BRPI0710057B1 - Compostos, seus usos, e composição e combinação farmacêuticas - Google Patents

Compostos, seus usos, e composição e combinação farmacêuticas Download PDF

Info

Publication number
BRPI0710057B1
BRPI0710057B1 BRPI0710057-4A BRPI0710057A BRPI0710057B1 BR PI0710057 B1 BRPI0710057 B1 BR PI0710057B1 BR PI0710057 A BRPI0710057 A BR PI0710057A BR PI0710057 B1 BRPI0710057 B1 BR PI0710057B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
phenyl
pyridin
cyclohexyl
acetic acid
group
Prior art date
Application number
BRPI0710057-4A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael H. Serrano-Wu
Young-shin Kwak
Wenming Liu
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38564569&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0710057(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of BRPI0710057A2 publication Critical patent/BRPI0710057A2/pt
Publication of BRPI0710057B1 publication Critical patent/BRPI0710057B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

compostos a presente invenção refere-se à disposição compostos orgânicos com a seguinte estrutura: a-l1-b-c-d-l2-e que são úteis para o tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios associados à atividade de dgat1 em animais, particularmente, humanos.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[001] A obesidade pode ser vista como um distúrbio do equilíbrio de energia, que surge quando a entrada de energia excede a saída de energia, sendo que a maioria das calorias em excesso é convertida em triglicerídeos e armazenada no tecido adiposo. Medicamentos atualmente aprovados para o tratamento de obesidade tentam restaurar o equilíbrio de energia, principalmente, reduzindo a entrada de energia, ou suprimindo o apetite ou interferindo na absorção de lipídeos no intestino delgado. Devido ao rápido aumento na prevalência de obesidade em todo o mundo e à falta de eficiência das atuais terapias médicas, são necessárias novas terapias farmacológicas para obesidade.
[002] Uma estratégia terapêutica potencial envolve inibir a sínte se de triglicerídeos. Embora triglicerídeos sejam essenciais para uma fisiologia normal, a acumulação excessiva de triglicerídeos resulta em obesidade e, particularmente, quando ocorre em tecidos não-adiposos, está associada à resistência à insulina. DGAT é uma enzima que catalisa a última etapa na biossíntese de triacilglicerol. DGAT catalisa a conjugação de 1,2-diacilglicerol com uma CoA de acila graxa, resultando em uma Coenzima A e triacilglicerol. Foram identificadas duas enzimas que apresentam atividade de DGAT: DGAT1 (acil coA- diacilglicerol acil transferase 1, veja Cases et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998) e DGAT2 (acil coA-diacilglicerol acil transferase 2, Cases et al, J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001). DGTA1 e DGTA2 não compartilham uma homologia de sequência de proteína significativa. Camundongos knockout de DGAT1 estão protegidos contra ganho de peso induzido por dieta com alto teor de gorduras e resistência à insulina (Smith et al, Nature Genetics 25:87-90, 2000). O fenó- tipo dos camundongos knockout de DGAT1 sugere que um inibidor de DGAT1 tem utilidade para o tratamento de obesidade e complicações associadas à obesidade.
[003] WO2006113919 descreve derivados de ácido aril alquílico, com atividade inibidora de DGAT.WO2006044775 descreve derivados de ácido bifenil-4-il-carbonilamino, com atividade inibidora de DGAT.
[004] WO2006134317 descreve derivados de oxadiazol, com ati vidade inibidora de DGAT.
[005] WO2006082952 descreve derivados de amida, com ativi dade inibidora de DGAT.
[006] WO2006082010 descreve compostos com atividade inibido- ra de DGAT.
[007] WO 2006/019020 A1 e WO 2006/004200 A1 descrevem derivados de ureia, com atividade inibidora de DGAT.
[008] 2005/044250 A1 descrevem compostos de sulfonamida, com atividade inibidora de DGAT.
[009] 2005/013907 A2 descreve derivados de pirrol[1,2-b], com atividade inibidora de DGAT.
[0010] WO 2005/072740 A2 descreve compostos com atividade inibidora de DGAT.
[0011] JP 2005/206492 A2 descreve compostos de sulfonamida, com atividade inibidora de DGAT.
[0012] JP 2004/067635 A2 descreve diésteres de ácido fosfônico, com atividade inibidora de DGAT.
[0013] US 2004/0224997 A1 descreve derivados de ácido aril al- quílico de, com atividade inibidora de DGAT1.
[0014] WO 2004/04775 A2 descreve heterociclos bicílicos, fundi dos, que contêm nitrogênio, com atividade inibidora de DGAT.
[0015] US 2005/0101660 A1 descreve derivados de dibenzo-p- dioxano, com atividade inibidora de DGAT.
[0016] EP 0573696 A1 descreve derivados de heterobiarila com a estrutura geral R1NH-X1-X2-X3-Y1-Y1-Y3-Y4-E, com atividade inibidora de agregação.
[0017] US 2005/0143422 A1 se refere a sulfonamidas de biarila e seu uso como inibidores de metaloproteinase.
[0018] WO 00/25780 se refere a compostos de amina, com a es trutura geral X-N(R)-B-D e a seu uso como inibidores de IMPDH.
[0019] WO 01/42241 se refere a compostos de piridazina substitu ídos, com atividade inibidora de citocinas.
[0020] WO 02/055484 A1 se refere a um composto da fórmula ge ral R1-X1-Y-X2-A-B-X3-N(-X4-R2)-Z-Ar, na qual A e B representam anéis aromáticos de 5 ou 6 membros. O composto pode ser usado como depressor de lipídeos no sangue.
[0021] WO 02/085891 A1 se refere a derivados de cromano 2,6- substituídos, que são úteis no tratamento de doenças mediadas pelo adrenorreceptor de beta-3.
[0022] WO 02/11724 A2 se refere a composições farmacêuticas, que compreendem 2-piridinaminas, que podem ser usadas para evitar a morte celular isquêmica.
[0023] WO 03/062215 A1 se refere a tia-/oxa-/pirazóis substituídos para inibir a atividade de uma ou mais proteína quinases.
[0024] WO 2004/000788 A1 se refere a compostos de anilina, substituídos com ureído, que são úteis como inibidores de serina protease.
[0025] WO 2004/032882 A2 se refere a derivados de oxazol, que são úteis no tratamento de doenças associadas a uma atividade de quinase proteína inadequada.
[0026] WO 2004/041810 A1 se refere a compostos de heteroarila que contêm nitrogênio, que são úteis para o tratamento de distúrbios mediados por proteína quinase.
[0027] WO 2004/046133 A1 se refere a amino-heterociclos úteis como antagonistas de VR-1, para tratar dor.
[0028] WO 2004/089286 A2 se refere a compostos de heteroarila que contêm nitrogênio, que são úteis para o tratamento de distúrbios associados a uma atividade de tirosina quinase anormal.
[0029] WO 2004/110350 A2 se refere a compostos da estrutura geral (A)-LA-(B)-LB-(C)-LC-(D), sendo que A, B, C e D representam porções de arila/heteroarila. Os compostos são úteis para tratar doenças neurodegenerativas.
[0030] WO 2005/012295 A1 se refere a derivados de tiazol ben- zoisotiazoldioxo subtituídos, que são úteis para tratar diabetes.
[0031] WO 2005/016862 A1 se refere a derivados de ácido arilal- canoico substituídos, com atividade supressora da produção de pros- taglandina.
[0032] WO 2005/085227 A1 se refere a compostos de piridina, que são úteis como inibidores de atividade de PKB/AKT quinase e no tratamento de câncer e artrite.
[0033] WO 2005/100344 A1 se refere a compostos que compre endem porções de piridazina e pirimidina substituídas. Esses compostos são úteis para inibir a atividade de uma quinase serina/treonina proteína.
[0034] WO 2005/116003 A2 se refere a derivados de dióxido de oxazolobenzoisotiazol, que são úteis no tratamento de diabetes.
[0035] WO 98/46574 se refere a derivados de piridazina e ftalazi- na, que são úteis como anticonvulsivos.
[0036] WO 99/24404 se refere a compostos de piridina substituí dos, que são úteis como agentes anti-inflamatórios. BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[0037] A presente invenção se refere à disposição derivados que são úteis para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados à atividade de DGAT1 em animais, particularmente, humanos.
[0038] O composto prvido pela presente invenção tem a seguinte estrutura A-L1-B-C-D-L2-E na qual • A é um grupo alquila, cicloalquila, arila, ou heterociclila substituído ou não-substituído, • L1 é selecionado do grupo que consiste em: • um grupo amina -NH- • um grupo amina substituído da fórmula -N(CH3)-, -CH2- NH- ou -CH2-CH2-NH-, • um grupo amida -C(O)-NH-, • um grupo sulfonamida -S(O)2-NH-, ou • um grupo ureia -NHC(O)-NH-, • B é um grupo heteroarila, divalente, de 5 ou 6 membros, monocíclico, substituído ou não-substituído, • C-D é selecionado das seguintes estruturas cíclicas: • C-D, em conjunto, é um grupo bifenila, divalente, substituído ou não-substituído, • C é um grupo fenila, divalente, substituído ou não- substituído, e D é uma ligação simples, • C é um grupo fenila, divalente, substituído ou não- substituído, e D é um anel monocíclico, não-aromático, divalente, substituído ou não-substituído, que é selecionado de um grupo cicloal- quila, divalente, saturado ou insaturado ou de um grupo heterocicloal- quila, divalente, saturado ou insaturado, • C-D, em conjunto, é um radical espiro, sendo que • o primeiro componente cíclico é um componente cíclico fundido com benzo, sendo que o anel que está fundido na parte fenila é um anel de 5 ou 6 membros, que compreende, opcionalmente, um ou mais heteroátomos, sendo que o primeiro componente cíclico está ligado à porção B por meio de sua parte fenila, e • o segundo componente cíclico é um radical de cicloalqui- la ou cicloalquilidenila, que está ligado a L2, • L2 é selecionado do grupo que consiste em: • uma ligação simples, • um radical divalente com a seguinte estrutura: -[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f- na qual a é 0 ou 1, b é 0 ou 1, c é 0 ou 1, d é 0 ou 1, e é 0 ou 1, f é 0 ou 1, com as condições de que (a+b+c+d+e+f) > 0, e c=1 se d=1, R1, R2, R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, sejam um radical alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila ou heterociclila, divalente, substituído ou não-substituído, R3 é H ou hidrocarbila, ou R3 e R4 formam, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, com a condição de que R1 e R2 não sejam ambos alquila se c=1 e d=e=f=0 e o átomo de carbono da carbonila esteja ligado à porção E, • um grupo alquilidenila, que está ligado à porção D por meio de uma ligação dupla, e • E é selecionado do grupo que consiste em: • um grupo ácido sulfônico e derivados do mesmo, • um grupo carboxila e derivados do mesmo, sendo que o átomo de carbono da carboxila está ligado a L2, • um grupo ácido fosfônico e derivados do mesmo, • um grupo alfa-ceto hidroxialquila, • um grupo hidroxialquila, no qual o átomo de carbono ligado ao grupo hidroxila está substituído, ainda, com um ou dois grupos trifluormetila, • um radical heterociclila de cinco membros, substituído ou não-substituído, que tem no anel pelo menos dois heteroátomos e pelo menos um átomo de carbono, sendo que • o pelo menos um átomo de carbono do anel está ligado a dois heteroátomos; • pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo de carbono do anel está ligado, é um membro do anel; • e pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo de carbono do anel está ligado, ou pelo menos um dos heteroátomos do anel contém um átomo de hidrogênio; com as condições de que • L2 não é uma ligação simples ou um grupo alquila divalente, se o componente D for uma ligação simples, • L2 não é uma ligação simples se o componente D for um grupo fenila, divalente, não-substituído, ou E for um ácido carboxílico ou um derivado do mesmo, • E não é um grupo carboxamida se L2 compreender um grupo amida, • E não é um grupo -COOH se D for uma ligação simples e L2 for um grupo -N(CH3)-C(O)-, no qual o átomo de carbono da carbonila está ligado à porção E, • L2 não é um grupo N-metil piperidinila divalente se o componente E for um grupo piridinil-1,2,4-triazolila, • L2 não é -C(O)-[R4]e-[R5]f- se C for um grupo fenila, diva- lente, substituído ou não-substituído, e D for uma ligação simples.
[0039] A não ser quando indicado diversamente, os compostos apresentados na fórmula acima pretendem incluir todos os sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, profármacos, éstereoisômeros, formas cristalinas ou polimorfas dos mesmos.
[0040] A presente invenção também põe à disposição composi ções farmacêuticas, que compreendem o composto tal como definido acima e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0041] A presente invenção também põe à disposição métodos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados à atividade de DGAT1 em mamíferos, sendo que esse método compreende administrar a um mamífero, que necessita do mesmo, uma quantidade te- rapeuticamente eficiente de um composto da presente invenção. De preferência, o distúrbio é selecionado dos seguintes: distúrbios metabólicos, tais como obesidade, diabetes, anorexia nervosa, bulimia, caquexia, síndrome X, resistência à insulina, hipoglicemia, hiperglicemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mista, hipertrigliceridemia e doença hepática gordurosa não-alcoólica; doenças cardiovasculares, tais como ateros- clerose, arteriosclerose, insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial coronária, cardiomiopatia, infarto do miocárdio, agina pectoris, hipertensão, hipotensão, ácidoente vascular cerebral, isquemia, lesão de reperfusão isquêmica, aneurisma, restenose e estenose vascular; doenças neoplásicas, tais como tumores sólidos, câncer de pele, melanoma, linfoma e cânceres endoteliais, por exemplo, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer do estômago, outros cânceres do trato gastrointestinal (por exemplo, câncer do esôfago e câncer pancreático), câncer da próstata, câncer dos rins, câncer do fígado, câncer da bexiga, câncer cervical, câncer uterino, câncer testicular e câncer ovariano; doenças dermato- lógicas, tal como acne vulgaris. Em ainda outro aspecto, a presente invenção põe à disposição métodos para usar um composto ou composição da invenção como um anorético.
[0042] A presente invenção também põe à disposição o uso de um composto com a seguinte estrutura A-L1-B-C-D-L2-E na qual • A é um grupo alquila, cicloalquila, arila, ou heterociclila substituído ou não-substituído, • L1 é selecionado do grupo que consiste em: • um grupo amina -NH-, • um grupo amina substituído da fórmula -N(CH3)-, -CH2- NH- ou -CH2-CH2-NH-, • um grupo amida -C(O)-NH-, • um grupo sulfonamida -S(O)2-NH-, ou • um grupo ureia -NHC(O)-NH-, • B é um grupo heteroarila, divalente, de 5 ou 6 membros, monocíclico, substituído ou não-substituído, • C-D é selecionado das seguintes estruturas cíclicas: • C-D, em conjunto, é um grupo bifenila, divalente, substituído ou não-substituído, • C é um grupo fenila, divalente, substituído ou não- substituído, e D é uma ligação simples, • C é um grupo fenila, divalente, substituído ou não- substituído, e D é um anel monocíclico, não-aromático, divalente, substituído ou não-substituído, que é selecionado de um grupo cicloal- quila, divalente, saturado ou insaturado ou de um grupo heterocicloal- quila, divalente, saturado ou insaturado, • C-D, em conjunto, é um radical espiro, sendo que • o primeiro componente cíclico é um componente cíclico fundido com benzo, sendo que o anel que está fundido na parte fenila é um anel de 5 ou 6 membros, que compreende, opcionalmente, um ou mais heteroátomos, sendo que o primeiro componente cíclico está ligado à porção B por meio de sua parte fenila, e • o segundo componente cíclico é um radical de cicloalquila ou cicloalquilidenila, que está ligado a L2, - L2 é selecionado do grupo que consiste em: uma ligação simples, um radical divalente com a seguinte estrutura: -[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f- na qual a é 0 ou 1, b é 0 ou 1, c é 0 ou 1, d é 0 ou 1, e é 0 ou 1, f é 0 ou 1, com as condições de que (a+b+c+d+e+f) > 0, e c=1 se d=1, R1, R2, R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, sejam um radical alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila ou heterociclila, divalente, substituído ou não-substituído, R3 é H ou hidrocarbila, ou R3 e R4 formam, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, um grupo alquilidenila, que está ligado à porção D por meio de uma ligação dupla, e • E é selecionado do grupo que consiste em: • um grupo ácido sulfônico e derivados do mesmo, • um grupo carboxila e derivados do mesmo, sendo que o átomo de carbono da carboxila está ligado a L2, • um grupo ácido fosfônico e derivados do mesmo, • um grupo alfa-ceto hidroxialquila, • um grupo hidroxialquila, no qual o átomo de carbono ligado ao grupo hidroxila está substituído, ainda, com um ou dois grupos trifluormetila, • um radical heterociclila de cinco membros, substituído ou não-substituído, que tem no anel pelo menos dois heteroátomos e pelo menos um átomo de carbono, sendo que • o pelo menos um átomo de carbono do anel está ligado a dois heteroátomos; • pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo de carbono do anel está ligado, é um membro do anel; • e pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo de carbono do anel está ligado, ou pelo menos um dos heteroátomos do anel contém um átomo de hidrogênio; • ou um profármaco ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a produção de um medicamento para o tratamento de distúrbios associados a DGAT1.
[0043] O tratamento ou prevenção dos distúrbios ou doenças as sociados a DGAT1 relacionados acima consiste em administrar a um indivíduo, que necessite do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto descrito nesta invenção. O tratamento também pode incluir a coadministração com agentes terapêuticos adicionais. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0044] Estão relacionadas abaixo definições de diversos termos usados para descrever os compostos da presente invenção. Essas definições aplicam-se aos termos, tais como são usados ao longo da especificação, a não ser que estejam de algum modo limitados, em casos específicos, quer individualmente quer como parte de um grupo maior, por exemplo, quando um ponto de ligação de um determinado grupo está limitado a um átomo específico dentro desse grupo.
[0045] O termo "alquila substituída ou não-substituída" se refere a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, com 1-20 átomos de carbono, de preferência, 1-10 átomos de carbono, contendo 0 a 3 substituintes. Exemplos de grupos alquila não-substituídos incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, pentila, hexila, iso-hexila, heptila, 4,4-dimetilpentila, octila e similares. Grupos alquila substituídos incluem, mas não estão limitados a, grupos alquila substituídos por um ou mais dos seguintes grupos: halo, hidróxi, alca- noíla, alcóxi, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilóxi, alcanoilóxi, tiol, alquil- tio, alquiltiono, alquilsulfonila, sulfamoíla, sulfonamido, carbamoíla, ci- ano, carbóxi, acila, arila, alquenila, alquinila, aralquila, aralcanoíla, aralquiltio, arilsulfonila, arilatio, aroíla, aroilóxi, ariloxicarbonila, aralcó- xi, guanidino, e amino, heterociclila opcionalmente substituídos.
[0046] O termo "alquila inferior" se refere aos grupos alquila tais como descritos acima, com 1-7, de preferência, 2-4, átomos de carbono.
[0047] O termo "halogênio" ou "halo" se refere a flúor, cloro, bromo e iodo.
[0048] O termo "alquenila" se refere a qualquer um dos grupos al quila acima, com pelo menos dois átomos de carbono e que contêm, ainda, um carbono para ligação dupla de carbono no ponto de ligação. São preferidos grupos com 2-4 átomos de carbono.
[0049] O termo "alquinila" se refere a qualquer um dos grupos al quila acima, com pelo menos dois átomos de carbono e que contêm, ainda, um carbono para ligação tripla de carbono no ponto de ligação. São preferidos grupos com 2-4 átomos de carbono.
[0050] O termo "alquileno" se refere a uma ponte de cadeia linear de 4-6 átomos de carbono ligados por ligações simples, por exemplo, - (CH2)x-, sendo que x é 4-6, que pode estar interrompido com um ou mais heteroátomos selecionados de O, S, S(O), S(O)2 ou NR, sendo que R pode ser hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila, acila, carbamoíla, sulfonila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila ou aralcoxicarbonila e similares; e o alquileno pode ainda estar substituídos com um ou mais substituintes, selecionados de alquila, cicloalquila, arila, heterociclila, oxo, halogênio, hidróxi, car- bóxi, alcóxi, alcoxicarbonila, opcionalmente substituídos, e similares.
[0051] O termo "cicloalquila" se refere a grupos hidrocarboneto monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos, opcionalmente substituídos, com 3-12 átomos de carbono, cada um dos quais pode conter uma ou mais ligações duplas de carbono a carbono, ou a cicloalquila pode estar substituída por um ou mais substituintes, tais como alquila, halo, oxo, hidróxi, alcóxi, alcanoíla, acilamino, carbamoíla, alquilamino, dialquila- mino, tiol, alquiltio, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, sulfonila, sulfonami- do, sulfamoíla, heterociclila e similares.
[0052] O termo "carboxamida" se refere a -C(O)-NHR, sendo que Rn é selecionado de hidrogênio, um grupo C1-C8-alquila, um grupo ci- cloalquila, um grupo arila, substituído ou não-substituído, um grupo heterociclila, substituído ou não-substituído, e carboxamida é, de preferência, -C(O)-NH2.
[0053] Exemplos de grupos hidrocarboneto monocíclicos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- pentenila, ciclo-hexila e ciclo-hexenila e similares.
[0054] Exemplos de grupos hidrocarboneto bicíclicos incluem bor- nila, indila, hexa-hidroindila, tetra-hidronaftila, deca-hidronaftila, bici- clo[2.1.1] hexila, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.1]heptenila, 6,6- dimetilbiciclo[3.1.1]heptila, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptila, bici- clo[2.2.2]octila e similares.
[0055] Exemplos de grupos hidrocarboneto tricíclicos incluem adamantila e similares.
[0056] O termo "alcóxi" se refere a alquil-O-.
[0057] O termo "alcanoíla" se refere a alquil-C(O)-.
[0058] O termo "alcanoilóxi" se refere a alquil-C(O)-O-.
[0059] Os termos "alquilamino" e "dialquilamino" referem-se, em cada caso, a alquil-NH- e (alquil)2N-.
[0060] O termo "alcanoilamino" se refere a alquil-C(O)-NH-.
[0061] O termo "alquiltio" se refere a alquil-S-.
[0062] O termo "alquiltiono" se refere a alquil-S(O)-.
[0063] O termo "alquilsulfonila" se refere a alquil-S(O)2-.
[0064] O termo "alcoxicarbonila" se refere a alquil-O-C(O)-.
[0065] O termo "alcoxicarbonilóxi" se refere a alquil-O-C(O)O-.
[0066] O termo "carbamoíla" se refere a H2NC(O)-, alquil-NHC(O)-, (alquil)2NC(O)-, aril-NHC(O)-, alquil(aril)-NC(O)-, heteroaril-NHC(O)-, alquil (heteroaril)-NC(O)-, aralquil-NHC(O)-, alquil(aralquil)-NC(O)- e similares.
[0067] O termo "sulfamoíla" se refere a H2NS(O)2-, alquil-NHS(O)2- , (alquil)2NS(O)2-, aril-NHS(O)2, alquil(aril)-NS(O)2-, (arila)2NS(O)2-, he- teroaril-NHS(O)2-, aralquil-NHS(O)2-, heteroaralquil-NHS(O)2- e similares.
[0068] O termo "sulfonamido" se refere a alquil-S(O)2-NH-, aril- S(O)2-NH-, aralquil-S(O)2-NH-, heteroaril-S(O)2-NH-, heteroaralquil- S(O)2-NH-, alquil-S(O)2-N(alquil)-, aril-S(O)2-N(alquil)-, aralquil-S(O)2- N(alquil)-, heteroaril-S(O)2-N(alquil)-, heteroaralquil-S(O)2-N(alquil)- e similares.
[0069] O termo "sulfonila" se refere a alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, aralquilsulfonila, heteroaralquilsulfonila e similares.
[0070] O termo "amino opcionalmente substituído" se refere a um grupo amino primário ou secundário, que pode estar opcionalmente substituído por um substituinte, tal como acila, sulfonila, alcoxicarboni- la, cicloalcoxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, aralco- xicarbonila, heteroaralcoxicarbonila, carbamoíla e similares.
[0071] O termo "arila" se refere a grupos hidrocarboneto aromáti cos, monocíclicos ou bicíclicos, com 6-12 átomos de carbono na parte do anel, tal como fenila, bifenila, naftila e tetra-hidronaftila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituídas por 1-4 substituintes, tais como alquila, trifluormetila, cicloalquila, halo, hidróxi, alcóxi, acila, alcanoilóxi, arilóxi, opcionalmente substituídos, amino, tiol, alquiltio, ariltio, nitro, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, heterociclila, opcionalmente substituídos, e similares.
[0072] O termo "arila monocíclica" se refere a fenila, opcionalmen te substituída, tal como descrito sob arila.
[0073] O termo "aralquila" se refere a um grupo arila ligado direta mente através de um grupo alquila, tal como benzila.
[0074] O termo "aralcanoíla" se refere a aralquil-C(O)-.
[0075] O termo "aralquiltio" se refere a aralquil-S-.
[0076] O termo "aralcóxi" se refere a um grupo arila, ligado direta mente através de um grupo alcóxi.
[0077] O termo "arilsulfonil" se refere a aril-S(O)2-.
[0078] O termo "ariltio" se refere a aril-S-.
[0079] O termo "aroíla" se refere a aril-C(O)-.
[0080] O termo "aroiloxi" se refere a aril-C(O)-O-.
[0081] O termo "aroilamino" se refere a aril-C(O)-NH-.
[0082] O termo "ariloxicarbonila" se refere a aril-O-C(O)-.
[0083] O termo "heterociclila" ou "heterociclo" se refere a grupo cíclico aromático ou não-aromático, opcionalmente substituído, totalmente saturado ou insaturado, por exemplo, que é um sistema anelar monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico de 7 a 12 membros ou tricícli- co, de 10-15 membros, que tem pelo menos um heteroátomo em um anel que contém pelo menos um átomo de carbono. Cada anel do grupo heterocíclico, que contém um heteroátomo, pode ter 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e átomos de enxofre, sendo que os heteroátomos de nitrogênio e enxofre também podem estar opcionalmente oxidados. O grupo he- terocíclicos pode estar ligado a um heteroátomo ou a um átomo de carbono.
[0084] Exemplos de grupos heterocíclicos, monocíclicos, incluem pirrolidinila, pirrolila, pirazolila, oxetanila, pirazolinila, imidazolila, imi- dazolinila, imidazolidinila, triazolila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolini- la, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazoli- dinila, furila, tetra-hidrofurila, tienila, oxadiazolila, piperidinila, piperazi- nila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirroldinila, 2- oxoazepinila, azepinila, 4-piperidonila, piridila, N-óxido piridila, pirazini- la, pirimidinila, piridazinila, tetra-hidropiranila, morfolinila, tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano e tetra- hidro-1,1-dioxotienila, 1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ila e similares.
[0085] Exemplos de grupos heterocíclicos, bicíclicos, incluem indo lila, di-hidroidolila, benzotiazolila, benzoxazinila, benzoxazolila, ben- zotienila, benzotiazinila, quinuclidinila, quinolinila, tetra-hidroquinolinila, deca-hidroquinolinila, isoquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, deca- hidroisoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofu- rila, cromonila, coumarinila, benzopiranila, quinolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolpiridila, furopiridinila (tais como furo[2,3-c]piridinila, fu- ro[3,2-b]-piridinila] ou furo[2,3-b]piridinila), di-hidroisoindolila, 1,3-dioxo- 1,3-di-hidroisoindol-2-ila, di-hidroquinazolinila (tal como 3,4-di-hidro-4- oxo-quinazolinila), ftalazinila e similares.
[0086] Exemplos de grupos heterocíclicos, tricíclicos, incluem car- bazolila, dibenzoazepinila, ditienoazepinila, benzindolila, fenantrolinila, acridinila, fenantridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, xantenila, carbolinila e similares.
[0087] O termo "heterociclila" inclui grupos heterocíclicos substitu ídos. Grupos heterocíclicos substituídos referem-se a grupos substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes. Exemplos de substituintes incluem, mas não estão limitados aos seguintes: (a) alquila opcionalmente substituída; (b) hidroxila (ou hidroxila protegida); (c) halo; (d) oxo, isto é, =O; (e) amino, opcionalmente substituído; (f) alcóxi; (g) cicloalquila; (h) carbóxi; (i) heterociclo-óxi; (j) alcoxicarbonila, tal como alcoxicarbonila inferior, não- substituída; (k) mercapto; (l) nitro; (m) ciano; (n) sulfamoíla; (o) alcanoilóxi; (p) aroilóxi; (q) ariltio; (r) arilóxi; (s) alquiltio; (t) formila; (u) carbamoíla; (v) aralquila; ou (w) arila, opcionalmente substituída com alquila, cicloalquila, alcóxi, hidroxila, amino, acilamino, alquilamino, dialquilamino ou halo.
[0088] O termo "heterociclo-óxi" indica um grupo heterocíclico li gado através de uma ponte de oxigênio.
[0089] Os termos "heterocicloalquila saturada ou insaturada" ou "heterocicloalquila" referem-se a grupos heterocíclicos ou heterociclila não-aromáticos, tais como descritos acima.
[0090] O termo "heteroarila" se refere a um heterociclo aromático, por exemplo, arila monocíclica ou bicíclica, tais como pirrolila, pirazoli- la, imidazolila, triazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, furi- la, tienila, piridila, N-óxido de piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzotienila, quinolinila, isoqui- nolinila, benzimidazolila, benzofurila e similares, opcionalmente substituída por, por exemplo, alquila inferior, alcóxi baixo ou halo.
[0091] O termo "heteroarilsulfonila" se refere a heteroaril-S(O)2-.
[0092] O termo "heteroaroíla" se refere a heteroaril-C(O)-.
[0093] O termo "heteroaroilamino" se refere a heteroaril-C(O)NH-.
[0094] O termo "heteroaralquila" se refere a um grupo heteroarila ligado através de um grupo alquila.
[0095] O termo "heteroaralcanoíla" se refere a heteroaralquil-C(O)-.
[0096] O termo "heteroaralcanoilamino" se refere a heteroaralquil- C(O)NH-.
[0097] O termo "acila" se refere uma alcanoíla, aroíla, heteroaroíla, aralcanoíla, heteroaralcanoíla e similares.
[0098] O termo "acilamino" se refere a alcanoilamino, aroilamino, heteroaroilamino, aralcanoilamino, heteroaralcanoilamino e similares.
[0099] O termo "divalente" se refere a um radical ligado a pelo menos dois radicais e, opcionalmente, com outros substituintes. Como exemplo, dentro do contexto da presente invenção, a expressão "radical fenila divalente, substituído ou não-substituído" é considerado como equivalente à expressão "radical fenileno substituído ou não- substituído".
[00100] A presente invenção põe à disposição um composto com a seguinte estrutura A-L1-B-C-D-L2-E e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos do mesmo, na qual • A é um grupo alquila, cicloalquila, arila, ou heterociclila substituído ou não-substituído, • L1 é selecionado do grupo que consiste em: • um grupo amina -NH- • um grupo amina substituído da fórmula -N(CH3)-, -CH2- NH- ou -CH2-CH2-NH-, • um grupo amida -C(O)-NH-, • um grupo sulfonamida -S(O)2-NH-, ou • um grupo ureia -NHC(O)-NH-, • B é um grupo heteroarila, divalente, de 5 ou 6 membros, monocíclico, substituído ou não-substituído, • C-D é selecionado das seguintes estruturas cíclicas: • C-D, em conjunto, é um grupo bifenila, divalente, substituído ou não-substituído, • C é um grupo fenila, divalente, substituído ou não- substituído, e D é uma ligação simples, • C é um grupo fenila, divalente, substituído ou não- substituído, e D é um anel monocíclico, não-aromático, divalente, substituído ou não-substituído, que é selecionado de um grupo cicloal- quila, divalente, saturado ou insaturado ou de um grupo heterocicloal- quila, divalente, saturado ou insaturado, • C-D, em conjunto, é um radical espiro, sendo que • o primeiro componente cíclico é um componente cíclico fundido com benzo, sendo que o anel que está fundido na parte fenila é um anel de 5 ou 6 membros, que compreende, opcionalmente, um ou mais heteroátomos, sendo que o primeiro componente cíclico está ligado à porção B por meio de sua parte fenila, e • o segundo componente cíclico é um radical cicloalquila ou cicloalquilidenila, que está ligado a L2, • L2 é selecionado do grupo que consiste em: uma ligação simples, um radical divalente com a seguinte estrutura: -[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f- na qual a é 0 ou 1, b é 0 ou 1, c é 0 ou 1, d é 0 ou 1, e é 0 ou 1, f é 0 ou 1, com as condições de que (a+b+c+d+e+f) > 0, e c=1 se d=1, R1, R2, R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, sejam um radical alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila ou heterociclila, divalente, substituído ou não-substituído, R3 é H ou hidrocarbila, ou R3 e R4 formam, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, com a condição de que R1 e R2 não sejam ambos alquila se c=1 e d=e=f=0 e o átomo de carbono da carbonila esteja ligado à porção E, • um grupo alquilidenila, que está ligado à porção D por meio de uma ligação dupla, e • E é selecionado do grupo que consiste em: • um grupo ácido sulfônico e derivados do mesmo, • um grupo carboxila e derivados do mesmo, sendo que o átomo de carbono da carboxila está ligado a L2, • um grupo ácido fosfônico e derivados do mesmo, • um grupo alfa-ceto hidroxialquila, • um grupo hidroxialquila, no qual o átomo de carbono ligado ao grupo hidroxila está substituído, ainda, com um ou dois grupos trifluormetila, • um radical heterociclila de cinco membros, substituído ou não-substituído, que tem no anel pelo menos dois heteroátomos e pelo menos um átomo de carbono, sendo que • o pelo menos um átomo de carbono do anel está ligado a dois heteroátomos; • pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo de carbono do anel está ligado, é um membro do anel; • e pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo de carbono do anel está ligado, ou pelo menos um dos heteroátomos do anel contém um átomo de hidrogênio; • com as condições de que • L2 não é uma ligação simples ou um grupo alquila divalente, se o componente D for uma ligação simples, • L2 não é uma ligação simples se o componente D for um grupo fenila, divalente, não-substituído, ou E for um ácido carboxílico ou um derivado do mesmo, • E não é um grupo carboxamida se L2 compreender um grupo amida, • E não é um grupo -COOH se D for uma ligação simples e L2 for um grupo -N(CH3)-C(O)-, no qual o átomo de carbono da carbonila está ligado à porção E, • L2 não é um grupo N-metil piperidinila divalente se o componente E for um grupo piridinil-1,2,4-triazolila.
