puede ser no sustituido o puede tener de 1 a 4 sustituyentes. Los sustituyentes preferidos comprenden halógeno, alquilo, cicloalquilo, ciano, trifluorometilo, alcoxi, hidroxilo, y amino el cual es opcionalmente sustituido. Cuando el elemento estructural C-D es un grupo bifenilo divalente, la fracción fenilo D puede ser sustituido o no sustituido. Los sustituyentes preferidos son los enlistados anteriormente para la fracción C. Cuando la fracción D es un anillo monocíclico no aromático divalente sustituido o no sustituido el cual se selecciona entre un grupo cicloalquilo divalente saturado o insaturado o un grupo heterocicloalquilo divalente saturado o insaturado, se selecciona de preferencia entre un grupo ciclohexilo divalente sustituido o no sustituido o un grupo heterocicloalquilo divalente sustituido o no sustituido de 6 miembros no aromático en donde el heteroátomo es nitrógeno. En una modalidad preferida, el grupo heterocicloalquilo de 6 miembros se selecciona entre un grupo piperidina o un grupo tetrahidro-piridina. Los sustituyentes preferidos del anillo monocíclico no aromático divalente son los enlistados anteriormente para la fracción C. Cuando la fracción D es un anillo monocíclico no aromático divalente sustituido o no sustituido, especialmente un ciclohexilo, la fracción A-L1-B-C- y la fracción -L2-E están en una trans configuración por ejem plo Cuando el elemento estructural C-D es un residuo de espiro, el primer componente cíclico del residuo de espiro de preferencia se selecciona entre un g rupo indan ilo, un g rupo benzo-tetrahidrofuranilo, un grupo benzo-pirrolidinilo, un grupo benzo-pirrolidinonilo, o un grupo benzo-piperidinilo. El segundo componente cíclico del residuo de espiro de preferencia se selecciona entre un grupo ciclohexilo o un grupo ciclohexilidenilo. Los residuos de espiro preferidos pueden ser los dados enseg uida : En otras modalidades preferidas, el segundo componente cíclico puede ser un grupo ciclohexilidenilo como se muestra enseguida: Cuando el segundo componente cíclico del residuo de espiro es un grupo cicloalquilidenilo, la fracción L2 de preferencia es =CH-. Cuando la fracción L2 es un residuo divalente -[R1]a-[R2]b-[C(0)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f- , de preferencia se selecciona entre el grupo que consiste en: un grupo alquilo divalente que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, - un grupo alquenilo divalente que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, - un grupo -C(O)- , - un grupo -C(0)-[R ]e-R5- en donde * e es 0 y R5 se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido divalente, un grupo cicloalquilo con de 4 a 8 átomos de carbono, un grupo fenilo o un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros, o * e es 1, R4 es un grupo alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido divalente, y R5 es un grupo cicloalquilo con de 4 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido divalente, un grupo fenilo o un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros, - un grupo -R -R2- , en donde R1 es un grupo alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido divalente y R2 es un grupo cicloalquilo con de 4 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido divalente, un grupo fenilo o un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros, - un grupo -C(0)-NH- , - un grupo -(CH2)1-3-C(0)-NH-(CH2)1.3- - un grupo -C(0)-NH-R4- , en donde R4 se selecciona entre un grupo alquilo con de 1 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido divalente, un grupo ciclohexilo o un grupo ciclopentilo, - un grupo -C(0)-N(R3)-R4- , en donde R3 y R4 y el átomo N juntos forman un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina. Los sustituyentes preferidos para los residuos R1, R2, R4 y R5 incluyen hidroxilo, alcoxi, ceto, amino el cual es opcionalmente sustituido, y alquilo. De preferencia, el residuo divalente -[R1]a-[R2]b-[C(0)]c- [N (R3)]d-[R4]e-[R5]r tiene la sig uiente orientación : C-D^[R1]a-[R2]b-[C(0)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f?E Cuando E es u n g rupo carboxilo o un derivado del mismo, de preferencia se selecciona entre un grupo -COOH , un grupo éster carboxílico, o un grupo carboxamida . Las fórmulas qu ímicas de los derivados preferidos de grupo carboxilo se dan enseguida : Para los derivados del g rupo carboxilo anteriores, "R-PRO" se refiere a los derivados éster comunes que sirven como un profármaco. Los derivados profármacos de cualquier compuesto de la invención son derivados de los compuestos que después de la administración liberan el compuesto progenitor en vivo vía alg ún proceso químico o fisiológico, por ejemplo, un profármaco al ser llevado al pH fisiológico o a través de la acción de enzimas se convierte en el compuesto progenitor. Se prefieren los derivados de éster farmacéuticamente aceptables convertibles mediante solvolists bajo condiciones fisiológicas al progenitor ácido carboxílico, por ejemplo, alquil-ésteres inferiores, cicloalquil-ésteres, alcen- ésteres inferiores, venció- ésteres, alquil ésteres inferiores mono- o disustituidos, tales como el co-(amino, mono- o di-alquilamino inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior)- alquil ésteres inferiores, el a-(alcanoiloxi inferior, el alcoxicarbonilo inferior o di-alquilaminocarbonilo inferior)-alquil ésteres inferiores, tales como el pivaloiloximetil éster y similares convencionalmente usados en la técnica. Cuando E es un grupo de ácido sulfónico o un derivado del mismo, de preferencia se selecciona entre un grupo -S(0)2-OH , o un grupo -S(0)2-NHR6 , en donde R6 se selecciona entre hidrógeno, un grupo alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido, o un grupo éster de ácido carboxílico. El grupo de ácido sulfónico o derivados del mismo se pueden unir a la fracción L2 vía su átomo de azufre o vía su átomo de nitrógeno. De preferencia, se une a la fracción L2 vía su átomo de azufre. Las fórmulas químicas de las modalidades preferidas también se muestran enseguida: en donde R tiene el mismo significado que R definido anteriormente. Cuando E es un grupo alfa-ceto hidroxialquilo, el átomo de carbono que lleva el grupo hidroxilo se puede sustituir adicionalmente. Los sustituyentes preferidos son alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo. En una modalidad preferida, el átomo de carbono que lleva el hidroxilo está teniendo dos sustituyentes que están unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. Una fórmula química de una modalidad preferida se muestra también enseguida: en donde R y R' son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, o ambos residuos R y R' se unen entre sí para formar un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. Cuando E es un grupo hidroxialquilo en donde el átomo de carbono enlazado al grupo hidroxilo se sustituye además con uno o dos grupos trifluorometilo, las modalidades preferidas pueden tener una estructura como se muestra enseguida: Cuando E es un residuo heterociclilo de 5 miembros sustituido sustituido, de preferencia se selecciona entre el grupo que consiste en: - un residuo tetrazol, - un residuo triazol, - un residuo oxadiazol, - un residuo tiadiazol, - un residuo diazol, - un residuo oxazol, - un residuo tiazol, - un residuo oxatiadiazol, el residuo heterociclilo que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo oxo, un grupo hidroxilo y/o un grupo tiol. Las fórmulas químicas de los residuos heterociclilo preferidos que representan a la fracción E también se muestran enseguida: En otra m od alidad , la presente invención se refiere com puestos de fórm u la : respectivamente designados como el grupo SIGMA y el grupo SIGMA' , en donde las fracciones A , L1 , B y -L2-E son iguales a las fracciones preferidas descritas anteriormente en la presente para la estructura A-L1 -B-C-D-L2-E . Se prefieren los compuestos en los g rupos SIGMA y S IGMA' en donde; - la fracción B se selecciona entre el g rupo que consiste en : un grupo piridina sustituido o no sustituido , un grupo piridazina sustituido o no sustituido, un grupo pirimidina sustituido o no sustituido, un g rupo pirazina sustituido o no sustituido, un grupo oxazol sustituido o no sustituido, - el grupo L1 se selecciona entre el grupo q ue consiste en : un grupo amina -N H-, un g rupo amida -C(0)N H- o grupo -N HC(O)- , - la fracción A es un cicioalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, o un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido, y de preferencia se selecciona entre el grupo que consiste en u n fenilo sustituido o no sustituido, u na piridina sustituida o no sustituida , un ciclohexilo sustituido o no sustituido, un isoxazol sustituido o no sustituido, un oxadiazol sustituido o no sustitu ido, o un pi razol sustituido o no sustitu ido , - la fracción -L2- es decir, el resid uo divalente -[R 1 ] a-[R2] b-[C(0)]c-[N (R3)]d-[R4]e-[R5]f- se selecciona entre el grupo que consiste en : un grupo alquilo divalente que tiene de 1 a 4 átomos de carbono un grupo alquenilo divalente que tiene de 2 a 3 átomos de carbono un g rupo -C(O)- un grupo -C(0)-[R4]e-R5- en donde * e es 0 y R5 se selecciona entre el g rupo que consiste en un grupo alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido divalente , un grupo cicloalq uilo con de 4 a 8 átomos de carbono, un grupo fenilo o un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros, o * e es 1 , R4 es un g rupo alq uilo con de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido divalente, y R5 es un g rupo cicloalquilo con de 4 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido divalente, grupo fenilo o grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros, un grupo -R1 -R2- , en donde R1 es un grupo alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido divalente y R2 es un grupo cicloalq uilo con de 4 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido divalente, grupo fenilo o grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros, - un grupo -C(0)-NH- , - un grupo -(CH2)i-3-C(0)-NH-(CH2)1-3- , - un grupo -C(0)-NH-R4- , en donde R4 se selecciona entre un grupo alquilo con de 1 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido divalente, un grupo ciciohexilo o un grupo ciclopentilo, - un grupo -C(0)-N(R3)-R4- , en donde R3 y R4 y el átomo N juntos forman un anillo pirrolidina o un anillo piperidina, - la fracción E se selecciona entre el grupo que consiste en: COOH, un grupo éster carbocíclico, un grupo carboxamida, un grupo -S(0)2-OH , un grupo -S(0)2-NHR6 , en donde R6 se selecciona entre hidrógeno, un grupo alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido, o un grupo éster de ácido carboxílico, o sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, estereoisómeros, formas cristalinas, o polimorfas de los mismos. La invención cubre los compuestos en los grupos SIGMA y SIGMA' en donde la fracción -L2-E es equivalente a los grupos E' descritos enseguida. Se prefieren los compuestos de fórmula; (I) o (II) respectivamente designados como el grupo ALFA y el grupo ALFA' , o los compuestos de fórmula (III) o (IV) respectivamente designados como el grupo BETA y el grupo BETA' , o los compuestos de fórmula (V) o (VI) respectivamente designados como el grupo GAMMA y el grupo GAMMA' , o los compuestos de fórmula (VII) o (VIII) respectivamente designados como el grupo DELTA y el grupo DELTA' , o los compuestos de fórmula (IX) o (X) respectivamente designados como el grupo ÉPSILON ÉPSILON' , o los compuestos de fórmula (XI) o (XII) respectivamente designados como el grupo THETA y el grupo ?????' , o los compuestos de fórmula (XIII) o (XIV) respectivamente designados como el grupo KAPPA y el grupo KAPPA' , o los compuestos de fórmula (XV) o (XVI) respectivamente designados como el grupo ZETA y el grupo ZETA' , en donde; - A es un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, o un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido, - E' es -L2-E, o sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, estereoisómeros, formas cristalinas, o polimorfas de los mismos. Se prefieren los compuestos en los grupos ALFA, ALFA', BETA, BETA', GAMMA, GAMMA', DELTA, DELTA', EPSILON, EPSILON', ?????, ?????', KAPPA, ????', ZETA, ZETA' en donde las fracciones A y las fracciones -L2-E son iguales a las de las fracciones preferidas descritas en la presente anteriormente para la estructura A-L1 -B-C-D-L2-E. Se prefieren los compuestos en los grupos ALFA, ALFA', BETA, BETA', GAMMA, GAMMA', DELTA, DELTA', EPSILON, EPSILON', THETA, THETA', KAPPA, KAPPA', ZETA, ZETA' en donde; - la fracción -L2- es decir, el residuo divalente -[R1]a-[R2]b-[C(0)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]r se selecciona entre el grupo que consiste en: - un grupo alquilo divalente que tiene de 1 a 4 átomos de carbono - un grupo alquenilo divalente que tiene de 2 a 3 átomos de carbono - un grupo -C(O)- - un grupo -C(0)-[R4]e-R5- en donde * e es 0 y R5 se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido divalente, un grupo cicloalquilo con de 4 a 8 átomos de carbono, un grupo fenilo o un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros, o * e es 1 , R4 es un grupo alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido divalente, y R5 es un grupo cicloalquil cicloalquilo con de 4 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido divalente, un grupo fenilo o un grupo heterociclilo de 5 o 6 m iem bros, - un grupo -R 1-R2- , en donde R1 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido divalente y R2 es un grupo cicloalquilo con de 4 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido divalente, un grupo fenilo o un g rupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, - u n grupo -C(0)-N H- , - un grupo -(CH2)1.3-C(0)-NH-(CH2)1 -3- , - u n grupo -C(0)-N H-R4-, en donde R4 se selecciona entre un grupo alquilo con de 1 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido divalente, un grupo ciciohexilo o un grupo ciclopentilo , - un grupo -C(0)-N(R3)-R4-, en donde R3 y R4 y el átomo N juntos forman un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina , - la fracción E se selecciona entre el grupo que consiste en: - COOH , - un grupo éster carboxílico, - un g rupo carboxamida, un grupo -S(0)2-OH , - un grupo -S(0)2-N H R6, en donde R6 se selecciona entre hidrógeno, un grupo alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido, o un grupo éster de ácido carboxílico, - la fracción A es un cicloalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, o un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido, y de preferencia se selecciona entre el grupo que consiste en un fenilo sustituido o no sustituido, una piridina sustituida o no sustituida, un ciclohexilo sustituido o no sustituido, un isoxazol sustituido o no sustituido, un oxadiazol sustituido o no sustituido, o un pirazol sustituido o no sustituido, o sales, profármacos, estereoisómeros, formas cristalinas o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se prefieren los compuestos en los grupos ALFA, ALFA', BETA, BETA', GAMMA, GAMMA', DELTA, DELTA', EPSILON, EPSILON', THETA, THETA', KAPPA, KAPPA', ZETA, ZETA' , SIGMA y SIGMA' en donde; - E' es -C(0)OH, -CH2-C(0)OH, -C2H4-C(0)OH -CH2-heterociclilo. Se prefieren los compuestos en los grupos ALFA, ALFA', BETA, BETA", GAMMA, GAMMA', DELTA, DELTA', EPSILON, EPSILON', THETA, THETA', KAPPA, KAPPA', ZETA, ZETA' , SIGMA y SIGMA' en donde; - A se selecciona entre un fenilo sustituido o no sustituido, una piridina sustituida o no sustituida, un ciclohexilo sustituido o no sustituido, un isoxazol sustituido o no sustituido, o un pirazol sustituido o no sustituido. Se prefieren los compuestos en los grupos ALFA, ALFA', BETA, BETA', GAMMA, GAMMA', DELTA, DELTA', EPSILON, EPSILON', THETA, THETA', KAPPA, KAPPA', ZETA, ZETA' , SIGMA y SIGMA' en donde; A se selecciona entre un fenilo sustituido o no sustituido, una piridina sustituida o no sustituida, un ciciohexilo sustituido o no sustituido, un isoxazol sustituido o no sustituido, un oxadiazol sustituido o no sustituido, o un pirazol sustituido o no sustituido, y - E' es -C(0)OH, -CH2-C(0)OH, -CH2-heterociclilo. Cuando E' es -CH2-heterociclilo, de preferencia se selecciona entre presente invención también cubre sales, profármacos, estereoisómeros, formas cristalinas, o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos anteriormente en la presente en los grupos ALFA, ALFA', BETA, BETA', GAMMA, GAMMA', DELTA, DELTA', EPSILON, EPSILON', THETA, ?????', KAPPA, KAPPA', ZETA, ZETA', SIGMA y SIGMA'. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto como se define anteriormente y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. De conformidad con otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto que tiene la siguiente estructura química A-L1-B-C-D-L2-E en donde - A es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo sustituido o no sustituido, L1 se selecciona entre el grupo que consiste en: * grupo amina -NH un grupo amina sustituido de fórmula -N(CH3)-, - CH2-NH- o -CH2-CH2-NH-, * grupo amida -C(O) un grupo sulfonamida -S(0)2-NH-, o * un grupo urea -NHC(0)-NH-, B es un grupo heteroarilo divalente de 5 ó 6 miembros, monocíclico, sustituido o no sustituido, - C-D se selecciona entre las siguientes estructuras cíclicas: * C-D juntos son un grupo bifenilo divalente sustituido o no sustituido, * C es un grupo fenilo sustituido o no sustituido divalente y D es un enlace simple, * C es un grupo fenilo divalente sustituido o no sustituido, y D es un anillo monocíclico no aromático sustituido o no sustituido el cual se selecciona entre un grupo cicloalquilo divalente saturado o insaturado o un grupo heterocicloalquilo divalente saturado o insaturado, * C-D juntos son un residuo de espiro, en donde el primer componente cíclico es un componente cíclico benzo-fusionado en donde el anillo que se fusiona a la parte fenilo es un anillo de 5 o 6 miembros, que opcionalmente comprende uno o más heteroátomos, el primer componente cíclico se une a la fracción B vía su parte fenilo, y el segundo componente cíclico es un residuo cicloalquilo o cicloalquilidenilo el cual se une a L2, - L2 se selecciona entre el grupo que consiste en: * un enlace simple, * un residuo divalente que tiene la siguiente estructura: -[ 1]a-[R2]b-[C(0)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[ 5]r en donde a es O ó 1 , b es O ó 1 , c es O ó 1 , d es O ó 1 , e es O ó 1 , f es O ó 1 , con la cond ición de que (a + b+c+d + e+f) > O , y c= 1 si d = 1 , R , R2, R4 y R5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son un residuo alquilo, cicloalquilo , alquenilo, alcinilo, alquileno, arilo o heterociclilo sustituido o no sustituido divalente, R3 es H o hidrocarbilo, o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen un grupo heterocicloalq uilo de 5 o 6 miembros, * un g rupo alquilidenilo el cual se enlaza a la fracción D vía un enlace doble, y E se selecciona entre el g rupo que consiste en : * un grupo de ácido sulfónico y derivados del mismo, * un grupo carboxilo y derivados del mismo, en donde el átomo de carbono carboxilo se une a L2 , * un grupo de ácido fosfónico y derivados del mismo, * un g rupo alfa-ceto hidroxialquilo, * un grupo hidroxialquilo en donde el átomo de carbono enlazado al grupo hid roxilo se sustituye además con uno o dos grupos trifluoro-metilo, * un residuo heterociclilo de cinco miembros sustituido o no sustituido que tiene en el anillo cuando menos dos heteroátomos y cuando menos un átomo de carbono, en donde • el cuando menos un átomo de carbono del anillo se une a dos heteroátomos; • cuando menos uno de los heteroátomos al cual se une el átomo de carbono del anillo es un miembro del anillo; • y cuando menos uno de los heteroátomos al cual se une el átomo de carbono del anillo o cuando menos uno de los heteroátomos del anillo está llevando un átomo de hidrógeno; o a profármaco o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos asociados con la DGAT1. De conformidad con otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto que tiene la siguiente estructura química A-L1-B-C-D-L2-E en donde - A es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo sustituido o no sustituido, L1 se selecciona entre el grupo que consiste en: * un grupo amina -NH- * un grupo amina sustituido de fórmula -N(CH3)-, - CH2-NH- o -CH2-CH2-NH-, * un grupo amida -C(0)-NH- , * un grupo sulfonam ida -S(0)2-NH-, o un g rupo urea -N HC(0)-N H-, - B es u n g rupo heteroarilo divalente de 5 ó 6 miembros, monocíclico, sustituido o no sustituido, - C-D se seleccionan entre las siguientes estructuras cíclicas: * C-D juntos son un grupo bifenilo divalente sustituido o no sustituido, * C es un grupo fen ilo divalente sustituido o no sustituido y D es un enlace simple, * C es un grupo fenilo divalente sustituido o no sustituido, y D es un anillo monocíclico no aromático divalente sustituido o no sustituido el cual se selecciona entre un grupo cicloalquilo divalente saturado o insaturado o un grupo heterocicloalquilo d ivalente saturado o insaturado, * C-D juntos son un residuo de espi ro, en donde el primer componente cíclico es un componente cíclico benzo-fusionado en donde el anillo que se fusiona a la parte fenilo es un anillo de 5 ó 6 miembros , que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos, el primer componente cíclico se une a la fracción B vía su parte fenilo, y * el seg undo componente cíclico es un residuo cicloalquilo o cicloalquilidenilo el cual se u ne a L2 , - L2 se selecciona entre el grupo que consiste en : * un enlace simple , * un residuo divalente que tiene la siguiente estructu ra : -ÍR1 ] a-[R2] b-[C(0)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f- en donde a es 0 ó 1 , b es 0 ó 1 , c es 0 ó 1 , d es 0 ó 1 , e es 0 ó 1 , f es 0 ó 1 , con la condición de que (a+b+c+d+e+f) > 0, y c= 1 si d= 1 , R1 , R2, R4 y R5, q ue pueden ser iguales o diferentes, son un residuo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcinilo, alquileno, arilo o heterociclilo sustituido o no sustituido divalente , R3 es H o hidrocarbilo, o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen un g rupo heterocicloalq uilo de 5 ó 6 miembros, * un grupo alquilidenilo el cual se enlaza a la fracción D vía un enlace doble, con la condición de que L2 no sea -C(0)-[R4]e-[R5]f- cuando C es un grupo fenilo divalente sustituido o no sustituido y D es un enlace simple, E se selecciona entre el grupo que consiste en : * un g rupo de ácido sulfónico y derivados del mismo, * un grupo carboxilo y derivados del mismo, en donde el átomo de carbono carboxilo se une a L2 , * un grupo de ácido fosfónico y derivados del mismo, * un grupo alfa-ceto hidroxialquilo, * un grupo hidroxialquilo en donde el átomo de carbono unido al grupo hidroxilo se sustituye además con uno o dos grupos trifluoro-metilo, * un residuo heterociclilo de cinco miembros sustituido o no sustituido que tiene en el anillo cuando menos dos heteroátomos y cuando menos un átomo de carbono, en donde • el cuando menos un átomo de carbono del anillo se une a dos heteroátomos; • cuando menos uno de los heteroátomos al cual se une el átomo de carbono del anillo es un miembro del anillo; • y cuando menos uno de los heteroátomos al cual se une el átomo de carbono del anillo o cuando menos uno de los heteroátomos del anillo está llevando un átomo de hidrógeno; o un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos asociados con la DGAT1. En una modalidad preferida, el compuesto usado para la fabricación del medicamento es uno de los definidos en las reivindicaciones de la 1 a la 24, o es uno de los que se definen en los grupos ALFA, ALFA', BETA, BETA', GAMMA, GAMMA', DELTA, DELTA', EPSILON, EPSILON', THETA, THETA', KAPPA, KAPPA', ZETA, ZETA'. Entre los trastornos asociados con la DGAT1 preferidos, se pueden mencionar los siguientes. Trastornos metabólicos tales como obesidad, diabetes, anorexia nerviosa, bulimia, caquexia, síndrome X, resistencia a la insulina, hipoglicemia, hiperglicemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, pancreatitis, y enfermedad del hígado graso no alcohólico; enfermedades cardiovasculares, tales como aterosclerosis, arteriesclerosis, cardiopatía aguda, cardiopatía congestiva, enfermedad de la arteria coronaria, cardiomiopatía, infarto al miocardio, angina de pecho, hipertensión, hipotensión, ataque, isquemia, lesión por reperfusión isquémica, aneurisma, restenosis, y estenosis vascular; enfermedades neoplásicas, tales como tumores sólidos, cáncer de la piel, melanoma, linfoma, y cánceres endoteliales, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colo-rectal, cáncer de estómago, otros cánceres de las vías gastrointestinales (por ejemplo, cáncer esofágico y cáncer pancreático), cáncer de próstata, cáncer de riñon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer testicular, y cáncer ovárico; trastornos dermatológicos, tales como acné vulgar. De preferencia, el trastorno asociado con la DGAT1 es mala tolerancia a la glucosa, diabetes tipo 2 y obesidad. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para usar el compuesto o la composición de la invención como un anoréxico. Los compuestos de la invención dependientes de la naturaleza de los sustituyentes poseen uno o más centros estereogénicos. Los diaestereoisómeros, isómeros ópticos resultantes, es decir, enantiómeros, e isómeros geométricos, y las mezclas de los mismos, son abarcados por la presente invención. En una modalidad preferida, la fracción A es un grupo fenilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilo de 6 miembros que comprende uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, L1 es -NH-, la fracción B es un residuo pirimidina divalente sustituido o no sustituido, la fracción C-D se selecciona entre un grupo fenilo divalente sustituido o no sustituido (es decir, C) en combinación con un enlace simple (es decir, D) o entre un grupo fenilo divalente sustituido o no sustituido (es decir, C) en combinación con un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros (es decir, D), L2 se selecciona entre un grupo alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono o entre un grupo -C(0)-C1-C4 alquilo divalente, y E se selecciona entre un grupo carboxilo o un derivado del mismo. En otra modalidad preferida, la fracción A es un grupo fenilo sustituido o no sustituido, L1 es -NH-, la fracción B es un residuo oxazol divalente sustituido o no sustituido, la fracción C-D se selecciona entre un grupo fenilo divalente sustituido o no sustituido (es decir, C) en combinación con un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros (es decir, D), un grupo bifenilo divalente sustituido o no sustituido (es decir, C = D=fenilo), un grupo fenilo divalente sustituido o no sustituido (es decir, C) en combinación con un grupo heterociclilo no aromático de 6 ó 6 miembros divalente, de preferencia un grupo tetrahidro-piridina (es decir, D), L2 se selecciona entre un grupo alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono divalente, un grupo (Ci-C4)alquilo-C(0)-N(R)-(C1-C4)alquilo divalente7 en donde R es H o un grupo alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo -C(0)-(C1-C4)alquilo divalente, un grupo -C(0)-(C5-C6)cicloalquilo divalente, un grupo -C(0)-fenilo divalente, un grupo -C(O)-, o un grupo -R1-R2- divalente en donde R1 es ciclohexilo y R2 es alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, y E se selecciona entre un grupo carboxilo o un derivado del mismo o un ácido sulfónico o un derivado del mismo, de preferencia un grupo sulfonamida. En otra modalidad preferida, la fracción A es un grupo fenilo sustituido o no sustituido, L1 es -NH-, la fracción B es un residuo tiazol divalente sustituido o no sustituido, la fracción C-D se selecciona entre un grupo fenilo divalente sustituido o no sustituido (es decir, C) en combinación con un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros (es decir, D) o entre un grupo bifenilo sustituido o no sustituido (es decir, C = D=fenilo), L2 se selecciona entre un grupo alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono divalente o entre un grupo -0(?)-0!-04 alquilo divalente, y E se selecciona entre un grupo carboxilo o un derivado del mismo. En otra modalidad preferida, la fracción A se selecciona entre un grupo alquilo, cicloalquilo, fenilo o un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido que comprende uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, de preferencia piridina, pirazol o isoxazol, L1 se selecciona entre -N(H)-, -C(0)NH-, o -NHC(O)-, la fracción B es una piridina divalente sustituida o no sustituida, la fracción C-D es un fenilo sustituido o no sustituido divalente (es decir, C) en combinación con un cicloalquilo de 5 o 6 miembros (es decir, D), L2 es un grupo alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono o un residuo de espiro, y E es un grupo carboxilo o un derivado del mismo. De preferencia, el grupo amino que representa L1 se une al residuo piridina que representa la fracción B vía la posición 2 del anillo o la posición 3 del anillo. En otra modalidad preferida, la fracción A se selecciona entre un grupo alquilo, cicloalquilo, fenilo o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido que comprende uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, de preferencia piridina, L1 se selecciona entre -N(H)-, -C(0)NH-, o -NHC(O)-, la fracción B es un grupo piridazina sustituido o no sustituido divalente, la fracción C-D se selecciona entre un grupo fenilo divalente sustituido o no sustituido (es decir, C) en combinación con un enlace simple (es decir, D), entre un grupo fenilo divalente sustituido o no sustituido (es decir, C) en combinación con un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros el cual opcionalmente comprende un heteroátomo como el nitrógeno (es decir, D), L2 se selecciona entre un grupo alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo -C(0)-N(R1)-R2- en donde R1 y R2 se unen para formar un grupo heterociclilo no aromático de 5 ó 6 miembros, un grupo -C(0)-N(R )-R2- en donde R1 es un grupo alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono y R2 es un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un grupo alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, y E se selecciona entre un grupo carboxilo o derivado del mismo o un residuo heterociclilo de cinco miembros sustituido o no sustituido que tiene cuando menos dos heteroátomos y cuando menos un átomo de carbono en el anillo, de preferencia un residuo tetrazol o un residuo oxadiazol oxo-sustituido. Son modalidades particulares de la invención los siguientes compuestos: ácido (4- {4- [2- (3-fluoro-fenil-amino)-pirimidin-5-il] -fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido {4- [4- (2-fenil-amino-pirimidin-5-il) -fenil] -ciclohexil}-acético, ácido 4- {4- [2- (3-fluorofenilamino) -pirimidin-5-il] -fenil} -2,2-dimetil-4-oxo-butírico, ácido (1S.2S) -2- {4- [2- (3-fluorofenilamino) -pirimidin-5-il]-benzoil} -ciclopentan-carboxílico, ácido (1S,2S) -2- {4- [2- (3-cloro-fenilamino) -pirimidin-5-il] -benzoil} -ciclopentan-carboxílico, ácido (4- {4- [2- (3-metoxi-fenilamino) -tiazol-4-il] -fenil} -ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (3-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-il] -fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (2-cloro-fenilamino) -tiazol-4-il] -fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (3-ciano-fenilamino) -tiazol-4-il] -fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (3-trifluoro-metil-fenilamino) -tiazol-4-il] -fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (3-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-il] -fenil}-ciclohexil)- acético, ácido 3- {4'- [2- (3-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-il] -bifenil-4-il}-propiónico, ácido {4'- [2- (3-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-il] -bifenil-4-il}-acético, ácido (4- {4- [2- (3-cloro-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (4-cloro-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (4-metoxi-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (2-fluoro-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil}-ciclohexil)- acético, ácido {4- [4- (2-fenilamino-oxazol-5-il) -fenil] -ciclohexil}-acético, ácido (4- {4- [2- (3-fluoro-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (2-cloro-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil} -ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (3-ciano-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil}-ciclohexil)- acético, ácido {4- [4- (2-ciclohexil-amino-oxazol-5-il) -fenil] -ciclohexil}- acético, ácido (4- {4- [2- (3,4-dicloro-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenilj-ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (4-cloro-3-trifluoro-meti-fenilamino) -oxazol-5-il] -fe n i I } -ciclo-hexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (3,5-difluoro-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil} -ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (3,5-dicloro-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil} -ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (2-cloro-4-trifluoro-metil-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil} -ciclohexil) - acético, ácido (4- {4- [2- (2-trifluoro-metil-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil} -ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (3-fluoro-4-metil-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil} -ciclohexil) -acético, ácido {4- [4- (2-p-tolilamino-oxazol-5-il) -fenil] -ciclohexil}-acético, ácido (4- {4- [2- (3-cloro-4-metil-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil}-ciclohexil)- acético, ácido 4- (4- {4- [2- (3-cloro-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil}-ciclohexil)-butírico, ácido (E) -4- (4- {4- [2- (3-cloro-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil}-ciclohexil)-but-2- enoico, ácido 3-[2-(4-{4-[2-(3-cloro-fenilarnino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-acetilamino]- propión ico, ácido {[2-(4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-acetil]-metil-amino}- acético, ácido {4'-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}-acético, ácido 3-{4'-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}-propiónico, ácido 4-{4'-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}-2,2-dimetil-4-oxo-butírico, ácido 4-{4'-[2-(3-cloro-fenil-amino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}-4-oxo-butírico, ácido 4-{4'-[2-(3-cloro-fe nilam ino)-oxazol-5-il]-bifen il-4-carbonilj-ciclohexan-carboxílico, ácido (4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-oxo- acético, amida de ácido 4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -sulfónico, ter-butil éster de ácido amida-N-carboxílico de ácido 4-{4-[2-(3-cloro-fe nilam i no)-oxazol-5-il]-f en i l}-3,6-d i h id ro-2H-pirid i n-1 -sulfónico, ácido 4-(4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxo-butírico, ácido 4-(4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-4-oxo-butírico, ácido 2-(4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6- dih¡dro-2H-piridin-1 -carbonil)-benzoico, ácido (1 R,2R)-2-{4'-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-carbonil}-ciclohexan-carbox¡lico, ácido (trans)-2-{4'-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-carbonilj-ciclohexan-carboxílico, ácido (trans)-2-{4'-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-carbonil}-ciclo-pentan-carboxílico, ácido (4-{4'-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}-ciclohexil)-acético, ácido (4-{5-[6-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-espiro-ciclohexil-idenil-1,1'-indanil}- acético, ácido (4-{5-[6-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-espiro-ctclohexil-1 ,1 '-indanil}- acético, ácido (4-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil) acético, ácido (4-{4-[6-(3-metil-fenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil) acético, ácido (4-{4-[6-(3-trifluoro-m etil-fenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(3-Metoxi-fenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(2-fluoro-fenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(2-metoxi-fenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(2-metoxi-fenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, ácido {4-[4-(5-fenilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}- acético, ácido (4-{4-[5-(5-ciano-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(5-trifluoro-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(4-trifluoro-metil-fenilam¡no)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [5- (5-metil-pir¡din-2-ilamino) -piridin-2-il] -fenil} -ciclohexil)- acético, metil-éster de ácido (4-{4-[5-(5-trifluoro-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(5-cloro-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(6-acetilamino-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido {4-[4-(3-metoxi-5-fenilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético, ácido {4-[4-(3-metoxi-5-(3-fluorofenil) amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}- acético, ácido {4-[4-(3-metoxi-5-(4-trifluoro-metil-fenil)amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}- acético, ácido {4-[4-(3-metoxi-5-(3-clorofenil)amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}- acético, ácido (4-{4-[5-(3-fluoro-fen Mam ino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(3-cloro-fenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-3-ila mino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4 -[5-(5-fluoro -6 -meto xi-piri di n-3 -¡lamino )-piri din -2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(isoxazol-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, ácido (4-{5-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-espiro-ciclohexil-idenil-1 , 1 '-indanil}- acético, ácido (4-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(3-Fluoro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido {4-[4-(6-m-tolilamino-piridazin-3-il)-fenil]-ciclohexil}- acético, ácido (4-{4-[6-(3-trifluoro-metil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(3-metoxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(3-ciano-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(2-fluoro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(4-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido {4-[4-(6-p-tolilamino-piridazin-3-il)-fenil]-ciclohexil}-acético, ácido (4-{4-[6-(4-trifluoro-metil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(3-cloro-4-metoxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(3-cloro-2-metil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido {4-[4-(6-fenilam ino-p¡ridazin-3-il)-fenil]-ciclohexil}-acético, ácido (4-{4-[6-(3-cloro-2-metoxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenilj-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(2-metoxi-fenílamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(4-metoxi-fenilamino)-pir¡dazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(4-trifluoro-metoxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(4-fluoro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(6-am ino-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(metil-m-tolil-amino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido [4-(4-{6-[(3-cloro-fenil)-metil-amino]-piridazin-3-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{6-[(3-metoxi-fenil)-metil-amino]-piridazin-3-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido (4-{4-[6-(2-m etil-6-trifluorom etil-piridin-3-ila m ino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(3-cloro-2-metoxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-c¡clohexil)- acético, ácido 2-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoilamino}-3-metil-butírico, ácido (S)-1 -{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoil}-pirrolidin-2-carboxílico, ácido (1 S,2R)-2-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoilaminoj-ciclopentan-carboxílico, ácido 3-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoilamino}- propiónico, ácido (S)-3-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoil-amino}-5-metil-hexanoico, ácido (1 S,2R)-2-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoil-amino}-ciclohexan-carboxílico, ácido (S)-1 -{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoil}-piperidin-2-carboxílico, ácido 2-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzo¡lamino}-2-metil- propiónico, ácido 4-{4-[6-(3-trifluoro-metil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexan-carboxílico, 2- (4-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetamida, (6-{4-[4-(2H-tetrazol-5-ilmetil)-ciclo-hexil]-fenil}-piridazin-3-il)-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-amina, 3- (4-{4-[6-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil-metil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, ácido (1 -{4-[6-(3-trifluoro-metil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-piperidin-4-il)- acético, ácido (4-{4-[4-metil-6-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)- acético, ácido (4-{4-[4-metil-6-(4-trifluoro-metil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-pirazin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(benzo-oxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-5-metil-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-fluoro-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido oxo-(4-{4-[6-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido {4-[4-(5-acetilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}- acético, ácido (4-{4-[5-(3-trifluoro-metil-benzoilamino)-pirid¡n-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido [4-(4-{5-[(pirid in-2-carbon il)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acético, ácido [4-(4-{5-[3-(4-trifluoro-metoxi-fenil)-ureido]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[3-(2-trifluorometil-fenil)-ureido]-piridin-2-il}-fen¡l)-ciclohexil]- acético, ácido (4-{4-[5-(3-o-tolil-ureido)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, ácido [4-(4-{5-[(1 -metil-1 H-indol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(1 H-lndol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(piridin-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(6-metil-piridin-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(5-bromo-piridin-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclo-hexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(5-isobutil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(3-ter-buti 1-1 -meti 1-1 H-pi razo I -4 -carbón i I )-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(5-ter-butil-1 H-p¡razol-3-carbon¡l)-am¡no]-pir¡d¡n-2-¡l}-fen¡l)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(5-isopropil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido {4-[4-(5-isobutoxi-carbonilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}- acético, ácido [4-(4-{5-[((S)-5-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclo-hexil]- acético, ácido (4-{4-[5-(4-fluoro-3-trifluorometil-benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(4-trifluoro-metil-benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido [4-(4-{5-[(6-trifluoro-metil-piridin-3-carbonil)-amino]- p¡ridin-2-il}-fenil)-ciclohex¡l]- acético, ácido (4-{4-[5-(3-fluoro-5-trifluoro-metil-benzoilamino)-piridin-. ¡l]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido [4-(4-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il} fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(5-bromo-2-metoxi-piridin-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(5-metoxi-1H-indol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(2,5-dimetil-1 H-pirrol-3-carbonil)-amino]-piridin 2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(1 -metil-5-triflu o ro-meti 1-1 H-pi razo l-4-carbon il)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido {4-[4-(5-{[4-(morfolin-4-sulfonil)-1 H -pirrol-2-carbonil)-amino}-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}- acético, ácido (4-{4-[5-(2-fluoro-2-metil-propionilamino)-piridin-2-il]-fenilj-ciclohexil)- acético, metil-éster de ácido [4-(4-{5-[(1 -met¡l-3-trifluoro-metil-1 H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido (4-{4-[5-(2-metil-2-pirazol-1 -il-propionilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido [4-(4-{5-[(5-ísopropil-isoxazol-4-carbonil)-amino]-piridin- 2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(1-metil-3-trifluoro-metil-1 H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(5-ciclopropil-isoxazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, metil éster de ácido [4-(4-{5-[(5-ciclopropil-isoxazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(5-ciclopropil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(6-metoxi-piridin-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido (4-{4-[5-(2 ,2-dimetil-butirilam ino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(2-metoxi-2-metil-propionilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido [4-(4-{5-[(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido (4-{4-[5-(tetrahidro-piran-4-iloxicarbonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido {4-[4-(5-ciclopropil-metoxi-carbonilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}- acético, ácido (4-{4-[5-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi-carbonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(tetrahidro-piran-2-ilmetoxi-carbonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi-carbonilamino)-piridin- 2-¡l]-fen i l}-c¡clohex¡l)- acético, ácido (4-{4-[5-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi-carbonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(2-metil-piridin-3-ilmetoxi-carbonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido [4-(4-{5-[3-(4-cloro-3-trifluoro-metil-fenil)-ureido]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido {4-[4-(5-lsopropil-carbamoil-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético, ácido {4-[4-(6-carbamoil-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}- acético, ácido {4-[4-(6-isopropil-carbamoil-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético, ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilcarbamoil)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(4-trifluoro-metil-bencen-sulfonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(3-trifluoro-metíl-bencen-sulfonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(1 ,2-dimetil- 1 H-imidazol-4-sulfonilamino)-piridin-2-i l]-f en i l}-ciclohexi I)- acético, ácido (4-{4-[5-(5-fluoro-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(6-isopropoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(5-bromo-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(2-metoxi-pirimidin-5-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(6-metil-sulfanil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-([1 ,2,4]triazin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(2-dimetilam ino-pirim idin-5-ilam ino)-piridin-2-il]-fenilj-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(5-metil-sulfanil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(3,5-difluoro-p¡ridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, metil-éster de ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(5-fluoro-4-metil-piridin-2-¡lamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(3-cloro-5-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(5-difluoro-metil-6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(5-metan-sulfonil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[3-fluoro-5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(1 H-benzo-imidazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(5-trifluoro-metil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(6-metil-benzo-oxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(2-metil-5-trifluoro-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, metil-éster de ácido (4-{4-[5-(6-cloro-benzo-oxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(6-cloro-benzo-oxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenilj-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(5-cloro-6-metoxi-benzo-oxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(5-ter-butil-[1 ,3,4]oxad iazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[2-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[2-(5-cloro-piridin-2-ilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido oxo-(4-{4-[6-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-piperidin-1 - il)- acético, ácido (4-hidroxi-4-{4-[6-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)- pirid in-3-i l]-fen i l}-pi peridin- 1 -M)- acético, ácido (4-{4-[6-(2-metil-6-trifluorornetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, o en cualquier caso una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, los compuestos listados anteriormente están en la forma de sus correspondientes sales de ácido de potasio, sodio, clorhídrico, metansulfónico, fosfórico o sulfúrico. Las sales se pueden preparar mediante los métodos descritos en la presente. En otra modalidad, los compuestos enlistados anteriormente, en donde la fracción D es un grupo ciciohexilo divalente sustituido o no sustituido, están en una trans configuración como se representa en la figura "B" El uso de un compuesto como se describe en la presente, o de un profármaco o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con la DGAT1. Los procesos descritos en la presente para la preparación de los compuestos anteriores se pueden llevar a cabo bajo una atmósfera inerte, de preferencia bajo una atmósfera de nitrógeno. En los compuestos iniciales y los intermediarios los cuales se convierten en los compuestos de la presente invención de una manera descrita en la presente, los grupos funcionales presentes, tales como los grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxilo, opcionalmente se protegen mediante grupos de protección convencionales que son comunes en la química orgánica preparativa. Los grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxilo protegidos son aquellos que se pueden convertir bajo condiciones regulares en grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxilo libres sin que la estructura molecular se destruya u ocurran otras reacciones secundarias no deseadas. El propósito de introducir grupos de protección es proteger los grupos funcionales de reacciones no deseadas con los componentes de la reacción bajo las condiciones usadas para llevar a cabo una transformación química deseada. La necesidad y la elección de los grupos de protección para una reacción particular es conocida por los expertos en la técnica y depende de la naturaleza del grupo funcional que se va a proteger (grupo hidroxilo, grupo amino, etcétera), de la estructura y la estabilidad de la molécula de la cual forma parte el sustituyente y de las condiciones de la reacción. Los grupos de protección muy conocidos que satisfacen estas condiciones y su introducción y remoción se describen, por ejemplo, en McOmie, "Protective Groups en Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); y Greene y Wuts, "Protective Groups en Organic Synthesis", John Wiley y Sons, Inc., NY (1999). Las reacciones antes mencionadas se llevan a cabo de conformidad con los métodos estándares, en presencia o ausencia de diluyente, de preferencia, tales que sean inertes a los reactivos y sean solventes de los mismos, de catalizadores, condensantes o los demás agentes, respectivamente y/o atmósferas inertes, a bajas temperaturas, a temperatura ambiente o a elevadas temperaturas, de preferencia a o cerca del punto de ebullición de los solventes usados, y a presión atmosférica o súper-atmosférica. Los solventes, catalizadores, y condiciones de reacción preferidos, se presentan en los Ejemplos ilustrativos anexos. La invención además incluye cualquier variante de los presentes procesos, en los cuales se usa un producto intermedio obtenible en cualquier etapa del mismo como material inicial y se llevan a cabo los pasos restantes, o en el cual los materiales iniciales se forman en situ bajo las condiciones de la reacción, o en los cuales se usan los componentes de la reacción en forma de sus sales o antípodas ópticamente puras. Los compuestos de la invención y los intermediarios también se pueden convertir unos en los otros de acuerdo con los métodos generalmente conocidos per se. La invención también se refiere a cualquier material inicial, intemediarios o procesos para su fabricación. Dependiendo de la elección de los materiales iniciales y los métodos, los nuevos compuestos pueden estar en la forma de uno de los posibles isómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como (c/s o trans) isómeros geométricos sustancialmente puros, diaestereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos o mezclas de los mismos. Los anteriormente mencionados posibles isómeros o mezclas de los mismos están dentro del alcance de esta invención. Cualquier mezcla resultante de isómeros se puede separar con base en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos puros u ópticos, diaestereómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccional. Finalmente, los compuestos de la invención se obtienen ya sea en la forma libre, o en una forma de sal de los mismos, de preferencia, en una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o como un profármaco derivado de los mismos. Los compuestos de la presente invención que contienen grupos ácidos se pueden convertir en sales con bases farmacéuticamente aceptables. Estas sales incluyen sales de metales alcalinos, como las sales de sodio, de litio y de potasio; las sales de metales alcalinotérreos, como las sales de calcio y magnesio; sales de amonio con bases orgánicas, por ejemplo, sales de trimetilamina, sales de dietilamina, sales de tris(hidroximetil)metilamina, sales de diciclohexilamina, y sales de N-metil-D-glucamina; sales con aminoácidos como arginina, Usina y similares. Se pueden formar las sales usando métodos convencionales, ventajosamente en presencia de un solvente etéreo o alcohólico tal como un alcanol inferior. A partir de las soluciones del último, las sales se pueden precipitar con éteres, por ejemplo, dietiléter o acetonitrilo. Las sales resultantes se pueden convertir en los compuestos libres mediante el tratamiento con ácidos. También se pueden usar éstas u otras sales para la purificación de los compuestos obtenidos. De manera alternativa, también se pueden preparar las sales de metales alcalinos de los compuestos ácidos a partir del éster correspondiente, es decir, el éster de ácido metil o etil carboxílico. El tratamiento del éster apropiado con una base alcalina tal como hidróxido de sodio, potasio o litio en un solvente etéreo o alcohólico puede producir directamente la sal de metal alcalino, la cual se puede precipitar a partir de la mezcla de la reacción mediante la adición de un co-solvente tal como el dietil éter o el acetonitrilo. En general, los compuestos de la invención se pueden convertir en sales de adición ácidas, especialmente sales farmacéuticamente aceptables. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tales como ácidos minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o hidrohálico, o con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos alcano(C1-C4)-carboxílicos los cuales, por ejemplo, son no sustituidos o sustituidos por halógeno, por ejemplo, ácido acético, tal como los ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo, ácido oxálico, succínico, maleico o fumárico, tales como los ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo, glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como los aminoácidos, por ejemplo, ácido aspártico o glutámico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como los ácidos (C1-C4)alquilo-sulfónicos, por ejemplo, ácido metansulfónico; ácidos arilsulfónicos que son no sustituidos o sustituidos (por ejemplo por halógeno). Se prefieren las sales formadas con ácido clorhídrico, ácido maleico y ácido metansulfónico. Estas sales se pueden preparar por suspensión o disolución de los compuestos preferidos en un solvente orgánico o agua o una mezcla apropiada de los dos, seguida por la adición del ácido apropiado. La sal resultante se puede aislar por precipitación y o remoción del solvente. Se puede mejorar la precipitación de la sal mediante la adición de co-solventes tales como los solventes etéreos o acetonitrilo, enfriamiento, sembrado u otros métodos conocidos para los expertos en la técnica. Los profármacos derivados de cualquier compuesto de la invención son los derivados de los compuestos los cuales después de su administración liberan al compuesto progenitor en vivo vía algún proceso químico o fisiológico, por ejemplo, un profármaco llevado al pH fisiológico o a través de la acción de una enzima se convierte en el compuesto progenitor. Los derivados profármacos de ejemplo son, por ejemplo, los ésteres de ácidos carboxílicos libres y derivados S-acilo y O-acilo de tioles, alcoholes o fenoles, en donde el acilo tiene el significado definido en la presente. Se prefieren los derivados de éster farmacéuticamente aceptables convertibles mediante la solvolisis bajo condiciones fisiológicas en el ácido carboxílico progenitor, por ejemplo, alquil ésteres inferiores, cicloalquil ésteres, alquenil- ésteres inferiores, bencil- ésteres, alquil- ésteres inferiores mono- o di-sustituidos, tales como el co-(amino, mono- o di- alquilamino inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior)- alquil ésteres inferiores, los a-(alcanoiloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior o di- alquilaminocarbonilo inferior)-alquil ésteres inferiores, tales como el pivaloiloximetil éster y similares convencionalmente usados en la técnica. En vista de la cercana relación entre los compuestos libres, los derivados profármacos y los compuestos en la forma de sus sales, siempre que se hace referencia a un compuesto en este contexto, también se refiere a un derivado profármaco y una sal correspondiente, a condición de que eso sea posible o apropiado bajo las circunstancias. Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en forma de sus hidratos, o incluyen otros solventes usados para su cristalización. Como se describe anteriormente en la presente, los compuestos de la presente invención se pueden emplear para el tratamiento de condiciones mediadas por la actividad de la DGAT1.
Estos compuestos pueden de este modo emplearse terapéuticamente para el tratamiento de mala tolerancia a la glucosa, diabetes tipo 2 y obesidad. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para usar un compuesto o una composición de la invención para tratar o prevenir una enfermedad o condición asociada con la DGAT1. Las enfermedades y condiciones asociadas con el metabolismo de lípidos y la proliferación celular, y las complicaciones de las mismas, se pueden tratar con los presentes compuestos y composiciones. En un grupo de modalidades, enfermedades y condiciones, incluyendo las enfermedades crónicas, de los humanos y otras especies que se puedan tratar con inhibidores de la función de la DGAT1 incluyen, pero no se limitan a, trastornos metabólicos tales como la obesidad, diabetes, anorexia nerviosa, bulimia, caquexia, síndrome X, resistencia a la insulina, hipoglicemia, hiperglicemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, pancreatitis, y enfermedad del hígado graso no alcohólico; enfermedades cardiovasculares, tales como aterosclerosis, arteriesclerosis, cardiopatía aguda, cardiopatía congestiva, enfermedad de la arteria coronaria, cardiomiopatía, infarto al miocardio, angina de pecho, hipertensión, hipotensión, ataque, isquemia, lesión por reperfusión isquémica, aneurisma, restenosis, y estenosis vascular; enfermedades neoplásicas, tales como tumores sólidos, cáncer de la piel, melanoma, linfoma, y cánceres endoteliales, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colo-rectal, cáncer de estómago, otros cánceres de las vías gastrointestinales (por ejemplo, cáncer esofágico y cáncer pancreático), cáncer de próstata, cáncer de riñon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer testicular, y cáncer ovárico; trastornos dermatológicos, tales como acné vulgar. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para usar un compuesto o composición de la invención como un anoréxico. La presente invención además proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto farmacológicamente activo de la presente invención, solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquellas convenientes para la administración enteral, tal como oral o rectal; transdérmica y parenteral a los mamíferos, incluyendo el hombre, para el tratamiento de las condiciones mediadas por la actividad de la DGAT1. Estas condiciones incluyen mala tolerancia a la glucosa, diabetes tipo 2 y obesidad. De este modo, los compuestos farmacológicamente activos de la invención se pueden emplear en la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de los mismos juntos o mezclados con excipientes o vehículos convenientes para la aplicación enteral o parenteral. Se prefieren las tabletas y las cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, sus sales de magnesio o calcio y/o polietileng licol ; también para las tabletas c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y o polivinilpirrolidona; si se desea d) desintegradores, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables de preferencia son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios ventajosamente se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones pueden esterilizarse y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes o emulsificantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores. En adición, pueden también contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales para mezclar, granular o recubrir, respectivamente, y contienen aproximadamente de 0.1 al 75%, de preferencia aproximadamente entre el 1 y el 50%, del ingrediente activo. Las formulaciones convenientes para la aplicación transdérmica incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo. Los vehículos ventajosos incluyen solventes absorbibles farmacológicamente aceptables para ayudar al paso a través de la piel del anfitrión. De manera característica, los dispositivos transdérmicos tienen forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un recipiente que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera que controla la velocidad para administrar el compuesto de la piel del anfitrión a una tasa controlada y predeterminada durante un periodo de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo en la piel. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas como se describe en lo anterior para el tratamiento de las condiciones mediadas por la actividad de la DGAT1, de preferencia, la mala tolerancia a la glucosa, la diabetes tipo 2 y la obesidad. Las composiciones farmacéuticas pueden contener una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se define en lo anterior, ya sea solo o en una combinación con otro agente terapéutico, por ejemplo, cada uno a una dosis terapéutica efectiva como los ésteres reportados. Estos agentes terapéuticos incluyen: a) los agentes antidiabéticos, tales como insulina, derivados e imitadores de la insulina; secretagogos de insulina tales como las sulfonil-ureas, por ejemplo, la Glipizida, gliburida y Amaril; ligandos receptores de sulfonil-urea insulinotrópicos tales como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B) tales como la PTP-112; inhibidores de GSK3 (glicógeno sintasa quinasa-3) tales como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 y NN-57-05445; ligandos RXR tales como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores de los cotransportadores de glucosa dependientes de sodio tales como T-1095; inhibidores de glicógeno fosforilasa A tales como BAY R3401; biguanidas tales como metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa tales como acarbosa; GLP-1 (péptido-1 parecido al glucagon), análogos de GLP-1 tales como Exendin-4 e imitadores de GLP-1; y DPPIV (dipeptidil-peptidasa IV) inhibidores tales como la vildagliptina; b) los agentes hipolipidémicos tales como 3-hidroxi-3-metil-glutarilo - coenzima A (H ILIGRAMOS-CoA) inhibidores de la reductasa, por ejemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina; inhibidores de escualeno sintasa; los ligandos FXR (receptor X farnesoide) y LXR (receptor X de hígado); colestiramina; fibratos; resinas que enlazan el ácido biliar nicotínico tales como la colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y otros agonistas de GPR109; inhibidores de la absorción del colesterol tales como la ezetimiba; inhibidores de CETP (inhibidores de proteína de transferencia de éster colesterol), y aspirina; c) los agentes anti-obesidad tales como orlistat, sibutramina y los antagonistas del Receptor 1 de Canabinoid (CB1) por ejemplo rimonabant; y d) los agentes anti-hipertensivos, por ejemplo, diuréticos cíclicos tales como el ácido etacrínico, furosemida y torsemida; inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina (ACE) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana Na-K-ATPasa tales como la digoxina; inhibidores de neutralendopeptidase (NEP); inhibidores de ACE/NEP tales como omapatrilat, sampatrilat y fasidotril; antagonistas de la angiotensina II tales como candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, telmisartán y valsartán, en particular valsartán; inhibidores de la renina tales como ditekiren, zankiren, terlakiren, aliskiren, RO 66-1132 y RO-66-1168; bloqueadores del receptor adrenérgico ß tales como el acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos tales como la digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueadores del canal de calcio tales como la amililitrosodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamil; antagonistas de los receptores de la aldosterona; e inhibidores de aldosterona sintasa. e) agonistas de los receptores proliferador-activador de peroxisoma, tales como el fenofibrato, pioglitazona, rosiglitazona, tesaglitazar, BMS-298585, L-796449, los compuestos específicamente descritos en la solicitud de patente internacional número WO 2004/103995 es decir, los compuestos de los Ejemplos 1 a 35 o los compuestos específicamente enlistados en la reivindicación 21, o los compuestos específicamente descritos en la solicitud de patente internacional número WO 03/043985 es decir, los compuestos de los Ejemplos 1 a 7 o los compuestos específicamente enlistados en la reivindicación 19 y especialmente (R)-1 -{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencensulfonil}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico o una sal de los mismos. En cada caso en particular en las reivindicaciones de compuestos y en los productos finales de los Ejemplos, el objeto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas y las reivindicaciones se incorporan por medio de esta descripción a la presente solicitud haciendo referencia a estas publicaciones y solicitudes de patente. De este modo la invención cubre las composiciones farmacéuticas que comprenden; i) un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 24, y ii) cuando menos un compuesto se selecciona entre a) agentes antidiabéticos, b) agentes hipolipidémicos, c) agentes anti-obesidad, d) agentes anti-hipertensivos, e) agonistas de los receptores de proliferador-activador de peroxisoma, ii) uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Otros compuestos antidiabéticos específicos se describen por Patel Mona en Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, en las figuras de la 1 a la 7, los cuales se incorporan en la presente mediante referencia. Un compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea simultáneamente, antes o después del otro ingrediente activo, ya sea por separado por la misma vía de administración o una diferente o juntos en la misma formulación farmacéutica.
La estructura de los agentes terapéuticos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales se pueden tomar de la edición reciente del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo, Patentes Internacionales (por ejemplo IMS World Publications). El correspondiente contenido de los mismos se incorpora en la presente mediante referencia. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente agente terapéutico, de preferencia seleccionado entre agentes anti-diabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes antiobesidad o agentes anti-hipertensivos, de más preferencia entre agentes antidiabéticos o hipolipidémicos como se describe anteriormente. La presente invención además se relaciona con las composiciones farmacéuticas como se describen anteriormente para su uso como un medicamento. La presente invención además se relaciona con el uso de las composiciones farmacéuticas o las combinaciones como se describe anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de condiciones mediadas por la actividad de la DGAT1, de preferencia, mala tolerancia a la glucosa, diabetes tipo 2 y obesidad. De este modo, la presente invención también se relaciona con un compuesto como se define en las reivindicaciones y se describe en lo anterior para su uso como un medicamento; al uso de un compuesto como se define en las reivindicaciones y se describe en lo anterior para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de condiciones mediadas por la actividad de la DGAT1, y a una composición farmacéutica para su uso en condiciones mediadas por la actividad de la DGAT1 que comprende un compuesto como se define en las reivindicaciones y se describe en lo anterior, o a las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La presente invención además proporciona a método para la prevención y/o tratamiento de las condiciones mediadas por la actividad de la DGAT1, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención.