[00101] A presente invenção põe à disposição um composto com a seguinte estrutura A-L1-B-C-D-L2-E e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos do mesmo, sendo que • A é um grupo alquila, cicloalquila, arila, ou heterociclila substituído ou não-substituído, • L1 é selecionado do grupo que consiste em: • um grupo amina -NH-, • um grupo amina substituído da fórmula -N(CH3)-, -CH2- NH- ou -CH2-CH2-NH-, • um grupo amida -C(O)-NH-, • um grupo sulfonamida -S(O)2-NH-, ou • um grupo ureia -NHC(O)-NH-, • B é um grupo heteroarila, divalente, de 5 ou 6 membros, monocíclico, substituído ou não-substituído, • C-D é selecionado das seguintes estruturas cíclicas: • C-D, em conjunto, é um grupo bifenila, divalente, substituído ou não-substituído, • C é um grupo fenila, divalente, substituído ou não- substituído, e D é uma ligação simples, • C é um grupo fenila, divalente, substituído ou não- substituído, e D é um anel monocíclico, não-aromático, divalente, substituído ou não-substituído, que é selecionado de um grupo cicloal- quila, divalente, saturado ou insaturado ou de um grupo heterocicloal- quila, divalente, saturado ou insaturado, • C-D, em conjunto, é um radical espiro, sendo que • o primeiro componente cíclico é um componente cíclico fundido com benzo, sendo que o anel que está fundido na parte fenila é um anel de 5 ou 6 membros, que compreende, opcionalmente, um ou mais heteroátomos, sendo que o primeiro componente cíclico está ligado à porção B por meio de sua parte fenila, e • o segundo componente cíclico é um radical de cicloalqui- la ou cicloalquilidenila, que está ligado a L2, - L2 é selecionado do grupo que consiste em: uma ligação simples, um radical divalente com a seguinte estrutura: -[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f- na qual a é 0 ou 1, b é 0 ou 1, c é 0 ou 1, d é 0 ou 1, e é 0 ou 1, f é 0 ou 1, com as condições de que (a+b+c+d+e+f) > 0, e c=1 se d=1, R1, R2, R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, sejam um radical alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila ou heterociclila, divalente, substituído ou não-substituído, R3 é H ou hidrocarbila, ou R3 e R4 formam, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, com a condição de que R1 e R2 não sejam ambos alquila se c=1 e d=e=f=0 e o átomo de carbono da carbonila esteja ligado à porção E, • um grupo alquilidenila, que está ligado à porção D por meio de uma ligação dupla, e • E é selecionado do grupo que consiste em: • um grupo ácido sulfônico e derivados do mesmo, • um grupo carboxila e derivados do mesmo, sendo que o átomo de carbono da carboxila está ligado a L2, • um grupo ácido fosfônico e derivados do mesmo, • um grupo alfa-ceto hidroxialquila, • um grupo hidroxialquila, no qual o átomo de carbono ligado ao grupo hidroxila está substituído, ainda, com um ou dois grupos trifluormetila, • um radical heterociclila de cinco membros, substituído ou não-substituído, que tem no anel pelo menos dois heteroátomos e pelo menos um átomo de carbono, sendo que • o pelo menos um átomo de carbono do anel está ligado a dois heteroátomos; • pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo de carbono do anel está ligado, é um membro do anel; • e pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo de carbono do anel está ligado, ou pelo menos um dos heteroátomos do anel contém um átomo de hidrogênio; • com as condições de que • L2 não seja uma ligação simples ou um grupo alquila divalente, se a porção D for uma ligação simples, • L2 não seja uma ligação simples se a porção D for um grupo fenila, divalente, não-substituído, ou E for um ácido carboxílico ou um derivado do mesmo, • E não seja um grupo carboxamida se L2 compreender um grupo amida, • E não seja um grupo -COOH se D for uma ligação simples e L2 for um grupo -N(CH3)-C(O)-, no qual o átomo de carbono da carbonila está ligado à porção E, • L2 não seja um grupo N-metil piperidinila divalente se à porção E for um grupo piridinil-1,2,4-triazolila, • L2 não seja -C(O)-[R4]e-[R5]f- se C for um grupo fenila, divalente, substituído ou não-substituído, e D for uma ligação simples.
[00102] A não ser quando indicado diversamente, os compostos apresentados na fórmula acima pretendem incluir todos os sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, profármacos, éstereoisômeros, formas cristalinas ou polimorfas dos mesmos.
[00103] Em uma modalidade preferida, a porção A é selecionada do grupo que consiste em um grupo fenila substituído ou não-substituído e um grupo heterociclila monocíclico ou bicíclico, substituído ou não- substituído. Substituintes preferidos são halogênio, alquila, cicloalquila, ciano, trifluormetila, alcóxi, hidroxila, e amino, acila, alcanoilóxi, alca- noilamino, arilóxi, alquiltio, ariltio, nitro, carbóxi, alcoxicarbonila, car- bamoíla, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, e heterociclila, opcionalmente substituídos. De modo particularmente preferido, os substituin- tes da porção A são selecionados de halogênio, alquila, cicloalquila, ciano, trifluormetila, alcóxi, alcanoilamino, hidroxila, ou amino, opcionalmente substituído. Ou, de preferência, os substituintes da porção A são selecionados de halogênio, alquila inferior, C3 a C6 cicloalquila, ciano, trifluormetila, alcóxi inferior, alcanoilamino inferior, hidroxila, ou amino, opcionalmente substituído.
[00104] Quando a porção A uma heterociclila monocíclica, é hete- roarila, em uma primeira modalidade preferida. heteroarila.
[00105] Quando a porção A é uma heteroarila monocíclica, é, de preferência, um resíduo piridina, oxadiazol, N-óxido de piridina, pirazol, isoxazol, piridazina, pirimidina ou pirazina.
[00106] Quando a porção A é uma heterociclila bicíclica, é, de preferência, um radical benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, oxazolopi- ridina, tiazolopiridina, imidazolopiridina, indol, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indazol, quinolina, quinazolina, quinoxalina ou ftalazina. De modo particularmente preferido, o grupo heterociclila bicíclico é selecionado de um grupo benzimidazol, benzoxazol, benzo- tiazol, oxazolopiridina, tiazolopiridina ou imidazolopiridina.
[00107] Quando a porção A é um grupo cicloalquila, ele é, de preferência, um grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
[00108] Em uma modalidade preferida, a porção de ligante L1 está ligado ao anel do grupo heteroarila bicíclico, que contém o heteroátomo.
[00109] Em uma modalidade preferida, o grupo L1 é um grupo amina -NH-.
[00110] Em outra modalidade preferida, o grupo L1 é um grupo amida -C(O)NH- ou -NHC(O)-.
[00111] O grupo amida que representa L1, pode ter as seguintes orientações:
Figure img0001
[00112] Mas, em uma modalidade preferida, o átomo de carbono de carbonila está ligado à porção A.
[00113] O grupo amina substituído -CH2-NH- ou -CH2-CH2-NH-, que representa L1, pode ser ligado à porção B quer por meio do átomo de nitrogênio quer por meio do átomo de carbono. Mas, em uma modalidade preferida, o átomo de carbono está ligado à porção A.
[00114] O grupo sulfonamida que representa L1 pode ter as seguintes orientações:
Figure img0002
[00115] Mas, em uma modalidade preferida, o átomo de enxofre está ligado à porção A.
[00116] De acordo com a presente invenção, a porção B é um grupo heteroarila substituído ou não-substituído, monocíclico, de 5 ou 6 membros. Tal como explicado acima, o termo "divalente" se refere a um radical que está ligado a pelo menos dois outros radicais. Dentro do contexto da presente invenção, a expressão "grupo heteroarenodi- ila monocíclico, de 5 ou 6 membros, não-substituído ou substituído" é considerada equivalente à expressão usada acima.
[00117] Além dos componentes L1 e C-D, ao qual está ligado, a porção B pode ter de 1 a 3 substituintes adicionais. Substituintes preferidos compreendem halogênio, alquila, cicloalquila, ciano, trifluormetila, alcóxi, hidroxila, e amino opcionalmente substituído.
[00118] De preferência, a porção B é selecionada do grupo que consiste em um grupo heteroarila divalente de 6 membros, substituído ou não-substituído, sendo que o heteroátomo é nitrogênio, ou um grupo heteroarila divalente, no qual o heteroátomo é nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre.
[00119] Em uma modalidade preferida, a porção B é selecionada de um grupo piridina, N-óxido de piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, oxazol, ou tiazol.
[00120] De acordo com a presente invenção, a porção C dentro do elemento estrutural C-D é um grupo fenila divalente. Tais como descritos acima, os grupos "fenileno" ou "benzendi-ila" são considerados como equivalentes.
[00121] O radical fenila divalente pode ser não-substituído ou pode ter de 1 a 4 substituintes. Substituintes preferidos compreendem halo- gênio, alquila, cicloalquila, ciano, trifluormetila, alcóxi, hidroxila, e amino, que está opcionalmente substituído.
[00122] Quando o elemento estrutural C-D é um grupo bifenila divalente, a porção D de fenila pode ser substituída ou não-substituída. Substituintes preferidos são aqueles relacionados acima para o componente C.
[00123] Quando a porção D é um anel monocíclico, não-aromático, divalente, substituído ou não-substituído, que é selecionado de um grupo cicloalquila divalente, saturado ou insaturado, ou um grupo hete- rocicloalquila divalente, saturado ou insaturado, sendo que o heteroá- tomo é nitrogênio.
[00124] Em uma modalidade preferida, o grupo heterocicloalquila de 6 membros é selecionado de um grupo piperidina ou um grupo te- tra-hidro-piridina.
[00125] Substituintes preferidos do anel monocílico, não-aromático, divalente, são aqueles relacionados acima para a porção C.
[00126] Quando a porção D é um anel monocíclico, divalente, substituído ou não-substituído, especialmente, uma ciclo-hexila, a porção A-L1-B-C- e a porção -L2-E estão em uma configuração trans, por exemplo,
Figure img0003
[00127] Quando o elemento estrutural C-D é um radical espiro, o primeiro componente cíclico do radical espiro é selecionado, de preferência, de um grupo indanila, um grupo benzo-tetra-hidrofuranila, um grupo benzo-pirrolidinila, um grupo benzo-pirrolidinonila, ou um grupo benzo-piperidinila.
[00128] O segundo componente cíclico do radical espiro é selecionado, de preferência, de um grupo ciclo-hexila ou um grupo ciclo- hexilidenila.
[00129] Radicais espiro preferidos podem ser os que são dados abaixo:
Figure img0004
[00130] Em outras modalidades preferidas, o segundo componente cíclico pode ser um grupo ciclo-hexilidenila, tal como mostrado abaixo:
Figure img0005
[00131] Quando o segundo componente cíclico do radical espiro é um grupo cicloalquilidenila, a porção L2 é, de preferência, =CH-.
[00132] Quando a porção L2 é um radical divalente -[R1]a-[R2]b- [C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f-, ela é selecionada, de preferência, do grupo que consiste em: - um grupo alquila divalente, com 1 a 4 átomos de carbono, - um grupo alquenila divalente, com de 2 a 3 átomos de carbono, - um grupo -C(O)-, - um grupo -C(O)-[R4]e-R5-, no qual - e é 0 e R5 é selecionado do grupo que consiste em um grupo C1-C4-alquila divalente, substituído ou não-substituído, grupo C1C4 alquila, grupo C4-C8 cicloalquila, grupo fenila ou grupo heterociclila de 5 ou 6 membros, ou - e é 1, R4 é um grupo C1-C4-alquila, divalente, substituído ou não-substituído, e R5 é um grupo C4-C8 cicloalquila divalente, substituído ou não-substituído, grupo fenila ou grupo heterociclila de 5 ou 6 membros, - um grupo -R1-R2-, no qual R1 é um grupo Ci-C4-alquila divalente, substituído ou não-substituído, e R2 é um grupo C4-C8 ciclo- alquila divalente, substituído ou não-substituído, um grupo fenila ou um grupo heterociclila de 5 ou 6 membros, - um grupo -C(O)-NH-, - um grupo -(CH2)1-3-C(O)-NH-(CH2)1-3, - um grupo -C(O)-NH-R4-, no qual R4 é selecionado de um grupo C1-C7-alquila divalente, substituído ou não-substituído, grupo ciclo-hexila ou grupo ciclopentila, - um grupo -C(O)-N(R3)-R4-, no qual R3 e R4 e o átomo de N formam, em conjunto, um anel de pirrolidina ou um anel de piperidina.
[00133] Substituintes preferidos para os radicais R1, R2, R4 e R5 incluem hidroxila, alcóxi, ceto, amino, que está opcionalmente substituído, e alquila.
[00134] De preferência, o radical divalente -[R1]a-[R2]b-[C(O)]c- [N(R3)]d-[R4]e-[R5]f- tem a seguinte orientação: C-D^[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f--E
[00135] Quando E um grupo carboxila ou um derivado do mesmo, ele é selecionado, de preferência, de um - grupo COOH, um grupo éster carboxílico, ou um grupo carboxamida.
[00136] Fórmulas químicas de derivados preferidos de grupos car- boxila são dadas abaixo:
Figure img0006
[00137] Para os derivados do grupo carboxila acima, "R-PRO" se re- fere aos derivados de éster comuns, que podem servir como profármaco.
[00138] Derivados de profármacos de qualquer composto da invenção são derivados dos referidos compostos que, após a administração, libe-ram o composto de origem in vivo, por meio de algum processo químico ou fisiológico, por exemplo, um profármaco, ao ser levado ao pH fisiológi-co ou através de ação enzimática é convertido no composto de origem. São preferidos derivados de éster farmaceuticamente aceitáveis, conver-síveis por solvólise, sob condições fisiológicas, no composto de origem, por exemplo, ésteres de alquila inferior, ésteres de cicloalquila, ésteres de alquenila inferior, ésteres de benzila, ésteres de alquila inferior, mono-ou di-substituídos, tais como ®- ésteres de alquila inferior (amino, mono-ou di-alquilamino baixo, carbóxi, alcoxicarbonil baixa), os a-ésteres de alquila inferior (alcanoilóxi baixa, alcoxicarbonila inferior ou di- alquilaminocarbonila inferior), tais como o éster de pivaloiloximetila e si-milares, convencionalmente usados na técnica.
[00139] Quando E é um grupo ácido sulfônico ou um derivado do mesmo, ele é selecionado, de preferência, de um grupo -S(O)2-OH ou um grupo -S(O)2-NHR6, no qual R6 é selecionado de hidrogênio, um grupo C1-C8 alquila, um grupo cicloalquila, um grupo arila, substituído ou não-substituído, um grupo heterociclila substituído ou não- substituído, ou um grupo éster de ácido carboxílico.
[00140] O grupo ácido sulfônico ou derivado do mesmo pode ser ligado à porção L2 por meio de seu átomo de enxofre ou de seu átomo de nitrogênio. De preferência, ele está ligado à porção L2 por meio de seu átomo de enxofre.
[00141] Fórmulas químicas de modalidades preferidas também são mostradas abaixo:
Figure img0007
nas quais R tem o mesmo significado como R6 definido acima.
[00142] Quando E é um grupo alfa-ceto hidroxialquila, o átomo de carbono que contém o grupo hidroxila pode ser substituído adicionalmen-te. Substituintes preferidos são alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila. Em uma modalidade preferida, o átomo de carbono que contém hidroxila tem dois substituintes, que estão ligados um ao outro, para formar um grupo cicloalquila, arila ou grupo heteroarila substituído.
[00143] Uma fórmula química de uma modalidade preferida também é mostrada abaixo:
Figure img0008
[00144] sendo que R e R' são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila, os dois radicais R e R' estão unidos um ao outro para formar um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila, substituído ou não-substituído.
[00145] Quando E é um grupo hidroxialquila, no qual o átomo de carbono ligado ao grupo hidroxila está substituído com um ou dois grupos trifluormetila, modalidades preferidas podem ter uma estrutura tal como mostrada abaixo:
Figure img0009
[00146] Quando E é um radical heterociclila de 5 membros, substituído ou não-substituído, ele é selecionado, de prefe rência, do grupo que consiste em: - um resíduo tetrazol, - um resíduo triazol, - um resíduo oxadiazol, - um resíduo tiadiazol, - um resíduo diazol, - um resíduo oxazol, - um radical tiazol, - um resíduo oxatiadiazol, sendo que o radical heterociclila tem, opcionalmente, um ou mais substituintes, selecionados de um grupo oxo, um grupo hidroxila e/ou um grupo tiol.
[00147] Fórmulas químicas de radicais heterociclila, que representam o componente E, também são mostradas abaixo:
Figure img0010
[00148] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere a compostos da fórmula:
Figure img0011
em cada caso, designadas como grupo SIGMA e grupo SIGMA', sendo que as porções A, L1, B e -L2-E são iguais às porções preferidas des-critas no presente, acima, para a estrutura A-L1-B-C-D-L2-E.
[00149] São preferidos os compostos nos grupos SIGMA E SIGMA', nos quais: - a porção B é selecionada do grupo que consiste em: um grupo piridina, substituído ou não-substituído, um grupo piridazina, substituído ou não-substituído, ou um grupo pirimidina, substituído ou não-substituído, um grupo pirazina, substituído ou não-substituído, um gurpo oxazol, substituído ou não-substituído, oxazol, - o grupo L1 é selecionado do grupo que consiste em: um grupo amina -NH-, um grupo amida -C(O)NH- ou -NHC(O)-, - a porção A é um grupo cicloalquila, substituído ou não- substituído, um grupo arila, substituído ou não-substituído, um grupo heterociclila, substituído ou não-substituído, e é selecionado, de prefe-rência, do grupo que consiste em fenila, substituída ou não- substituída, uma piridina, substituída ou não-substituída, uma ciclo- hexila, substituída ou não-substituída, um isoxazol, substituído ou não- substituído, um oxadiazol, substituído ou não-substituído, ou um pira- zol, substituído ou não-substituído, - a porção -L2-, isto é, o radical divalente -[R1]a-[R2]b- [C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f- é selecionado do grupo que consiste em: - um grupo alquila divalente, com 1 a 4 átomos de carbono, - um grupo alquenila divalente, com de 2 a 3 átomos de carbono, - um grupo -C(O)-, - um grupo -C(O)-[R4]e-R5-, no qual - é 0 e R5 é selecionado do grupo que consiste em um grupo C1-C4-alquila divalente, substituído ou não-substituído, grupo C1-C4 alquila, grupo C4-C8 cicloalquila, grupo fenila ou grupo heterociclila de 5 ou 6 membros, ou e é 1, R4 é um grupo C1-C4-alquila, divalente, substituído ou não-substituído, e R5 é um grupo C4-C8 cicloalquila divalente, substituído ou não-substituído, grupo fenila ou grupo heterociclila de 5 ou 6 membros, - um grupo -R1-R2-, no qual R1 é um grupo Ci-C4-alquila divalente, substituído ou não-substituído, e R2 é um grupo C4-C8 ciclo- alquila divalente, substituído ou não-substituído, um grupo fenila ou um grupo heterociclila de 5 ou 6 membros, - um grupo -C(O)-NH-, - um grupo -(CH2)1-3-C(O)-NH-(CH2)1-3, - um grupo -C(O)-NH-R4-, no qual R4 é selecionado de um grupo C1-C7-alquila divalente, substituído ou não-substituído, grupo ciclo-hexila ou grupo ciclopentila, - um grupo -C(O)-N(R3)-R4-, no qual R3 e R4 e o átomo de N formam, em conjunto, um anel de pirrolidina ou um anel de piperidina. - a porção E é selecionada do grupo que consiste em: - COOH, - um grupo éster carboxílico, - um grupo carboxamida, - um grupo -S(O)2-OH - um grupo -S(O)2-NHR6 no qual R6 é selecionado de hi-drogênio, um grupo C1-C8 alquila, um grupo cicloalquila, um grupo ari- la, substituído ou não-substituído, um grupo heterociclila, substituído ou não-substituído, ou um grupo éster de ácido carboxílico, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, éstere- oisômeros, formas cristalinas ou polimorfos dos mesmos.
[00150] A invenção abrange os compostos nos grupos SIGMA e SIGMA', nos quais o componente -L2-E é equivalente aos grupos E' descritos abaixo.
[00151] São preferidos os compostos da fórmula:
Figure img0012
em cada caso, designadas como o grupo ALFA e o grupo ALFA', ou os compostos da fórmula
Figure img0013
em cada caso, designadas como o grupo BETA e o grupo BETA', ou os compostos da fórmula
Figure img0014
em cada caso, designadas como o grupo GAMA e o grupo GAMA', ou os compostos da fórmula
Figure img0015
em cada caso, designadas como o grupo DELTA e o grupo DELTA', ou os compostos da fórmula
Figure img0016
em cada caso, designadas como o grupo EPSILON e o grupo EPSILON', ou os compostos da fórmula
Figure img0017
em cada caso, designadas como o grupo TETA e o grupo TETA', ou os compostos da fórmula
Figure img0018
em cada caso, designadas como o grupo KAPA e o grupo KAPA', ou os compostos da fórmula
Figure img0019
em cada caso, designadas como o grupo ZETA e o grupo ZETA', sendo que:
[00152] - A é um grupo cicloalquila, substituído ou não-substituído, arila, substituído ou não-substituído, ou heterociclila, substituído ou não-substituído,
[00153] - E' é -L2-E, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, éstereoisômeros, formas cristalinas ou polimorfos dos mesmos.
[00154] São preferidos os compostos nos grupos ALFA, ALFA', BETA, BETA', GAMA, GAMA', DELTA, DELTA', EPSILON, EPSILON', TETA, TETA', KAPA, KAPA', ZETA, ZETA', nos quais às porções A e as porções -L2-E são iguais às porções preferidas descritas no presente acima para a estrutura A-L1-B-C-D-L2-E.
[00155] São preferidos os compostos nos grupos ALFA, ALFA', BETA, BETA', GAMA, GAMA', DELTA, DELTA', EPSILON, EPSILON', TETA, TETA', KAPA, KAPA', ZETA, ZETA', nos quais: - a porção L2, isto é, o radical divalente -[R1]a-[R2]b-[C(O)]c- [N(R3)]d-[R4]e-[R5]f-, é selecionado do grupo que consiste em: - um grupo alquila divalente, com 1 a 4 átomos de carbono, - um grupo alquenila divalente, com de 2 a 3 átomos de carbono, - um grupo -C(O)-, - um grupo -C(O)-[R4]e-R5-, no qual - e é 0 e R5 é selecionado do grupo que consiste em um grupo C1-C4-alquila divalente, substituído ou não-substituído, grupo C1C4 alquila, grupo C4-C8 cicloalquila, grupo fenila ou grupo heterociclila de 5 ou 6 membros, ou - e é 1, R4 é um grupo C1-C4-alquila, divalente, substituído ou não-substituído, e R5 é um grupo C4-C8 cicloalquila divalente, subs-tituído ou não-substituído, grupo fenila ou grupo heterociclila de 5 ou 6 membros, - um grupo -R1-R2-, no qual R1 é um grupo Ci-C4-alquila divalente, substituído ou não-substituído, e R2 é um grupo C4-C8 ciclo- alquila divalente, substituído ou não-substituído, um grupo fenila ou um grupo heterociclila de 5 ou 6 membros, - um grupo -C(O)-NH-, - um grupo -(CH2)1-3-C(O)-NH-(CH2)1-3, - um grupo -C(O)-NH-R4-, no qual R4 é selecionado de um grupo C1-C7-alquila divalente, substituído ou não-substituído, grupo ciclo-hexila ou grupo ciclopentila, - um grupo -C(O)-N(R3)-R4-, no qual R3 e R4 e o átomo de N formam, em conjunto, um anel de pirrolidina ou um anel de piperidina, - A porção E é selecionada do grupo que consiste em: - COOH, - um grupo éster carboxílico, - um grupo carboxamida, - um grupo -S(O)2-OH - um grupo -S(O)2-NHR6 no qual R6 é selecionado de hi-drogênio, um grupo C1-C8 alquila, um grupo cicloalquila, um grupo ari- la, substituído ou não-substituído, um grupo heterociclila, substituído ou não-substituído, ou um grupo éster de ácido carboxílico, - a porção A é um grupo cicloalquila, substituído ou não- substituído, um grupo arila, substituído ou não-substituído, um grupo heterociclila, substituído ou não-substituído, e é selecionada, de prefe-rência, do grupo que consiste em fenila, substituída ou não- substituída, uma piridina, substituída ou não-substituída, uma ciclo- hexila, substituída ou não-substituída, um isoxazol, substituído ou não- substituído, um oxadiazol, substituído ou não-substituído, ou um pira- zol, substituído ou não-substituído, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, éstere- oisômeros, formas cristalinas ou polimorfos dos mesmos.
[00156] São preferidos os compostos nos grupos ALFA, ALFA', BETA, BETA', GAMA, GAMA', DELTA, DELTA', EPSILON, EPSILON', TETA, TETA', KAPA, KAPA', ZETA, ZETA', SIGMA e SIGMA' nos quais: - E' é -C(O)OH, -CH2-C(O)OH, -C2H4-C(O)OH -CH2- heterociclila.
[00157] São preferidos os compostos nos grupos ALFA, ALFA', BETA, BETA', GAMA, GAMA', DELTA, DELTA', EPSILON, EPSILON', TETA, TETA', KAPA, KAPA', ZETA, ZETA', SIGMA e SIGMA' nos quais: - A é selecionado de uma fenila, substituída ou não- substituída, uma piridina, substituída ou não-substituída, uma ciclo- hexila, substituída ou não-substituída, um isoxazol substituído ou não- substituído, ou um pirazol, substituído ou não-substituído,
[00158] São preferidos os compostos nos grupos ALFA, ALFA', BETA, BETA', GAMA, GAMA', DELTA, DELTA', EPSILON, EPSILON', TETA, TETA', KAPA, KAPA', ZETA, ZETA', SIGMA e SIGMA' nos quais: - A é selecionado de uma fenila, substituída ou não- substituída, uma piridina, substituída ou não-substituída, uma ciclo- hexila, substituída ou não-substituída, um isoxazol substituído ou não- substituído, um oxadiazol, substituído ou não-substituído, ou um pira- zol, substituído ou não-substituído, e - E' é -C(O)OH, -CH2-C(O)OH, -CH2-heterociclila.
[00159] Quando E' é -CH2-heterociclila, é selecionado, de preferência, de
Figure img0020
[00160] A presente invenção também abrange sais farmaceutica- mente aceitáveis, profármacos, éstereoisômeros, formas cristalinas, ou polimorfos dos compostos descritos acima nos grupos ALFA, ALFA', BETA, BETA', GAMA, GAMA', DELTA, DELTA', EPSILON, EPSILON', TETA, TETA', KAPA, KAPA', ZETA, ZETA', SIGMA e SIGMA'.
[00161] A presente invenção também põe à disposição uma composição farmacêutica, que compreende o composto, tal como definido acima e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00162] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção põe à disposição o uso de um composto com a seguinte estrutura química A-L1-B-C-D-L2-E na qual - A é um grupo alquila, cicloalquila, arila, ou heterociclila substituído ou não-substituído, - L1 é selecionado do grupo que consiste em: - um grupo amina -NH- - um grupo amina substituído da fórmula -N(CH3)-, -CH2- NH- ou -CH2-CH2-NH-, - um grupo amida -C(O)-NH-, - um grupo sulfonamida -S(O)2-NH-, ou - um grupo ureia -NHC(O)-NH-, - B é um grupo heteroarila, divalente, de 5 ou 6 membros, monocíclico, substituído ou não-substituído, - C-D é selecionado das seguintes estruturas cíclicas: • C-D, em conjunto, é um grupo bifenila, divalente, substitu-ído ou não-substituído, • C é um grupo fenila, divalente, substituído ou não- substituído, e D é uma ligação simples, • C é um grupo fenila, divalente, substituído ou não- substituído, e D é um anel monocíclico, não-aromático, divalente, substituído ou não-substituído, que é selecionado de um grupo cicloal- quila, divalente, saturado ou insaturado ou de um grupo heterocicloal- quila, divalente, saturado ou insaturado, • C-D, em conjunto, é um radical espiro, sendo que • a primeira porção cíclica é uma porção cíclica fundida com benzo, sendo que o anel que está fundido na parte fenila é um anel de 5 ou 6 membros, que compreende, opcionalmente, um ou mais hete- roátomos, sendo que a primeira porção cíclica está ligada à porção B por meio de sua parte fenila, e • a segunda porção cíclica é um radical de cicloalquila ou cicloalquilidenila, que está ligado a L2, - L2 é selecionado do grupo que consiste em: uma ligação simples, um radical divalente, com a seguinte estrutura: -[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f- na qual a é 0 ou 1, b é 0 ou 1, c é 0 ou 1, d é 0 ou 1, e é 0 ou 1, f é 0 ou 1, com a condição de que (a+b+c+d+e+f) > 0, e c=1 se d=1, R1, R2, R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, sejam um radical alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila ou heterociclila, divalente, substituído ou não-substituído, R3 é H ou hidrocarbila, ou R3 e R4 formam, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, • um grupo alquilidenila, que está ligado à porção D por meio de uma ligação dupla, e • E é selecionado do grupo que consiste em: • um grupo ácido sulfônico e derivados do mesmo, • um grupo carboxila e derivados do mesmo, sendo que o átomo de carbono da carboxila está ligado a L2, • um grupo ácido fosfônico e derivados do mesmo, • um grupo alfa-ceto hidroxialquila, • um grupo hidroxialquila, no qual o átomo de carbono ligado ao grupo hidroxila está substituído, ainda, com um ou dois grupos trifluormetila, • um radical heterociclila de cinco membros, substituído ou não-substituído, que tem no anel pelo menos dois heteroátomos e pelo menos um átomo de carbono, sendo que • o pelo menos um átomo de carbono do anel está ligado a dois heteroátomos; • pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo de carbono do anel está ligado, é um membro do anel; • e pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo de carbono do anel está ligado, ou pelo menos um dos heteroátomos do anel contém um átomo de hidrogênio; • ou um profármaco ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a produção de um medicamento para o tratamento de distúrbios associados a DGAT1.
[00163] De acordo com outro aspecto, a presente invenção põe à disposição o uso de um composto com a seguinte estrutura química A-L1-B-C-D-L2-E na qual • A é um grupo alquila, cicloalquila, arila, ou heterociclila substituído ou não-substituído, • L1 é selecionado do grupo que consiste em: • um grupo amina -NH- • um grupo amina substituído da fórmula -N(CH3)-, -CH2- NH- ou -CH2-CH2-NH-, • um grupo amida -C(O)-NH-, • um grupo sulfonamida -S(O)2-NH-, ou • um grupo ureia -NHC(O)-NH-, • B é um grupo heteroarila, divalente, de 5 ou 6 membros, monocíclico, substituído ou não-substituído, • C-D é selecionado das seguintes estruturas cíclicas: • C-D, em conjunto, é um grupo bifenila, divalente, substitu-ído ou não-substituído, • C é um grupo fenila, divalente, substituído ou não- substituído, e D é uma ligação simples, • C é um grupo fenila, divalente, substituído ou não- substituído, e D é um anel monocíclico, não-aromático, divalente, substituído ou não-substituído, que é selecionado de um grupo cicloal- quila, divalente, saturado ou insaturado ou de um grupo heterocicloal- quila, divalente, saturado ou insaturado, • C-D, em conjunto, é um resíduo espiro, sendo que • o primeiro componente cíclico é um componente cíclico fundido com benzo, sendo que o anel que está fundido na parte fenila é um anel de 5 ou 6 membros, que compreende, opcionalmente, um ou mais heteroátomos, sendo que o primeiro componente cíclico está ligado à porção B por meio de sua parte fenila, e • o segundo componente cíclico é um radical de cicloalquila ou cicloalquilidenila, que está ligado a L2, • L2 é selecionado do grupo que consiste em: • uma ligação simples, • um resíduo divalente com a seguinte estrutura: -[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f- na qual a é 0 ou 1, b é 0 ou 1, c é 0 ou 1, d é 0 ou 1, e é 0 ou 1, f é 0 ou 1, com a condição de que (a+b+c+d+e+f) > 0, e c=1 se d=1, R1, R2, R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, sejam um radical alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila ou heterociclila, divalente, substituído ou não-substituído, R3 é H ou hidrocarbila, ou R3 e R4 formam, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, um grupo alquilidenila, que está ligado à porção D por meio de uma ligação dupla, com a condição de que L2 não seja -C(O)]-[R4]e-[R5]f quando C for um grupo fenila divalente, substituído ou não-substituído e D for uma ligação simples, • E é selecionado do grupo que consiste em: • um grupo ácido sulfônico e derivados do mesmo, • um grupo carboxila e derivados do mesmo, sendo que o átomo de carbono da carboxila está ligado a L2, • um grupo ácido fosfônico e derivados do mesmo, • um grupo alfa-ceto hidroxialquila, • um grupo hidroxialquila, no qual o átomo de carbono ligado ao grupo hidroxila está substituído, ainda, com um ou dois grupos trifluormetila, • um radical heterociclila de cinco membros, substituído ou não-substituído, que tem no anel pelo menos dois heteroátomos e pelo menos um átomo de carbono, sendo que • o pelo menos um átomo de carbono do anel está ligado a dois heteroátomos; • pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo de carbono do anel está ligado, é um membro do anel; • e pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo de carbono do anel está ligado, ou pelo menos um dos heteroátomos do anel contém um átomo de hidrogênio; • ou um profármaco ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a produção de um medicamento para o tratamento de distúrbios associados a DGAT1.
[00164] Em uma modalidade preferida, o composto usado para a produção do medicamento é um dos tais como definidos nas reivindi-cações 1 a 24, ou é um dos tais como definidos nos grupos ALFA, ALFA', BETA, BETA', GAMA, GAMA', DELTA, DELTA', EPSILON, EPSILON', TETA, TETA', KAPA, KAPA', ZETA, ZETA'.
[00165] Entre os distúrbios preferidos associados a DGAT1, podem ser mencionados os seguintes: distúrbios metabólicos, tais como obesidade, diabetes, anorexia nervosa, bulimia, caquexia, síndrome X, resistência à insulina, hipoglicemia, hiperglicemia, hiperuricemia, hipe- rinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipi- demia mista, hipertrigliceridemia, pancreatite e doença hepática gordurosa, não-alcoólica; doenças cardiovasculares, tais como aterosclero- se, arteriosclerose, insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial coronária, cardiomiopatia, infarto do mio- cárdio, agina pectoris, hipertensão, hipotensão, ácidoente vascular ce-rebral, isquemia, lesão de reperfusão isquêmica, aneurisma, restenose e estenose vascular; doenças neoplásicas, tais como tumores sólidos, câncer de pele, melanoma, linfoma e cânceres endoteliais, por exemplo, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer do estômago, outros cânceres do trato gastrointestinal (por exemplo, câncer do esôfago e câncer pancreático), câncer da próstata, câncer dos rins, câncer do fígado, câncer da bexiga, câncer cervical, câncer uterino, câncer testicular e câncer ovariano; doenças dermatológicas, tal como acne vulgaris.
[00166] De preferência, o distúrbio associado a DGAT1 é tolerância à glicose deficiente, diabetes do tipo 2 e obesidade.
[00167] Em ainda outro aspecto, a presente invenção põe à disposição métodos para usar o composto ou composição da invenção como um anorético.
[00168] Os compostos da invenção, dependendo da natureza dos substituintes, possuem um ou mais centros estereogênicos. Os diaste- reoisômeros, isômeros ópticos resultantes, isto é, enantiômeros e isô- meros geométricos, e misturas dos mesmos, estão compreendidos pela presente invenção.
[00169] Em uma modalidade preferida, a porção A é um grupo feni- la substituído ou não-substituído, ou um grupo heteroarila de 6 membros, que compreende um ou dois átomos de nitrogênio no anel, L1 é - NH-, a porção B é um radical pirimidina divalente, substituído ou não- substituído, a porção C-D é selecionada de um grupo fenila divalente, substituído ou não-substituído, (isto é, C), em combinação com uma ligação simples (isto é, D) ou de um grupo fenila divalente, substituído ou não-substituído, (isto é, C), em combinação com um grupo cicloal- quila de 5 ou 6 membros (isto é, D), L2 é selecionado de um grupo C1- C4-alquila divalente ou de um grupo -C(O)-C1-C4-alquila, e E é selecionado de um grupo carboxila ou um derivado do mesmo.
[00170] Em outra modalidade preferida, a porção A é um grupo feni- la substituído ou não-substituído, L1 é -NH-, a porção B é um resíduo oxazol divalente, substituído ou não-substituído, a porção C-D é sele-cionada de um grupo fenila divalente, substituído ou não-substituído, (isto é, C), em combinação com um grupo cicloalquila de 5 ou 6 membros (isto é, D), um grupo bifenila divalente, substituído ou não- substituído, (isto é, C=D=fenila), um grupo fenila divalente, substituído ou não-substituído (isto é, C), em combinação com um grupo heteroci- clila não-aromático, de 5 ou 6 membros, de preferência, um grupo te tra-hidro piridina (isto é, D), L2 é selecionado de um grupo C1-C4- alquila divalente ou de um grupo C1-C4-alquil-C(O)-N(R)-C1-C4-alquila, sendo que R é H ou um grupo C1-C4-alquila, um grupo -C(O)-C1-C4- alquila, um grupo -C(O)-C5-C6-cicloalquila divalente, um grupo -C(O)- fenila, um grupo -C(O), ou um grupo -R1-R2, no qual R1 é ciclo-hexila e R2 é C1-C4-alquila, e E é selecionado de um grupo carboxila ou um derivado do mesmo ou de um ácido sulfônico ou derivado do mesmo, de preferência, um grupo sulfonamida.
[00171] Em outra modalidade preferida, a porção A é um grupo feni- la substituído ou não-substituído, L1 é -NH-, a porção B é um radical tiazol divalente, substituído ou não-substituído, a porção C-D é selecionada de um grupo fenila divalente, substituído ou não-substituído, (isto é, C), em combinação com um grupo cicloalquila de 5 ou 6 membros (isto é,D), ou de um grupo bifenila divalente, substituído ou não- substituído, (isto é, C=D=fenila), L2 é selecionado de um grupo C1-C4- alquila divalente ou de um grupo C(O)-C1-C4-alquila, e E é selecionado de um grupo carboxila ou um derivado do mesmo.