Una dosis unitaria para un mamífero de aproximadamente 50-70 kilogramos puede contener entre aproximadamente 1 miligramo y 1000 miligramos, ventajosamente entre aproximadamente 5-500 miligramos del ingrediente activo, la dosis terapéuticamente efectiva del compuesto activo depende de la especie del animal de sangre caliente (mamífero), el peso corporal, la edad y la condición individual, de la forma de administración, y del compuesto involucrado. De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona una combinación terapéutica, por ejemplo, a kit, un kit de partes, por ejemplo, para su uso en cualquier método como se define en la presente, que comprende un compuesto como se define en las reivindicaciones y se describe en lo anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser usado concomitantemente o en secuencia con cuando menos una composición farmacéutica que comprende cuando menos otro agente terapéutico, de preferencia seleccionado entre agentes antidiabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes anti-obesidad y agentes anti-hipertensivos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El kit puede comprender instrucciones para su administración. La combinación puede ser una combinación fija (por ejemplo en la misma composición farmacéutica) o una combinación libre (por ejemplo en composiciones farmacéuticas separadas). De igual forma, la presente invención proporciona un kit de partes que comprende: (i) una composición farmacéutica de la invención; y (ii) una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado entre un anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente anti-obesidad y un agente anti-hipertensivo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la forma de dos unidades separadas de los componentes (i) a (ii). Igualmente, la presente invención proporciona un método como se define en lo anterior que comprende la co-administración, por ejemplo, concomitantemente o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en las reivindicaciones y se describe en lo anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una segunda sustancia de fármaco, siendo la segunda sustancia de fármaco un anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente anti-obesidad o un agente anti-hipertensivo, por ejemplo, como se indica anteriormente. De preferencia, un compuesto de la invención se administra a un mamífero en necesidad del mismo. De preferencia, un compuesto de la invención se usa para el tratamiento de una enfermedad que responde a la modulación de la actividad de la DGAT1. De preferencia, la condición asociada con la actividad de la DGAT1 se selecciona entre mala tolerancia a la glucosa, diabetes tipo 2 y obesidad. Finalmente, la presente invención proporciona un método o uso que comprende administrar un compuesto como se define en las reivindicaciones y se describe en lo anterior en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente anti-obesidad o un agente anti-hipertensivo. Por último, la presente invención proporciona un método o uso que comprende administrar un compuesto como se define en las reivindicaciones y se describe en lo anterior en la forma de una composición farmacéutica como se describe en la presente. Como se usa en toda la especificación y en las reivindicaciones, el término "tratamiento" abarca todas las formas o modos diferentes de tratamiento conocidos por los expertos en la técnica y en particular incluye el tratamiento preventivo, curativo, retardante del avance y paliativo. Las propiedades citadas en lo anterior son demostrables en pruebas en vitro y en vivo usando mamíferos de manera ventajosa, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos, tejidos aislados y preparaciones de los mismos. Estos compuestos se puede aplicar en vitro en forma de soluciones, por ejemplo, de preferencia soluciones acuosas, y en vivo ya sea por la vía enteral, parenteral, ventajosamente por la vía intravenosa, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. La dosis en vitro puede variar de concentraciones molares entre aproximadamente 10~2 y 10"9. Una cantidad terapéuticamente efectiva en vivo puede variar dependiendo de la vía de administración, entre aproximadamente 0.1 miligramo/kilogramo y 1000 miligramos/kilogramo, de preferencia entre aproximadamente 1 miligramo/kilogramo y 100 miligramos/kilogramo. La actividad de los compuestos de acuerdo con la invención se pueden valorar mediante los siguientes métodos o métodos bien descritos en la técnica: La preparación de enzimas usada en esta prueba es una preparación de membrana a partir de células Sf9 que sobre-expresan la (His)6DGAT1 humana. Durante todos los pasos las muestras se enfriaron a 4°C. Las células Sf9 que expresan la (His)6DGAT1 humana se descongelaron a temperatura ambiente y se volvieron a suspender a una proporción 10:1 (mililitros de regulador/gramo de células) en 50 mM de HEPES, 1x Inhibidor de Proteasa Completo, pH 7.5. El aglomerado re-suspendido se homogenizó durante 1 minuto usando un homogenizador Brinkman PT 10/35 con un generador de 20 milímetros. Se lisaron las células usando un Avestin Emulsiflex (enfriado a 4°C) a 700 - 1050 kilogramos/centímetro cuadrado. Se centrifugó el lisado a 100,000 x g durante 1 hora a 4°C. Se removió el sobrenadante y los aglomerados se resuspendieron en 50 mM de HEPES, 1x Inhibidor de Proteasa Completo, pH 7.5 a 1/6 del volumen del sobrenadante. Los aglomerados resuspendidos se depositaron y homogenizaron con 10 golpes de un triturador de teflón impulsado por motor Glas-Col puesto en 70. La concentración de proteína de la preparación de membrana se cuantificó usando un ensayo de proteína BCA con 1% de SDS. La preparación de membrana se dividió en alícuotas, se congeló en hielo seco, y se almacenó a -80°C. Para 50 mililitros, se añadieron 25 mililitros de regulador de caldo a 0.2 M HEPES, 0.5 mililitros de 1 M MgCI2 (5 mM de concentración final), y 24.5 mililitros de mili-Q H20 al homogenizador Wheaton Potter-Elvehjem de 55 mililitros. A la preparación de enzima (0.1 mililitro) se añadió un regulador y la mezcla se homogenizó con 5 golpes sobre hielo usando el sistema homogenizador Glas-Col de velocidad variable puesto en 70. Para 50 mililitros, se añadieron 0.5 mililitros de 10 mM dioleína a 9.5 mililitros de EtOH en un tubo de centrífugo cónico con tapa de tornillo Falcon de 50 mililitros. Se añadieron cinco mililitros de 10 mM de acetato de sodio con pH 4.5 seguidos por 0.5 mililitros de 10 mM oleoil-CoA. Finalmente, se añaden los restantes 4.5 mililitros de 10 mM acetato de sodio pH 4.5 seguidos por 30 mililitros de mili-Q H20. La solución deberá agitarse ligeramente a mano e inducir la mezcla. Las concentraciones finales de EtOH y acetato de sodio 20% y 2 mM, respectivamente. Los compuestos secos se disuelven en el volumen apropiado de DMSO a una concentración final de 10 mM. Se usa una respuesta de dosis de 10-puntos, 3-veces para evaluar la potencia del compuesto. Todas las diluciones se realizaron en DMSO en una microplaca Greiner de 384 pozos. 1. Se añaden 2 µL· de compuesto en DMSO a los pozos apropiados. Se añaden 2 µ? de DMSO al 100% de los controles de actividad y 100% de los controles de inhibición. 2. Se añaden 25 µ?. de mezcla de enzimas a todos los pozos y la o las placas se incuban durante 10 minutos a temperatura ambiente. 3. Se añaden 10 µ? de 20% de recocido de ácido acético al 100% de los pozos de control de inhibición, se hacen girar la o las placas usando un agitador Troemner de múltiples tubos (puesto en 7 durante 10 segundos). 4. Se añaden 25 µL· de mezcla de sustrato a todos los pozos. La o las placas se hacen girar usando una agitador Troemner de múltiples tubos (puesto en 7 durante 10 segundos). La o las placas se incuban durante 30 minutos a temperatura ambiente.
. Se añaden 10 µ?_ de 20% de recocido de ácido acético a todos los pozos. La o las placas se hacen girar usando un agitador de tubos múltiples Troemner (puesto en 7 du rante 1 0 seg undos) . 6. Se añaden 50 µ?_ de estándar interno de 1 -butanol con tripalmitoleato de glicerilo a todos los pozos. 7. La o las placas se sellan con súper sellador resistente a la perforación de la placa usando el termosellador. 8. La o las placas se hacen girar usando un agitador Troemmer de múltiples tubos (puesto en 1 0 du rante 5 minutos) . 9. Se centrifugan la o las placas a 1 62 x g (1 000 rpm para el rotor G H-3.8) durante 5 min utos usando una centrífuga de mesa Beckman GS-6R . Las muestras se analizaron mediante LC/MS/MS usando un Waters 1 525µ LC y Q uattro Micro API MS. Seg ún fuera conveniente, se usó tripalmitoleína como un estándar interno para controlar la variación de los instrumentos Los datos se convirtieron en porcentajes % de in hibición antes de u n aj uste de curvas usando la sig uiente ecuación : % Inhibición = (respuesta compuesto - respuesta 00% control de inhbiciónl) x 100 (respuesta 100% control de actividad control - respuesta 100% control de inhibición) Usando el método descrito en lo anterior, se la mayoríaró que los compuestos de la presente invención poseen una actividad inhibidora con los valores IC50 variando de 0.001 uM a 1 00 uM .
Ejemplo IC50 (µ?) 3-15 0.6 3-25 1.4 3-33 11 6-29 0.23 MÉTODOS DE PREPARACIÓN Los compuestos de la presente invención se pueden preparar a partir de reactivos comercialmente disponibles empleando técnicas sintéticas generales conocidas para los expertos en el campo. Enseguida se describen los esquemas de las reacciones convenientes para preparar estos compuestos. Una ejemplificación más detallada se encuentra en los Ejemplos específicos proporcionados.
Esquema 1 Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de la presente invención donde B es un anillo pirimidina se pueden preparar a partir de un material inicial convenientemente funcionalizado. Por ejemplo, en la secuencia sintética la mayoríarada anteriormente, Y puede ser un átomo de halógeno, toluen-sulfonato, metan-sulfonato, o trifluoro-metan-sulfonato. El derivado am ina (se describe en lo anterior com o ? ? ? 2) se puede condensar con la pirimidina funcionalizada en presencia de un ácido (es decir, HCI concentrado, ácido sulfúrico, o cloruro de amonio) o una base (hidruro de sodio, alquil-litios, litio-amidas , trietil-amina , DBU) , en un solvente orgánico o acuoso, típicamente a temperatu ra elevada, para producir el ad ucto amino-pirimidina . Esta transformación también se puede facilitar a través de la catalización con metales de transición ; por ejemplo, reactivos de cobre o paladio los cuales pueden formar complejos con ligandos adicionales (por ejemplo, ligandos fosfina tales como BI NAP , X-Fos, tri-t-butil-fosfina o ligandos amino tales como los derivados de N , N-ciclohexan-diamina) en presencia de una base pueden facilitar la síntesis de amino-pirimidina . La amino-pirimidina resultante se puede acoplar entonces a un intermediario areno convenientemente funcionalizado. Por ejemplo, donde X es un átomo de halógeno, toluen-sulfonato, metan-sulfonato , o trifluorometan-sulfonato, W en el esquema anterior puede ser un sustituyente organometálico (por ejemplo, boro, estaño, zinc, magnesio) que puede someterse a condiciones de acoplamiento cruzado con metales de transición conocidas para los expertos en la técnica. Estos eventos de acoplamiento cruzado se pueden promover por los complejos de paladio tales como Pd(OAc)2 o Pd(PF3)4 que pueden adicionalmente estar apoyados por ligandos (fosfinas, N-carbenos heterocíclicos) . Estas reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de bases inorgánicas tales como el carbonato de sodio o acetato de potasio bajo condiciones acuosas o anh id ras . Para los casos donde Q es u n derivado del ácido ca rbox íl ico , la h idrólisis se puede prom over por bases acuosas ta les como el hidróxido de litio o de manera alternativa bajo condiciones acidas para produci r el com puesto final .
Esquema 2 Como se muestra en el Esquema 2 , los compuestos en la presente invención donde B es un anillo tiazol se pueden preparar comenzando por el derivado de fenilo apropiado. La acilación con un derivado de ácido carboxílico activado (cloru ro ácido o bromuro ácido) en presencia de un ácido de Lewis tal como el tricloru ro de aluminio puede producir el derivado de bromo-acetofenona la mayoríarado anteriormente . La condensación de este intermediario con una tiourea convenientemente funcionalizada en presencia de una base tal como carbonato de potasio o trietilamina puede producir el amino-tiazol la mayoríarado anteriormente.
Esquema 3 Para los compuestos de la presente invención donde B es un anillo oxazol, se puede usar la secuencia sintética general descrita en el Esquema 3. La conversión del derivado de bromo-acetofenona al intermediario azido correspondiente se puede presentar vía la reacción de de la azida de sodio o litio en un solvente orgánico el cual puede contener o no agua. El intermediario azido-cetona puede tratarse entonces con una triaril- o trialquil-fosfina (tal como la trifenilfosfina) en presencia de u n isotiocianato para producir el amino-oxazol correspondiente. Esta ciclización frecuentemente requiere calentamiento, y la describen Dhar y colaboradores en Bioorg. Med. Chem. Lett 1 2 (2002) 31 25-31 28.
Esquema 4 Para los compuestos de la presente invención donde B es u n anillo piridina , se puede usar la secuencia sintética general descrita en el Esquema 4. Un derivado amino puede hacer reacción con el derivado de piridina apropiado para producir el intermediario amino-piridina correspondiente. Por ejemplo, cuando Y es un grupo saliente convenientemente colocado (es decir, en la posición 2 ó 4) tal como u n átom o de halógeno , tol uen-sulfonato , meta n-sulfonato , o trifluorometan-sulfonato , el derivado a m ino R ! N H2 puede reaccionar en presencia de un ácido (tal como HCI o ácido sulfúrico) o de una base (tal como hidruro de sodio, trietilamina , o DBU) para producir el intermediario de amino-piridina. El uso de los metales de transición tales como paladio o cobre también puede facilitar esta transformación , independientemente de donde se disponga la Y. De manera alternativa , las sales de cobre pueden mediar el proceso donde Y es un derivado de ácido borónico acid o derivado éster [Véase Tet. Lett. (1 998) vol. 39, p. 2941 ] . El derivado amino-piridina resultante puede entonces acoplarse al intermediario aril-W anterior usando la metodolog ía de acoplamiento cruzado catalizado pro metales. Por ejemplo, cuando W es un ácido /éster borónico, trialquil-estaño, o trialquil-silano, se puede hacer reaccionar el compañero aril-X apropiado donde X es un átomo de halógeno o sulfonato en presencia de un metal de transición tal como paladio con o sin un ligando de soporte para efectuar esta construcción del enlace carbono-carbono. De manera alternativa , W y X se pueden invertir en esta desconexión de enlace.
De manera alternativa , la secuencia anterior se puede reordenar como sigue: En el esquema anterior, W puede ser un éster borónico o un equivalente conven iente, X puede ser un halógeno o un sulfonato apropiado, e Y puede ser un precursor de nitrógeno tal como nitro o nitrógeno protegido tal como N H Boc. Y puede elaborarse para el derivado amino correspondiente, el cual puede entonces acoplarse con el derivado R 1 -X apropiado bajo condiciones ácidas, básicas, o promovidas por metales como se describe en lo anterior.
Esquema 5 Para los compuestos de la presente invención donde B es un anillo piridazina , se puede aplicar la secuencia sintética la mayoríarada en el Esquema 5. Un intermediario de piridazina disfuncionalizado, por ejemplo 3,6-dicloro-piridazina, se puede hacer reaccionar con un amino n ucleófilo Ri N h^ en presencia de un ácido (tal como HCI o ácido sulfú rico) o de una base (tal como hidruro de sodio, trietilamina ," o DBU) para producir el intermediario amino-piridazina. El uso de los metales de transición tales como el paladio o el cobre también puede facilitar esta transformación, independientemente de donde se dispongan la X y la Y. El derivado amino-piridazina resultante puede entonces acoplarse al intermediario aril-W anterior usando la metodología de acoplamiento cruzado catalizado por metales de transición. Por ejemplo, donde W es un ácido/éster borónico, trialquil-estaño, o trialquil-silano, el compañero aril-X apropiado cuando X es un átomo de halógeno o sulfonato se puede hacer reaccionar en la presencia de un metal de transición tal como el paladio con o sin un ligando de soporte para efectuar esta construcción de enlace carbono-carbono. De manera alternativa, W y X se pueden invertir en esta desconexión de enlace.
Esquema 6 Los compuestos de la presente invención donde B es un anillo piridazina también se pueden preparar mediante la secuencia sintética la mayoríarada en el Esquema 6. La acilación del derivado areno inicial con el derivado de ácido carboxílico apropiado (es decir, un cloru ro ácido) en la presencia de u n ácido de Lewis tal como el tricloru ro de alum in io puede producir el derivado de acetofenona la m ayoríarado. La construcción del anillo piridazona se puede efectuar por analog ía con la literatu ra precedente (Synthesis (1 993) p. 334) . La activación del intermediario piridazona vía el cloro- o bromo-piridazina se puede llevar a cabo vía el oxicloruro fosforoso, el bromuro fosforoso, o un reactivo de activación equivalente. La sustitución con la amina R^N Hz puede ocurrir entonces bajo condiciones ácidas, básicas o promovidas por los metales de transición .
Esquema 7 Para los compuestos de la presente invención donde B es u n anillo pirazina , se puede aplicar la secuencia sintética la mayoríarada en el Esquema 7. U n intermediario disfuncionalizado de piperazina se puede hacer reaccionar con u n nucleófilo amino ^ ? ? S en la presencia de un ácido (tal como HCI o ácido sulfúrico) o una base (tal como hidruro de sodio, trietil-amina , o DBU) para producir el intermediario de amino piridina. El uso de los metales de transición tales como como el paladio o el cobre también puede facilitar esta transformación , independientemente de donde se dispongan la X y la Y. El derivado amino-piperazina resultante se puede entonces funcionalizar con un grupo X tal como halógeno o sulfonato, y luego acoplarse al intermediario aril-W anterior usando la metodología de acoplamiento cruzado catalizado por metales de transición. Por ejemplo, cuando W es un ácido/éster borónico, trialquil-estaño, o trialqu il-sila no, el compañero aril-X apropiado se puede hacer reaccionar en la presencia de un metal de transición tal como el paladio con o sin un ligando de soporte para efectuar esta construcción de enlace carbono-carbono. De manera alternativa, W y X se pueden invertir en esta desconexión de enlace. EJEMPLOS Los siguientes Ejemplos pretenden ilustrar la invención y no se considera que sean limitaciones de la misma. Si no se menciona otra cosa, todas las evaporaciones se realizan bajo presión reducida, de preferencia entre aproximadamente 50 milímetros de mercurio y 100 milímetros de mercurio. La estructura de los productos finales, los intermediarios y los materiales iniciales se confirma mediante los métodos analíticos estándares, por ejemplo, microanálisis, punto de fusión (p.f.) y las características espectroscópicas, por ejemplo, MS, IR y R N. Las abreviaturas usadas son las convencionales en la técnica. Condiciones para la Cromatografía Líquida de Alta Presión HPLC: A: Columna Inertsil de 4.6 milímetros x 5 centímetros C8-3, de 10 a 90% de Acetonitrilo en 5 mM de formato de amonio, gradiente 2 minutos, 4 mililitros/minuto, 50 grados centígrados B: Columna Inertsil de 4.6 milímetros x 5 centímetros C8-3, de 40 a 90% de Acetonitrilo en 5 mM de formato de amonio, gradiente 2 minutos, 4 mililitros/minuto, 50 grados centígrados C: Columna Inertsil de 4.6 milímetros x 5 centímetros C8-3, de 40 a 90% de Acetonitrilo en 0.1% ácido acético, gradiente 2 minutos, 4 mililitros/minuto, 50 grados centígrados D: Columna: Atlantis C18 (Waters, Inc.), 15 cm x 4.6mm x 5 µ?t? Temperatura de la columna: temperatura ambiente Gasto: 1.4 mililitros/minuto Volumen de inyección: 3.0 µ?_ Gradiente: A= 0.1% ácido trifluoro-acético (TFA) en agua B = 0.05% ácido trifluoro-acético (TFA) en acetonitrilo 0 - 95% B en 19.0 minutos, 1.8 minutos de espera E: Gemini C18 4.6 x 50mm, 5um tamaño de partícula; 5-100% ACN/H20 + 5mM NH40H/8minutos Ejemplo 1-1. Ácido (4-{4-[2-(3-fluoro-fenilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-ciclohexil)- acético A. (5-Bromopirimidin-2-il)-(3-fluorofenil)-amina En un frasco para microondas se añaden 3-fluorofenilamina (0.293 mililitros, 2.58 mmol), 5-bromo-2-cloropirimidina (500 miligramos, 2.58 mmol), EtOH (10 mililitros) y HCI concentrado (0.2 mililitros). La mezcla de la reacción se calienta entonces a 50 °C durante 15 minutos. Se añade agua (20 mililitros) y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con NaHC03, se seca con Na2S04 y se concentra. El residuo se purifica mediante columna de cromatografía para obtener el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 6.83 - 6.88 (m, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 1 H) 7.28 (br. s., 1H) 7.34 - 7.40 (m, 1 H) 7.74 (dt, J = 11.37, 2.27 Hz, 1 H) 8.56 (s, 2 H); (M + H)+ 269.9. B. Metil éster de ácido (4-{4-[2-(3-fluoro-fenilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-ciclohexil)-acético La mezcla de (5-bromo-pirimidin-2-il)-(3-fluorofenil)-amina (75 miligramos, 0.28 mmol), metil éster de ácido {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético (Patente Internacional WO2004 047755) (100 miligramos, 0.28 mmol), PdCI2dppf (12 miligramos, 0.014 mmol), carbonato de sodio (2M solución, 0.35 mililitros) y DME (2 mililitros) se calienta en un horno de microondas a 125 °C durante 15 minutos. La mezcla de la reacción se extrae con EtOAc, se lava con una solución de NH4CI. La fase orgánica se seca con MgS04, se filtra y se usa directamente en el siguiente paso: (M + H)+ 420.3. C. Ácido (4-{4-[2-(3-fluoro-fenilamino)-pirimidin-5-il]- fenil}-ciclohexil)- acético A una solución de metil-éster de ácido (4-{4-[2-(3-fluoro-fenilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-ciclohexil)-acético (crudo de lo anterior) en DMF (2.5 mililitros) se añade LiOH (10% solución, 1 mililitros) y la mezcla de la reacción se calienta a 60 °C durante 1.5 horas. La mezcla se somete entonces a purificación por cromatografía líquida de alta presión para obtener el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cí6Jó 1.09 - 1.15 (m, 1 H) 1.50 (td, J=12.44, 9.98 Hz, 1 H) 1.63 (d, J=5.31 Hz, 6 H) 2.37 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 6.76 (td, J=8.21, 2.27 Hz, 1 H) 7.28 - 7.39 (m, 4 H) 7.52 (dd, J=8.34, 1.26 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1H) 7.63 (t, J=4.04 Hz, 2 H) 7.87 (d, J=12.38 Hz, 1 H) 8.84 - 8.86 (m, 2 H) 9.99 (s, 1 H); (M + H)+ = 406.2. De manera alternativa, el metil-éster puede disolverse en THF y tratarse con hidróxido de sodio acuoso (4 equivalentes). La mezcla puede entonces agitarse a 50 grados durante 12 horas, en ese punto se puede añadir agua y la mayoría del solvente orgánico puede removerse bajo presión reducida. La adición de acetonitrilo seguida por enfriamiento puede proporcionar un precipitado que puede ser aislado mediante filtración para producir el compuesto del título como la sal de sodio correspondiente. Los Ejemplos que siguen se sintetizaron de la misma manera usando ésteres boronados (en el paso B) que se conocen en la literatura especializada: por ejemplo, el ácido 2,2-dimetil-4-oxo-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-butírico (Patente US 2004 0224997) y el ácido (1 S,2S)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoil]-ciclopentan-carboxílico (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 20040224997).
Ejemplo 1-6 Ácido (4-{4-[2-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-pirimidin- 5-il]-fenil}-ciclohexil)- acético Metil-éster de ácido {4-[4-(2-cloro-pirim'idin-5-il)-fenil]-ciclohexil}- acético. PdCI2dppf (120 miligramos, 0.140 mmol) se añade a una mezcla desgasificada de metil-éster de ácido {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético (1.00 gramos, 2.79 mmol), 5-bromo-2-cloro-pirimidina (540 miligramos, 2.79 mmol), 2 M Na2C03 (2.8 mililitros), y DME (7.5 mililitros). La mezcla se sella en un tubo de vidrio y se calienta a 120 °C durante 20 minutos mediante irradiación por microondas. La reacción se diluye con EtOAc (150 mililitros), y la suspensión resultante se filtra. El filtrado se extrae con 1 N HCI (25 mililitros) y la capa orgánica se seca sobre Na2S0 . La concentración seguida por cromatografía en gel de sílice (20% EtOAc / Hexanos) produce metil-éster de ácido {4-[4-(2-cloro-pirimidin-5-il)-fenil]-ciclohexil}-acético como un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.14 - 1.27 (m, 2 H) 1.49 - 1.61 (m, 2 H) 1.86 - 1.98 (m, 5 H) 2.28 (d, J=6.82 Hz, 2H) 2.56 (tt, J=12.22, 3.19 Hz, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 7.37 (d, ?=8.08 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.81 (s, 2 H); (M + H)+ 345.1. Ácido (4-{4-[2-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-ciclohexil)- acético. A un frasco de vidrio se añade 6-trifluorometil-piridin-3-ilamina (35 miligramos, 0.217 mmol), metil-éster de ácido {4-[4-(2-cloro-pirimidin-5-il)-fenil]-ciclohexil}- acético (50 miligramos, 0.145 mmol), Pd(OAc)2 (5 miligramos, 5% mol), X-Fos (7 miligramos, 10% mol), y Cs2C03 (118 miligramos, 0.363 mmol). Se sumerge en N2. Se añade tBuOH (0.25 mililitros), tolueno (0.75 mililitros), y se sella el tubo. La mezcla de la reacción se calienta a 150 °C durante 30 minutos mediante irradiación por microondas. La reacción se diluye con EtOAc y se filtra. El filtrado se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice (25-50% EtOAc / Hexanos) para producir metil-éster de ácido (4-{4-[2-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-ciclohexil)-acético 90% puro. El metil-éster de ácido (4-{4-[2-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-ciclohexil)-acético (45 miligramos, 0.096 mmol) se recoge en DMF (1.5 mililitros) y 4 M LiOH (0.5 mililitros) y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se calienta a 50 °C durante 12 horas y luego se calienta a 70 °C durante 8 horas. La reacción se diluye con 1 N HCI (2 mililitros) y H20 (2 mililitros). El precipitado se recolecta mediante filtración y se purifica mediante HPLC (Xterra C8 30 x 100 milímetros, 22-50% ACN / H20 + 5mM NH40H) para producir ácido (4-{4-[2-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-ciclohexil)-acético como un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, DMSO- /6) d ppm 1.05 - 1.18 (m, 2 H) 1.43 -1.56 (m, J=12.95, 12.66, 12.66, 3.16 Hz, 2H) 1.68 - 1.87 (m, 6 H) 2.08 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 7.35 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.85 (d,J=8.59 Hz, 1 H) 8.55 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1 H) 8.91 (s, 2 H) 9.06 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 10.42 (s, 1 H); (M + H)+ 457.0 . Usando procedimientos análogos, los siguientes compuestos también se pueden preparar: (M + H) Ejemplo Nombre LC rt Método + ácido (4-{4-[2-(5-cloro-piridin-2- Ej. 1-7 i I a m i n o ) - p i r¡ m i d i n -5 -i l ] -f e n i I }- 13 D 423.1 Oc ciclohexil)- acético Ejemplo 2-1. Ácido (4-{4-[2-(3-Metoxi-fenilam i no)-tiazol-4-il]-f en i ^-ciclohexil)- acético A. Etil-éster de ácido {4-[4-(2-bromoacetil)-fenil]- ciclohexil}- acético A una solución de etil-éster de ácido (4-fenil-ciclohexil)-acético (10.0 gramos, 40.6 mmol) (Patente Internacional Número WO2004 047755) en DCM (100 mililitros) a 0 °C se añade AICI3 (9.94 gramos, 74 mmol) por porciones. Después de agitarse a -1.8 °C durante 10 minutos, se añade bromuro de bromoacetilo (3.59 mililitros, 40.6 mmol) por goteo durante 2 minutos. La mezcla de la reacción se deja en agitación a -1.8 °C durante 2 horas. Se vierte con lentitud a una mezcla de agua/hielo (200 mililitros) y se agita durante 30 minutos.