[00172] Em outra modalidade preferida, a porção A é selecionada de um grupo alquila, cicloalquila, fenila, substituído ou não-substituído, ou um grupo heterociclila de 5 ou 6 membros, que compreende um ou dois átomos de nitrogênio no anel, de preferência, piridina, pirazol ou isoxazol, L1 é selecionado de -N(H)-, -C(O)NH-, ou -NHC(O)-, a porção B é uma piridina divalente, substituída ou não-substituída, a porção C-D é um fenila divalente, substituída ou não-substituída (isto é, C), em combinação com uma cicloalquila de 5 ou 6 membros (isto é, D), L2 é um grupo C1-C4-alquila ou um radical espiro, e E é um grupo carboxila ou um derivado do mesmo. De preferência, o grupo amino que representa L1 está ligado ao radical piridina, que representa a porção B, quer por meio da posição anelar 2 quer pela posição 3.
[00173] Em outra modalidade preferida, a porção A é selecionada de uma alquila, cicloalquila, fenila substituída ou não-substituída, ou um grupo heterociclila de 5 ou 6 membros, que compreende um ou dois átomos de nitrogênio no anel, de preferência, piridina, L1 é selecionado de -NH-, -C(O)NH-, ou -NHC(O)-, a porção B é um grupo piridazina di-valente, substituído ou não-substituído, a porção C-D é selecionada de um grupo fenila divalente, substituído ou não-substituído, (isto é, C), em combinação com uma ligação simples (isto é,D), de um grupo fenila di-valente, substituído ou não-substituído (isto é, C), em combinação com um grupo cicloalquila de 5 ou 6 membros, que opcionalmente compre-ende um heteroátomo, tal como nitrogênio (isto é, D), L2 é selecionado de um grupo C1-C4-alquila, um grupo -C(O)-N(R1)-R2-, no qual R1 e R2 estão ligados, de modo a formar um grupo hterociclila não-aromático, de 5 ou 6 membros, um grupo -C(O)-N(R1)-R2-, no qual R1 é um grupo C1-C4-alquila e R2 é um grupo cicloalquila de 5 ou 6 membros ou um grupo C1-C4-alquila, e E é selecionado de um grupo carboxila ou um derivado do mesmo ou de um radical heterociclila de cinco membros, substituído ou não-substituído, com pelo menos dois heteroátomos e pelo menos um átomo de carbono no anel, de preferência, um radical tetrazol ou um radical oxadiazol substituído com oxo.
[00174] Modalidades específicas da invenção são os compostos: ácido (4-{4-[2-(3-Fluorfenilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido {4-[4-(2-Fenilaminopirimidin-5-il)-fenil]-ciclo-hexil}- acético, ácido 4-{4-[2-(3-Fluorfenilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-2,2- dimetil-4oxo- butírico, ácido (1S,2S)-2-{4-[2-(3-Fluorfenilamino)-pirimidin-5-il]- benzoil}-ciclopentano carboxílico, ácido (1S,2S)-2-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-pirimidin-5-il]- benzoil}-ciclopentano carboxílico, ácido (4-{4-[2-(3-Metoxifenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido (4-{4-[2-(3-Fluorfenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido (4-{4-[2-(2-Clorofenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido (4-{4-[2-(3-Cianofenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido (4-{4-[2-(3-Trifluormetilfenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético, (4-{4-[2-(3-Fluorfenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclo-hexil)- ácido acético, ácido 3-{4'-[2-(3-Fluorfenilamino)-tiazol-4-il]-bifenil-4-il}- propiônico, ácido {4'-[2-(3-Fluorfenilamino)-tiazol-4-il]-bifenil-4-il}- acético, ácido (4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido (4-{4-[2-(4-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido (4-{4-[2-(4-Metoxifenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido (4-{4-[2-(2-Fluorfenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido {4-[4-(2-Fenilamino-oxazol-5-il)-fenil]-ciclo-hexil}- acético, ácido (4-{4-[2-(3-Fluorfenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido (4-{4-[2-(2-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido (4-{4-[2-(3-Cianofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido {4-[4-(2-Ciclo-hexilamino-oxazol-5-il)-fenil]-ciclo-hexil}- acético, ácido (4-{4-[2-(3,4-Diclorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido (4-{4-[2-(3-Cloro-4-fluorfenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[2-(4-Cloro-3-trifluormetilfenilamino)-oxazol-5-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[2-(3,5-Difluorfenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido (4-{4-[2-(3,5-Diclorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido (4-{4-[2-(2-Cloro-4-trifluormetilfenilamino)-oxazol-5-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[2-(2-Trifluormetilfenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[2-(3-Flúor-4-metilfenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético, ácido {4-[4-(2-p-Tolilamino-oxazol-5-il)-fenil]-ciclo-hexil}- acético, ácido (4-{4-[2-(3-Cloro-4-metilfenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético, ácido 4-(4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclo- hexil)-butírico, ácido (E)-4-(4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}- ciclo-hexil)-but-2-enoico, ácido 3-[2-(4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acetilamino]-propiônico, ácido {[2-(4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acetil]-metil-amino}-acético, ácido {4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}- acético, ácido 3-{4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}- propiônico, ácido 4-{4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}- 2,2-dimetil-4-oxo-butírico, ácido 4-{4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}-4- oxo-butírico, ácido 4-{4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4- carbonil}-ciclo-hexano-carboxílico, ácido (4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-di- hidro-2H-piridin-1-il)-oxo-acético, ácido 4-{4-[2-(3-Cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-di- hidro-2H-piridina-1-amida de sulfônico, éster terc-butílico de ácido N-carboxílico de amida de ácido 4-{4-[2-(3-Cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-di-hidro-2H-piridina-1- sulfônico, ácido 4-(4-{4-[2-(3-Cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6- di-hidro-2H-piridin-1-il)-2,2-dimetil-4-oxo-butírico, ácido 4-(4-{4-[2-(3-Cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6- di-hidro-2H-piridin-1-il)-4-oxo-butírico, ácido 2-(4-{4-[2-(3-Cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6- di-hidro-2H-piridina-1-carbonil)-benzoico, ácido (1R,2R)-2-{4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]- bifenil-4-carbonil}-ciclo-hexano-carboxílico, ácido (trans)-2-{4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil- 4-carbonil}-ciclo-hexano-carboxílico, ácido (trans)-2-{4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil- 4-carbonil}-ciclopentano-carboxílico, ácido (4-{4'-[2-(3-Cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}- ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{5-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]- espirociclo-hexilidenil-1,1'-indanil}-acético, ácido (4-{5-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]- espirociclo-hexil-1,1'-indanil}-acético, ácido (4-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido (4-{4-[6-(3-Metilfenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido (4-{4-[6-(3-Trifluormetilfenilamino)-piridin-3-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[6-(3-Metoxifenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido (4-{4-[6-(2-Fluorfenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido (4-{4-[6-(2-Metoxifenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido (4-{4-[6-(2-Metoxifenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, (4-{4-[5-(Piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-ácido acético, ácido {4-[4-(5-Fenilaminopiridin-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}- acético, (4-{4-[5-(5-Cianopiridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo- hexil)-ácido acético, ácido (4-{4-[5-(5-Trifluormetilpiridin-2-ilamino)-piridin-2-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(4-Trifluormetilfenilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(5-Metilpiridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético, éster metílico de ácido (4-{4-[5-(5-Trifluormetilpiridin-2- ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(5-Cloropiridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(6-Metoxipiridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(5-Fluorpiridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(6-Acetilaminopiridin-3-ilamino)-piridin-2-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido {4-[4-(3-Metóxi-5-fenilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclo- hexil}-acético, ácido {4-[4-(3-Metóxi-5-(3-fluorfenil)amino-piridin-2-il)-fenil]- ciclo-hexil}-acético, ácido {4-[4-(3-Metóxi-5-(4-trifluormetil-fenil)amino-piridin-2- il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético, ácido {4-[4-(3-Metóxi-5-(3-clorofenil)amino-piridin-2-il)-fenil]- ciclo-hexil}-acético, ácido (4-{4-[5-(3-Flúor-fenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(3-Cloro-fenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(1-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-piridin-2-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(5-Flúor-6-metóxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2- il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(Isoxazol-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido (4-{5-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]- espirociclo-hexilidenil-1,1'-indanil}-acético, ácido (4-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido (4-{4-[6-(3-Flúor-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido {4-[4-(6-m-Tolilamino-piridazin-3-il)-fenil]-ciclo-hexil}- acético, ácido (4-{4-[6-(3-Trifluormetil-fenilamino)-piridazin-3-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[6-(3-Metóxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[6-(3-Ciano-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido (4-{4-[6-(2-Flúor-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido (4-{4-[6-(4-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido {4-[4-(6-p-Tolilamino-piridazin-3-il)-fenil]-ciclo-hexil}- acético, ácido (4-{4-[6-(4-Trifluormetil-fenilamino)-piridazin-3-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[6-(3-Cloro-4-metóxi-fenilamino)-piridazin-3-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[6-(3-Cloro-2-metil-fenilamino)-piridazin-3-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido {4-[4-(6-Fenilamino-piridazin-3-il)-fenil]-ciclo-hexil}- acético, ácido (4-{4-[6-(3-Cloro-2-metóxi-fenilamino)-piridazin-3-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[6-(2-Metóxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[6-(4-Metóxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3- il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[6-(4-Trifluormetóxi-fenilamino)-piridazin-3-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[6-(4-Flúor-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido (4-{4-[6-(6-Amino-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[6-(Metil-m-tolil-amino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido [4-(4-{6-[(3-Cloro-fenil)-metil-amino]-piridazin-3-il}- fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido [4-(4-{6-[(3-Metóxi-fenil)-metil-amino]-piridazin-3-il}- fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido (4-{4-[6-(2-Metil-6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)- piridazin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[6-(3-Cloro-2-metóxi-fenilamino)-piridazin-3-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido 2-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]- benzoilamino}-3-metil-butírico, ácido (S)-1-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoil}- pirrolidina-2-carboxílico, ácido (1S,2R)-2-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]- benzoilamino}-ciclopentano-carboxílico, ácido 3-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]- benzoilamino}-propiônico, ácido (S)-3-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]- benzoilamino}-5-metil-hexanoico, ácido (1S,2R)-2-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]- benzoilamino}-ciclo-hexano-carboxílico, ácido (S)-1-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoil}- piperidina-2-carboxílico, ácido 2-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]- benzoilamino}-2-metil-propiônico, ácido 4-{4-[6-(3-Trifluormetil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}- ciclo-hexano-carboxílico, 2-(4-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acetamida, (6-{4-[4-(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-ciclo-hexil]-fenil}-piridazin-3- il)-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina, 3-(4-{4-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]- fenil}-ciclo-hexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, ácido (1-{4-[6-(3-Trifluormetil-fenilamino)-piridazin-3-il]- fenil}-piperidin-4-il)-acético, ácido (4-{4-[4-Metil-6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)- piridazin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[4-Metil-6-(4-trifluormetil-fenilamino)-piridazin-3- il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-pirazin-2-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(2,2-Dimetil-propionilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(Benzoxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético, ácido (4-{4-[6-(6-Metóxi-piridin-3-ilamino)-5-metil-piridin-3- il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-Flúor-6-(6-metóxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3- il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido Oxo-(4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3- il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido {4-[4-(5-Acetilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}- acético, ácido (4-{4-[5-(3-Trifluormetil-benzoilamino)-piridin-2-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido [4-(4-{5-[(Piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)- ciclo-hexil]-acético, ácido [4-(4-{5-[3-(4-Trifluormetóxi-fenil)-ureído]-piridin-2-il}- fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido [4-(4-{5-[3-(2-Trifluormetil-fenil)-ureído]-piridin-2-il}- fenil)-ciclo-hexil]- acético, ácido (4-{4-[5-(3-o-Tolil-ureído)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)- acético, ácido [4-(4-{5-[(1-Metil-1H-indol-3-carbonil)-amino]-piridin-2- il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido [4-(4-{5-[(1H-Indol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}- fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido [4-(4-{5-[(Piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)- ciclo-hexil]-acético, ácido [4-(4-{5-[(6-Metil-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2- il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido [4-(4-{5-[(5-Bromo-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin- 2-il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido [4-(4-{5-[(5-Cloro-6-metóxi-piridina-3-carbonil)-amino]- piridin-2-il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido [4-(4-{5-[(5-Isobutil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-piridin- 2-il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido [4-(4-{5-[(3-terc-Butil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)- amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido [4-(4-{5-[(5-terc-Butil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]- piridin-2-il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido [4-(4-{5-[(5-Isopropil-isoxazol-3-carbonil)-amino]- piridin-2-il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido {4-[4-(5-Isobutoxicarbonilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclo- hexil}-acético, ácido [4-(4-{5-[((S)-5-Oxo-pirrolidina-2-carbonil)-amino]- piridin-2-il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido (4-{4-[5-(4-Flúor-3-trifluormetil-benzoilamino)-piridin-2- il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(4-Trifluormetil-benzoilamino)-piridin-2-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido [4-(4-{5-[(6-Trifluormetil-piridina-3-carbonil)-amino]- piridin-2-il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido (4-{4-[5-(3-Flúor-5-trifluormetil-benzoilamino)-piridin-2- il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido [4-(4-{5-[(Tetra-hidro-piran-4-carbonil)-amino]-piridin- 2-il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido [4-(4-{5-[(5-Bromo-2-metóxi-piridina-3-carbonil)- amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido [4-(4-{5-[(1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]- piridin-2-il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido [4-(4-{5-[(5-Metóxi-1H-indol-3-carbonil)-amino]-piridin- 2-il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido [4-(4-{5-[(2,5-Dimetil-1H-pirrol-3-carbonil)-amino]- piridin-2-il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido [4-(4-{5-[(1-Metil-5-trifluormetil-1H-pirazol-4-carbonil)- amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido {4-[4-(5-{[4-(Morfolina-4-sulfonil)-1H-pirrol-2-carbonil]- amino}-piridin-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético, ácido (4-{4-[5-(2-Flúor-2-metil-propionilamino)-piridin-2-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, éster metílico de ácido [4-(4-{5-[(1-Metil-3-trifluormetil-1H- pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido (4-{4-[5-(2-Metil-2-pirazol-1-il-propionilamino)-piridin- 2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido [4-(4-{5-[(5-Isopropil-isoxazol-4-carbonil)-amino]- piridin-2-il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido [4-(4-{5-[(1-Metil-3-trifluormetil-1H-pirazol-4-carbonil)- amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido [4-(4-{5-[(5-Ciclopropil-isoxazol-4-carbonil)-amino]- piridin-2-il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético, éster metílico de ácido [4-(4-{5-[(5-Ciclopropil-isoxazol-4- carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido [4-(4-{5-[(5-Ciclopropil-isoxazol-3-carbonil)-amino]- piridin-2-il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido [4-(4-{5-[(6-Metóxi-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin- 2-il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido (4-{4-[5-(2,2-Dimetil-butirilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(2-Metóxi-2-metil-propionilamino)-piridin-2-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido [4-(4-{5-[(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]- piridin-2-il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido (4-{4-[5-(Tetra-hidro-piran-4-iloxicarbonilamino)- piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido {4-[4-(5-Ciclopropilmetoxicarbonilamino-piridin-2-il)- fenil]-ciclo-hexil}-acético, ácido (4-{4-[5-(Tetra-hidro-furan-2-ilmetoxicarbonilamino)- piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(Tetra-hidro-piran-2-ilmetoxicarbonilamino)- piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(3-Metil-oxetan-3-ilmetoxicarbonilamino)- piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(Tetra-hidro-piran-4-ilmetoxicarbonilamino)- piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(2-Metil-piridin-3-ilmetoxicarbonilamino)- piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido [4-(4-{5-[3-(4-Cloro-3-trifluormetil-fenil)-ureído]-piridin- 2-il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético, ácido {4-[4-(5-Isopropilcarbamoíla-piridin-2-il)-fenil]-ciclo- hexil}-acético, ácido {4-[4-(6-Carbamoíla-piridin-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}- acético, ácido {4-[4-(6-Isopropilcarbamoíla-piridin-2-il)-fenil]-ciclo- hexil}-acético, ácido (4-{4-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilcarbamoil)-piridin-2- il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(4-Trifluormetil-benzenessulfonilamino)- piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(3-Trifluormetil-benzenessulfonilamino)- piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-4-sulfonilamino)- piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(5-Flúor-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(6-Isopropóxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(5-Bromo-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(2-Metóxi-pirimidin-5-ilamino)-piridin-2-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(6-Metilsulfanil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-([1,2,4]Triazin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-ilamino)-piridin-2- il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(5-Metilsulfanil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(3,5-Di-flúor-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, éster metílico de ácido (4-{4-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3- ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(5-Cloro-6-metóxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2- il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(5-Flúor-4-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(3-Cloro-5-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(5-Difluormetil-6-metóxi-piridin-3-ilamino)- piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(5-Metanossulfonil-piridin-2-ilamino)-piridin-2- il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[3-Flúor-5-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)- piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(1H-Benzoimidazol-2-ilamino)-piridin-2-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(5-Trifluormetil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamino)- piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(6-Metil-benzoxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(2-Metil-5-trifluormetil-2H-pirazol-3-ilamino)- piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, éster metílico de ácido (4-{4-[5-(6-Cloro-benzoxazol-2- ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(6-Cloro-benzoxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(5-Cloro-6-metóxi-benzoxazol-2-ilamino)- piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[5-(5-terc-Butil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamino)- piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[2-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5- il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ácido (4-{4-[2-(5-Cloro-piridin-2-ilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético ácido Oxo-(4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3- il]-fenil}-piperidin-1-il)-acético, ácido (4-Hidróxi-4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)- piridin-3-il]-fenil}-piperidin-1-il)-acético, ácido (4-{4-[6-(2-Metil-6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)- piridin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00175] Em uma outra modalidade, os compostos relacionados acima estão na forma de seus sais de ácido potássico, sódico, clorídrico, metanossulfônico, fosfórico ou sulfúrico. Os sais podem ser preprados pelos métodos descritos no presente.
[00176] Em uma outra modalidade, os compostos relacionados acima, nos quais o componente D é um grupo ciclo-hexila divalente, substituído ou não-substituído, estão em uma configuração trans, tal como representado pela figura "B"
Figure img0021
[00177] Uso de um composto, tal como descrito no presente, ou um profármaco ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a produção de um medicamento para o tratamento de distúrbios associados a DGAT1.
[00178] Os processos descritos no presente para a preparação dos compostos acima pode ser realizado sob atmosfera inerte, de prefe-rência, sob atmosfera de nitrogênio.
[00179] Em compostos de partida e intermediários, que são convertidos nos compostos da presente invenção de uma maneira descrita no presente, grupos funcionais presentes, tais como grupos amino, tiol, carboxila e hidroxila, estão opcionalmente protegidos por grupos de proteção convencionais, que são comuns na química orgânica pre-parativa. Grupos amino, tiol, carboxila e hidroxila protegidos são aqueles que podem ser convertidos, sob condições moderadas, nos grupos amino, tiol, carboxila e hidroxila livres, sem que a estrutura molecular seja destruída ou que ocorram outras reações colaterais indesejáveis.
[00180] A finalidade de introduzir grupos de proteção é proteger os grupos funcionais contra reações indesejáveis com componentes de reação, sob as condições usadas para executar uma transformação química desejada. A necessidade e escolha de grupos de proteção para uma reação específica são conhecidas dos que são versados na técnica e depende da natureza do grupo funcional a ser protegido (grupo hidroxila, grupo amino etc.), da estrutura e estabilidade da molécula, da qual o substituinte é uma parte, e das condições de reação.
[00181] Grupos de proteção bem-conhecidos, que satisfazem essas condições, e sua introdução e remoção estão descritos, por exemplo, em McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); e Greene e Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley e Sons, Inc., NY (1999).
[00182] As reações acima mencionadas são realizadas de acordo com métodos normais, na presençça ou ausência de um diluente, de preferência, tais como os que são inertes aos reagentes e são solventes dos mesmos, de catalisadores, condensando os referidos outros agentes, em cada caso, e/ou atmosferas inertes, a baixas temperaturas, temperaturas ambiente ou elevadas, de preferência, no ou próximo ao ponto de ebulição dos solventes usados, e a uma pressão atmosférica ou superatmosférica. Os solventes, catalisadores e condições de reação preferidos são apresentados nos exemplos ilustrativos anexos.
[00183] A invenção inclui, ainda, qualquer variante dos presentes processos, na qual um produto intermediário, obtenível em qualquer estágio do mesmo, é usado como material de partida e as etapas res-tantes são realizadas, ou na qual os materiais de partida são formados in situ sob as condições de reação, ou na qual os componentes de reação são usados na forma de seus sais ou antípodas opticamente puros.
[00184] Compostos da invenção e intermediários também podem ser convertidos uns nos outros de acordo com métodos, em geral, em si conhecidos.
[00185] A invenção também se refere a quaisquer novos materiais de partida, intermediários e processos para sua produção.
[00186] Dependendo da escolha dos materiais de partida e métodos, os novos compostos podem estar na forma de um dos isômeros possíveis ou misturas dos mesmos, por exemplo, como isômeros geométricos, substancialmente puros (cis ou trans), diastereômeros, isômeros ópticos (antípodas), racematos ou misturas dos mesmos. Os isômeros possíveis acima citados ou misturas dos mesmos estão dentro do alcance desta invenção.
[00187] Quaisquer misturas de isômeros resultantes podem ser se-paradas na base das diferenças físico-químicas dos componentes, nos isômeros geometricamente puros ou ópticos, diastereômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada.
[00188] Finalmente, os compostos da invenção ou são obtidos na forma livre ou na sua forma de sal, preferivelmente, em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável da mesma, ou como um derivado de profármaco do mesmo.
[00189] Compostos da presente invenção, que contêm grupos ácidos, podem ser convertidos em sais com bases farmaceuticamente aceitáveis. Esses sais incluem sais metálicos alcalinos, tais como sais de sódio, lítio e potássio; sais metálicos alcalinoterrosos, tais como sais de cálcio e magnésio; sais de amônio com bases orgânicas, por exemplo, sais de trimetilamina, sais de dietilamina, sais de tris(hidroximetil)metilamina, sais de diciclo-hexilamina e sais de N- metil-D-glucamina; sais com aminoácidos, tais como arginina, lisina e similares. Os sais podem ser formados usando métodos convencionais, vantajosamente, na presença de um solvente etérico ou alcoólico, tal como alcanol inferior. Das soluções deste último, os sais podem ser precipitados com éteres, por exemplo, éter dietílico ou acetonitrila. Os sais resultantes podem ser convertidos nos compostos livres por tratamento com ácidos. Esses e outros sais também podem ser usa- dos para purificação dos compostos obtidos.
[00190] Alternativamente, também podem ser preparados sais de metais alcalinos de compostos ácidos do éster correspondente, isto é, do éster metílico ou etílico de ácido carboxílico. O tratamento do éster apropriado com uma base alcalina, tal como hidróxido de sódio, potássio ou lítio, em um solvente etérico ou alcoólico, pode fornecer diretamente o sal de metal alcalino, que pode ser precipitado da mistura de reação por adição de um cossolvente, tal como éter dietílico ou aceto- nitrila.
[00191] Compostos da invenção, em geral, podem ser convertidos em sais de adição de ácido, especialmente, sais farmaceuticamente aceitáveis. Os mesmos são formados, por exemplo, com ácidos inor-gânicos, tais como ácidos minerais, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou halogênio,ídrico, ou com ácidos carboxílicos orgânicos, tais como ácidos (C1-C4)-alcanocarboxílicos, que são, por exemplo, não-substituídos ou substituídos por halogênio, por exemplo, ácido acético, tais como ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, por exemplo, ácido oxálico, succínico, maleico ou fumárico, tais como ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo, ácido glicólico, latico, málico, tar- tárico ou cítrico, tais como aminoácidos, por exemplo, ácido aspártico ou glutâmico, ou com ácidos sulfônicos orgânicos, tais como ácidos (C1-C4)-alquilsulfônicos, por exemplo, ácido metanossulfônico; ou ácidos arilsulfônicos, que são não-substituídos ou substituídos (por exemplo, por halogênio). São preferidos sais formados com ácido clorídrico, ácido maleico e ácido metanossulfônico.
[00192] Esses sais podem ser preparados por suspensão ou dissolução dos compostos preferidos em um solvente orgânico ou água ou uma mistura apropriada dos dois, seguida da adição do ácido apropriado. O sal resultante pode ser isolado por precipitação e/ou remoção do solvente. A precipitação do sal pode ser intensificada por adição de cossolventes, tais como solventes etéricos ou acetonitrila, resfriamento, inoculação, ou outros métodos conhecidos dos que são versados na técnica.
[00193] Derivados de profármacos de qualquer composto da invenção são derivados dos referidos compostos que, após a administração, liberam o composto de origem in vivo por meio de algum processo químico ou fisiológico, por exemplo, um profármaco, ao ser levado ao pH fisiológico ou através de ação enzimática, é convertido no composto de origem. Exemplos de derivados de profármacos são, por exemplo, ésteres de ácidos carboxílicos livres e derivados de S-acila e O- acila de tióis, álcoois ou fenóis, sendo que acima tem um significado tal como definido no presente. São preferidos derivados de éster far- maceuticamente aceitáveis, conversíveis por solvólise, sob condições fisiológicas, no ácido carboxílico original, por exemplo, ésteres de alquila inferior, ésteres de cicloalquila, ésteres de alquenila inferior, ésteres de benzila, ésteres de alquila inferior, mono- ou di-substituídos, tais como ®- ésteres de alquila inferior (amino, mono- ou di-alquilamino baixo, carbóxi, alcoxicarbonila inferior), os a-ésteres de alquila inferior (alcanoilóxi inferior, alcoxicarbonila inferior ou di-alquilaminocarbonila inferior), tais como o éster de pivaloiloximetila e similares, convencio-nalmente usados na técnica.
[00194] Em vista da relação estreita entre os compostos livres, os derivados de profármaco e os compostos na forma de seus sais, sempre que um composto for mencionado nesse contexto, também estão compreendidos um derivado de profármaco e um sal correspondente, desde que os mesmos sejam possíveis ou apropriados sob as circuns-tâncias.
[00195] Os compostos, incluindo seus sais, podem também ser obtidos na forma de seus hidratos, ou inclui outros solventes utilizados para sua cristalização.
[00196] Tal como descrito no presente, os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de doenças medidas por atividade de DGAT1. Esses compostos podem, portanto, ser usados terapeuticamente para o tratamento de tolerância à glicose deficiente, diabetes do tipo 2 e obesidade.
[00197] Em ainda outro aspecto, a presente invenção põe à disposição métodos para usar um composto ou composição da invenção para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio associado a DGAT1. Doenças e distúrbios associados com metabolismo de lipídeos e proliferação celular e complicações dos mesmos, podem ser tratados com os compostos e composições em questão. Em um grupo de modalidades, doenças e distúrbios, incluindo doenças crônicas, de humanos e outras espécies, que podem ser tratados com inibidores da função de DGAT1, incluem, mas não estão limitados a, obesidade, diabetes, anorexia nervosa, bulimia, caquexia, síndrome X, resistência à insulina, hipoglice- mia, hiperglicemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mista, hipertrigliceridemia, pan-creatite e doença hepática gordurosa, não-alcoólica; doenças cardio-vasculares, tais como aterosclerose, arteriosclerose, insuficiência cardí-aca aguda, insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial coronária, cardiomiopatia, infarto do miocárdio, agina pectoris, hipertensão, hipo-tensão, ácidoente vascular cerebral, isquemia, lesão de reperfusão is- quêmica, aneurisma, restenose e estenose vascular; doenças neoplási- cas, tais como tumores sólidos, câncer de pele, melanoma, linfoma, e cânceres endoteliais, por exemplo, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer do estômago, outros cânceres do trato gas-trointestinal (por exemplo, câncer do esôfago e câncer pancreático), câncer da próstata, câncer dos rins, câncer do fígado, câncer da bexiga, câncer cervical, câncer uterino, câncer testicular e câncer ovariano; do-enças dermatológicas, tal como acne vulgaris.
[00198] Em ainda outro aspecto, a presente invenção põe à disposição métodos para usar um composto ou composição da invenção como um anorético.
[00199] A presente invenção põe ainda à disposição composições farmacêuticas, que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto farmacologicamente ativo da presente in-venção, sozinho ou em combinação com um ou mais veículos farma- ceuticamente aceitáveis.
[00200] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são aquelas apropriadas para administração enteral, tal como oral ou retal, transdérmica e parenteral a mamíferos, incluindo o homem, para o tratamento de distúrbios mediados por atividade de DGAT1. Esses distúrbios incluem tolerância à glicose deficiente, diabetes do tipo 2 e obesidade.
[00201] Desse modo, os compostos farmacologicamente ativos da invenção podem ser usados na produção de composições farmacêuticas, que compreendem uma quantidade eficiente dos mesmos, em conjunto ou em mistura com excipiente ou veículos, apropriados para aplicação tanto enteral como parenteral. São preferidos comprimidos e cápsulas de gelatina, que compreendem o ingrediente ativo junto com: a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarina, ma- nitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, síclica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos, também c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de mag-nésio, pasta de amido, gelatina, goma tragacanta, metilcelulose, car- boximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; caso desejado d) agentes de desintegração, por exemplo, amidos, agar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, aromatizantes e adoçantes.
[00202] Composições injetáveis são, de preferência, soluções ou suspensões isotônicas, aquosas, e supositórios são preparados, van-tajosamente, de emulsões ou suspensões gordurosas.
[00203] As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou contêm adjuvantes, tais como conservantes, estabilizantes, umectan- tes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, elas também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas, em cada caso, de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, e contêm cerca de 0,1-75%, de preferência, cerca de 1-50% do ingrediente ativo.
[00204] Formulações apropriadas pra aplicação transdérmica incluem uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto da invenção com um veículo. Veículos vantajosos incluem solventes far- macologicamente absorvíveis, para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Caracteristicamente, dispositivos transdérmicos estão na forma de um emplastro, que compreende um elemento de forro, um reservatório que contém o composto, opcionalmente, com veículos, opcionalmente, uma barreira controladora de quantidade, para fornecer o composto à pele do hospedeiro a uma quantidade controlada e predeterminada por um período de tempo prolongado, e meios para fixar o dispositivo na pele.
[00205] Consequentemente, a presente invenção põe à disposição composições farmacêuticas, tais como descritas acima, para o tratamento de distúrbios mediados por atividade de DGAT1, de pre-ferência, tolerância à glicose deficiente, diabetes do tipo 2 e obesidade.
[00206] As composições farmacêuticas podem conter uma quanti- dade terapeuticamente eficiente de um composto da invenção, tal como definido acima, quer sozinho quer em uma combinação com outro agente terapêutico, por exemplo, cada um a uma dose terapêutica eficiente, tal como relatado na técnica. Esses agentes terapêuticos incluem: a) agentes diabéticos, tais como insulina, derivados de in-sulina e miméticos; agentes de segregação de insulina, tais como as sulfinilureias, por exemplo, glipizida, gliburida e amarila; ligante de re-ceptor de sulfonilureia insulintrópica, tais como meglitinidas, por exemplo, nateglinida e repaglinida; inibidores de fosfatase de tirosina de proteína-1B (PTB-1B), tal como PTP-112; inibidores de GSK3 (sintase glicogênio quinase-3), tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 e NN-57-05445; ligantes de RXR, tais como GW-0791 e AGN-194204; inibidores de cotransportador de glicose, dependente de sódio, tal como T-1095; biguanidas, tal como metformina; inibidores de fosforilase de glicogênio A, tal como BAY R3401; biguanidas, tal como metformina; inibidores de alfa-glucosidase, tal como acarbose; análogos de GLP-1 (peptídeo-1 do tipo glucagônio), análogos de GLP-1, tais como Exendin-4 e miméticos de GLP-1; e inibidores de DPPIV (dipep- tidil peptidase IV), tal como vildagliptina; b) agentes hipolipidêmicos, tais como inibidores de redu- tase de coenzima A 3-hidróxi-3-metil-glutarila (HMG-CoA), por exemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosu- vastatina e rivastatina; inibidores de esqualeno sintase; ligantes de FXR (receptor X de farnesoide) e de LXR (receptor X do fígado); coles- tiramina; fibratos; resinas que ligam ácido nicotínico, ácido biliar, tal como colestiramina; fibratos, ácido nicotínico e outros agonistas de GPR109; inibidores de absorção de colesterol, tal como ezetimiba; ini-bidores de CETP (inibidoes de proteína de transferência de éster de colesterol), e aspirina; c) agentes antiobesidade, tais como orlistat, sibutramina e antgonistas de Receptor de Canabinoide 1 (CB1) por exemplo, rimo- nabant; e d) agentes anti-hipertensivos, por exemplo, diuréticos de al-ça, tais como ácido etacrínico, furosemida e torsemida; inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE), tais como benazeprila, cap- toprila, enalaprila, fosinoprila, lisinoprila, moexiprila, perinodoprila, qui- naprila, ramiprila e trandolaprila; inibidores da bomba de membrana de Na-K-ATPase, tal como digoxina; inibidores de neutralendopeptidase (NEP); inibidores de ACE/NEP, tais como omapatrilat, sampatrilat e fasidotrila; antgonistas de angiotensina II, tais como canodesartano, eprosartano, irbesartano, losartano, telmisartano e valsartano, particu-larmente, valsartano; inibidores de renina, tais como ditequireno, zan- quireno, terlaquireno, alisquireno, RO 66-1132 e RO-66-1168; bloque- adores de receptor p-adrenérgico, tais como acebutolol, atenolol, beta- xolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos, tais como digoxina, dobutamina e milrinona; blo- queadores de canal de cálcio, tais como amlodipina, bepridila, diltia- zem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina e verapamil; antagonistas de receptor de aldosterona; e inibidores de sintase de aldosterona; e) agonistas de receptores proliferadores-ativadores de pe-roxisoma, tais como fenofibrato, pioglitazona, rosiglitazona, tesaglita- zar, BMS-298585, L-796449, os compostos descritos, especificamente, no pedido de patente WO 2004/103995, isto é, compostos dos exemplos 1 a 35 ou compostos especificamente relacionados na reivindicação 21, ou os compostos descritos, especificamente, no pedido de patente WO 03/043985, isto é, compostos dos exemplos 1 a 7 ou compostos especificamente relacionados na reivindicação 19 e, espe- cialmente, (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-triflúormetil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]- benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-1H-indol-2-carboxílico ou um sal do mesmo.
[00207] Em cada caso, particularmente, nas reivindicações de compostos e nos produtos finais dos exemplos de trabalho, o objeto dos produtos finais, das preparações farmacêuticas e das reivindicações, está incorporado no presente pedido por referência a essas publicações e pedidos de patente.
[00208] Desse modo, a invenção abrange composições famacêuti- cas, que comrpeendem: i) um composto de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 24, e ii) pelo menos um composto selecionado de a) agentes antidiabéticos, b) agentes hipolipidêmcios, c) agentes antiobesidade, d) agentes anti-hipertensivos, e) agonistas de receptores proliferadores-ativadores de pe-roxisoma, iii) um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[00209] Outros compostos antidiabéticos específicos estão descritos por Patel Mona em Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623633, nas figures 1 a 7, que estão incorporados ao presente por referência. Um composto da presente invenção pode ser administrado si- multaneeamente, antes ou depois do outro ingrediente ativo, quer se-paradamente, por uma via de administração igual ou diferente, ou em conjunto, na mesma formulação farmacêutica.
[00210] A estrutura dos agentes terapêuticos identificada por números de código, nomes genéricos ou comerciais, pode ser encontrada na edição atual do compêndio clássico "The Merck Index" ou de ban cos de dados, por exemplo, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publications). O teor correspondente dos mesmos está incorpo-rado ao presente por referência.
[00211] Consequentemente, a presente invenção põe à disposição composições farmacêuticas, que compreendem um quantidade tera- peuticamente eficiente de um composto da invenção, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficiente de outro agente tera-pêutico, selecionado, de preferência, de agentes antidiabéticos, agentes hipolipidêmicos, agentes antiobesidade ou agentes anti- hipertensivos, de modo especialmente preferido, de agentes antidiabé- ticos ou hipolipidêmicos, tais como descritos acima.
[00212] A presente invenção se refere, ainda, a composições far-macêuticas, tais como descritas acima, para uso como um medicamento.
[00213] A presente invenção se refere, ainda, ao uso de composições ou combinações farmacêuticas, tais como descritas acima, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças mediadas por atividade de DGAT1, de preferência, tolerância à glicose deficiente, diabetes do tipo 2 e obesidade.
[00214] Desse modo, a presente invenção também se refere a um composto, tal como definido nas reivindicações e descrito acima, para uso como um medicamento, ao uso de um composto, tal como definido nas reivindicações e descrito acima, para a preparação de uma composição farmacêutica para prevenção e/ou tratamento de doenças mediadas por atividade de DGAT1, e a uma composição farmacêutica, para uso em doenças mediadas por atividade de DGAT1, que com-preende um composto, tal como definido nas reivindicações e descrito acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para o mesmo.
[00215] A presente invenção ainda põe à disposição um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças mediadas por atividade de DGAT1, que compreende administrar uma quantidade terapeutica- mente eficiente de um composto da presente invenção.
[00216] Uma dosagem unitária para um mamífero de cerca de 5070 kg pode conter entre cerca de 1 mg e 1000 mg, vantajosamente, entre cerca de 5-500 mg do ingrediente ativo. A dosagem terapeutica- mente eficiente do composto ativo depende da espécie de animal de sangue quente (mamífero), do peso corporal, idade e estado individual, da forma de administração, e do composto envolvido.
[00217] De acordo com o exposto acima, a presente invenção também põe à disposição uma combinação terapêutica, por exemplo, um kit, kit de partes, por exemplo, para uso em qualquer método, tal como definido no presente, que compreende um composto, tal como definido nas reivindicações e descrito acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a ser usado concomitantemente ou em sequência com pelo menos uma composição farmacêutica que compreende pelo menos outro agente terapêutico, de preferência, selecionado de agentes antidiabéticos, agentes hipolipidêmicos, agentes antiobesidade e agentes anti-hipertensivos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O kit pode compreender instruções para sua administração. A combinação pode ser uma combinação fixa (por exemplo, na mesma composição farmacêutica) ou uma combinação livre (por exemplo, em composições farmacêuticas separadas).
[00218] Similarmente, a presente invenção põe à disposição um kit de partes, que compreende: (i) uma composição farmacêutica da in-venção; e (ii) uma composição farmacêutica, que compreende um composto selecionado de um agente antidiabético, agente hipolipidê- mico, agente antiobesidade e um agente anti-hipertensivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na forma de duas unidades separadas dos componentes (i) a (ii).
[00219] Igualmente, a presente invenção põe à disposição um método, tal como definido acima, que compreende a coadministração, por exemplo, concomitantemente ou em sequência, de uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto, tal como definido nas rei-vindicações e descrito acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma segunda substância de fármaco, sendo que a referida segunda substância de fármaco é um agente antidiabético, agente hipolipidêmico, agente antiobesidade e um agente anti-hipertensivo, por exemplo, tal como indicado acima.
[00220] De preferência, o composto da invenção é administrado a um mamífero que necessite do mesmo.
[00221] De preferência, um composto da invenção é usado para o tratamento de uma doença que responde à modulação da atividade de DGAT1.
[00222] De preferência, a doença associada à atividade de DGAT1 é selecionada de tolerância à glicose deficiente, diabetes do tipo 2 e obesidade.
[00223] Finalmente, a presente invenção põe à disposição um método de uso, que compreende administrar um composto, tal como definido nas reivindicações e descrito acima, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficiente de um agente antidiabético, agente hipolipidêmico, agente antiobesidade e um agente anti- hipertensivo.
[00224] Por fim, a presente invenção põe à disposição um método de uso, que compreende administrar um composto, tal como definido nas reivindicações e descrito acima, na forma de uma composição farmacêutica, tal como descrita acima.
[00225] Tal como usado ao longo da especificação e nas reivindicações, o termo "tratamento" compreende todas as diferentes formas ou modos de tratamento, tais como conhecidos dos da técnica corres-pondente, e inclui, particularmente, tratamento preventivo, curativo, retardamento de progressão e paliativo.
[00226] As propriedades citadas acima podem ser demonstradas em testes in vitro e in vivo, usando vantajosamente mamíferos, por exemplo, camundongos, ratos, cães, macacos ou órgãos isolados, tecidos e preparações dos mesmos. Os referidos compostos podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo, de preferência, soluções aquosas, e in vivo, quer enteralmente, quer parenteral, vantajosa, intravenosamente, por exemplo, como uma suspensão ou em uma solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar entre concentrações de cerca de 10-2 molar e 10-9 molar. Uma quantidade terapeuti- camente eficiente in vivo pode variar, dependendo da via de administração, entre cerca de 0,1 mg/kg e 1000 mg/kg, de preferência, entre cerca de 1 mg/kg e 100 mg/kg.
[00227] A atividade de compostos de acordo com a invenção pode ser determinada pelos seguintes métodos ou por métodos bem- descritos na técnica.
[00228] A preparação de enzima usada nesse teste é uma preparação de membrana de célula Sf9, que superexpressam (His)6DGAT1 humano. Durante todas as etapas, as amostras foram resfriadas para 4°C. As células Sf9, que expressam (His)6DGAT1 humano foram descongeladas a TA e ressuspensas a uma relação de 10:1 (mL de tam- pão/g de células) em HEPES a 50 mM, 1x de Inibidor de Protease Completo, pH 7,5. O pélete ressuspenso foi homogeneizado por 1 min, usando um homogeneizador Brinkman PT 10/35, com um gerador de 20 mm. As células foram lisadas usando Avestin Emulsiflex (resfriado para 4°C) a 68,947-103,421 MPa (10000-15000 psi). O lisato foi centrifugado a 100,000 x g por 1 h a 4°C. O material sobrenadante foi removido e os péletes foram ressuspensos em HEPES a 50 mM, 1x Inibidor de Protease Completo, pH 7,5, a 1/6 do volume do material sobrena- dante. Os péletes ressuspensos foram combinados e homogeneizados com 10 cursos de pilão de teflon, acionado por um motor Glas-Col, no ajuste 70. A concentração de proteína da preparação de membrana foi quantificada usando o teste de proteína BCA com 1% de SDS. A pre-paração de membrana foi dividida em alíquotas, congelada em gelo seco e armazenada a -80°C.
[00229] Para 50 mL, são adicionados 25 mL de tampão de matéria- prima de HEPES a 0,2 M, 0,5 mL de MgCl2 a 1 M (5 mM de concentração final) e 24,5 mL de milli-Q H20 são adicionados aos 55 mL de ho- mogeneizador Wheaton Potter-Elvehjem. A preparação de enzima (0,1 mL) é adicionada ao tampão e a mistura é homogeneizada com 5 cursos sobre gelo, usando o sistema de homogeneização de velocidade variável Glas-Col, no ajuste 70.
[00230] Para 50 mL, é adicionado 0,5 mL de diolínia a 10 mM a 9,5 mL de EtOH em um tubo de centrífuga cônico com tampa de rosca Falcon de 50 mL. Cinco mL de acetato de sódio a 10 mM, pH 4,5, são adicionados, seguidos de 0,5 mL de oleoíla-CoA a 10 mM. Finalmente, os restantes 4,5 mL de acetato de sódio a 10 mM, pH 4,5, são adicionados, seguidos de 30 mL de milli-Q H20. A solução deve ser agitada de modo suave, manualmente, para induzir a mistura. As concentrações de EtOH e acetato de sódio são, em cada caso, 20% e 2 mM.
[00231] Os compostos secos são dissolvidos no volume apropriado de DMSO para uma concentração final de 10 mM. Uma resposta à dose tripla, de 10 pontos, é usada para avaliar a potência do composto. Todas as diluições são realizadas em DMSO em uma microplata de 384 poços Geinar. 1. 2 μL de composto em DMSO são adicionados aos poços apropriados. 2 μL de DMSO são adicionados a controles de 100% de atividade e 100% de inibição. 2. 25 μL de mistura de enzima são adicionados a todos os poços, e a(s) placa(s) é/são incubada(s) por 10 min a TA. 3. 10 μL de 20% de ácido acético extinto são adicionados aos poços de controle de 100% de inibição. A(s) placa(s) é/são sub- metida(s) a vórtice, usando um dispositivo de vórtice de tubos múltiplos Troemner (ajuste 7 por 10 s). 4. 25 μL de mistura de substrato são adicionados a todos os poços. A(s) placa(s) é/são submetida(s) a vórtice, usando um dispositivo de vórtice de tubos múltiplos Troemner (ajuste 7 por 10 s). As placas são incubadas por 30 min a TA. 5. 10 μL de 20% de ácido acético extintos são adicionados aos poços de controle de 100% de inibição. A(s) placa(s) é/são sub- metida(s) a vórtice, usando um dispositivo de vórtice de tubos múltiplos Troemner (ajuste 7 por 10 s). 6. 50 μL de padrão interno de 1-butanol c/tripalmitoleato de glicerila são adicionados a todos os poços. 7. A(s) placa(s) é/são vedada(s) com selador de placa forte de superpenetração, usando o termosselador. 8. A(s) placa(s) é/são submetida(s) a vórtice, usando um dispositivo de vórtice de tubos múltiplos Troemner (ajuste 10 por 5 min). 9. A(s) placa(s) é/são centrifugadas a 162 x g (1000 rpm para o rotor GH-3,8) por 5 min, usando a centrífuga de mesa Beckman GS-6R.
[00232] As amostras foram analisadas por LC/MS/MS, usando um Waters 1525 μLC e Quattro Micro API MS. Quando indicado, foi usada tripalmitolina como padrão interno, pra controlar a variação dos instru-mentos.
[00233] Os dados são convertidos em % de inibição, antes do ajus- te de curva, usando a seguinte equação:
Figure img0022
[00234] Usando o método descrito acima, os compostos da presente invenção mostraram possuir atividde inibidora, com valores de IC50 variando de 0,001 μm a 100 μm. Tabela 1
Figure img0023
MÉTODOS DE PREPRAÇÃO
[00235] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de reagentes comercialmente disponíveis, usando técnicas síntetics gerais, conhecidas dos que são versados na técnica. Estão esboçados abaixo esquemas de reação apropriados para preparar esses compostos. Outra exemplificação é encontrada nos exemplos específicos apresentados.
Figure img0024
Esquema 1
[00236] Tal como mostrado no Esquema 1, os compostos da pre- sente invenção, onde B é um anel de pirimidina, podem ser preparados de um material de partida apropriadamente funcionalizado. Por exemplo, na sequência sintética mostrada acima, Y pode ser um átomo de halogênio, toluenossulfonato, metanossulfonato ou trifluormeta- nossulfonato. O derivado de amina (descrito acima como R1NH2) pode ser condensado com a pirimidina funcionalizada, na presença de ácido (isto é, HCl concentrado, ácido sulfúrico, ou cloreto de amônio) ou base (hidreto de sódio, lítios de alquila, aminas de lítio, trietilamina, DBU), em um solvente orgânico ou aquoso, tipicamente, à temperatura elevada, para dar o produto de adição de aminopirimidina. Essa transformação também pode ser facilitada através de catálise com metais de transição; por exemplo, reagentes de cobre ou paládio, que podem ser complexados com ligantes adicionais (por exemplo, ligantes de fosfino, tais como ligantes de BINAP, X-Phos, tri-t-butil-fosfino ou amino, tais como derivados de diamina de N,N-ciclo-hexano), na presença de uma base, pode facilitar a síntese de pirimidinas de amino.
[00237] A pirimidina de amino resultante pode depois ser conjugada a um intermediário de areno funcionalizado apropriadamente. Por exemplo, quando X é um átomo de halogênio, toluenossulfonato, me- tanossulfonato ou trifluormetanossulfonato, W no esquema acima pode ser um substituinte organometálico (por exemplo, boro, estanho, zinco, magnésio), que pode ser submetido a condições de conjugação cruzada com metais de transição, conhecidos dos que são versados na técnica. Esses casos de conjugação cruzada podem ser promovidos por complexos de paládio, tais como Pd(OAc)2 ou Pd(PF3)4, que podem ser assistidos, adicionalmente, por ligantes (fosfinos, carbenos N- heterocíclicos). Essas reações podem ser realizadas na presença de bases inorgânicas, tal como carbonato de sódio ou acetato de potássio, sob condições aquosas ou anidras.
[00238] Para casos em que Q é um derivado de ácido carboxílico protegio, a hidrólise pode ser promovida por bases aquosas, tal como hidróxido de lítio, ou, alternativamente, sob condições ácidas, para dar o composto final.
Figure img0025
Esquema 2
[00239] Tal como mostrado no Esquema 2, compostos na presente invenção, onde B é um anel de tiazol, podem ser preparados partindo do derivado de fenila apropriado. A acilação com um derivado de ácido carboxílico ativado (cloreto de ácido ou brometo de ácido), na presença de um ácido de Lewis, tal como tricloreto de alumínio, pode dar o derivado de acetofenona de bromo mostrado acima. A condensação desse intermediário com uma tioureia funcionalizada apropriadamente, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio ou trietila- mina, pode produzir o tiazol de amino mostrado acima.
Figure img0026
Esquema 3
[00240] Para compostos da presente invenção, onde B é um anel de oxazol, pode ser usada a sequência sintética geral mostrada no Esquema 3. A conversão do derivado de acetofenona de bromo para o intermediário de azido correspodnente pode ocorrer por meio de reação de azida de sódio ou lítio em um solvente orgânico, que pode conter ou não água. O intermediário de cetona de azido pode depois ser tratado com um triaril- ou trialquilfosfino (tal como trifenilfosfino), na presença de um isotiocinato, pra dar o oxazol de amino correspondente. A ciclização frequentemente necessita de aquecimento e está des- crita por Dhar et al em Bioorg. Med. Chem. Lett 12 (2002) 3125-3128.
Figure img0027
Esquema 4
[00241] Para compostos da presente invenção, onde B é um anel de piridina, pode ser usada a sequência sintética geral descrita no Esquema 4. Um derivado de amino pode ser reagido com o derivado de piridina apropriado, para dar o intermediário de piridina de amino cor- respodnente. Por exemplo, quando Y é um grupo de saída posicionado apropriadamente (isto é, na posição 2 ou 4), tal como átomo de ha- logênio, toluenossulfonato, metanossulfonato ou trifluormetanossulfo- nato, o derivado de amino R1NH2 pode ser reagido na presença de ácido (tal como HCl ou ácido sulfúrico) ou base (tal como hdireto de sódio, trietilamina ou DBU), para dar o intermediário de piridina de amino. O uso de metais de transição, tais como paládio ou cobre, também pode facilitar essa transformação, independentemente de onde Y está disposto. Alternativamente, sais de cobre podem mediar o processo, onde Y é um ácido borônico ou derivado de éster [veja Tet. Lett. (1998) vol. 39, p. 2941]. O derivado de piridina de amino resultante pode depois ser conjugado ao intermediário de aril-W acima, usando a metodologia de conjugação cruzada catalisada com metal. Por exemplo, quando W é um ácido/éster borônico, trialquilestanho ou tri- alquilsilano, o componente de aril-X apropriado, onde X é um átomo de halogênio ou sulfonato, pode ser reagido na presença de um metal de transição, tal como paládio, com ou sem um ligante de apoio, para efetuar essa construção de ligação de carbono-carbono. Alternativamente, W e X podem ser invertidos nessa desconexão de ligação.
[00242] Alternativamente, a sequência acima pode ser reorganizada, tal como se segue:
Figure img0028
[00243] No esquema acima, W pode ser um éster borônico ou um equivalente apropriado, X pode ser um halogênio ou sulfonato apropriado, e Y pode ser um precursor de nitrogênio, tal como nitro, ou niro- gênio protegido, tal como NHBoc. Y pode então ser elaborado para o derivado de amino correspondente, que pode então ser conjugado com o derivado de R1-X apropriado, sob condições ácidas, básicas ou promovidas com metais, tais como descritas acima.
Figure img0029
Esquema 5
[00244] Para compostos da presente invenção, onde B é um anel de piridazina, pode ser aplicada a sequência sintética mostrada no Esquema 5. Um intrmediário de piridazina desfuncionalizado, por exemplo, 3,6-dicloropiridazina, pode ser reagido com um nucleófilo de amino R1NH2, na presença de um ácido (tal como HCl ou ácido sulfúrico) ou base (tal como hidreto de sódio, trietilamina ou DBU), para dar o intermediário de piridazina de amino. O uso de metais de transição, tais como paládio ou cobre, também pode facilitar essa transformação, independentemente de onde X e Y estão dispostos. O derivado de pi- ridazina de amino resultante pode depois ser conjugado ao intermediário de aril-W acima, usando a metodologia de conjugação cruzada catalisada com metal. Por exemplo, quando W é um ácido/éster borôni- co, trialquilestanho ou trialquilsilano, o componente de aril-X apropriado, onde X é um átomo de halogênio ou sulfonato, pode ser reagido na presença de um metal de transição, tal como paládio, com ou sem um ligante de apoio, para efetuar essa construção de ligação de carbono- carbono. Alternativamente, W e X podem ser invertidos nessa desco-nexão de ligação.
Figure img0030
Esquema 6
[00245] Os compostos da pesente invenção, onde B é um anel de piridazina, também podem ser preparados pela sequência sintética mostrada no Esquema 6. A acilação do derivado de areno inicial com um derivado de ácido carboxílico apropriado (isto é, um cloreto de ácido), na presença de um ácido de Lewis, tal como tricloreto de alumínio, pode dar o derivado de acetofenona mostrado acima. A construção do intermediário de piridazona por meio da piridazina de cloro ou bromo pode ser realizada ou meio de oxicloreto de fósforo, brometo de fósforo, ou reagente de ativação equivalente. Pode então ocorrer a substituição com a amina R1-NH2, sob condições ácidas, básicas ou promovidas por metais de transição.
Figure img0031
Esquema 7
[00246] Para compostos da presente invenção, onde B é um anel de pirazina, pode ser aplicada a sequência sintética mostrada no Esquema 7. Um intermediário de pirazina desfuncionalizado pode ser reagido com um nucleófilo de amino R1NH2, na presença de um ácido (tal como HCl ou ácido sulfúrico) ou base (tal como hidreto de sódio, trietilamina ou DBU), para dar o intermediário de piridina de amino. O uso de metais de transição, tais como paládio ou cobre, também pode facilitar essa transformação, independentemente de onde X e Y estão dispostos. O derivado de pirazina de amino resultante pode depois ser funcionalizado com um grupo X, tal como halogênio ou sulfonato, e depois conjugado ao intermediário de aril-W acima, usando a metodologia de conjugação cruzada catalisada com metal. Por exemplo, quando W é um ácido/éster borônico, trialquilestanho ou trialquilsilano, o componente de aril-X apropriado pode ser reagido na presença de um metal de transição, tal como paládio, com ou sem um ligante de apoio, para efetuar essa construção de ligação de carbono-carbono. Alternativamente, W e X podem ser invertidos nessa desconexão de ligação.
EXEMPLOS
[00247] Os seguintes Exemplos destinam-se a ilustrar a invenção e não devem ser interpretados como limitações da mesma. Quando não mencionado de outro modo, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, de preferência, entre 50 mmHg e 100 mmHg. A es-trutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é con-firmada por métodos analíticos comuns, por exemplo, microanálises, ponto de fusão (p.f.) e características espectroscópicas, por exemplo, MS, IR e RMN. As abreviaturas usadas são aquelas convencionais na técnica. Condições de HPLC: A: Coluna C8-3 Inartsil 4,6 mm x 5 cm, 10 a 90% de aceto- nitrila em formiato de amônio a 5 mM, 2 min gradiente, 4 mL/min, 50 graus centígrados B: Coluna C8-3 Inartsil 4,6 mm x 5 cm, 40 a 90% de aceto- nitrila em formiato de amônio a 5 mM, 2 min gradiente, 4 mL/min, 50 graus centígrados C: Coluna C8-3 Inartsil 4,6 mm x 5 cm, 40 a 90% de aceto- nitrila em ácido acético a 0,1%, 2 min gradiente, 4 mL/min, 50 graus centígrados D: Coluna: Atlantis C18 (Águas, Inc.), 15 cm x 4,6mm x 5 μm Temperatura da coluna: Ambiente Razão da corrente: 1,4 mL/min Volume de injeção: 3,0 μL Gradiente: A= 0,1% de Ácido trifluoracético (TFA) em água B = 0,05% de Ácido trifluoracético (TFA) em ace- tonitrila 0 - 95% de B em 19,0 min, 1,8 min hold E: Gemini C18 4,6 x 50mm, tamanho de partícula 5um; 5-100% ACN/H2O + NH40H a 5mM/8min Exemplo 1-1. Ácido(4-{4-[2-(3-Fluorfenilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-ciclo-hexil)- acético
Figure img0032
A. (5-Bromopirimidin-2-il)-(3-fluorfenil)-amina
[00248] Em um recipiente de micro-ondas são adicionados 3- fluorfenilamina (0,293 mL, 2,58 mmols), 5-bromo-2-cloropirimidina (500 mg, 2,58 mmols), EtOH (10 mL) e HCl concentrado (0,2 mL). A mistura de reação é depois aquecid para 50°C por 15 min. Água (20 mL) e ex- traíd com EtOAc. A camada orgânica é lavada com NaHCO3, seca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna, para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CLO- ROFÓRMIO-d) δ ppm 6,83 - 6,88 (m, 1 H) 7,24 - 7,26 (m, 1 H) 7,28 (br. s., 1H) 7,34 - 7,40 (m, 1 H) 7,74 (dt, J=11,37, 2,27 Hz, 1 H) 8,56 (s, 2 H); (M+H)+ 269,9 (M+H)+ 269,9. B. Ester metílico de ácido (4-{4-[2-(3-Fluorfenilamino)-pirimidin-5-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético
[00249] A mistura de (5-bromopirimidin-2-il)-(3-fluorfenil)-amina (75 mg, 0,28 mmol), éster metílico de ácido {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético (Patente WO2004 047755) (100 mg, 0,28 mmol), PdCl2dppf (12 mg, 0,014 mmol), carbonato de sódio (solução a 2M, 0,35 mL) e DME (2 mL) é aquecida em um microondas para 125°C por 15 min. A mistura de reação é extraída com EtOAc, lavada com solução de NH4Cl. A fase orgânica é seca com MgSO4, filtrada e é usada diretamente na etapa seguinte. (M+H)+ 420,3. C. Ácido (4-{4-[2-(3-Fluorfenilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-ciclo-hexil)- acético
[00250] A uma solução de éster metílico de ácido (4-{4-[2-(3- fluorfenilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético (bruto, de B acima) em DMF (2,5 mL) é adicionado LiOH (solução a 10%, 1 mL) e a mistura de reação é aquecida até 60°C por 1,5 h. A mistura é depois submetida à purificação por HPLC, para dar o composto do título.
[00251] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) dδ 1.09 - 1,15 (m, 1 H) 1,50 (td, J=12,44, 9,98 Hz, 1 H) 1,63 (d, J=5,31 Hz, 6 H) 2,37 (d, J=7,58 Hz, 2 H) 6,76 (td, J=8,21, 2,27 Hz, 1 H) 7,28 - 7,39 (m, 4 H) 7,52 (dd, J=8,34, 1,26 Hz, 1 H) 7,65 (s, 1H) 7,63 (t, J=4,04 Hz, 2 H) 7,87 (d, J=12,38 Hz, 1 H) 8,84 - 8,86 (m, 2 H) 9,99 (s, 1 H); (M+H)+ = 406,2 (M+H)+ = 406,2.
[00252] Alternativamente, o éster metílico pode ser dissolvido em THF e tratado com hidróxido de sódio aquoso (4 equiv.). A mistura pode depois ser agitada a 50 graus por 12 horas, sendo que, nesse ponto, água pode ser adicionada e a maior parte do solvente orgânico pode ser re- movida sob pressão reduzida. Adição de acetonitrila, seguida de resfria-mento, pode dar um precipitado, que pode ser isolado por filtração, para dar o composto do título como o sal de sódio correspondente.
[00253] Os exemplos abaixo foram sintetizados de modo análogo, usando ésteres de boronato (na etapa B), que são conhecidos na literatura, por exemplo, ácido 2,2-dimetil-4-oxo-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-butírico (patente US 2004 0224997) e ácido (1S,2S)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoil]- ciclopentano-carboxílico (patente US 2004 0224997).
Figure img0033
Exemplo 1 -6 Ácido (4-{4-[2-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético
Figure img0034
[00254] Éster metílico de ácido {4-[4-(2-Cloro-pirimidin-5-il)-fenil]- ciclo-hexil}-acético. PdCl2dppf (120 mg, 0,140 mmol) é adicionado a uma mistura desgaseificada de éster metílico de ácido {4-[4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético (1,00 g, 2,79 mmols), 5-bromo-2-cloro-pirimidina (540 mg, 2,79 mmols), Na2CO3 a 2 M (2,8 mL), e DME (7,5 mL). A mistura é vedada em um tubo de vidro e aquecida até 120°C por 20 min por irradiação de microondas. A reação é diluída com EtOAc (150 mL), e a suspensão resultante é filtrada. O produto de filtração é extraído com HCl a 1 N (25 mL) e a camada orgânica é seca sobre Na2SO4. Concentração, seguida de cromatografia de sílica-gel (20% de EtOAc/hexano), deu éster metílico de ácido {4-[4-(2-cloro-pirimidin-5-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,14 - 1,27 (m, 2 H) 1,49 - 1,61 (m, 2 H) 1,86 - 1,98 (m, 5 H) 2,28 (d, J=6,82 Hz, 2H) 2,56 (tt, J=12,22, 3,19 Hz, 1 H) 3,70 (s, 3 H) 7,37 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 7,49 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 8,81 (s, 2 H); (M+H)+ 345,1.
[00255] Ácido (4-{4-[2-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5- il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético. A um frasco de vidro são adicionados 6- trifluormetil-piridin-3-ilamina (35 mg, 0,217 mmol), éster metílico de ácido {4-[4-(2-cloro-pirimidin-5-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético (50 mg, 0,145 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 5% em mol), X-Phos (7 mg, 10% em mol), e Cs2CO3 (118 mg, 0,363 mmol). Lavagem com N2. Adicionar tBuOH (0,25 mL), tolueno (0,75 mL), e vedar o tubo. A mistura de reação é aquecida até 150°C por 30 min por irradiação de micro-ondas. A reação é diluída com EtOAc e filtrada. O produto de filtração é concn- trado e cromatografado em sílica-gel (25-50% EtOAc / hexano), para dar éster metílico de ácido (4-{4-[2-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)- pirimidin-5-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético como 90% puro. Éster metílico de ácido (4-{4-[2-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético (45 mg, 0,096 mmol) é incorporado em DMF (1,5 mL) e LiOH a 4 M (0,5 mL) e agitado à temperatura ambiente por 16 h. A reação é aquecida até 50°C por 12 h e depois aquecida até 70°C por 8 h. A reação é diluída com HCl a 1 N (2 mL) e H2O (2 mL). O precipi- tato é coletado por filtração e purificado por HPLC (Xterra C8 30 x 100 mm, 22-50% ACN / H2O + NH4OH a 5mM), para dar a ácido (4-{4-[2- (6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 - 1,18 (m, 2 H) 1,43 - 1,56 (m, J=12,95, 12,66, 12,66, 3,16 Hz, 2H) 1,68 - 1,87 (m, 6 H) 2,08 (d, J=6,57 Hz, 2 H) 7,35 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,65 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,85 (d,J=8,59 Hz, 1 H) 8,55 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1 H) 8,91 (s, 2 H) 9,06 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 10,42 (s, 1 H); (M+H)+ 457,0.
[00256] Usando procedimentos análogos, também podem ser preparados os seguintes compostos:
Figure img0035
Exemplo 2-1. Ácido (4-{4-[2-(3-Metoxifenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético
Figure img0036
A. Éster etílico de ácido {4-[4-(2-Bromoacetil)-fenil]-ciclo-hexil}-acético
[00257] A uma solução de éster etílico de ácido (4-fenilciclo-hexil)- acético (10,0 g, 40,6 mmols) (patente WO2004 047755) em DCM (100 mL) a 0°C é adicionado, em porções, AlCl3 (9,94 g, 74 mmols). Depois, ela é agitada a -1,8°C por 10 min, brometo de bromoacetil (3,59 mL, 40,6 mmols) é adicionado, em gotas, ao longo de 2 min. A mistura de reação é deixada agitar-se a -1,8°C ou 2 h. Depois, é despejada lentamente em uma mistura de água/gelo (200 mL) e agitada por 30 min. A mistura é extraída com DCM (2x50 mL). A fase orgânica é separada e lavada com NaHCO3 (3x100 mL), e salmoura (3x100 mL), seca com Na2SO4, concentrada e seca sob alto vácuo, para dar o composto do título (12,8 g) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CLORO- FÓRMIO-d) δ ppm 1,05 - 1,17 (m, 2 H) 1,20 (t, J=8,00 Hz, 3 H) 1,39 - 1,51 (m, 2 H) 1,56 - 1,68 (m, 1 H) 1,76 - 1,87 (m, 4 H) 2,18 (d, J=4,29Hz, 2 H) 2,48 (td, J=12,32, 2,65 Hz, 1 H) 4,08 (q, J=7,24 Hz, 2 H) 4,35 (s, 2 H) 7,25 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,85(d, J=8,59 Hz, 2 H). B. Éster etílico de ácido (4-{4-[2-(3-Metoxifenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético
[00258] A uma solução de éster etílico de ácido {4-[4-(2- bromoacetil)-fenil]-ciclo-hexil}-acético (100 mg, 0,272 mmol) em EtOH/THF (4:1 v/v, 5 mL) são adicionados 3-metoxifeniltioureia (99,6 mg, 0,272 mmol) e Na2CO3 (58 mg, 0,545 mmol). A mistura de reação é agitada a 50°C por 3 h. A mistura de reação é usada diretamente na etapa seguinte. (M+H)+ 451,1. C. Ácido (4-{4-[2-(3-Metoxifenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclo-hexil)- acético. Procedimento Geral de Saponificação
[00259] À mistura de reação de éster etílico de ácido (4-{4-[2-(3- metoxifenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético da etapa B é adi-cionado LiOH (solução a 10 %, 1 mL). Depois, ela é aquecida até 50°C por 18 h. A mistura é depois ácidoificada com solução de HCl (1N) para pH = 5. O sólido resultante é filtrado e seco sob alto vácuo, para dar o composto do título (26,8 mg) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 - 1,07 (m, 2 H) 1,31 - 1,43 (m, 2 H) 1,50 - 1,52 (m, 1 H) 1,58 - 1,64 (m, 1 H) 1,71 (d, J=9,60 Hz, 4 H) 2,03 (d, J=6,57 Hz, 2 H) 2,27 (br, s,, 1 H) 3,67 (s, 3 H) 6,43 (dd, J=7,83, 1,77Hz, 1 H) 7,03 (dd, J=7,20, 0,88 Hz, 1 H) 7,09 - 7,20 (m, 4 H) 7,44 (br. s. 1 H) 7,70 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 10,13 (br, s,, 1 H); MS (M+H)+= 423,2.
[00260] Alternativamente, o éster metílico pode ser dissolvido em THF e tratado com hidróxido de sódio aquoso (4 equiv.). A mistura pode de- pois ser agitada a 50 graus por 12 horas, sendo que, nesse ponto, água pode ser adicionada e a maior parte do solvente orgânico pode ser re-movida sob pressão reduzida. Adição de acetonitrila, seguida de resfria-mento, pode dar um precipitado, que pode ser isolado por filtração, para dar o composto do título como o sal de sódio correspondente.
[00261] Os compostos seguintes são preparados de modo análogo:
Figure img0037
Exemplo 2-6. Ácido (4-{4-[2-(3-Fluorfenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético
Figure img0038
A. [4-(4-Bromofenil)-tiazol-2-il]-(3-fluorfenil)-amina
[00262] O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 2-1, etapa B, usando 2-bromo-1-(4-bromofenil)-etanona e 3- fluorfeniltioureia: (M+H)+ 350,9. B. Ácido 2,2-Dimetil-4-oxo-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-butírico
[00263] A um frasco de vidro de micro-ondas são adicionados 4-(4- bromofenil)-2,2-dimetil-4-oxo-ácido butírico (150 mg, 0,526 mmol), bis (pinacolato)diboro (160 mg, 0,631 mmol), KOAc (155 mg, 1,58 mmol) e PdCl2dppf .CH2Cl2 (13 mg, 0,015 mmol). Depois, DME (2 mL) é adicio- nado é a mistura é aspergida com nitrogênio por 2 min. Depois, o frasco de vidro é vedado e aquecido em um micro-ondas a 120°C por 20 min. A mistura de reação é depois usada diretamente na etapa seguinte. (M+H)+ 333,1. C. Ácido (4-{4-[2-(3-Fluorfenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético
[00264] A um frasco de vidro de micro-ondas são adicionados [4-(4- bromofenil)-tiazol-2-il]-(3-fluorfenil)-amina (92 mg, 0,26 mmol), ácido 2,2-dimetil-4-oxo-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]- butírico (metade do produto bruto da última etapa), carbonato de sódio (solução a 2M, 0,526 mL) e Pd(Ph3)4 ligado com resina (130 mg, 0,013 mmol). A mistura de reação é aspergida com nitrogênio por 2 min e depois aquecida em um micro-ondas a 120°C por 20 min. Depois, a resina é removida por filtração e o produto de filtração é concentrado. O resíduo é titulado com éter. O sólido amarelo resultante é purificado por HPLC preparativa de fase reversa, para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,24 (s, 6 H), 2,49 (d, J=3,54 Hz, 4 H), 3,34 (s, 8 H), 6,73 - 6,82 (m, 1H), 7,05 (s, 2 H), 7,17 (s, 3 H), 7,33 (s, 2 H), 7,35 - 7,40 (m, 2 H), 7,50 (s, 1 H), 7,81 - 7,90 (m, 5 H), 8,04 (dd,J=8,34, 2,53 Hz, 4 H), 10,56 (s, 1 H); (M+H)+ = 475,0.
[00265] Os seguintes compostos são preparados de modo análogo:
Figure img0039
Exemplo 3-1. Ácido (4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético
Figure img0040
A. Éster etílico de ácido {4-[4-(2-Azidoacetil)-fenil]-ciclo-hexil}-acético
[00266] A uma solução de éster etílico de ácido {4-[4-(2- bromoacetil)-fenil]-ciclo-hexil}-acético (166 mg, 0,451 mmol) em aceto- na/água (4:1, v/v, 5 mL) é adicionado NaN3 (44 mg, 0,676 mmol) e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 2 h. Água (10 mL) é adicionada e EtOAc é usada para extrair. A fase orgânica é seca com MgSO4, concentrada e seca sob alto vácuo pra dar o composto do título (154 mg). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,05 - 1,16 (m, 2 H) 1,20 (t, J=7,07 Hz, 3 H) 1,40 - 1,49 (m, 2 H) 1,84 (d, J=10,11 Hz, 4 H) 1,76 - 1,87 (m, 1 H) 2,17 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 2,48 (tt,J=12,25, 3,03 Hz, 1 H) 4,08 (q, J=7,16 Hz, 2 H) 4,45 (s, 2 H) 7,25 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,76 (d, J=8,34 Hz, 2H). B. Éster etílico deácido (4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético
[00267] A uma solução de éster etílico de ácido {4-[4-(2- azidoacetil)-fenil]-ciclo-hexil}-acético (154 mg, 0967 mmol) em 1,4- dioxano (5 mL) são adicionados trifenilfosfina (122 mg, 0,967 mmol) e 1-cloro-3-isotiocianatobenzeno (0,051 mL, 0,389 mmol). A mistura de reação é depois aquecida até a 90°C por 30 min. Água (10 mL) é adicionada e EtOAc (20 mL) é usado para extrair. A fase orgânica é lavada com salmoura (1x15 mL), seca com MgSO4, e concentrada para dar o composto do título (109 mg) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 1,12 - 1,19 (m, 2 H) 1,43 - 1,52 (m, 2 H) 1,81 (d, J=10,61 Hz, 4 H) 1,73 - 1,84 (m, 1 H) 2,23 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 4,07 (q, J=7,07Hz, 2 H) 6,99 (ddd, J=7,83, 2,02, 0,76 Hz, 1 H) 7,28 - 7,36 (m, 3 H) 7,41 (s, 1 H) 7,47 - 7,53 (m, 3 H) 7,85 (t, J=2,02 Hz, 1 H) 10,52 (s, 1 H); (M+H)+ 439,2. C. Ácido (4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclo-hexil)- acético
[00268] A uma solução de éster etílico de ácido (4-{4-[2-(3- clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético (0,10 g) em 6 mL de THF/água (2:1) foram adicionados 2 mL de uma solução de 10% de LiOH. A mistura de reação foi depois aquecida até 150°C, sob aquecimento sob micro-ondas por 20 min. Ácidoificação com HCl concentrado deu um precipitado, que foi filtrado para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 - 1,25 (m, 2 H) 1,48 - 1,60 (m, 2 H) 1,76 - 1,83 (m, 1 H) 1,86 - 1,94 (m, 4 H) 2,21 (d, J=7,07 Hz, 2 H) 7,06 (dd, J=8,21, 1,64 Hz, 1 H) 7,34 - 7,43 (m, 3 H) (s, 1 H) 7,53 - 7,59 (m, 3 H) 7,91 (t, J=2,02 Hz, 1 H) 10,59 (s, 1 H) 12,03 (br, s,, 1H); MS (M+H)+= 411,1.