La mezcla se extrae con DCM (2x50 mililitros). La fase orgánica se separa y se lava con NaHC03 (3x100 mililitros), y salmuera (3x100 mililitros), se seca con Na2S04 se concentra y se seca al alto vacío para obtener el compuesto del título (12.8 g) como un sólido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.05 - 1.17 (m, 2 H) 1.20 (t, J=8.00 Hz, 3 H) 1.39 - 1.51 (m, 2 H) 1.56 - 1.68 (m, 1 H) 1.76 - 1.87 (m, 4 H) 2.18 (d, J=4.29Hz, 2 H) 2.48 (td, J = 12.32, 2.65 Hz, 1 H) 4.08 (q, J = 7.24 Hz, 2 H) 4.35 (s, 2 H) 7.25 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.85(d, J=8.59 Hz, 2 H). B. Etil-éster de ácido (4-{4-[2-(3-metoxi-fenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclohexil)- acético A una solución de etil-éster de ácido {4-[4-(2-bromo-acetil)-fenil]-ciclohexil}-acético (100 miligramos, 0.272 mmol) en EtOH/THF (4:1 v/v, 5 mililitros) se añade 3-metoxifenil-tiourea (99.6 miligramos, 0.272 mmol) y Na2C03 (58 miligramos, 0.545 mmol). La mezcla de la reacción se deja en agitación a 50 °C durante 3 horas. La mezcla de la reacción se usa directamente en el siguiente paso: ( +H)+ 451.1. C. Ácido (4-{4-[2-(3-metoxi-fenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclohexil)- acético. Procedimiento General de Saponificación A la mezcla de la reacción de etil-éster de ácido (4-{4-[2-(3-metoxi-fenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclohexil)-acético del paso B se añade LiOH (10 % solución, 1 mililitros). Se calienta entonces a 50 °C durante 18 horas. La mezcla se acidifica entonces con solución de HCI (1N) a pH = 5. El sólido resultante se filtra y se seca al alto vacío para obtener el compuesto del título (26.8 miligramos) como un sólido; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.96 - 1.07 (m, 2 H) 1.31 -1.43 (m, 2 H) 1.50 - 1.52 (m, 1 H) 1.58 - 1.64 (m, 1 H) 1.71 (d, J=9.60 Hz, 4 H) 2.03 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 2.27 (br. s., 1 H) 3.67 (s, 3 H) 6.43 (dd, J = 7.83, 1.77Hz, 1 H) 7.03 (dd, J = 7.20, 0.88 Hz, 1 H) 7.09 - 7.20 (m, 4 H) 7.44 (br. s., 1 H) 7.70 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 10.13 (br. s., 1 H); MS (M + H)+= 423.2. De manera alternativa, el metil-éster puede disolverse en THF y tratarse con hidróxido de sodio acuoso (4 equivalentes). La mezcla puede entonces agitarse a 50 grados durante 12 horas, en ese punto se puede añadir agua y la mayoría del solvente orgánico puede removerse bajo presión reducida. La adición de acetonitrilo seguida por enfriamiento puede proporcionar un precipitado que puede ser aislado mediante filtración para producir el compuesto del título como la sal de sodio correspondiente. Los siguientes compuestos se preparan de la misma manera: MS Ejemplo Nombre químico LC rt Método (M+H)+ ácido (4-{4-[2-(3-fluorofenilamino)-tiazol-4- 2-2 1.53 A 411.2 il]-fenil}-ciclohexil)- acético 2-3 ácido (4-{4-[2-(2-fluorofenilamino)-tiazol-4- 1.65 A 427.1 il]-fenil}-ciclohex¡l)- acético ácido (4-{4-[2-(3-cianofenilamino)-tiazol-4- 2-4 1.41 A 418.1 il]-fenil}-ciclohexil)- acético ácido (4-{4-[2-(3-trifluorometilfenilamino)- 2-5 1.59 A 461.1 tiazol-4-il]-fenil}-ciclohexil)- acético Ejem plo 2-6. Ácido (4-{4-[2-(3-fl uoro-fenilam ino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclo-hexil)- acético A. [4-(4-Bromofenil)-tiazol-2-i l]-(3-fluorofenil)-amina El compuesto del título se prepara de manera semejante al Ejemplo 2-1 paso B usando 2-bromo- 1 -(4-bromofenil)-etanona y 3-fluoro-fenil-tiou rea : (M + H)+ 350.9. B. Ácido 2,2-dimet¡l-4-oxo-4-[4-(4,4,5)5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenil]-butírico A un frasco para microondas se añade ácido 4-(4-bromofenil)-2 ,2-dimetil-4-oxo-butírico ( 1 50 miligramos, 0.526 mmol) , bis(pinacolato)diboro ( 160 miligramos , 0.631 mmol), KOAc (1 55 miligramos, 1.58 mmol) y PdCI2dppf CH2CI2 (13 miligramos, 0.015 mmol). Entonces se añade D E (2 mililitros) y la mezcla se rocía con nitrógeno durante 2 minutos. El frasco se sella y se calienta con microondas a 120 °C durante 20 minutos. La mezcla de la reacción se usa entonces directamente en el siguiente paso: (M + H)+ 333.1. C. Ácido (4-{4-[2-(3-fluoro-fenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclohexil)- acético A un frasco para microondas se añade [4-(4-bromofenil)-tiazol-2-il]-(3-fluorofenil)-amina (92 miligramos, 0.26 mmol), ácido 2,2-dimetil-4-oxo-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-butírico (la mitad del crudo del último paso), carbonato de sodio (2M solución, 0.526 mililitros) y resina enlazada Pd(PF3)4 (130 miligramos, 0.013 mmol). La mezcla de la reacción se rocía con nitrógeno durante 2 minutos y luego se caliente en un horno de microondas a 120 °C durante 20 minutos. La resina se extrae por filtración entonces y se concentra el filtrado. El residuo se titula con éter. El sólido amarillo resultante se purifica mediante HPLC preparativa en fase inversa para obtener el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.24 (s, 6 H), 2.49 (d, J=3.54 Hz, 4 H), 3.34 (s, 8 H), 6.73 - 6.82 (m, 1H), 7.05 (s, 2 H), 7.17 (s, 3 H), 7.33 (s, 2 H), 7.35 - 7.40 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.81 -7.90 (m, 5 H), 8.04 (dd,J=8.34, 2.53 Hz, 4 H), 10.56 (s, 1 H); (M + H)+ = 475.0. Los siguientes compuestos se preparan de la misma manera: MS Ejemplo Nombre químico LC rt Método (M+H)+ ácido 3-{4'-[2-(3-fluorofenilamino)-tiazol-4- 2-7 1.42 A 419.1 il]-bifenil-4-il}- propiónico ácido {4'-[2-(3-fFluorofenilamino)-tiazol-4-il]- 2-8 1.35 A 405.1 bifenil-4-il}- acético Ejemplo 3-1 . Ácido (4-{4-[2-(3-Cloro-fenilam i no)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclo-hexil)- acético A. Etil-éster de ácido {4-[4-(2-azido-acetil)-fenil]-ciclohexil}- acético A una solución de etil-éster de ácido {4-[4-(2-bromoacetil)-fenil]-ciclohexil}- acético ( 1 66 miligramos, 0.451 mmol) en acetona/agua (4: 1 , v/v, 5 mililitros) se añade NaN3 (44 miligramos, 0.676 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade agua (1 0 mililitros) y se usa EtOAc para extraer. La fase orgánica se seca con MgS04, concentrado, y se seca al alto vacío para obtener el compuesto del título (1 54 milig ramos) : 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.05 - 1.16 (m, 2 H) 1.20 (t, J = 7.07 Hz, 3 H) 1.40 - 1.49 (m, 2 H) 1.84 (d, J = 10.11 Hz, 4 H) 1.76 - 1.87 (m, 1 H) 2.17 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.48 (tt, J = 12.25, 3.03 Hz, 1 H) 4.08 (q, J=7.16 Hz, 2 H) 4.45 (s, 2 H) 7.25 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.34 Hz, 2H). B. Etil-éster de ácido (4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)- acético A una solución de etil-éster de ácido {4-[4-(2-azido-acetil)-fenil]-ciclohexil}- acético (154 miligramos, 0967 mmol) en 1,4-dioxano (5 mililitros) se añade trifenil-fosfina (122 miligramos, 0.967 mmol) y 1 -cloro-3-isotiocianato-benceno (0.051 mililitros, 0.389 mmol). La mezcla de la reacción se calienta entonces a 90 °C durante 30 minutos. Se añade agua (10 mililitros) y se usa EtOAc (20 mililitros) para extraer. La fase orgánica se lava con salmuera (1x15 mililitros), se seca con MgS04, y se concentra para obtener el compuesto del título (109 miligramos) como un sólido blanco apagado: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19 (t, J = 7.20 Hz, 3 H) 1.12 - 1.19 (m, 2 H) 1.43 - 1.52 (m, 2 H) 1.81 (d, J = 10.61 Hz, 4 H) 1.73 - 1.84 (m, 1 H) 2.23 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 4.07 (q, J = 7.07Hz, 2 H) 6.99 (ddd, J = 7.83, 2.02, 0.76 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 3 H) 7.41 (s, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 3 H) 7.85 (t, J = 2.02 Hz, 1 H) 10.52 (s, 1 H); (M + H)+ 439.2. C. Ácido (4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)- acético A una solución de ácido (4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-acético (0.10 g) en 6 mililitros THF/agua (2:1) se añadieron 2 mililitros de una solución acuosa al 10% de LiOH. La mezcla de la reacción se calentó entonces a 150 °C bajo calentamiento por microondas durante 20 minutos. La acidificación con HCI concentrado produjo un precipitado el cual se filtró para producir el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.14 - 1.25 (m, 2 H) 1.48 - 1.60 (m, 2 H) 1.76 - 1.83 (m, 1 H) 1.86 - 1.94 (m, 4 H) 2.21 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 7.06 (dd, J = 8.21, 1.64 Hz, 1 H) 7.34 - 7.43 (m, 3 H) (s, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 3 H) 7.91 (t, J=2.02 Hz, 1 H) 10.59 (s, 1 H) 12.03 (br. s., 1H); MS (M + H)+= 411.1. De manera alternativa, el metil-éster puede disolverse en THF y tratarse con hidróxido de sodio acuoso (4 equivalentes). La mezcla puede entonces agitarse a 50 grados durante 12 horas, en ese punto se puede añadir agua y la mayoría del solvente orgánico puede removerse bajo presión reducida. La adición de acetonitriio seguida por enfriamiento puede proporcionar un precipitado que puede ser aislado mediante filtración para producir el compuesto del título como la sal de sodio correspondiente. Los siguientes compuestos se preparan de la misma manera: MS Ejemplo Nombre químico LC rt Método (M+H)+ ácido (4-{4-[2-(4-cloro-fenilamino)-oxazol-5- 3-2 1.57 A 411.2 il]-fenil}-ciclohexil)- acético ácido (4-{4-[2-(4-metoxi-fenilamino)-oxazol- 3-3 1.40 A 407.2 5-il]-fenil}-ciclohexil)- acético ácido (4-{4-[2-(2-fluoro-fenilamino)-oxazol- 3-4 1.40 A 359.1 5-il]-fenil}-ciclohexil)- acético ácido {4-[4-(2-fenilamino-oxazol-5-il)-fenil]- 3-5 1.37 A 377.2 ciclohexil}- acético ácido (4-{4-[2-(3-fluoro-fenilamino)-oxazol- 3-6 1.42 A 395.2 5-il]-fenil}-ciclohexil)- acético ácido (4-{4-[2-(2-cloro-fenilamino)-oxazol-5- 3-7 1.51 A 410.9 il]-fenil}-ciclohexil)- acético ácido (4-{4-[2-(3-ciano-fenilamino)-oxazol-5- 3-8 1.34 A 402.1 il]-fenil}-ciclohexil)- acético ácido {4-[4-(2-ciclohexilamino-oxazol-5-il)- 3-9 1.4 A 383.0 fenil]-ciclohexil}- acético ácido (4-{4-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)- -10 1.58 A 445.1 oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)- acético ácido (4-{4-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)- -11 1.50 A 429.1 oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)- acético ácido (4-{4-[2-(4-cloro-3-trifluoro- -12 1.61 A 479.1 metilfenilamino)-oxazol-5-il]-fenii}- ciclohexil)- acético ácido (4-{4-[2-(3,5-difluoro-fenilamino)- 3-13 1.48 A 412.1 oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)- acético ácido (4-{4-[2-(3,5-dicloro-fenilamino)- 3-14 1.61 A 445.0 oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)- acético ácido (4-{4-[2-(2-cloro-4-trifluoro-metil- 3-15 fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)- 1.62 A 479.0 acético ácido (4-{4-[2-(2-trifluoro-metil-fenilamino)- 3-16 1.50 A 445.2 oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)- acético ácido (4-{4-[2-(3-fluoro-4-metilfenilamino)- 3-17 1.44 A 409.2 oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)- acético ácido {4-[4-(2-p-tolilamino-oxazol-5-il)-fenil]- 3-18 1.40 A 391.2 ciclohexil}- acético ácido (4-{4-[2-(3-cloro-4-metil-fenilamino)- 3-19 1.54 A 425.1 oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)- acético Ácido 4-(4-{4-[2-(3-cloro-fen ilam i no)-oxazol-5-il]-fen ¡l}-ciclohexil)-butírico A. (4-{4-[2-(3-C loro-fenilam ino)-oxazol-5-il]-fen incido hexil)-acetal den ido A una solución de etil-éster de ácido (4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-acético (500 milig ramos, 1 .14 mmol) en DC M (20 mililitros) a -78 °C se añade DI BAL-H (1 M en tolueno, 2.14 mililitros, 2.14 mmol) y la mezcla se deja en agitación a -78 °C durante 2 horas. Se añade metanol (3 mililitros) para amortiguar la reacción . La mezcla de la reacción se vierte entonces en hielo y se añade sal de Rochelle (4 g) . Se añade ag ua (20 mililitros) y la mezcla se extrae con EtOAc (3x30 mililitros) . fase orgánica se lava con salmuera (3x30 mililitros) , se seca con Na2S0 y se concentra para obtener el compuesto del título (253 miligramos) como u n sólido blanco: (M + H)+ 395.2. B. Bencil-éster de ácido (E)-4-(4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-but-2- enoico A una mezcla de bromuro de (benciloxi-carbonil-metil)-trifenil-fosfonio (31 5 miligramos, 0.642 mmol) en TH F (6 mililitros) a 0 °C se añade NaH (60% en aceite mineral , 27 miligramos, 0.642 mmol) y la suspensión se deja en agitación a O °C durante 30 minutos. Se añade por goteo (4-{4-[2-(3-Cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-acetaldehído (253 miligramos, 0.642 mmol) en THF (4 mililitros). La mezcla de la reacción se agita entonces a 0 °C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añaden agua (10 mililitros) y una solución de HCI (1N, 15 mililitros), y la mezcla de la reacción se extrae con EtOAc (3x15 mililitros). La fase orgánica se lava con agua (1x15 mililitros), salmuera (3x20 mililitros), se seca y se concentra para obtener el compuesto del título (279 miligramos) como un sólido blanco apagado: H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d) d ppm 1.02 - 1.14 (m, 2 H) 1.34 - 1.49 (m, 3 H) 1.59 - 1.73 (m, 1 H) 1.80 - 1.87 (m, 3 H) 2.11 (t, J=8.00 Hz, 2 H) 2.46 (ddd, J = 11.68, 9.16, 2.91 Hz, 1 H) 5.11 (s, 2 H) 5.82 (d, J = 15.66 Hz, 1 H) 6.90 - 6.99 (m, 1 H) 7.14 - 7.17 (d, 8.08 Hz, 2H) 7.24 - 7.28 (m, 3 H) 7.28 - 7.32 (m, 6 H) 7.40 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H); (M + H)+ 527.2. C. Ácido 4-(4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-butírico A una solución de bencil-éster de ácido (E)-4-(4-{4-[2-(3-clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-but-2-enoico (139 miligramos, 0.283 mmol) en EtOAc/EtOH (5:1 v/v, 6 mililitros) se añade Pd(OH)2 (100 miligramos) la mezcla se agita en un hidrogenado a 1 atmósfera durante 72 horas. El catalizador se filtra y se lava con EtOAc. El filtrado se concentra entonces y se seca al alto vacío para obtener el compuesto del título (107 miligramos) como un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.98 - 1.09 (m, 2 H) 1.18 -1.25 (m, 2H) 1.39 - 1.48 (m, 2H) 1.49 - 1.57 (m, 2 H) 1.82 (d, J = 10.11 Hz, 4 H) 1.74 - 1.85 (m, 1 H) 2.18 (t, J = 7.33 Hz, 2 H) 6.99 (ddd, J = 7.96, 2.02, 0.88 Hz, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 3 H) 7.40 (s, 1 H) 7.47 - 7.52 (m, 3 H) 7.85 (t, J=2.02 Hz, 1 H); (M+H)+= 439.0. Ejemplo 3-21. Ácido (E)-4-(4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-but-2- enoico A una solución de bencil-éster de ácido (E)-4-(4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-but-2-enoico (139 miligramos, 0.283 mmol) en 3 mililitros de THF/agua (2:1) se añadió 1 mililitro de una solución 10% acuosa de LiOH. La reacción homogénea se dejó en agitación a 50 °C durante la noche. La acidificación con HCI concentrado produjo un precipitado el cual se filtró y se purificó luego mediante HPLC preparativa de fase inversa para producir el compuesto del título: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.98 - 1.09 (m, 2 H) 1.41 (td, J = 11.62, 3.28 Hz, 3 H) 1.71 - 1.78 (m, 4 H) 2.07 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 5.72 (d, J = 15.41 Hz, 1 H) 6.76 (ddd, J = 15.47, 7.64, 7.45 Hz, 1 H) 6.92 (ddd, J = 7.89, 1.96, 0.76 Hz, 1 H) 7.21 - 7.28 (m, 2 H) 7.23 (d, J = 8.34 Hz, 1H) 7.34 (s, 1 H) 7.41 - 7.45 (m, 3 H) 7.78 (t, J = 2.02 Hz, 1 H) 10.47 (br. s., 1 H); (M + H)+ 437.2. Ejemplo 3-22. Ácido 3-[2-(4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-aceti lamino]- propiónico A. Etil-éster de ácido 3-[2-(4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)- acetilamino]- propiónico A una solución de etil-éster de ácido 3-amino-propiónico (41 miligramos, 0.268 mmol) y Et3N (0.082 mililitros, 0.730 mmol) se añade una solución de ácido (4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-acético (100 miligramos, 0.243 mmol) en DMF (4 mililitros), HATU (102 miligramos, 0.268 mmol) y iPr2NEt (0.127 mililitros, 0.73 mmol). La mezcla de la reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añade agua y se usa EtOAc para extraer. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S0 y se concentra para obtener el compuesto del título (140 miligramos) como un sólido bronceado: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.02 - 1.13 (m, 2 H) 1.18 (t, J = 7.07Hz, 3 H) 1.38 - 1.50 (m, 2 H) 1.71 (dd, J = 7.71, 4.17 Hz, 1 H) 1.78 (t, J = 12.63Hz, 4 H) 1.98 (d, J = 6.57 Hz, 2 H) 2.44 (t, J = 6.82 Hz, 2 H) 3.25 - 3.28 (m, 2 H) 4.06 (q, J = 7.07 Hz, 2 H) 6.99 (ddd, J = 7.89, 1.96, 1.01 Hz, 1 H) 7.27 - 7.35 (m, 1 H) 7.29 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.40 (s, 1H) 7.50 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.47 - 7.52 (m, 1 H) 7.85 (t, J = 2.02 Hz, 1 H) 7.88 (t, J = 5.81 Hz, 1 H) 10.52 (s, 1H); (M + H)+ 510.2. B. Ácido 3-[2-(4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fen i l}-ciclohexil)-aceti lamino]- propión ico El compuesto del título se prepara de la misma manera que los procedimientos que se describen en lo anterior: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.98 - 1.10 (m, 2 H) 1.35 - 1.46 (m, 2 H) 1.63 - 1.70 (m, 1 H) 1.71 - 1.79 (m, 4 H) 1.95 (d, J = 6.82 Hz, 2 H) 2.30 (t,J = 6.95 Hz, 2 H) 2.38 - 2.44 (m, 1 H) 3.20 (d, J = 19.45 Hz, 1 H) 3.20 (d, J = 5.81 Hz, 1 H) 6.96 (ddd, J = 7.96, 2.02, 0.88 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=9.85, 8.34 Hz, 3 H) 7.38 (s, 1 H) 7.44 -7.49 (m, 3 H) 7.82 (t, J=2.02 Hz, 2 H) (M + H)=482.2. Ejemplo 3-23. Ácido {[2-(4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-acetil]-metil-amino}- acético El compuesto del título se prepara de la misma manera que el Ejemplo 3-22 usando etil-éster de ácido metilamino-acético: 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.90 - 0.99 (m, 2 H), 1.24 - 1.36 (m, 2 H), 1.60 - 1.70 (m, 5 H), 1.96 y 2.11 (d rotámeros, J=6.57 Hz y 6.82 Hz, 2 H), 2.64 y 2.86 (s rotámeros, 3 H), 3.78 y 3.80 (br.s. y s rotámeros, 2 H), 6.84 (dt, J = 7.83, 1.01 Hz, 1 H), 7.12 -7.20 (m, 3 H), 7.26 (d, J = 1.52 Hz, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 3 H), 7.70 (t, J = 2.02 Hz, 1 H), 10.40 (br. s., 1 H); (M + H) + = 482.2. Ejemplo 3-24. Ácido {4'-[2-(3-clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}-acético El compuesto del título se prepara de manera semejante al Ejemplo 3-1 usando 2-bromo-1 -(4-bromofenil)-etanona y ácido [4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acético como los materiales iniciales: 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) d ppm 3.80 (s, 2 H) 7.19 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 3 H) 7.72 - 7.76 (m, 2 H) 7.83 - 7.90 (m, 4 H) 7.95 (m, 2 H) 8.05 (t, J=2.15 Hz, 1 H) 10.78 (s, 1 H) 12.51 (br. s., 1 H); (M + H)+= 405.1. Los siguientes compuestos se preparan de manera similar: MS Ejemplo Nombre químico LC rt Método (M+H)+ ácido 3-{4'-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5- 3-25 0.84 B 419.0 il]-bifenil-4-il}- propiónico ácido 4-{4'-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5- 3-26 1.02 B 475.0 il]-bifenil-4-il}-2,2-dimetil-4-oxo-butírico ácido 4-{4'-[2-(3-Cloro-fenilamino)-oxazol-5- 3-27 1.36 A 445.0 il]-bifenil-4-il}-4-oxo-butírico ácido 4-{4'-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5- 3-28 1.13 C 501.1 il]-bifenil-4-carbonil}-ciclohexan-carboxílico Ejem plo 3-29. Ácido (4-{4-[2-(3-cloro-fenilami no)-oxazol-5-i l]-fenil}-3,6-dihidro-2H-pi ridin-1 -il)-oxo- acético A. Ter-butil-éster de ácido 4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico Se ha descrito la preparación de ter-butil-éster de ácido-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico [Tet. Lett. 41 (19), 3705-3708, 2000] . El éster boronado (1.1 gramos, 3.6 mmol, 1.5 equivalentes) y [5-(4-bromo-fenil)-oxazol-2-¡l]-(3-cloro-fenil)-amina (0.84 gramos, 2.4 mmol, 1.0 equivalente) se disolvieron en 12 mililitros de DME y luego se cargaron con 3 mililitros de una solución de 2M Na2C03. Se añadió Pd(F3)4 sobre una resina de poliestireno (0.72 gramo, 0.072 mmol), y la suspensión se roció con nitrógeno durante 10 minutos luego se calentó a 100 °C durante la noche. La reacción se filtró luego para remover el catalizador, y después de la remoción del solvente se trituró el producto con hexanos y éter para producir el compuesto del título: (M + H)+ 452.1. B. (3-Clorofenil)-{5-[4-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-fenil]-oxazol-2-il}-amina A una solución de ter-butil-éster de ácido 4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (2.5 gramos, 5.5 mmol) en MeOH (1 mililitros) se añade 4M HCI en dioxano (3 mililitros) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentra y se usa en el siguiente paso como la sal de bis HCI: (M + H)+ 352.1. C. Etil-éster de ácido (4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-oxo- acético A una solución de sal bis HCI de (3-clorofenil)-{5-[4-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-fenil]-oxazol-2-il}-amina (50 miligramos, 0.12 mmol) en DCM (1 mililitros) a 0 °C se añade DIEA (0.052 mililitros, 0.3 mmol) y después agitando durante 5 minutos, se añade por goteo cloro-oxoacatato de etilo (0.016 mililitros, 0.14 mmol). La mezcla se agita durante 2 horas y la mezcla se purifica mediante RP-HPLC para obtener el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d 1.30 (q, J=7.07 Hz, 3 H) 2.58 (m, 2 H) 3.55 - 3.90 (m, 2 H) 4.07 - 4.20 (m, 1 H) 4.32 (m, 2 H) 6.21 - 6.29 (m, 1 H) 7.00 (dd, J=7.45, 1.64 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.47 - 7.60 (m, 6 H) 7.86 (t, J=2.02 Hz, 1 H); (M + H)+ 452.1. D. Ácido (4-{4-[2-(3-Cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-oxo- acético Usando los procedimientos de saponificación que se describen en lo anterior, se obtiene el compuesto del título: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.37 (br. s., 2 H) 3.64 (d, J=15.92 Hz, 2 H) 4.08 (br.s., 2 H) 6.30 (br. s., 1 H) 7.05 (dd, J=7.83, 2.02 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 4 H) 7.60 - 7.64 (m, 2 H) 7.92 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 10.73 (d, J=4.04 Hz, 1 H); (M+H)+= 424.1. Ejemplo 3-30. Amida de ácido 4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -sulfónico El compuesto del título se prepara a partir de la sal bis HCI de (3-clorofenil)-{5-[4-( 1,2,3, ß-tetrahid ro-piridin-4-il)-fenil]-oxazol-2-il}-amina de la misma manera usando N-Boc cloro-sulfonamida seguida por desprotección mediada por TFA: 1 H RMN (400 M Hz, DMSO-c 6) d 2.55 (br. s. , 2 H) 3.1 5 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.65 (d , J=2.78 Hz, 2 H) 6.22 (t, J=3.28 Hz, 1 H) 6.92 (dd , J=7.83, 1 .52 Hz, 1 H) 7.26 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.39 - 7.53 (m , 7 H) 7.79 (t, J=2.02 Hz, 1 H) ; (M + H)+ 431 .1 . Usando el agente de acilación apropiado, también se pueden preparar los siguientes compuestos: MS Ejemplo Nombre químico LC rt Método (M+H)+ ter-butil-éster de ácido amida N-carboxílico de ácido 4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)- 3-31 1.55 A 531.2 oxazol-5-il]-fenil}-3,6-dihidro-2H-piridin-1- sulfónico ácido 4-(4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol- 3-32 5-il]-fenil}-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2,2- 1.37 A 480.0 dimetil-4-oxo-butírico ácido 4-(4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol- 3-33 5-il]-fenil}-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-4-oxo- 1.19 A 452.0 butírico ácido 2-(4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol- 3-34 5-il]-fenil}-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carbonil)- 1.23 A 500.1 benzoico Ejemplo 3-35. Ácido (1 R,2R)-2-{4'-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-carbonil}-ciclohexan-carboxílico A. (3-Cloro-fenil)-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-oxazol-2-il}-amina El compuesto del título se prepara a partir de [5-(4-bromofenil)-oxazol-2-il]-(3-clorofenil)-amina usando bis(pinacolato)diboro, KOAc, y PdCI2dppf CH2CI2 en DME a 120 °C durante 20 minutos bajo calentamiento por microondas. La mezcla de la reacción se usa entonces directamente en el siguiente paso: (M + H)+ 397.1. B. Ácido (1 R,2R)-2-{4'-[2-(3-clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-carbonil}-ciclohexan-carboxílico Usando ácido (1 R,2R)-2-(4-bromo-benzoil)-ciclohexan-carboxílico, se puede preparar el compuesto del título: H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) d 1.16 - 1.28 (m, 1 H) 1.36 - 1.58 (m, 3H) 1.77 - 1.91 (m, 2 H) 2.01 (d, J=10.61 Hz, 1 H) 2.17 (dd, =12.25, 2.91 Hz, 1 H) 2.75 (dd, J=11.75, 2.91 Hz, 1 H) 3.66 - 3.75 (m, 1 H) 7.08 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.34, 1.26 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.94 (t, J=8.59 Hz, 5 H) 8.15 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 10.70 (br. s., 1 H); (M + H)+ = 501.0. Los siguientes compuestos se preparan de la misma manera: Ejemplo 4-1. Ácido (4-{5-[6-(6-Trifluorometil-piridin-3-ilamíno)-piridin-3- il]-espiro-ciclohexil-idenil-1 ,1 '-inda ni I}- acético A. Metil-éster de ácido {4-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)]-espiro-ciclohexil-idenil-1,1,-indanil}- acético A una solución de metil-éster de ácido (5-bromo-espiro-ciclohexil-idenil-1 ,1 '-indanil)-acético (reportado en la Publicación Internacional Número WO2004 047755, 6.9 gramos, 20.7 mmol, 1.0 equivalentes) en 35 mililitros de dimetoxietano se añadieron bis(pinacolato)diboro (6.4 gramos, 24.8 mmol, 1.2 equivalentes), acetato de potasio (5.0 gramos, 51.8 mmol, 2.5 equivalentes) y complejo de PdCI2dppf(diclorometano) (0.67 gramos, 0.83 mmol, 0.04 equivalente). La mezcla de la reacción se roció con nitrógeno durante 10 minutos, luego se selló y se calentó a 100 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía instantánea (5-15% EtOAc en hexanos) produjo el compuesto del título como un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.26 (s, 12 H) 1.65 - 1.78 (m, 4 H) 2.00 - 2.15 (m, 3 H) 2.25 (m, 1 H) 2.33 (m, 1 H) 2.87 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 3.74 (m, 1 H) 5.63 (s, 1 H) 7.07 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=7.58, 0.76 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H); (M + H)+ 383.2. B. (5-Bromo-piridin-2-il)-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-amina Una mezcla de 5-amino-2-(trifluoro-metil) piridina (0.5 gramos, 3.0 mmol, 1.0 equivalente) y 5-bromo-2-fluoro-piridina (0.47 mililitros, 4.6 mmol, 1.5 equivalentes) en 2 mililitros de 1-butanol se cargó con 0.15 mililitros de 4.0 M HCI (en dioxano) y se calentó a 150 °C vía calentamiento por microondas. Después se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se fraccionó entre acetato de etilo y bicarbonato saturado, y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La purificación del producto crudo mediante cromatografía instantánea produjo el compuesto del título: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.63 (br. s., 1 H) 6.67 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 8.22 - 8.66 (m, 2 H) 8.57 (d, J=2.78 Hz, 1 H); ( + H)+ 320.0. C. Metil-éster de ácido (4-{5-[6-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-espiro-ciclohexil-idenil-1 ,1 '-indanil}- acético Un frasco para microondas se cargó con 5-Bromo-piridin-2-il)- (6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-amina (0.23 gramos, 0.71 mmol, 1.0 equivalente) y metil-éster de ácido {4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[ ,3,2]dioxaborolan-2-il)]-espiro-ciclohexil-idenil-1 ,1 '-indanil}-acético (0.30 gramos, 0.78 mmol, 1.0 equivalente) en 4 mililitros dimetoxietano. A esta solución se añadió 2 Na2C03 (0.89 mililitros, 2.5 equivalentes) seguido por complejo de PdCI2dppf (diclorometano) (0.023 gramos, 0.028 mmol, 0.04 equivalentes). La mezcla se roció con nitrógeno durante 5 minutos y luego se calentó a 150 °C durante 30 minutos. La reacción se fraccionó entre EtOAc y agua, y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. La purificación del producto crudo mediante cromatografía instantánea produjo el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.69 - 1.80 (m, 4 H) 2.07 - 2.19 (m, 3 H) 2.24 - 2.32 (m, 1 H) 2.37 (m, 1 H) 2.94 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.65 (s, 3 H) 3.77 (m, 1 H) 5.66 (s, 1 H) 6.84 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.90 (br. s., 1 H) 7.13 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.57 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.29 (dd, J=8.72, 2.15 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=2.53 Hz, 1 H); (M + H)+ 494.2. D. Ácido (4-{5-[6-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-espiro-ciclohexil-idenil-1 ,1 '-indanil}- acético Metil-éster de ácido (4-{5-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-espiro-ciclohexil-idenil-1 ,1 '-indanil}-acético (0.36 gramos, 0.73 mmol, 1.0 equivalente) se disolvió en 3 mililitros de THF/MeOH (2:1) y se cargó con 1 mililitro de 10% acuoso LiOH. La reacción se agitó a 60 °C durante 3 horas. Los compuestos orgánicos volátiles se removieron, y luego se ajustó el pH a pH 1 usando algunas gotas de HCI concentrado. El precipitado resultante se filtró y secó durante la noche para producir el compuesto del título: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.56 - 1.71 (m, 4 H) 2.08 (dd, J=14.91, 1.77 Hz, 2 H) 2.07 (s, 1 H) 2.26 (dd, J=3.54, 1.77 Hz, 1 H) 2.34 (dd, J=13.14, 8.84 Hz, 1 H) 2.88 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.68 (d, J=13.89 Hz, 1 H) 5.60 (s, 1 H) 6.95 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.72 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.89 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.50 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 8.84 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.79 (s, 1 H); (M + H)+ 480.2. De manera alternativa, el metil-éster puede disolverse en THF y tratarse con hidróxido de sodio acuoso (4 equivalentes). La mezcla puede entonces agitarse a 50 grados durante 12 horas, en ese punto se puede añadir agua y la mayoría del solvente orgánico puede removerse bajo presión reducida. La adición de acetonitrilo seguida por enfriamiento puede proporcionar un precipitado que puede ser aislado mediante filtración para producir el compuesto del título como la sal de sodio correspondiente. Ejemplo 4-2. Ácido (4-{5-[6-(6-trifluoro-metil-pirid¡n-3-ilamino)-piridin-3-il]-espiro-ciclohexil-1 ,1 '-indanil}- acético A una solución de ácido (4-{5-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-espiro-ciclohexil-idenil-1 ,1 '-indanil}- acético (0.15 gramos, 0.31 mmol, 1.0 equivalente) en 5 mililitros EtOH se añadieron 20 miligramos de óxido de platino. El recipiente de la reacción se purgó entonces con hidrógeno, y luego se agitó bajo presión de globo durante la noche. La reacción se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC en fase inversa produjo dos diaestereómeros separados (cis y trans): Diaestereómero 1: 1H RMN (400 MHz, DMSO-c6) d 1.27 (m, 2 H) 1.55 - 1.63 (m, 2 H) 1.67 - 1.81 (m, 4 H) 1.84 (br. s., 1 H) 2.03 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 2.24 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.95 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.51 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.03 (dd, =8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.64 (dd, J=8.46, 2.15 Hz, 1 H) 8.98 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.91 (s, 1 H) Diaestereómero 2: 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d 1.20 (m, 2 H) 1.25 - 1.35 (m, 2 H) 1.43 - 1.57 (m, 4 H) 1.72 (t, =7.33 Hz, 2 H) 1.80 (br. s., 1 H) 2.17 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 2.66 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 6.80 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 7.57 (br. s., 1 H) 7.75 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.63 (s, 1 H); (M + H)+ 482.2. Ejemplo 4-3. Ácido (4-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético A. (5-Bromo-piridin-2-il)-(3-clorofenil)-amina Un frasco de 1-dram se cargó con 2,5-dibromo-piridina (0.5 gramos, 2.1 mmol, 1.0 equivalente) y 3-clorofenil amina (0.89 mililitros, 8.4 mmol.4 equivalentes). La mezcla de la reacción limpia se calentó a 180 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió, luego se purificó mediante cromatografía instantánea para producir el compuesto del título. (M + H)+ 285.0. B. Ácido (4-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético El compuesto del título se sintetizó usando metil-éster de ácido {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético y los procedimientos se describen en lo anterior: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.30 - 1.36 (m, 1 H) 1.65 -1.78 (m, 1 H) 1.85 (m, 5 H) 1.89 - 1.97 (m, 1 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 2.53 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 2.80 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=8.21 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.52 (t, J=8.08 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.74 - 7.83 (m, 1 H) 8.15 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.31 (t, J=2.02 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 9.65 (s, 1 H); (M + H)+ 421.2.