[00269] Alternativamente, o éster metílico pode ser dissolvido em THF e tratado com hidróxido de sódio aquoso (4 equiv.). A mistura pode depois ser agitada a 50 graus por 12 horas, sendo que, nesse ponto, água pode ser adicionada e a maior parte do solvente orgânico pode ser removida sob pressão reduzida. Adição de acetonitrila, seguida de resfriamento, pode dar um precipitado, que pode ser isolado por filtração, para dar o composto do título como o sal de sódio correspondente.
[00270] Os seguintes compostos são preparados de modo análogo:
Figure img0041
Figure img0042
Figure img0043
Exemplo 3-20. Ácido 4-(4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclo-hexil)- butírico
Figure img0044
A. (4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acetaldeído
[00271] A uma solução de éster etílico de ácido (4-{4-[2-(3- clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético (500 mg, 1,14 mmol) em DCM (20 mL) a -78°C é adicionado DIBAL-H (1 M em tolue- no, 2,14 mL, 2,14 mmols) e a mistura é deixada agitar a -78°C por 2 h. Metanol (3 mL) é adicionado para extinguir a reação. A mistura de re- ção é depois despejada em gelo e sal de Rochelle (4 g). Água (20 mL) é adicionada e a mistura é extraída com EtOAc (3x30 mL). A fase orgânica é lavada com salmoura (3x30 mL), seca com Na2SO4 e concentrada, para dar o composto do título (253 mg) como sólido branco. (M+H)+ 395,2. B. Éster benzílico de ácido (E)-4-(4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5- il]-fenil}-ciclo-hexil)-but-2-enoico
[00272] A uma mistura de brometo de (benziloxicarbonilmetil)- trifenilfosfônio (315 mg, 0,642 mmol) em THF (6 mL) a 0°C é adicionado NaH (60% em óleo mineral, 27 mg, 0,642 mmol) e a suspensão é deixada agitar a 0°C por 30 min. (4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acetaldeído (253 mg, 0,642 mmol) em THF (4 mL) é adicio-nado em gotas. A mistura de reação é depois agitada a 0°C por 30 min e à temperatura ambiente por 18 h. Água (10 mL) e solução de HCl (1N, 15 mL) são adicionadas, e a mistura de reação é extraída com EtOAc (3x15 mL). A fase orgânica é lavada com água (1x15 mL), salmoura (3x20 mL), seca com Na2SO4 e concentrada para dar o composto do título (279 mg) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,02 - 1,14 (m, 2 H) 1,34 - 1,49 (m, 3 H) 1,59 - 1,73 (m, 1 H) 1,80 - 1,87 (m, 3 H) 2,11 (t, J=8,00 Hz, 2 H) 2,46 (ddd, J=11,68, 9,16, 2,91 Hz, 1 H) 5,11 (s, 2 H) 5,82 (d, J=15,66 Hz, 1 H) 6,90 - 6,99 (m, 1 H) 7,14 - 7,17 (d, 8,08 Hz, 2H) 7,24 - 7,28 (m, 3 H) 7,28 - 7,32 (m, 6 H) 7,40 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,49 (s, 1 H); (M+H)+ 527,2. C. Ácido 4-(4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclo-hexil)- butírico
[00273] A uma solução de éster benzílico de ácido (E)-4-(4-{4-[2-(3- clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclo-hexil)-but-2-enoico (139 mg, 0,283 mmol) em EtOAc/EtOH (5:1 v/v, 6 mL) é adicionado Pd(OH)2 (100 mg) a mistura é agitada a 1 atm por 72 h. O catalisador é filtrado e lavado com EtOAc. O produto de filtração é depois concentrado e seco sob alto vácuo, para dar o composto do título (107 mg) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,98 - 1,09 (m, 2 H) 1,18 - 1,25 (m, 2H) 1,39 - 1,48 (m, 2H) 1,49 - 1,57 (m, 2 H) 1,82 (d, J=10,11 Hz, 4 H) 1,74 - 1,85 (m, 1 H) 2,18 (t, J=7,33 Hz, 2 H) 6,99 (ddd, J=7,96, 2,02, 0,88 Hz, 1 H) 7,28 - 7,33 (m, 3 H) 7,40 (s, 1 H) 7,47 - 7,52 (m, 3 H) 7,85 (t, J=2,02 Hz, 1 H); (M+H)+= 439,0. Exemplo 3-21. Ácido (E)-4-(4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclo-hexil)- but-2-enoico
Figure img0045
[00274] A uma solução de éster benzílico de ácido (E)-4-(4-{4-[2-(3- clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclo-hexil)-but-2-enoico (139 mg, 0,283 mmol) em 3 mL de THF/água (2:1) foi adicionado 1 mL de LiOH a 10% aquoso. A reação homogênea foi deixada agitar a 50°C durante a noite. Ácidoificação com HCl concentrado deu um precipitado que foi filtrado e depois purificdo por HPLC preparativa de fase reversa, para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,98 - 1,09 (m, 2 H) 1,41 (td, J=11,62, 3,28 Hz, 3 H) 1,71 - 1,78 (m, 4 H) 2,07 (t, J=6,82 Hz, 2 H) 5,72 (d, J=15,41 Hz, 1 H) 6,76 (ddd, J=15,47, 7,64, 7,45 Hz, 1 H) 6,92 (ddd, J=7,89, 1,96, 0,76 Hz, 1 H) 7,21 - 7,28 (m, 2 H) 7,23 (d, J=8,34 Hz, 1H) 7,34 (s, 1 H) 7,41 - 7,45 (m, 3 H) 7,78 (t, J=2,02 Hz, 1 H) 10,47 (br, s,, 1 H); (M+H)+ 437,2. Exemplo 3-22. Ácido 3-[2-(4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclo-hexil)- acetilamino]-propiônico
Figure img0046
A. Éster etílico de ácido 3-[2-(4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acetilamino]-propiônico
[00275] A uma solução de éster etílico de ácido 3-amino-propiônico (41 mg, 0,268 mmol) e Et3N (0,082 mL, 0,730 mmol) é adicionada uma solução de ácido (4-{4-[2-(3-clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético (100 mg, 0,243 mmol) em DMF (4 mL), HATU (102 mg, 0,268 mmol) e iPr2NEt (0,127 mL, 0,73 mmol). A mistura de reação é deixada agitar à temperatura ambiente por 18 h. Água é adi-cionada e EtOAc é usado para extrair. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada, para dar o composto do título (140 mg) como um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 - 1,13 (m, 2 H) 1,18 (t, J=7,07Hz, 3 H) 1,38 - 1,50 (m, 2 H) 1,71 (dd, J=7,71, 4,17 Hz, 1 H) 1,78 (t, J=12,63Hz, 4 H) 1,98 (d, J=6,57 Hz, 2 H) 2,44 (t, J=6,82 Hz, 2 H) 3,25 - 3,28 (m, 2 H) 4,06 (q, J=7,07 Hz, 2 H) 6,99 (ddd, J=7,89, 1,96, 1,01 Hz, 1 H) 7,27 - 7,35 (m, 1 H) 7,29 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,40 (s, 1H) 7,50 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,47 - 7,52 (m, 1 H) 7,85 (t, J=2,02 Hz, 1 H) 7,88 (t, J=5,81 Hz, 1 H) 10,52 (s, 1H); (M+H)+ 510,2. B. Ácido 3-[2-(4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclo-hexil)- acetilamino]-propiônico
[00276] O composto do título é preparado de modo análogo aos procedimentos descritos acima. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,98 - 1,10 (m, 2 H) 1,35 - 1,46 (m, 2 H) 1,63 - 1,70 (m, 1 H) 1,71 - 1,79 (m, 4 H) 1,95 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 2,30 (t,J=6,95 Hz, 2 H) 2,38 - 2,44 (m, 1 H) 3,20 (d, J=19,45 Hz, 1 H) 3,20 (d, J=5,81 Hz, 1 H) 6,96 (ddd, J=7,96, 2,02, 0,88 Hz, 1 H) 7,27 (dd, J=9,85, 8,34 Hz, 3 H) 7,38 (s, 1 H) 7,44 - 7,49 (m, 3 H) 7,82 (t, J=2,02 Hz, 2 H) (M+H)=482,2. Exemplo 3-23. Ácido {[2-(4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclo-hexil)- acetil]-metil-amino}-acético
Figure img0047
[00277] O composto do título é preparado de modo análogo ao Exemplo 3-22 usando metilamino-ácido acético éster etílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 - 0,99 (m, 2 H), 1,24 - 1,36 (m, 2 H), 1,60 - 1,70 (m, 5 H), 1,96 e 2,11 (d rotamers, J=6,57 Hz e 6,82 Hz, 2 H), 2,64 e 2,86 (s rotamers, 3 H), 3,78 e 3,80 (br,s, e s rotamers, 2 H), 6,84 (dt, J=7,83, 1,01 Hz, 1 H), 7,12 - 7,20 (m, 3 H), 7,26 (d, J=1,52 Hz, 1 H), 7,32 - 7,37 (m, 3 H), 7,70 (t, J=2,02 Hz, 1 H), 10,40 (br, s,, 1 H); (M+H)+= 482,2. Exemplo 3-24. Ácido {4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}-acético
Figure img0048
[00278] O composto do título é preparado de modo análogo ao Exemplo 3-1 usando 2-bromo-1-(4-bromofenil)-etanona e [4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-ácido acético como materiais de partida: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ □ ppm 3,80 (s, 2 H) 7,19 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,50 - 7,58 (m, 3 H) 7,72 - 7,76 (m, 2 H) 7,83 - 7,90 (m, 4 H) 7,95 (m, 2 H) 8,05 (t, J=2,15 Hz, 1 H) 10,78 (s, 1 H) 12,51 (br, s,, 1 H); (M+H)+= 405,1.
[00279] Os seguintes compostos são preparados de modo similar:
Figure img0049
Exemplo 3-29. Ácido (4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-di-hidro-2H- piridin-1-il)-oxo-acético
Figure img0050
A. Éster terc-butílico de ácido 4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]- fenil}-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico
[00280] A preparação de éster terc-butílico de ácido (4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico foi descrita [Tet. Lett. 41(19), 3705-3708, 2000]. O éster de boronato (1,1 g, 3,6 mmols, 1,5 equiv) e [5-(4-bromo-fenil)-oxazol-2-il]-(3-cloro- fenil)-amina (0,84 g, 2,4 mmols, 1,0 equiv) foram dissolvidos em 12 mL de DME e depois carregados com 3 mL de uma solução a 2M de Na2CO3. Pd(Ph3)4 em resina de poliestireno (0,72 g, 0,072 mmol) foi adicionado, e depois a suspensão foi aspergida com nitrogênio por 10 min, depois, aquecida até 100°C durante a noite. A reação foi depois filtrada, para remover o catalisador e, após a remoção do solvente, o produto foi misturado com hexano e éter, para dar o composto do título. (M+H)+ 452,1. B. (3-Clorofenil)-{5-[4-(1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-fenil]-oxazol-2-il}- amina
[00281] A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-{4-[2-(3- clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (2,5 g, 5,5 mmols) em MeOH (1 mL) é adicionado HCl de 4M em dioxano (3 mL) e a mistura é agitada a TA por 2 h. É concentrada e usada na etapa seguinte como o sal bis HCl. (M+H)+ 352,1. C. Éster etílico de ácido (4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}- 3,6-di-hidro-2H-piridin-1-il)-oxo-acético
[00282] A uma solução de sal bis HCl de (3-clorofenil)-{5-[4- (1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-fenil]-oxazol-2-il}-amina (50 mg, 0,12 mmol) em DCM (1 mL) a 0°C é adicionado DIEA (0,052 mL, 0,3 mmol) e, após agitação por 5 min, cloro-oxoacetato de etila (0,016 mL, 0,14 mmol) é adicionado em gotas. A mistura é agitada por 2 h e a mistura é purificada por RP-HPLC, para dar o composto do título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δd 1,30 (q, J =7,07 Hz, 3 H) 2,58 (m, 2 H) 3,55 - 3,90 (m, 2 H) 4,07 - 4,20 (m, 1 H) 4,32 (m, 2 H) 6,21 - 6,29 (m, 1 H) 7,00 (dd, J=7,45, 1,64 Hz, 1 H) 7,34 (t, J=8,08 Hz, 1 H) 7,47 - 7,60 (m, 6 H) 7,86 (t, J=2,02 Hz, 1 H); (M+H)+ 452,1. D. Ácido (4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-di-hidro-2H- piridin-1-il)-oxo-acético
[00283] Usando os procedimentos de saponificação acima, é obtido o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δd 3,37 (br, s,, 2 H) 3,64 (d, J=15,92 Hz, 2 H) 4,08 (br,s,, 2 H) 6,30 (br, s,, 1 H) 7,05 (dd, J=7,83, 2,02 Hz, 1 H) 7,39 (t, J=8,08 Hz, 1 H) 7,53 - 7,60 (m, 4 H) 7,60 - 7,64 (m, 2 H) 7,92 (t, J=1,89 Hz, 1 H) 10,73 (d, J=4,04 Hz, 1 H); (M+H)+= 424,1. Exemplo 3-30. 4-{4-[2-(3-Cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-di-hidro-2H-piridina-1- amida de ácido sulfônico
Figure img0051
[00284] O composto do título é preparado de sal bis HCl de (3- clorofenil)-{5-[4-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-fenil]-oxazol-2-il}-amina de modo análogo, usando N-Boc clorossulfonamida, seguido de desproteção mediada por TFA. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δd 2,55 (br, s,, 2 H) 3,15 (t, J=5,56 Hz, 2 H) 3,65 (d, J=2,78 Hz, 2 H) 6,22 (t, J=3,28 Hz, 1 H) 6,92 (dd, J=7,83, 1,52 Hz, 1 H) 7,26 (t, J=8,08 Hz, 1 H) 7,39 - 7,53 (m, 7 H) 7,79 (t, J=2,02 Hz, 1 H); (M+H)+ 431,1.
[00285] Usando o agente de acilação apropriado, também podem ser preparados os seguintes compostos:
Figure img0052
Exemplo 3-35. Ácido (1R,2R)-2-{4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4- carbonil}-ciclo-hexano-carboxílico
Figure img0053
A. (3-Cloro-fenil)-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]- oxazol-2-il}-amina
[00286] O composto do título é preparado de [5-(4-bromofenil)- oxazol-2-il]-(3-clorofenil)-amina usando bis(pinacolato)diboro, KOAc, e PdCl2dppf .CH2Cl2 em DME a 120°C por 20 min sob aquecimento com micro-ondas. A mistura de reação é depois usada diretamente na etapa seguinte. (M+H)+ 397,1. B. Ácido (1R,2R)-2-{4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4- carbonil}-ciclo-hexano-carboxílico
[00287] Usando (1R,2R)-2-(4-bromo-benzoil)-ciclo-hexano-ácido carboxílico, o composto do título pode ser preparado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δd 1,16 - 1,28 (m, 1 H) 1,36 - 1,58 (m, 3H) 1,77 - 1,91 (m, 2 H) 2,01 (d, J=10,61 Hz, 1 H) 2,17 (dd, J=12,25, 2,91 Hz, 1 H) 2,75 (dd, J=11,75, 2,91 Hz, 1 H) 3,66 - 3,75 (m, 1 H) 7,08 (dd, J=7,83, 1,26 Hz, 1 H) 7,42 (t, J=8,08 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J=8,34, 1,26 Hz, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,79 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,94 (t, J=8,59 Hz, 5 H) 8,15 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 10,70 (br, s,, 1 H); (M+H)+ = 501,0.
[00288] Os seguintes compostos são preparados de modo análogo:
Figure img0054
Exemplo 4-1. Ácido (4-{5-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-espirociclo- hexilidenil-1,1’-indanil}-acético
Figure img0055
A. Éster metílico de ácido {4-[5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)]-espirociclo-hexilidenil-1,1’-indanil}-acético
[00289] A uma solução de éster metílico de ácido (5-bromo- espirociclo-hexilidenil-1,1’-indanil)-acético (citada em WO2004 047755, 6,9 g, 20,7 mmols, 1,0 equiv) em 35 mL de dimetoxietano foi adicionado bis(pinacolato) diboro (6,4 g, 24,8 mmols, 1,2 equiv), acetato de potássio (5,0 g, 51,8 mmols, 2,5 equiv) e complexo de PdCl2dppf(diclorometano) (0,67 g, 0,83 mmol, 0,04 equiv). A mistura de reação foi aspergida com nitrogênio por 10 minutos, depois vedada e aquecida até 100°C por 18 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e concentrada no vácuo. Purificação por cromato- grafia rápida (5-15% de EtOAc em hexano) deu o composto do título como sólido branco: δd 1,26 (s, 12 H) 1,65 - 1,78 (m, 4 H) 2,00 - 2,15 (m, 3 H) 2,25 (m, 1 H) 2,33 (m, 1 H) 2,87 (t, J=7,33 Hz, 2 H) 3,63 (s, 3 H) 3,74 (m, 1 H) 5,63 (s, 1 H) 7,07 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J=7,58, 0,76 Hz, 1 H) 7,62 (s, 1 H); (M+H)+ 383,2. B. (5-Bromo-piridin-2-il)-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina
[00290] Uma mistura de 5-amino-2-(trifluormetil)piridina (0,5 g, 3,0 mmols, 1,0 equiv) e 5-bromo-2-fluorpiridina (0,47 mL, 4,6 mmols, 1,5 equiv) em 2 mL de 1-butanol foi carregada com 0,15 mL de HCl a 4,0 M (em dioxano) e aquecida até 150°C por meio de aquecimento com micro-ondas. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi dividia entre acetato de etila e bicarbonato saturado, e os extratos orgânicos foram lavados com salmoura e secos sobre sulfato de magnésio. A purificação do produto bruto por cromatografia rápida deu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,63 (br, s,, 1 H) 6,67 (d, J=9,35 Hz, 1 H) 7,56 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J=8,84, 2,53 Hz, 1 H) 8,22 - 8,66 (m, 2 H) 8,57 (d, J=2,78 Hz, 1 H); (M+H)+ 320,0. C. Éster metílico de ácido (4-{5-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)- piridin-3-il]-espirociclo-hexilidenil-1,1’-indanil}-acético
[00291] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 5-bromo- piridin-2-il)-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina (0,23 g, 0,71 mmol, 1,0 equiv) e éster metílico de ácido {4-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)]-espirociclo-hexilidenil-1,1’-indanil}-acético (0,30 g, 0,78 mmol, 1,0 equiv) em 4 mL de dimetoxietano. A essa solução foi adicionado Na2CO3 a 2M (0,89 mL, 2,5 equiv), seguido de complexo de PdCl2dppf(diclorometano) (0,023 g, 0,028 mmol, 0,04 equiv). A mistura foi aspergida com nitrogênio por 5 minutos e depois aquecida até 150°C por 30 min. A reação foi dividida entre EtOAc e água e os extratos orgânicos foram lavados com salmoura e secos sobre sulfato de magnésio. A purificação do produto bruto por cromato- grafia rápida deu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δQ 1,69 - 1,80 (m, 4 H) 2,07 - 2,19 (m, 3 H) 2,24 - 2,32 (m, 1 H) 2,37 (m, 1 H) 2,94 (t, J=7,33 Hz, 2 H) 3,65 (s, 3 H) 3,77 (m, 1 H) 5,66 (s, 1 H) 6,84 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 6,90 (br, s,, 1 H) 7,13 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,29 (dd, J=7,96, 1,64 Hz, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,57 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,75 (dd, J=8,59, 2,53 Hz, 1 H) 8,29 (dd, J=8,72, 2,15 Hz, 1 H) 8,42 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 8,60 (d, J=2,53 Hz, 1 H); (M+H)+ 494,2. D. Ácido (4-{5-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]- espirociclo-hexilidenil-1,1’-indanil}-acético
[00292] Éster metílico de ácido (4-{5-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3- ilamino)-piridin-2-il]-espirociclo-hexilidenil-1,1’-indanil}-acético (0,36 g, 0,73 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em 3 mL de THF/MeOH (2:1) e carregado com 1 mL de LiOH aquoso de 10%. A reação foi agitada a 60°C por 3 horas. As fases orgânicas voláteis foram removidas e depois o pH foi ajustado para pH 1, usando algumas gotas de HCl concentrado. O precipitado resultante foi filtrado e seco durante a noite, para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δD 1,56 - 1,71 (m, 4 H) 2,08 (dd, J=14,91, 1,77 Hz, 2 H) 2,07 (s, 1 H) 2,26 (dd, J=3,54, 1,77 Hz, 1 H) 2,34 (dd, J=13,14, 8,84 Hz, 1 H) 2,88 (t, J=7,33 Hz, 2 H) 3,68 (d, J=13,89 Hz, 1 H) 5,60 (s, 1 H) 6,95 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,36 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 7,72 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 7,89 (dd, J=8,84, 2,53 Hz, 1 H) 8,46 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 8,50 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1 H) 8,84 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 9,79 (s, 1 H); (M+H)+ 480,2.
[00293] Alternativamente, o éster metílico pode ser dissolvido em THF e tratado com hidróxido de sódio aquoso (4 equiv.). A mistura pode depois ser agitada a 50 graus por 12 horas, sendo que, nesse ponto, água pode ser adicionada e a maior parte do solvente orgânico pode ser removida sob pressão reduzida. Adição de acetonitrila, seguida de resfriamento, pode dar um precipitado, que pode ser isolado por filtração, para dar o composto do título como o sal de sódio correspondente. Exemplo 4-2. Ácido (4-{5-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-espirociclo- hexil-1,1’-indanil}-acético
Figure img0056
[00294] A uma solução de ácido (4-{5-[5-(6-trifluormetil-piridin-3- ilamino)-piridin-2-il]-espirociclo-hexilidenil-1,1’-indanil}-acético (0,15 g, 0,31 mmol, 1,0 equiv) em 5 mL de EtOH foram adicionados 20 mg de óxido de platina. O recipiente de reação foi depois lavado com hidrogênio e depois agitado sob pressão de balão, durante a noite. A reação foi filtrada através de Celite e concentrada no vácuo. A purificação por HPLC de fase inversa deu dois diastereômeros separáveis (cis e trans).
[00295] Diastereômero 1: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (m, 2 H) 1,55 - 1,63 (m, 2 H) 1,67 - 1,81 (m, 4 H) 1,84 (br, s,, 1 H) 2,03 (t, J=7,33 Hz, 2 H) 2,24 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 2,95 (t, J=7,45 Hz, 2 H) 7,09 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,33 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,53 (s, 1 H) 7,51 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,86 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,03 (dd, J=8,59, 2,53 Hz, 1 H) 8,60 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 8,64 (dd, J=8,46, 2,15 Hz, 1 H) 8,98 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 9,91 (s, 1 H)
[00296] Diastereômero 2: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δd 1,20 (m, 2 H) 1,25 - 1,35 (m, 2 H) 1,43 - 1,57 (m, 4 H) 1,72 (t, J=7,33 Hz, 2 H) 1,80 (br, s,, 1 H) 2,17 (d, J=7,33 Hz, 2 H) 2,66 (t, J=7,07 Hz, 2 H) 6,80 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 7,24 (d, J=7,58 Hz, 2 H) 7,19 - 7,26 (m, 1 H) 7,57 (br, s,, 1 H) 7,75 (dd, J=8,59, 2,53 Hz, 1 H) 8,31 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 8,35 (dd, J=8,84, 2,53 Hz, 1 H) 8,69 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 9,63 (s, 1 H); (M+H)+ 482,2. Exemplo 4-3. Ácido (4-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético A. (5-Bromo-piridin-2-il)-(3-clorofenil)-amina
[00297] Um frasco de 3,696 mL (1-dram) foi carregado com 2,5- dibromopiridina (0,5 g, 2,1 mmols, 1,0 equiv) e 3-clorofenil amina (0,89 mL, 8,4 mmols. 4 equiv). A mistura de reação pura foi aquecida até 180°C por 3 horas. A reação foi resfriada, depois purificada por croma- tografia rápida, para dar o composto do título. (M+H)+ 285,0. B. Ácido (4-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)- acético
[00298] O composto do título foi sintetizado usando éster metílico de ácido {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclo- hexil}-acético e os procedimentos descritos acima. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δd 1,30 - 1,36 (m, 1 H) 1,65 - 1,78 (m, 1 H) 1,85 (m, 5 H) 1,89 - 1,97 (m, 1 H) 2,00 - 2,11 (m, 1 H) 2,53 (d, J=7,58 Hz, 2 H) 2,80 (d, J=9,60 Hz, 1 H) 7,16 (t, J=8,21 Hz, 2 H) 7,57 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,52 (t, J=8,08 Hz, 2 H) 7,81 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 7,74 - 7,83 (m, 1 H) 8,15 (dd, J=8,59, 2,53 Hz, 1 H) 8,31 (t, J=2,02 Hz, 1 H) 8,76 (d, J=2,78 Hz, 1 H) 9,65 (s, 1 H); (M+H)+ 421,2.
[00299] Os seguintes compostos podem ser preparados de modo análogo, usando a anilina apropriada:
Figure img0057
[00300] Os seguintes compostos também podem ser preparados de modo similar da anilina e do haloareno correspondentes:
Figure img0058
Exemplo 4-12 Ácido (4-{4-[6-(2-Metil-6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético
Figure img0059
A. (5-Bromo-piridin-2-il)-(2-metil-6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina
[00301] 2,5-dibromopiridina (474 mg, 2 mmols) e 2-metil-6- trifluormetil-piridin-3-ilamina (352 g, 2 mmol) foram dissolvidas em 1,4- dioxano (4 mL) em um recipiente de pressão. Pd2dba3 (55 mg, 0,06 mmol) e XANTPHOS (46 mg, 0,08 mmol) foram adicionados, seguidos de carbonato de césio (1,3 g, 4 mmols). A mistura foi aspergida com nitrogênio por 10 minutos, depois o recipiente foi vedado e aquecido até 100°C por 18 horas. A mistura foi dividida entre EtOAc e NH4Cl aquoso saturado, depois, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada, e concentratada por meio de evaporação rotativa. O material bruto foi purificado por meio de croma- tografia de coluna em sílica-gel, extraindo com um gradiente de EtO- Ac/hexano (7-60%) para obter o composto-alvo como um sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,62 (s, 3 H) 6,36 (br, s,, 1 H) 6,75 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,53 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,69 (dd, J=8,84, 2,53 Hz, 1 H) 8,32 - 8,37 (m, 2 H); MS (M+H)+ 334,7. B. Éster metílico de ácido (4-{4-[6-(2-Metil-6-trifluormetil-piridin-3- ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético
[00302] (5-Bromo-piridin-2-il)-(2-metil-6-trifluormetil-piridin-3-il)- amina (290 mg, 0,87 mmol) e éster metílico de ácido {4-[4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético (312 mg, 0,87 mmol) foram dissolvidos em DME anidro (3 mL) em um recipiente de pressão. PdCl2dppf (21 mg, 0,026 mmol) foi adicionado, seguido de carbonato de sódio aquoso (2M, 0,870 mL, 1,74 mmol). A mistura foi aspergida com nitrogênio por 10 minutos, depois, o recipiente foi vedado e aquecido até 80°C por 18 horas. A mistura foi dividida entre EtOAc e água, lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada por meio de evaporação rotativa. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel, extraindo com um gradiente de EtOAc/hexano (7-50%) para obter o composto-alvo como um sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ □ ppm 1,08 - 1,21 (m, 2 H) 1,50 (td,J =12,44, 10,23 Hz, 2 H) 1,81 (m, 4 H) 2,25 (d, J=6,57 Hz, 2 H) 2,59 (s, 3 H) 3,60 (s, 3 H) 7,22 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,31 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,57 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,66 (d, J=8,59 Hz, 1H) 7,97 (dd, J=8,59, 2,53 Hz, 1 H) 8,48 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 8,64 (s, 1 H) 8,66 (d, J=8,34 Hz, 1 H); MS (M+H)+ 484,3. C. Ácido (4-{4-[6-(2-Metil-6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético
[00303] Éster metílico de ácido (4-{4-[6-(2-Metil-6-trifluormetil- piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético (332 g, 0,69 mmol) foi dissolvido em THF/MeOH (3:1, 4 mL) e ao mesmo foi adicionado LiOH aquoso (4M, 1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas, depois o solvente orgânico foi removido por evaporação rotativa. O material bruto remanescente foi diluído com água e o pH foi ajustado para 2 com HCl a 1M. O precipitado resultante foi coletado por filtração e seco sob vácuo, para obter o composto do título como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δD ppm 0,95 - 1,04 (m, 2 H) 1,44 (dd, J=12,51, 2,91Hz, 2 H) 1,67 (br, s,, 1 H) 1,74 - 1,87 (m, 6 H) 2,47 (m, 1 H) 2,60 (s, 3 H) 7,25 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,56 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,66 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,97 (dd, J=8,72, 2,65 Hz, 1 H) 8,48 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 8,67 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 8,80 (s, 1 H); MS (M+H)+ 470,3. Exemplo 4-13 Ácido oxo-(4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}- piperidin-1 -il)-acético
Figure img0060
A. Éster terc-butílico de ácido 4-(4-Bromo-fenil)-piperidina-1-carboxílico
[00304] A uma solução de 4-(4-bromo-fenil)-piperidina (1 g, 4,2 mmols) em DMF (8 mL) foi adicionado NaH (168 mg, 4,2 mmols, 60% em óleo mineral). A pasta fluida foi agitada por 15 minutos, depois, foi adicionado dicarbonato de di-tbutila (915 mg, 4,2 mmols). A mistura foi agitada por 18 horas, depois extinta com metanol, e dividida entre 30% de EtO- Ac/hexanos e água. A camada orgânica foi seca com sulfato de magné-sio, filtrada, e concentrada por meio de evaporação rotativa, para dar o composto do título como sólido branco, que foi levado para a etapa se-guinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCb-cQ δD ppm 1,49 (s, 9 H) 1,58 (qd, J=12,67, 4,42 Hz, 2 H) 1,80 (d,J=13,14 Hz, 2 H) 2,61 (tt, J=12,22, 3,57 Hz, 1 H) 2,79 (t, J=12,63 Hz, 2 H) 4,24 (d, J=6,57 Hz, 2 H) 7,08 (m, 2 H) 7,43 (m, 2 H); MS (M+H)+ 340,8 e 342,8. B. éster terc-butílico de ácido 4-[4-(4,4,5,5-Tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-piperidina-1-carboxílico
[00305] Éster terc-butílico de ácido 4-(4-Bromo-fenil)-piperidina-1- carboxílico (1,4 g, 4,1 mmols) e bispinacolato-diboro (1,15 g, 4,53 mmols) foram dissolvidos em DME (3 mL) em um recipiente de pressão e à solução foram adicionados PdCl2dppf (100 mg, 0,12 mmol) e KOAc (808 mg, 8,2 mmols). A mistura foi aspergida com nitrogênio por 10 minutos, depois, o recipiente foi vedado e agitado a 80°C por 18 horas. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água, lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada por meio de evaporação rotativa. O material bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel extraindo com um gradiente de EtOAc/hexano (5-20%), para obter o composto-alvo como um sólido. MS (M+H)+ 388,3. C. Éster terc-butílico de ácido 4-{4-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)- piridin-3-il]-fenil}-piperidina-1-carboxílico
[00306] Éster terc-butílico de ácido 4-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-piperidina-1-carboxílico (1,56 g, 4,1 mmols) e (5- bromo-piridin-2-il)-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina (1,28 g, 4,0 mmols) foram dissolvidos em DME (8 mL) em um recipiente de pressão e à solu-ção foram adicionados PdCl2dppf (100 mg, 0,12 mmol) e NaCO2 (2,0 M, 4,0 mL, 8,1 mmols). A mistura foi aspergida com nitrogênio por 10 minu-tos, depois, o recipiente foi vedado e agitado a 80°C por 18 horas. A mis-tura foi dividida entre EtOAc e NH4Cl, lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada por meio de evaporação ro-tativa. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel, extraindo com um gradiente de EtOAc/hexano (10-50%), para obter o composto-alvo como um sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3- d) δd ppm 1,25 (br, s,, 2 H) 1,42 (s, 9 H) 1,52 (qd, >12,63, 4,55 Hz, 2 H) 1,77 (m, 2 H) 2,66 - 2,76 (m, 1 H) 4,09 (m, 2 H) 7,03 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,34 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,60 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 7,79 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 7,99 (dd, J=8,72, 2,65 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 8,91 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 9,87 (s, 1 H); MS (M+H)+ 499,3. D. [5-(4-Piperidin-4-il-fenil)-piridin-2-il]-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina
[00307] Éster terc-butílico de ácido 4-{4-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3- ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-piperidina-1-carboxílico (1,02 g, 2,0 mmols) foi misturado em 1,4-dioxano/MeOH (5:1, 6 mL) e foi tratado com HCl (4M in 1,4-dioxano, 2 mL). Depois de 18 horas, foi adicionado mais HCl (4M, 1,4-dioxano, 3 mL) e agitado por 2 dias. Os solventes foram removidos por meio de evaporação rotativa e o material bruto foi seco sob vácuo, para obter o sal de cloridrato do composto do título como um sólido amarelo pegajoso, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (M+H)+ 399,4. E. Éster etílico ácido oxo-(4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)- piridin-3-il]-fenil}-piperidin-1-il)-acético
[00308] Cloridrato de [5-(4-Piperidin-4-il-fenil)-piridin-2-il]-(6- trifluormetil-piridin-3-il)-amina (200 mg, 0,46 mmol) foi misturado em DCM (2 mL) e ao mesmo foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (1,320 mL, 7,6 mmols). Éster etílico de ácido cloro-oxo-acético (0,076 mL, 0,69 mmol) foi adicionado em gotas e a reação foi agitada por 18 horas. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água, lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada por meio de evaporação rotativa, para obter 229 mg do composto do título como um óleo bruto, que foi levado para a etapa seguinte sem purificação. MS (M+H)+ 499,2. F. Ácido oxo-(4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}- piperidin-1-il)-acético
[00309] Éster etílico de ácido oxo-(4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3- ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-piperidin-1-il)-acético (229 mg, 0,46 mmol) foi dissolvido em THF/MeOH/DMF (3:1:1, 5 mL) e à solução foi adicionado LiOH aquoso (4M, 1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas, depois a mistura de reação foi filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa, para dar o composto do título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (m, 1 H) 1,52 (m, 1 H) 1,76 (td, J=13,89, 1,52 Hz, 2 H) 2,72 - 2,81 (m, 1 H) 2,96 (td, J=12,63, 2,27 Hz, 1 H) 3,16 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 3,85 (dd, J=11,37, 2,27 Hz, 1 H) 4,37 (ddd, J=12,69, 1,83, 1,64 Hz, 1 H) 7,03 (d,J=8,59 Hz, 1 H) 7,31 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,60 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,78 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 7,98 (dd, J=8,72, 2,65 Hz, 1 H) 8,55 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 8,58 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1 H) 8,90 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 9,91 (s, 1 H); MS (M+H)+ 471,2. Exemplo 4-14 Ácido (4-Hidróxi-4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]- fenil}-piperidin-1-il)-acético
Figure img0061
A. (4-Hidróxi-4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}- piperidin-1-il)-ácido acético éster etílico
[00310] 4-{4-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}- piperidin-4-ol (153 mg, 0,37 mmol, preparado por procedimentos análogos aos descritos acima, foi dissolvido em DMF (2 mL) e ao mesmo foi adicionado K2CO3 (128 mg, 0,93 mmol), seguido de éster etílico de ácido bromo-acético (0,050 mL, 0,44 mmol) adicionado em gotas, e a reação foi agitada por 18 horas. A mistura de reação foi dividida entre 40% de EtOAc/hexano e água, lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada por meio de evaporação rotativa, para obter o composto do título como um óleo bruto, que foi levado para a etapa seguinte sem purificação. MS (M+H)+ 499,4. B. Ácido (4-Hidróxi-4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]- fenil}-piperidin-1 -il)-acético
[00311] Éster etílico de ácido (4-Hidróxi-4-{4-[6-(6-trifluormetil- piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-piperidin-1-il)-acético (137 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em THF/MeOH/DMF (3:1:1, 5 mL) e à solução foi adicionado LiOH aquoso (4M, 1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas, depois a mistura de reação foi filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa, para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δd ppm 1,54 (qd, J =12,38, 4,29 Hz, 1 H) 1,42 (qd, J=12,51, 4,42 Hz, 1 H) 1,77 (td, J=14,08, 1,14 Hz, 2 H) 2,78 (m, 1 H) 2,98 (td, J=12,63, 2,27 Hz, 1 H) 3,29 (s, 2 H) 3,87 (dd, J=11,37, 2,27 Hz, 1 H) 4,39 (ddd, J=12,69, 1,83, 1,64 Hz, 1 H) 7,04 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,32 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,61 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,80 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 7,99 (dd, J=8,72, 2,65 Hz, 1 H) 8,55 - 8,62 (m, 1 H) 8,57 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 8,92 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 9,93 (s, 1 H); (M+H)+ 473,3. Exemplo 5-1. Ácido (4-{4-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo- hexil)- acético
Figure img0062
A. Éster metílico de ácido {4-[4-(5-Bromo-piridin-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}- acético
[00312] A uma solução de éster metílico de ácido {4-[4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético (4,0 g, 11,2 mmols, 1,0 equiv) e 2,5-dibromopiridina (3,2 g, 13,4 mmols, 1,2 equiv) em 50 ML de tolueno/etanol (1:1) foi adicionado Na2CO3 a 2M (16,8 Ml, 3 equiv), seguido de Pd(PF3)4 (0,38 g, 0,34 mmol, 0,03 equiv). A mistura bifásica foi aspergida com nitrogênio por 10 min, depois aquecida até 60°C por 3 dias. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e depois dividida entre acetato de etila e solução de cloreto de amônio saturada. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, depois secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo. A purificação por cromatografia de sílica-gel (7-40% de EtOAc em hexano) deu o composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δd 1,11 (dd, J =13,01, 2,15 Hz, 2 H) 1,41 - 1,54 (m, 2 H) 1,76 - 1,90 (m, 5 H) 2,20 (d, J=6,57 Hz, 2 H) 2,46 (tt, J=12,09, 3,19 Hz, 1 H) 3,62 (s, 3 H) 7,23 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 7,53 (dd, J=8,59, 0,76 Hz, 1 H) 7,77 (dd, J=8,46, 2,40 Hz, 1 H) 7,81 (q, J=3,87 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 8,64 (d, J=1,77 Hz, 1 H); (M+H)+ 390,0. B. Éster metílico de ácido (4-{4-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)- piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético
[00313] Um frasco de vidro de micro-ondas foi carregado com {4-[4- (5-bromo-piridin-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}-ácido acético éster metílico (3,4 g, 8,8 mmols, 1,0 equiv), 3-amino-6-trifluormetil piridina (2,1 g, 13,1 mmols, 1,2 equiv), carbonato de césio (7,1 g, 21,9 mmols, 2,5 equiv), 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenil (X-Phos, 0,42 g, 0,88 mmol, 0,1 equiv) e acetato de paládio (0,30 g, 0,44 mmol, 0,05 equiv) em 20 ML de tolueno/t-butanol (9:1). A suspensão foi aspergida com nitrogênio por 10 min, depois aquecida até 150°C, sob aquecimento por micro-ondas por 45 min. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, dividida entre acetato de etila e água. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, depois secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo. A purificação por cromatografia de sílica-gel deu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δd 1,10 - 1,21 (m, 1 H) 1,51 (qd, J =12,72, 2,78 Hz, 2 H) 1,70 - 1,87 (m, 5 H) 2,26 (d, J=6,57 Hz, 2 H) 2,50 (m, 1 H) 3,61 (s, 3 H) 7,33 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,65 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 7,67 - 7,74 (m, 2 H) 7,89 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 8,46 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 8,54 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 9,18 (s, 1 H); (M+H)+427,3 C. Ácido (4-{4-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético
[00314] Uma solução de THF de éster metílico de ácido (4-{4-[5-(6- trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético foi tratada com LiOH a 10% aquosa e aquecida até 50°C durante a noite. Quando a reação estava completa, a mistura foi ácidoificada com HCl concentrado. O precipitado resultante foi isolado por filtração, para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δd 1,08 - 1,19 (m, 1 H) 1,14 (dd, J=12,63, 2,27 Hz, 1 H) 1,44 - 1,56 (m, 1H) 1,50 (dd, J=12,51, 2,65 Hz, 1 H) 1,75 (br, S,, 1 H) 1,84 (d, J=10,61 Hz, 4 H) 2,14 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 2,54 (m, 1 H) 7,33 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,65 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 7,68 - 7,74 (m, 1 H) 7,70 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,89 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 8,46 (d, J=2,78 Hz, 1 H) 8,54 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 9,20 (s, 1 H); (M+H)+456,3. Alternativamente, o éster metílico pode ser dissolvido em uma mistura de THF e água e tratado com hidróxido de sódio aquoso (4 equiv.). A mistura pode de- pois ser agitada a 50 graus por 12 horas, sendo que, nesse ponto, o THF é removido sob pressão reduzida, para dar uma pasta fluidabran- ca, opaca, que dá o composto do título como o sal de sódio correspondente, depois da filtração. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,05 (s, 1 H), 8,59 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 8,54 (s, 1 H), 7,92 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,86 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,75 (dd, 1 H, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,69 (s, 2 H), 7,27 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 2,45 (m, 1 H), 1,84 (m, 4 H), 1,67-1,80 (m, 3 H), 1,41 (m, 2 H), 1,02 (m, 2 H); MS m/z 456 (M-Na+2H)+.