Los siguientes compuestos se pueden preparar de la misma manera usando la anilina apropiada: MS Ejemplo Nombre químico LC rt Método (M+H)+ ácido (4-{4-[6-(3-metil-fenilamino)-piridin-3- Ej.4-4 1.53 A 401.2 il]-fenil}-ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[6-(3-trifluoro-metil-fenilamino)- Ej.4-5 1.62 A 455.2 piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético Ej.4-6 ácido (4-{4-[6-(3-metoxi-fenilamino)-piridin- 1.55 A 417.2 3-il]-fenil}-ciclohex¡l)- acético ácido (4-{4-[6-(2-fluoro-fenilamino)-piridin-3- Ej.4-7 1.49 A 405.2 il]-fenil}-ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[6-(2-metoxi-fenilamino)-piridin- Ej.4-8 1.55 A 417.2 3-il]-fenil}-ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[6-(6-trifluoro-metil-piridin-3- Ej.4-9 1.53 A 456.3 ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acético Los siguientes compuestos también se pueden preparar de manera similar a partir de la anilina y el halo-areno correspondiente: Ejemplo 4-12 Ácido (4-{4-[6-(2-metil-6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)- piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acético A. (5-Bromo-piridin-2-il)-(2-metil-6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-amina Se disolvieron 2,5-dibromo-piridina (474 miligramos, 2 mmol) y 2-metil-6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamina (352 gramos, 2 mmol) en 1,4-dioxano (4 mililitros) en un frasco a presión. Se añadieron Pd2dba3 (55 miligramos, 0.06 mmol) y XANTFOS (46 miligramos, 0.08 mmol), seguidos por carbonato de cesio (1.3 gramos, 4 mmol). La mezcla se roció con nitrógeno durante 10 minutos, luego se selló el frasco y se calentó a 100 °C durante 18 horas. La mezcla se fraccionó entre EtOAc y NH4CI acuoso saturado, luego se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró vía evaporación giratoria. El material crudo se purificó vía una columna de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (7-60%) para obtener el compuesto objetivo como un sólido: 1H MN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.62 (s, 3 H) 6.36 (br. s., 1 H) 6.75 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 8.32 - 8.37 (m, 2 H); MS (M + H)+ 334.7. B. Metil-éster de ácido (4-{4-[6-(2-Metil-6-trifluoro-metil-p¡ridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético Se disolvieron (5-bromo-piridin-2-il)-(2-metil-6-trifluoro-metil- pirid¡n-3-il)-amina (290 miligramos, 0.87 mmol) y metil-éster de ácido {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}- acético (312 miligramos, 0.87 mmol) en DME anhidro (3 mililitros) en a frasco a presión. Se añadió PdCI2dppf (21 miligramos, 0.026 mmol), seguido por carbonato de sodio acuoso (2M, 0.870 mililitros, 1.74 mmol). La mezcla se roció con nitrógeno durante 10 minutos, luego se selló el frasco y se calentó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se fraccionó entre EtOAc y agua, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró vía evaporación giratoria. El material crudo se purificó vía una columna de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (7-50%) para obtener el compuesto objetivo como un sólido: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.08 - 1.21 (m, 2 H) 1.50 (td, =12.44, 10.23 Hz, 2 H) 1.81 (m, 4 H) 2.25 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 7.22 (d, =8.59 Hz, 1 H) 7.31 (d, =8.34 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=8.59 Hz, 1H) 7.97 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.66 (d, J=8.34 Hz, 1 H); MS (M + H)+ 484.3. C. Ácido (4-{4-[6-(2-metil-6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético Metil éster de ácido (4-{4-[6-(2-metil-6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético (332 gramos, 0.69 mmol) se disolvió en THF/MeOH (3:1, 4 mililitros) y se le añadió LiOH acuoso (4M, 1 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se removió el solvente orgánico vía evaporación giratoria. El crudo restante se diluyó con agua y se ajustó el pH a 2 con 1 M HCI. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se secó al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 0.95 - 1.04 (m, 2 H) 1.44 (dd, =12.51, 2.91Hz, 2 H) 1.67 (br. s., 1 H) 1.74 - 1.87 (m, 6 H) 2.47 (m, 1 H) 2.60 (s, 3 H) 7.25 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.80 (s, 1 H); MS (M + H)+ 470.3. Ejemplo 4-13 Ácido oxo-(4-{4-[6-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-piperidin-1-il)- acético A. Ter-butil-ácido 4-(4-bromo-fenil)-piperidin-1 -carboxilico A una solución de 4-(4-bromo-fenil)-piperidina (1 gramo, 4.2 mmol) en DMF (8 mililitros) se añadió NaH (168 miligramos, 4.2 mmol, 60% en aceite mineral). El lodo se agitó durante 15 minutos, luego se añadió bicarbonato de di-butilo (915 miligramos, 4.2 mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas, luego se amortiguó con metanol, y se fraccionó entre 30% EtOAc/hexanos y agua. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró vía evaporación giratoria para producir el compuesto del título como un sólido blanco, el cual se tomó para el siguiente paso sin más purificación; 1H R N (400 MHz, CDCI3-d) d ppm 1.49 (s, 9 H) 1.58 (qd, J=12.67, 4.42 Hz, 2 H) 1.80 (d,J=13.14 Hz, 2 H) 2.61 (tt, =12.22, 3.57 Hz, 1 H) 2.79 (t, J=12.63 Hz, 2 H) 4.24 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 7.08 (m, 2 H) 7.43 (m, 2 H); MS (M + H)+ 340.8 y 342.8. B. Ter-butil-éster de ácido 4-[4-(4,4,5,5-Tetrametil- [1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-piperidin-1 -carboxílico Se disolvieron ter-butil-éster de ácido 4-(4-bromo-fenil)-piperidin-1 -carboxílico (1.4 gramos, 4.1 mmol) y bi-espinacolato-diboro (1.15 gramos, 4.53 mmol) en DME (3 mililitros) en un recipiente a presión, y a la solución se añadieron PdCI2dppf (100 miligramos, 0.12 mmol) y KOAc (808 miligramos, 8.2 mmol). La mezcla se roció con nitrógeno durante 10 minutos, luego se selló el recipiente y se agitó a 80°C durante 18 horas. La mezcla de la reacción se fraccionó entre EtOAc y agua, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró vía evaporación giratoria. El material crudo se purificó vía cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (5-20%) para obtener el compuesto objetivo como un sólido: MS (M + H)+ 388.3.
C. Ter-butil-éster de ácido 4-{4-[6-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-piperidin-1-carboxílico Se disolvieron ter-butil-éster de ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-piperidin-1-carboxílico (1.56 gramos, 4.1 mmol) y (5-bromo-piridin-2-il)-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-amina (1.28 gramos, 4.0 mmol) en DME (8 mililitros) en un recipiente a presión, y a la solución se añadieron PdCI2dppf (100 miligramos, 0.12 mmol) y Na2C03 (2.0M, 4.0 mililitros, 8.1 mmol). La mezcla se roció con nitrógeno durante 10 minutos, luego se selló el recipiente y se agitó a 80°C durante 18 horas. La mezcla se fraccionó entre EtOAc y NH4CI, acuoso saturado, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró vía evaporación giratoria. El material crudo se purificó vía una columna de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (10-50%) para obtener el compuesto objetivo como un sólido: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 1.25 (br. s., 2 H) 1.42 (s, 9 H) 1.52 (qd, J=12.63, 4.55 Hz, 2 H) 1.77 (m, 2 H) 2.66 - 2.76 (m, 1 H) 4.09 (m, 2 H) 7.03 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.87 (s, 1 H); MS (M + H)+ 499.3. D. [5-(4-Piperidin-4-il-fenil)-piridin-2-il]-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-amina Ter-butil-éster de ácido 4-{4-[6-(6-trifluoro-metil-piridin-3- ilamino)-piridin-3-il]-fen il}-pi peridin-1 -carboxilico (1.02 gramos, 2.0 mmol) se hizo pasta en 1 ,4-dioxano/MeOH (5:1, 6 mililitros) y se trató con HCI (4M en 1,4-dioxano, 2 mililitros). Después de 18 horas, se añadió más HCI (4M, 1,4-dioxano, 3 mililitros) y se agitó durante 2 días. Los solventes se removieron vía evaporación giratoria y el producto crudo se secó al vacío para obtener la sal de clorhidrato del compuesto del título como un sólido amarillo pegajoso el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional: MS (M + H)+ 399.4. E. Etil-éster de ácido oxo-(4-{4-[6-(6-trif luorometil-piridin- 3-ilam i no)-pirid i n-3-il]-fenil}-pi peridin-1 -il)- acético Clorhidrato de [5-(4-piperidin-4-il-fenil)-piridin-2-il]-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-amina (200 miligramos, 0.46 mmol) se hizo pasta en DCM (2 mililitros) y se le añadió N,N-di-isopropil-etilam¡na (1.320 mililitros, 7.6 mmol). Etil-éster de ácido cloro-oxo-acético (0.076 mililitros, 0.69 mmol) se añadió por goteo, y la reacción se agitó durante 18 horas. La mezcla de la reacción se fraccionó entre EtOAc y agua, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró vía evaporación giratoria para obtener 229 miligramos del compuesto del título como un aceite crudo, el cual se tomó para el siguiente paso sin purificación: MS (M + H)+ 499.2. F. Ácido oxo-(4-{4-[6-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fen i l}-pi peridin-1 -il)- acético Etil-éster de ácido oxo-(4-{4-[6-(6-trifluoro-metil-piridin-3- ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-piperid¡n-1 -il)-acético (229 miligramos, 0.46 mmol) se disolvió en THF/MeOH/DMF (3:1:1, 5 mililitros) y se añadió a la solución de LiOH acuosa (4M, 1 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego la mezcla de la reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa para obtener el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.41 (m, 1 H) 1.52 (m, 1 H) 1.76 (td, J=13.89, 1.52 Hz, 2 H) 2.72 - 2.81 (m, 1 H) 2.96 (td, J=12.63, 2.27 Hz, 1 H) 3.16 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 3.85 (dd, J=11.37, 2.27 Hz, 1 H) 4.37 (ddd, J=12.69, 1.83, 1.64 Hz, 1 H) 7.03 (d,J=8.59 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1 H) 8.90 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 9.91 (s, 1 H); MS (M + H)+ 471.2. Ejemplo 4-14 Ácido (4-hidroxi-4-{4-[6-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)- p¡ridin-3-il]-fenil}-piperidin-1 -il)- acético A. Etil-éster de ácido (4-hidroxi-4-{4-[6-(6-trifluoro-metil- piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-piperidin-1-il)-acético 4.{4-[6-(6-Trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}- piperidin-4-ol (153 miligramos, 0.37 mmol, preparado mediante los procedimientos análogos descritos en lo anterior) se disolvió en DMF (2 mililitros) y se le añadió K2C03 (128 miligramos, 0.93 mmol) seguido por etil-éster de ácido bromo-acético (0.050 mililitros, 0.44 mmol) añadido por goteo, y la reacción se agitó durante 18 horas. La mezcla de la reacción se fraccionó entre 40% EtOAc/hexanos y agua, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró vía evaporación giratoria para obtener el compuesto del título como un aceite crudo, el cual se tomó para el siguiente paso sin purificación: MS (M + H)+ 499.4. B. Ácido (4-hidroxi-4-{4-[6-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-piperidin-1 -i I) -acético Etil-éster de ácido (4-Hidroxi-4-{4-[6-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilam i no)-pi rid in-3-i l]-fe nil}-piperidin-1 - il)-acético (137 miligramos, 0.27 mmol) se disolvió en THF/MeOH/DMF (3:1:1, 5 mililitros) y a la solución se añadió LiOH acuoso (4M, 1 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego la mezcla de la reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para obtener el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.54 (qd, J=12.38, 4.29 Hz, 1 H) 1.42 (qd, J=12.51, 4.42 Hz, 1 H) 1.77 (td, =14.08, 1.14 Hz, 2 H) 2.78 (m, 1 H) 2.98 (td, J=12.63, 2.27 Hz, 1 H) 3.29 (s, 2 H) 3.87 (dd, J=11.37, 2.27 Hz, 1 H) 4.39 (ddd, J=12.69, 1.83, 1.64 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.32 (d, =8.34 Hz, 2 H) 7.61 (d, =8.34 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1 H) 8.55 -8.62 (m, 1 H) 8.57 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.92 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 9.93 (s, 1 H); (M + H)+ 473.3. Ejemplo 5-1. Ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético A. Metil-éster de ácido {4-[4-(5-bromo-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético A una solución de Metil-éster de ácido {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético (4.0 gramos, 11.2 mmol, 1.0 equivalente) y 2,5-dibromo-piridina (3.2 gramos, 13.4 mmol, 1.2 equivalentes) en 50 mililitros tolueno/etanol (1:1) se añadió 2 M Na2C03 (16.8 mililitros, 3 equivalentes) seguido por Pd(PF3)4 (0.38 gramos, 0.34 mmol, 0.03 equivalentes). La mezcla bifásica se roció con nitrógeno durante 10 minutos luego se calentó a 60 °C durante 3 días. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se fraccionó entre acetato de etilo y solución de cloruro de amonio saturado. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (7-40% EtOAc en hexanos) produjo el compuesto del título como un sólido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.11 (dd, J=13.01, 2.15 Hz, 2 H) 1.41 - 1.54 (m, 2 H) 1.76 - 1.90 (m, 5 H) 2.20 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 2.46 (tt, J=12.09, 3.19 Hz, 1 H) 3.62 (s, 3 H) 7.23 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.53 (dd, J=8.59, 0.76 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.46, 2.40 Hz, 1 H) 7.81 (q, J=3.87 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=1.77 Hz, 1 H); (M + H)+ 390.0. B. Metil-éster de ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-c¡clohexil)-acético Un frasco para microondas se cargó con metil-éster de ácido {4-[4-(5-bromo-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético (3.4 gramos, 8.8 mmol, 1.0 equivalente), 3-amino-6-trifluoro-metil piridina (2.1 gramos, 13.1 mmol, 1.2 equivalentes), carbonato de cesio (7.1 gramos, 21.9 mmol, 2.5 equivalentes), 2-diciclohexil-fosfino-2',4',6'-tri-isopropil-bifenil (X-Fos, 0.42 gramos, 0.88 mmol, 0.1 equivalente) y acetato de paladio (0.30 gramos, 0.44 mmol, 0.05 equivalentes) en 20 mililitros de tolueno/t-butanol (9:1). La suspensión se roció con nitrógeno durante 10 minutos luego se calentó a 150 °C bajo calentamiento por microondas durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se fraccionó entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice produjo el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d 1.10 - 1.21 (m, 1 H) 1.51 (qd, J=12.72, 2.78 Hz, 2 H) 1.70 - 1.87 (m, 5 H) 2.26 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 2.50 (m, 1 H) 3.61 (s, 3 H) 7.33 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.67 - 7.74 (m, 2 H) 7.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.46 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.18 (s, 1 H); ( + H)+ 427.3. C. Ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohex¡l)-acético Una solución THF de metil-éster de ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético se trató con 10% LiOH acuoso y se calentó a 50 °C durante la noche. Al completarse la reacción, la mezcla se acidificó con HCI concentrado. El precipitado resultante se aisló mediante filtración para producir el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d 1.08 - 1.19 (m, 1 H) 1.14 (dd, J=12.63, 2.27 Hz, 1 H) 1.44 - 1.56 (m, 1H) 1.50 (dd, =12.51, 2.65 Hz, 1 H) 1.75 (br. S., 1 H) 1.84 (d, J=10.61 Hz, 4 H) 2.14 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.54 (m, 1 H) 7.33 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.68 - 7.74 (m, 1 H) 7.70 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.46 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.20 (s, 1 H); (M + H)+ 456.3. De manera alternativa, el metil-éster puede disolverse en una mezcla de THF y agua, y tratarse con hidróxido de sodio acuoso (4 equivalentes). La mezcla puede entonces agitarse a 50 grados durante 12 horas, en ese punto se remueve el THF bajo presión reducida para producir un lodo blanco, opaco, el cual produce el compuesto del título como la sal de sodio correspondiente después de filtración. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d 10.05 (s, 1 H), 8.59 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 8.54 (s, 1 H), 7.92 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.86 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.75 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.69 (s, 2 H), 7.27 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 2.45 (m, 1 H), 1.84 (m, 4 H), 1.67-1.80 (m, 3 H), 1.41 (m, 2 H), 1.02 (m, 2 H); MS m/z 456 (M-Na + 2H )+. Usando el derivado amino adecuado, también se pueden preparar los siguientes compuestos: MS Ejemplo Nombre químico LC rt Método (M+H)+ ácido (4-{4-[5-(piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]- Ej.5-2 1.30 A 388.3 fenil}-ciclohexil)- acético ácido {4-[4-(5-fenil-amino-piridin-2-il)-fenil]- Ej.5-3 1.42 A 387.3 ciclohexil}- acético ácido (4-{4-[5-(5-ciano-piridin-3-ilamino)- Ej.5-4 1.28 A 413.3 piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético ácido (4-{4-[5-(5-trifluoro-metil-piridin-2- Ej.5-5 1.47 A 456.4 ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[5-(4-trifluoro-metil-fenilamino)- Ej.5-6 1.54 A 455.4 piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético ácido (4-{4-[5-(5-metil-piridin-2-ilamino)- Ej. 5-7 1.44 A 402.3 piridin-2-¡l]-fen¡l}-ciclohexil)- acético metil-éster de ácido (4-{4-[5-(5-trifluoro- Ej. 5-8 rnetil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- 1.36 B 470.4 ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[5-(5-cloro-piridin-2-ilamino)- Ej. 5-9 1.48 A 422.3 piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[5-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)- Ej. 5-10 1.35 A 418.4 piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[5-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)- Ej. 5-11 1.39 A 406.4 piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[5-(6-acetil-amino-piridin-3- Ej. 5-12 1.09 A 445.4 ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético Ejemplo 5-1 3. Ácido {4- [4- (3-metoxi-5-feni lam ino-pi ridin-2-i l) -feni l]-ciclohexil} -acético A. Metil-éster de ácido {4-[4-(3-metoxi-5-nitro-pi ridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético A una solución de 2-cloro-3-metoxi-5-nitro-piridina (0.10 gramos, 0.53 mmol, 1.0 equivalente) y metil-éster de ácido {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético (0.2 gramos, 0.56 mmol, 1.05 equivalente) en 5 mililitros de DME se añadió 0.5 mililitros de una solución saturada de carbonato de potasio y 10 miligramos de catalizador Pd(PF3)4. La reacción se calentó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de la reacción cruda se concentró entonces al vacío y luego se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice. La elución con 30% EtOAc/hexanos produjo el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.12 - 1.19 (m, 2 H) 1.15 (d, J = 13.14 Hz, 1 H) 1.46 - 1.59 (m, 1 H) 1.51 (dd, J = 12.38, 2.78 Hz, 2 H) 1.81 (d, J = 5.56 Hz, 4 H) 2.26 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 7.36 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.90 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 8.20 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 9.05 (s, 1 H); (M + H)+385.1. B. Metil-éster de ácido {4-[4-(5-amino-3-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético A una solución de metil-éster de ácido {4-[4-(3-metoxi-5-nitro-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}- acético (0.14 g) en 10 mililitros de EtOAc se añadieron 30 miligramos de Pd/C. El frasco de la reacción se purgó con hidrógeno, luego se agitó durante la noche bajo una atmósfera de globo de hidrógeno. La filtración a través de Celite seguida por la remoción del solvente al vacío produjo el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.94 - 1.02 (m, 1 H) 1.01 (s, 3 H) 1.31 (td, J = 12.57, 9.98 Hz, 2 H) 1.64 (d, J = 11.37 Hz, 4 H) 2.09 (d, J = 6.82 Hz, 2 H) 3.44 (s, 3 H) 3.59 (s, 3 H) 5.25 (s, 2 H) 6.52 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 7.02 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.47 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 7.54 (d, J = 8.34 Hz, 2 H); (M + H)+ 355.1. C. Metil-éster de ácido {4-[4-(3-metoxi-5-fenilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético A una solución de metil-éster de ácido {4-[4-(5-amino-3-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}- acético (0.12 gramos, 0.3 mmol, 1.0 equivalente) y ácido fenil-borónico (0.082 gramos, 0.67 mmol, 2.0 equivalentes) en 5 mililitros de diclorometano se añadió piridina (0.054 mililitros, 0.67 mmol, 2.0 equivalentes), acetato de cobre (II) (0.092 gramos, 0.50 mmol, 1.5 equivalentes), y cribas moleculares de 4A. La mezcla de la reacción heterogénea se dejó en agitación abierta a la atmósfera durante 18 horas. La remoción del solvente y la purificación mediante cromatografía en gel de sílice (40% EtOAc en hexanos) produjo el compuesto del título: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.14 - 1.31 (m, 2 H) 1.50 (br. S., 1 H) 1.55 (dd, J = 12.51 , 2.40 Hz, 2 H) 1.87 (d, J = 12.38 Hz, 5 H) 2.31 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 6.96 (t, J = 7.33 Hz, 1 H) 7.20 -7.38 (m, 7 H) 7.82 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.11 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H); (M + H)+ 431.2. D. Ácido {4-[4-(3-metoxi-5-fenilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético A una solución de metil-éster de ácido {4-[4-(3-metoxi-5-fenilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético (0.082 g) en 5 mililitros de THF se añadieron 5 mililitros de una solución de 4 M LiOH. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se calentó a 60 °C durante 5 horas. La acidificación a pH 1 usando HCI concentrado produjo un precipitado el cual se filtró para producir el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.02 - 1.13 (m, 1 H) 1.07 (dd, J = 12.38, 2.27 Hz, 2 H) 1.39 - 1.59 (m, J = 12.88, 12.63, 12.63, 3.03 Hz, 3 H) 1.77 (d, J = 10.36 Hz, 4 H) 2.09 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 7.00 (t, J = 7.33 Hz, 1 H) 7.20 - 7.24 (m, 2 H) 7.31 (dd, J = 7.71, 1.89 Hz, 4 H) 7.34 (s, 1 H) 7.51 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 7.61 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.91 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) 9.27 (br. S., 1 H); (M + H)+ 417.1. Los siguientes compuestos se pueden preparar de la misma manera: MS Ejemplo Nombre químico LC rt Método (M+H)+ ácido {4-[4-(3-metoxi-5-(3-fluoro- Ej.5-14 fenil)amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}- 1.4 A 435 acético ácido {4-[4-(3-metoxi-5-(4-trifluoro-metil- Ej.5-15 fenil)amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}- 1.5 A 485 acético ácido {4-[4-(3-metoxi-5-(3-cloro- Ej.5-16 1.5 A 451 fenil)amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}- Ejemplo 5-17. Ácido (4-{4-[5-(3-fluoro-fenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético A. Metil-éster de ácido {4-[4-(5-nitro-piridin-2-il)-fenil]- ciclohexilj-acético A una solución de 2-bromo-5-nitro-piridina (0.81 gramos, 4.0 mmol, 1.0 equivalente) y metil-éster de ácido {4-[4-(4, 4,5,5- tetrametil-[1 ,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético (1.5 gramos, 4.0 mmol, 1.05 equivalente) en 20 mililitros de DME se añadieron 2 mililitros de una solución saturada de carbonato de potasio seguida por 50 miligramos de catalizador de Pd(PF3)4. La reacción se calentó entonces a 80 °C durante el fin de semana. La remoción de los volátiles al vacío seguido por cromatografía en gel de sílice (20% EtOAc en hexanos) produjo el compuesto del título: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.94 - 1.06 (m, 1 H) 1.00 (dd, J = 12.76, 2.15 Hz, 2 H) 1.30 - 1.42 (m,J = 12.82, 12.60, 12.60, 2.91 Hz, 2 H) 1.65 (br. S., 2 H) 1.68 (d, J = 3.54 Hz, 3 H) 2.11 (d, J = 6.82 Hz, 2 H) 3.46 (s, 3 H) 7.27 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.98 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 8.08 (dd, J=8.84, 0.51 Hz, 1 H) 8.47 (dd, J=8.84,2.78 Hz, 1 H) 9.27 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) (M + H)+ 355.1. B. Metil-éster de ácido {4-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexilj-acético A una solución de metil-éster de ácido {4-[4-(5-nitro-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético (1.4 gramos, 4.0 mmol) en 20 mililitros de EtOH se añadió Pd/C (0.4 g) seguido por formato de amonio (2 gramos). La mezcla de la reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. La remoción del solvente al vacío produjo el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.08 - 1.20 (m, 2 H) 1.43 - 1.54 (m, 1 H) 1.48 (dd, J = 12.57, 2.46 Hz, 2H) 1.81 (d, J = 11.75 Hz, 6 H) 2.26 (d, J=6.69 Hz, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 6.98 (dd, J = 8.59, 2.78 Hz, 1 H) 7.24 (d,J = 8.34 Hz, 2 H) 7.57 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.81 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 8.00 (d, J=2.65 Hz, 1 H); (M + H)+ 325.2. C. Metil-éster de ácido (4-{4-[5-(3-fluoro-fenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético A una solución de metil-éster de ácido {4-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético (0.10 gramos, 0.3 mmol, 1.0 equivalente) y ácido 3-fluorofenil borónico (0.086 gramos, 0.61 mmol, 2.0 equivalentes) en 5 mililitros de diclorometano se añadió piridina (0.05 mililitros, 0.61 mmol, 2.0 equivalentes), acetato de cobre (II) (0.084 gramos, 0.46 mmol, 1.5 equivalente) y cribas moleculares de 4A. La mezcla heterogénea se dejó en agitación abierta a la atmósfera durante 18 horas. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (20-45% EtOAc en hexanos) produjo el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.12 - 1.27 (m, 2 H) 1.47 (br. S., 1 H) 1.53 (dd, J = 12.51 , 2.65 Hz, 1 H) 1.67 (br. S., 1 H) 1.85 (d, J = 12.38 Hz, 4 H) 2.29 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 3.34 (s, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 6.69 (td, J=8.46, 2.53 Hz, 1 H) 6.89 (dt, J = 11.62, 2.15 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J = 7.83, 1.77 Hz, 1 H) 7.33 (d, J = 8.34 Hz, 2H) 7.63 (dd, J=8.59, 2.78 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.95 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 8.47 (s, 1 H) 8.71 (s, 1H); (M + H)+ 419.3. D. Ácido (4-{4-[5-(3-Fluoro-fenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético A una solución de metil-éster de ácido (4-{4-[5-(3-fluoro-fenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético (0.10 g) en 5 mililitros de THF se añadieron 5 mililitros de una solución de 4 M LiOH. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se calentó a 60 °C durante la noche. La acidificación a pH 1 usando HCI concentrado produjo un precipitado el cual se filtró para producir el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.95 - 1.12 (m, 1 H) 1.02 (dd, J = 11.62, 9.35 Hz, 2 H) 1.33 (br. S., 1 H) 1.38 (dd, J = 12.51, 2.65 Hz, 2 H) 1.62 (d, J = 9.35 Hz, 2 H) 1.71 (d, J = 10.11 Hz, 4 H) 2.03 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 6.64 - 6.73 (m, 1 H) 6.86 - 6.93 (m, 2 H) 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.21 - 7.35 (m, 1 H) 7.78 (d, J=8.34 Hz, 2H) 7.83 -7.89 (m, 1 H) 7.89 - 7.97 (m, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 9.26 (br. S., 1 H); (M + H)+ 405.1.
Los siguientes compuestos se pueden preparar de la misma manera: Ejemplo 5-19. Ácido (4-{4-[5-(1 -metil-1 H-p i razo l-3-ilam i no)-p i rid i ?-2-i IJ- fen il}-c icio hexil)-acético A. (6-Bromo-pi rid i n-3-il)-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amina A una solución de 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilamina (0.23 gramos, 2.3 mmol, 1.0 equivalente) y ácido 2-bromo-piridil-5-borónico (0.70 gramos, 3.5 mmol, 1.5 equivalentes) en 10 mililitros diclorometano se añadió piridina (0.43 mililitros, 5.4 mmol, 2.4 equivalentes), acetato de cobre (II) (0.63 gramos, 3.5 mmol, 1.5 equivalentes) y cribas moleculares de 4Á. La mezcla de la reacción heterogénea se dejó en agitación vigorosa abierta al aire durante la noche. La reacción se filtró entonces a través de Celite, se concentró al vacío, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.80 (s, 3 H) 5.84 (s, 1 H) 7.45 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.60 (d, J = 2.02 Hz,1 H) 7.86 (dd, J = 8.59, 3.03 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 8.92 (s, 1 H); (M + H)+ 255.1. B. Metil-éster de ácido (4-{4-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético A una solución de (6-bromo-piridin-3-il)-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amina (0.15 gramos, 0.6 mmol, 1.0 equivalente) y metil-éster de ácido {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético (0.23 gramos, 0.7 mmol, 1.1 equivalentes) en 5 mililitros de DME se añadió 0.5 mililitros de una solución saturada de carbonato de potasio seguido por 5 miligramos de catalizador Pd(PF3)4. La reacción se calentó entonces a 80 °C durante 2 horas. La remoción de volátiles al vacío seguido por cromatografía en gel de sílice (20% EtOAc en hexanos) produjo el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.14 - 1.26 (m, 2 H) 1.54 (qd, J = 12.59, 2.40 Hz, 2 H) 1.68 (br. S., 1 H) 1.87 (d, J = 11.12 Hz, 5 H) 2.31 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 5.86 (s, 1 H) 7.33 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.97 (dd, J=8.84, 2.78 Hz, 1H) 8.65 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.83 (s, 1 H); (M + H)+ 405.2.
C. Ácido (4-{4-[5-(1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-p¡ridin-2-il]- fenil}-ciclohexil)-acético A una solución de metil-éster de ácido (4-{4-[5-(1 -metil-1 H- pirazol-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético (0.12 g) en 5 mililitros de THF se añadieron 5 mililitros de una solución de 4 M LiOH. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se calentó a 60 °C durante la noche. La acidificación a pH 1 usando HCI concentrado produjo un precipitado el cual se filtró para producir el compuesto del título: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.02 - 1.13 (m, 2 H) 1.40 - 1.59 (m, J = 12.82, 12.66, 12.66, 3.03 Hz, 3H) 1.77 (d, J = 9.60 Hz, 5 H) 2.09 (d, J = 6.82 Hz, 2 H) 2.48 - 2.54 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 5.84 (s, 1 H) 7.38 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.58 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.09 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.23 (d, J = 11.62 Hz, 1 H) 8.88(s, 1 H) 9.79 (br. S., 1 H); (M + H)+ 391.1. Los siguientes compuestos se pueden preparar de la misma manera: Ejemplo 5-21. Ácido (4-{4-[5-(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético A. (6-Bromo-piridin-3-il)-(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-amina A una solución de 6-bromo-piridin-3-ilamina (0.20 gramos, 1.2 mmol, 1.0 equivalente) y ácido 2-metoxi-3-fluoro-piridil-5-borónico (0.39 gramos, 2.3 mmol, 2.0 equivalentes) en 10 mililitros diclorometano se añadió piridina (0.24 mililitros, 3.0 mmol, 2.5 equivalentes), acetato de cobre (II) (0.32 gramos, 1.7 mmol, 1.5 equivalente) y cribas moleculares de 4Á. La mezcla de la reacción heterogénea se dejó en agitación vigorosa abierta al aire durante la noche. La reacción se filtró entonces a través de Celite, se concentró al vacío, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.96 (s, 3 H) 7.35 (d, J = 3.03 Hz, 1 H) 7.37 (d, J = 3.03 Hz, 1 H) 7.42 -7.46 (m, 1 H) 7.62 (dd, J = 11.87, 2.27 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H); (M + H)+ 300.0. B. Metil-éster de ácido (4-{4-[5-(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético A una solución de (6-bromo-piridin-3-il)-(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-amina (0.17 gramos, 0.6 mmol, 1.0 equivalente) y metil-éster de ácido {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético (0.22 gramos, 0.6 mmol, 1.0 equivalente) en 15 mililitros de DME se añadió 1 mililitro de solución saturada de carbonato de sodio seguido por 10 miligramos de catalizador Pd(PF3)4. La reacción se calentó entonces a 80 °C durante la noche. La remoción de volátiles al vacío seguida por cromatografía en gel de sílice (20% EtOAc en hexanos) produjo el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 0.93 - 1.08 (m, 1 H) 1.01 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 1.31 - 1.52 (m, 3 H) 1.62 (s, 2 H) 1.69 (d, J=9.85 Hz, 4 H) 2.02 (d, J = 7.07 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 7.28 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.58 (d, J = 13.89 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.34 Hz, 3 H) 7.70 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.89 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 9.04 (br. S., 1 H); (M + H)+ 450.3. C. Ácido (4-{4-[5-(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilamino)-p¡ridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético Usando los procedimientos de saponificación descritos anteriormente, se produjo el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.93 - 1.08 (m, 1 H) 1.01 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 1.31 - 1.52 (m, J = 12.95, 12.66, 12.66, 3.16 Hz, 3 H) 1.62 (s, 2 H) 1.69 (d, J=9.85 Hz, 4 H) 2.02 (d, J = 7.07 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 7.28 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.58 (d, J = 13.89 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.34 Hz, 3 H) 7.70 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.89 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 9.04 (br. S., 1 H); (M + H) + 436.1.
Ejemplo 5-22. Ácido (4-{5-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-pirid¡n-2-il]-espiro-ciclohexil-idenil-1,1'-indanil}-acético A. (6-Bromo-piridin-3-il)-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-amina A una solución de 3-amino-6-trifluoro-metil-piridina (0.25 gramos, 1.2 mmol, 2.0 equivalente) y ácido 2-bromo-piridil-5-borónico (0.10 gramos, 0.62 mmol, 1.0 equivalente) en 5 mililitros diclorometano se añadió piridina (0.10 mililitros, 1.2 mmol, 2.0 equivalentes, acetato de cobre (II) (0.17 gramos, 0.93 mmol, 1.5 equivalente) y cribas moleculares de 4Á. La mezcla de la reacción heterogénea se dejó en agitación vigorosa abierta al aire durante la noche. La reacción se filtró entonces a través de Celite, se concentró al vacío, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título: (M + H)+ 319.9. B. Metil-éster de ácido (4-{5-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il] espiro-ciclohexil-idenil-1 ,1 '-indanil}-acético Un frasco para microondas se cargó con (6-Bromo-p¡ridin-3-il)-(6-trifluoro-metil-p¡r¡d¡n-3-¡l)-amina (0.087 gramos, 0.28 mmol, 1.0 equivalente) y metil-éster de ácido {4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)]-espiro-ciclohexil-idenil-1 , 1 '-indanilj-acético (0.10 gramos, 0.28 mmol, 1.0 equivalente) en 3 mililitros de dimetoxi-etano. A esta solución se añadió 2M Na2C03 (0.35 mililitros, 2.5 equivalente) seguido por complejo PdCI2dppf(diclorometano) (0.011 gramos, 0.014 mmol, 0.05 equivalentes). La mezcla se roció con nitrógeno durante 5 minutos y luego se calentó a 150 °C durante 30 minutos. La reacción se fraccionó entre EtOAc y agua, y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron en sulfato de magnesio. La purificación del producto crudo mediante cromatografía instantánea produjo el compuesto del título: (M + H)+ 494.2. C. Ácido (4-{5-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-espiro-ciclohexil-idenil-1 ,1 '-indanil}-acético Una solución de metil-éster de ácido (4-{5-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-espiro-ciclohexil-idenil-1 , 1 '-indanil}-acético (0.020 gramos, 0.041 mmol, 1.0 equivalente) en 1.5 mililitros de DMF se cargó con 0.5 mililitros de una solución al 10% de LiOH. La solución homogénea se calentó a 60 °C durante 3 horas. La purificación mediante HPLC en fase inversa produjo el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.62 - 1.79 (m, 4 H) 2.01 -2.10 (m, 1 H) 2.14 (td, J=7.58, 1.01 Hz, 2 H) 2.31 - 2.44 (m, 2 H) 2.95 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.79 (d, J=14.15 Hz, 1 H) 5.63 (s, 1 H) 7.25 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.68 - 7.74 (m, 2 H) 7.82 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.88 (br. S., 1 H) 7.86 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 9.20 (s, 1 H); ( +H)+ 480.2. Ejemplo 5-23. Ácido (4-{4-[5-(benzo-oxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético A. Metil-éster de ácido (4-{4-[5-(benzo-oxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético Se disolvieron 65 miligramos de metil-éster de ácido {4-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético y 0.3 mililitros de 2-cloro-benz-oxazol en 1.5 mililitros de t-BuOH/DME (1:1) en un tubo para microondas de 5 mililitros con una barra agitadora. Se añadieron 0.1 mililitros de 4N-HCI en dioxano y el frasco de la reacción se selló y se calentó a 120 °C durante 2 horas mediante microondas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y los precipitados resultantes se filtraron y se lavaron con acetato de etilo. La torta de filtro se secó al aire en el embudo de succión y se analizó mediante: H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.2 (s, 3 H) 1.5 (s, 2 H) 1.8 (s, 6 H) 2.3 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 3.6 (s, 4 H) 7.2 (m, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.3 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.5 (d, J=13.9 Hz, 2 H) 8.0 (m, 3 H) 8.4 (m, 1 H) 8.9 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 11.0 (s, 1 H); (M + H)+ 442.2. B. Ácido (4-{4-[5-(benzo-oxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético Metil-éster de ácido (4-{4-[5-(benzo-oxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético se agitó en 4 mililitros de THF/agua (1:1) y se trató con 30 miligramos de LiOH a temperatura ambiente. La reacción se calentó entonces a 50 °C y se agitó durante la noche. El análisis mediante LC-MS indicó que la reacción se completó. La reacción se diluyó con agua (2 mililitros) y se neutralizó con 6N HCI. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua y acetato de etilo. El precipitado se secó y se analizó mediante: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.1 (m, 2 H) 1.5 (s, 2 H) 1.8 (t, J=6.7 Hz, 1 H) 1.8 (s, 4 H) 2.2 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 7.2 (td, J=7.8, 1.3 Hz, 1H) 7.3 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H) 7.3 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.5 (dd, J=13.9, 7.3 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.1 Hz, 3 H) 8.3 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H) 8.9 (d, J=3.0 Hz, 1 H); (M + H)+ 428.1. De manera alternativa, el metil-éster puede disolverse en THF y tratarse con hidróxido de sodio acuoso (4 equivalentes). La mezcla puede entonces agitarse a 50 grados durante 12 horas, en ese punto se puede añadir agua y la mayoría del solvente orgánico puede removerse bajo presión reducida. La adición de acetonitrilo seguida por enfriamiento puede proporcionar un precipitado que puede ser aislado mediante filtración para producir el compuesto del título como la sal de sodio correspondiente: H R N (DMSO-d6, 500 MHz) d 8.73 (s, 1 H), 8.29 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.86 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.81 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.31 (m, 2 H), 7.21 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.09 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.97 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 2.40 (m, 1 H), 1.83 (d, 2 H, J = 6.9 Hz), 1.75 (m, 4 H), 1.65 (m, 1 H), 1.40 (m, 2 H), 1.02 (m, 2 H); MS m/z 428 (M-Na+2H )+. Ejemplo 5-24. Ácido (4-{4-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético A. Metil-éster de ácido (4-{4-[5-(2,2-dimeti I-propionilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético A una mezcla de metil-éster de ácido {4-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético (100 miligramos, 0.3 mmol) en cloruro de metileno (10 mililitros) se añadió trietilamina (43 ul, 0.3 mmol) y cloruro de trimetil-acetilo (40 ul, 0.3 mmol). Después de 15 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con hexanos para producir un precipitado el cual se recolectó mediante filtración: 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 1.15 (dd, J=12.69, 1.71 Hz, 2 H) 1.26 (s, 10 H) 1.42 - 1.56 (m, 1 H)1.50 (d, J=9.85 Hz, 1 H) 1.82 (d, J=11.37 Hz, 5 H) 2.26 (d, J=6.69 Hz, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 7.32 (d, J=8.34 Hz, 2H) 7.87 (d, J=8.72 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.15 (dd, J=8.72, 2.53 Hz, 1 H) 8.88 (d, J=2.53 Hz, 1 H)9.53 (s, 1 H); (M + H)+ 409.2. B. Ácido (4-{4-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético A mixture de metil-éster de ácido (4-{4-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético (90 miligramos, 0.2 mmol) se agitó durante 15 horas en una mezcla 1:1 de THF/4M LiOH (10 mililitros). La neutralización con HCI concentrado produjo un precipitado el cual se aisló mediante filtración:. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.02 (dd, J=12.25, 1.89 Hz, 2 H) 1.19 (s, 10 H) 1.41 (dd, J=12.44,2.59 Hz, 2 H) 1.77 (t, J=13.14 Hz, 6 H) 1.95 (d, J=6.95 Hz, 2 H) 7.24 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=8.72 Hz,1 H) 7.87 (d, =8.34 Hz, 2 H) 8.09 (dd, J=8.72, 2.53 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=2.40 Hz,1 H) 9.52 (s, 1 H); (M + H)+ 395.1. Ejemplo 5-25 Ácido [4-(4-{5-[3-(4-trifluoro-metoxi-fenil)-ureido]-piridin-2-il}-fen i l)-ciclohexil] -acético A 150 miligramos (0.5 mmol) de metil-éster de ácido {4-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético en 5 mililitros de DCM, se añadieron 102 miligramos (0.5 mmol) de 1 -isocianato-4-trifluoro- metoxi-benceno y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La dilución de la mezcla de la reacción con hexanos causó el producto deseado, un precipitado el cual se recolectó mediante filtración para producir metil-éster de ácido [4-(4-{5-[3-(4-trifluoro-metoxi-fenil)-ureido]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acético: M + 1 = 528.2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.09 - 1.20 (m, 2 H) 1.50 (td, J=12.63, 10.11 Hz, 2 H) 1.80 (s, 3 H)1.83 (d, J=3.28 Hz, 2 H) 2.25 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.51 - 2.54 (m, 1 H) 3.61 (s, 3 H) 7.31 (dd, J=8.72, 3.16Hz, 4 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 7.86 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.02 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1H) 8.66 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H). A 210 miligramos (0.4 mmol) de metil-éster de ácido [4-(4-{5-[3-(4-trifluoro-metoxi-fenil)-ureido]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acético en THF / H20 (10 mililitros; 4:1), se añadieron 5 mililitros (4M) de una solución de hidróxido de litio acuosa y la mezcla se agitó a 60 °C durante 5 horas. Se acidificó con ácido clorhídrico concentrado lo cual precipitó el compuesto deseado. Se filtró y se secó al vacío para producir ácido [4-(4-{5-[3-(4-trifluoro-metoxi-fenil)-ureido]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, el cual se disolvió posteriormente en metanol (5 mililitros) se añadieron un equivalente de hidróxido de potasio y 2 mililitros de H20 y la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 2 horas. Se evaporó hasta secarse para producir ácido [4-(4-{5-[3-(4-Trifluoro-metoxi-fenil)-ureido]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acético como la sal de potasio: 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.03 - 1.14 (m, 2 H) 1.45 (td, J=12.57, 9.98 Hz, 2 H) 1.75 - 1.87 (m, 5H) 2.03 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 2.37 - 2.47 (m, 1 H) 7.12 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.21 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.43 -7.51 (m, 2 H) 7.64 - 7.73 (m, 3 H) 7.96 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=2.27 Hz, 1H); (M + H)+ 514.2. Usando procedimientos análogos a estos descritos en lo anterior, también se pueden preparar los siguientes compuestos: Ejemplo # Nombre LC rt Método (M+H)+ ácido {4-[4-(5-acetilamino-piridin-2-il)- Ej.5-26 1.11 A 353.2 fenil]-ciclohexil}-acético ácido (4-{4-[5-(3-trifluoro-metil- Ej.5-27 benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}- 1.53 A 483.2 ciclohexil)-acético ácido [4-(4-{5-[(piridin-2-carbonil)-amino]- Ej.5-28 1.4 A 416.2 piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acético ácido [4-(4-{5-[3-(2-trifluoro-metil-fenil)- Ej.5-29 ureido]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- 12.9 D 498.2 acético ácido (4-{4-[5-(3-o-tolil-ureido)-piridin-2- Ej.5-30 12 D 444.2 il]-fenil}-ciclohexil)-acético ácido [4-(4-{5-[(1-metil-1H-indol-3- Ej.5-31 12.5 D 468.2 carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)- ciclohexil]-acético ácido [4-(4-{5-[(1 H-indol-3-carbonil)- Ej. 5-32 amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- 11.9 D 454.2 acético ácido [4-(4-{5-[(piridin-3-carbonil)-amino]- Ej. 5-33 9.8 D 416.1 piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acético ácido [4-(4-{5-[(6-metil-piridin-3-carbonil)- Ej. 5-34 amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- 9.6 D 430.1 acético ácido [4-(4-{5-[(5-bromo-piridin-3- Ej. 5-35 carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)- 12 D 495.8 ciclohexil]-acético ácido [4-(4-{5-[(5-cloro-6-metoxi-piridin-3- Ej. 5-36 carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)- 1.42 A 480 ciclohexil]-acético ácido [4-(4-{5-[(5-isobutil-isoxazol-3- Ej. 5-37 carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)- 13.9 D 462.1 ciclohexil]-acético ácido [4-(4-{5-[(3-ter-butil-1-metil-1 H- Ej. 5-38 pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}- 13.2 D 475.2 fenil)-ciclohexil]-acético ácido [4-(4-{5-[(5-ter-butil-1 H-pirazol-3- Ej. 5-39 carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)- 12.3 D 461.2 ciclohexil]-acético ácido [4-(4-{5-[(5-isopropil-isoxazol-3- Ej. 5-40 carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)- 13.2 D 448.2 ciclohexil]-acético ácido {4-[4-(5-isobutoxi-carbonil-amino- Ej. 5-41 12.4 D 411.1 piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético ácido [4-(4-{5-[((S)-5-oxo-pirrolidin-2- Ej. 5-42 carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)- 9.4 D 422.1 ciclo exil]-acético ácido (4-{4-[5-(4-fluoro-3-trifluoro-metil- Ej. 5-43 benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}- 1.51 A 501.2 ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[5-(4-trifluoro-metil- Ej. 5-44 benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}- 1.49 A 482.9 ciclohexil)-acético ácido [4-(4-{5-[(6-trifluoro-metil-piridin-3- Ej. 5-45 carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)- 1.39 A 483.9 ciclohexil]-acético ácido (4-{4-[5-(3-fluoro-5-trifluoro-metil- Ej. 5-46 benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}- 1.56 A 501 ciclohexil)-acético ácido [4-(4-{5-[(tetraedro-piran-4- Ej. 5-47 carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)- 1.12 A 422.9 ciclohexilj-acético ácido [4-(4-{5-[(5-bromo-2-metoxi-piridin- Ej. 5-48 3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)- 1.55 A 523.9 ciclohexilj-acético ácido [4-(4-{5-[(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3- Ej. 5-49 carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)- 1.24 A 432.9 ciclohexilj-acético ácido [4-(4-{5-[(5-metoxi-1 H-indol-3- Ej. 5-50 carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)- 11.9 D 484.1 ciclohexilj-acético ácido [4-(4-{5-[(2,5-dimetil-1 H-pirrol-3- Ej. 5-51 carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)- 11.3 D 432.1 ciclohexilj-acético ácido t4-(4-{5-[(1-metil-5-trifluoro-metil- Ej. 5-52 1 H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}- 11.8 D 487 fenil)-ciclohexil]-acético ácido {4-[4-(5-{[4-(morfolin-4-sulfonil)-1 H- Ej. 5-53 pirrol-2-carbonil]-amino}-piridin-2-il)- 11.1 D 553.1 fenil]-ciclohexil}-acético ácido (4-{4-[5-(2-fluoro-2-metil- Ej. 5-54 1.15 A 398.9 propionilamino)-píridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acetico metil-éster de ácido [4-(4-{5-[(1-metil-3- trifluoro-metil-1H-pirazol-4-carbonil)- Ej. 5-55 13.5 D 501.2 amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-c O acético ácido (4-{4-[5-(2-metil-2-pirazol-1 -il- Ej. 5-56 propionilamino)-piridin-2-il]-fenil}- 1.18 A 447.3 ciclohexil)-acético 0 ácido [4-(4-{5-[(5-isopropil-isoxazol-4- Ej. 5-57 carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)- 12 D 448.3 ciclohexil]-acético ácido [4-(4-{5-[(1-metil-3-trifluoro-metil- Ej. 5-58 1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}- 11.8 D 487.3 5 fenil)-ciclohexil]-acético ácido [4-(4-{5-[(5-ciclopropil-isoxazol-4- - Ej. 5-59 carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)- 3.2 E 446 ciclohexil]-acético metil-éster de ácido [4-(4-{5-[(5-0 Ej. 5-60 ciclopropil-isoxazol-4-carbonil)-amino]- 13.7 D 460.2 piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acético ácido [4-(4-{5-[(5-ciclopropil-isoxazol-3- Ej. 5-61 carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)- 4.01 E 446 ciclohexil]-acético ácido [4-(4-{5-[(6-metoxi-piridin-3- Ej. 5-62 carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)- 1.26 A 446 ciclohexil]-acético ácido (4-{4-[5-(2,2-dimetil-butirilamino)- Ej. 5-63 1.4 A 409 piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[5-(2-metoxi-2-metil- Ej. 5-64 propionilamino)-piridin-2-il]-fenil}- 1.17 A 411 ciclohexil)-acético ácido [4-(4-{5-[(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4- Ej. 5-65 carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)- 3.58 E 433 ciclohexilj-acético ácido (4-{4-[5-(tetrahidro-piran-4-iloxi- Ej. 5-66 carbonilamino)-piridin-2-il]-fenil}- 3.35 E 439 ciclohexil)-acético ácido {4-[4-(5-ciclopropil-metoxi- Ej. 5-67 carbonilamino-piridin-2-il)-fenil]- 3.61 E 409 ciclohexilj-acético ácido (4-{4-[5-(tetrahidro-furan-2- Ej. 5-68 ilmetoxi-carbonilamino)-piridin-2-il]-fenil}- 3.35 E 439 ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[5-(tetrahidro-piran-2-ilmetoxi- Ej. 5-69 carbonilamino)-piridin-2-il]-fenil}- 3.59 E 453.1 ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[5-(3-metil-oxetan-3- Ej. 5-70 ilmetoxicarbonilamino)-piridin-2-il]-fenil}- 3.36 E 439.1 ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[5-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi- Ej. 5-71 carbonilamino)-piridin-2-il]-fenil}- 3.45 E 453.1 ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[5-(2-metil-piridin-3-ilmetoxi- Ej. 5-72 carbonilamino)-piridin-2-il]-fenil}- 3.47 E 460.1 ciclohexil)-acético ácido [4-(4-{5-[3-(4-cloro-3-trifluoro-metil- Ej. 5-73 fenil)-ureido]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- 4.41 E 532.2 acético Ejem plo 5-74 Ácido (4-{4-[5-(5-metil-sulfanil-piridi n-2-ilam ino)-piridi n-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético Se disolvieron 2-Bromo-5-metil-sulfanil-piridina (51 miligramos, 0.25 mmol) y metil-éster de ácido {4-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético (75 miligramos, 0.25 mmol) en 1 ,4-dioxano (2 mililitros) en un frasco a presión . Se añadieron Pd2dba3 (7 miligramos, 0.008 mmol) y XANTFOS (6 miligramos, 0.01 mmol) , seguidos por carbonato de cesio (163 miligramos, 0.50 mmol). La mezcla se roció con nitrógeno durante 10 minutos, luego se selló el frasco y se calentó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se fraccionó entre EtOAc y agua, luego la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró vía evaporación giratoria. El material crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional; MS (M + H)+ 448.3. El metil-éster de ácido (4-{4-[5-(5-metil-sulfanil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético crudo se disolvió en THF/MeOH (4:1, 2.5 mililitros) y se le añadió LiOH acuoso (4M, 0.5 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se purificó inmediatamente vía HPLC en fase inversa para producir el compuesto del título como un sólido blanco: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.08 - 1.20 (m, 2 H) 1.44 - 1.57 (m, 2 H) 1.84 (m, 5 H) 2.16 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.50 (m, 1 H) 6.91 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.70 (dd,J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.33 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 8.98 (br. s., 1 H) 9.64 (br. s., 1 H); MS (M + H)+ 434.2. Ejemplo 5-75 Ácido ((4-{4-[5-(5-trifluoro-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético) Se agitaron 1 28 miligramos de trifluoro-acetil-hid razida en 3 mililitros de DM F y se trataron con 1 78 miligramos de tiocarbonil-di-imidazol a temperatura ambiente. Se agitó durante 3 horas y se analizó mediante LC-MS. La mezcla de la reacción cruda se trató entonces con 330 miligramos de metil-éster de ácido {4-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético y se agitó durante la noche a temperatu ra ambiente seguido por calentamiento a 60°C durante 8 horas. La reacción se analizó mediante LC-MS lo cual indicó el consumo completo del material inicial . Esta mezcla de la reacción cruda se trató con 1 00 milig ramos de EDCI a 60°C y se agitó durante la noche a la misma temperatura . La reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y se diluyó con agua . Los precipitados resultantes se recolectaron mediante filtración y se pu rificaron mediante columna de cromatografía usando heptano y acetato de etilo como sus eluyentes para producir metil-éster de ácido ((4-{4-[5-(5-trifluoro-metil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético. El material entero se tomó para el sig uiente paso de hidrólisis y se disolvió en 4 mililitros de TH F y agua (mezcla 1 : 1 ). Se añadieron 80 miligramos de LiOH y la reacción se agitó a temperatura ambiente d urante 24 horas. La LC-MS ind icó que la reacción se completó. La mezcla de la reacción se neutralizó entonces con 6N-HCI y el precipitado resultante se trituró en heptano y acetato de etilo en mezcla 1:1 y se recolectó mediante filtración. La torta cremosa del filtro se secó mediante aire en el embudo de succión para producir el compuesto del título: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 1.17 (br. s., 1 H) 1.14 (d, J=12.38 Hz, 2 H) 1.49 (d, J=10.36 Hz, 3 H) 1.82 (br. s., 5 H) 2.15 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.92 (t, J=9.09 Hz, 3 H) 8.07 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=2.53 Hz, 1 H); LCMS (M + H)+ = 447.2. De manera alternativa, el metil-éster puede disolverse en THF y tratarse con hidróxido de sodio acuoso (4 equivalentes). La mezcla puede entonces agitarse a 50 grados durante 12 horas, en ese punto se puede añadir agua y la mayoría del solvente orgánico puede removerse bajo presión reducida. La adición de acetonitrilo seguida por enfriamiento puede proporcionar un precipitado que puede ser aislado mediante filtración para producir el compuesto del título como la sal de sodio correspondiente. Usando procedimientos análogos a los descritos en lo anterior, también se pueden preparar los siguientes compuestos: Ejemplo Nombre LC rt Método (M+H)+ ácido (4-{4-[5-(5-fluoro-piridin-3-ilamino)- Ej.5-76 11.1 D 406.2 piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético Ej.5-77 ácido (4-{4-[5-(6-isopropoxi-piridin-3- 1.49 A 446.2 ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético ácido (4-{4-[5-(5-bromo-piridin-2-ilamino)- Ej. 5-78 1.51 A 468.1 piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[5-(2-metoxi-pirimidin-5- Ej. 5-79 ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- 1.21 A 419.1 acético ácido (4-{4-[5-(6-met¡lsulfanil-piridin-3- Ej. 5-80 ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohex¡l)- 11.2 D 434.3 acético ácido (4-{4-[5-([1 ,2,4]triazin-3-ilamino)- Ej. 5-81 7.6 D 390.2 piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[5-(2-dimetilamino-pirimidin-5- Ej. 5-82 ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- 1.3 A 432.2 acético ácido (4-{4-[5-(3,5-difluoro-piridin-2- Ej. 5-83 ilamíno)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- 0.87 B 424.1 acético metil-éster de ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro- Ej. 5-84 metil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-¡l]-fenil}- 1.72 A 470.2 ciclohexil)-acético Ej. 5-85 ácido (4-{4-[5-(5-cloro-6-metoxi-piridin-3- 1.5 A 452.1 ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético ácido (4-{4-[5-(5-fluoro-4-metil-piridin-2- Ej. 5-86 ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- 0.89 B 420.1 acético ácido (4-{4-[5-(3-cloro-5-metil-piridin-2- Ej. 5-87 ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido 1.62 A 436.2 acético ácido (4-{4-[5-(5-difluoro-metil-6-metoxi- Ej. 5-88 piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- 1.41 A 468.1 ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[5-(5-metan-sulfonil-piridin-2- Ej. 5-89 ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- 1.1 A 466.2 acético ácido (4-{4-[3-fluoro-5-(6-trifluoro-metil- Ej. 5-90 piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- 1.48 A 474.1 ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[5-(1 H-benzo-imidazol-2- Ej. 5-91 ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- 10.8 D 427.1 acético ácido (4-{4-[5-(6-metil-benzo-oxazol-2- Ej. 5-92 ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- 4.43 E 442 acético ácido (4-{4-[5-(2-metil-5-trifluoro-metil-2H- Ej. 5-93 pirazol-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- 1.42 A 459 ciclohexil)-acetico metil-éster de ácido (4-{4-[5-(6-cloro- Ej. 5-94 benzo-oxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- 15.4 D 476.1 ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[5-(6-cloro-benzo-oxazol-2- Ej. 5-95 ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- 13.6 D 462 acético ácido (4-{4-[5-(5-cloro-6-metoxi-benzo- Ej. 5-96 oxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- 13.4 D 492.2 ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[5-(5-ter-butil-[1 ,3,4]oxadiazol- Ej. 5-97 2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- 13 D 435 acético Ejemplo 5-98 Ácido (4-{4-[5-(4-trifluoro-metil-bencen-sulfonilami no)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético Metil-éster de ácido (4-{4-[5-(4-trifl uoro-metil-bencen- sulfonil-amino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético A una solución de .300 g (0.925 mmol) de metil-éster de ácido {4-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético, y 8 mililitros de diclorometano se añadieron 0.112 mililitros (1.39 mmol) de piridina, 0.271 g (1.11 mmol) de cloruro de 4-trifluoro-metil-bencen-sulfonilo y 0.004 g (0.0277 mmol) DMAP. La solución anaranjado oscuro se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se extrajo con diclorometano, se lavó entonces con agua, 1N HCI, y salmuera. Se secó con Na2S04. Se purificó sobre gel de sílice (EtOAc/Heptano, 9:1 a 6:4) para producir el compuesto del título. H R N (400 MHz, CLOROFORMO-d6) 0.99 - 1.10 (m, 2 H) 1.34 -1.46 (m, 2 H) 1.71 - 1.82 (m, 5 H) 2.14 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.39 (tt, J=12.16, 3.25 Hz, 1 H) 3.57 (s, 3 H) 7.16 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.54 (dd, J=2.53, 1.77 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 8.14 (dd, J=2.27, 1.01 Hz, 1 H). Ácido (4-{4-[5-(4-trifluoro-metil-bencen-sulfonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético A una solución de .136g (.256 mmol) de metil-éster de ácido (4-{4-[5-(4-trifluoro-metil-bencen-sulfonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético en THF/MeOH (4:1) se añadieron 0.500 mililitros de LiOH (4 M) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 72 horas. El solvente se removió al vacío. El residuo se recogió en agua, se llevó a un pH 4 y se filtró el sólido para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.20 - 1.31 (m, 2 H) 1.55 - 1.66 (m, 2 H) 1.81 - 1.89 (m, 1H) 1.92 - 1.97 (m, 4 H) 2.27 (d, =6.82 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.69 (dd, J=8.59, 2.78 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.12 (m, 4 H) 8.47 (d, J=0.51 Hz, 1 H) 10.96 (br. s., 1 H) 12.13 (br. s., 1 H); (M + H)+ = 519.1. Usando procedimientos análogos, también se pueden preparar los siguientes compuestos: Ejemplo 6- . Ácido (4-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético A. Etil-éster de ácido [4-(4-acetil-fenil)-ciclohexil]-acético A una solución a 0 °C de etil-éster de ácido (4-fenil-ciclohexil)- acético (15 gramos, 61 mmol, 1.0 equivalente) en 200 mililitros de DCM se añadió tricloruro de aluminio (16 gramos, 122 mmol, 2.0 equivalentes) por porciones durante 15 minutos. El cloruro de acetilo (4.7 mililitros, 67 mmol, 1.10 equivalentes) se añadió entonces por goteo vía una jeringa. La solución homogénea se dejó en agitación a 0 °C durante 2 horas, luego cuidadosamente se amortiguó con 300 mililitros de agua helada. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 150 mililitros), y los extractos orgánicos se lavaron con solución de bicarbonato saturado y salmuera. La remoción del solvente al vacío produjo el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d) d ppm 1.10 (q, J = 11.96 Hz, 2 H) 1.20 (t, J = 7.20 Hz, 3 H) 1.40 - 1.51 (m, 2 H) 1.84 (d, J = 11.12 Hz, 4 H) 1.76 - 1.87 (m, 1 H) 2.17 (d, J = 6.82 Hz, 2 H) 2.50 (s, 3 H) 4.07 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 7.22 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.81 (d, J = 8.08 Hz, 2 H); (M + H)+ 289.1. B. Etil-éster de ácido {4-[4-(6-Oxo-1 ,6-d¡hidro-piridazin-3-il)-fenil]-ciclohexil}-acético A una solución de etil-éster de ácido [4-(4-acetil-fenil)-ciclohexilj-acético (17 gramos, 59 mmol, 1.0 equivalente) en 100 mililitros de ácido acético glacial se añadió monohidrato de ácido glioxíltco (5.4 gramos, 59 mmol, 1.0 equivalente) como un sólido. La solución se calentó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió entonces a 40 °C, luego se añadieron 75 mililitros de agua seguidos por 120 mililitros de una solución de hidróxido de amonio al 28% hasta que el pH dio una lectura de 8. Se añadió entonces hidrazina (2.0 mililitros, 65 mmol, 1.1 equivalente) vía una jeringa, y la reacción se calentó entonces a 95 °C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se filtro un precipitado sólido para producir el compuesto del título en adición al producto no eliminado etil-éster de ácido {4-[4-(5-hidroxi-6-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenil]-ciclohexil}-acético. Esta mezcla se tomó para el siguiente paso sin purificación adicional. (M + H)+ 341.2. C. Etil-éster de ácido {4-[4-(6-cloro-piridazin-3-il)-fenil]-ciclohexil}-acético Un matraz de 50 mililitros se cargó con etil-éster de ácido {4- [4-(6-oxo-1 ,6-dihidro-piridazin-3-il)-fenil]-ciclohexil}-acético (0.76 gramos, 2.2 mmol, 1.0 equivalente) en 20 mililitros de tolueno seguido por oxicloruro de fósforo (0.62 mililitros, 6.7 mmol, 3.0 equivalentes). La suspensión se calentó a 100 °C, en ese punto resulta una solución homogénea. La reacción se agitó durante la noche a 100 °C, luego se enfrió a temperatura ambiente. La remoción de volátiles al vacío produjo el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.07 - 1.17 (m, 2 H) 1.20 (t, J = 7.07 Hz, 3 H) 1.43 - 1.53 (m, 2 H) 1.78 - 1.90 (m, 5 H) 2.18 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 2.44 - 2.52 (m, 1 H) 4.08 (q,J = 7.07 Hz, 2 H) 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.90 (d, J = 8.59 Hz, 2 H)¡ (M + H)+ 359. D. Etil-éster de ácido (4-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acético A una suspensión de etil-éster de ácido {4-[4-(6-cloro-piridazin- 3-il)-fenil]-ciclohexil}-acético (2.0 gramos, 5.6 mmol, 1.0 equivalente) en 40 mililitros de dioxano se añadió 3-cloro-anilina (0.70 mililitros, 6.7 mmol, 1.2 equivalentes) seguido por 2 mililitros de 4 N HCI en dioxano. La mezcla se calentó entonces a 100 °C durante la noche. La reacción se fraccionó entre EtOAc y una solución de bicarbonato saturada, y los extractos orgánicos se lavaron entonces con salmuera y se secaron. La remoción del solvente al vacío produjo el compuesto del título: H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.07 - 1.17 (m, 2 H) 1.21 (t, J = 7.20 Hz, 3 H) 1.42 - 1.53 (m, 2 H) 1.86 (t, J = 10.99 Hz, 4 H) 1.78 - 1.90 (m, 1 H) 2.18 (d, J=6.57 Hz, 2H) 2.47 (td, J = 12.00, 3.03 Hz, 1 H) 4.08 (q, J = 7.24 Hz, 2 H) 7.03 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.08 Hz, 3 H) 7.20 - 7.28 (m, 2 H) 7.45 (s, 1 H) 7.68 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.84 (d, J = 8.34 Hz, 2 H); (M + H)+ 450.2. E. Ácido 4-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acético A una solución de etil-éster ácido (4-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acético (1.8 g) en 50 mililitros THF/EtOH (4:1) se añadieron 5 mililitros de 10% LiOH. La reacción se dejó en agitación a 50 °C durante 3 horas, luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Acidificación con HCI concentrado produjo un precipitado el cual se recristalizó a partir de EtOH para producir el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.00 - 1.10 (m, 2 H) 1.37 - 1.48 (m, 2 H) 1.61 - 1.71 (m, 1H) 1.76 (d, J = 11.12 Hz, 4 H) 2.05 (d, J = 6.82 Hz, 2 H) 6.92 (ddd, J = 7.83, 2.02, 0.76 Hz, 1 H) 7.14 (d, J = 9.60 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J = 8.21, 6.44 Hz, 3 H) 7.49 (ddd, J = 8.34, 2.02, 0.76 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J = 16.55, 8.97 Hz, 3H) 8.10 (t, J = 2.02 Hz, 1 H) 9.52 (s, 1 H); (M + H)+ 422.2. De manera alternativa, el metil-éster puede disolverse en THF y tratarse con hidróxido de sodio acuoso (4 equivalentes). La mezcla puede entonces agitarse a 50 grados durante 12 horas, en ese punto se puede añadir agua y la mayoría del solvente orgánico puede removerse bajo presión reducida. La adición de acetonitrilo seguida por enfriamiento puede proporcionar un precipitado que puede ser aislado mediante filtración para producir el compuesto del título como la sal de sodio correspondiente. Usando la amina apropiada, también se pueden preparar los siguientes compuestos de manera similar: MS Ejemplo Nombre químico LC rt Método (M+H)+ ácido (4-{4-[6-(3-fluoro-fenilamino)- Ej.6-2 1.45 A 406.2 piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acético ácido {4-[4-(6-m-tolilamino-piridazin-3-il)- Ej.6-3 1.35 A 402.2 fenil]-ciclohexil}-acético ácido (4-{4-[6-(3-trifluoro-metil- Ej.6-4 fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}- 1.45 A 456.1 ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[6-(3-metoxi-fenilamino)- Ej. 6-5 1.28 A 418.2 piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[6-(3-ciano-fenilamino)- Ej. 6-6 1.21 A 413.2 piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[6-(2-fluoro-fenilamino)- Ej. 6-7 1.23 A 406.3 piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[6-(4-cloro-fenilamino)- Ej. 6-8 1.35 A 422.2 piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acético ácido {4-[4-(6-p-tolilamino-piridazin-3-il)- Ej. 6-9 1.31 A 402.3 fenil]-ciclohexil}-acético ácido (4-{4-[6-(4-trifluoro-metil- Ej. 6-10 fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}- 1.43 A 456.3 ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[6-(3-cloro-4-metox¡- Ej. 6-11 fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}- 1.32 A 452.2 ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[6-(3-cloro-2-metil- Ej. 6-12 fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}- 1.38 A 436.2 ciclohexil)-acético ácido {4-[4-(6-fenilamino-piridazin-3-il)- Ej. 6-13 1.24 A 388.3 fenil]-ciclohexil}-acético Ej. 6-14 ácido (4-{4-[6-(3-cloro-2-metoxi- 1.38 A 452.3 fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}- ciclohex¡l)-acético ácido (4-{4-[6-(2-metoxi-fenilamino)- Ej. 6-15 1.28 A 418.3 piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[6-(4-metoxi-fenilamino)- Ej. 6-16 1.26 A 418.3 piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[6-(6-trifluoro-metil-piridin-3- Ej. 6-17 ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- 1.26 A 457.3 acético ácido (4-{4-[6-(4-trifluoro-metoxi- Ej. 6-18 fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}- 1.46 A 472.4 ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[6-(4-fluoro-fenilamino)- Ej. 6-19 1.34 A 406.2 piridazin-3-il]-fenil}-c¡clohexil)-acético ácido (4-{4-[6-(6-amino-piridin-3- Ej. 6-20 ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- 0.94 A 404.3 acético ácido (4-{4-[6-(metil-m-tolil-amino)- Ej. 6-21 1.44 A 416.3 piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acético ácido [4-(4-{6-[(3-cloro-fenil)-metil- Ej. 6-22 amino]-piridazin-3-il}-fenil)-ciclohexil]- 1.46 A 436.1 acético ácido [4-(4-{6-[(3-metoxi-fenil)-metil- Ej. 6-23 amino]-piridazin-3-il}-fenil)-ciclohexil]- 1.39 A 432.2 acetico ácido (4-{4-[6-(2-metil-6-trifluorometil- Ej. 6-24 piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}- 1.36 A 471.1 ciclohexil)-acético ácido (4-{4-[6-(3-cloro-2-metox¡- Ej. 6-25 fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}- 1.38 A 452.3 ciclohexil)-acetico Ejemplo 6-26. Ácido 2-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-pi ridazin-3-il]-benzoi l-am i no}-3-metil -butírico A. Ácido 4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzo¡co A un lodo de ácido 4-[6-cloro-piradazin-3-il]-benzoico (0.30 gramos, 1 .3 mmol, 1 .0 equivalente) en 5 mililitros de dioxano se añadió 3-cloro anilina (0.1 5 mililitros, 1 .4 mmol , 1 .1 equivalentes) seguido por 4 M HCI en dioxano (0.34 mililitros, 1 .4 mmol, 1 .0 equivalente) . La suspensión se calentó a 1 1 0 °C du rante 1 hora . La reacción enfriada se diluyó con DCM , y el precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d 6.90 (ddd, J=7.83, 2.02, 0.76 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.45 (ddd, =8.34, 2.02, 0.76 Hz, 1 H) 7.91 - 7.95 (m, 2 H) 8.00 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.03 - 8.08 (m, 3 H) 9.56 (s, 1 H) 12.90 (br. S., 1 H); (M + H)+ 325.9. B. Ácido 2- {4- [6- (3- cloro-fenilamino) -piridazin -3 -il]-benzoilam i no}-3-meti l-butírico A una solución de ácido 4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoico (0.10 gramos, 0.31 mmol, 1.0 equivalente) en 2 mililitros de DMF se añadió HATU (0.23 gramos, 0.62 mmol, 2.0 equivalentes) y N,N-di-isopropil-etilamina (0.27 mililitros, 1.5 mmol, 5.0 equivalentes). Metil-éster valina (0.062 gramos, 0.37 mmol, 1.0 equivalente) se añadió como un sólido, y la solución homogénea se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la solución se añadió entonces 1 mililitro de 10% LiOH acuoso, y la mezcla se calentó entonces a 55 °C. Las reacciones se filtraron entonces y se purificaron mediante HPLC en fase inversa para producir el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 0.96 (dd, J=9.35, 6.82 Hz, 6 H) 2.21 (dq, J=12.13, 6.82 Hz, 1 H) 4.41 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 6.91 (ddd, J=1.26 Hz, 2.02, 1.01 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=9.22, 1.14 Hz, 1 H) 7.88 - 8.02 (m, 7 H); (M + H)+ 425.1.
Usando el éster amino apropiado, también se pueden preparar os siguientes compuestos de m anera similar.
MS Ejemplo Nombre químico LC rt Método (M+H)+ ácido (S)-1 -{4-[6-(3-cloro-fenilamino)- Ej. 6-27 piridazin-3-il]-benzoil}-pirrolidin-2- 0.98 A 423.0 carboxílico ácido (1 S,2R)-2-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)- Ej. 6-28 piridazin-3-il]-benzoilamino}-ciclopentan- 1.07 A 437.2 carboxílico ácido 3-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)- Ej. 6-29 1.05 A 396.9 piridazin-3-il]-benzoilamino}-propiónico ácido (S)-3-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)- Ej. 6-30 piridazin-3-il]-benzoilamino}-5-metil- 1.21 A 453.2 hexanoico ácido (1 S,2R)-2-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)- Ej. 6-31 piridazin-3-il]-benzoilamino}-ciclohexan- 1.13 A 451.2 carboxílico ácido (S)-1 -{4-[6-(3-cloro-fenilamino)- Ej. 6-32 piridazin-3-il]-benzoil}-piperidin-2- 1.1 A 436.9 carboxílico Ejemplo 6-33. Ácido 2- {4- [6- (3- cloro-fenilamino) -piridazin -3 -il]-benzoi lam i no}-2-metil -propión ico A. Cloruro de 4-(6-cloro-piridazin-3-il)-benzoilo Una suspensión de ácido 4-(6-cloro-piradizin-3-il)-benzoico (2.0 gramos, 8.5 mmol, 1.0 equivalente) se suspendió en cloruro de tionilo en exceso (30 mililitros) y se calentó a reflujo durante la noche. La remoción de volátiles al vacío produjo el compuesto del título el cual se usó sin purificación adicional: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d) d ppm 7.59 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.15 (d, J = 8.00 Hz, 2 H) 8.22 (d, J=8.00 Hz, 2 H). B. Ácido 2-[4-(6-cloro-piridazin-3-il)-benzoilamino]-2-metil-propiónico Una solución de cloruro de 4-(6-cloro-piridazin-3-il)-benzoilo (0.25 gramos, 1.0 mmol, 1.0 equivalente) en 5 mililitros de THF y 3 mililitros de DMF se añadió a un frasco que contenía ácido 2-amino-isobutírico (0.10 gramos, 1.0 mmol, 1.0 equivalente) y 1 N NaOH (2 mililitros, 2.0 mmol, 2.0 equivalentes). La solución homogénea se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente. La acidificación a pH 1 usando HCI concentrado produjo un precipitado el cual se filtró y se usó directamente en el paso subsiguiente. C. Ácido 2-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoilamino}-2-metil-prop¡ónico Un frasco de 1-dram se cargó con 3-cloro-anilina (0.2 mililitros, en exceso) y ácido 2-[4-(6-cloro-piridazin-3-il)-benzoilamino]-2-metil-propiónico (0.75 g) como un sólido. El frasco se calentó a 100 °C durante 1.5 horas. La mezcla de la reacción cruda se disolvió en 2 mililitros de DMF y luego se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para producir el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.47 (s, 6 H), 7.03 (dd, J=7.45, 1.64 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=9.35 Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.34, 1.26 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 8.12 -8.19 (m, 4 H),8.52 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H); (M + H)+ 411.0. Ejemplo 6-34. Ácido 4-{4-[6-(3-trifluoro-metil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexan-carboxílico La síntesis del metil-éster de ácido 4-fenil-ciclohexan-carboxílico se ha reportado en WO2004 047755. Comenzando a partir de metil-éster de ácido 4-fenil-ciclohexan-carboxílico, se siguió la secuencia descrita durante el Ejemplo. 6-1 para obtener el compuesto del título como una mezcla de diaestereómeros los cuales se separaron mediante HPLC preparativa de fase inversa: Diaestereómero 1: H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d 1.20 - 1.37 (m, 4 H) 1.60 - 1.70 (m, 2 H) 1.79 (d, J=10.86 Hz, 2 H) 2.01 - 2.15 (m, 1 H) 2.33 (m, 1 H) 7.03 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.34 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.72 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H) Diaestereómero 2: 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d 1.69 - 1.80 (m, 4 H) 1.80 - 1.90 (m, 2 H) 2.25 (m, m 2 H) 2.75 - 2.80 (m, 2 H) 7.37 - 7.47 (m, 4 H) 7.69 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.08 (dd, J=8.46, 1.64 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 9.86 (s, 1 H); (M + H)+ 442.2. Ejemplo 6-35. 2-(4-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetamida A una solución del Ejemplo. 6-1 (0.10 gramos, 0.24 mmol, 1.0 equivalente) en 3 mililitros de DMF se añadió HATU (0.10 gramos, 0.26 mmol, 1.1 equivalente) seguido por hidróxido de amonio (0.06 mililitros de una solución acuosa al 28%). La reacción homogénea se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se fraccionó entonces entre EtOAc y agua, y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron. El residuo crudo luego se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para producir el compuesto del título: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.06 - 1.17 (m, 2 H) 1.44 - 1.54 (m, 2 H) 1.72 - 1.77 (m, 1 H) 1.82 (br. S., 2 H) 1.84 (d,J = 3.54 Hz, 2 H) 1.99 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.52 - 2.57 (m, 1 H) 6.71 (br. S., 1 H) 7.01 (ddd, J = 8.02, 2.08, 0.76Hz, 1 H) 7.22 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.33 - 7.38 (m, 3 H) 7.57 (ddd, J = 8.34, 2.02, 0.76 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J = 17.43, 8.84 Hz, 3 H) 8.18 (t, J=2.02 Hz, 1 H) 9.57 (s, 1 H); (M + H)+ 412.3. Ejemplo 6-36. (6-{4-[4-(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-ciclohexil]-fenil}-piridazin-3-il)-(6-tr¡fluoro-metil-piridin-3-il)-amina A. 2-(4-{4-[6-(6-Trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridazin- 3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetamida Usando los Ejemplos 6-17 y el procedimiento descrito durante los Ejemplos 6-35 anteriores, se produjo el compuesto del título y se usó en el subsiguiente paso sin purificación adicional: (M + H)+ 456.3.
B. (4-{4-[6-(6-Trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetonitrilo A una mezcla de 2-(4-{4-[6-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetamida (0.18 gramos, 0.41 mmol, 1.0 equivalente) en 3 mililitros de THF se añadió anhídrido trifluoro-acético (0.068 mililitros, 0.49 mmol, 1.2 equivalente) seguido por trietilamina (0.12 mililitros, 0.90 mmol, 2.2 equivalentes). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (10-50% EtOAc en hexanos) produjo el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.39 - 1.50 (m, J = 12.82, 12.54, 12.54, 3.54 Hz, 2 H) 1.69 - 1.80 (m, J = 12.88, 12.69, 12.69, 3.41 Hz, 2 H) 1.86 - 1.97 (m, J = 11.91, 11.91, 6.06, 5.87, 2.91 Hz, 1 H) 2.09 (d, J = 15.92 Hz, 1 H) 2.09 (dd, J = 5.94, 3.66 Hz, 3 H) 2.76 (t, J=3.03 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.59 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 8.08 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.30 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.91 (dd, J=8.59, 2.27 Hz, 1H) 9.16 (d, J = 2.53 Hz, 1 H) 10.25 (s, 1 H); (M + H)+ 438.3. C. (6-{4-[4-(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-ciclohexil]-fenil}-piridazin-3-il)-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-amina A una mezcla de (4-{4-[6-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetonitrilo (0.12 gramos, 0.29 mmol, 1.0 equiv) en 3 mililitros de DMF se añadió azida de sodio (0.057 gramos, 0.88 mmol, 3.0 equiv), seguido por cloruro de amonio sólido (0.062 gramos, 4.0 equivalentes). La reacción se calentó a 140 °C durante el fin de semana. La mezcla de la reacción enfriada se diluyó con 10 mililitros de agua y luego se acidificó a un pH 4-5. El precipitado se filtró para producir el compuesto del título: H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 103 - 1.16 (m, 2 H) 1.33 -1.45 (m, 2 H) 1.73 (t, J = 14.27 Hz, 5 H) 2.60 - 2.68 (m, 3 H) 7.27 (dd, J = 17.94, 8.84 Hz, 3 H) 7.79 (d,J=8.84 Hz, 1 H) 7.86 - 7.95 (m, 2 H) 8.01 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.63 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1 H) 8.87 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) 9.99 (s, 1 H); ( + H)+ 481.7. Ejemplo 6-37. 3-(4-{4-[6-^-Trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohex¡l-metil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona A. N-Hidroxi-2-(4-{4-[6-(6-trifluorometil-piridin-3-¡lamino)-piridazin-3-i1]-fenil}-ciclohexil)-acetamidina A una solución de (4-{4-[6-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetonitrilo (0.15 gramos, 0.34 mmol, 1.0 equivalente) en 4 mililitros de DMSO se añadió clorhidrato de hidroxilamina (0.12 gramos, 1.7 mmol, 5.0 equivalentes) y trietilamina (0.25 mililitros, 1.8 mmol, 5.2 equivalente). La solución amarilla se calentó a 120 °C usando calentamiento por microondas durante 10 minutos. Se añadieron otras porciones de clorhidrato de hidroxilamina y trietilamina, y la reacción se dejó en agitación durante la noche a 75 °C. La reacción se fraccionó entre EtOAc y agua, y los extractos orgánicos se lavaron con NaHC03 saturado seguido por salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título el cual se usó sin purificación adicional: (M + H)+ 471.2. B. Isobutil-éster de ácido [1 -[(Z)-hidroxi-imino]-2-(4-{4-[6-(6-trifluoro-metil-pir¡din-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-etil]-carbámico A una solución de N-hidroxi-2-(4-{4-[6-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetamidina (0.13 gramos, 0.28 mmol, 1.0 equivalente) en 2 mililitros de DMF se añadió piridina (0.023 mililitros, 0.31 mmol, 1.1 equivalente). La solución se enfrió a 0 °C, luego se añadió cloro-formato de isobutilo (0.04 mililitros, 0.31 mmol, 1.1 equivalente) por goteo vía una jeringa. La reacción se dejó calentarse a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La configuración acuosa extractiva produjo el compuesto del título el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. (M + H)+ 571.4. C. 3-(4-{4-[6-(6-Trifluoro-metil-p¡ridin-3-ilamino)-piridaz¡n-3-il]-fenil}-ciclohexil-metil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona Una solución de isobutíl-éster de ácido [1 -[(Z)-hidroxi-imino]-2-(4-{4-[6-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-etil]-carbámico (0.13 gramos, 0.23 mmol, 1.0 equivalente) se disolvió en una mezcla de m-xileno/THF (4:1) y luego se calentó a 180 °C durante 20 minutos. La reacción enfriada se fraccionó entre EtOAc y agua, y las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (10-100% MeOH en DCM) produjo el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 0.99 - 1.10 (m, 2 H) 1.34 (q, J = 11.79 Hz, 2 H) 1.59 (ddd, J = 11.12, 7.58, 4.04 Hz, 1 H) 1.70 (t, J = 14.02 Hz, 4 H) 2.29 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.38 - 2.46 (m, 1H) 7.23 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.18 (d, J = 9.35 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.94 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.56 (dd, J=8.59, 1.26 Hz, 1 H) 8.81 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) 9.90 (s, 1 H) 12.03 (br. S., 1 H); (M + H)+ 497.2. Ejemplo 6-38. Ácido (1 -{4-[6-(3-trifluoro-metil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-piperidin-4-il)-acético A. Etil-éster de ácido [1 -(4-acetil-fenil)-piperidin-4-il]-acético Un frasco para microondas se cargó con 4'-fluoroacetofenona (1.2 mililitros, 10.4 mmol, 1.0 equivalente) y etil-éster de ácido 2-(piperidin-4-il)-acético (3.5 gramos, 20.7 mmol, 2.0 equivalentes) en 20 mililitros de DMSO. La reacción homogénea se calentó a 150 °C durante 20 minutos. La reacción enfriada se diluyó entonces con éter y se lavó secuencialmente con cloruro de amonio saturado, agua, y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron entonces sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía instantánea (10-40% EtOAc en hexanos) produjo el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.32 (t, J = 7.07 Hz, 3 H) 1.47 (d, J = 12.13 Hz, 2 H) 1.62 (br.s., 1 H) 1.90 (d, J = 12.63 Hz, 2 H) 2.04 - 2.15 (m, J = 11.18, 11.18, 7.45, 7.45, 3.79, 3.66 Hz, 1 H) 2.33 (d,J=7.07 Hz, 2 H) 2.57 (s, 3 H) 2.97 (td, J = 12.57, 2.15 Hz, 2 H) 3.93 (d, J = 12.88 Hz, 2 H) 4.20 (q, J=7.07 Hz, 2H) 6.96 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 7.92 (d, J = 9.09 Hz, 2 H); (M + H)+ 290.1. B. Ácido (1 -{4-[6-(3-trifluoro-metil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-piperidin-4-il)-acético Partiendo de etil-éster de ácido [1 -(4-acetil-fenil)-piperidin-4-il]-acético, se siguieron los pasos B-D de los Ejemplos 6-1 usando 3-trifluoro-metil-anilina para producir el compuesto del título: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.30 (td, J = 11.94, 8.72 Hz, 2 H) 1.79 (br. S., 1 H) 1.76 (d, J = 2.78 Hz, 1H) 1.86 (td, J = 11.05, 4.17 Hz, 1 H) 2.20 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.77 (t, J = 11.37 Hz, 2 H) 3.82 (d, J = 12.63 Hz, 2H) 7.04 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.20 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.28 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 7.55 (t, J = 7.96 Hz, 1 H) 7.90 -8.00 (m, 2 H) 7.92 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 8.40 (s, 1 H) 9.63 (s, 1 H) 12.10 (br. S., 1H); (M + H)+ 457.3. Ejemplo 6-39. Ácido (4-{4-[4-metil-6-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acético A. Etil-éster de ácido [4-(4-propionil-fenil)-ciclohexil]-acético Usando cloruro de proprionilo en el paso A para el Ejemplo 6-1, se sintetizó el compuesto del título de la misma manera: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d) d ppm 1.11 - 1.22 (m, 8 H) 1.40 - 1.51 (m, 2 H) 1.84 (d, J = 0.11 Hz,4 H) 2.10 (s, 1 H) 2.17 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.41 - 2.51 (m, 1 H) 2.90 (q, J=7.16 Hz, 2 H) 4.08 (q, J = 7.07 Hz, 2H) 7.21 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.82 (d, J = 8.34 Hz, 2 H). B. Ácido (4-{4-[4-metil-6-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acético Partiendo de etil-éster de ácido [4-(4-propionil-fenil)-ciclohexil]-acético, se siguieron los pasos B-D del Ejemplo 6-1 usando 6-trifluorometil-piridin-3-ilamina para producir el compuesto del título: H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) d ppm 1.04 - 1.15 (m, 2 H) 1.48 (m, 2 H) 1.74 (m, J = 10.99, 4.17 Hz, 1 H) 1.85 (d, J = 11.12 Hz, 4 H) 1.99 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 2.30 (s, 3H) 7.20 (s, 1 H) 7.34 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.84 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 8.67 (dd, J=8.59, 2.27 Hz, 1 H) 8.98 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 10.27 (s, 1 H); (M + H) + 471.2.
Ejemplo 6-40. Ácido (4-{4-[4-metil-6-(4-trifluoro-metil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acético El compuesto del título se preparó de manera análoga usando 4-trifluoro-meti l-anilina: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.10 - 1.21 (m, 2 H) 1.47 - 1.58 (m, 2H) 1.71 - 1.80 (m, 1 H) 1.86 (d, J = 10.11 Hz, 4 H) 2.16 (d, J = 6.82 Hz, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 2.56 (m, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.35 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.51 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 7.66 (d, J = 8.59 Hz, 2 H)7.99 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 9.67 (s, 1 H) 12.01 (s, 1 H); (M + H)+ 470.2. Ejemplo 7. ° Ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-pirazin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético A. Pirazin-2-il-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina A una solución de 5-amino-2-trifluoro-metil-piridina (0.81 g) en 3 mililitros tolueno se añadió cloro-pirazina (0.45 mililitros, 1.0 equivalente) vía una jeringa. La solución homogénea se calentó a 95 °C, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (40% EtOAc en hexanos) produjo el compuesto del título: 1H R N (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.5 (s, 1 H) 7.6 (s, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 8.2 (s, 1 H) 8.4 (s, 2 H) 8.8 (s, 1 H); (M + H)+ 241.1.
B. (5-Bromo-pirazin-2-il)-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-amina Una solución de pirazin-2-il-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina (0.47 g) se disolvió en 50 mililitros MeOH y luego se cargó con N-bromo-succinimida (0.35 g) en una sola porción como un sólido. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (25% EtOAc en hexanos) produjo el compuesto del título: H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d) d ppm 6.7 (s, 1 H) 7.5 (s, 1 H) 7.9 (s, 1 H) 8.2 (s, 2 H) 8.6 (s, 1 H); (M + H)+ 320.9. C. Metil-éster de ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-pirazin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético Una solución de (5-bromo-pirazin-2-il)-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-amina (0.072 g) y metil-éster de ácido {4-[4-(5-bromo-pirídin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético (0.087 g) en 2 mililitros de DME se cargó con 2 M de carbonato de sodio (1 mililitro) y Pd(PF3)4 (0.027 gramos, 0.1 equivalente). La mezcla bifásica se roció con nitrógeno durante 3 minutos, luego se agitó a 130 °C bajo calentamiento por microondas durante 30 minutos. La reacción se fraccionó entre EtOAc y agua, y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (33% EtOAc en hexanos) produjo el compuesto del título: (M + H)+ 471.2. D. Ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-pirazin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético A una solución de metil-éster de ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-pirazin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético (0.051 g) en 4 mililitros de THF/agua (1:1) se añadió hidróxido de litio sólido (0.030 g). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, luego se calentó a 45 °C durante 24 horas. La reacción se neutralizó con 6 N de ácido clorhídrico y luego se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para producir el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.1 (s, 2 H) 1.3 (s, 1 H) 1.6 (s, 2 H) 1.9 (s, 6 H) 3.5 (s, 6 H) 7.4 (s, 2 H) 7.9 (s, 1 H) 8.0 (s, 2 H) 8.6 (s, 1 H), 8.6 (s, 1 H) 8.9 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H) 10.9 (s, 1 H); (M + H)+ 457.1. De manera alternativa, el metil-éster puede disolverse en THF y tratarse con hidróxido de sodio acuoso (4 equivalentes). La mezcla puede entonces agitarse a 50 grados durante 12 horas, en ese punto se puede añadir agua y la mayoría del solvente orgánico puede removerse bajo presión reducida. La adición de acetonitrilo seguida por enfriamiento puede proporcionar un precipitado que puede ser aislado mediante filtración para producir el compuesto del título como la sal de sodio correspondiente. Ejemplo 8-1 Ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilcarbamoil)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético Se disolvió 6-trifluorometil-piridin-3-ilamina (963 miligramos, 6 mmol) en DCM (50 mililitros) se añadieron ácido 6-bromo-nicotínico (1 gramos, 5 mmol) y clorhidrato de N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbo-di-imida (1.9 gramos, 10 mmol). Se agitó, se evaporó hasta secarse y se purifico mediante pasar sobre un pequeño tapón de gel de sílice eluyendo con 30 % de acetato de etilo en hexanos para producir 6-bromo-/V-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-nicotinamida: M + 1 = 347.3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.91 (dd, J=19.83, 8.46 Hz, 2 H) 8.26 (dd', =8.34, 2.53 Hz, 1 H) 8.46 (dd, J=8.34, 2.27 Hz, 1 H) 8.95 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.06 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 11.00 (s, 1 H). A 200 miligramos (1 mmol) de 6-bromo-/V-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-nicotinamida, se añadieron 217 miligramos (1 mmol) de metil-éster de ácido {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético en DME (20 mililitros), aducto diclorometano de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) (37 miligramos, 5 mol %), y una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (2 mililitros) y la mezcla se agitó a 80 °C durante la noche bajo N2. Se evaporó hasta secarse y se purificó pasándola sobre un tapón pequeño de gel de sílice (30 % de acetato de etilo en hexanos) para producir metil-éster de ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilcarbamoil)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético: M + 1 = 498.1.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.06 (s, 4 H) 1.12 - 1.20 (m, 2 H) 1.45 - 1.57 (m, 2 H) 1.81 (d,J=8.59 Hz, 4 H) 2.25 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 2.50 - 2.57 (m, 1 H) 3.60 (s, 2 H) 7.39 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.94 (d,J=8.84 Hz, 1 H) 8.07 - 8.15 (m, 2 H) 8.35 - 8.43 (m, 1 H) 8.50 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 9.10 (s, 1 H) 9.20 (d,J=2.02 Hz, 1 H). A 60 miligramos (0.1 mmol) de metil-éster de ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilcarbamoil)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético en THF / H20 (10 mililitros; 4:1), se añadieron 5 mililitros (4M) de una solución acuosa de hidróxido de litio y la mezcla se agitó a 60 °C durante 5 horas. Se acidificó con ácido clorhídrico concentrado el cual precipitó el compuesto deseado. Se filtró y secó al vacío para producir ácido (4-{4-[5-(6-Trifluoro-metil-piridin-3-ilcarbamoil)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, el cual se disolvió posteriormente en metanol (5 mililitros) se añadieron un equivalente de hidróxido de potasio y 2 mililitros de H20 y la mezcla resultante se agitó a 40°C durante 2 horas. Se evaporó hasta secarse para producir ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilcarbamoil)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético como la sal de potasio: M + 1 = 484.1. HRMS = 484.1822. H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 0.79 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 1.11 (td, J=12.44, 2.91 Hz, 3 H) 1.43 -1.55(m, 2 H) 1.67 - 1.78 (m, J=7.14, 7.14, 6.95, 6.57 Hz, 2 H) 1.79 -1.89 (m, 3 H) 2.02 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 2.14(t, J=7.33 Hz, 1 H) 2.47 (s, 1 H) 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.88 - 7.95 (m, 2 H) 8.31(dd, J=8.46, 2.40 Hz, 1 H) 8.43 (dd, J=8.46, 2.15 Hz, 1 H) 8.97 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 9.08 (d, J=1.52 Hz, 1H) De manera alternativa, el metil-éster puede disolverse en THF y tratarse con hidróxido de sodio acuoso (4 equivalentes). La mezcla puede entonces agitarse a 50 grados durante 12 horas, en ese punto se puede añadir agua y la mayoría del solvente orgánico puede removerse bajo presión reducida. La adición de acetonitrilo seguida por enfriamiento puede proporcionar un precipitado que puede ser aislado mediante filtración para producir el compuesto del título como la sal de sodio correspondiente. Siguiendo procedimientos análogos, se pueden preparar los siguientes compuestos: Ejemplo Nombre LCrt Método (M+H)+ ácido {4-[4-(5-isopropil-carbamoil-piridin- Ej.8-2 1.19 A 381.1 2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético ácido {4-[4-(6-carbamoil-piridin-2-il)-fenil]- Ej.8-3 1.13 A 338.8 ciclohexil}-acético ácido {4-[4-(6-isopropil-carbamoil-piridin- Ej.8-4 1.18 A 380.9 2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético La presente invención también cubre cualquier sal de los Ejemplos descritos anteriormente en la presente. En particular, las sales ácidas de potasio, de sodio, sales de ácido clorhídrico, metan-sulfónico, fosfórico, sulfúrico, ter-butil-amina, y dietil-amina. Las sales se pueden preparar mediante los métodos descritos en la presente.