[00315] Usando o derivado de amino apropriado, também podem ser preparados os seguintes compostos:
Figure img0063
Figure img0064
Exemplo 5-13. Ácido {4-[4-(3-Metóxi-5-fenilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético
Figure img0065
A. Éster metílico de ácido {4-[4-(3-Metóxi-5-nitro-piridin-2-il)-fenil]-ciclo- hexil}-acético
[00316] A uma solução de 2-cloro-3-metóxi-5-nitro-piridina (0,10 g, 0,53 mmol, 1,0 equiv) e éster metílico de ácido {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético (0,2 g, 0,56 mmol, 1,05 equiv) em 5 mL de DME foram adicionados 0,5 mL de solução de carbonato de potássio saturada e 10 mg de catalisador de Pd(PF3)4. A reação foi aquecida até 100°C por 2 h. A mistura de reação bruta foi depois concentrada no vácuo e depois carregada diretamente sobre uma coluna de sílica-gel. A eluição com 30% de EtOAc/hexanos deu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12 - 1,19 (m, 2 H) 1,15 (d, J=13,14 Hz, 1 H) 1,46 - 1,59 (m, 1 H) 1,51 (dd, J=12,38, 2,78 Hz, 2 H) 1,81 (d, J=5,56 Hz, 4 H) 2,26 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 3,61 (s, 3 H) 4,00 (s, 3 H) 7,36 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,90 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 8,20 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 9,05 (s, 1 H); (M+H)+385,1. B. Éster metílico de ácido {4-[4-(5-Amino-3-metóxi-piridin-2-il)-fenil]- ciclo-hexil}-acético
[00317] A uma solução de éster metílico de ácido {4-[4-(3-metóxi-5- nitro-piridin-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético (0,14 g) em 10 ML de EtOAc foram adicionados 30 mg de Pd/C. O recipiente de reação foi lavado com hidrogênio, depois agitado durante a noite sob uma atmosfera de balão de hidrogênio. Filtração através de Celite, seguida da remoção do solvente no vácuo, deu o composto do título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,94 - 1,02 (m, 1 H) 1,01 (s, 3 H) 1,31 (td, J=12,57, 9,98 Hz, 2 H) 1,64 (d, J=11,37 Hz, 4 H) 2,09 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 3,44 (s, 3 H) 3,59 (s, 3 H) 5,25 (s, 2 H) 6,52 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 7,02 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,47 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 7,54 (d, J=8,34 Hz, 2 H); (M+H)+ 355,1. C. Éster metílico de ácido {4-[4-(3-Metóxi-5-fenilamino-piridin-2-il)- fenil]-ciclo-hexil}-acético
[00318] A uma solução de éster metílico de ácido {4-[4-(5-amino-3- metóxi-piridin-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético (0,12 g, 0,3 mmol, 1,0 equiv) e ácido fenil borônico (0,082 g, 0,67 mmol, 2,0 equiv) em 5 ML de diclorometano foram adicionados piridina (0,054 Ml, 0,67 mmol, 2,0 equiv), acetato de cobre (II) (0,092 g, 0,50 mmol, 1,5 equiv), e 4Â de peneiras moleculares. A mistura de reação heterogênea foi deixada agitar, aberta para a atmosfera, por 18 h. A remoção do solvente e a purificação por cromatografia de sílica-gel 40% de EtOAc em hexano) deram o composto do título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 - 1,31 (m, 2 H) 1,50 (br, S,, 1 H) 1,55 (dd, J=12,51, 2,40 Hz, 2 H) 1,87 (d, J=12,38 Hz, 5 H) 2,31 (d, J=6,57 Hz, 2 H) 3,66 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 6,96 (t, J=7,33 Hz, 1 H) 7,20 - 7,38 (m, 7 H) 7,82 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 8,11 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 8,53 (s, 1 H); (M+H)+ 431,2. D. Ácido {4-[4-(3-Metóxi-5-fenilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}- acético
[00319] A uma solução de éster metílico de ácido {4-[4-(3-metóxi- 5-fenilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético (0,082 g) em 5 ML de THF foram adicionados 5 ML de uma solução a 4 M de LiOH. A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, depois aquecida até 60°C por 5 h. A ácidoificação para pH 1, usando HCl concentrado, deu um precipitado que foi filtrado para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 - 1,13 (m, 1 H) 1,07 (dd, J=12,38, 2,27 Hz, 2 H) 1,39 - 1,59 (m, J=12,88, 12,63, 12,63, 3,03 Hz, 3 H) 1,77 (d, J=10,36 Hz, 4 H) 2,09 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 3,84 (s, 3 H) 7,00 (t, J=7,33 Hz, 1 H) 7,20 - 7,24 (m, 2 H) 7,31 (dd, J=7,71, 1,89 Hz, 4 H) 7,34 (s, 1 H) 7,51 (d, J=1,52 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,91 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 9,27 (br, S,, 1 H); (M+H)+ 417,1.
[00320] Os seguintes compostos podem ser preparados de modo análogo:
Figure img0066
Exemplo 5-17. Ácido (4-{4-[5-(3-Flúor-fenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético
Figure img0067
A. Éster metílico de ácido {4-[4-(5-Nitro-piridin-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}- acético
[00321] A uma solução de 2-bromo-5-nitropiridina (0,81 g, 4,0 mmols, 1,0 equiv) e éster metílico de ácido {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético (1,5 g, 4,0 mmols, 1,05 equiv) em 20 ML de DME foram adicionados 2 ML de solução de carbonato de potássio saturada, seguida de 50 mg de catalisador de Pd(PF3)4. A reação foi depois aquecida até 80°C durante o fim de se-mana. A remoção de substâncias voláteis no vácuo, seguida de cro- matografia em sílica-gel (20% de EtOAc em hexano), deu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,94 - 1,06 (m, 1 H) 1,00 (dd, J=12,76, 2,15 Hz, 2 H) 1,30 - 1,42 (m,J=12,82, 12,60, 12,60, 2,91 Hz, 2 H) 1,65 (br, S,, 2 H) 1,68 (d, J=3,54 Hz, 3 H) 2,11 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 3,46 (s, 3 H) 7,27 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,98 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 8,08 (dd, J=8,84, 0,51 Hz, 1 H) 8,47 (dd, J=8,84,2,78 Hz, 1 H) 9,27 (d, J=2,27 Hz, 1 H); (M+H)+ 355,1. B. Éster metílico de ácido {4-[4-(5-Amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}- acético
[00322] A uma solução de éster metílico de ácido {4-[4-(5-nitro- piridin-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético (1,4 g, 4,0 mmols) em 20 ML de EtOH foi adicionado Pd/C (0,4 g), seguido de formiato de amônio (2 g). A mistura de reação foi aquecida até refluxo por 4 h, depois resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de Celite. A remoção do solvente no vácuo deu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,08 - 1,20 (m, 2 H) 1,43 - 1,54 (m, 1 H) 1,48 (dd, J=12,57, 2,46 Hz, 2H) 1,81 (d, J=11,75 Hz, 6 H) 2,26 (d, J=6,69 Hz, 2 H) 3,61 (s, 3 H) 6,98 (dd, J=8,59, 2,78 Hz, 1 H) 7,24 (d,J=8,34 Hz, 2 H) 7,57 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 8,00 (d, J=2,65 Hz, 1 H); (M+H)+ 325,2. C. Éster metílico de ácido (4-{4-[5-(3-Flúor-fenilamino)-piridin-2-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético
[00323] A uma solução de éster metílico de ácido {4-[4-(5-amino- piridin-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético (0,10 g, 0,3 mmol, 1,0 equiv) e ácido 3-fluorfenil borônico (0,086 g, 0,61 mmol, 2,0 equiv) em 5 ML de diclorometano foram adicionados piridina (0,05 Ml, 0,61 mmol, 2,0 equiv), acetato de cobre (II) (0,084 g, 0,46 mmol, 1,5 equiv) e peneiras moleculares de 4Â. A mistura de reação heterogênea foi deixada agitar, aberta para a atmosfera, por 18 h. A purificação por cromatografia de sílica-gel (20-45% de EtOAc em hexano) deu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12 - 1,27 (m, 2 H) 1,47 (br, S,, 1 H) 1,53 (dd, J=12,51, 2,65 Hz, 1 H) 1,67 (br, S,, 1 H) 1,85 (d, J=12,38 Hz, 4 H) 2,29 (d, J=6,57 Hz, 2 H) 3,34 (s, 2 H) 3,64 (s, 3 H) 6,69 (td, J=8,46, 2,53 Hz, 1 H) 6,89 (dt, J=11,62, 2,15 Hz, 1 H) 6,96 (dd, J=7,83, 1,77 Hz, 1 H) 7,33 (d, J=8,34 Hz, 2H) 7,63 (dd, J=8,59, 2,78 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 8,47 (s, 1 H) 8,71 (s, 1H); (M+H)+ 419,3. D. Ácido (4-{4-[5-(3-Flúor-fenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)- acético
[00324] A uma solução de éster metílico de ácido (4-{4-[5-(3-flúor- fenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético (0,10 g) em 5 ML THF foram adicionados 5 ML de uma solução de 4 M de LiOH. A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, depois aquecida até 60°C durante a noite. A ácidoificação para pH 1, usando HCl concentrado, deu um precipitado que foi filtrado para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,95 - 1,12 (m, 1 H) 1,02 (dd, J=11,62, 9,35 Hz, 2 H) 1,33 (br, S,, 1 H) 1,38 (dd, J=12,51, 2,65 Hz, 2 H) 1,62 (d, J=9,35 Hz, 2 H) 1,71 (d, J=10,11 Hz, 4 H) 2,03 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 6,64 - 6,73 (m, 1 H) 6,86 - 6,93 (m, 2 H) 7,29 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,21 - 7,35 (m, 1 H) 7,78 (d, J=8,34 Hz, 2H) 7,83 - 7,89 (m, 1 H) 7,89 - 7,97 (m, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 9,26 (br, S,, 1 H); (M+H)+ 405,1.
[00325] Os seguintes compostos podem ser preparados de modo análogo:
Figure img0068
Exemplo 5-19. Ácido (4-{4-[5-(1-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acético
Figure img0069
A. (6-Bromo-piridin-3-il)-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amina
[00326] A uma solução de 1-metil-1H-pirazol-3-ilamina (0,23 g, 2,3 mmols, 1,0 equiv) e ácido 2-bromopiridil-5-borônico (0,70 g, 3,5 mmols, 1,5 equiv) em 10 ML de diclorometano foram adicionados piridina (0,43 Ml, 5,4 mmols, 2,4 equiv), acetato de cobre (II) (0,63 g, 3,5 mmols, 1,5 equiv) e peneiras moleculares de 4Â. A mistura de reação heterogênea foi deixada agitar vigorosamente, aberta para o ar, durante a noite. A reação foi depois filtrada através de Celite, concentrada no vácuo e purificada por cromatogrfia em sílica-gel, para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,80 (s, 3 H) 5,84 (s, 1 H) 7,45 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=2,02 Hz,1 H) 7,86 (dd, J=8,59, 3,03 Hz, 1 H) 8,41 (d, J=2,78 Hz, 1 H) 8,92 (s, 1 H); (M+H)+ 255,1. B. Éster metílico de ácido (4-{4-[5-(1-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-piridin- 2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético
[00327] A uma solução de (6-bromo-piridin-3-il)-(1-metil-1H-pirazol- 3-il)-amina (0,15 g, 0,6 mmol, 1,0 equiv) e éster metílico de ácido {4-[4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético (0,23 g, 0,7 mmol, 1,1 equiv) em 5 ML de DME foram adicionados 0,5 ML de solução de carbonato de potássio saturada, seguida de 5 mg de catalisador de Pd(PF3)4. A reação foi depois aquecida até 80°C por 2 h. A remoção de substâncias voláteis no vácuo, seguida de cromato- grafia em sílica-gel (20% de EtOAc em hexano), deu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 - 1,26 (m, 2 H) 1,54 (qd, J=12,59, 2,40 Hz, 2 H) 1,68 (br, S,, 1 H) 1,87 (d, J=11,12 Hz, 5 H) 2,31 (d, J=6,57 Hz, 2 H) 3,66 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 5,86 (s, 1 H) 7,33 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,59 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 7,93 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,97 (dd, J=8,84, 2,78 Hz, 1H) 8,65 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 8,83 (s, 1 H); (M+H)+ 405,2. C. Ácido (4-{4-[5-(1-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo- hexil)- acético
[00328] A uma solução de éster metílico de ácido (4-{4-[5-(1-metil- 1H-pirazol-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético (0,12 g) em 5 ML de THF foram adicionados 5 ML de uma solução a 4 M de LiOH. A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, depois aquecida até 60°C durante a noite. A ácidoificação para pH 1, usando HCl concentrado, deu um precipitado que foi filtrado para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 - 1,13 (m, 2 H) 1,40 - 1,59 (m, J=12,82, 12,66, 12,66, 3,03 Hz, 3H) 1,77 (d, J=9,60 Hz, 5 H) 2,09 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 2,48 - 2,54 (m, 1 H) 3,74 (s, 3 H) 5,84 (s, 1 H) 7,38 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,58 (s, 1 H) 7,83 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 8,09 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 8,23 (d, J=11,62 Hz, 1 H) 8,88(s, 1 H) 9,79 (br, S,, 1 H); (M+H)+ 391,1.
[00329] Os seguintes compostos podem ser preparados de modo análogo:
Figure img0070
Exemplo 5-21. Ácido (4-{4-[5-(5-Flúor-6-metóxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético
Figure img0071
A. (6-Bromo-piridin-3-il)-(5-flúor-6-metóxi-piridin-3-il)-amina
[00330] A uma solução de 6-bromo-piridin-3-ilamina (0,20 g, 1,2 mmol, 1,0 equiv) e ácido 2-metóxi-3-fluorpiridil-5-borônico (0,39 g, 2,3 mmols, 2,0 equiv) em 10 ML de diclorometano foram adicionados piri- dina (0,24 Ml, 3,0 mmols, 2,5 equiv), acetato de cobre (II) (0,32 g, 1,7 mmol, 1,5 equiv) e peneiras moleculares de 4Â. A mistura de reação heterogênea foi deixada agitar vigorosamente, aberta ao ar, durante a noite. A reação foi depois filtrada através de Celite, concentrada no vácuo e purificada por cromatografia em sílica-gel, para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,96 (s, 3 H) 7,35 (d, J=3,03 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=3,03 Hz, 1 H) 7,42 -7,46 (m, 1 H) 7,62 (dd, J=11,87, 2,27 Hz, 1 H) 7,88 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,52 (s, 1 H); (M+H)+ 300,0. B. Éster metílico de ácido (4-{4-[5-(5-Flúor-6-metóxi-piridin-3-ilamino)- piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético
[00331] A uma solução de (6-bromo-piridin-3-il)-(5-flúor-6-metóxi- piridin-3-il)-amina (0,17 g, 0,6 mmol, 1,0 equiv) e éster metílico de ácido {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}- acético (0,22 g, 0,6 mmol, 1,0 equiv) em 15 ML DME foi adicionada 1 ML de solução de carbonato de sódio saturada, seguida de 10 mg de catalisador de Pd(PF3)4. A reação foi depois aquecida até 80°C durante a noite. A remoção de substâncias voláteis no vácuo, seguida de cromatografia em sílica-gel (20% de EtOAc em hexano), deu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,93 - 1,08 (m, 1 H) 1,01 (d, J=2,78 Hz, 1 H) 1,31 - 1,52 (m, 3 H) 1,62 (s, 2 H) 1,69 (d, J=9,85 Hz, 4 H) 2,02 (d, J=7,07 Hz, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 7,28 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,58 (d, J=13,89 Hz, 1 H) 7,75 (d, J=8,34 Hz, 3 H) 7,70 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,89 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 9,04 (br, S,, 1 H); (M+H)+ 450,3. C. Ácido (4-{4-[5-(5-Flúor-6-metóxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético
[00332] Usando os procedimentos de saponificação descritos acima, foi produzido o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,93 - 1,08 (m, 1 H) 1,01 (d, J=2,78 Hz, 1 H) 1,31 - 1,52 (m, J=12,95, 12,66, 12,66, 3,16 Hz, 3 H) 1,62 (s, 2 H) 1,69 (d, J=9,85 Hz, 4 H) 2,02 (d, J=7,07 Hz, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 7,28 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,58 (d, J=13,89 Hz, 1 H) 7,75 (d, J=8,34 Hz, 3 H) 7,70 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,89 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 9,04 (br, S,, 1 H); (M+H)+ 436,1. Exemplo 5-22. Ácido (4-{5-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-espirociclo- hexilidenil-1,1'-indanil}-acético
Figure img0072
A. (6-Bromo-piridin-3-il)-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina
[00333] A uma solução de 3-amino-6-trifluormetil piridina (0,25 g, 1,2 mmol, 2,0 equiv) e 2-bromopiridil-5-ácido borônico (0,10 g, 0,62 mmol, 1,0 equiv) em 5 ML de diclorometano foram adicionados piridina (0,10 Ml, 1,2 mmol, 2,0 equiv), acetato de cobre (II) (0,17 g, 0,93 mmol, 1,5 equiv) e peneiras moleculares de 4Â. A mistura de reação heterogênea foi deixada agitar vigorosamente, aberta ao ar, durante a noite. A reação foi depois filtrada através de Celite, concentrada no vácuo e purificada por cromatografia em sílica-gel, para dar o composto do título. (M+H)+ 319,9. B. Éster metílico de ácido (4-{5-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)- piridin-2-il] espirociclo-hexilidenil-1,1'-indanil}-acético
[00334] Um frasco de micro-ondas foi carregado com (6-bromo- piridin-3-il)-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina (0,087 g, 0,28 mmol, 1,0 equiv) e éster metílico de ácido {4-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)]-espirociclo-hexilidenil-1,1'-indanil}-acético (0,10 g, 0,28 mmol, 1,0 equiv) em 3 ML de dimetoxietano. A essa solução foi adicionado Na2CO3 a 2M (0,35 Ml, 2,5 equiv), seguido de complexo de PdCl2dppf(diclorometano) (0,011 g, 0,014 mmol, 0,05 equiv). A mistura foi aspergida com nitrogênio por 5 minutos e depois aquecida até 150°C por 30 min. A reação foi dividida entre EtOAc e água e os extratos orgânicos foram lavados com salmoura e secos sobre sulfato de magnésio. A purificação do produto bruto por cromato- grafia rápida deu o composto do título. (M+H)+ 494,2. C. Ácido (4-{5-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]- espirociclo-hexilidenil-1,1'-indanil}-acético
[00335] Uma solução de éster metílico de ácido (4-{5-[5-(6- trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-espirociclo-hexilidenil-1,1'- indanil}-acético (0,020 g, 0,041 mmol, 1,0 equiv) em 1,5 ML de DMF foi carregada com 0,5 ML de uma solução de 10% de LiOH. A solução homogênea foi aquecida até 60°C por 3 h. A purificação por HPLC de fase inversa deu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δd 1,62 - 1,79 (m, 4 H) 2,01 - 2,10 (m, 1 H) 2,14 (td, J =7,58, 1,01 Hz, 2 H) 2,31 - 2,44 (m, 2 H) 2,95 (t, J =7,33 Hz, 2 H) 3,79 (d, J =14,15 Hz, 1 H) 5,63 (s, 1 H) 7,25 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 7,68 - 7,74 (m, 2 H) 7,82 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,88 (br, S,, 1 H) 7,86 (d, J=4,04 Hz, 1 H) 8,46 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 8,53 (d, J=3,03 Hz, 1 H) 9,20 (s, 1 H); (M+H)+ 480,2. Exemplo 5-23. Ácido (4-{4-[5-(Benzo-oxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)- acético
Figure img0073
A. éster metílico de ácido (4-{4-[5-(Benzo-oxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético
[00336] 65 mg de éster metílico de ácido {4-[4-(5-amino-piridin-2-il)- fenil]-ciclo-hexil}-acético e 0,3 ML de 2-clorobenzoxazol foram dissolvi-dos em 1,5 ML de t-BuOH/DME (1:1) em um tubo de micro-ondas de 5 ML com uma barra de agitação. 0,1 ML de HCl a 4N em dioxano foi adicionado e o recipiente de reação foi vedado e aquecido até 120°C por 2 horas por micro-ondas. A reação foi diluída com acetato de etila e o precipitado resultante foi filtrado e lavado com acetato de etila. A massa de filtração foi seca por ar no funil de sucção e analisado por 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δd ppm 1,2 (s, 3 H) 1,5 (s, 2 H) 1,8 (s, 6 H) 2,3 (d, J=6,8 Hz, 2 H) 3,6 (s, 4 H) 7,2 (m, 1 H) 7,3 (m, 1 H) 7,3 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 7,5 (d, J=13,9 Hz, 2 H) 8,0 (m, 3 H) 8,4 (m, 1 H) 8,9 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 11,0 (s, 1 H); (M+H)+ 442,2. B. Ácido (4-{4-[5-(Benzo-oxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)- acético
[00337] Éster metílico de ácido (4-{4-[5-(Benzo-oxazol-2-ilamino)- piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético foi agitado em 4 ML de THF/água (1:1) e tratado com 30 mg de LiOH à temperatura ambiente. A reação foi depois aquecida até 50°C e agitada durante a noite. Análise por LC- MS indicou que a reação estava completa. A reação foi diluída com água (2 Ml) e neutralizada com HCl a 6N. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água e acetato de etila. O precipitado foi seco e analisado por 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δd ppm 1,1 (m, 2 H) 1,5 (s, 2 H) 1,8 (t, J=6,7 Hz, 1 H) 1,8 (s, 4 H) 2,2 (d, J=6,8 Hz, 2 H) 7,2 (td, J=7,8, 1,3 Hz, 1H) 7,3 (td, J=7,6, 1,1 Hz, 1 H) 7,3 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 7,5 (dd, J=13,9, 7,3 Hz, 2 H) 8,0 (d, J=8,1 Hz, 3 H) 8,3 (dd, J=8,7, 2,7 Hz, 1 H) 8,9 (d, J=3,0 Hz, 1 H); (M+H)+ 428,1.
[00338] Alternativamente, o éster metílico pode ser dissolvido em THF e tratado com hidróxido de sódio aquoso (4 equiv.). A mistura pode depois ser agitada a 50 graus por 12 horas, sendo que, nesse ponto, água pode ser adicionada e a maior parte do solvente orgânico pode ser removida sob pressão reduzida. Adição de acetonitrila, seguida de resfriamento, pode dar um precipitado, que pode ser isolado por filtração, para dar o composto do título como o sal de sódio correspondente. 1HRMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8,73 (s, 1 H), 8,29 (dd, 1 H, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,86 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,81 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,31 (m, 2 H), 7,21 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,09 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,97 (t, 1 H, J = 7,7 Hz), 2,40 (m, 1 H), 1,83 (d, 2 H, J = 6,9 Hz), 1,75 (m, 4 H), 1,65 (m, 1 H), 1,40 (m, 2 H), 1,02 (m, 2 H); MS m/z 428 (M-Na+2H)+. Exemplo 5-24. Ácido (4-{4-[5-(2,2-Dimetil-propionilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)- acético
Figure img0074
A. Éster metílico de ácido (4-{4-[5-(2,2-Dimetil-propionilamino)-piridin- 2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético
[00339] A uma mistura de éster metílico de ácido {4-[4-(5-amino- piridin-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético (100 mg, 0,3 mmol) em cloreto de metileno (10 ml) foram adicionados trietilamina (43 ul, 0,3 mmol) e cloreto de trimetilacetil (40 ul, 0,3 mmol). Depois de 15 h à temperatura ambiente, a reação foi diluída com hexano, para dar um precipitado que foi coletado por filtração. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 (dd, J=12,69, 1,71 Hz, 2 H) 1,26 (s, 10 H) 1,42 - 1,56 (m, 1 H)1,50 (d, J=9,85 Hz, 1 H) 1,82 (d, J=11,37 Hz, 5 H) 2,26 (d, J=6,69 Hz, 2 H) 3,61 (s, 3 H) 7,32 (d, J=8,34 Hz, 2H) 7,87 (d, J=8,72 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 8,15 (dd, J=8,72, 2,53 Hz, 1 H) 8,88 (d, J=2,53 Hz, 1 H)9,53 (s, 1 H); (M+H)+ 409,2. B. Ácido (4-{4-[5-(2,2-Dimetil-propionilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo- hexil)- acético
[00340] Uma mistura de éster metílico de ácido (4-{4-[5-(2,2-dimetil- propionilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético (90 mg, 0,2 mmol) foi agitada por 15 horas em uma mistura de 1:1 de THF/LiOH de 4M (10 ml). Neutralização com HCl concentrado deu um precipitado que foi isolado por filtração. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 (dd, J=12,25, 1,89 Hz, 2 H) 1,19 (s, 10 H) 1,41 (dd, J=12,44,2,59 Hz, 2 H) 1,77 (t, J=13,14 Hz, 6 H) 1,95 (d, J=6,95 Hz, 2 H) 7,24 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,78 (d, J=8,72 Hz,1 H) 7,87 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 8,09 (dd, J=8,72, 2,53 Hz, 1 H) 8,83 (d, J=2,40 Hz,1 H) 9,52 (s, 1 H); (M+H)+ 395,1. Exemplo 5-25 Ácido [4-(4-{5-[3-(4-Trifluormetóxi-fenil)-ureído]-piridin-2-il}-fenil)-ciclo- hexil]- acético
Figure img0075
[00341] A 150 mg (0,5 mmol) de éster metílico de ácido {4-[4-(5- amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético em 5 mL de DCM, foram adi-cionados 102 mg (0,5 mmol) de 1-isocianato-4-trifluormetóxi-benzeno e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A diluição da mistura de reação com hexano causou a precipitação do pro-duto desejado, que foi coletado por filtração para dar éster metílico de ácido [4-(4-{5-[3-(4-trifluormetóxi-fenil)-ureído]-piridin-2-il}-fenil)-ciclo- hexil]-acético. M+1 = 528,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δd ppm 1,09 - 1,20 (m, 2 H) 1,50 (td, J=12,63, 10,11 Hz, 2 H) 1,80 (s, 3 H)1,83 (d, J=3,28 Hz, 2 H) 2,25 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 2,51 - 2,54 (m, 1 H) 3,61 (s, 3 H) 7,31 (dd, J=8,72, 3,16Hz, 4 H) 7,55 - 7,61 (m, 2 H) 7,86 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 8,02 (dd, J=8,72, 2,65 Hz, 1H) 8,66 (d, J=2,78 Hz, 1 H) 8,99 (s, 1 H) 9,05 (s, 1 H).
[00342] A 210 mg (0,4 mmol) de éster metílico de ácido [4-(4-{5-[3- (4-trifluormetóxi-fenil)-ureído]-piridin-2-il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético em THF/H2O (10 mL; 4:1), foram adicionados 5 mL (4M) de solução de hidróxido de lítio aquosa e a mistura foi agitada a 60°C por 5 horas. Foi ácidoificada com ácido clorídrico concentrado, que precipitou o composto desejado. Filtrado e seco sob vácuo, para dar ácido [4-(4-{5-[3- (4-trifluormetóxi-fenil)-ureído]-piridin-2-il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético, que foi subsequentemente dissolvido em metanol (5 mL), foram adicionados um equivalente de hidróxido de potássio e 2 mL de H2O e a mistura resultante foi agitada a 40°C por 2 horas. Evaporada até a secagem, para dar ácido [4-(4-{5-[3-(4-trifluormetóxi-fenil)-ureído]-piridin-2- il}-fenil)-ciclo-hexil]-acético como sal de potássio. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δd ppm 1,03 - 1,14 (m, 2 H) 1,45 (td, J =12,57, 9,98 Hz, 2 H) 1,75 - 1,87 (m, 5H) 2,03 (d, J=7,07 Hz, 2 H) 2,37 - 2,47 (m, 1 H) 7,12 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,21 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,43 -7,51 (m, 2 H) 7,64 - 7,73 (m, 3 H) 7,96 (dd, J=8,72, 2,65 Hz, 1 H) 8,58 (d, J=2,27 Hz, 1H); (M+H)+ 514,2.
[00343] Usando procedimentos análogos aos descritos acima, tam- bém podem ser preparados os seguintes compostos:
Figure img0076
Figure img0077
Figure img0078
Figure img0079
Figure img0080
Exemplo 5-74 Ácido (4-{4-[5-(5-Metilsulfanil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo- hexil)- acético
Figure img0081
[00344] 2-Bromo-5-metilsulfanil-piridina (51 mg, 0,25 mmol) e éster metílico de ácido {4-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético (75 mg, 0,25 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (2 mL) em um recipiente de pressão. Pd2dba3 (7 mg, 0,008 mmol) e XANTPHOS (6 mg, 0,01 mmol) foram adicionados, seguidos de carbonato de césio (163 mg, 0,50 mmol). A mistura foi aspergida com nitrogênio por 10 minutos, depois o recipiente foi vedado e aquecido até 80°C por 18 horas. A mistura foi dividida entre EtOAc e água, depois, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada, e concentratada por meio de evaporação rotativa. O material bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (M+H)+ 448,3.