Claims (37)

  1. REIVI N DICAC IONES 1 . Un compuesto que tiene la siguiente estructura A-L1 -B-C-D-L2-E y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y pro-fármacos del mismo, en donde - A es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo sustituido o no sustituido , L1 se selecciona entre el grupo q ue consiste en : * un grupo amina -NH- * un g rupo amina sustituido de fórmu la -N(C H3)-,
  2. -CH2-N H- o -C H2-CH2-NH-, un grupo amida -C(0)-NH- , * un g rupo sulfonamida -S(0)2-N H-, o * un grupo u rea -N HC(0)-N H-, B es un grupo heteroarilo divalente monocíclico de 5 o 6 miembros, sustituido o no sustituido, - C-D se selecciona entre las siguientes estructuras cíclicas:
  3. * C-D juntos son un grupo bifenilo divalente sustituido o no sustituido, * C es un grupo fenilo divalente sustituido o no sustituido y D es un enlace simple, * C es un grupo fenilo divalente sustituido o no sustituido, y D es un anillo monocíclico no aromático divalente sustituido o no sustituido el cual se selecciona entre un grupo cicloalquilo divalente saturado o insaturado o un grupo heterocicloalquilo divalente saturado o insaturado, * C-D juntos son un residuo de espiro, en donde el primer componente cíclico es un componente cíclico benzo-fusionado en donde el anillo que se fusiona con la parte fenilo es un anillo de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente comprende uno o más heteroátomos, estando el primer componente cíclico unido a la fracción B vía su parte fenilo, y el segundo componente cíclico es un residuo cicloalquilo o cicloalquil-idenilo que se une a L2, L2 se selecciona entre el grupo que consiste en: * un enlace simple, * un residuo divalente que tiene la siguiente estructura: -[R1]a-[ 2]b-[C(0)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f- en donde a es 0 ó 1 , b es 0 ó 1, c es 0 ó 1 , d es 0 ó 1 , e es 0 ó 1 , f es 0 ó 1 , con la condición de que (a+b+c+d+e+f) > 0, y c=1 sí d = 1, R1, R2, R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son un residuo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo o heterociclilo divalente sustituido o no s ustituido , R3 es H o hidrocarbilo, o R3 y R4 forman junto con el átomo de hidrógeno al cual se unen un grupo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, con la condición de que R1 y R2 no sean ambos alquilo si c= 1 y d=e=f=0 y el átomo de carbono carbonilo se une a la fracción E , * un grupo alquil-idenilo que está enlazado a la fracción D vía u n enlace doble, y E se selecciona entre el grupo que consiste en : * un grupo de ácido sulfónico y derivados del mismo, * un grupo carboxilo y derivados del mismo, en donde el átomo de carbono carboxilo se une a L2 , * un g rupo de ácido fosfónico y derivados del mismo, * un g rupo alfa-ceto-hidroxi-alquilo, * un grupo hidroxi-alquilo en donde el átomo de carbono unido al g rupo hidroxilo se sustituye además con uno o dos grupos trifluoro-metilo, * un resid uo heterociclilo de cinco miembros sustituido o no sustituido que tiene en el anillo cuando menos dos heteroátomos y cuando menos u n átomo de carbono, en donde • el cuando menos un átomo de carbono del anillo está unido a dos heteroátomos; • cuando menos uno de los heteroátomos al cual se une el átomo de carbono del anillo es un miembro del anillo; · y cuando menos uno de los heteroátomos al cual se une el átomo de carbono del anillo o cuando menos uno de los heteroátomos del anillo está llevando un átomo de hidrógeno; con la condición de que - L2 no sea un enlace simple o un grupo alquilo divalente si la fracción D es un enlace simple, L2 no sea un enlace simple si la fracción D es un grupo fenilo divalente no sustituido y E es un ácido carboxílico o un derivado del mismo, - E no sea un grupo carboxamida si L2 comprende un grupo amida, - E no sea un grupo -COOH si D es un enlace simple y L2 es un grupo -N(CH3)-C(0)- en donde el átomo de carbono carbonilo se une a la fracción E, - L2 no sea un grupo N-metil piperidinilo divalente si la fracción E es un grupo piridinil-1 ,2,4-triazolilo - L2 no sea -C(0)-[R ]e-[R5]f- cuando C es un grupo fenilo divalente sustituido o no sustituido y D es un enlace simple, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A se selecciona entre el grupo que consiste en: - un grupo fenilo sustituido o no sustituido, - un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico sustituido o no sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico se selecciona entre un grupo piridina, oxadiazol, N-óxido de piridina, pirazol, isoxazol, piridazina, pirimidina, pirazina, benz-imidazol, benz-oxazol, benzo-tiazol, oxazol-piridina, tiazol-piridina o imidazol-piridina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en donde la fracción B se selecciona entre el grupo que consiste en: - un grupo heteroarilo divalente sustituido o no sustituido de 6 miembros en donde el heteroátomo es nitrógeno, y - un grupo heteroarilo divalente sustituido o no sustituido de 5 miembros en donde el heteroátomo es nitrógeno, oxigeno y/o azufre o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la fracción B es un grupo piridina sustituido o no sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la fracción B es un grupo piridazina sustituido o no sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la fracción B es un grupo pirimidina sustituido o no sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la fracción B es un grupo pirazina sustituido o no sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la fracción B es un grupo oxazol sustituido o no sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la fracción B es un grupo tiazol sustituido o no sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en donde la fracción D se selecciona entre el grupo que consiste en: - un grupo ciclohexilo divalente sustituido o no sustituido, un grupo heterocicloalquilo divalente sustituido o no sustituido de 6 miembros no aromático en donde el heteroátomo es nitrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el grupo heterocicloalquilo de 6 miembros se selecciona entre un grupo piperidina o un grupo tetrahidro-piridina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12, en una trans-configuración como se representa por la figura "A" ?-?-,-?-C^ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la fracción D es un grupo ciciohexilo divalente sustituido o no sustituido, en una trans-configuración, como se representa por la figura "B" o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  15. 15. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el primer componente cíclico del residuo de espiro se selecciona entre un grupo indanilo, un grupo benzo-tetrahidro-furanilo, un grupo benzo-pirrol-idinilo, un grupo benzo-pirrol-idinonilo, o un grupo benzo-piper-idinilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  16. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el segundo componente cíclico del residuo de espiro se selecciona ente un grupo ciciohexilo o un grupo ciciohexil-idenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  17. 17. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en donde el residuo divalente -[R ]a-[R2]t>-[C(0)]c-[N(R3)]d-[R ]e-[R5]f- se selecciona entre el grupo que consiste en: un grupo alquilo divalente que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, - un grupo alquenilo divalente que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, - un grupo -C(O)- , - un grupo -C(0)-[R4]e-R5- en donde * e es 0 y R5 se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido divalente, un grupo cicloalquilo con de 4 a 8 átomos de carbono, un grupo fenilo o un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros, o * e es 1 , R4 es un grupo alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido divalente, y R5 es un grupo cicloalquilo con de 4 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido divalente, un grupo fenilo o un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros, - un grupo -R1-R2- , en donde R1 es un grupo alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o no sustituido divalente y R2 es un grupo cicloalquilo con de 4 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido divalente, un grupo fenilo o un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros, - un grupo -C(0)-NH- , - un grupo -(CH2)i.3-C(0)-NH-(CH2)i-3- - un grupo -C(0)-NH-R4- , en donde R4 se selecciona entre un grupo alquilo con de 1 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido divalente, un grupo ciclohexilo o un grupo ciclopentilo, - un grupo -C(0)-N(R3)-R4- , en donde R3 y R4 y el átomo N juntos forman un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  18. 18. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones de la 1 a la 17, en donde el grupo alquil-idenilo es =CH-, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  19. 19. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en donde el grupo L1 es un grupo amina -NH-, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  20. 20. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 18, en donde el grupo L1 es un grupo amida -C(0)NH- o -NHC(O)- , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  21. 21. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en donde el grupo carboxilo o el derivado del mismo que representa a la fracción E se selecciona entre el grupo que consiste en: - un grupo COOH, - un grupo éster carboxílico, - un grupo carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  22. 22. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 20, en donde el grupo de ácido sulfónico o el derivado del mismo que representa a la fracción E se selecciona entre el grupo que consiste en: - un grupo -S(0)2-OH, - un grupo -S(0)2-NHR6, en donde R6 se selecciona entre hidrógeno, un grupo alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido, o un grupo éster de ácido carboxilico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  23. 23. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones de la 1 a la 20, en donde el residuo heterociclilo de 5 miembros que representa a la fracción E se selecciona entre el grupo que consiste en: - un residuo tetrazol, - un residuo triazol, - un residuo oxadiazol, - un residuo tiadiazol, - un residuo diazol, - un residuo oxazol, - un residuo tiazol, - un residuo oxatiadiazol, el residuo heterociclilo que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo oxo, un grupo hidroxilo y/o un grupo tiol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  24. 24. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones de la 1 a la 23, de fórmula; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  25. 25. Un compuesto el cual es; ácido (4- {4- [2- (3-fluoro-fenil-amino)-pirimidin-5-il] -fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido {4- [4- (2-fenil-amino-pirimidin-5-il) -fenil] -ciclohexil}-acético, ácido 4- {4- [2- (3-fluorofenilamino) -pirimidin-5-il] -fenil} -2,2-dimetil-4-oxo-butírico, ácido (1S.2S) -2- {4- [2- (3-fluorofenilamino) -pirimidin-5-il]-benzoil} -ciclo pe ntan-carboxíl ico, ácido (1S,2S) -2- {4- [2- (3-cloro-fenilamino) -pirimidin-5-il] -benzoil} -ciclopentan-carboxílico, ácido (4- {4- [2- (3-metoxi-fenilamino) -tiazol-4-il] -fenil} -ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (3-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-il] -fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (2-cloro-fenilamino) -tiazol-4-il] -fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (3-ciano-fenilamino) -tiazol-4-il] -fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (3-trifluoro-metil-fenilamino) -tiazol-4-il] -fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (3-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-il] -fenil}-ciclohexil)- acético, ácido 3- {4'- [2- (3-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-il] -bifenil-4-il}- propiónico, ácido {4'- [2- (3-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-il] -bifenil-4-il}-acético, ácido (4- {4- [2- (3-cloro-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (4-cloro-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (4-metoxi-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (2-fluoro-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil}-ciclohexil)- acético, ácido {4- [4- (2-fenilamino-oxazol-5-il) -fenil] -ciclohexil}-acético, ácido (4- {4- [2- (3-fluoro-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (2-cloro-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil} -ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (3-ciano-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil}-ciclohexil)- acético, ácido {4- [4- (2-ciclohexil-amino-oxazol-5-il) -fenil] -ciclohexil}-acético, ácido (4- {4- [2- (3,4-dicloro-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (4-cloro-3-trifluoro-meti-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil} -ciclo-hexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (3,5-difluoro-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil} -ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (3,5-dicloro-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil} -ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (2-cloro-4-trifluoro-metil-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil} -ciclohexil) - acético, ácido (4- {4- [2- (2-trifluoro-metil-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil} -ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [2- (3-fluoro-4-metil-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil} -ciclohexil) -acético, ácido {4- [4- (2-p-tolilamino-oxazol-5-il) -fenil] -ciclohexil}-acético, ácido (4- {4- [2- (3-cloro-4-metil-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil}-ciclohexil)- acético, ácido 4- (4- {4- [2- (3-cloro-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil}-ciclohexil)-butírico, ácido (E) -4- (4- {4- [2- (3-cloro-fenilamino) -oxazol-5-il] -fenil}-ciclohexil)-but-2- enoico, ácido 3-[2-(4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-acetilamino]- propiónico, ácido {[2 -(4 -{4 -[2 -(3 -el oro-fe ni lamín o)-oxazol-5-il]-fe ni I}-ciclohexil)-acetil]-metil-amino}- acético, ácido {4'-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}- acético, ácido 3-{4'-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}-propiónico, ácido 4-{4'-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}-2,2-dimetil -4 -oxo -butírico, ácido 4-{4'-[2-(3-cloro-fenil-amino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}-4-oxo-butírico, ácido 4-{4'-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-carbonil}-ciclohexan-carboxílico, ácido (4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-oxo- acético, amida de ácido 4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -sulfónico, ter-butil éster de ácido amida-N-carboxílico de ácido 4-{4-[2-(3 cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -sulfónico ácido 4-(4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2,2-dimetil-4-oxo-butírico, ácido 4-(4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-4-oxo-butírico, ácido 2-(4-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carbón i l)-benzo ico, ácido (1 R,2R)-2-{4'-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-carbonil}-ciclohexan-carboxílico, ácido (trans)-2-{4'-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-carbonil}-ciclohexan-carboxilico, ácido (trans)-2-{4'-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-carbonil}-ciclo-pentan-carboxílico, ácido (4-{4'-[2-(3-cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}-ciclohexil)-acético, ácido (4-{5-[6-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-espiro-ciclohexil-idenil-1 , 1 '-indanil}- acético, ácido (4-{5-[6-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-espiro-ciclohexil-1 , 1 '-indanil}- acético, ácido (4-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, ácido (4-{4-[6-(3-metil-fenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, ácido (4-{4-[6-(3-trifluoro-metil-fenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(3-Metoxi-fenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(2-fl uoro-fenilam ino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(2-metoxi-fenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(2-metoxi-fenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido {4-[4-(5-fenilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}- acético, ácido (4-{4-[5-(5-ciano-piridin-3-ilam¡no)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(5-trifluoro-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(4-trifluoro-metil-fenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4- {4- [5- (5-metil-piridin-2-ilamino) -piridin-2-il] -fenil} -ciclohexil)- acético, metil-éster de ácido (4-{4-[5-(5-trifluoro-metil-piridin-2-ilamino) piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(5-cloro-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-pir¡din-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(6-acetilamino-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido {4-[4-(3-metoxi-5-fenilamino-piridin-2-il)-fenil] -ciclohexil} acético, ácido {4-[4-(3-metoxi-5-(3-fluorofenil) amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}- acético, ácido {4-[4-(3-metoxi-5-(4-trifluoro-metil-fenil)amino-piridin-2- il)-fenil]-ciclohexil}- acético, ácido {4-[4-(3-metoxi-5-(3-clorofenil)amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}- acético, ácido (4-{4-[5-(3-fluoro-fenila m ino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(3-cloro-fenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(1 -metil-1 H -p¡ razol-3-i la m i n o)-pi rid i n -2 -i l]-fe n i I}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenilj-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(isoxazol-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, ácido (4-{5-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-espiro-ciclohexil-idenil-1 ,1 '-indanil}- acético, ácido (4-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(3-Fluoro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido {4-[4-(6-m-tolilamino-piridazin-3-il)-fenil]-ciclohexil}-acético, ácido (4-{4-[6-(3-trifluoro-metil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(3-metoxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(3-ciano-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(2-fluoro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(4-cloro-fen Mam ino)-piridaz¡n-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido {4-[4-(6-p-tolilamino-piridazin-3-il)-fenil]-ciclohexil}-acético, ácido (4-{4-[6-(4-trifluoro-metil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil} ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(3-cloro-4-metoxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(3-cloro-2-metil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido {4-[4-(6-fenilam ino-piridazin-3-il)-fenil]-ciclohexil}-acético, ácido (4-{4-[6-(3-cloro-2-metoxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fen¡l}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(2-metoxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(4-metoxi-fenilamino)-piridazin-3-¡l]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il] fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(4-trifluoro-metoxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(4-fluoro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}- ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(6-am ino-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(metil-m-tolil-amino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido [4-(4-{6-[(3-cloro-fenil)-metil-amino]-piridazin-3-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{6-[(3-metoxi-fenil)-metil-amino]-piridazin-3-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido (4-{4-[6-(2-metil-6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(3-cloro-2-metoxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido 2-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoilamino} 3-metil-butirico, ácido (S)-1 -{4-[6-(3-cloro-fe ni lamín o)-pirid azi n-3-il]-benzo¡l }-pirrolidin-2-carboxílico, ácido (1 S,2R)-2-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoilamino}-ciclopentan-carboxilico, ácido 3-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoilamino} propiónico, ácido (S)-3-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoil-amino}-5-metil-hexanoico, ácido (1 S,2R)-2-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoil-amino}-ciclohexan-carboxílico, ácido (S)-1-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoil}-piperidin-2-carboxílico, ácido 2-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoilamino}-2-metil- propiónico, ácido 4-{4-[6-(3-trifluoro-tnetil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexan-carboxílico, 2- (4-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetamida, (6-{4-[4-(2H-tetrazol-5-ilmetil)-ciclo-hexil]-fenil}-piridazin-3-il)-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-amina, 3- (4-{4-[6-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil-metil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, ácido (1 -{4-[6-(3-trifluoro-metil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenH>-piperidin-4-il)- acético, ácido (4-{4-[4-metil-6-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)- acético, ácido (4-{4-[4-metil-6-(4-trifluoro-metil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-pirazin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(benzo-oxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-5-metil-piridin-3-il]- fenilj-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-fluoro-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-íl]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido oxo-(4-{4-[6-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido {4-[4-(5-acetilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}- acético, ácido (4-{4-[5-(3-trifluoro-metil-benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido [4-(4-{5-[(piridin-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acético, ácido [4-(4-{5-[3-(4-trifluoro-metoxi-fenil)-ureido]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[3-(2-trifluorometil-fenil)-ureido]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido (4-{4-[5-(3-o-tolil-ureido)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, ácido [4-(4-{5-[(1-metíl-1H-indol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(1 H-lndol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(piridin-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(6-metil-piridin-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(5-bromo-piridin-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}- fenil)-c¡clohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclo-hexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(5-isobutil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(3-ter-butil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(5-ter-butil-1 H-pirazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(5-isopropil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido {4-[4-(5-isobutoxi-carbonilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}- acético, ácido [4-(4-{5-[((S)-5-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclo-hexil]- acético, ácido (4-{4-[5-(4-fluoro-3-trifluorometil-benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(4-trifluoro-metil-benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido [4-(4-{5-[(6-trifluoro-metil-piridin-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido (4-{4-[5-(3-fluoro-5-trifluoro-metil-benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido [4-(4-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(5-bromo-2-metoxi-piridin-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(5-metoxi-1 H-indol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(2,5-dimetil-1 H-pirrol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(1 -metí l-5-trifluoro-meti 1-1 H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido {4-[4-(5-{[4-(morfolin-4-sulfonil)-1 H-pirrol-2-carbonil]-amino}-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}- acético, ácido (4-{4-[5-(2-fluoro-2-metil-propionilamino)-pir¡din-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, metil-éster de ácido [4-(4-{5-[(1 -metil-3-trifluoro-metil-1 H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido (4-{4-[5-(2-metil-2-pirazol-1 -il-propionilam ino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido [4-(4-{5-[(5-isopropil-isoxazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(1 -metil-3-trifluoro-metil-1 H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(5-ciclopropil-isoxazol-4-carbonil)-amino]-piridin 2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, metil éster de ácido [4-(4-{5-[(5-ciclopropil-isoxazol-4-carbonil) amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(5-ciclopropil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido [4-(4-{5-[(6-metoxi-piridin-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido (4-{4-[5-(2,2-dimetil-butirilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(2-metoxi-2-metil-propionilamino)-piridin-2-il]-fenilj-ciclohexil)- acético, ácido [4-(4-{5-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido (4-{4-[5-(tetrahidro-piran-4-iloxicarbonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido {4-[4-(5-ciclopropil-metoxi-carbonilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}- acético, ácido (4-{4-[5-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi-carbonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(tetrahidro-piran-2-ilmetoxi-carbonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi-carbonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi-carbonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(2-metil-piridin-3-ilmetoxi-carbonilamino)-piridin- 2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido [4-(4-{5-[3-(4-cloro-3-trifluoro-metil-fenil)-ureido]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, ácido {4-[4-(5-lsopropil-carbamoil-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético, ácido {4-[4-(6-carbamoil-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}- acético, ácido {4-[4-(6-isopropil-carbamoil-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético, ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilcarbamoil)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(4-trifluoro-metil-bencen-sulfonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(3-trifluoro-metil-bencen-sulfonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(1 ,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(5-fluoro-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(6-isopropoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(5-bromo-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(2-metoxi-pirimidin-5-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(6-metil-sulfanil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenilj-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-([1 , 2 , 4]triazin -3-i I a m i no)- pi rid i ?-2-i l]-f en i l>-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(2-dimetilarnino-pirimidin-5-ilamino)-piridin-2-il]-fenilj-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(5-metil-sulfanil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(3 , 5-d if I u o ro-pi ri d i ?-2-ila m i n o)- pi rid i n -2 -i l]-f e n i I}-ciclohexil)- acético, metil-éster de ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-pirid¡n-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(5-fluoro-4-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(3-cloro-5-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenilj-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(5-difluoro-metil-6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(5-metan-sulfonil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[3-fluoro-5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(1 H-benzo-imidazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(5-trifluoro-metil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamino)- piridin-2-¡l]-fen¡l}-c¡clohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(6-metil-benzo-oxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(2-metil-5-trifluoro-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, metil-éster de ácido (4-{4-[5-(6-cloro-benzo-oxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(6-cloro-benzo-oxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[5-(5-cloro-6-metoxi-benzo-oxazol-2-ilamino)-p iridin-2-il]-fenil}-cicl oh ex ¡I)- acético, ácido (4-{4-[5-(5-ter-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[2-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-fenilj-ciclohexil)- acético, ácido (4-{4-[2-(5-cloro-piridin-2-ilamino)-p¡rimidin-5-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, ácido oxo-(4-{4-[6-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-piperidin-1 - il)- acético, ácido (4-hidroxi-4-{4-[6-(6-trifluoro-metil-piridin-3-ilamino)-piridi n-3-M]-fenil}-pi peridin-1 -il)- acético, ácido (4-{4-[6-(2-metil-6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, o en cualquier caso una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  26. 26. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones de la 1 a la 25 y un vehículo o excipiente farmacéutico aceptable.
  27. 27. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o un pro-fármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de las condiciones o trastornos asociados con la actividad de la DGAT1.
  28. 28. El uso de un compuesto que tiene la siguiente estructura A-L1-B-C-D-L2-E en donde - A es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo sustituido o no sustituido, - L1 se selecciona entre el grupo que consiste en: * un grupo amina -NH- * un grupo amina sustituido de fórmula -N(CH3)-, -CH2-NH- o -CH2-CH2-NH-, * un grupo amida -C(0)-NH- , un grupo sulfonamida -S(0)2-NH-, o un grupo urea -NHC(0)-NH-, B es un grupo heteroarilo divalente de 5 o 6 miembros, monocíclico, sustituido o no sustituido, - C-D se selecciona entre las siguientes estructuras cíclicas: * C-D juntas son un grupo bifenilo divalente sustituido o no sustituido, * C es un grupo fenilo divalente sustituido o no sustituido y D es un enlace simple, * C es un grupo fenilo divalente sustituido o no sustituido, y D es un anillo monocíclico no aromático divalente sustituido o no sustituido el cual se selecciona entre un grupo cicloalquilo divalente saturado o insaturado o un grupo heterocicloalquilo divalente saturado o insaturado, * C-D juntas son un residuo espiro, en donde * el primer componente cíclico es un componente cíclico benzo-fusionado en donde el anillo el cual se fusiona a la parte fenilo es un anillo de 5 o 6 miembros, que opcionalmente comprende uno o más heteroátomos, estando el primer componente cíclico unido a la fracción B vía su parte fenilo, y el segundo componente cíclico es un residuo cicloalquilo o cicloalquil-idenilo el cual se une a L2, L2 se selecciona entre el grupo que consiste en: * un enlace simple, * un residuo divalente que tiene la siguiente estructura: -[ 1]a-[ 2]b-[C(0)]c-[N(R3)]d-[R ]e-[R5]f- en donde a es 0 ó 1 , b es 0 ó 1 , c es 0 ó 1 , d es 0 ó 1 , e es O ó 1 , f es O ó 1 , con la condición de que (a + b+c+d+e+f) > 0, y c= 1 si d = 1 , R 1 , R2, R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son un residuo de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcinilo, alquileno, arilo o heterociclilo divalente sustituido o no sustituido, R3 es H o hidrocarbilo, o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen un g rupo heterocicloalq uilo de 5 o 6 miembros, * un grupo alquil-idenilo el cual se enlaza a la fracción D vía un enlace doble, con la condición de que L2 no sea -C(0)-[R4]e-[R5]f- cuando C es un grupo fenilo divalente sustituido o no sustituido y D es un enlace simple, - E se selecciona entre el grupo que consiste en : * un grupo de ácido sulfónico y derivados del mismo, * un grupo carboxilo y derivados del mismo, en donde el átomo de carbono carboxilo se une a L2 , * un grupo de ácido fosfónico y derivados del mismo, * un g rupo alfa-ceto hidroxi-alquilo , * un g rupo hidroxi-alquilo en donde el átomo de carbono unido al g rupo hidroxilo se sustituye además con uno o dos grupos trifluoro-metilo, * un residuo heterociclilo de 5 miembros sustituido o no sustituido que tiene en el anillo cuando menos dos heteroátomos y cuando menos un átomo de carbono, en donde • el cuando menos un átomo de carbono del anillo está enlazado a dos heteroátomos; • cuando menos uno de los heteroátomos al cual está enlazado el átomo de carbono del anillo es un miembro del anillo; • y cuando menos uno de los heteroátomos al cual está enlazado el átomo de carbono del anillo o cuando menos uno de los heteroátomos del anillo está llevando un átomo de hidrógeno; o a pro-fármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con la DGAT1.
  29. 29. Una combinación farmacéutica que comprende: i) un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 25, y ii) cuando menos un compuesto seleccionado entre a) agentes antidiabéticos, b) agentes hipolipidémicos, c) agentes anti-obesidad, d) agentes anti-hipertensivos, e) agonistas de los receptores proliferadores-activadores de la peroxisoma.
  30. 30. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29, la cual es una combinación fija o una combinación libre.
  31. 31. Composiciones farmacéuticas que comprenden; i) un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 25, y ii) cuando menos un compuesto seleccionado entre a) agentes antidiabéticos, b) agentes hipolipidémicos, c) agentes anti-obesidad, d) agentes anti-hipertensivos, e) agonistas de los receptores proliferadores-activadores de la peroxisoma, y iii) uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
  32. 32. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 31 para el tratamiento de resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo 2, obesidad, hipertensión, enfermedades isquémicas de los vasos sanguíneos grandes y pequeños, dislipidemia, aterosclerosis, restenosis vascular, síndrome de intestino irritable, pancreatitis, cáncer, osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas, musculoesqueléticas, enfermedades infecciosas, y enfermedades que involucran inflamación y al sistema inmune.
  33. 33. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 31 para su uso como medicamento.
  34. 34. El uso de una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 31, para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir las condiciones o los trastornos asociados con la actividad de la DGAT1.
  35. 35. Un método para tratar o prevenir las condiciones o los trastornos asociados con la actividad de la DGAT1, este método comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 25.
  36. 36. Un método para tratar o prevenir las condiciones o los trastornos asociados con la actividad de la DGAT1, este método comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 29 a la 31.
  37. 37. El uso o el método de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en donde el trastorno se selecciona entre un trastorno metabólico tal como obesidad, diabetes, anorexia nerviosa, bulimia, caquexia, síndrome X, resistencia a la insulina, hipoglicemia, hiperglicemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, y enfermedad del hígado graso no alcohólico; enfermedades cardiovasculares, tales como aterosclerosis, arteriosclerosis, cardiopatía aguda, cardiopatía congestiva, enfermedad de la arteria coronaria, cardiomiopatía, infarto al miocardio, angina de pecho, hipertensión, hipotensión, ataque, isquemia, lesión por reperfusión isquémica, aneurisma, restenosis, y estenosis vascular; enfermedades neoplásicas, tales como tumores sólidos, cáncer de la piel, melanoma, linfoma, y cánceres endoteliales, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colo-rectal, cáncer de estómago, otros cánceres de las vías gastrointestinales (por ejemplo, cáncer esofágico y cáncer pancreático), cáncer de próstata, cáncer de riñon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer testicular, y cáncer ovárico; trastornos dermatológicos, tales como acné vulgar. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para usar un compuesto o composición de la invención as un anoréxico.
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