[00345] O éster metílico de ácido (4-{4-[5-(5-metilsulfanil-piridin-2- ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético bruto foi dissolvido em THF/MeOH (4:1, 2,5 mL) e ao mesmo foi adicionado LiOH aquoso (4M, 0,5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas, de-pois foi imediatamente purificada por meio de HPLC de fase inversa, para dar o composto do título como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,08 - 1,20 (m, 2 H) 1,44 - 1,57 (m, 2 H) 1,84 (m, 5 H) 2,16 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 2,50 (m, 1 H) 6,91 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,36 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,70 (dd,J=8,59, 2,53 Hz, 1 H) 7,91 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,95 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,21 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 8,33 (dd, J=9,09, 2,53 Hz, 1 H) 8,98 (br, s,, 1 H) 9,64 (br, s,, 1 H); MS (M+H)+ 434,2. Exemplo 5-75 Ácido ((4-{4-[5-(5-Trifluormetil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamino)-piridin-2-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético)
Figure img0082
[00346] 128 mg de trifluoracetil hidrazida foram agitados em 3 mL de DMF e tratados com 178 mg de tiocarbonil di-imidazol à temperatura ambiente. Foram agitados por 3 horas e analisados por LC-MS. A mistura de reação bruta foi depois tratada com 330 mg de éster metíli- co de ácido {4-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético e agitada durante a noite à temperatura ambiente, seguido de aquecimento para 60°C por 8 horas. A reação foi analisada por LC-MS, que indicou o consumo completo do material de partida. Essa mistura de reação bruta foi tratada com 100 mg de EDCI a 60°C e agitada durante a noite à mesma temperawtura. A reação foi depois resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água. O precipitado resultante foi coletado por filtração e purificado por cromatografia de coluna, usando heptano e acetato de etila como agentes de extração, para dar ((4-{4-[5-(5- trifluormetil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)- ácido acético éster metílico. Todo o material foi levado à etapa de hi-drólise seguinte e dissolvido em 4 mL de THF e água (mistura de 1:1). 80 mg de LiOH foram adicionados e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. LC-MS indicou que a reação foi completada. A mistura de reação foi depois neutralizada com HCl a 6N e o precipitado resultante foi misturado em THF e água (mistura de 1:1). Foram adicionados 80 mg de LiOH e a reação foi agitada à temperatura am-biente por 24 horas. LC-MS indicou que a reação foi completada. A mistura de reação foi depois neutralizada com HCl a 6N e o precipitado resultante foi misturado em heptano e acetato de etila, mistura de 1:1, e coletado por filtração. A massa de filtração cremosa foi seca ao ar no funil de sucção, para dar o composto do título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δd ppm 1,17 (br, s,, 1 H) 1,14 (d, J =12,38 Hz, 2 H) 1,49 (d, J=10,36 Hz, 3 H) 1,82 (br, s,, 5 H) 2,15 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 7,31 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,92 (t, J=9,09 Hz, 3 H) 8,07 (dd, J=8,72, 2,65 Hz, 1 H) 8,67 (d, J=2,53 Hz, 1 H); (M+H)+ = 447,2.
[00347] Alternativamente, o éster metílico pode ser dissolvido em THF e tratado com hidróxido de sódio aquoso (4 equiv.). A mistura pode depois ser agitada a 50 graus por 12 horas, sendo que, nesse ponto, água pode ser adicionada e a maior parte do solvente orgânico pode ser removida sob pressão reduzida. Adição de acetonitrila, seguida de resfriamento, pode dar um precipitado, que pode ser isolado por filtração, para dar o composto do título como o sal de sódio correspondente.
[00348] Usando procedimentos análogos aos descritos acima, tam- bém podem ser preparados os seguintes compostos:
Figure img0083
Figure img0084
Figure img0085
Exemplo 5-98 Ácido (4-{4-[5-(4-Trifluormetil-benzenessulfonilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético
Figure img0086
[00349] Éster metílico de ácido (4-{4-[5-(4-Trifluormetil- benzenessulfonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético. A uma solução de 300 g (925 mmols) de éster metílico de ácid{4-[4-(5-amino- piridin-2-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético o, e 8 mL de diclorometano foram adicionados.112 mL (1,39 mmol) de piridina, 0,271 g (1,11 mmol) de cloreto de 4-trifluormetil-benzenossulfonila e 0,004 g (0,277 mmol) de DMAP. A solução laranja-escura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. A mistura foi extraída com diclorometano, depois lavada com água, HCl de 1N e salmoura. Seca com Na2SO4. Purificada em sílica- gel (EtOAc/Heptano, 9:1 a 6:4), para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d6) 0,99 - 1,10 (m, 2 H) 1,34 -1,46 (m, 2 H) 1,71 - 1,82 (m, 5 H) 2,14 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 2,39 (tt, J=12,16, 3,25 Hz, 1 H) 3,57 (s, 3 H) 7,16 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,54 (dd, J=2,53, 1,77 Hz, 2 H) 7,61 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,73 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,78 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 8,14 (dd, J=2,27, 1,01 Hz, 1 H).
[00350] Ácido (4-{4-[5-(4-Trifluormetil-benzenessulfonilamino)- piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético. A uma solução de 13 g (0,256 mmol) de (4-{4-[5-(4-trifluormetil-benzenessulfonilamino)-piridin-2-il]- fenil}-ciclo-hexil)-ácido acético éster metílico in THF/MeOH (4:1) foram adicionados.500 mL de LiOH (4 M) e deixados agitar à temperatura ambiente por 72 h. O solvente foi removido no vácuo. O resíduo foi incorporado em água, levado a um pH 4 e o sólido foi filtrado, para dar o composto do título.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 - 1,31 (m, 2 H) 1,55 - 1,66 (m, 2 H) 1,81 - 1,89 (m, 1H) 1,92 - 1,97 (m, 4 H) 2,27 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 7,43 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,69 (dd, J=8,59, 2,78 Hz, 1 H) 7,97 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,02 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 8,12 (m, 4 H) 8,47 (d, J=0,51 Hz, 1 H) 10,96 (br, s,, 1 H) 12,13 (br, s,, 1 H); MS (M+H)+ 519,1
[00351] Usando procedimentos análogos, também podem ser preparados os seguintes compostos:
Figure img0087
Exemplo 6-1. Ácido(4-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)- acético A. Éster etílico de ácido [4-(4-Acetil-fenil)-ciclo-hexil]-acético
[00352] A uma solução a 0°C de éster etílico de ácido (4-fenil-ciclo- hexil)-acético (15 g, 61 mmols, 1,0 equiv) em 200 ML de DCM foi adi- cionado tricloreto de alumínio (16 g, 122 mmols, 2,0 equiv), em porções, durante 15 min. Cloreto de acetila (4,7 Ml, 67 mmols, 1,10 equiv) foi depois adicionado, em gotas, por meio de uma seringa. A solução homogênea foi deixada agitar a 0°C por 2, depois foi cuidadosamente resfriada bruscamente com 300 ML de água gelada. A mistura foi ex-traída com DCM (3 x 150 Ml) e os extratos orgânicos foram lavados com solução de bicarbonato aquosa e salmoura. A remoção do solvente no vácuo deu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CLORO- FÓRMIO-d) ) δ ppm 1,10 (q, J=11,96 Hz, 2 H) 1,20 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 1,40 - 1,51 (m, 2 H) 1,84 (d, J=11,12 Hz, 4 H) 1,76 - 1,87 (m, 1 H) 2,17 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 2,50 (s, 3 H) 4,07 (q, J=7,07 Hz, 2 H) 7,22 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,81 (d, J=8,08 Hz, 2 H); (M+H)+ 289,1. B. éster etílico de ácido {4-[4-(6-Oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-fenil]- ciclo-hexil}-acético
[00353] A uma solução de éster etílico de ácido [4-(4-acetil-fenil)- ciclo-hexil]-acético (17 g, 59 mmols, 1,0 equiv) em 100 ML de ácido glacial acético foi adicionado mono-hidrato de ácido glioxílico (5,4 g, 59 mmols, 1,0 equiv) como um sólido. A solução foi aquecida até 100°C por 2 h. A mistura foi depois resfriada para 40°C, depois 75 ML de água foram adicionados, seguidos de 120 ML de uma solução de 28% de hidróxido de amônio, até que a medição do pH deu 8. Hidrazina (2,0 Ml, 65 mmols, 1,1 equiv) foi depois adicionada por meio de seringa, e a reação foi depois aquecida a 95°C por 2 h. Mediante o resfriamento até a temperatura ambiente, um precipitado sólido foi removido por filtração, para dar o composto do título, além do produto não eliminado éster etílico de ácido {4-[4-(5-hidróxi-6-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro- piridazin-3-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético. Essa mistura foi levada à etapa seguinte sem purificação adicional. (M+H)+ 341,2. C. Éster etílico de ácido {4-[4-(6-Cloro-piridazin-3-il)-fenil]-ciclo-hexil}- acético
[00354] Um frasco de 50 ML foi carregado com éster etílico de ácido {4-[4-(6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético (0,76 g, 2,2 mmol, 1,0 equiv) em 20 ML de tolueno, seguido de oxiclo- reto fosforoso (0,62 Ml, 6,7 mmols, 3,0 equiv). A suspensão foi aquecida até 10°C, sendo que nesse ponto resultou uma solução homogênea. A reação foi agitada durante a noite a 100°C, depois resfriada até a temperatura ambiente. A remoção dos materiais voláteis no vácuo deu o composto do título: 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,07 - 1,17 (m, 2 H) 1,20 (t, J=7,07 Hz, 3 H) 1,43 - 1,53 (m, 2 H) 1,78 - 1,90 (m, 5 H) 2,18 (d, J=6,57 Hz, 2 H) 2,44 - 2,52 (m, 1 H) 4,08 (q,J=7,07 Hz, 2 H) 7,29 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,46 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 7,72 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 7,90 (d, J=8,59 Hz, 2 H); (M+H)+ 359. D. Éster etílico de ácido (4-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético
[00355] A uma suspensão de éster etílico de ácido {4-[4-(6-cloro- piridazin-3-il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético (2,0 g, 5,6 mmols, 1,0 equiv) em 40 ML de dioxano foi adicionado 3-cloroanilina (0,70 Ml, 6,7 mmols, 1,2 equiv), seguido de 2 ML de HCl a 4 N em dioxano. A mistura foi depois aquecida até 100°C durante a noite. A reação foi dividida entre EtOAc e solução de bicarbonato saturada, e os extratos orgânicos foram depois lavados com salmoura e secos. A remoção do solvente no vácuo deu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ ppm 1,07 - 1,17 (m, 2 H) 1,21 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 1,42 - 1,53 (m, 2 H) 1,86 (t, J=10,99 Hz, 4 H) 1,78 - 1,90 (m, 1 H) 2,18 (d, J=6,57 Hz, 2H) 2,47 (td, J=12,00, 3,03 Hz, 1 H) 4,08 (q, J=7,24 Hz, 2 H) 7,03 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=8,08 Hz, 3 H) 7,20 - 7,28 (m, 2 H) 7,45 (s, 1 H) 7,68 (d, J=9,35 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=8,34 Hz, 2 H); (M+H)+ 450,2. E. Ácido 4-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)- acético
[00356] A uma solução de éster etílico de ácido (4-{4-[6-(3-cloro- fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético (1,8 g) em 50 ML de THF/EtOH (4:1) foram adicionados 5 ML de LiOH a 10%. A reação foi deixada agitar a 50°C por 3 h, depois agitada durante a noite à tempe-ratura ambiente. A ácidoificação com HCl concentrado deu um precipi-tado que foi recristalizado de EtOAc, para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00 - 1,10 (m, 2 H) 1,37 - 1,48 (m, 2 H) 1,61 - 1,71 (m, 1H) 1,76 (d, J=11,12 Hz, 4 H) 2,05 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 6,92 (ddd, J=7,83, 2,02, 0,76 Hz, 1 H) 7,14 (d, J=9,60 Hz, 1 H) 7,28 (dd, J=8,21, 6,44 Hz, 3 H) 7,49 (ddd, J=8,34, 2,02, 0,76 Hz, 1 H) 7,91 (dd, J=16,55, 8,97 Hz, 3H) 8,10 (t, J=2,02 Hz, 1 H) 9,52 (s, 1 H); (M+H)+ 422,2.
[00357] Alternativamente, o éster metílico pode ser dissolvido em THF e tratado com hidróxido de sódio aquoso (4 equiv.). A mistura pode depois ser agitada a 50 graus por 12 horas, sendo que, nesse ponto, água pode ser adicionada e a maior parte do solvente orgânico pode ser removida sob pressão reduzida. Adição de acetonitrila, seguida de resfriamento, pode dar um precipitado, que pode ser isolado por filtração, para dar o composto do título como o sal de sódio correspondente.
[00358] Usando a amina apropriada, os compostos a seguir podem também ser preparados de uma maneira similar.
Figure img0088
Figure img0089
Figure img0090
Exemplo 6-26. Ácido 2-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoilamino}-3-metil- butírico
Figure img0091
A. Ácido 4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoico
[00359] A uma pasta fluida de ácido 4-[6-cloro-piradazin-3-il]- benzoico (0,30 g, 1,3 mmol, 1,0 equiv) em 5 ML de dioxano foi adicionada 3-cloroanilina (0,15 Ml, 1,4 mmol, 1,1 equiv), seguida de HCl de 4 M em dioxano (0,34 Ml, 1,4 mmol, 1,0 equiv). A suspensão foi aquecida até 110°C por 1 h. A reação resfriada foi diluída com DCM e o precipitado resultante foi filtrado para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,90 (ddd, J =7,83, 2,02, 0,76 Hz, 1 H) 7,13 (d, J=9,35 Hz, 1 H) 7,23 (t, J=8,08 Hz, 1 H) 7,45 (ddd, J=8,34, 2,02, 0,76 Hz, 1 H) 7,91 - 7,95 (m, 2 H) 8,00 (d, J =9,35 Hz, 1 H) 8,03 - 8,08 (m, 3 H) 9,56 (s, 1 H) 12,90 (br, S,, 1 H); (M+H)+ 325,9. B. Ácido 2-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoilamino}-3- metil- butírico
[00360] A uma solução de ácido 4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin- 3-il]- benzoico (0,10 g, 0,31 mmol, 1,0 equiv) em 2 ML de DMF foram adicionados HATU (0,23 g, 0,62 mmol, 2,0 equiv) e N,N-di- isopropiletilamina (0,27 Ml, 1,5 mmol, 5,0 equiv). Éster metílico de valina (0,062 g, 0,37 mmol, 1,0 equiv) foi adicionado como um sólido, e a solução homogênea foi deixada agitar à temperatura ambiente durante a noite. À solução foi depois adicionado 1 ML de LiOH aquoso a 10% e a mistura foi depois aquecida pra 55°C. As reações foram depois filtradas e purificadas por HPLC de fase inversa, para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δd 0,96 (dd, J =9,35, 6,82 Hz, 6 H) 2,21 (dq, J=12,13, 6,82 Hz, 1 H) 4,41 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 6,91 (ddd, J=1,26 Hz, 2,02, 1,01 Hz, 1 H) 7,21 (t, J=8,08 Hz, 1 H) 7,17 (d, J=9,35 Hz, 1 H) 7,48 (dd, J=9,22, 1,14 Hz, 1 H) 7,88 - 8,02 (m, 7 H); (M+H)+ 425,1.
[00361] Usando o éster de amino apropriado, também podem ser preparados os seguintes compostos de modo similar.
Figure img0092
Exemplo 6-33. Ácido 2-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoilamino}-2-metil- propiônico
Figure img0093
A. Cloreto de 4-(6-Cloro-piridazin-3-il)-benzoíla
[00362] Uma suspensão de ácido 4-(6-cloro-piradizin-3-il)-benzoico (2,0 g, 8,5 mmols, 1,0 equiv) foi suspensa em excesso de cloreto de tionila (30 Ml) e aquecida até o refluxo durante a noite. A remoção de materiais voláteis no vácuo deu o composto do título, que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,59 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 8,15 (d, J=8,00 Hz, 2 H) 8,22 (d, J=8,00 Hz, 2 H). B. Ácido 2-[4-(6-Cloro-piridazin-3-il)-benzoilamino]-2-metil-propiônico
[00363] Uma solução de cloreto de 4-(6-cloro-piridazin-3-il)-benzoíla (0,25 g, 1,0 mmol, 1,0 equiv) em 5 ML de THF e 3 ML de DMF foi adicionada a um frasco contendo ácido2-amino-iso-butírico (0,10 g, 1,0 mmol, 1,0 equiv) e NaOH a 1 N (2 Ml, 2,0 mmols, 2,0 equiv). A solução homogênea foi deixada agitar durante a noite à temperatura ambiente. Adicificação para pH 1, usando HCl concentrado, deu um precipitado que foi filtrado e usado diretamente na etapa subsequente. C. Ácido 2-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoilamino}-2- metil-propiônico
[00364] Um frasco de 1-dram foi carregado com 3-cloroanilina (0,2 Ml, excesso) e ácido 2-[4-(6-cloro-piridazin-3-il)-benzoilamino]-2-metil- propiônico (0,75 g) como um sólido. O frasco foi aquecido até 100°C por 1,5 h. A mistura de reação bruta foi depois dissolvida em 2 ML de DMF e depois purificada por HPLC preparativa de fase reversa, para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,47 (s, 6 H), 7,03 (dd, J=7,45, 1,64 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=9,35 Hz, 1H), 7,36 (t, J=8,08 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J=8,34, 1,26 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=8,59 Hz, 2 H), 8,12 - 8,19 (m, 4 H),8,52 (s, 1 H), 9,71 (s, 1 H); (M+H)+ 411,0. Exemplo 6-34. Ácido 4-{4-[6-(3-Trifluormetil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo- hexano- carboxílico
Figure img0094
[00365] A síntese de éster metílico de ácido 4-fenil-ciclo-hexano- carboxílico foi descrita em WO2004 047755. Partindo de éster metílico de ácido 4-fenil-ciclo-hexano-carboxílico, a sequência descrita para o Ex. 6-1 foi seguida, para dar o composto do título como uma mistura de diastereômeros, que foram separados por HPLC preparativa de fase reversa.
[00366] Diastereômer 1: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,20 - 1,37 (m, 4 H) 1,60 - 1,70 (m, 2 H) 1,79 (d, J =10,86 Hz, 2 H) 2,01 - 2,15 (m, 1 H) 2,33 (m, 1 H) 7,03 (d, J=9,35 Hz, 1 H) 7,07 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,16 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,34 (t, J=8,21 Hz, 1 H) 7,76 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,72 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=9,35 Hz, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 9,52 (s, 1 H)
[00367] Diastereomer 2: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δd 1,69 - 1,80 (m, 4 H) 1,80 - 1,90 (m, 2 H) 2,25 (m, m 2 H) 2,75 - 2,80 (m, 2 H) 7,37 - 7,47 (m, 4 H) 7,69 (t, J=8,21 Hz, 1 H) 8,11 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 8,08 (dd, J=8,46, 1,64 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=9,35 Hz, 1 H) 8,52 (s, 1 H) 9,86 (s, 1 H); (M+H)+ 442,2. Exemplo 6-35. 2-(4-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)- acetamida
Figure img0095
[00368] A uma solução do Ex. 6-1 (0,10 g, 0,24 mmol, 1,0 equiv) em 3 ML de DMF foi adicionado HATU (0,10 g, 0,26 mmol, 1,1 equiv), seguido de hidróxido de amônio (0,06 ML de uma solução aquosa a 28%). A reação homogênea foi deixada agitar à temperatura ambiente por 3 h. A reação foi depois dividida entre EtOAc e água, e os extratos orgânicos foram lavados com salmoura e secos. O resíduo bruto foi depois purificado por HPLC preparativa de fase reversa, para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,06 - 1,17 (m, 2 H) 1,44 - 1,54 (m, 2 H) 1,72 - 1,77 (m, 1 H) 1,82 (br, S,, 2 H) 1,84 (d,J=3,54 Hz, 2 H) 1,99 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 2,52 - 2,57 (m, 1 H) 6,71 (br, S,, 1 H) 7,01 (ddd, J=8,02, 2,08, 0,76Hz, 1 H) 7,22 (d, J=9,35 Hz, 1 H) 7,33 - 7,38 (m, 3 H) 7,57 (ddd, J=8,34, 2,02, 0,76 Hz, 1 H) 7,99 (dd, J=17,43, 8,84 Hz, 3 H) 8,18 (t, J=2,02 Hz, 1 H) 9,57 (s, 1 H); (M+H)+ 412,3. Exemplo 6-36. (6-{4-[4-(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-ciclo-hexil]-fenil}-piridazin-3-il)-(6- trifluormetil-piridin-3-il)-amina
Figure img0096
A. 2-(4-{4-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acetamida
[00369] Usando o Ex. 6-17 e o procedimento descrito no Ex. 6-35 acima, o composto do título foi produzido e usado na etapa subsequente sem purificação adicional. (M+H)+ 456,3. B. (4-{4-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo- hexil)-acetonitrila
[00370] A uma mistura de 2-(4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3- ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acetamida (0,18 g, 0,41 mmol, 1,0 equiv) em 3 ML de THF foi adicionado anidrido trifluoracético (0,068 Ml, 0,49 mmol, 1,2 equiv), seguido de trietilamina (0,12 Ml, 0,90 mmol, 2,2 equiv). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois concentrada no vácuo. Purificação por cromatografia de sílica-gel (10-50% em hexano) deu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,39 - 1,50 (m, J=12,82, 12,54, 12,54, 3,54 Hz, 2 H) 1,69 - 1,80 (m, J=12,88, 12,69, 12,69, 3,41 Hz, 2 H) 1,86 - 1,97 (m, J=11,91, 11,91, 6,06, 5,87, 2,91 Hz, 1 H) 2,09 (d, J=15,92 Hz, 1 H) 2,09 (dd, J=5,94, 3,66 Hz, 3 H) 2,76 (t, J=3,03 Hz, 1 H) 7,53 (d, J=9,35 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 8,08 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,20 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 8,30 (d, J=9,35 Hz, 1 H) 8,91 (dd, J=8,59, 2,27 Hz, 1H) 9,16 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 10,25 (s, 1 H); (M+H)+ 438,3. C. (6-{4-[4-(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-ciclo-hexil]-fenil}-piridazin-3-il)-(6- trifluormetil-piridin-3-il)-amina
[00371] A uma mistura de (4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)- piridazin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acetonitrila (0,12 g, 0,29 mmol, 1,0 equiv) em 3 ML de DMF foi adicionada azida de sódio (0,057 g, 0,88 mmol, 3,0 equiv), seguida de cloreto de amônio sólido (0,062 g, 4,0 equiv). A reação foi aquecida até 140°C durante o fim de semana. A mistura de reação resfriada foi diluída com 10 ML de água e depois ácidoificada para pH 4-5. O precipitado foi filtrado para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 103 - 1,16 (m, 2 H) 1,33 - 1,45 (m, 2 H) 1,73 (t, J=14,27 Hz, 5 H) 2,60 - 2,68 (m, 3 H) 7,27 (dd, J=17,94, 8,84 Hz, 3 H) 7,79 (d,J=8,84 Hz, 1 H) 7,86 - 7,95 (m, 2 H) 8,01 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 8,63 (dd, J=8,59, 1,77 Hz, 1 H) 8,87 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 9,99 (s, 1 H); (M+H)+ 481,7. Exemplo 6-37. 3-(4-{4-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo- hexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
Figure img0097
A. N-Hidróxi-2-(4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acetamidina
[00372] A uma solução de (4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)- piridazin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acetonitrila (0,15 g, 0,34 mmol, 1,0 equiv) em 4 ML de DMSO foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (0,12 g, 1,7 mmol, 5,0 equiv) e trietilamina (0,25 Ml, 1,8 mmol, 5,2 equiv). A solução amarela foi aquecida pra 120°C, usando aquecimento por micro-ondas por 10 min. Partes adicionais do cloridrato de hi- droxilamina e trietilamina foram adicionadas e a reação foi deixada agitar durante a noite a 75°C. A reção foi dividida entre EtOAc e água, e os extratos orgânicos foram lavados com NaHCO3 saturado, seguido de salmoura. A camada orgânica foi depois seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada no vácuo, para dar o composto do título, que foi usado sem purificação adicional. (M+H)+ 471,2. B. Éster isobutílico de ácido [1-[(Z)-Hidroxi-imino]-2-(4-{4-[6-(6- trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)-etil]- carbâmico
[00373] A uma solução de N-hidróxi-2-(4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin- 3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acetamidina (0,13 g, 0,28 mmol, 1,0 equiv) em 2 ML de DMF foi adicionada piridina (0,023 Ml, 0,31 mmol, 1,1 equiv). A solução foi resfriada para 0°C, depois, cloro- formiato isobutílico (0,04 Ml, 0,31 mmol, 1,1 equiv) foi adicionado, em gotas, por meio de uma seringa. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 2 h. Acamento aquoso extrativo deu o composto do título, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. (M+H)+ 571,4. C. 3-(4-{4-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclo- hexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
[00374] Uma solução de éster isobutílico de ácido [1-[(Z)-hidróxi- imino]-2-(4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}- ciclo-hexil)-etil]-carbâmico (0,13 g, 0,23 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvida em uma mistura de m-xileno/THF (4:1) e depois aquecida até 180°C por 20 min. A reação resfriada foi dividida entre EtOAc e água, e as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e secas. Purificação por cromatografia em sílica-gel (10-100% MeOH em DCM) deu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,99 - 1,10 (m, 2 H) 1,34 (q, J=11,79 Hz, 2 H) 1,59 (ddd, J=11,12, 7,58, 4,04 Hz, 1 H) 1,70 (t, J=14,02 Hz, 4 H) 2,29 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 2,38 - 2,46 (m, 1H) 7,23 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 7,18 (d, J=9,35 Hz, 1 H) 7,72 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 7,94 (d, J=9,35 Hz, 1 H) 8,56 (dd, J=8,59, 1,26 Hz, 1 H) 8,81 (d, J=1,77 Hz, 1 H) 9,90 (s, 1 H) 12,03 (br, S,, 1 H); (M+H)+ 497,2. Exemplo 6-38, Ácido (1-{4-[6-(3-Trifluormetil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-piperidin- 4-il)- acético
Figure img0098
A. Éster etílico de ácido [1-(4-Acetil-fenil)-piperidin-4-il]-acético
[00375] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4'- fluoracetofenona (1,2 Ml, 10,4 mmols, 1,0 equiv) e 2-(piperidin-4-il)- ácido acético éster etílico (3,5 g, 20,7 mmols, 2,0 equiv) em 20 ML de DMSO. A reação homogênea foi aquecida até 150°C por 20 min. A reação resfriada foi depois diluída com éter e lavada sequencialmente com cloreto de amônio saturado, água e salmoura. Os extratos orgânicos foram depois secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo. Purificação por cromatografia rápida (10-40% em hexano) deu o composto do título: 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,32 (t, J=7,07 Hz, 3 H) 1,47 (d, J=12,13 Hz, 2 H) 1,62 (br,s,, 1 H) 1,90 (d, J=12,63 Hz, 2 H) 2,04 - 2,15 (m, J=11,18, 11,18, 7,45, 7,45, 3,79, 3,66 Hz, 1 H) 2,33 (d,J=7,07 Hz, 2 H) 2,57 (s, 3 H) 2,97 (td, J=12,57, 2,15 Hz, 2 H) 3,93 (d, J=12,88 Hz, 2 H) 4,20 (q, J=7,07 Hz, 2H) 6,96 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 7,92 (d, J=9,09 Hz, 2 H); (M+H)+ 290,1. B. Ácido (1 -{4-[6-(3-Trifluormetil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}- piperidin-4-il)- acético
[00376] Partindo de éster etílico de ácido [1-(4-acetil-fenil)-piperidin- 4-il]-acético, as etapas B-D do Ex. 6-1 foram seguidas usando 3- trifluormetil anilina, para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,30 (td, J=11,94, 8,72 Hz, 2 H) 1,79 (br, S,, 1 H) 1,76 (d, J=2,78 Hz, 1H) 1,86 (td, J=11,05, 4,17 Hz, 1 H) 2,20 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 2,77 (t, J=11,37 Hz, 2 H) 3,82 (d, J=12,63 Hz, 2H) 7,04 (d, J=8,84 Hz, 2 H) 7,20 (d, J=9,35 Hz, 1 H) 7,28 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,55 (t, J=7,96 Hz, 1 H) 7,90 -8,00 (m, 2 H) 7,92 (d, J=8,84 Hz, 2 H) 8,40 (s, 1 H) 9,63 (s, 1 H) 12,10 (br, S,, 1H); (M+H)+ 457,3. Exemplo 6-39. Ácido (4-{4-[4-Metil-6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético
Figure img0099
A. Éster etílico de ácido [4-(4-Propionil-fenil)-ciclo-hexil]-acético
[00377] Usando cloreto de propionila na etapa A para o Ex. 6-1, o composto do título foi sintetizado de modo análogo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,11 - 1,22 (m, 8 H) 1,40 - 1,51 (m, 2 H) 1,84 (d, J=10,11 Hz,4 H) 2,10 (s, 1 H) 2,17 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 2,41 - 2,51 (m, 1 H) 2,90 (q, J=7,16 Hz, 2 H) 4,08 (q, J=7,07 Hz, 2H) 7,21 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,82 (d, J=8,34 Hz, 2 H). B. Ácido (4-{4-[4-Metil-6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]- fenil}-ciclo-hexil)-acético
[00378] Partindo de éster etílico de ácido [4-(4-propionil-fenil)-ciclo- hexil]-acético, as etapas B-D do Ex. 6-1 foram seguidas, usando 6- trifluormetil-piridin-3-ilamina para dar o composto do título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1,04 - 1,15 (m, 2 H) 1,48 (m, 2 H) 1,74 (m, J=10,99, 4,17 Hz, 1 H) 1,85 (d, J=11,12 Hz, 4 H) 1,99 (d, J=6,32 Hz, 2 H) 2,30 (s, 3H) 7,20 (s, 1 H) 7,34 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 7,49 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,84 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,67 (dd, J=8,59, 2,27 Hz, 1 H) 8,98 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 10,27 (s, 1 H); (M+H)+ 471,2. Exemplo 6-40. Ácido (4-{4-[4-Metil-6-(4-trifluormetil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético
[00379] O composto do título foi preparado de modo análogo, usando 4-trifluormetil anilina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,10 - 1,21 (m, 2 H) 1,47 - 1,58 (m, 2H) 1,71 - 1,80 (m, 1 H) 1,86 (d, J=10,11 Hz, 4 H) 2,16 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 2,29 (s, 3 H) 2,56 (m, 1 H) 7,11 (s, 1 H) 7,35 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,51 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 7,66 (d, J=8,59 Hz, 2 H)7,99 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 9,67 (s, 1 H) 12,01 (s, 1 H); (M+H)+ 470,2. Exemplo 7. Ácido (4-{4-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-pirazin-2-il]-fenil}-ciclo- hexil)- acético
Figure img0100
A. Pirazin-2-il-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina
[00380] A uma solução de 5-amino-2-trifluormetilpiridina (0,81 g) em 3 ML de toluene foi adicionada cloropirazina (0,45 Ml, 1,0 equiv) por meio de seringa. A solução homogênea foi aquecida até 95°C, depois resfriada até a temperatura ambiente e concentrada no vácuo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (40% de EtOAc em hexano) deu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 7,5 (s, 1 H) 7,6 (s, 1 H) 8,0 (s, 1 H) 8,2 (s, 1 H) 8,4 (s, 2 H) 8,8 (s, 1 H); (M+H)+ 241,1. B. (5-Bromo-pirazin-2-il)-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina
[00381] Uma solução de pirazin-2-il-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina (0,47 g) foi dissolvida em 50 ML de MeOH e depois carregada com N- bromossuccinimida (0,35 g) em uma única porção como um sólido. A reação foi agitada durante a noite, depois concentrada no vácuo. Puri-ficação por cromatografia em sílica-gel (25% de EtOAc em hexanos) deu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 6,7 (s, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 7,9 (s, 1 H) 8,2 (s, 2 H) 8,6 (s, 1 H); (M+H)+ 320,9. C. éster metílico de ácido (4-{4-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)- pirazin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético
[00382] Uma solução de (5-bromo-pirazin-2-il)-(6-trifluormetil-piridin- 3-il)-amina (0,072 g) e éster metílico de ácido {4-[4-(5-bromo-piridin-2- il)-fenil]-ciclo-hexil}-acético (0,087 g) em 2 ML de DME foi carregada com carbonato de sódio a 2 M (1 Ml) e Pd(PF3)4 (0,027 g, 0,1 equiv). A mistura bifásica foi aspergida com nitrogênio por 3 min, depois agitada a 130°C, sob aquecimento por micro-ondas, por 30 min. A reação foi dividida entre EtOAc e água, e os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados no vácuo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (33% de EtOAc em hexano) deu o composto do título. (M+H)+ 471,2. D. Ácido (4-{4-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-pirazin-2-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético
[00383] A uma solução de éster metílico de ácido (4-{4-[5-(6- trifluormetil-piridin-3-ilamino)-pirazin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético (0,051 g) em 4 ML de THF/água (1:1) foi adicionado hidróxido de lítio sólido (0,030 g). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 48 h, depois aquecida até 45°C por 24 h. A reação foi neutralizada com ácido clorídrico a 6 N e depois purificada por HPLC preparativa de fase reversa, para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,1 (s, 2 H) 1,3 (s, 1 H) 1,6 (s, 2 H) 1,9 (s, 6 H) 3,5 (s, 6 H) 7,4 (s, 2 H) 7,9 (s, 1 H) 8,0 (s, 2 H) 8,6 (s, 1 H), 8,6 (s, 1 H) 8,9 (s, 1 H) 9,1 (s, 1 H) 10,9 (s, 1 H); (M+H)+ 457,1.
[00384] Alternativamente, o éster metílico pode ser dissolvido em THF e tratado com hidróxido de sódio aquoso (4 equiv.). A mistura pode depois ser agitada a 50 graus por 12 horas, sendo que, nesse ponto, água pode ser adicionada e a maior parte do solvente orgânico po- de ser removida sob pressão reduzida. Adição de acetonitrila, seguida de resfriamento, pode dar um precipitado, que pode ser isolado por filtração, para dar o composto do título como o sal de sódio correspondente. Exemplo 8-1 Ácido (4-{4-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilcarbamoil)-piridin-2-il]-fenil}- ciclo-hexil)-acético
Figure img0101
[00385] 6-Trifluormetil-piridin-3-ilamina (963 mg, 6 mmols) foi dissolvida em DCM (50 mL) e ácido 6-bromo-nicotínico (1 g, 5 mmols) e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (1,9 g, 10 mmols) foram adicionados. Agitado durante a noite, evaporada a secura e purificação através da passagem em pequenas tampas de sílica- gel aluindo com acetato de etila a 30% em hexanos para fornecer 6- bromo-N-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-nicotinamida: M+1 = 347,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δd ppm 7,91 (dd, J =19,83, 8,46 Hz, 2 H) 8,26 (dd, J=8,34, 2,53 Hz, 1 H) 8,46 (dd, J=8,34, 2,27 Hz, 1 H) 8,95 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 9,06 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 11,00 (s, 1 H).
[00386] A 200 mg (1 mmol) de 6-bromo-N-(6-trifluormetil-piridin-3- il)-nicotinamida, foram adicionados 217 mg (1 mmol) de éster metílico de ácido {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclo- hexil}-acético em DME (20 mL), produto de adição de dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino) ferroceno]paládio (II) diclorometano (37 mg, 5% em mol), e solução aquosa de carbonato de sódio (2 mL) e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite, sob N2. Evaporada até a secagem e purificada passando por um tampão pequeno de sílica-gel (30% de acetato de etila em hexano), para dar éster metílico de ácido (4-{4-[5- (6-trifluormetil-piridin-3-ilcarbamoil)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)- acético: M+1 = 498,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δd ppm 1,06 (s, 4 H) 1,12 - 1,20 (m, 2 H) 1,45 - 1,57 (m, 2 H) 1,81 (d,J=8,59 Hz, 4 H) 2,25 (d, J=6,57 Hz, 2 H) 2,50 - 2,57 (m, 1 H) 3,60 (s, 2 H) 7,39 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,94 (d,J=8,84 Hz, 1 H) 8,07 - 8,15 (m, 2 H) 8,35 - 8,43 (m, 1 H) 8,50 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 9,10 (s, 1 H) 9,20 (d,J=2,02 Hz, 1 H).
[00387] A 60 mg (0,1 mmol) de éster metílico de ácido (4-{4-[5-(6- trifluormetil-piridin-3-ilcarbamoil)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético em THF/H2O (10 mL; 4:1), 5 mL (4M) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de lítio e a mistura foi agitada a 60°C por 5 horas. Ácidoificada com ácido clorídrico concentrado, que precipitou o composto desejado. Filtrada e seca sob vávuo, para dar ácido (4-{4-[5-(6- trifluormetil-piridin-3-ilcarbamoil)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo-hexil)-acético, que foi subsequentemente dissolvido em metanol (5 mL) um equivalente de hidróxido de potássio e 2 mL de H2O foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 40°C por 2 horas. Evaporada até a secagem, para dar (4-{4-[5-(6-trifluormetil-piridin-3-ilcarbamoil)-piridin-2- il]-fenil}-ciclo-hexil)-ácido acético como sal de potássio. M+1 = 484,1. HRMS = 484,1822. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 0,79 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 1,11 (td, J=12,44, 2,91 Hz, 3 H) 1,43 - 1,55(m, 2 H) 1,67 - 1,78 (m, J=7,14, 7,14, 6,95, 6,57 Hz, 2 H) 1,79 - 1,89 (m, 3 H) 2,02 (d, J=7,33 Hz, 2 H) 2,14(t, J=7,33 Hz, 1 H) 2,47 (s, 1 H) 7,29 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,75 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,88 - 7,95 (m, 2 H) 8,31(dd, J=8,46, 2,40 Hz, 1 H) 8,43 (dd, J=8,46, 2,15 Hz, 1 H) 8,97 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 9,08 (d, J=1,52 Hz, 1H).
[00388] Alternativamente, o éster metílico pode ser dissolvido em THF e tratado com hidróxido de sódio aquoso (4 equiv.). A mistura pode depois ser agitada a 50 graus por 12 horas, sendo que, nesse ponto, água pode ser adicionada e a maior parte do solvente orgânico po- de ser removida sob pressão reduzida. Adição de acetonitrila, seguida de resfriamento, pode dar um precipitado, que pode ser isolado por filtração, para dar o composto do título como o sal de sódio correspondente.
[00389] Seguindo procedimentos análogos, também podem ser preparados os seguintes compostos:
Figure img0102
[00390] A presente invenção também abrange quaisquer sais dos exemplos descritos acima no presente. Particularmente, os sais de po- tásiso, sódio, dos ácidos clorídrico, metanossulfônico, fosfórico, sulfú- rico, terc-butil-amina e dietilamina. Os sais podem ser preparados pelos métodos descritos no presente.

Claims (14)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: Ácido (4-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, Ácido (4-{4-[6-(3-metilfenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, Ácido (4-{4-[6-(3-tri-flúor-metilafenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, Ácido (4-{4-[6-(3-metóxifenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, Ácido (4-{4-[6-(2-flúor-fenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, Ácido (4-{4-[6-(2-metóxifenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, Ácido (4-{4-[5-(6-tri-flúor-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acético, Ácido (4-{4-[5-(piridin-2-il-amino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, Ácido {4-[4-(5-fenilaminopiridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético, Ácido (4-{4-[5-(5-cianopiridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, Ácido (4-{4-[5-(5-tri-flúor-metilapiridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acético, Ácido (4-{4-[5-(4-tri-flúor-metilafenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, Ácido (4-{4-[5-(5-metilpiridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, Ácido (4-{4-[5-(5-cloropiridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, Ácido (4-{4-[5-(6-metóxipiridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, Ácido (4-{4-[5-(5-flúorpiridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, Ácido {4-[4-(3-metóxi-5-fenilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético, Ácido {4-[4-(3-metóxi-5-(3-flúor-fenil)amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}- acético, Ácido {4-[4-(3-metóxi-5-(4-tri-flúor-metil-fenil)amino-piridin-2-il)-fenil]- ciclohexil}-acético, Ácido {4-[4-(3-metóxi-5-(3-cloro-fenil)amino-piridin-2-il)-fenil]- ciclohexil}-acético, Ácido (4-{4-[5-(3-flúor-fenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, Ácido (4-{4-[5-(3-cloro-fenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, Ácido (4-{4-[5-(1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acético, Ácido (4-{4-[5-(5-flúor-6-metóxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acético, Ácido (4-{4-[6-(6-metóxi-piridin-3-ilamino)-5-metil-piridin-3-il]-fenil}- ciclohexil)-acético, Ácido (4-{4-[5-flúor-6-(6-metóxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}- ciclohexil)-acético, Ácido (4-{4-[5-(3-tri-flúor-metil-benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acético, Ácido [4-(4-{5-[(piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, Ácido [4-(4-{5-[(piridin-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético, Ácido [4-(4-{5-[(6-metil-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)- ciclohexil]-acético, Ácido [4-(4-{5-[(5-bromo-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)- ciclohexil]-acético, Ácido [4-(4-{5-[(5-cloro-6-metóxi-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}- fenil)-ciclohexil]-acético, Ácido [4-(4-{5-[(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]- piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acético, Ácido [4-(4-{5-[(5-terc-butil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}- fenil)-ciclohexil]-acético, Ácido (4-{4-[5-(4-flúor-3-tri-flúor-metil-benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acético, Ácido (4-{4-[5-(4-tri-flúor-metil-benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acético, Ácido [4-(4-{5-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}- fenil)-ciclohexil]-acético, Ácido [4-(4-{5-[(2,5-dimetil-1H-pirrol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}- fenil)-ciclohexil]-acético, Ácido [4-(4-{5-[(1-metil-5-tri-flúor-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]- piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acético, Ácido [4-(4-{5-[(1-metil-3-tri-flúor-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]- piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acético, Ácido [4-(4-{5-[(6-metóxi-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)- ciclohexil]-acético, Ácido [4-(4-{5-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}- fenil)-ciclohexil]-acético, Ácido (4-{4-[5-(6-tri-flúor-metil-piridin-3-ilcarbamoil)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acético, Ácido (4-{4-[5-(5-flúor-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, Ácido (4-{4-[5-(6-isopropóxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acético, Ácido (4-{4-[5-(5-bromo-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acético, Ácido (4-{4-[5-(2-metóxi-pirimidin-5-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acético, Ácido (4-{4-[5-(3,5-di-flúor-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acético, Ácido (4-{4-[5-(5-cloro-6-metóxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acético, Ácido (4-{4-[5-(5-flúor-4-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acético, Ácido (4-{4-[5-(3-cloro-5-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acético, Ácido (4-{4-[3-flúor-5-(6-tri-flúor-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]- fenil}-ciclohexil)-acético, Ácido (4-{4-[5-(2-metil-5-tri-flúor-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-piridin-2-il]- fenil}-ciclohexil)-acético, e Ácido (4-{4-[6-(2-metil-6-tri-flúor-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]- fenil}-ciclohexil)-acético; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do pelo fato de que é ácido (4-{4-[5-(6-tri-flúor-metil-piridin-3-ilamino)- piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do pelo fato de que é:
Figure img0103
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracteriza-do pelo fato de que está na forma de sal de sódio.
5. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre:
Figure img0104
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracteriza-do pelo fato de que está na forma de um sal de sódio.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 6, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente acei-tável.
8. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para produção de um medi-camento para prevenção ou tratamento de distúrbios ou desordens associados à atividade de DGAT1.
9. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) um composto, como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 6, e (ii) pelo menos um composto selecionado dentre insulina, glipizida, glicolida, amarila, nateglinida, repaglinida, PTP-112, SB- 517955, SB-4195052, SB- 216763, NN-57-05441, NN-57-05445, GW- 0791, AGN- 194204, T-1095, BAY R3401, metformina, acarbose, GLP- 1, Exendin-4, vildagliptin, lovastatina, pravastatina, sinvastatina, ceri- vastatina, mevastatina, velostatin, fluvastatina, dalvastatina, atorvasta- tina, rosuvastatina, rivastatina, colestiramina, ácido nicotínico, ezetimi- be, aspirina, ortistato, sibutramina, rimonabant, ácido etacrílico, furo- semida, torsemida, benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril, trandolapril, omapatrilat, sampatrilat, fasidotril, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan, ditequiren, zanquiren, terlaquiren, alisquiren, RO 66-1132, RO-66-1168, acebutolol, atenololol, betaxolol, bisoprolol, me-toprolol, nadololol, propranolol, sotalol, timololol, digoxina, dobutamina, milrinone, amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimo- dipina, nifedipina, nisoldipina, verapamil, fenofibrato, pioglitazona, rosi- glitazona, tesaglitazona, BMS-298585, L-796449, (R)-1-{4-[5-metil-2- (4-tri-flúor-metilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-benzenossulfonil}-2,3-dihidro- 1H-indol-2-carboxílico, e um sal do mesmo.
10. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que é uma combinação fixa ou uma combinação livre.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) um composto, como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 6, e (ii) pelo menos um composto selecionado dentre insulina, glipizida, glicolida, amaril, nateglinida, repaglinida, PTP-112, SB- 517955, SB-4195052, SB- 216763, NN-57-05441, NN-57-05445, GW- 0791, AGN- 194204, T-1095, BAY R3401, metformina, acarbose, GLP- 1, Exendin-4, vildagliptin, lovastatina, pravastatina, sinvastatina, ceri- vastatina, mevastatina, velostatin, fluvastatina, dalvastatina, atorvasta- tina, rosuvastatina, rivastatina, colestiramina, ácido nicotínico, ezetimi- be, aspirina, ortistato, sibutramina, rimonabant, ácido etacrílico, furo- semida, torsemida, benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril, trandolapril, omapatrilat, sampatrilat, fasidotril, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan, ditequiren, zanquiren, terlaquiren, alisquiren, RO 66-1132, RO-66-1168, acebutolol, atenololol, betaxololol, bisoprolol, metoprolol, nadololol, propranolol, sotalol, timololol, digoxina, dobuta- mina, milrinone, amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina, verapamil, fenofibrato, pioglitazona, rosiglitazona, tesaglitazona, BMS-298585, L-796449, (R)-1-{4-[5-metil- 2-(4-tri-flúor-metilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-benzenossulfonil}-2,3-dihidro- 1H-indol-2-carboxílico, e um sal do mesmo, e (iii) um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
12. Uso de uma combinação farmacêutica, como definida na reivindicação 9 ou 10, ou de uma composição farmacêutica, como definina na reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratar ou prevenir condições ou distúrbios associados à atividade de DGAT1.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 8 ou 12, caracteri-zado pelo fato de que o distúrbio é selecionado dentre distúrbios me-tabólicos, tais como obesidade, diabetes, anorexia nervosa, bulimia, caquexia, síndrome X, resistência à insulina, hipoglicemia, hiperglice- mia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipide- mia, dislipidemia, dislipidemia mista, hipertrigliceridemia e doença he-pática gordurosa, não-alcoólica; doenças cardiovasculares, tais como aterosclerose, arteriosclerose, insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial coronária, cardiomiopatia, in- farto do miocárdio, agina pectoris, hipertensão, hipotensão, ácidoente vascular cerebral, isquemia, lesão de reperfusão isquêmica, aneurisma, restenose e estenose vascular; doenças neoplásicas, tais como tumores sólidos, câncer de pele, melanoma, linfoma e cânceres endo- teliais, por exemplo, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer color- retal, câncer do estômago, outros cânceres do trato gastrointestinal (por exemplo, câncer do esôfago e câncer pancreático), câncer da próstata, câncer dos rins, câncer do fígado, câncer da bexiga, câncer cervical, câncer uterino, câncer testicular e câncer ovariano; condições dermatológicas, tais como acne vulgaris.
14. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de de que é para preparação de um medicamento para prevenção ou tratamento de condições ou distúrbios associados à atividade DGAT1, sendo que o medicamento é para administração em combinação com pelo menos um composto selecio-nado de insulina, glipizida, glicolida, amaril, nateglinida, repaglinida, PTP-112, SB-517955, SB-4195052, SB- 216763, NN-57-05441, NN- 57-05445, GW-0791, AGN- 194204, T-1095, BAY R3401, metformina, acarbose, GLP-1, Exendin-4, vildagliptin, lovastatin, pravastatin, simvastatin, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dal- vastatina, atorvastatina, rosuvastatina, rivastatina, colestiramina, ácido nicotínico, ezetimibe, aspirina, ortistato, sibutramina, rimonabant, ácido etacrílico, furosemida, torsemida, benazepril, captopril, enalapril, fosi- nopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril, trandolapril, omapatrilat, sampatrilat, fasidotril, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan, ditequiren, zanquiren, terlaquiren, alis- quiren, RO 66-1132, RO-66-1168, acebutolol, atenololol, betaxololol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol, timololol, digoxina, dobutamina, milrinone, amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, ni- cardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina, verapamil, fenofibrato, pioglitazona, rosiglitazona, tesaglitazona, BMS-298585, L-796449, (R)- 1-{4-[5-metil-2-(4-tri-flúor-metilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-benzenossulfonil }-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico, e um sal do mesmo.
BRPI0710057-4A 2006-03-31 2007-03-28 Compostos, seus usos, e composição e combinação farmacêuticas BRPI0710057B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78785906P 2006-03-31 2006-03-31
US60/787,859 2006-03-31
PCT/US2007/007772 WO2007126957A2 (en) 2006-03-31 2007-03-28 New compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BRPI0710057A2 BRPI0710057A2 (pt) 2011-08-02
BRPI0710057B1 true BRPI0710057B1 (pt) 2021-06-15

Family

ID=38564569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0710057-4A BRPI0710057B1 (pt) 2006-03-31 2007-03-28 Compostos, seus usos, e composição e combinação farmacêuticas

Country Status (38)

Country Link
US (4) US8835451B2 (pt)
EP (8) EP2004607B1 (pt)
JP (1) JP5467862B2 (pt)
KR (1) KR101456721B1 (pt)
CN (3) CN103086981A (pt)
AR (1) AR060220A1 (pt)
AT (1) ATE529405T1 (pt)
AU (1) AU2007245059B2 (pt)
BR (1) BRPI0710057B1 (pt)
CA (1) CA2647819C (pt)
CL (1) CL2007000885A1 (pt)
CR (1) CR10310A (pt)
CY (1) CY1112303T1 (pt)
DK (2) DK2402317T3 (pt)
EC (1) ECSP088782A (pt)
ES (5) ES2649564T3 (pt)
GT (1) GT200800199A (pt)
HK (3) HK1125374A1 (pt)
HR (2) HRP20120029T1 (pt)
IL (2) IL193762A (pt)
JO (1) JO2872B1 (pt)
MA (1) MA30340B1 (pt)
MX (1) MX2008012406A (pt)
MY (1) MY155275A (pt)
NO (1) NO343371B1 (pt)
NZ (1) NZ571203A (pt)
PE (2) PE20080058A1 (pt)
PH (1) PH12013501558A1 (pt)
PL (3) PL2004607T3 (pt)
PT (3) PT2004607E (pt)
RU (1) RU2456273C2 (pt)
SG (2) SG170813A1 (pt)
SI (2) SI2402317T1 (pt)
TN (1) TNSN08382A1 (pt)
TW (1) TWI422579B (pt)
UA (1) UA97474C2 (pt)
WO (1) WO2007126957A2 (pt)
ZA (1) ZA200807383B (pt)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008523133A (ja) 2004-12-14 2008-07-03 アストラゼネカ アクチボラグ Ｄｇａｔ阻害剤としてのオキサジアゾール誘導体
JP2009520786A (ja) 2005-12-22 2009-05-28 アストラゼネカ アクチボラグ Ｄｇａｔ阻害剤として使用するためのピリミド−［４，５−ｂ］−オキサジン
UA97474C2 (ru) 2006-03-31 2012-02-27 Новартис Аг Соединения для лечения нарушений, связанных с активностью dgat1
US8084478B2 (en) 2006-05-30 2011-12-27 Asstrazeneca Ab Substituted 5- phenylamino- 1, 3, 4-oxadiazol-2-ylcarbonylamino-4-phenoxy-cyclohexane carboxylic acid as inhibitors of acetyl coenzyme A diacylglycerol acyltransferase
US8003676B2 (en) 2006-05-30 2011-08-23 Astrazeneca Ab 1,3,4-oxadiazole derivatives as DGAT1 inhibitors
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
WO2007150010A2 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Abbott Laboratories Cyclopropyl amine derivatives as histamin h3 receptor modulators
RU2474576C2 (ru) * 2006-11-29 2013-02-10 Эбботт Лэборетриз Ингибиторы фермента диацилглицерин о-ацилтрансфераза типа 1
AU2007333234A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Novartis Ag Method of preventing or treating myocardial ischemia
BRPI0810719A8 (pt) * 2007-04-30 2016-03-08 Abbott Lab Inibidores da enzima diacilglicerol o-acetiltansferase tipo 1
AP2516A (en) 2007-05-03 2012-11-26 Pfizer Ltd 2-Pyridine carboxamide derivatives as sodium channel modulators
CN101932562B (zh) * 2007-12-20 2013-06-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为dgat1抑制剂190的氨基甲酰基化合物
WO2009112445A1 (en) * 2008-03-10 2009-09-17 Novartis Ag Method of increasing cellular phosphatidyl choline by dgat1 inhibition
US20120022057A1 (en) 2009-03-18 2012-01-26 Schering Corporation Bicyclic compounds as inhibitors of diacyglycerol acyltransferase
CN102458122A (zh) * 2009-04-20 2012-05-16 人类健康研究所 含有哒嗪磺胺衍生物的化合物、组合物和方法
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
TW201103895A (en) * 2009-06-19 2011-02-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2011031628A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Schering Corporation Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
BR112012016178A2 (pt) * 2009-12-31 2015-10-06 Piramal Healthcare Ltd inibidores de diacilglicerol aciltransferase
US9061012B2 (en) * 2010-03-30 2015-06-23 Novartis Ag Uses of DGAT1 inhibitors
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
SG188586A1 (en) 2010-10-07 2013-04-30 Novartis Ag New crystalline forms of the sodium salt of (4- {4- [5- ( 6 - trifluoromethyl - pyridin- 3 - ylamino ) - pyridin- 2 -yl] -phenyl} - cyclohexyl) -acetic acid
AR083417A1 (es) * 2010-10-14 2013-02-21 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que contienen un dgat1 inhibidor
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
PE20140618A1 (es) 2011-05-20 2014-06-05 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Compuestos novedosos como inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa
EP2714667B1 (en) * 2011-05-27 2020-11-25 Laxman S. DESAI Aminooxazole inhibitors of cyclin dependent kinases
ES2683350T3 (es) 2011-07-08 2018-09-26 Novartis Ag Método para tratar la aterosclerosis en sujetos con alto nivel de triglicéridos
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN104245696A (zh) * 2012-02-07 2014-12-24 凯诺斯医药公司 作为1型二酰基甘油o-酰基转移酶的抑制剂的化合物
KR20130117678A (ko) * 2012-04-17 2013-10-28 한미약품 주식회사 비시클릭 헤테로아릴 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
EP2841432A1 (en) * 2012-04-27 2015-03-04 Novartis AG Tetrahydropyran dgat1 inhibitors
WO2013160873A1 (en) * 2012-04-27 2013-10-31 Novartis Ag Cyclic bridgehead ether dgat1 inhibitors
WO2013169648A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a dgat1 inhibtor and a triglyceride lowering drug
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
BR112015010577A2 (pt) 2012-11-09 2017-07-11 Glaxosmithkline Llc compostos utilizados como inibidores da diacilglicerol aciltransferase
US8987459B2 (en) * 2013-01-11 2015-03-24 Novartis Ag Compounds for the treatment of conditions associated with DGAT1 activity
TWI644899B (zh) 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
EP2951170B1 (en) 2013-02-04 2018-10-24 Janssen Pharmaceutica NV Flap modulators
CN104418866B (zh) 2013-08-23 2018-10-16 青岛黄海制药有限责任公司 Dgat1抑制剂及其制备方法和用途
US10512293B2 (en) * 2014-01-12 2019-12-24 Kathryn Hiskey Hair weave apparatus and method
CN104496795B (zh) * 2014-12-12 2016-09-14 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种dgat-1抑制剂中间体的制备方法
EP3053920B1 (en) * 2015-02-05 2020-04-08 AB Science Compounds with anti-tumoral activity
US10980755B2 (en) 2015-09-10 2021-04-20 The Regents Of The University Of California LRH-1 modulators
JP7185532B2 (ja) 2016-06-27 2022-12-07 ケモセントリックス，インコーポレイティド 免疫調節化合物
US10919852B2 (en) 2017-07-28 2021-02-16 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
JP7198269B2 (ja) 2017-08-08 2022-12-28 ケモセントリックス，インコーポレイティド 大員環免疫調節剤
MX2020008404A (es) 2018-02-13 2020-09-25 Gilead Sciences Inc Inhibidores de molecula de muerte programada 1 (pd-1)/ligando de molecula de muerte programada 1 (pd-l1).
US10568874B2 (en) 2018-02-22 2020-02-25 Chemocentryx, Inc. Indane-amines as PD-L1 antagonists
CN111936137B (zh) * 2018-03-16 2023-09-08 安济药业公司 用于治疗严重便秘的组合物和方法
CA3093130C (en) 2018-04-19 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
AU2019301811B2 (en) 2018-07-13 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
JP7158577B2 (ja) 2018-10-24 2022-10-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
EP3887388A1 (en) 2018-11-27 2021-10-06 Novartis AG Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders
CN113166101A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状五聚体化合物
CN114340633A (zh) 2019-05-15 2022-04-12 凯莫森特里克斯股份有限公司 用于治疗pd-l1疾病的三芳基化合物
MX2021015708A (es) 2019-06-20 2022-02-03 Chemocentryx Inc Compuestos para el tratamiento de enfermedades de pd-l1.
CA3145303A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Chemocentryx, Inc. Indanes as pd-l1 inhibitors
BR112022006018A2 (pt) 2019-10-16 2022-07-12 Chemocentryx Inc Heteroaril-bifenil amidas para o tratamento de doenças relacionadas à pd-l1
EP4045037A4 (en) 2019-10-16 2023-11-15 ChemoCentryx, Inc. HETEROARYL-BIPHENYLAMINES FOR THE TREATMENT OF PD-L1 DISEASES
EP4366724A2 (en) * 2021-07-09 2024-05-15 CZ Biohub SF, LLC Cdk19-selective inhibitors, and methods of use thereof
NL2029680B1 (en) 2021-11-09 2023-06-05 Stichting Het Nederlands Kanker Inst Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis DGAT1/2-Independent Enzyme Synthesizing storage Lipids (DIESL).
TW202333563A (zh) 2021-11-12 2023-09-01 瑞士商諾華公司 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物
WO2023135107A1 (en) * 2022-01-11 2023-07-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pyridazinyl amino derivatives as alk5 inhibitors

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5404379A (en) 1991-01-28 1995-04-04 Industrial Technology Research Institute Timing recovery method and system
GB9707693D0 (en) 1997-04-16 1997-06-04 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
HUP0103304A3 (en) * 1998-01-28 2002-10-28 Shionogi & Co Novel tricyclic compounds and pharmaceutical compositions thereof
JP2002528499A (ja) * 1998-10-29 2002-09-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビターであるアミノ核誘導化合物
US6602872B1 (en) 1999-12-13 2003-08-05 Merck & Co., Inc. Substituted pyridazines having cytokine inhibitory activity
DE10033420A1 (de) 2000-07-08 2002-01-17 Philips Corp Intellectual Pty Vorrichtung zur Reduktion von Flackerstörungen
NZ524101A (en) * 2000-08-08 2004-11-26 Ortho Mcneil Pharm Inc Neuroprotective 2-pyridinamine compositions and related methods for reducing ischemic death of cells or neuronal cell death
WO2002055484A1 (fr) 2001-01-12 2002-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compose biaryle, procede de production de ce compose, et principe actif
EP1377549A1 (en) 2001-03-12 2004-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
AR035858A1 (es) 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
CA2445348A1 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Mitsubishi Pharma Corporation Novel benzylpiperidine compound
US7232838B2 (en) 2001-08-13 2007-06-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives
TW200303742A (en) 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
WO2008011131A2 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compounds
EP1467981A1 (en) 2002-01-25 2004-10-20 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
WO2004000788A1 (en) 2002-06-19 2003-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Ureido-substituted aniline compounds useful as serine protease inhibitors
DE10230751A1 (de) 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
JP4164645B2 (ja) 2002-08-09 2008-10-15 株式会社大塚製薬工場 Ｄｇａｔ阻害剤
WO2004032882A2 (en) 2002-10-10 2004-04-22 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2004041810A1 (en) 2002-11-05 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of jak and other protein kinases
GB0226724D0 (en) 2002-11-15 2002-12-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU2003293006A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-18 Japan Tobacco Inc. Fused bicyclic nitrogen-containing heterocycles
CN1726189A (zh) * 2002-12-11 2006-01-25 伊莱利利公司 新颖的mch受体拮抗剂
ATE490244T1 (de) 2003-01-27 2010-12-15 Merck Sharp & Dohme Substituierte pyrazole, zusammensetzungen,die solche verbindungen enthalten, und anwendungsverfahren
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
AR044152A1 (es) * 2003-05-09 2005-08-24 Bayer Corp Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad
DE10321225B4 (de) 2003-05-12 2005-03-03 Siemens Ag Drucker
US7244739B2 (en) 2003-05-14 2007-07-17 Torreypines Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta
EP1638963B1 (en) 2003-05-20 2009-09-09 Novartis AG N-acyl nitrogen heterocycles as ligands of peroxisome proliferator-activated receptors
EP1493739A1 (fr) * 2003-07-03 2005-01-05 Warner-Lambert Company LLC Dérivés thiophényliques d'aminoacides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20050022019A1 (en) 2003-07-05 2005-01-27 General Instrument Corporation Enforcement of playback count in secure hardware for presentation of digital productions
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
DE10334309A1 (de) * 2003-07-28 2005-03-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Thiazol-Benzoisothiazoldioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
WO2005013907A2 (en) 2003-08-07 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. Pyrrolo[1,2-b]pyridazine derivatives
WO2005016862A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Asahi Kasei Pharma Corporation Substituted arylalkanoic acid derivative and use thereof
JP2007504229A (ja) 2003-09-02 2007-03-01 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体−５のモジュレーターとしてのビピリジルアミン類およびエーテル類
WO2005035526A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Argenta Discovery Ltd. Bicyclic compounds and their therapeutic use
GB0325192D0 (en) 2003-10-29 2003-12-03 Astrazeneca Ab Method of use
JP4820299B2 (ja) 2003-11-11 2011-11-24 ザ スキニー ドリンク カンパニー 肥満、心臓血管疾患及び冠状動脈疾患の予防及び治療のための組成物
RU2006123559A (ru) 2003-12-04 2008-01-10 Уайт (Us) Биарилсульфонамиды в качестве ммр-ингибиторов
JP2005206492A (ja) 2004-01-21 2005-08-04 Sankyo Co Ltd スルホンアミド化合物
CA2554455A1 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Japan Tobacco Inc. Anorectic
WO2005085227A1 (en) 2004-03-02 2005-09-15 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of akt activity
CN1942465A (zh) 2004-04-09 2007-04-04 默克公司 Akt活性抑制剂
US20050232206A1 (en) 2004-04-15 2005-10-20 Hong Kong Applied Science And Technology Research Institute Co., Ltd. Intelligent wireless switch (IWS) and intelligent radio coverage (IRC) for mobile applications
DE102004026532A1 (de) 2004-05-29 2006-01-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Oxazol-Benzoisothiazoldioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
WO2005121132A1 (ja) 2004-06-11 2005-12-22 Shionogi & Co., Ltd. 抗ｈｃｖ作用を有する縮合ヘテロ環化合物
US7412119B2 (en) 2004-06-30 2008-08-12 Poa Sana Liquidating Trust Apparatus and method for making flexible waveguide substrates for use with light based touch screens
US20070249620A1 (en) 2004-07-02 2007-10-25 Hitoshi Kurata Urea Derivative
WO2006019020A1 (ja) 2004-08-16 2006-02-23 Sankyo Company, Limited 置換されたウレア化合物
BRPI0516483A (pt) * 2004-10-15 2008-09-02 Bayer Pharmaceuticals Corp preparo e uso de derivados de ácido bifenil-4-il-carbonilamino para o tratamento de obesidade
AU2005310239A1 (en) 2004-10-29 2006-06-08 Merck & Co., Inc. 2-aminopyridine compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
EP1845081A4 (en) 2005-02-01 2009-03-25 Takeda Pharmaceutical amide
KR100883694B1 (ko) 2005-02-07 2009-02-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제제
KR20080000652A (ko) * 2005-04-19 2008-01-02 바이엘 파마슈티칼스 코포레이션 아릴 알킬산 유도체 및 그의 용도
BRPI0608906A2 (pt) 2005-05-10 2010-02-17 Hoffmann La Roche composto, processo para a sua manufatura, utilização do mesmo, método para o tratamento de obesidade, diabetes do tipo ii ou sìndrome metabólica e composição farmacêutica que compreende o composto
US20090215779A1 (en) 2005-06-11 2009-08-27 Roger John Butlin Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors
EP1912634A4 (en) 2005-07-29 2010-06-09 Bayer Healthcare Llc PREPARATION AND USE OF BIPHENYL AMINOACIDAL DERIVATIVES TO TREAT OBESITY
JP5175730B2 (ja) 2005-08-15 2013-04-03 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｔｐｏ模倣剤としての化合物および組成物
NZ566862A (en) * 2005-09-27 2010-12-24 Irm Llc Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of C-kit receptors
JP5076091B2 (ja) 2005-11-28 2012-11-21 マドリガル・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ｄｇａｔ）のインヒビター
JP2009520786A (ja) 2005-12-22 2009-05-28 アストラゼネカ アクチボラグ Ｄｇａｔ阻害剤として使用するためのピリミド−［４，５−ｂ］−オキサジン
UA97474C2 (ru) 2006-03-31 2012-02-27 Новартис Аг Соединения для лечения нарушений, связанных с активностью dgat1
US20080064717A1 (en) 2006-05-19 2008-03-13 Rajesh Iyengar Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme
WO2007137103A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
US8003676B2 (en) 2006-05-30 2011-08-23 Astrazeneca Ab 1,3,4-oxadiazole derivatives as DGAT1 inhibitors
US8084478B2 (en) 2006-05-30 2011-12-27 Asstrazeneca Ab Substituted 5- phenylamino- 1, 3, 4-oxadiazol-2-ylcarbonylamino-4-phenoxy-cyclohexane carboxylic acid as inhibitors of acetyl coenzyme A diacylglycerol acyltransferase
EP2035397A1 (en) 2006-06-06 2009-03-18 Astra Zeneca AB Chemical compounds
WO2007141517A1 (en) 2006-06-08 2007-12-13 Astrazeneca Ab Benzimidazoles and their use for the treatemnt of diabetes
GB0611506D0 (en) 2006-06-10 2006-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0611507D0 (en) 2006-06-10 2006-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0611552D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2008005120A (ja) 2006-06-21 2008-01-10 Tokai Rika Co Ltd ノイズ電波方向検知及び低減機能付き車両通信システム
WO2008011130A2 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compounds
WO2008059026A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 High Point Pharmaceuticals, Llc Novel 2-(2-hydroxyphenyl)benzimidazoles useful for treating obesity and diabetes
RU2474576C2 (ru) 2006-11-29 2013-02-10 Эбботт Лэборетриз Ингибиторы фермента диацилглицерин о-ацилтрансфераза типа 1
EP2120911A1 (en) 2007-02-15 2009-11-25 Prosidion Limited Amide and urea derivatives for the treatment of metabolic diseases
GB0707662D0 (en) 2007-04-20 2007-05-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0810719A8 (pt) 2007-04-30 2016-03-08 Abbott Lab Inibidores da enzima diacilglicerol o-acetiltansferase tipo 1
EP2500347A1 (en) 2007-04-30 2012-09-19 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme
US8058299B2 (en) * 2007-05-22 2011-11-15 Via Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US8153644B2 (en) * 2007-05-22 2012-04-10 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US8115011B2 (en) * 2007-05-22 2012-02-14 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
AU2008253118B2 (en) 2007-05-22 2013-11-21 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
PE20090362A1 (es) 2007-06-08 2009-04-04 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piperidina/piperazina como moduladores de dgat
JP5443342B2 (ja) 2007-06-08 2014-03-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン／ピペラジン誘導体
WO2008148851A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
WO2009011285A1 (ja) 2007-07-13 2009-01-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ヘテロアリールベンゼン化合物
JP4549370B2 (ja) 2007-07-24 2010-09-22 富士フイルム株式会社 料理注文装置およびその方法
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
KR20100057068A (ko) 2007-08-17 2010-05-28 아스트라제네카 아베 Ｄｇａｔ 억제제로서 옥사디아졸 유도체
US20090076275A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 David Robert Bolin Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
WO2009071483A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Via Pharmaceuticals, Inc. 1- (indaz0l-5-yl) -ureas as diacylglycerol acyltransferase inhibitors
CN101932562B (zh) 2007-12-20 2013-06-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为dgat1抑制剂190的氨基甲酰基化合物
MY161992A (en) 2008-03-26 2017-05-31 Daiichi Sankyo Co Ltd Novel tetrahydroisoquinoline derivative
WO2009147170A2 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Janssen Pharmaceutica Nv Drug combinations comprising a dgat inhibitor and a ppar-agonist

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0710057A2 (pt) 2011-08-02
KR101456721B1 (ko) 2014-10-31
PH12013501558B1 (en) 2017-01-09
US20150065517A1 (en) 2015-03-05
CA2647819C (en) 2012-12-11
EP2402318A1 (en) 2012-01-04
SG10201408806UA (en) 2015-02-27
EP2402317A1 (en) 2012-01-04
ES2430115T3 (es) 2013-11-19
CN101415683A (zh) 2009-04-22
CN103086981A (zh) 2013-05-08
AU2007245059B2 (en) 2011-07-28
WO2007126957A3 (en) 2008-01-24
US8835451B2 (en) 2014-09-16
PE20121092A1 (es) 2012-08-29
ES2649564T3 (es) 2018-01-12
PL2402317T3 (pl) 2013-11-29
SI2402317T1 (sl) 2013-10-30
NO343371B1 (no) 2019-02-11
CA2647819A1 (en) 2007-11-08
CN101415683B (zh) 2013-07-17
EP2301923A1 (en) 2011-03-30
PE20080058A1 (es) 2008-03-18
NZ571203A (en) 2011-12-22
PH12013501558A1 (en) 2017-01-09
JP5467862B2 (ja) 2014-04-09
AR060220A1 (es) 2008-06-04
EP2004607A2 (en) 2008-12-24
ATE529405T1 (de) 2011-11-15
EP2301923B1 (en) 2016-06-08
NO20084490L (no) 2008-10-24
IL226046A (en) 2015-05-31
CL2007000885A1 (es) 2008-05-23
AU2007245059A1 (en) 2007-11-08
US20130018054A1 (en) 2013-01-17
EP2402319B1 (en) 2017-08-30
EP2418202B1 (en) 2014-01-29
PT2004607E (pt) 2012-02-01
CN103288721A (zh) 2013-09-11
IL193762A (en) 2013-05-30
WO2007126957A2 (en) 2007-11-08
MX2008012406A (es) 2008-10-07
EP2402319A1 (en) 2012-01-04
PT2402319T (pt) 2017-12-11
JO2872B1 (en) 2015-03-15
EP2402320A1 (en) 2012-01-04
IL193762A0 (en) 2009-05-04
CY1112303T1 (el) 2015-12-09
US20130018074A1 (en) 2013-01-17
MY155275A (en) 2015-09-30
JP2009532355A (ja) 2009-09-10
EP2402317B1 (en) 2013-07-03
US20090247534A1 (en) 2009-10-01
EP2418202A1 (en) 2012-02-15
HRP20120029T1 (hr) 2012-01-31
PL2004607T3 (pl) 2012-03-30
RU2008143057A (ru) 2010-05-10
SI2004607T1 (sl) 2012-02-29
EP2404905A1 (en) 2012-01-11
ES2460918T3 (es) 2014-05-16
KR20080109784A (ko) 2008-12-17
MA30340B1 (fr) 2009-04-01
HK1162516A1 (en) 2012-08-31
CR10310A (es) 2008-12-03
PT2402317E (pt) 2013-10-10
TWI422579B (zh) 2014-01-11
TW200804316A (en) 2008-01-16
SG170813A1 (en) 2011-05-30
GT200800199A (es) 2009-03-18
PL2402319T3 (pl) 2018-02-28
RU2456273C2 (ru) 2012-07-20
TNSN08382A1 (en) 2009-12-29
HK1125374A1 (pt) 2009-08-07
HK1162469A1 (en) 2012-08-31
DK2004607T3 (da) 2012-01-30
EP2004607B1 (en) 2011-10-19
US8912208B2 (en) 2014-12-16
IL226046A0 (en) 2013-06-27
ZA200807383B (en) 2009-06-24
ES2375576T3 (es) 2012-03-02
DK2402317T3 (da) 2013-10-07
HRP20130891T1 (en) 2013-10-25
UA97474C2 (ru) 2012-02-27
ECSP088782A (es) 2008-10-31
CN103288721B (zh) 2016-04-20
ES2589736T3 (es) 2016-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0710057B1 (pt) Compostos, seus usos, e composição e combinação farmacêuticas
CA2701053C (en) Oxadiazole- and oxazole-substituted benzimidazole- and indole-derivatives as dgat1 inhibitors
CA2646886A1 (en) Benzimidazolyl-pyridine compounds for inflammation and immune-related uses
CA2580852A1 (en) Compounds for inflammation and immune-related uses

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 28/03/2007, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF