BRPI0710057A2 - compostos - Google Patents

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BRPI0710057A2
BRPI0710057A2 BRPI0710057-4A BRPI0710057A BRPI0710057A2 BR PI0710057 A2 BRPI0710057 A2 BR PI0710057A2 BR PI0710057 A BRPI0710057 A BR PI0710057A BR PI0710057 A2 BRPI0710057 A2 BR PI0710057A2
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BR
Brazil
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phenyl
cyclohexyl
acetic acid
pyridin
group
Prior art date
Application number
BRPI0710057-4A
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English (en)
Inventor
Michael H Serrano-Wu
Young-Shin Kwak
Wenming Liu
Original Assignee
Novartis Ag
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Publication date
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Abstract

<B>COMPOSTOS <D>A presente invenção refere-se à disposição compostos orgânicos com a seguinte estrutura: A-Li -B-C-D-L2-E que são úteis para o tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios associados à atividade de DGAT1 em animais, particularmente, humanos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS".
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A obesidade pode ser vista como um distúrbio do equilíbrio deenergia, que surge quando a entrada de energia excede a saída de energia,sendo que a maioria das calorias em excesso é convertida em triglicérides earmazenada no tecido adiposo. Medicamentos atualmente aprovados para otratamento de obesidade tentam restaurar o equilíbrio de energia, principal-mente, reduzindo a entrada de energia, ou suprimindo o apetite ou interfe-rindo na absorção de lipídeos no intestino delgado. Devido ao rápido aumen-to na prevalência de obesidade em todo o mundo e a falta de eficiência dasatuais terapias médicas, são necessárias novas terapias farmacológicas pa-ra obesidade.
Uma estratégia terapêutica potencial envolve inibir a síntese detriglicérides. Embora triglicérides sejam essenciais para uma fisiologia nor-mal, a acumulação excessiva de triglicérides resulta em obesidade e, parti-cularmente, quando ocorre em tecidos não adiposos, está associada à resis-tência à insulina. DGAT é uma enzima que catalisa a última etapa na bios-síntese de triacilglicerol. DGAT ctlisa a conjugação de 1,2-diacilglicerol comuma CoA de acila graxa, resultando em uma Coenzima A e triacilglicerol.
Foram identificadas duas enzimas que apresentam atividade de DGAT:DGAT1 (acil coA-diacilglicerol acil transferase 1, veja Cases et al, Proc. Natl.Acad. Sei. 95:13018-13023, 1998) e DGAT2 (acil coA-diacilglicerol acil trans-ferase 2, Cases et al, J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001). DGTA1 eDGTA2 não compartilham uma homologia de seqüência de proteína signifi-cativa. Camundongos knockout de DGAT1 estão protegidos contra ganho depeso induzido por dieta com alto teor de gorduras e resistência à insulina(Smith et al, Nature Genetics 25:87-90, 2000). O fenótipo dos camundongosknockout de DGAT1 sugere que um inibidor de DGAT1 tem utilidade para otratamento de obesidade e complicações associadas à obesidade.
W02006113919 descreve derivados alquílico de arila, com ativi-dade inibidora de DGAT.W02006044775 descreve derivados de ácido bifenil-4-il-carbonilamino, com atividade inibidora de DGAT.
W02006134317 descreve derivados de oxadiazol, com atividadeinibidora de DGAT.
W02006082952 descreve derivados de amida, com atividade i-nibidora de DGAT.
W02006082010 descreve compostos com atividade inibidora deDGAT.
WO 2006/019020 A1 e WO 2006/004200 A1 descrevem deriva-dos de uréia, com atividade inibidora de DGAT.
2005/044250 A1 descrevem compostos de sulfonamida, com a-tividade inibidora de DGAT.
2005/013907 A2 descreve derivados de pirrol[1,2-b], com ativi-dade inibidora de DGAT.
WO 2005/072740 A2 descreve compostos com atividade inibido-ra de DGAT.
JP 2005/206492 A2 descreve compostos de sulfonamida, comatividade inibidora de DGAT.
JP 2004/067635 A2 descreve diésteres de ácido fosfônico, comatividade inibidora de DGAT.
US 2004/0224997 A1 descreve derivados de ácido alquílico dearila, com atividade inibidora de DGAT1.
WO 2004/04775 A2 descreve heterociclos bicílicos, fundidos,que contêm nitrogênio, com atividade inibidora de DGAT.
US 2005/0101660 A1 descreve derivados de dibenzo-p-dioxano,com atividade inibidora de DGAT.
EP 0573696 A1 descreve derivados de heterobiarila com a estru-tura geral R1NH-X1-X2-X3-Y1-Y1-Y3-Y4-E, com atividade inibidora de agregação.
US 2005/0143422 A1 refere-se a sulfonamidas de biarila e seuuso como inibidores de metaloproteinase.
WO 00/25780 refere-se a compostos de amina, com a estruturageral X-N(R)-B-D e a seu uso como inibidores de IMPDH.
WO 01/42241 refere-se a compostos de piridazina subvstituídos,com atividade inibidora de citocinas.
WO 02/055484 A1 refere-se a um composto da fórmula geral R1-X1-Y-X2-A-B-X3-N(-X4-R2)-Z-Ar, na qual AeB representam anéis aromáticosde 5 ou 6 membros. O composto pode ser usado como depressor de lipí-deos no sangue.
WO 02/085891 A1 refere-se a derivados de cromano 2,6-substituídos, que são úteis no tratamento de doenças mediadas pelo adre-norreceptor de beta-3.
WO 02/11724 A2 refere-se a composições farmacêuticas, quecompreendem 2-piridinaminas, que podem ser usadas para evitar a mortecelular isquêmica.
WO 03/062215 A1 refere-se a tia-/oxa-/pirazóis substituídos parainibir a atividade de uma ou mais quinases de proteína.
WO 2004/000788 A1 refere-se a compostos de anilina, substituí-dos com ureido, que são úteis como inibidores de proteinase de serina.
WO 2004/032882 A2 refere-se a derivados de oxazol, que sãoúteis no tratamento de doenças associadas a uma atividade de quina de pro-teína inadequada.
WO 2004/041810 A1 refere-se a compostos de heteroarila quecontêm nitrogênio, que são úteis para o tratamento de distúrbios mediadospor quinase de proteína.
WO 2004/046133 A1 refere-se a amino-heterociclos úteis comoantagonistas de VR-1, para tratar dor.
WO 2004/089286 A2 refere-se a compostos de heteroarila quecontêm nitrogênio, que são úteis para o tratamento de distúrbios associadosa uma atividade de quinase de tirosina anormal.
WO 2004/110350 A2 refere-se a compostos da estrutura geral(A)-La-(B)-Lb-(C)-Lc-(D), sendo que A, B, C e D representam componentesde arila/heteroarila. Os compostos são úteis para tratar doenças neurodege-nerativas.WO 2005/012295 A1 refere-se a derivados de tiazol benzoisotia-zoldioxo subtituídos, que são úteis para tratar diabetes.
WO 2005/016862 A1 refere-se a derivados de ácido arilalcanóicosubstituídos, com atividade supressora da produção de prostaglandina.
WO 2005/085227 A1 refre-se a compostos de piridin, que sãoúteis como inibidores de atividade de quinase de PKB/AKT e no tratamentode câncer e artrite.
WO 2005/100344 A1 refere-se a compostos que compreendemcomponentes de piridazina e pirimidina substituídos. Esses compostos sãoúteis para inibir a atividade da quina de proteína de serina/treonina.
WO 2005/116003 A2 refere-se a derivados de dióxido de oxazo-lobenzoisotiazol, que são úteis no tratamento de diabetes.
WO 98/46574 refere-se a derivados de piridazina e ftalazina, quesão úteis como anticonvulsivos.
WO 99/24404 refere-se a compostos de piridina substituídos,que são úteis como agentes anti-inflamatórios.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
A presente invenção põe à disposição derivados que são úteispara tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados à atividade deDGAT1 em animais, particularmente, humanos.
O composto posto à disposição pela presente invenção tem aseguinte estrutura
A-L1-B-C-D-L2-Ena qual
- A é um grupo alquila, cicloalquila, arila, ou heterociclila substitu-ído ou não substituído,
- L1 é selecionado do grupo que consiste em:
* um grupo amina -NH-
* um grupo amina substituído da fórmula -N(CH3)-, -CH2-NH- ou-CH2-CH2-NH-,
* um grupo amida -C(O)-NH-,
* um grupo sulfonamida -S(O)2-NH-, ou* um grupo uréia -NHC(O)-NH-,
- B é um grupo heteroarila, divalente, de 5 ou 6 membros, mono-cíclico, substituído ou não substituído,
- C-D é selecionado das seguintes estruturas cíclicas:
* C-D1 em conjunto, é um grupo bifenila, divalente, substituído ounão substituído,
* C é um grupo fenila, divalente, substituído ou não substituído, eD é uma ligação simples,
* C is um grupo fenila, divalente, substituído ou não substituído,e D é um anel monocíclico, não aromático, divalente, substituído ou nãosubstituído, que é selecionado de um grupo cicloalquila, divalente, saturadoou insaturado ou de um grupo heterocicloalquila, divalente, saturado ou insa-turado,
* C-D, em conjunto, é um radical espiro, sendo que
· o primeiro componente cíclico é um componente cíclico fundidocom benzo, sendo que o anel que está fundido na parte fenila é um anel de5 ou 6 membros, que compreende, opcionalmente, um ou mais heteroáto-mos, sendo que o primeiro componente cíclico está ligado ao componente Bpor meio de sua parte fenila, e
· o segundo componente cíclico é um radical de cicloalquila oucicloalquilidenila, que está ligado a L2,
- L2 é selecionado do grupo que consiste em:
* uma ligação simples,
* um radical divalente com a seguinte estrutura:-[R1]a-[R2]b-[C(0)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]r
na qual
a é 0 ou 1,
b é 0 ou 1,
c é 0 ou 1,
d é 0 ou 1,
e é 0 ou 1,
f é 0 ou 1,com as condições de que (a+b+c+d+e+f) > 0, e c=1 se d=1,R1, R2, R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, sejam um radical alqui-la, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila ou heterociclila, divalente,substituído ou não substituído,
R3 é H ou hidrocarbila, ou R3 e R4 formam, junto com o átomo denitrogênio ao qual estão ligados, um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6membros,
com a condição de que R1 e R2 não sejam ambos alquila se c=1 e d=e=f=0 eo átomo de carbono da carbonila esteja ligado ao componente E,
* um grupo alquilidenila, que está ligado ao componente D pormeio de uma ligação dupla, e
- E é selecionado do grupo que consiste em:
* um grupo ácido sulfônico e derivados do mesmo,
* um grupo carboxila e derivados do mesmo, sendo que o átomode carbono da carboxila está ligado a L2, * um grupo ácido fosfônico e deri-vados do mesmo,
* um grupo alfa-ceto hidroxialquila,
* um grupo hidroxialquila, no qual o átomo de carbono ligado aogrupo hidroxila está substituído, ainda, com um ou dois grupos trifluormetila,
* um radical heterociclila de cinco membros, substituído ou nãosubstituído, que tem no anel pelo menos dois heteroátomos e pelo menosum átomo de carbono, sendo que
* o pelo menos um átomo de carbono do anel está ligado a doisheteroátomos;
pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo de car-bono do anel está ligado, é um membro do anel;
* e pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo de car-bono do anel está ligado, ou pelo menos um dos heteroátomos do anel con-tém um átomo de hidrogênio;com as condições de que
- L2 não é uma ligação simples ou um grupo alquila divalente,se o componente D for uma ligação simples,- L2 não é uma ligação simples se o componente D for um grupofenila, divalente, não substituído, ou E for um ácido carboxílico ou um deri-vado do mesmo,
- E não é um grupo carboxamida se L2 compreender um grupoamida,
- E não é um grupo -COOH se D for uma ligação simples e L2for um grupo -N(CH3)-C(O)-, no qual o átomo de carbono da carbonila estáligado ao componente E,
- L2 não é um grupo N-metil piperidinila divalente se o compo-nente E for um grupo piridinil-1,2,4-triazolila,
- L2 não é -C(0)-[R4]e-[R5]f- se C for um grupo fenila, divalente,substituído ou não substituído, e D for uma ligação simples.
A não ser quando indicado diversamente, os compostos apre-sentados na fórmula acima pretendem incluir todos os sais farmaceutica-mente aceitáveis dos mesmos, prodrogas, éstereoisômeros, formas cristali-nas ou polimorfas dos mesmos.
A presente invenção também põe à disposição composiçõesfarmacêuticas, que compreendem o composto tal como definido acima e umveículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também põe à disposição métodos paratratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados à atividade de DGAT1em mamíferos, sendo que esse método compreende administrar a um ma-mífero, que necessita do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficientede um composto da presente invenção. De preferência, o distúrbio é sele-cionado dos seguintes: distúrbios metabólicos, tais como obesidade, diabe-tes, anorexia nervosa, bulimia, caquexia, síndrome X, resistência à insulina,hipoglicemia, hiperglicemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercoléstero-lemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mista, hipertrigliceridemia edoença hepática gordurosa, não alcoólica; doenças cardiovasculares, taiscomo aterosclerose, arteriosclerose, insuficiência cardíaca aguda, insuficiên-cia cardíaca congestiva, doença arterial coronária, cardiomiopatia, infarto domiocárdio, agina pectoris, hipertensão, hipotensão, acidente vascular cere-bral, isquemia, lesão de reperfusão isquêmica, aneurisma, restenose e este-nose vascular; doenças neoplásticas, tais como tumores sólidos, câncer depele, melanoma, Iinfoma e cânceres endoteliais, por exemplo, câncer demama, câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer do estômago, outroscânceres do trato gastrintestinal (por exemplo, câncer do esôfago e câncerpancreático), câncer da próstata, câncer dos rins, câncer do fígado, câncerda bexiga, câncer cervical, câncer uterino, câncer testicular e câncer ovaria-no; doenças dermatológicas, tal como acne vulgaris. Em ainda outro aspec-to, a presente invenção põe à disposição métodos para usar um compostoou composição da invenção como um anorético.
A presente invenção também põe à disposição o uso de umcomposto com a seguinte estrutura
A-L1-B-C-D-L2-Ena qual
- A é um grupo alquila, cicloalquila, arila, ou heterociclila substitu-ído ou não substituído,
- L1 é selecionado do grupo que consiste em:
* um grupo amina -NH-,
*um grupo amina substituído da fórmula -N(CH3)-, -CH2-NH- ou-CH2-CH2-NH-,
* um grupo amida -C(O)-NH-,
* um grupo sulfonamida -S(O)2-NH-, ou
* um grupo uréia -NHC(O)-NH-,
- B é um grupo heteroarila, divalente, de 5 ou 6 membros, mono-cíclico, substituído ou não substituído,
- C-D é selecionado das seguintes estruturas cíclicas:
* C-D, em conjunto, é um grupo bifenila, divalente, substituído ounão substituído,
* C é um grupo fenila, divalente, substituído ou não substituído, eD é uma ligação simples,
* C is um grupo fenila, divalente, substituído ou não substituído,e D é um anel monocíclico, não aromático, divalente, substituído ou nãosubstituído, que é selecionado de um grupo cicloalquila, divalente, saturadoou insaturado ou de um grupo heterocicloalquila, divalente, saturado ou insa-turado,
* C-D, em conjunto, é um radical espiro, sendo que
o primeiro componente cíclico é um componente cíclico fundidocom benzo, sendo que o anel que está fundido na parte fenila é um anel de5 ou 6 membros, que compreende, opcionalmente, um ou mais heteroáto-mos, sendo que o primeiro componente cíclico está ligado ao componente Bpor meio de sua parte fenila, e
o segundo componente cíclico é um radical de cicloalquila oucicloalquilidenila, que está ligado a L2,
- L2 é selecionado do grupo que consiste em:
* uma ligação simples,
* um radical divalente com a seguinte estrutura:-[R1]a-[R2]b-[C(0)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f-na qual
a é 0 ou 1,b é 0 ou 1,c é O ou 1,d é 0 ou 1,e é O ou 1,f é O ou 1,
com as condições de que (a+b+c+d+e+f) > O, e c=1 se d=1,R1, R2, R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, sejam um radical alqui-Ia, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila ou heterociclila, divalente,substituído ou não substituído,
R3 é H ou hidrocarbila, ou R3 e R4 formam, junto com o átomo denitrogênio ao qual estão ligados, um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6membros,
com a condição de que R1 e R2 não sejam ambos alquila se c=1 e d=e=f=0 eo átomo de carbono da carbonila esteja ligado ao componente E,
* um grupo alquilidenila, que está ligado ao componente D pormeio de uma ligação dupla, e
- E é selecionado do grupo que consiste em:
* um grupo ácido sulfônico e derivados do mesmo,
* um grupo carboxila e derivados do mesmo, sendo que o átomode carbono da carboxila está ligado a L2, * um grupo ácido fosfônico e deri-vados do mesmo,
* um grupo alfa-ceto hidroxialquila,
* um grupo hidroxialquila, no qual o átomo de carbono ligado aogrupo hidroxila está substituído, ainda, com um ou dois grupos trifluormetila,
* um radical heterociclila de cinco membros, substituído ou nãosubstituído, que tem no anel pelo menos dois heteroátomos e pelo menosum átomo de carbono, sendo que
* o pelo menos um átomo de carbono do anel está ligado a doisheteroátomos;
* pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo de car-bono do anel está ligado, é um membro do anel;
* e pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo de car-bono do anel está ligado, ou pelo menos um dos heteroátomos do anel con-tém um átomo de hidrogênio;
ou uma prodroga ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para aprodução de um medicamento para o tratamento de distúrbios associados aDGAT1.
O tratamento ou prevenção dos distúrbios ou doenças associa-dos a DGAT1 relacionados acima consiste em administrar a um indivíduo,que necessite do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficiente de umcomposto descrito nesta invenção. O tratamento também pode incluir a co-administração com agentes terapêuticos adicionais.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Estão relacionadas abaixo definições de diversos termos usadospara descrever os compostos da presente invenção. Essas definições apli-cam-se aos termos, tais como são usados ao longo da especificação, a nãoser que estejam de algum modo limitados, em casos específicos, quer indi-vidualmente quer como parte de um grupo maior, por exemplo, quando umponto de ligação de um determinado grupo está limitado a um átomo especí-fico dentro desse grupo.
O termo "alquila substituída ou não substituída" refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, com 1-20 átomos decarbono, de preferência, 1-10 átomos de carbono, contendoO to 3 substituin-tes. Exemplos de grupos alquila não substituídos incluem metila, etila, propi-la, isopropila, n-butila, f-butila, isobutila, pentila, hexila, isohexila, heptila, 4,4-dimetilpentiia, octila e similares. Grupos alquila substituídos incluem, masnão estão limitados a, grupos alquila substituídos por um ou mais dos se-guintes grupos: halo, hidróxi, alcanoíla, alcóxi, alcoxicarbonila, alcoxicarboni-lóxi, alcanoilóxi, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonila, sulfamoíla, sulfona-mido, carbamoíla, ciano, carbóxi, acila, arila, alquenila, alquinila, aralquila,aralcanoíla, aralquiltio, arilasulfonila, arilatio, aroíla, aroilóxi, arilaóxicarbonila,aralcóxi, guanidino, e amino, hetrociclila opcionalmente substituídos.
O termo "alquila baixa" refere-se aos grupos alquila tais comodescritos acima, com 1-7, de preferência, 2-4, átomos de carbono.
O termo "halogênio" ou "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo eiodo.
O termo "alquenila" refere-se a qualquer um dos grupos alquilaacima, com pelo menos dois átomos de carbono e que contêm, ainda, umcarbono para ligação dupla de carbono no ponto de ligação. São preferidosgrupos com 2-4 átomos de carbono.
O termo "alquinila" refere-se a qualquer um dos grupos alquilaacima, com pelo menos dois átomos de carbono e que contêm, ainda, umcarbono para ligação tripla de carbono no ponto de ligação. São preferidosgrupos com 2-4 átomos de carbono.
O termo "alquileno" refere-se a uma ponte de cadeia linear de 4-6 átomos de carbono ligados por ligações simples, por exemplo, -(CH2)x-,sendo que χ é 4-6, que pode estar interrompido com um ou mais heteroáto-mos selecionados de O, S, S(O), S(O)2 or NR, sendo que R pode ser hidro-gênio, alquila, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila, acila,carbamoíla, sulfonila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila ou aralcoxicarbonila esimilares; e o alquileno pode ainda estar substituídos com um ou mais subs-tituintes, selecionados de alquila, cicloalquila, arila, heterociclila, oxo, halo-gênio, hidróxi, carbóxi, alcóxi, alcoxicarbonila, opcionalmente substituídos, esimilares.
O termo "cicloalquila" refere-se a grupos hidrocarboneto monocí-clicos, bicíclicos ou tricíclicos, opcionalmente substituídos, com 3-12 átomosde carbono, cada um dos quais pode conter uma ou mais ligações duplas decarbono a carbono, ou a cicloalquila pode estar substituída por um ou maissubstituintes, tais como alquila, halo, oxo, hidróxi, alcóxi, alcanoíla, acilami-no, carbamoíla, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, ciano, carbóxi, alco-xicarbonila, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, heterociclila e similares.
O termo "carboxamida" refere-se a -C(O)-NHRd, sendo que Rd éselecionado de hidrogênio, um grupo Ci-Ce-alquila, um grupo cicloalquila,um grupo arila, substituído ou não substituído, um grupo heterociclila, substi-tuído ou não substituído, e carboxamida é, de preferência, -C(O)-NH2.
Exemplos de grupos hidrocarboneto monocíclicos incluem, masnão estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila,ciclohexila e ciclohexenila e similares.
Exemplos de grupos hidrocarboneto bicíclicos incluem bornila,indila, hexaidroindila, tetraidronaftila, decaidronafhila, biciclo[2.1.1]hexila,biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.1]heptenila, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptila,2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptila, biciclo[2.2.2]octila e similares.
Exemplos de grupos hidrocarboneto tricíclicos incluem adamanti-Ia e similares.
O termo "alcóxi" refere-se a alquil-O-.
O termo "alcanoíla" refere-se a alquil-C(O)-.
O termo "alcanoilóxi" refere-se a alquil-C(0)-0-.
Os termos "alquilamino" e "dialquilamino" referem-se, em cadacaso, a alquil-NH- e (alquil)2N-.
O termo "alcanoilamino" refere-se a alquil-C(0)-NH-.
O termo "alquiltio" refere-se a alquil-S-.O termo "alquiltiono" refere-se a alquil-S(O)-.
O termo "alquilsulfonila" refere-se a alquil-S(0)2-.
O termo "alcoxicarbonila" refere-se a alquil-O-C(O)-.
O termo "alcoxicarbonilóxi" refere-se a alquil-0-C(0)0-.
O termo "carbamoíla" refere-se a H2NC(O)-, alquil-NHC(O)-, (al-quil)2NC(0)-, arila-NHC(O)-, alquil(arila)-NC(0)-, heteroarila-NHC(O)-, al-quil(heteroarila)-NC(0)-, aralquil-NHC(O)-, alquil(aralquil)-NC(0)- e similares.
O termo "sulfamoíla" refere-se a H2NS(O)2-, alquil-NHS(0)2-, (al-quil)2NS(0)2-, arila-NHS(0)2, alquil(arila)-NS(0)2-, (arila)2NS(0)2-, heteroari-la-NHS(O)2-, aralquil-NHS(0)2-, heteroaralquil-NHS(0)2- e similares.
O termo "sulfonamido" refere-se a alquil-S(0)2-NH-, arila-S(0)2-NH-, aralquil-S(0)2-NH-, heteroarila-S(0)2-NH-, heteroaralquil-S(0)2-NH-,alquil-S(0)2-N(alquil)-, arila-S(0)2-N(alquil)-, aralquil-S(0)2-N(alquil)-, hetero-arila-S(0)2-N(alquil)-, heteroaralquil-S(0)2-N(alquil)- e similares.
O termo "sulfonila" refere-se a alquilsulfonila, arilasulfonila, hete-roarilsulfonila, aralquilsulfonila, heteroaralquilsulfonila e similares.
O termo "amino opcionalmente substituído" refere-se a um grupoamino primário ou secundário, que pode estar opcionalmente substituído porum substituinte, tal como acila, sulfonila, alcoxicarbonila, cicloalcoxicarbonila,ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, heteroaralcoxicar-bonila, carbamoíla e similares.
O termo "arila" refere-se a grupos hidrocarboneto aromáticos,monocíclicos ou bicíclicos, com 6-12 átomos de carbono na parte do anel, talcomo fenila, bifenila, naftila and tetraidronaftila, cada um dos quais pode es-tar opcionalmente substituídos por 1-4 substituintes, tais como alquila, triflu-ormetila, cicloalquila, halo, hidróxi, alcóxi, acila, alcanoilóxi, ariloxi, opcional-mente substituídos, amino, tiol, alquiltio, ariltio, nitro, ciano, carbóxi, alcoxi-carbonila, carbamoíla, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, heterociclila, opcio-nalmente substituídos, e similares.
O termo "arila monocíclica" refere-se a fenila, opcionalmentesubstituída, tal como descrito sob arila.
O termo "aralquila" refere-se a um grupo arila ligado diretamenteatravés de um grupo alquila, tal como benzila.
O termo "aralcanoíla" refere-se a aralquil-C(O)-.
O termo "aralquiltio" refere-se a aralquil-S-.
O termo "aralcóxi" refere-se a um grupo arila, ligado diretamenteatravés de um grupo alcóxi.
O termo "arilsulfonil" refere-se a arila-S(0)2-.
O termo "ariltio" refere-se a arila-S-.
O termo "aroíla" refere-se a arila-C(O)-.
O termo "aroiloxi" refere-se a arila-C(0)-0-.
O termo "aroilamino" refere-se a arila-C(0)-NH-.
O termo "ariloxicarbonila" refere-se a arila-O-C(O)-.
O termo "heterociclila" ou "heterociclo" refere-se a grupo cíclicoaromático ou não aromático, opcionalmente substituído, totalmente saturadoou insaturado, por exemplo, que é um sistema anelar monocíclico de 4 a 7membros, bicíclico de 7 a 12 membros ou tricíclico, de 10-15 membros, quetem pelo menos um heteroátomo em um anel que contém pelo menos umátomo de carbono. Cada anel do grupo heterocíclico, que contém um hete-roátomo, pode ter 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de átomos de nitro-gênio, átomos de oxigênio e átomos de enxofre, sendo que os heteroátomosde nitrogênio e enxofre também podem estar opcionalmente oxidados. Ogrupo heterocíclicos pode estar ligado a um heteroátomo ou a um átomo decarbono.
Exemplos de grupos heterocíclicos, monocíclicos, incluem pirro-lidinila, pirrolila, pirazolila, oxetanila, prazolinila, imidazolila, imidazolinila, i-midazolidinila, triazolila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, tia-zolila, tiadiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, furila, tetraidrofurila,tienila, oxadiazolila, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperi-dinila, 2-oxopirroldinila, 2-oxoazepinila, azepinila, 4-piperidonila, piridila, piri-dila N-oxide, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tetraidropiranila, morfolinila,tiamorfolinila, tiamorfolinila sulfoxide, tiamorfolinila sulfona, 1,3-dioxolano etetraidro-1,1-dioxotienila, 1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ila e similares.
Exemplos de grupos heterocíclicos, bicíclicos, incluem indolila,diidroidolila, benzotiazolila, benzoxazinila, benzoxazolila, benzotienila, ben-zotiazinila, quinuclidinila, quinolinila, tetraidroquinolinila, decaidroquinolinila,isoquinolinila, tetraidroisoquinolinila, decaidroisoquinolinila, benzimidazolila,benzopiranila, indolizinila, benzofurila, cromonila, coumarinila, benzopiranila,quinolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolpiridila, furopiridinila (tais como fu-ro[2,3-c]piridinila, furo[3,2-b]-piridinila] ou furo[2,3-b]piridinila), diidroisoindoli-la, 1,3-dioxo-1,3-diidroisoindol-2-ila, diidroquinazolinila (tal como 3,4-diidro-4-oxo-quinazolinila), ftalazinila e similares.
Exemplos de grupos heterocíclicos, tricíclicos, incluem carbazoli-la, dibenzoazepinila, ditienoazepinila, benzindolila, fenantrolinila, acridinila,fenantridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, xantenila, carbolinila e similares.
O termo "heterociclila" inclui grupos heterocíclicos substituídos.Grupos heterocíclicos substituídos referem-se a grupos substituídos com 1,2 ou 3 substituintes. Exemplos de substituintes incluem, mas não estão Iimi-tados aos seguintes:
(a) alquila opcionalmente substituída;
(b) hidroxila (ou hidroxila protegida);
(c) halo;
(d) oxo, isto é, =0;
(e) amino, opcionalmente substituído;
(f) alcóxi;
(g) cicloalquila;
(h) carbóxi;
(i) heterocicloóxi;
(j) alcoxicarbonila, tal como alcoxicarbonila baixa, não substituída;
(k) mercapto;
(l) nitro;
(m) ciano;
(n) sulfamoíla;
(o) alcanoilóxi;
(p) aroilóxi;(q) ariltio;
(r) arilóxi;
(s) alquiltio;
(t) formila;
(u) carbamoíla;
(v) aralquila; ou
(w) arila, opcionalmente substituída com alquila, cicloalquila, al-cóxi, hidroxila, amino, acilamino, alquilamino, dialquilamino ou halo.
O termo "heterocicloóxi" indica um grupo heterocíclico ligado a-través de uma ponte de oxigênio.
Os termos "heterocicloalquila saturada ou insaturada" ou "hete-rocicloalquila" referem-se a grupos heterocíclicos ou heterociclila não aromá-ticos, tais como descritos acima.
O termo "heteroarila" refere-se a um heterociclo aromático, porexemplo, arila monocíclica ou bicíclica, tais como pirrolila, pirazolila, imidazo-lila, triazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, furila, tienila, piridila,piridila N-óxido, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolila, benzotiazolila,benzoxazolila, benzotienila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzo-furila e similares, opcionalmente substituída por, por exemplo, alquila baixa,alcóxi baixo ou halo.
O termo "heteroarilsulfonila" refere-se a heteroarila-S(0)2-.
O termo "heteroaroíla" refere-se a heteroarila-C(O)-.
O termo "heteroaroilamino" refere-se a heteroarila-C(0)NH-.
O termo "heteroaralquila" refere-se a um grupo heteroarila ligadoatravés de um grupo alquila.
O termo "heteroaralcanoíla" refere-se a heteroaralquil-C(O)-.
O termo "heteroaralcanoilamino" refere-se a heteroaralquil-C(O)NH-.
O termo "acila" refere-se uma alcanoíla, aroíla, heteroaroíla, a -ralcanoíla, heteroaralcanoíla e similares.
O termo "acilamino" refere-se a alcanoilamino, aroilamino, hete-roaroilamino, aralcanoilamino, heteroaralcanoilamino e similares.O termo "divalente" refere-se a um radical ligado a pelo menosdois radicais e, opcionalmente, com outros substituintes. Como exemplo,dentro do contexto da presente invenção, a expressão "radical fenila divalen-te, substituído ou não substituído" é considerado como equivalente à ex-pressão "radical fenileno substituído ou não substituído".
A presente invenção põe à disposição um composto com a se-guinte estrutura
A-L1-B-C-D-L2-E
e sais farmaceuticamente aceitáveis e prodrogas do mesmo,na qual
- A é um grupo alquila, cicloalquila, arila, ou heterociclila substitu-ído ou não substituído,
- L1 é selecionado do grupo que consiste em:
* um grupo amina -C(O)-NH-
* um grupo amina substituído da fórmula -N(CH3)-, -CH2-NH- ou
* um grupo amida -C(O)-NH-,
* um grupo sulfonamida -S(O)2-NH-, ou
* um grupo uréia -NHC(O)-NH-,
20 - B é um grupo heteroarila, divalente, de 5 ou 6 membros, mono-
cíclico, substituído ou não substituído,
- C-D é selecionado das seguintes estruturas cíclicas:
* C-D, em conjunto, é um grupo bifenila, divalente, substituído ounão substituído,
25 * C é um grupo fenila, divalente, substituído ou não substituído, e
D é uma ligação simples,
* C is um grupo fenila, divalente, substituído ou não substituído,e D é um anel monocíclico, não aromático, divalente, substituído ou nãosubstituído, que é selecionado de um grupo cicloalquila, divalente, saturadoou insaturado ou de um grupo heterocicloalquila, divalente, saturado ou insa-turado,
* C-D, em conjunto, é um radical espiro, sendo que* o primeiro componente cíclico é um componente cíclico fundidocom benzo, sendo que o anel que está fundido na parte fenila é um anel de5 ou 6 membros, que compreende, opcionalmente, um ou mais heteroáto-mos, sendo que o primeiro componente cíclico está ligado ao componente Bpor meio de sua parte fenila, e
* o segundo componente cíclico é um radical cicloalquila ou ci-cloalquilidenila, que está ligado a L2,
- L2 é selecionado do grupo que consiste em:
* uma ligação simples,
* um radical divalente com a seguinte estrutura:-[R1]a-[R2]b-[C(0)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]r
na qual
a é 0 ou 1,b é O ou 1,c é O ou 1,d é O ou 1,e é O ou 1,féOoul,
com as condições de que (a+b+c+d+e+f) > O, e c=1 se d=1,
R1, R2, R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, sejam umradical alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila ou heterocicli-la, divalente, substituído ou não substituído,
R3 é H ou hidrocarbila, ou R3 e R4 formam, junto com o átomo denitrogênio ao qual estão ligados, um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6membros,
com a condição de que R1 e R2 não sejam ambos alquila se c=1e d=e=f=0 e o átomo de carbono da carbonila esteja ligado ao componenteE,
* um grupo alquilidenila, que está ligado ao componente D pormeio de uma ligação dupla, e
- E é selecionado do grupo que consiste em:
* um grupo ácido sulfônico e derivados do mesmo,* um grupo carboxila e derivados do mesmo, sendo que o átomode carbono da carboxila está ligado a L2, * um grupo ácido fosfônico e deri-vados do mesmo,
* um grupo alfa-ceto hidroxialquila,
* um grupo hidroxialquila, no qual o átomo de carbono ligado aogrupo hidroxila está substituído, ainda, com um ou dois grupos trifluormetila,
* um radical heterociclila de cinco membros, substituído ou nãosubstituído, que tem no anel pelo menos dois heteroátomos e pelo menosum átomo de carbono, sendo que
· o pelo menos um átomo de carbono do anel está ligado a doisheteroátomos;
* pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo de car-bono do anel está ligado, é um membro do anel;
• e pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo decarbono do anel está ligado, ou pelo menos um dos heteroátomos do anelcontém um átomo de hidrogênio;
com as condições de que
- L2 não é uma ligação simples ou um grupo alquila divalente,se o componente D for uma ligação simples,
- L2 não é uma ligação simples se o componente D for um grupofenila, divalente, não substituído, ou E for um ácido carboxílico ou um deri-vado do mesmo,
- E não é um grupo carboxamida se L2 compreender um grupoamida,
- E não é um grupo -COOH se D for uma ligação simples e L2for um grupo -N(CH3)-C(O)-, no qual o átomo de carbono da carbonila estáligado ao componente E,
- L2 não é um grupo N-metil piperidinila divalente se o compo-nente E for um grupo piridinil-1,2,4-triazolila.
A presente invenção põe à disposição um composto com a se-guinte estrutura
A-L1-B-C-D-L2-Ee sais farmaceuticamente aceitáveis e prodrogas do mesmo, sendo que
- A é um grupo alquila, cicloalquila, arila, ou heterociclila substitu-ído ou não substituído,
- L1 é selecionado do grupo que consiste em:
* um grupo amina-NH-,
*um grupo amina substituído da fórmula -N(CH3)-, -CH2-NH- ou-CH2-CH2-NH-,
* um grupo amida -C(O)-NH-,
* um grupo sulfonamida -S(O)2-NH-, ou
* um grupo uréia -NHC(O)-NH-,
- B é um grupo heteroarila, divalente, de 5 ou 6 membros, mono-cíclico, substituído ou não substituído,
- C-D é selecionado das seguintes estruturas cíclicas:
* C-D, em conjunto, é um grupo bifenila, divalente, substituído ounão substituído,
* C é um grupo fenila, divalente, substituído ou não substituído, eD é uma ligação simples,
* C is um grupo fenila, divalente, substituído ou não substituído,e D é um anel monocíclico, não aromático, divalente, substituído ou nãosubstituído, que é selecionado de um grupo cicloalquila, divalente, saturadoou insaturado ou de um grupo heterocicloalquila, divalente, saturado ou insa-turado,
* C-D, em conjunto, é um radical espiro, sendo que
* o primeiro componente cíclico é um componente cíclico fundidocom benzo, sendo que o anel que está fundido na parte fenila é um anel de5 ou 6 membros, que compreende, opcionalmente, um ou mais heteroáto-mos, sendo que o primeiro componente cíclico está ligado ao componente Bpor meio de sua parte fenila, e
* o segundo componente cíclico é um radical de cicloalquila oucicloalquilidenila, que está ligado a L2,
- L2 é selecionado do grupo que consiste em:
* uma ligação simples,* um radical divalente com a seguinte estrutura:-[R1]a-[R2]b-[C(0)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]r
na qual
a é 0 ou 1,b é 0 ou 1,c é 0 ou 1,d é O ou 1,e é O ou 1,f é O ou 1,
com as condições de que (a+b+c+d+e+f) > O, e c=1 se d=1,
R11 R21 R4 e R51 que podem ser iguais ou diferentes, sejam umradical alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila ou heterocicli-Ia1 divalente, substituído ou não substituído,
R3 é H ou hidrocarbila, ou R3 e R4 formam, junto com o átomo denitrogênio ao qual estão ligados, um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6membros,
com a condição de que R1 e R2 não sejam ambos alquila se c=1 e d=e=f=0 eo átomo de carbono da carbonila esteja ligado ao componente E,
* um grupo alquilidenila, que está ligado ao componente D pormeio de uma ligação dupla, e
- E é selecionado do grupo que consiste em:
* um grupo ácido sulfônico e derivados do mesmo,
* um grupo carboxila e derivados do mesmo, sendo que o átomode carbono da carboxila está ligado a L2, * um grupo ácido fosfônico e deri-vados do mesmo,
* um grupo alfa-ceto hidroxialquila,
* um grupo hidroxialquila, no qual o átomo de carbono ligado aogrupo hidroxila está substituído, ainda, com um ou dois grupos trifluormetila,
* um radical heterociclila de cinco membros, substituído ou nãosubstituído, que tem no anel pelo menos dois heteroátomos e pelo menos
um átomo de carbono, sendo que
* o pelo menos um átomo de carbono do anel está ligado a doisheteroátomos;
• pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo de car-bono do anel está ligado, é um membro do anel;
• e pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo decarbono do anel está ligado, ou pelo menos um dos heteroátomos do anelcontém um átomo de hidrogênio;
com as condições de que
- L2 não é uma ligação simples ou um grupo alquila divalente,se o componente D for uma ligação simples,
- L2 não é uma ligação simples se o componente D for um grupofenila, divalente, não substituído, ou E for um ácido carboxílico ou um deri-vado do mesmo,
- E não é um grupo carboxamida se L2 compreender um grupoamida,
- E não é um grupo -COOH se D for uma ligação simples e L2for um grupo -N(CH3)-C(O)-, no qual o átomo de carbono da carbonila estáligado ao componente E,
- L2 não é um grupo N-metil piperidinila divalente se o compo-nente E for um grupo piridinil-1,2,4-triazolila,
- L2 não é -C(0)-[R4]e-[R5]f- se C for um grupo fenila, divalente,substituído ou não substituído, e D for uma ligação simples.
A não ser quando indicado diversamente, os compostos apre-sentados na fórmula acima pretendem incluir todos os sais farmaceutica-mente aceitáveis dos mesmos, prodrogas, éstereoisômeros, formas cristali-nas ou polimorfas dos mesmos.
Em uma modalidade preferida, o componente A é selecionadodo grupo que consiste em um grupo fenila substituído ou não substituído eum grupo heterociclila monocíclico ou bicíclico, substituído ou não substituí-do. Substituintes preferidos são halogênio, alquila, cicloalquila, ciano, triflu-ormetila, alcóxi, hidroxila, e amino, acila, alcanoilóxi, alcanoilamino, arilóxi,alquiltio, ariltio, nitro, carbóxi, alcoxicarbonil, carbamoíla, alquiltiono, sulfoni-la, sulfonamido, e heterociclila, opcionalmente substituídos. De modo parti-cularmente preferido, os substituintes do componente A são selecionados dehalogênio, alquila, cicloalquila, ciano, trifluormetila, alcóxi, alcanoilamino,hidroxila, ou amino, opcionalmente substituído. Ou, de preferência, os substi-tuintes do componente A são selecionados de halogênio, alquila baixa, C3 aC6 cicloalquila, ciano, trifluormetila, alcóxi baixo, alcanoilamino baixo, hidro-xila, ou amino, opcionalmente substituído.
Quando o componente A uma heterociclila monocíclica, é hete-roarila, em uma primeira modalidade preferida, heteroarila.
Quando o componente A é uma heteroarila monocíclica, é, depreferência, um radical piridina, oxadiazol, piridina N-óxido, pirazol, isoxazol,piridazina, pirimidina ou pirazina.
Quando o componente A é uma heterociclila bicíclica, é, de pre-ferência, um radical benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, oxazolopiridina,tiazolopiridina, imidazolopiridina, indol, quinolina, isoquinolina, benzofurano,benzotiofeno, indazol, quinolina, quinazolina, quinoxalina ou ftalazina. Demodo particularmente preferido, o grupo heterociclila bicíclico é selecionadode um grupo benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, oxazolopiridina, tiazolo-piridina ou imidazolopiridina.
Quando o componente A é um grupo cicloalquila, ele é, de prefe-rência, um grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila.
Em uma modalidade preferida, o componente de Iigante L1 estáligado ao anel do grupo heteroarila bicíclico, que contém o heteroátomo.
Em uma modalidade preferida, o grupo L1 é um grupo amina -NH-.
Em outra modalidade preferida, o grupo L1 é um grupo amida -C(O)NH- ou -NHC(O)-.
O grupo amida que representa L1, pode ter as seguintes orien-tações:
A<—C(O)-NH->B or A^-NH-C(OHB
Mas, em uma modalidade preferida, o átomo de carbono de carbonila estáligado ao componente A.
O grupo amina substituído -CH2-NH- or -CH2-CH2-NH-, que re-presenta L1, pode ser ligado ao componente B quer por meio do átomo denitrogênio quer por meio do átomo de carbono. Mas, em uma modalidadepreferida, o átomo de carbono está ligado ao componente A.
O grupo sulfonamida que representa L1 pode ter as seguintesorientações:
A<-S(0)2-NH->B or A<-NH-S(0)2->B
Mas, em uma modalidade preferida, o átomo de enxofre estáligado ao componente A.
De acordo com a presente invenção, o componente B é um gru-po heteroarila substituído ou não substituído, monocíclico, de 5 ou 6 mem-bros. Tal como explicado acima, o termo "divalente" refere-se a um radicalque está ligado a pelo menos dois outros radicais. Dentro do contexto dapresente invenção, a expressão "grupo heteroarenodiila monocíclico, de 5ou 6 membros, não substituído ou substituído" é considerada equivalente àexpressão usada acima.
Além dos componentes L1 e C-D, ao qual está ligado, o compo-nente B pode ter de 1 a 3 substituintes adicionais. Substituintes preferidoscompreendem halogênio, alquila, cicloalquila, ciano, trifluormetila, alcóxi,hidroxila, e amino opcionalmente substituído.
De preferência, o componente B é selecionado do grupo queconsiste em um grupo heteroarila divalente de 6 membros, substituído ounão substituído, sendo que o heteroátomo é nitrogênio, ou um grupo hetero-arila divalente, no qual o heteroátomo é nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre.
Em uma modalidade preferida, o componente B é selecionadode um grupo piridina, piridina N-óxido, piridazina, pirimidina, pirazina, oxazol,ou tiazol.
De acordo com a presente invenção, o componente C dentro doelemento estrutural C-D é um grupo fenila divalente. Tais como descritosacima, os grupos "fenileno" ou "benzendiila" são considerados como equivalentes.
O radical fenila divalente pode sr não substituído ou pode ter de1 a 4 substituintes. Substituintes preferidos compreendem halogênio, alquila,cicloalquila, ciano, trifluormetila, alcóxi, hidroxila, e amino, que está opcio-nalmente substituído.
Quando o elemento estrutural C-D é um grupo bifenila divalente,o componente D de fenila pode ser substituído ou não substituído. Substitu-intes preferidos são aqueles relacionados acima para o componente C.
Quando o componente D é um anel monocíclico, não aromático,divalente, substituído ou não substituído, que é selecionado de um grupocicloalquila divalente, saturado ou insaturado, ou um grupo heterocicloalquiladivalente, saturado ou insaturado, sendo que o heteroátomo é nitrogênio.
Em uma modalidade preferida, o grupo heterocicloalquila de 6membros é selecionado de um grupo piperidina ou um grupo tetraidro-piridina.
Substituintes preferidos do anel monocílico, não aromático, diva-lente, são aqueles relacionados acima para o componente C.
Quando o componente D é um anel monocíclico, divalente,substituído ou não substituído, especialmente, uma ciclohexila, o componen-te A-L1-B-C- e o componente -L2-E estão em uma configuração trans, porexemplo,
<formula>formula see original document page 26</formula>
Quando o elemento estrutural C-D é um radical espiro, o primei-ro componente cíclico do radical espiro é selecionado, de preferência, de umgrupo indanila, um grupo benzo-tetraidrofuranil, um grupo benzo-pirrolidinila,um grupo benzo-pirrolidinonila, ou um grupo benzo-piperidinila.
O segundo componente cíclico do radical espiro é selecionado,de preferência, selecionado de um grupo ciclohexila ou um grupo ciclohexilidenila.
Radicais espiro preferidos podem ser os que são dados abaixo:<formula>formula see original document page 27</formula>
Em outras modalidades preferidas, o segundo componente cícli-co pode ser um grupo ciclohexilidenila, tal como mostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 27</formula>
Quando o segundo componente cíclico do radical espiro é umgrupo cicloalquilidenila, o componente L2 é, de preferência, =CH-.
Quando o componente L2 é um radical divalente -[R1]a-[R2]t>-[C(0)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f-, ele é selecionado, de preferência, do grupo queconsiste em:
- um grupo alquila divalente, com 1 a 4 átomos de carbono,
- um grupo alquenila divalente, com de 2 a 3 átomos de carbono,
- um grupo -C(O)-,- um grupo -C(0)-[R4]e-R5-, no qual*e é 0 e R5 é selecionado do grupo que consiste em um grupoCrC4-alquila divalente, substituído ou não substituído, grupo CrC4 alquila,grupo C4-Ce cicloalquila, grupo fenila ou grupo heterociclila de 5 ou 6 mem-bros, ou
*e é 1, R4 é um grupo CrC4-alquila, divalente, substituído ounão substituído, e R5 é um grupo C4-Ce cicloalquila divalente, substituído ounão substituído, grupo fenila ou grupo heterociclila de 5 ou 6 membros,
- um grupo -R1-R2-, no qual R1 é um grupo CrC4-alquila diva-lente, substituído ou não substituído, e R2 é um grupo C4-Ce cicloalquila diva-lente, substituído ou não substituído, um grupo fenila ou um grupo heteroci-clila de 5 ou 6 membros,
- um grupo -C(O)-NH-,
- um grupo -(CH2)i.3-C(0)-NH-(CH2)i-3,
- um grupo -C(O)-NH-R4-, no qual R4 é selecionado de um grupo
C1-C7-alquila divalente, substituído ou não substituído, grupo ciclohexila ougrupo ciclopentila,
- um grupo -C(O)-N(R3)-R4-, no qual R3 e R4 e o átomo de Nformam, em conjunto, um anel de pirrolidina ou um anel de piperidina.
Substituintes preferidos para os radicais R1, R2, R4 e R5 incluemhidroxila, alcóxi, ceto, amino, que está opcionalmente substituído, e alquila.
De preferência, o radical divalente -[R1]a-[R2]b-[C(0)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f- tem a seguinte orientação:
C-D [R1]a-[R2]b-[C(0)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f-E
Quando E um grupo carboxila ou um derivado do mesmo, ele éselecionado, de preferência, de um
- grupo COOH, um grupo éster carboxílico, ou um grupo carbo-xamide.
Fórmulas químicas de derivados preferidos de grupos carboxilasão dadas abaixo:<formula>formula see original document page 29</formula>
Para os derivados do grupo carboxila acima, "R-POR"refere-se aos derivados de éster comuns, que podem servir como prodroga.
Derivados de prodrogas de qualquer composto da invenção sãoderivados dos referidos compostos que, após a administração, liberam ocomposto original in ivo, por meio de algum processo químico ou fisiológico,por exemplo, uma prodroga, ao ser levada ao pH fisiológica ou através deação enzimática é convertido no composto original. São preferidos derivadosde éster farmaceuticamente aceitáveis, conversíveis por solvólise, sob con-dições fisiológicas, no composto original, por exemplo, ésteres de alquilabaixa, ésteres de cicloalquila, ésteres de alquenila baixa, ésteres de benzila,ésteres de alquila baixa, mono- ou di-substituídos, tais como □- ésteres dealquila baixa (amino, mono- ou di-alquilamino baixo, carbóxi, alcoxicarbonilbaixa), os D-ésteres de alquila baixa (alcanoilóxi baixa, alcoxicarbonila baixaou di-alquilaminocarbonila baixa), tais como o éster de pivaloiloximetila esimilares, convencionalmente usados na técnica.
Quando E é um grupo ácido sulfônico ou um derivado do mes-mo, ele é selecionado, de preferência, de um grupo -S(O)2-OH ou um grupo-S(O)2-NHR6,, no qual R6 é selecionado de hidrogênio, um grupo Ci-Ce al-quila, um grupo cicloalquila, um grupo arila, substituído ou não substituído,um grupo heterociclila substituído ou não substituído, ou um grupo éster deácido carboxílico.
O grupo ácido sulfônico ou derivado do mesmo pode ser ligadoao componente L2 por meio de seu átomo de enxofre ou de seu átomo denitrogênio. De preferência, ele está ligado ao componente L2 por meio deseu átomo de enxofre.
Fórmulas químicas de modalidades preferidas também são mos-tradas abaixo:
<formula>formula see original document page 30</formula>
nas quais R tem o mesmo significado como R6 definido acima.
Quando E é um grupo alfa-ceto hidroxialquila, o átomo de car-bono que contém o grupo hidroxila pode ser substituído adicionalmen-te. Substituintes preferidos são alquila, cicloalquila, arila ou heteroari-
Ia. Em uma modalidade preferida, o átomo de carbono que contém hi-droxila tem dois substituintes, que estão ligados um ao outro, paraformar um grupo cicloalquila, arila ou grupo heteroarila substituído.
Uma fórmula química de uma modalidade preferida também émostrada abaixo:
<formula>formula see original document page 30</formula>
sendo que R e R1 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila,cicloalquila, arila ou heteroarila, os dois radicais R e R1 estão unidos um aooutro para formar um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila, substituído ounão substituído.
Quando E é um grupo hidroxialquila, no qual o átomo de carbo-no ligado ao grupo hidroxila está substituído com um ou dois grupos trifluor-metila, modalidades preferidas podem ter uma estrutura tal como mostradaabaixo:
<formula>formula see original document page 30</formula>
Quando E é um radical heterociclila de 5 membros,substituído ou não substituído, ele é selecionado, de preferência, do grupoque consiste em:
- um radical tetrazol,
- um radical triazol,- um radical oxadiazol,
- um radical tiadiazol,
- um radical diazol,
- um radical oxazol,
- um radical tiazol,
- um radical oxatiadiazol,
sendo que o radical heterociclila tem, opcionalmente, um ou mais substituin-tes, selecionados de um grupo oxo, um grupo hidroxila e/ou um grupo tiol.
Fórmulas químicas de radicais heterociclila, que representam ocomponente E, também são mostradas abaixo:
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se acompostos da fórmula:<formula>formula see original document page 32</formula>
em cada caso, designadas como grupo SIGMA e grupo SIGMA1, sendo queos componente A, L1, B e L2E são iguais aos componentes preferidos des-critos no presente, acima, para a estrutura A-L1-B-C-D-L2-E.
São preferidos os compostos nos grupos SIGMA E SIGMA', nosquais:
- o componente B é selecionado do grupo que consiste em: umgrupo piridina, substituído ou não substituído, um grupo piridazina, substituí-do ou não substituído, ou um grupo pirimidina, substituído ou não substituí-do, um grupo pirazina, substituído ou não substituído, um gurpo oxazol,substituído ou não substituído, oxazol,
- o grupo L1 é selecionado do grupo que consiste em: um grupoamina -NH-, um grupo amida -C(O)NH- ou -NHC(O)-,
- o componente A é um grupo cicloalquila, substituído ou nãosubstituído, um grupo arila, substituído ou não substituído, um grupo hetero-ciclila, substituído ou não substituído, e é selecionado, de preferência, dogrupo que consiste em fenila, substituída ou não substituída, uma piridina,substituída ou não substituída, uma ciclohexila, substituída ou não substituí-da, um isoxazol, substituído ou não substituído, um oxadiazol, substituído ounão substituído, ou um pirazol, substituído ou não substituído,
- o componente -L2-, isto é, o radical divalente -[R1]a-[R2]b-[C(0)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f- é selecionado do grupo que consiste em:
- um grupo alquila divalente, com 1 a 4 átomos de carbono,
- um grupo alquenila divalente, com de 2 a 3 átomos de carbono,
- um grupo -C(O)-,
- um grupo -C(0)-[R4]e-R5-, no qual
* e é O e R5 é selecionado do grupo que consiste em um grupoC1-C4-alquila divalente, substituído ou não substituído, grupo C1-C4 alquila,grupo C4-C8 cicloalquila, grupo fenila ou grupo heterociclila de 5 ou 6 mem-bros, ou
*e é 1, R4 é um grupo Ci-C4-alquila, divalente, substituído ounão substituído, e R5 é um grupo C4-Ce cicloalquila divalente, substituído ounão substituído, grupo fenila ou grupo heterociclila de 5 ou 6 membros,
- um grupo -R1-R2-, no qual R1 é um grupo Ci-C4-alquila diva-lente, substituído ou não substituído, e R2 é um grupo C4-C8 cicloalquila diva-lente, substituído ou não substituído, um grupo fenila ou um grupo heteroci-clila de 5 ou 6 membros,
- um grupo -C(O)-NH-,
- um grupo -(CH2)i-3-C(0)-NH-(CH2)i-3,
- um grupo -C(O)-NH-R4-, no qual R4 é selecionado de um grupoC1-C7-alquila divalente, substituído ou não substituído, grupo ciclohexila ougrupo ciclopentila,
- um grupo -C(O)-N(R3)-R4-, no qual R3 e R4 e o átomo de Nformam, em conjunto, um anel de pirrolidina ou um anel de piperidina.
- the componente E é selecionado do grupo que consiste em:
- COOH,
- um grupo éster carboxílico,
- um grupo carboxamida,
- um grupo -S(O)2-OH
- um grupo -S(O)2-NHR6 no qual R6 é selecionado de hidrogê-nio, um grupo C1C8 alquila, um grupo cicloalquila, um grupo arila, substituí-do ou não substituído, um grupo heterociclila, substituído ou não substituído,ou um grupo éster de ácido carboxílico,
ou sais farmaceuticamente aceitáveis, prodrogas, éstereoisôme-ros, formas cristalinas ou polimorfos dos mesmos.
A invenção abrange os compostos nos grupos SIGMA e SIGMA1,nos quais o componente -L2-E é equivalente aos grupos E1 descritos abaixo.
São preferidos os compostos da fórmula:<formula>formula see original document page 34</formula>
em cada caso, designadas como o grupo ALFA e o grupo ALFA',ou os compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 34</formula>
em cada caso, designadas como o grupo BETA e o grupo BETA',ou os compostos da fórmula
em cada caso, designadas como o grupo GAMA e o grupo GAMA',ou os compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 34</formula>
em cada caso, designadas como o grupo DELTA e o grupo DELTA1,ou os compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 34</formula>em cada caso, designadas como o grupo EPSILON e o grupo EPSILON1,ou os compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 35</formula>
em cada caso, designadas como o grupo TETA e o grupo TETA',ou os compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 35</formula>
em cada caso, designadas como o grupo KAPA e o grupo KAPA',ou os compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 35</formula>
em cada caso, designadas como o grupo ZETA e o grupo ZETA',sendo que:
- A é um grupo cicloalquila, substituído ou não substituído, arila,substituído ou não substituído, ou heterociclila, substituído ou não substituído,
- E1 é -L2-E,
ou sais farmaceuticamente aceitáveis, prodrogas, éstereoisômeros, formascristalinas ou polimorfos dos mesmos.
São preferidos os compostos nos grupos ALFA, ALFA', BETA,BETA', GAMA, GAMA", DELTA, DELTA', EPSILON, EPSILON1, TETA, TE-TA', ΚΑΡΑ, ΚΑΡΑ1, ZETA1 ZETA', nos quais os componentes A e os compo-nentes -L2-E são iguais aos componentes preferidos descritos no presenteacima para a estrutura A-L1-B-C-D-L2-E.
- E' é -C(O)OH1 -CH2-C(O)OH1 -C2H4-C(O)OH -CH2-heterociclila.
São preferidos os compostos nos grupos ALFA1 ALFA11 BETA1BETA', GAMA, GAMA11 DELTA1 DELTA', EPSILON, EPSILON', TETA1 TE-TA', KAPA1 ΚΑΡΑ', ZETA, ZETA', nos quais:
- o componente L2, isto é, o radical divalente -[R1]a-[R2MC(0)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]r, é selecionado do grupo que consiste em:
- um grupo alquila divalente, com 1 a 4 átomos de carbono,
- um grupo alquenila divalente, com de 2 a 3 átomos de carbono,
- um grupo -C(O)-,
- um grupo -C(0)-[R4]e-R5-, no qual
*eé0eR5é selecionado do grupo que consiste em um grupoC1CzraIquiIa divalente, substituído ou não substituído, grupo C-1-C4 alquila,grupo C4-Ce cicloalquila, grupo fenila ou grupo heterociclila de 5 ou 6 mem-bros, ou
*e é 1, R4 é um grupo Ci-C4-alquila, divalente, substituído ounão substituído, e R5 é um grupo C4-C8 cicloalquila divalente, substituído ounão substituído, grupo fenila ou grupo heterociclila de 5 ou 6 membros,
- um grupo -R1-R2-, no qual R1 é um grupo Ci-C4-alquila diva-lente, substituído ou não substituído, e R2 é um grupo C4-C8 cicloalquila diva-lente, substituído ou não substituído, um grupo fenila ou um grupo heteroci-clila de 5 ou 6 membros,
- um grupo -C(O)-NH-,
- um grupo -(CH^.a-CÍOJ-NH-íCH-O^,
- um grupo -C(O)-NH-R4-, no qual R4 é selecionado de um grupoC1C7-alquila divalente, substituído ou não substituído, grupo ciclohexila ougrupo ciclopentila,
- um grupo -C(O)-N(R3)-R4-, no qual R3 e R4 e o átomo de Nformam, em conjunto, um anel de pirrolidina ou um anel de piperidina,- O componente E é selecionado do grupo que consiste em:
- COOH,
- um grupo éster carboxílico,
- um grupo carboxamida,
- um grupo -S(O)2-OH
- um grupo -S(O)2-NHR6 no qual R6 é selecionado de hidrogê-nio, um grupo Ci-C8 alquila, um grupo cicloalquila, um grupo arila, substituí-do ou não substituído, um grupo heterociclila, substituído ou não substituído,ou um grupo éster de ácido carboxílico,
- o componente A é um grupo cicloalquila, substituído ou nãosubstituído, um grupo arila, substituído ou não substituído, um grupo hetero-ciclila group, substituído ou não substituído, e é selecionado, de preferência,do grupo que consiste em fenila, substituída ou não substituída, uma piridi-na, substituída ou não substituída, uma ciclohexila, substituída ou não subs-tituída, um isoxazol, substituído ou não substituído, um oxadiazol, substituídoou não substituído, ou um pirazol, substituído ou não substituído,ou sais farmaceuticamente aceitáveis, prodrogas, éstereoisôme-ros, formas cristalinas ou polimorfos dos mesmos.
São preferidos os compostos nos grupos ALFA, ALFA1, BETA,BETA', GAMA, GAMA', DELTA, DELTA', EPSILON, EPSILON1, TETA, TE-TA', ΚΑΡΑ, ΚΑΡΑ', ZETA, ZETA', SIGMA e SIGMA' nos quais:- E' é -C(O)OH, -CH2-C(O)OH, -C2H4-C(O)OH -CH2-IieterocicIiIa.São preferidos os compostos nos grupos ALFA, ALFA', BETA, BETA', GA-MA, GAMA', DELTA, DELTA', EPSILON, EPSILON', TETA, TETA', ΚΑΡΑ,ΚΑΡΑ', ZETA, ZETA', SIGMA e SIGMA' nos quais:
- A é selecionado de uma fenila, substituída ou não substituída,uma piridina, substituída ou não substituída, uma ciclohexila, substituída ounão substituída, um isoxazol substituído ou não substituído, ou um pirazol,substituído ou não substituído,
São preferidos os compostos nos grupos ALFA, ALFA', BETA,BETA', GAMA, GAMA', DELTA, DELTA', EPSILON, EPSILON', TETA, TE-TA', ΚΑΡΑ, ΚΑΡΑ', ZETA, ZETA', SIGMA e SIGMA' nos quais:- A é selecionado de uma fenila, substituída ou não substituída, uma piridina,substituída ou não substituída, uma ciclohexila, substituída ou não substituí-da, um isoxazol substituído ou não substituído, um oxadiazol, substituído ounão substituído, ou um pirazol, substituído ou não substituído, e
- E1 é -C(O)OH, -CH2-C(O)OH1 -CH2-heterociclila.
Quando E1 is -CH2-heterociclila, é selecionado, de preferência,de
A presente invenção também abrange sais farmaceuticamenteaceitáveis, prodrogas, éstereoisômeros, formas cristalinas, ou polimorfos doscompostos descritos acima nos grupos ALFA, ALFA", BETA, BETA1, GAMA,GAMA', DELTA, DELTA', EPSILON, EPSILON', TETA, TETA', ΚΑΡΑ, ΚΑΡΑ',ZETA, ZETA', SIGMA e SIGMA'.
A presente invenção também põe à disposição uma composiçãofarmacêutica, que compreende o composto, tal como definido acima e umveiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um outro aspecto, a presente invenção põe àdisposição o uso de um composto com a seguinte estrutura química
A-L1-B-C-D-L2-E
A-L1-B-C-D-L2-E
na qual
- A é um grupo alquila, cicloalquila, arila, ou heterociclila substitu-ído ou não substituído,
- L1 é selecionado do grupo que consiste em:
* um grupo amina -NH-
*um grupo amina substituído da fórmula -N(CH3)-, -CH2-NH- ou-CH2-CH2-NH-,
* um grupo amida -C(O)-NH-,
* um grupo sulfonamida -S(O)2-NH-, ou
* um grupo uréia -NHC(O)-NH-,
- B é um grupo heteroarila, divalente, de 5 ou 6 membros, mono-cíclico, substituído ou não substituído,
- C-D é selecionado das seguintes estruturas cíclicas:
* C-D, em conjunto, é um grupo bifenila, divalente, substituído ounão substituído,
* C é um grupo fenila, divalente, substituído ou não substituído, eD é uma ligação simples,
* C is um grupo fenila, divalente, substituído ou não substituído,e D é um anel monocíclico, não aromático, divalente, substituído ou não
substituído, que é selecionado de um grupo cicloalquila, divalente, saturadoou insaturado ou de um grupo heterocicloalquila, divalente, saturado ou insa-turado,
* C-D, em conjunto, é um radical espiro, sendo que
· o primeiro componente cíclico é um componente cíclico fundidocom benzo, sendo que o anel que está fundido na parte fenila é um anel de5 ou 6 membros, que compreende, opcionalmente, um ou mais heteroáto-mos, sendo que o primeiro componente cíclico está ligado ao componente Bpor meio de sua parte fenila, e
* o segundo componente cíclico é um radical de cicloalquila oucicloalquilidenila, que está ligado a L2,
- L2 é selecionado do grupo que consiste em:
* uma ligação simples,
* um radical divalente, com a seguinte estrutura:-[R1]a-[R2]b-[C(0)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f-na quala é 0 ou 1,b é 0 ou 1,c é O ou 1,d é O ou 1,e é O ou 1,f é O ou 1,
com a condição de que (a+b+c+d+e+f) > O, e c=1 se d=1,
R1, R2, R4 e R51 que podem ser iguais ou diferentes, sejam umradical alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila ou heterocicli-la, divalente, substituído ou não substituído,R3 é H ou hidrocarbila, ou R3 e R4 formam, junto com o átomo denitrogênio ao qual estão ligados, um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6membros,
* um grupo alquilidenila, que está ligado ao componente D pormeio de uma ligação dupla, e
- E é selecionado do grupo que consiste em:
* um grupo ácido sulfônico e derivados do mesmo,
* um grupo carboxila e derivados do mesmo, sendo que o átomode carbono da carboxila está ligado a L2,
* um grupo ácido fosfônico e derivados do mesmo,
* um grupo alfa-ceto hidroxialquila,
* um grupo hidroxialquila, no qual o átomo de carbono ligado aogrupo hidroxila está substituído, ainda, com um ou dois grupos trifluormetila,* um radical heterociclila de cinco membros, substituído ou nãosubstituído, que tem no anel pelo menos dois heteroátomos e pelo menosum átomo de carbono, sendo que
* o pelo menos um átomo de carbono do anel está ligado a doisheteroátomos;
* pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo de car-bono do anel está ligado, é um membro do anel;
• e pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo decarbono do anel está ligado, ou pelo menos um dos heteroátomos do anelcontém um átomo de hidrogênio;
ou uma prodroga ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para aprodução de um medicamento para o tratamento de distúrbios associados aDGAT1.
De acordo com outro aspecto, a presente invenção põe à dispo-sição o uso de um composto com a seguinte estrutura química
A-L1-B-C-D-L2-E
na qual
- A é um grupo alquila, cicloalquila, arila, ou heterociclila substitu-ído ou não substituído,
- L1 é selecionado do grupo que consiste em:
* um grupo amina -NH-
*um grupo amina substituído da fórmula -N(CH3)-, -CH2-NH- ou-CH2-CH2-NH-,
* um grupo amida -C(O)-NH-,
* um grupo sulfonamida -S(O)2-NH-, ou
* um grupo uréia -NHC(O)-NH-,
- B é um grupo heteroarila, divalente, de 5 ou 6 membros, mono-cíclico, substituído ou não substituído,
- C-D é selecionado das seguintes estruturas cíclicas:
* C-D, em conjunto, é um grupo bifenila, divalente, substituído ounão substituído,
* C é um grupo fenila, divalente, substituído ou não substituído, eD é uma ligação simples,
* C is um grupo fenila, divalente, substituído ou não substituído,e D é um anel monocíclico, não aromático, divalente, substituído ou nãosubstituído, que é selecionado de um grupo cicloalquila, divalente, saturadoou insaturado ou de um grupo heterocicloalquila, divalente, saturado ou insa-turado,
* C-D, em conjunto, é um radical espiro, sendo que
* o primeiro componente cíclico é um componente cíclico fundidocom benzo, sendo que o anel que está fundido na parte fenila é um anel de5 ou 6 membros, que compreende, opcionalmente, um ou mais heteroáto-mos, sendo que o primeiro componente cíclico está ligado ao componente Bpor meio de sua parte fenila, e
* o segundo componente cíclico é um radical de cicloalquila oucicloalquilidenila, que está ligado a L2,
- L2 é selecionado do grupo que consiste em:
* uma ligação simples,
* um radical divalente com a seguinte estrutura:
-[R1]a-[R2]b-[C(0)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f-
na qual
a é 0 ou 1,b é 0 ou 1,c é Ò ou 1,d é 0 ou 1,e é 0 ou 1,f é 0 ou 1,
com a condição de que (a+b+c+d+e+f) > O, e c=1 se d=1,
R1, R2, R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, sejam umradical alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila ou heterocicli-la, divalente, substituído ou não substituído,
R3 é H ou hidrocarbila, ou R3 e R4 formam, junto com o átomo denitrogênio ao qual estão ligados, um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6membros,* um grupo alquilidenila, que está ligado ao componente D pormeio de uma ligação dupla,
com a condição de que L2 não é -C(0)]-[R4]e-[R5]f quando C é um grupofenila divalente, substituído ou não substituído e D é uma ligação simples,- E é selecionado do grupo que consiste em:
* um grupo ácido sulfônico e derivados do mesmo,
* um grupo carboxila e derivados do mesmo, sendo que o átomode carbono da carboxila está ligado a L2,
* um grupo ácido fosfônico e derivados do mesmo,
* um grupo alfa-ceto hidroxialquila,
* um grupo hidroxialquila, no qual o átomo de carbono ligado aogrupo hidroxila está substituído, ainda, com um ou dois grupos trifluormetila,
* um radical heterociclila de cinco membros, substituído ou nãosubstituído, que tem no anel pelo menos dois heteroátomos e pelo menosum átomo de carbono, sendo que
* o pelo menos um átomo de carbono do anel está ligado a doisheteroátomos;
* pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo de car-bono do anel está ligado, é um membro do anel;e pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo de
carbono do anel está ligado, ou pelo menos um dos heteroátomos do anelcontém um átomo de hidrogênio;
ou uma prodroga ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para aprodução de um medicamento para o tratamento de distúrbios associados aDGAT1.
A não ser quando indicado diversamente, os compostos apre-sentados na fórmula acima pretendem incluir todos os sais farmaceutica-mente aceitáveis dos mesmos, prodrogas, éstereoisômeros, formas cristali-nas ou polimorfas dos mesmos.
Em uma modalidade preferida, o composto usado para a produ-ção do medicamento é um dos tais como definidos nas reivindicações 1 a24, ou é um dos tais como definidos nos grupos ALFA, ALFA', BETA, BETA',GAMA, GAMA', DELTA, DELTA', EPSILON, EPSILON', TETA, TETA', ΚΑ-ΡΑ, ΚΑΡΑ1, ZETA, ZETA'.
Entre os distúrbios preferidos associados a DGAT1, podem sermencionados os seguintes: distúrbios metabólicos, tais como obesidade,diabetes, anorexia nervosa, bulimia, caquexia, síndrome X, resistência à in-sulina, hipoglicemia, hiperglicemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hiperco-lésterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mista, hipertrigliceri-demia, pancreatite e doença hepática gordurosa, não alcoólica; doençascardiovasculares, tais como aterosclerose, arteriosclerose, insuficiência car-díaca aguda, insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial coronária,cardiomiopatia, infarto do miocárdio, agina pectoris, hipertensão, hipotensão,acidente vascular cerebral, isquemia, lesão de reperfusão isquêmica, aneu-risma, restenose e estenose vascular; doenças neoplásticas, tais como tu-mores sólidos, câncer de pele, melanoma, Iinfoma e cânceres endoteliais,por exemplo, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer colorretal, câncerdo estômago, outros cânceres do trato gastrintestinal (por exemplo, câncerdo esôfago e câncer pancreático), câncer da próstata, câncer dos rins, cân-cer do fígado, câncer da bexiga, câncer cervical, câncer uterino, câncer tes-ticular e câncer ovariano; doenças dermatológicas, tal como acne vulgaris.De preferência, o distúrbio associado a DGAT1 é tolerância à glicose defici-ente, diabetes do tipo 2 e obesidade.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção põe à disposiçãométodos para usar o composto ou composição da invenção como um anoré-tico.
Os compostos da invenção, dependendo da natureza dos substi-tuintes, possuem um ou mais centros éstereogênicos. Os diastereoisômeros,isômeros ópticos resultantes, isto é, enantiômeros e isômeros geométricos, emisturas dos mesmos, estão compreendidos pela presente invenção.
Em uma modalidade preferida, o componente A é um grupo feni-Ia substituído ou não substituído, ou um grupo heteroarila de 6 membros,que compreende um ou dois átomos de nitrogênio no anel, L1 é -NH-, ocomponente B é um radical pirimidina divalente, substituído ou não substitu-ido, o componente C-D é selecionado de um grupo fenila divalente, substitu-ído ou não substituído, (isto é C), em combinação com uma ligação simples(isto é, D) ou de um grupo fenila divalente, substituído ou não substituído,(isto é, C), em combinação com um grupo cicloalquila de 5 ou 6 membros(isto é, D), L2 é selecionado de um grupo CrC4-alquila divalente ou de umgrupo -C(0)-CrC4-alquila, e E é selecionado de um grupo carboxila ou umderivado do mesmo.
Em outra modalidade preferida, o componente A é um grupo fe-nila substituído ou não substituído, L1 é -NH-, o componente B é um radicaloxazol divalente, substituído ou não substituído, o componente C-D é sele-cionado de um grupo fenila divalente, substituído ou não substituído, (isto éC), em combinação com um grupo cicloalquila de 5 ou 6 membros (isto é,D),um grupo bifenila divalente, substituído ou não substituído, (isto é,C=D=fenila), um grupo fenila divalente, substituído ou não substituído (isto é,C), em combinação com um grupo heterociclila não aromático, de 5 ou 6membros, de preferência, um grupo tetraidro piridina (isto é, D), L2 é sele-cionado de um grupo CrC4-alquila divalente ou de um grupo CrC4-alquila-C(0)C(0)-N(R)-Ci-C4-alquila, sendo que R é H ou um grupo C-i-C4-alquila,um grupo -C(0)-C-i-C4-alquila, um grupo -C(0)-C5-C6-cicloalquila divalente,um grupo -C(0)-fenila, um grupo -C(O), ou um grupo -R1-R2, no qual R1 éciclohexila e R2 é CrC4-alquila, e E é selecionado de um grupo carboxila ouum derivado do mesmo ou de um ácido sulfônico ou derivado do mesmo, depreferência, um grupo sulfonamida.
Em outra modalidade preferida, o componente A é um grupo fe-nila substituído ou não substituído, L1 é -NH-, o componente B é um radicaltiazol divalente, substituído ou não substituído, o componente C-D é selecio-nado de um grupo fenila divalente, substituído ou não substituído, (isto é C),em combinação com um grupo cicloalquila de 5 ou 6 membros (isto é,D), oude um grupo bifenila divalente, substituído ou não substituído, (isto é, C=D=fenila), L2 é selecionado de um grupo Ci-C4-alquila divalente ou de umgrupo C(0)-CrC4-alquila, e E é selecionado de um grupo carboxila ou umderivado do mesmo ou de um ácido sulfônico ou derivado do mesmo, depreferência, um grupo sulfonamida.
Em outra modalidade preferida, o componente A é selecionadode um grupo alquila, cicloalquila, fenila, substituído ou não substituído, ouum grupo heterociclila de 5 ou 6 membros, que compreende um ou dois á-tomos de nitrogênio no anel, de preferência, piridina, pirazol ou isoxazol, L1é selecionado de -N(H)-, -C(O)NH-, ou -NHC(O)-, o componente B é umapiridina divalente, substituída ou não substituída, o componente C-D é umradical fenila divalente, substituído ou não substituído (isto é, C), em combi-nação com uma cicloalquila de 5 ou 6 membros (isto é, D), L2 é um grupoC1-C4-alquila ou um radical espiro, e E é um grupo carboxila ou um derivadodo mesmo. De preferência, o gruo amino que representa L1 está ligado aoradical piridina, que representa o componente B, quer por meio da posiçãoanelar 2 quer pela posição 3.
Em outra modalidade preferida, o componente A é selecionadode uma alquila, cicloalquila, fenila substituído ou não substituído, ou um gru-po heterociclila de 5 ou 6 membros, que compreende um ou dois átomos denitrogênio no anel, de preferência, piridina, L1 é selecionado de -NH-, -C(O)NH-, ou -NHC(O)-, o componente B é um grupo piridazina divalente,substituído ou não substituído, o componente C-D é selecionado de um gru-po fenila divalente, substituído ou não substituído, (isto é C), em combinaçãocom uma ligação simples (isto é,D), de um grupo fenila divalente, substituídoou não substituído (isto é, C), em combinação com um grupo cicloalquila de5 ou 6 membros, que opcionalmente compreende um heteroátomo, tal comonitrogênio (isto é, D), L2 é selecionado de um grupo CrC4-alquila, um grupo-C(O)-N(R1)-R2-, no qual R1 e R2 estão ligados, de modo a formar um grupohterociclila não aromático, de 5 ou 6 membros, um grupo -C(O)-N(R1)-R2-,no qual R1 é um grupo CrC4-alquila e R2 é um grupo cicloalquila de 5 ou 6membros ou um grupo CrC4-alquila, e E é selecionado de um grupo carbo-xila ou um derivado do mesmo ou de um radical heterociclila de cinco mem-bros, substituído ou não substituído, com pelo menos dois heteroátomos epelo menos um átomo de carbono no anel, de preferência, um radical tetra-zol ou um radical oxadiazol substituído com oxo.Modalidades específicas da invenção são os compostos:(4-{4-[2-(3-Fluorfenilamino)^irimidin-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,
{4-[4-(2-Fenilaminopirimidin-5-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético,4-{4-[2-(3-Fluorfenilamino)^irimidin-5-il]-fenil}-2,2-dimetil-4-oxo-ácido butírico,
(1S,2S)-2-{4-[2-(3-Fluorfenilamino)-pirimidin-5-il]-benzoil}-ciclopentano ácido carboxílico,
(1S,2S)-2-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-pirimidin-5-il]-benzoil}-ciclopentano ácido carboxílico,
(4-{4-[2-(3-Metoxifenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidocético,
(4-{4-[2-(3-Fluorfenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acé-tico
(4-{4-[2-(2-Clorofenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acé-tico,
(4-{4-[2-(3-Cianofenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido a-cetico,
(4-{4-[2-(3-Trifluormetilfenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[2-(3-Fluorfenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acé-tico,
3-{4'-[2-(3-Fluorfenilamino)-tiazol-4-il]-bifenil-4-il}-ácido propiôni-co,
{4'-[2-(3-Fluorfenilamino)-tiazol-4-il]-bifenil-4-il}-ácido acético,acetico,
(4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,
(4-{4-[2-(4-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácídoacético,
(4-{4-[2-(4-Metoxifenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,
(4-{4-[2-(2-Fluorfenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido a-acético,{4-[4-(2-Fenilaminooxazol-5-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético,
(4-{4-[2-(3-Fluorfenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[2-(2-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,
(4-{4-[2-(3-Cianofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacido acético,
{4-[4-(2-Ciclohexilaminooxazol-5-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético
(4-{4-[2-(3,4-Diclorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido
(4-{4-[2-(3-Cloro-4-fluorfenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[2-(4-Cloro-3-trifluormetilfenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[2-(3,5-Difluorfenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,
(4-{4-[2-(3,5-Diclorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,
(4-{4-[2-(2-Cloro-4-trifluormetilfenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[2-(2-Trifluormetilfenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[2-(3-Fluor-4-metilfenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
{4-[4-(2-p-Tolilaminooxazol-5-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético,
(4-{4-[2-(3-Cloro-4-metilfenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
4-(4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidobutírico,
(E)-4-(4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-but-2-ácido enóico,
3-[2-(4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-acetilamino]-ácido propiônico,
{[2-(4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-acetil]-metil-amino}-ácido acético,
{4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}-ácido acético,
3-{4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}-ácido propiô-nico,
4-{4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}-2,2-dimetil-4-oxo-ácido butírico,
4-{4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}-4-oxo-ácidobutírico,
4-{4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-carbonil}-ciclohexano-ácido carboxílico,
(4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il)-oxo-ácido acético,
4-{4-[2-(3-Cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-diidro-2H-piridina-1-amida de ácido sulfônico,
4-{4-[2-(3-Cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-diidro-2H-piridina-1 -amida de ácido sulfônico-N-ácido carboxílico éster terc-butílico,4-(4-{4-[2-(3-Cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il)-2,2-dimetil-4-oxo-ácido butírico,
4-(4-{4-[2-(3-Cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il)-4-oxo-ácido butírico,
2-(4-{4-[2-(3-Cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-diidro-2H-piridina-1 -carbonil)-ácido benzóico,
(1 R,2R)-2-{4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-carbonil}-ciclohexano-ácido carboxílico,
(trans)-2-{4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-carbonil}-ciclohexano-ácido carboxílico,
(trans)-2-{4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-carbonil}-ciclopentano-ácido carboxílico,(4-{4'-[2-(3-Cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{5-[6-(6-Trífluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-spirociclohexilidenil-1,1 '-indanil}-ácido acético,
(4-{5-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-espirociclohexil-1,1'-indanil}-ácido acético,
(4-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,
(4-{4-[6-(3-Metilfenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acé-tico,
(4-{4-[6-(3-Trifluormetilfenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[6-(3-Metoxifenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,
(444-[6-(2-Fluorfenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido a-cético,
(4-{4-[6-(2-Metoxifenilamino)-piridin-3-ii]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,
(4-{4-[6-(2-Metoxifenilamino)-piridin-3-ii]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,
(4-{4-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilarriino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(Piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acé-tico,
{4-[4-(5-Fenilaminopiridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético,(4-{4-[5-(5-Cianopiridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(5-Trifluormetilpiridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(4-Trifluormetilfenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(5-Metilpiridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(5-Trifluormetilpiridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético éster metílico,
(4-{4-[5-(5-Cloropiridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(6-Metoxipiridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(5-Fluorpiridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(6-Acetilaminopiridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
{4-[4-(3-Metóxi-5-fenilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácidoacético,
{4-[4-(3-Metóxi-5-(3-fluorfenil)amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético,
{4-[4-(3-Metóxi-5-(4-trifluormetil-fenil)amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético,
{4-[4-(3-Metóxi-5-(3-clorofenil)amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético,
(4-{4-[5-(3-Fluor-fenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,
(4-{4-[5-(3-Cloro-fenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,
(4-{4-[5-(1 -Metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(5-Fluor-6-metóxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(lsoxazol-3-iIamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,
(4-{5-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-espirociclohexilidenil-1,1 '-indanil}-ácido acético,
(4-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,
(4-{4-[6-(3-Fluor-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,
{4-[4-(6-m-Tolilamino-piridazin-3-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético,
(444-[6-(3-Trifluormetil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[6-(3-Metóxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,
(4-{4-[6-(3-Ciano-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,
(4-{4-[6-(2-Fluor-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,
(4-{4-[6-(4-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-ii]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,
{4-[4-(6-p-Tolilamino-piridazin-3-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético,
(4-{4-[6-(4-Trifluormetil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[6-(3-Cloro-4-metóxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[6-(3-Cloro-2-metil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
{4-[4-(6-Fenilamino-piridazin-3-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético,
(4-{4-[6-(3-Cloro-2-metóxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciciohexil)-ácido acético,
(4-{4-[6-(2-Metóxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,
(4-{4-[6-(4-Metóxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,
(4-{4-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[6-(4-Trifluormetóxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[6-(4-Fluor-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,
(4-{4-[6-(6-Amino^iridin-3-ilamino)^iridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[6-(Metil-m-tolil-amino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,
[4-(4-{6-[(3-Cloro-fenil)-metil-amino]-piridazin-3-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
[4-(4-{6-[(3-Metóxi-fenil)-metil-amino]-piridazin-3-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
(4-{4-[6-(2-Metil-6-trifluormetil-piridin-3-ilarnino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[6-(3-Cloro-2-metóxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
244-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoilamino}-3-metil-ácido butírico,
(S)-1-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoil}-pirrolidina-2-ácido carboxílico,
(1S,2R)-2-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoilamino}-ciclopentano-ácido carboxílico,
3-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoilamino}-ácidopropiônico,
(S)-3-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoilamino}-5-metil-ácido hexanóico,
(1S,2R)-2-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoilamino}-ciclohexano-ácido carboxílico,
(S)-1-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoil}-piperidina-2-ácido carboxílico,
2-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoilamino}-2-metil-ácido propiônico,
4-{4-[6-(3-Trifluormetil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexano-ácido carboxílico,2-(4-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetamida,
(6-{4-[4-(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-ciclohexil]-fenil}-piridazin-3-il)-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina,
3-(4-{4-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona,
(1 -{4-[6-(3-Trifluormetil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-piperidin-4-il)-ácido acético,
(4-{4-[4-Metil-6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[4-Metil-6-(4-trifluormetil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-pirazin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(2,2-Dimetil-propionilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(Benzoxazol·2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,
(4-{4-[6-(6-Metóxi-piridin-3-ilamino)-5-metil-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-Fluor-6-(6-metóxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
Oxo-(4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
{4-[4-(5-Acetilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético,(4-{4-[5-(3-Trifluormetil-benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
[4-(4-{5-[(Piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
[4-(4-{5-[3-(4-Trifluormetóxi-fenil)-ureido]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
[4-(4-{5-[3-(2-Trifluormetil-fenil)-ureido]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
(4-{4-[5-(3-o-Tolil-ureido)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acéti-co,
[4-(4-{5-[(1-MetiI-1 H-indol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
[4-(4-{5-[(1H-lndol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
[4-(4-{5-[(Piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
[4-(4-{5-[(6-Metil-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
[4-(4-{5-[(5-Bromo-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
[4-(4-{5-[(5-Cloro-6-metóxi-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
[4-(4-{5-[(5-lsobutil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
[4-(4-{5-[(3-tert-Butil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
[4-(4-{5-[(5-tert-Butil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
[4-(4-{5-[(5-lsopropil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
{4-[4-(5-lsobutoxycarbonilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácidoacético,
[4-(4-{5-[((S)-5-Oxo-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
(4-{4-[5-(4-Fluor-3-trifluormetil-benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(4-Trifluormetil-benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
[4-(4-{5-[(6-Trifluormetil-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
(4-{4-[5-(3-Fluor-5-trifluormetil-benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
[4-(4-{5-[(Tetraidro-piran-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
[4-(4-{5-[(5-Bromo-2-metóxi-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
[4-(445-[(1,5-Dimetil-1H^irazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
[4-(4-{5-[(5-Metóxi-1 H-indol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
[4-(4-{5-[(2,5-Dimetil-1H-pirrol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
[4-(4-{5-[(1-Metil-5-trifluormetil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
{4-[4-(5-{[4-(Morfolina-4-sulfonil)-1H-pirro!-2-carbonil]-amino}-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético,
(4-{4-[5-(2-Fluor-2-metil-propionilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
[4-(4-{5-[(1 -Metil-3-trifluormetil-1 H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético éster metílico,
(4-{4-[5-(2-Metil-2-pirazol-1 -il-propionilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
[4-(4-{5-[(5-lsopropil-isoxazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
[4-(4-{5-[(1-Metil-3-trifluormetil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
[4-(4-{5-[(5-Ciclopropil-isoxazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
[4-(4-{5-[(5-Ciclopropil-isoxazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético éster metílico,
[4-(4-{5-[(5-Ciclopropil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
[4-(4-{5-[(6-Metóxi-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
(4-{4-[5-(2,2-Dimetil-butirilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(2-Metóxi-2-metil-propionilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
[4-(4-{5-[(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
(444-[5-(Tetraidro-piran-4-iloxicarbonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
{4-[4-(5-Ciclopropilmetoxicarbonilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético,
(4-{4-[5-(Tetraidro-furan-2-ilmetoxicarbonilamino)-piridin-2-il]-15 fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(Tetraidro-piran-2-ilmetoxicarbonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(3-Metil-oxetan-3-ilmetoxicarbonilamino)^iridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(Tetraidro-piran-4-ilmetoxicarbonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(2-Metil^iridin-3-ilmetoxicarbonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
[4-(4-{5-[3-(4-Cloro-3-trifluormetil-fenil)-ureido]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,
{4-[4-(5-lsopropilcarbamoíla-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácidoacético,
{4-[4-(6-Carbamoíla-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético,
{4-[4-(6-lsopropilcarbamoíla-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácidoacético,
(4-{4-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilcarbamoíla)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(4-Trifluormetil-benzenesulfonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(3-Trifluormetil-benzenesulfonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(1,2-Dimetil-1 H-imidazol-4-sulfonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(5-Fluor-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(6-lsopropóxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenii}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(5-Bromo-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(2-Metóxi-pirimidin-5-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(6-Metilsulfanil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-([1,2,4]Triazin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(444-[5-(2-Dimetilamino^irimidin-5-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(5-Metilsulfanil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(3,5-Difluor-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético éster metílico,
(4-{4-[5-(5-Cloro-6-metóxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-ii]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(5-Fluor-4-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il3-feniI>-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(3-Cloro-5-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(5-Difluormetil-6-metóxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(5-Metanossulfonil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[3-Fluor-5-(6-trifluormetil-piridin-3-iiamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(1H-Benzoimidazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(5-Trifluormetil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(6-Metil-benzoxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4.{4-[5-(2-Metil-5-trifluormetil-2H-pirazol-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(6-Cloro-benzoxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético éster metílico,
(4-{4-[5-(6-Cloro-benzoxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(5-Cloro-6-metóxi-benzoxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[5-(5-tert-Butil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[2-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,
(4-{4-[2-(5-Cloro-piridin-2-ilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético
Oxo-(4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-piperidin-1 -il)-ácido acético,
(4-Hidróxi-4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-piperidin-1-il)-ácido acético,
(4-{4-[6-(2-Metil-6-tnfluormetil-pindin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em uma outra modalidade, os compostos relacionados acimaestão na forma de seus sais de ácido potássico, sódico, hidroclórico, meta-nossulfônico, fosfórico ou sulfúrico. Os sais podem ser preprados pelos mé-todos descritos no presente.
Em uma outra modalidade, os compostos relacionados acima,nos quais o componente D é um grupo ciclohexila divalente, substituído ounão substituído, estão em uma configuração trans, tal como representadopela figura "B"
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Uso de um composto, tal como descrito no presente, ou umaprodroga ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a produ-ção de um medicamento para o tratamento de distúrbios associados aDGAT1.
Os processos descritos no presente para a preparação doscompostos acima pode ser realizado sob atmosfera inerte, de preferência,sob atmosfera de nitrogênio.
Em compostos iniciais e intermediários, que são convertidos noscompostos da presente invenção de uma maneira descrita no presente, gru-pos funcionais presentes,t ais como grupos amino, tiol, carboxila e hidroxila,estão opcionalmente protegidos por grupos de proteção convencionais, quesão comuns na química orgânica preparativa. Grupos amino, tiol, carboxila ehidroxila protegidos são aqueles que podem ser convertidos, sob condiçõesmoderadas, nos grupos amino, tiol, carboxila e hidroxila livres, sem que aestrutura molecular seja destruída ou que ocorram outras reações colateraisindesejáveis.
A finalidade de introduzir grupos de proteção é proteger os gru-pos funcionais contra reações indesejáveis com componentes de reação,sob as condições usadas para executar uma transformação química deseja-da. A necessidade e escolha de grupos de proteção para uma reação espe-cífica são conhecidas dos que são versados na técnica e depende da natu-reza do grupo funcional a ser protegido (grupo hidroxila, grupo amino etc.),da estrutura e estabilidade da molécula, da qual o substituinte é uma parte, edas condições de reação.
Grupos de proteção bem conhecidos, que satisfazem essascondições, e sua introdução e remoção estão descritos, por exemplo, emMcOmie1 "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London,NY (1973); e Greene e Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", JohnWiley and Sons, Inc., NY (1999).
As reações acima mencionadas são realizadas de acordo commétodos normais, na presençça ou ausência de um diluente, de preferência,tais como os que são inertes aos reagentes e são solventes dos mesmos, decatalisadores, condensando os referidos outros agentes, em cada caso, e/ouatmosferas inertes, a baixas temperaturas, temperaturas ambiente ou eleva-das, de preferência, no ou próximo ao ponto de ebulição dos solventes usa-dos, e a uma pressão atmosférica ou super-atmosférica. Os solventes, cata-lisadores e condições de reação preferidos são apresentados nos exemplosilustrativos anexos.
A invenção inclui, ainda, qualquer variante dos presentes pro-cessos, na qual um produto intermediário, obtenível em qualquer estágio domesmo, é usado como material básico e as etapas restantes são realizadas,ou na qual os materiais básicos são formados in situ sob as condições dereação, ou na qual os componentes de reação são usados na forma de seussais ou antípodas opticamente puros.
Compostos da invenção e intermediários também podem serconvertidos uns nos outros de acordo com métodos, em geral, em si conhecidos.
A invenção também refere-se a quaisquer novos materiais bási-cos, intermediários e processos para sua produção.
Dependendo da escolha dos materiais básicos e métodos, osnovos compostos podem estar na forma de um dos isômeros possíveis oumisturas dos mesmos, por exemplo, como isômeros geométricos, substanci-almente puros (eis ou trans), diastereômeros, isômeros ópticos (antípodas),racematos ou misturas dos mesmos. Os isômeros possíveis acima citadosou misturas dos mesmos estão dentro do alcance desta invenção.
Quaisquer misturas de isômeros resultantes podem ser separa-das na base das diferenças fisio-químicas dos componentes, nos isômerosgeometricamente puros ou ópticos, diastereômeros, racematos, por exem-plo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada.
Compostos da presente invenção, que contêm grupos ácidos,podem ser convertidos em sais com bases farmaceuticamente aceitáveis.Esses sais incluem sais metálicos alcalinos, tais como sais de sódio, lítio epotássio; sais metálicos alcalino-terrosos, tais como sais de cálcio e magné-sio; sais de amônio com bases orgânicas, por exemplo, sais de trimetilami-na, sais de dietilamina, sais de tris(hidroximetil)metilamina, sais de diciclohe-xilamina e sais de N-metil-D-glucamina; sais com aminoácidos, tais comoarginina, Iisina e similares. Os sais podem ser formados usando métodosconvencionais, vantajosamente, na presença de um solvente etérico ou al-coólico, tal como alcanol baixo. Das soluções deste último, os sais podemser precipitados com éteres, por exemplo, éter dietílico ou acetonitrila. Ossais resultantes podem ser convertidos nos compostos livres por tratamentocom ácidos. Esses e outros sais também podem ser usados para purificaçãodos compostos obtidos.
Alternativamente, também podem ser preparados sais de metaisalcalinos de compostos ácidos do éster correspondente, isto é, do éster me-tílico ou etílico de ácido carboxílico. O tratamento do éster apropriado comuma base alcalina, tal como hidróxido de sódio, potássio ou lítio, em um sol-vente etérico ou alcoólico, pode fornecer diretamente o sal de metal alcalino,que pode ser precipitado da mistura de reação por adição de um co-solvente, tal como éter dietílico ou acetonitrila.
Compostos da invenção, em geral, podem ser convertidos emsais de adição de ácido, especialmente, sais farmaceuticamente aceitáveis.Os mesmos são formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos, tais comoácidos minerais, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou hidroálico,ou com ácidos carboxílicos orgânicos, tais como ácidos (CrC4)-alcanocar-boxílicos, que são, por exemplo, não substituídos ou substituídos por halo-gênio, por exemplo, ácido acético, tais como ácidos dicarboxílicos saturadosou insaturados, por exemplo, ácido oxálico, succínico, maléico ou fumárico,tais como ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo, ácido glicólico, láctico,málico, tartárico ou cítrico, tais como aminoácidos, por exemplo, ácido aspár-tico ou glutâmico, ou com ácidos sulfônicos orgânicos, tais como ácidos (CrC4)-alquilsulfônicos, por exemplo, ácido metanossulfônico; ou ácidos arilsul-fônicos, que são não substituídos ou substituídos (por exemplo, por halogê- nio). São preferidos sais formados com ácido hidroclórico, ácido maléico eácido metanossulfônico.
Esses sais podem ser preparados por suspensão ou dissoluçãodos compostos preferidos em um solvente orgânico ou água ou uma misturaapropriada dos dois, seguida da adição do ácido apropriado. O sal resultantepode ser isolado por precipitação e/ou remoção do solvente. A precipitaçãodo sal pode ser intensificada por adição de co-solventes, tais como solventesetéricos ou acetonitrila, refrigeração, inoculação, ou outros métodos conhe-cidos dos que são versados na técnica.
Derivados de prodrogas de qualquer composto da invenção são derivados dos referidos compostos que, após a administração, liberam ocomposto original in vivo por meio de algum processo químico ou fisiológico,por exemplo, uma prodroga, ao ser levada ao pH fisiológico ou através deação enzimática, é convertida no composto original. Exemplos de derivadosde prodrogas são, por exemplo, ésteres de ácidos carboxílicos livres e deri-vados de S-acila e O-acila de tióis, álcoois ou fenóis, sendo que acima temum significado tal como definido no presente. São preferidos derivados deéster farmaceuticamente aceitáveis, conversíveis por solvólise, sob condi-ções fisiológicas, no ácido carboxílico original, por exemplo, ésteres de alqui-Ia baixa, ésteres de cicloalquila, ésteres de alquenila baixa, ésteres de benzi-Ia, ésteres de alquila baixa, mono- ou di-substituídos, tais como □- ésteresde alquila baixa (amino, mono- ou di-alquilamino baixo, carbóxi, alcoxicarbo-nil baixo), os D-ésteres de alquila baixa (alcanoilóxi baixa, alcoxicarbonilabaixa ou di-alquilaminocarbonila baixa), tais como o éster de pivaloiloximetilae similares, convencionalmente usados na técnica.
Em vista da relação estreita entre os compostos livres, os deri-vados de prodroga e os compostos na forma de seus sais, sempre que umcomposto for mencionado nesse contexto, também estão compreendidos umderivado de prodroga e um sal correspondente, desde que os mesmos se-jam possíveis ou apropriados sob as circunstâncias.
Tal como descrito no presente, os compostos da presente inven-ção podem ser usados para o tratamento de doenças medidas por atividadede DGAT1. Esses compostos podem, portanto, ser usados terapeuticamentepara o tratamento de tolerância à glicose deficiente, diabetes do tipo 2 e o-besidade.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção põe à disposiçãométodos para usar um composto ou composição da invenção para tratar ouprevenir uma doença ou distúrbio associado a DGAT1. Doenças e distúrbiosassociados com metabolismo de lipídeos e proliferação celular e complica-ções dos mesmos, podem ser tratados com os compostos e composiçõesem questão. Em um grupo de modalidades, doenças e distúrbios, incluindodoenças crônicas, de humanos e outras espécies, que podem ser tratadoscom inibidores da função de DGAT1, incluem, mas não estão limitados a,obesidade, diabetes, anorexia nervosa, bulimia, caquexia, síndrome X, resis-tência à insulina, hipoglicemia, hiperglicemia, hiperuricemia, hiperinsulinemi-a, hipercolésterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mista, hiper-trigliceridemia, pancreatite e doença hepática gordurosa, não alcoólica; do-enças cardiovasculares, tais como aterosclerose, arteriosclerose, insuficiên-cia cardíaca aguda, insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial coro-nária, cardiomiopatia, infarto do miocárdio, agina pectoris, hipertensão, hipo-tensão, acidente vascular cerebral, isquemia, lesão de reperfusão isquêmica,aneurisma, restenose e estenose vascular; doenças neoplásticas, tais comotumores sólidos, câncer de pele, melanoma, linfoma, e cânceres endoteliais,por exemplo, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer colorretal, câncerdo estômago, outros cânceres do trato gastrintestinal (por exemplo, câncerdo esôfago e câncer pancreático), câncer da próstata, câncer dos rins, cân-cer do fígado, câncer da bexiga, câncer cervical, câncer uterino, câncer tes-ticular e câncer ovariano; doenças dermatológicas, tal como acne vulgaris.Em ainda outro aspecto, a presente invenção põe à disposição métodos pa-ra usar um composto ou composição da invenção como um anorético.
A presente invenção põe ainda à disposição composições far-macêuticas, que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficientede um composto farmacologicamente ativo da presente invenção, sozinhoou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção sãoaquelas apropriadas para administração enteral, tal como oral ou retal,transdérmica e parenteral a mamíferos, incluindo o homem, para o tratamen-to de distúrbios mediados por atividade de DGAT1. Esses distúrbios incluemtolerância à glicose deficiente, diabetes do tipo 2 e obesidade.
Desse modo, os compostos farmacologicamente ativos da in-venção podem ser usados na produção de composições farmacêuticas, quecompreendem uma quantidade eficiente dos mesmos, em conjunto ou emmistura com excipiente ou veículos, apropriados para aplicação tanto enteralcomo parenteral. São preferidos comprimidos e cápsulas de gelatina, quecompreendem o ingrediente ativo junto com:
a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarina, manitol,sorbitol, celulose e/ou glicina;
b) lubrificantes, por exemplo, sílcia, talco, ácido esteárico, seusal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos, também
c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio,pasta de amido, gelatina, goma tragacanta, metilcelulose, carboximetilcelu-Iose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; caso desejado
d) agentes de desintegração, por exemplo, amidos, agar, ácidoalgínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou
e) absorventes, corantes, aromatizantes e adoçantes.
Composições injetáveis são, de preferência, soluções ou sus-pensões isotônicas, aquosas, e supositórios são preparados, vantajosamen-te, de emulsões ou suspensões gordurosas.
As referidas composições podem ser ésterilizadas e/ou contêmadjuvantes, tais como conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsifi-cantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/outampões. Além disso, elas também podem conter outras substâncias tera-peuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas, em cadacaso, de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou re-vestimento, e contêm cerca de 0.1-75%, de preferência, cerca de 1-50% doingrediente ativo.
Formulações apropriadas pra aplicação transdérmica incluemuma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto da invençãocom um veículo. Veículos vantajosas incluem solventes farmacologicamenteabsorvíveis, para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Carac-teristicamente, dispositivos transdérmicos estão na forma de um emplastro,que compreende um elemento de forro, um reservatório que contém o com-posto, opcionalmente, com veículos, opcionalmente, uma barreira controla-dora de quantidade, para fornecer o composto à pele do hospedeiro a umaquantidade controlada e predeterminada por um período de tempo prolonga-do, e meios para fixar o dispositivo na pele.
Conseqüentemente, a presente invenção põe à disposição com-posições farmacêuticas, tais como descritas acima, para o tratamento dedistúrbios mediados por atividade de DGAT1, de preferência, tolerância àglicose deficiente, diabetes do tipo 2 e obesidade.
As composições farmacêuticas podem conter uma quantidadeterapeuticamente eficiente de um composto da invenção, tal como definidoacima, quer sozinho quer em uma combinação com outro agente terapêuti-co, por exemplo, cada um a uma dose terapêutica eficiente, tal como relata-do na técnica. Esses agentes terapêuticos incluem:
a) agentes diabéticos, tais como insulina, derivados de insulina emiméticos; agentes de segregação de insulina, tais como as sulfiniluréias,por exemplo, glipizida, gliburida e amarila; ligante de receptor de sulfoniluréiainsulintrópica, tais como meglitinidas, por exemplo, nateglinida e repaglinida;inibidores de fosfatase de tirosina de proteína-1B (PTB-1B), tal como PTP-112; inibidores de GSK3 (quinase de sintase de glicogênio-3), tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 e NN-57-05445; Iigantes deRXR1 tais como GW-0791 e AGN-194204; inibidores de co-transportador deglicose, dependente de sódio, tal como T-1-95; biguanidas, tal como metfor-mina; inibidores de fosforilase de glicogênio A, tal como BAY R3401; bigua-nidas, tal como metformina; inibidores de alfa-glucosidase, tal como acarbo-se; análogos de GLP-1 (peptídeo-1 do tipo glucagônio), análogos de GLP-1,tais como Exendin-4 e miméticos de GLP-1; e inibidores de DPPIV (peptida-se IV de dipeptidila), tal como vildagliptina;
b) agentes hipolipidêmicos, tais como inibidores de redutase decoenzima A de 3-hidróxi-3-metil-glutarila (HMG-CoA), por exemplo, Iovasta-tina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina,velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina; inibidores de sintase de esqualeno; Iigantes de receptor X de farnesóde)e de LXR (receptor X do fígado); colestiramina; fibratos; resinas que Igam ácido nicotínico, ácido biliar, tal como colestiramina; fibratos, ácido nico-tínico e outros agonistas de GPR109; inibidores de absorção de colésterol,tal como ezetimiba; inibidores de CETP (inibidoes de proteína de transferên-cia de éster de colésterol), e aspirina;
c) agentes anti-obesidade, tais como orlistat, sibutramina e ant-gonistas de Receptor de Canabinóide 1 (CB1) por exemplo, rimonabant; e
d) agentes hipertensivos, por exemplo, diuréticos de loop, taiscomo ácido etacrínico, furosemida e torsemida; inibidores de enzima conver-sora de angiotensina (ACE), tais como benazepril, captopril, enalapril, fosi-nopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trandolapril; inibi-dores da bomba de membrana de Na-K-ATPase, tal como digoxina; inibido-res de neutralendopeptidase (NEP); inibidores de ACE/NEP, tais como oma-patrilat, sampatrilat e fasidotril; antgonistas de angiotensina II, tais como ca-nodesartano, eprosartano, irbesartano, losartano, telmisartano e valsartano,particularmente, valsartano; inibidores de renina, tais como ditequireno, zan-quireno, terlaquireno, alisquireno, RO 66-1132 e RO-66-1168; bloqueadoresde receptor β-adrenérgico, tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisopro-Iol1 metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos,tais como digoxina, dobutamina e milrinona; bloqueadores de canal de cál-cio, tais como amlodipina, bepridila, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimo-dipina, nifedipina, nisoldipina e verapamil; antagonistas de receptor de aldos-terona; e inibidores de sintase de aldosterona;
e) agonistas de receptores proliferadores-ativadores de peroxi-soma, tais como fenofibrato, pioglitazona, rosiglitazona, tesaglitazar, BMS-298585, L-796449, os compostos descritos, especificamente, no pedido depatente WO 2004/103995, isto é compostos dos exemplos 1 a 35 ou com-postos especificamente relacionados na reivindicação 21, ou os compostosdescritos, especificamente, no pedido de patente WO 03/043985, isto é,compostos dos exemplos 1 a 7 ou compostos especificamente relaciona-dosna reivindicação 19 e, especialmente, (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-benzenossulfonila}-2,3-diidro-1 H-indol-2-carboxílicoou um sal do mesmo.
Em cada caso, particularmente, nas reivindicações de compos-tos e nos produtos finais dos exemplos de trabalho, o objeto dos produtosfinais, das preparações farmacêuticas e das reivindicações, está incorporadono presente pedido por referência a essas publicações e pedidos de patente.
Desse modo, a invenção abrange composições famacêuticas,que comrpeendem:
i) um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 24, e
ii) pelo menos um composto selecionado de
a) agentes antidiabéticos,
b) agentes hipolipidêmcios,
c) agentes anti-obesidade,
d) agentes hipertensivos,
e) agonistas de receptores proliferadores-ativadores de peroxi-soma,
iii) um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.Outros compostos anti-diabéticos específicos estão descritos porPatel Mona em Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, nas figu-res 1 a 7, que estão incorporados ao presente por referência. Um compostoda presente invenção pode ser administrado simultaneeamente, antes oudepois do outro ingrediente tivo, quer separadmente, por uma via de admi-nistração igual ou diferente, ou em conjunto, na mesma formulação farma-cêutica.
A estrutura dos agentes terapêuticos identificada por númerosde código, nomes genéricos ou comerciais, pode ser encontrada na ediçãoatual do compêndio clássico "The Merck Index" ou de bancos de dados, porexemplo, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publications). Oteor correspondente dos mesmos está incorporado ao presente por referência.
Conseqüentemente, a presente invenção põe à disposição com-posições farmacêuticas, que compreendem um quantidade terapeuticamenteeficiente de um composto da invenção, em combinação com uma quantida-de terapeuticamente eficiente de outro agente terapêutico, selecionado, depreferência, de agentes anti-diabéticos,agentes hipolipidêmicos, agentesanti-obesidade ou agentes anti-hipertensivos, de modo especialmente prefe-rido, de agentes anti-diabéticos ou hipolipidêmicos, tais como descritos acima.
A presente invenção refere-se, ainda, a composições farmacêu-ticas, tais como descritas acima, para uso como um medicamento.
A presente invenção refere-se, ainda, ao uso de composições oucombinações farmacêuticas, tais como descritas acima, para a preparaçãode um medicamento para o tratamento de doenças mediadas por atividadede DGAT1, de preferência, tolerância à glicose deficiente, diabetes do tipo 2e obesidade.
Desse modo, a presente invenção também refere-se a um com-posto, tal como definido nas reivindicações e descrito cima, para uso comoum medicamento, ao uso de um composto, tal como definido nas reivindica-ções e descrito acima, para a preparação de uma composição farmacêuticapara prevenção e/ou tratamento de doenças mediadas por atividade deDGAT1, e a uma composição farmacêutica, para uso em doenças mediadaspor atividade de DGAT1, que compreende um composto, tal como definidonas reivindicações e descrito acima, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamenteaceitável para o mesmo.
A presente invenção ainda põe à disposição um método para aprevenção e/ou tratamento de doenças mediadas por atividade de DGAT1,que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficiente deum composto da presente invenção.
Uma dosagem unitária para um mamífero de cerca de 50-70 kgpode conter entre cerca de 1 mg e 1000 mg, vantajosamente, entre cerca de5-500 mg do ingrediente ativo. A dosagem terapeuticamente eficiente docomposto ativo depende da espécie de animal de sangue quente (mamífe-ro), do peso corporal, idade e estado individual, da forma de administração,e do composto envolvido.
De acordo com o exposto acima, a presente invenção tambémpõe à disposição uma combinação terapêutica, por exemplo, um kit, kit departes, por exemplo, para uso em qualquer método, tal como definido nopresente, que compreende um composto, tal como definido nas reivindica-ções e descrito acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, aser usado concomitantemente ou em seqüência com pelo menos uma com-posição farmacêutica que compreende pelo menos outro agente terapêutico,de preferência, selecionado de agentes anti-diabéticos, agentes hipolipidê-micos, agentes anti-obesidade e agentes anti-hipertensivos, ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo. O kit pode compreender instruçõespara sua administração. A combinação pode ser uma combinação fixa (porexemplo, na mesma composição farmacêutica) ou uma combinação livre(por exemplo, em composições farmacêuticas separadas).
Similarmente, a presente invenção põe à disposição um kit departes, que compreende: (i) uma composição farmacêutica da invenção; e(ii) uma composição farmacêutica, que compreende um composto selecio-nado de um agente anti-diabético, agente hipolipidêmico, agente anti-obesidade e um agente anti-hipertensivo, ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo, na forma de duas unidades separadas dos componentes (i)a (ü).
Igualmente, a presente invenção põe à disposição um método,tal como definido acima, que compreende a co-administração, por exemplo,concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamenteeficiente de um composto, tal como definido nas reivindicações e descritoacima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma segundasubstância de droga, sendo que a referida segunda substância de droga éum agente anti-diabético, agente hipolipidêmico, agente anti-obesidade e umagente anti-hipertensivo, por exemplo, tal como indicado acima.
De preferência, o composto da invenção é administrado a ummamífero que necessite do mesmo.
De preferência, um composto da invenção é usado para o trata-mento de uma doença que responde à modulação da atividade de DGAT1.
De preferência, a doença associada à atividade de DGAT1 éselecionada de tolerância à glicose deficiente, diabetes do tipo 2 e obesida-de.
Finalmente, a presente invenção põe à disposição um métodode uso, que compreende administrar um composto, tal como definido nasreivindicações e descrito acima, em combinação com uma quntiade terapeu-ticamente eficiente de um agente anti-diabético, agente hipolipidêmico, a-gente anti-obesidade e um agente anti-hipertensivo.
Por fim, a presente invenção põe à disposição um método deuso, que compreende administrar um composto, tal como definido nas rei-vindicações e descrito acima, na forma de uma composição farmacêutica, talcomo descrita acima.
Tal como usado ao longo da especificação e nas reivindicações,o termo "tratamento" compreende todas as diferentes formas ou modos detratamento, tais como conhecidos dos da técnica correspondente, e inclui,particularmente, tratamento preventivo, curativo, retardamento de progres-são e paliativo.
As propriedades citadas acima podem ser demonstradas emtestes in vitro e in vivo, usando vantajosamente mamíferos, por exemplo,camundongos, ratos, cães, macacos ou órgãos isolados, tecidos e prepara-ções dos mesmos. Os referidos compostos podem ser aplicados in vitro naforma de soluções, por exemplo, de preferência, soluções aquosas, e in vivo,quer enteralmente, quer parenteralmente, vantajosamente, intravenosamen-te, por exemplo, como uma suspensão ou em uma solução aquosa. A dosa-gem in vitro pode variar entre concentrações de cerca de 10"2 molar e 10"9molar. Uma quantidade terapeuticamente eficiente in vivo pode variar, de-pendendo da via de administração, entre cerca de 0.1 mg/kg e 1000 mg/kg,de preferência, entre cerca de 1 mg/kg e 100 mg/kg.
A atividade de compostos de acordo com a invenção pode serdeterminada pelos seguintes métodos ou por métodos bem descritos na técnica.
A preparação de enzima usada nesse teste é uma preparaçãode membrana de célula Sf9, que superexpressam (His)6DGATI humano.Durante todas as etapas, as amostras foram refrigeradas para 4DC. As célu-las Sf9, que expressam (His)6DGATI humano foram descongeladas à TA eresuspensas a uma relação de 10:1 (ml de tampão/g de células) em 50 mMd HEPES, 1x de Inibidor de Protease Completo, pH 7.5. O pélet ressuspensofoi homogeneizado por 1 min, usando um homogeneizador Brinkman PT10/35, com um geraodr de 20 mm. As células foram Iisadas usando AvestinEmulsiflex (refrigerado para 4eC) a 10000-15000 psi. O Iisato foi centrifugadoa 100,000 χ g por 1 ha 49C. O material sobrenadante foi removido e os pé-Iets foram ressuspensos em 50 mM de HEPES, 1x Inibidor de ProteaseCompleto, pH 7.5, a 1/6 do volume of material sobrenadante. Os pélets res-suspensos foram combinados e homogeneizados com 10 cursos de pilão deteflon, acionado por um motor Glas-Col, no ajuste 70. A concentração deproteína da preparação de membrana foi quantificada usando o teste de pro-teína BCA com 1% de SDS. A preparação de membrana foi dividida em alí-quotas, congelada em gelo seco e armazenada a -80DC.For 50 mL, são adicionados 25 mL de tampão de matéria primade 0.2 M HEPES1 0.5 mL de 1 M MgCI2 (5 mM de concentração final) e 24.5mL of milli-Q H2O são adicionados aos 55 mL de homogeneizador WheatonPotter-Elvehjem. A preparação de enzima (0.1 mL) é adicionada ao tampãoe a mistura é homogeneizada com 5 cursos sobre gelo, usando o sistema dehomogeneização de velocidade variável Glas-Col, no ajuste 70.
For 50 mL, são adicionados 0.5 mL de diolin de 10 mM a 9.5 mLde EtOH em um tubo de centrífuga cônico com tampa de rosca Falcon de 50mL. Cinco mL de acetato de sódio de 10 mM, pH 4.5, são adicionados, se-guidos de 0.5 mL de oleoíla-CoA de 10 mM. Finalmente, os restantes 4.5 mLde acetato de sódio de 10 mM, pH 4.5, são adicionados, seguidos de 30 mLde milli-Q H2O. A solução deve ser agitada suavemente, manualmente, parainduzir a mistura. As cocnentrações de EtOH e acetato de sódio são, emcada caso, 20% e 2 mM.
Os compostos secos são dissolvidos no volume apropriado deDMSO para uma concentração final de 10 mM. Uma resposta à dose tripla,de 10 pontos, é usada para avaliar a potência do composto. Todas as dilui-ções são realizadas em DMSO em uma microplata de 384 cavidades Geinar.
1. 2 uL de composto em DMSO são adicionados às cavidadesapropriadas, appropriate wells. 2 μί de DMSO são adicionados a controlesde 100% de atividade e 100% de inibição.
2. 25 uL de mistura de enzima são adicionados a todas as cavi-dades, e a(s) placa(s) é/são incubada(s) por 10 min à TA.
3. 10 uL de quench de 20% de ácido acético são adicionados àscavidades de controle de 100% de inibição. A(s) placa(s) é/são submetida(s)a vórtice, usando um dispositivo de vórtice de tubos múltiplos Troemner (a-juste 7 por 10 s).
4. 25 uL de mistura de substrato são adicionados a todas as ca-vidades. A(s) placa(s) é/são submetida(s) a vórtice, usando um dispositivode vórtice de tubos múltiplos Troemner (ajuste 7 por 10 s). As placas sãoincubadas por 30 min à TA.
5. 10 uL quench de 20% de ácido acético são adicionados àscavidades de controle de 100% de inibição. A(s) placa(s) é/são submetida(s)a vórtice, usando um dispositivo de vórtice de tubos múltiplos Troemner (a-juste 7 por 10 s).
6. 50 μ1_ de padrão interno de 1-butanol w/ gliceril tripalmitoleato5 são adicionados a todas as cavidades.
7. A(s) placa(s) é/são vedada(s) com selador de placa forte desuper-penetração, usando o termo-selador.
8. A(s) placa(s) é/são submetida(s) a vórtice, usando um disposi-tivo de vórtice de tubos múltiplos Troemner (ajuste 7 por 10 s).
9. A(s) placa(s) é/são centrifugadas a 162 χ g (1000 rpm para orotor GH-3.8) por 5 min, usando a centrífuga de mesa Beckman GS-6R.
As amostras foram analisadas por LC/MS/MS, usando um Águas1525 [íLC e Quattro Micro API MS. Quando indicado, foi usada tripalmitolinacomo padrão intrno, pra controlar a variação dos instrumentos.
Os dados são convertidos em % de inibição, antes do ajuste decurva, usando a seguinte quação:
<formula>formula see original document page 74</formula>
Usando o método descrito acima, os compostos de present in-venção mostraram possuir atividde inibidora, com valores de IC50 variandode 0.001 pm a 100 pm.
Tabela 1
<table>table see original document page 74</column></row><table>MÉTODOS DE PREPRACAO
Os compostos da presente invenção pdoems er preparados dereagentes comercialmente disponíveis, usando técnicas síntetics gerais, co-nhecidas dos que são versados na técnica. Estão esboçados abaixo esque-mas de reação apropriados para preparar esses compostos. Outra exempli-ficação é encontrada nos exemplos específicos apresentados.
<formula>formula see original document page 75</formula>
Esquema 1
Tal como mostrado no Esquema 1, os compostos da presenteinvenção, onde B é um anel de pirimidina, podem ser preparados de um ma-terial básico apropriadamente funcionalizado. Por exemplo, na seqüênciasintética mostrada acima, Y pode ser um átomo de halogênio, toluenossulfo-nato, metanossuIfonato ou trifluormetanossulfonato. O derivado de amina(descrito acima como R1Nhte) pode ser condensado com a pirimidina funcio-nalizda, na presença de ácido (i.e., HCI concentrado, ácido sulfúrico, ou clo-reto de amônio) ou base (hidreto de sódio, lítios de alquila, aminas de lítio,trietilamina, DBU), im um solvente orgânico ou aquoso, tipicamente, à tem-peratura elevada, para dar o produto de adição de aminopirimidina. Essatransformação também pode ser facilitada através de catálise com metais detransição; por exemplo, reagentes de cobre ou paládio, que podem ser com-plexados com Iigantes adicionais (por exemplo, Iigantes de fosfino, tais comoIigantes de BINAP, X-Phos1 tri-t-butil-fosfino ou amino, tais como derivadosde diamina de Ν,Ν-ciclohexano), na presença de uma base, pode facilitar asíntese de pirimidinas de amino.
A pirimidina de amino resultante pode depois ser congugada aum itnermediário de areno funcionalizado apropriadamente. Por exemplo,quando X jé um átomod e halogênio, toluenossulfonato, metanossulfonatoou trifluormetanossulfonato, W no esquema acima pode ser um substituinteorganometálico (por exemplo, boro, estanho, zinco, magnésio), que pode sersubmetido a condições de conjugação cruzada com metais de transição,conhecidos dos que são versados na técnica. Esses casos de conjugaçãocruzada podem ser promovidos por complexos de paládio, tais comoPd(0Ac)2 ou Pd(PF3)4, que podem ser assistidos, adicionalmente, por Iigan-tes (fosfinos, carbenos N-heterocíclicos). Essas reações podem ser realiza-das na presença de bases inorgânicas, tal como carbonato de sódio ou ace-tato de potássio, sob condições aquosas ou anidras.
Para casos em que Q é um derivado de ácido carboxílico prote-gio, a hidrólise pode ser promovida por bases aquosas, tal como hidróxidode lítio, ou, alternativamente, sob condições ácidas, para dar o composto final.
Esquema 2
Tal como mostrado no Esquema 2, compostos na presente in-venção, onde B é um anel de tiazol, podem ser preparados partindo do deri-vado de fenila apropriado. A acilação com um derivado de ácido carboxílicoativado (cloreto de ácido ou brometo de ácido), na presença de um ácido deLewis, tal como tricloreto de alumínio, pode dar o derivado de acetofenonade bromo mostrado acima. A condensação desse intermediário com umatiouréia funcionalizada apropriadamente, na presença de uma base, tal comocarbonato de potássio ou trietilamina, pode produzir o tiazol de amino mos-trado acima.
Esquema 3
Para comostos da presente invenção, onde B é um anel de oxa-zol, pode ser usada a seqüência sintética geral mostrada no Esquema 3. Aconversão do derivado de acetofenona de bromo para o intermediário deazido correspodnente pode ocorrer por meio de reação de azida de sódio oulítio em um solvente orgânico, que pode conter ou não água. O intermediáriode cetona de azido pode depois ser trtado com um triaril- ou trialquilfosfino(tal como trifenilfosfino), na presença de um isotiocinato, pra dar o oxazol deamino correspondente. A ciclização freqüentemente necessita de aqueci-mento e está descrita por Dhar et al em Bioorg. Med. Chem. Lett 12 (2002)3125-3128.
<formula>formula see original document page 77</formula>
Para comostos da presente invenção, onde B é um anel de piri-dina, pode ser usada a seqüência sintética geral descrita no Esquema 4. Umderivado de amino pode ser reagido com o derivado de piridina apropriado,para dar o intermediário de piridina de amino correspodnente. Por exmeplo,quando Y é um grupo de saída posicionado apropriadamente (i.e., na posi-ção 2 ou 4), tal como átomod e halogênio, toluenossulfonato, metanossulfo-nato ou trifluormetanossulfonato, o derivado de amino RiNH2 pode ser rea-gido na presença de ácido (tal como HCI ou ácido sulfúrico) ou base (tal co-mo hdireto de sódio, trietilamina ou DBU), para dar o intermediário de piridi-na de amino. O uso de metais de transição, tais como paládio ou cobre,também pode facilitar essa transformação, independentemente de onde Yestá disposto. Alternativamente, sais de cobre podem mediar o processo,onde Y é um ácido borônico ou derivado de éster [veja Tet. Lett. (1998) vol.39, p. 2941]. O derivado de piridina de amino resultante pode depois serconjugado ao intermediário de aril-W acima, usando a metodologia de con-jugação cruzada catalisada com metal. Por exemplo, quando W é um áci-do/éster borônico, trialquilestanho ou trialquilsilano, o componente de aril-Xapropriado , onde X é um átomo de halogênio ou sulfonato, pode ser reagidona presença de um metal de transição, tal como paládio, com ou sem umligante de apoio, para efetuar essa construção de ligação de carbono-carbono. Alternativamente, WeX podem ser invertidos nessa desconexãode ligação.
Alternativamente, a seqüência acima pode ser reorganizada, talcomo se segue:
<formula>formula see original document page 78</formula>
No esquema acima, W pode ser um éster borônico ou um equi-valente apropriado, X pode ser um halogênio ou sulfonato apropriado, e Ypode ser um precursor de nitrogênio, tal como nitro, ou nirogênio protegido,tal como NHBoc. Y pode então ser elaborado para o derivado de amino cor-respondente, que pode então ser conjugado com o derivado de R1-X apro-priado, sob condições ácidas, básicas ou promovidas com metais, tais comodescritas acima.
<formula>formula see original document page 78</formula>
Esquema 5
Para compostos da presente invenção, onde B é um anel de pi-ridazina, pode ser aplicada a seqüência sintética mostrada no Esquema 5.Um itnrmediário de piridazina desfuncionalizado, por exemplo, 3,6-dicloropiridazina, pode ser reagido com um nucleófilo de amino RINH2, napresença de um ácido (tal como HCI ou ácido sulfúrico) ou base (tal comohidreto de sódio, trietilamina ou DBU), para dar o intermediário de piridazinade amino. O uso de metais de transição, tais como paládio ou cobre, tam-bém pode facilitar essa transformação, independentemente de onde XeYestão dispostos. O derivado de piridazina de amino resultante pode depoisser conjugado ao intermediário de aril-W acima, usando a metodologia deconjugação cruzada catalisada com metal. Por exemplo, quando W é umácido/éster borônico, trialquilestanho ou trialquilsilano, o componente de aril-X apropriado, onde X é um átomo de halogênio ou sulfonato, pode ser rea-gido na presença de um metal de transição, tal como paládio, com ou semum Iigante de apoio, para efetuar essa construção de ligação de carbono-carbono. Alternativamente, WeX podem ser invertidos nessa desconexãode ligação.
<formula>formula see original document page 79</formula>
Esquema 6
Os compostos da pesente invenção, onde B é um anel de pirida-zina, também podem ser preparados pela seqüência sintética mostrada noEsquema 6. A acilação do derivado de areno inicial com um derivado de áci-do carboxílico apropriado (i.e., um cloreto de ácido), na presença de um áci-do de Lewis, tal como tricloreto de alumínio, pode dar o derivado de acetofe-nona mostrado acima. A construção do intermediário de piridazona por meioda piridazina de cloro ou bromo pode ser realizada or meio de oxicloreto defósforo, brometo de fósforo, ou reagente de ativação equivalente. Pode en-tão ocorrer a substituição com a amina R1-NH2, sob condições ácidas, bási-cas ou promovidas por metais de transição.
<formula>formula see original document page 79</formula>
Esquema 7
Para compostos da presente invenção, onde B é um anel de pi-razina, pode ser aplicada a seqüência sintética mostrada no Esquema 7. Umintermediário de pirazina desfuncionalizado pode ser reagido com um nucle-ófilo de amino RINH2, na presença de um ácido (tal como HCI ou ácido sul-fúrico) ou base (tal como hidreto de sódio, trietilamina ou DBU), para dar ointermediário de piridina de amino. O uso de metais de transição, tais comopaládio ou cobre, também pode facilitar essa transformação, independente-mente de onde XeY estão dispostos. O derivado de pírazina de amino re-sultante pode depois ser funcionalizado com um grupo X, tal como halogênioou sulfonato, e depois conjugado ao intermediário de aril-W acima, usando ametodologia de conjugação cruzada catalisada com metal. Por exemplo,quando W é um ácido/éster borônico, trialquilestanho ou trialquilsilano, ocomponente de aril-X apropriado pode ser reagido na presença de um metalde transição, tal como paládio, com ou sem um Iigante de apoio, para efetuaressa construção de ligação de carbono-carbono. Alternativamente, WeXpodem ser invertidos nessa desconexão de ligação.
EXEMPLOS
Os seguintes Exemplos destinam-se a ilustrar a invenção e nãodevem ser interpretados como limitações da mesma. Quando não mencio-nado de outro modo, todas as evaporações são realizadas sob pressão re-duzida, de preferência, entre 50 mmHg e 100 mmHg. A estrutura dos rpodu-tos finais, intermediários e materiais básicos é confirmada por métodos ana-líticos comuns, por exemplo, microanálises, ponto de fusão (m.p.) e caracte-rísticas espectroscópicas, por exemplo, MS, IR e NMR. As abreviaturas usa-das são aquelas convencionais na técnica.Condições de HPLC:
A: Coluna C8-3 Inartsil 4.6 mm χ 5 cm, 10 a 90% acetonitrila em5 mM de formato de amônio, 2 min gradiente, 4 mL/min, 50 graus centígra-dos
B: Coluna C8-3 Inartsil 4.6 mm χ 5 cm, 40 a 90% acetonitrila em5 mM de formato de amônio, 2 min gradiente, 4 mL/min, 50 graus centígra-dos
C: B: Coluna C8-3 Inartsil 4.6 mm χ 5 cm, 40 a 90% acetonitrilaem 0,1% de ácido acético, 2 min gradiente, 4 mUmin, 50 graus centígradosD: Coluna: Atlantis C18 (Águas, Inc.), 15 cm χ 4.6mm x5pm
Temperatura da coluna: Ambiente
Razão da corrente: 1.4 mL/min
Volume de injeção: 3.0 pL
Gradiente: A= 0.1% Ácido trifluoracético (TFA) em águaB = 0.05% Acido trifluoracético (TFA) em acetonitrila
0 - 95% B in 19.0 min, 1.8 min hold
E: Gemini C18 4.6 χ 50mm, tamanho de partícula 5um; 5-100%
ACN/H20 + 5mM NH40H/8min
Exemplo 1-1.
(4-(4-[2-(3-Fluorfenilamino)-pirimidin-5-in-fenil)-ciclohexil)-ácido acético
A. (5-Bromopirimidin-2-il)-(3-fluorfenil)-amina
Em um recipiente de microondas são adicionados 3-fluorfenilamina (0.293 mL, 2.58 mmol), 5-bromo-2-cloropirimidina (500 mg,2.58 mmol), EtOH (10 mL) e HCI concentrado (0.2 mL). A mistura de reaçãoé depois aquecid para 50 0C por 15 min. Água (20 mL) e extraíd com EtOAc.
A camada orgânica é lavada com NaHC03, secada com NagSCXi e concen-trada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna, para dar o com-posto do título. 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) (pg. 76) (M+H)+ 269.9.
B. (4-(4-[2-(3-Fluorfenilamino)-pirimidin-5-ill-fenil)-ciclohexil)-ácido acéticoéster metílico
A mistura de (5-bromopirimidin-2-il)-(3-fluorfenil)-amina (75 mg,0.28 mmol), {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético éster metílico (Patente W02004 047755) (100 mg, 0.28 mmol),PdCI2dppf (12 mg, 0.014 mmol), carbonato de sódio (solução de 2M, 0.35mL) e DME (2 mL) é aquecida em um microondas para 125 0C por 15 min. Amistura de reação é extraída com EtOAc, lavada com solução de NH4CI. Afase orgânica é secada com MgSO4, filtrada e é usad diretação na etapa seguinte. (M+H)+ 420.3.
C. (4-(4-{2-(3-Fluorfenilamino)-pirimidin-5-il]-fenil)-ciclohexil)-ácido acético
A uma solução de (4-{4-[2-(3-fluorfenilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético éster metílico (bruto, de B acima) em DMF (2.5 mL)é adicionado LiOH (solução de 10%, 1 mL) e a mistura de reação é aquecidapara 60 0C por 1.5 h. A mistura é depois submetida à purificação por HPLC,para dar o composto do título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) (pg. 77) (M+H)+= 406.2.
Alternativamente, o éster metílico pode ser dissolvido em THF etratado com hidróxido de sódio aquoso (4 equiv.). A mistura pode depois seragitada a 50 graus por 12 horas, sendo que, nesse ponto, água pode seradicionada e a maior parte do solvente orgânico pode ser removida sobpressão reduzida. Adição de acetonitrila, seguida de refrigração, pode darum precipitado, que pode ser isolado por filtração, para dar o composto dotítulo como o sal de sódio correspondente.
Os exemplos abaixo foram sintetizados de modo análogo, usan-do ésteres de boronato (na etapa B), que são conhecidos na literatura, porexemplo, 2,2-dimetil-4-oxo-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ácido butírico (patente US 2004 0224997) e (1S,2S)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoil]-ciclopentano-ácido carboxílico(patente US 2004 0224997).
<table>table see original document page 82</column></row><table>
Exemplo 1-6
(4-{4-r2-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il1-fenil)-ciclohexil)-ácidoacético{4-[4-(2-Cloro-pirimidin-5-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético éstermetílico. PdCI2dppf (120 mg, 0.140 mmol) é adicionado a uma mistura des-gaseificada de {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético éster metílico (1.00 g, 2.79 mmol), 5-bromo-2-cloro-pirimidina (540 mg, 2.79 mmol), 2 M Na2CO3 (2.8 mL), e DME (7.5 ml_). Amistura é vedada em um tubo de vidro e aquecida para 120 0C por 20 minpor irradiação de microondas. A reação é diluída com EtOAc (150 mL), e asuspensão resultante é filtrada. O produto de filtração é extraído com 1 NHCI (25 mL) e a camada orgânica é secada sobre Na2SO4. Concentração,seguida de cromatografia de gel de sílica (20% de EtOAc/hexano), deu {4-[4-(2-cloro-pirimidin-5-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético éster metílico como sóli-do branco. 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-af) (pg. 78) (M+H)+ 345.1.
(4-{4-[2-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético. A um balão de vidro de vidro são adicionados 6-trifluormetil-piridin-3-ilamina (35 mg, 0.217 mmol), {4-[4-(2-cloro-pirimidin-5-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético éster metílico (50 mg, 0.145 mmol),Pd(OAc)2 (5 mg, 5% mol), X-Fos (7 mg, 10% mol), e Cs2CO3 (118 mg, 0.363mmol). Lavagem com N2. Adicionar tBuOH (0.25 mL), tolueno (0.75 mL), evedar o tubo. A mistura de reação é aquecida para 150°C por 30 min porirradiação de microondas. A reação é diluída com EtOAc e filtrada. O produ-to de filtração é concntrado e cromatografado em gel de sílica (25-50% EtO-Ae / hexano), para dar (4-{4-[2-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético éster metílico como 90% puro. (4-{4-[2-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acéticoéster metílico (45 mg, 0.096 mmol) é incorporado em DMF (1.5 mL) e 4 MLiOH (0.5 mL) e agitado à temperature ambiente por 16 h. A reação é aque-cida para 50 0C por 12 h e depois aquecida para 70 0C por 8 h. A reação édiluída com 1 N HCI (2 mL) e H2O (2 mL). O precipitato é coletado por filtra-ção e purificado por HPLC (Xterra C8 30 χ 100 mm, 22-50% ACN / H20 +5mM NH40H), para dar to (4-{4-[2-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético como sólido branco. 1H NMR (400 MHz,DMSO-cfô) (pg. 79) (M+H)+ 457.0 .
Usando procedimentos análogos, também podem ser prepara-dos os seguintes compostos:
<table>table see original document page 84</column></row><table>
Exemplo 2-1.(4-(4-[2-(3-Metoxifenilamino)-tiazol-4-il1-fenil)-ciclohexil)-ácido acético
<formula>formula see original document page 84</formula>
A. (4-[4-(2-Bromoacetil)-fenil1-ciclohexil)-ácido acético éster etilico
A uma solução de (4-fenilciclohexil)-ácido acético éster etilico(10.0 g, 40.6 mmol) (patente W02004 047755) em DCM (100 mL) a 0 °C éadicionado, em porções, AICI3 (9.94 g, 74 mmol). Depois, ela é agitada a -1.8 0C por 10 min, brometo de bromoacetil (3.59 mL, 40.6 mmol) é adiciona-do, em gotas, ao longo de 2 min. A mistura de reação é deixada agitar-se a -1.8 °C or 2 h. Depois, é despejada lentamente em uma mistura de água/gelo(200 mL) e agitada por 30 min. A mistura é extraíd com DCM (2x50 mL). Afase orgânica é separada e lavada com NaHCO3 (3x100 mL), e salmoura(3x100 mL), secada com Na2SO4, concentrada e secada sob alto vácuo, paradar o composto do título (12.8 g) como um sólido amarelo. 1H NMR (400MHz, CLOROFÓRMIO-d) (pg. 80)
B. (4-{4-r2-(3-Metoxifenilamino)-tiazol-4-in-fenil)-ciclohexil)-ácido acético és-ter etilicoA uma solução de {4-[4-(2-bromoacetil)-fenil]-ciclohexil}-ácidoacético éster etílico (100 mg, 0.272 mmol) em EtOH/THF (4:1 v/v, 5 mL) sãoadicionados 3-metoxifeniltiouréia (99.6 mg, 0.272 mmol) e Na2CO3 (58 mg,0.545 mmol). A mistura de reação é agitada a 50 0C por 3 h. A mistura dereação é usada diretamente na etapa seguinte. (M+H)+ 451.1.
C. (4-{4-[2-(3-Metoxifenilamino)-tiazol-4-il]-fenil)-ciclohexil)-ácido acético.
Procedimento Geral de Saponificação
À mistura de reação de (4-{4-[2-(3-metoxifenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético éster etílico da etapa B é adicionado LiOH (so-lução de 10 %, 1 mL). Depois, ela é aquecida para 50 0C por 18 h. A misturaé depois acidificada com solução de HCI (1N) para pH = 5. O sólido resultan-te é filtrado e secado sob alto vácuo, para dar o composto do título (26.8 mg)como um sólido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (pg. 80) MS (M+H)+= 423.2.
Alternativamente, o éster metílico pode ser dissolvido em THF etratado com hidróxido de sódio aquoso (4 equiv.). A mistura pode depois seragitada a 50 graus por 12 horas, sendo que, nesse ponto, água pode seradicionada e a maior parte do solvente orgânico pode ser removida sobpressão reduzida. Adição de acetonitrila, seguida de refrigração, pode darum precipitado, que pode ser isolado por filtração, para dar o composto dotítulo como o sal de sódio correspondente.
Os compostos seguintes são preparados de modo análogo:
<table>table see original document page 85</column></row><table>
Exemplo 2-6.
(4-{4-[2-(3-Fluorfenilamino)-tiazol-4-il]-fenil)-ciclohexil)-ácido acético<formula>formula see original document page 86</formula>
Α. r4-(4-BromofenilHiazol-2-ilM3-fluorfenil)-amina
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 2-1, etapa B, usando 2-bromo-1-(4-bromofenil)-etanona e 3-fluorfeniltiouréia:(M+H)+ 350.9.
B. 2,2-Dimetil-4-oxo-4-f4-(4.4.5.5-tetrametil-[1.3,21dioxaborolan-2-il)-fenil1-ácido butírico
A um balão de vidro de microondas são adicionados 4-(4-bromofenil)-2,2-dimetil-4-oxo-ácido butírico (150 mg, 0.526 mmol),bis(pinacolato)diboro (160 mg, 0.631 mmol), KOAc (155 mg, 1.58 mmol) ePdCI2dppf CH2CI2 (13 mg, 0.015 mmol). Depois, DME (2 ml_) é adicionado éa mistura é aspergida com nitrogênio por 2 min. Depois, o balão de vidro évedado e aquecido em um microondas a 120°C por 20 min. A mistura dereação é depois usada diretamente na etapa seguinte. (M+H)+ 333.1.C. (4-(4-r2-(3-Fluorfenilamino)-tiazol-4-in-fenil)-ciclohexil)-ácido acético
A um balão de vidro de microondas são adicionados [4-(4-bromofenil)-tiazol-2-il]-(3-fluorfenil)-amina (92 mg, 0.26 mmol), 2,2-dimetil-4-oxo-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ácido butírico (me-tade do produto bruto da última etapa), carbonato de sódio (solução de 2M,0.526 mL) e Pd(PF3)4 ligado com resina (130 mg, 0.013 mmol). A mistura dereação é aspergida com nitrogênio por 2 min e depois aquecida em um mi-croondas para 120 0C por 20 min. Depois, a resina e removida por filtração eo produto de filtração é concentrado. O sólido amarelo resultante é purificadopor HPLC preparativo de fase inversa, para dar o composto do título. 1HNMR (400 MHz, DMSO-D6) (pg. 82)(M+H)+= 475.0.
Os seguintes compostos são preparados de modo análogo:
<table>table see original document page 86</column></row><table>2-7 3-{4'-[2-(3-Fluorfenilamino)- tiazol-4-il]-bifenil-4-il}-ácido pro- piônico 1.42 A 419.12-8 {4'-[2-(3-Fluorfenilamino)-tiazol- 4-il]-bifenil-4-il}-ácido acético 1.35 A 405.1
Exemplo 3-1.
(4-(4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-in-fenil)-ciclohexil)-ácido acético
A. (4-[4-(2-Azidoacetil)-fenil1-ciclohexil)-ácido acético éster etílico
A uma solução de {4-[4-(2-bromoacetil)-fenil]-ciclohexil}-ácidoacético éster etílico (166 mg, 0.451 mmol) em acetona/água (4:1, v/v, 5 mL)é adicionado NaN3 (44 mg, 0.676 mmol) e a mistura é agitada à temperaturaambiente por 2 h. Água (10 mL) é adicionad e EtOAc é usada para extrair. Afase orgânica é secada com MgSO4, concentrada e secada sob alto vácuopra dar o composto do título (154 mg). 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) (pg. 83)
B. (4-(4-r2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-in-fenil)-ciclohexil)-ácido acético és-ter etílico
A uma solução de {4-[4-(2-azidoacetil)-fenil]-ciclohexil}-ácido a-cético éster etílico (154 mg, 0967 mmol) em 1,4-dioxane (5 mL) são adicio-nados trifenilfosfino (122 mg, 0.967 mmol) e 1-cloro-3-isotiocianatobenzeno(0.051 mL, 0.389 mmol). A mistura de reação é depois aquecida para 90 0Cfor 30 min. Água (10 mL) é adicionada e EtOAc (20 mL) é usado para extrair.A fase orgânica é lavada com salmoura (1x15 mL), secada com MgSO4, econcentrada para dar o composto do título (109 mg) como um sólido brancoacinzentado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (pg. 83) (M+H)+ 439.2.
C. (4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il1-fenil)-ciclohexil)-ácido acético
A uma solução de (4-{4-[2-(3-clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético éster etílico (0.10 g) em 6 mL de THF/água (2:1)foram adicionados 2 mL de uma solução de 10% de LiOH. A mistura de rea-ção foi depois aquecid para 150 °C, sob aquecimento sob microondas por 20min. Acidificação com HCI concentrado deu um precipitado, que foi filtradopara dar o composto do título. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6) (pg. 84) MS
(M+H)+= 411.1.
Alternativamente, o éster metílico pode ser dissolvido em THF etratado com hidróxido de sódio aquoso (4 equiv.). A mistura pode depois seragitada a 50 graus por 12 horas, sendo que, nesse ponto, água pode seradicionada e a maior parte do solvente orgânico pode ser removida sobpressão reduzida. Adição de acetonitrila, seguida de refrigração, pode darum precipitado, que pode ser isolado por filtração, para dar o composto dotítulo como o sal de sódio correspondente.
Os seguintes compostos são preparados de modo análogo:
<table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table>
Exemplo 3-20.
4-(4-(4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il1-fenil)-ciclohexil)-ácido butírico
<formula>formula see original document page 89</formula>
A. (4-(4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-ill-fenil)-ciclohexil)-acetaldeído
A uma solução de (4-{4-[2-(3-clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético éster etílico (500 mg, 1.14 mmol) em DCM (20ml_) a -78 0C é adicionado DIBAL-H (1 M em tolueno, 2.14 mL, 2.14 mmol) ea mistura é deixada agitar a -78 0C por 2 h. Metanol (3 mL) é adicionado pa-ra quench a reação. A mistura de reção é depois despejada em gelo e sal deRochelle (4 g). Água (20 mL) é adicionada e a mistura é extraída com EtOAc(3x30 mL). A fase orgânica é lavada com salmoura (3x30 mL), secada comNa2SO4 e concentrada, para dar o composto do título (253 mg) como sólidobranco. (M+H)+ 395.2.
B. (E)-4-(4-(4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il1-fenil)-ciclohexil)-ácido but-2-enóico éster benzílico
A uma mistura de (benziloxicarbonilmetil)- brometo de trifenilfos-fônio (315 mg, 0.642 mmol) em THF (6 mL) a 0 0C é adicionado NaH (60%em óleo mineral, 27 mg, 0.642 mmol) e a suspensão é deixada agitar a 0 0Cpor 30 min. (4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-acetaldeído (253 mg, 0.642 mmol) em THF (4 mL) é adicionado em gotas. Amistura de reação é depois agitad a 0°C por 30 min e à temperatura ambien-te por 18 h. Água (10 mL) e solução de HCI (1N, 15 mL) são adicionadas, ea mistura de reação é extraída com EtOAc (3x15 mL). A fase orgânica é la-vada com água (1x15 mL), salmoura (3x20 mL), secada com Na2SO4 e con-centrada para dar o composto do título (279 mg) como um sólido branco a-cinzentado. 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) (pg. 86 e 87) (M+H)+527.2.
C. 4-(4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-in-fenil)-ciclohexil)-ácido butírico
A uma solução de (E)-4-(4-{4-[2-(3-clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido but-2-enóico éster benzílico (139 mg, 0.283 mmol) emEtOAc/EtOH (5:1 v/v, 6 mL) é adicionado Pd(OH)2 (100 mg) a mistura é agi-tada a 1 atm por 72 h. O catalisador é filtrado e lavado com EtOAc. O produ-to de filtração é depois concentrado e secado sob alto vácuo, para dar ocomposto do título (107 mg) como sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DM-SO-d6) (pg. 87) (M+H)+= 439.0.Exemplo 3-21.
(E)-4-(4-í4-r2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il1-fenil)-ciclohexil)-ácido but-2-enóicoA uma solução de (E)-4-(4-{4-[2-(3-clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido but-2-enóico éster benzílico (139 mg, 0.283 mmol) em3 mL de THF/água (2:1) foi adicionado 1 mL de LiOH de 10% aquoso. A rea-ção homogênea foi deixada agitar a 50 cC durante a noite. Acidificação comHCI concentrado deu um precipitado que foi filtrado e depois purificdo porHPLC preparativo de fase inversa, para dar o composto do título. 1H NMR(400 MHz1 DMSO-d6) (pg. 87 e 88) (M+H)+ 437.2.
Exemplo 3-22.
3-f2-(4-(4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il1-fenil)-ciclohexil)-acetilamino]-ácido propiônico
A. 3-r2-(4-(4-r2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il1-fenil)-ciclohexil)-acetilamino1-ácido propiônico éster etílico
A uma solução de 3-amino-ácido propiônico éster etílico (41 mg,0.268 mmol) e Et3N (0.082 mL, 0.730 mmol) é adicionada uma solução de(4-{4-[2-(3-clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético (100mg, 0.243 mmol) em DMF (4 mL), HATU (102 mg, 0.268 mmol) e iPr2NEt(0.127 mL, 0.73 mmol). A mistura de reação é deixada agitar à temperaturaambiente por 18 h. Água é adicionada e EtOAc é usado para extrair. A ca-mada orgânica é lavada com salmoura, secada com Na2SO4 e concentrada,para dar o composto do título (140 mg) como um sólido castanho. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) (pg. 88) (M+H)+ 510.2.
B. 3-r2-(4-(4-r2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il1-fenil)-ciclohexil)-acetilamino1-ácido propiônicoO composto do título é preparado de modo análogo aos proce-dimentos descritos acima. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6) (pg. 88 e 89)(M+H)=482.2.
Exemplo 3-23.
{[2-(4-(4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-ill-fenil)-ciclohexil)-acetill-metil-amino}-ácido acético
<formula>formula see original document page 92</formula>
O composto do título é preparado de modo análogo ao Exemplo3-22 usando metilamino-ácido acético éster etílico. 1H NMR (400 MHz, DM-SO-d6) (pg. 89) (M+H)+= 482.2.
Exemplo 3-24.
{4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}-acido acetico
<formula>formula see original document page 92</formula>
O composto do título é preparado de modo análogo ao Exemplo3-1 usando 2-bromo-1-(4-bromofenil)-etanona e [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ácido acético como materiais básicos 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) (pg. 89 e 90) (M+H)+= 405.1.
Os seguintes compostos são preparados de modo similar:
<table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table>
Exemplo 3-29.
(4-(4-r2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il1-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il^ácido acético
<formula>formula see original document page 93</formula>
A. 4-(4-í2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il1-fenil)-3.6-diidro-2H-piridina-1 -ácidocarboxílico éster terc-butílico
A preparação de -(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-diidro-2H-piridina-1-ácido carboxílico éster terc-butílico foi descrita [Tet. Lett.41(19), 3705-3708, 2000]. O éster de boronato (1.1 g, 3.6 mmol, 1.5 equiv) e[5-(4-bromo-fenil)-oxazol-2-il]-(3-cloro-fenil)-amina (0.84 g, 2.4 mmol, 1.0 e-quiv) foram dissolvidos em 12 mL de DME e depois carregados com 3 ml_ deuma solução de 2M de Na2CO3. Pd(F3)4 em resina de poliestireno (0.72 g,0.072 mmol) foi adicionado, e depois a suspensão foi aspergida com nitro-gênio por 10 min, depois, aquecida para 100°C durante a noite. A reação foidepois filtrada, para remover o catalisador e, após a remoção do solvente, oproduto foi misturado com hexano e éter, para dar o composto do título.(M+H)+ 452.1.
B. (3-ClorofenilH5-í4-( 1.2.3,6-tetraidro-piridin-4-il)-fenil1-oxazol-2-il)-amina
A uma solução de 4-{4-[2-(3-clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-diidro-2H-piridina-1-ácido carboxílico éster terc-butílico (2.5 g, 5.5 mmol)em MeOH (1 mL) é adicionado HCI de 4M em dioxano (3 mL) e a mistura éagitada à TA por 2 h. É concentrada e usada na etapa seguinte como o salbis de HCI. (M+H)+352.1.
C. (4-(4-r2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-in-fenil)-3.6-diidro-2H-piridin-1-il)-oxo-ácido acético éster etílico
A uma solução de (3-clorofenil)-{5-[4-(1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-il)-fenil]-oxazol-2-il}-amina sal bis de HCI (50 mg, 0.12 mmol) em DCM (1mL) a O °C é adicionado DIEA (0.052 mL, 0.3 mmol) e, após agitação por 5min, clorooxoacetato etílico (0.016 mL, 0.14 mmol) é adicionado em gotas. Amistura é agitada por 2 h e a mistura é purificada por RP-HPLC, para dar ocomposto do título: 1H NMR (400 MHz, DMSO-Ò6) (pg. 91) (M+H)+ 452.1.
D. (4-(442-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il1-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-oxo-ácido acético
Usando os procedimentos de saponificação acima, é obtido ocomposto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dS) (pg. 91) (M+H)+= 424.1.
Exemplo 3-30.444-f2-(3-Cloro-fenilamino)-oxazol-5-in-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-amidade ácido sulfônico
<formula>formula see original document page 94</formula>
O composto do titulo e preparado de (3-clorofenil)-{5-[4-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-fenil]-oxazol-2-il}-amina sal bis de HCI de modo análo-go, usando N-Boc clorossulfonamida, seguido de desproteção mediada porTFA. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dB) (pg. 92) (M+H)+431.1.
Usando o agente de acilação apropriado, também podem serpreparados os seguintes compostos:
<table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table>
Exemplo 3-35.
(1R.2R)-2-(4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-in-bifenil-4-carbonil)-ciclohexano-ácido carboxílico
A. (3-Cloro-fenil)-{5-[4-(4,4.5.5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-oxazol-2-il)-amina
O composto do título é preparado de [5-(4-bromofenil)-oxazol-2-il]-(3-clorofenil)-amina usando bis(pinacolato)diboro, KOAc1 e PdCI2dppfCH2CI2 em DME a 120 0C por 20 min sob aquecimento com microondas. Amistura de reação é depois usada diretamente na etapa seguinte. (M+H)+397.1.
B. (1R.2R)-2-(4'-{2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-in-bifenil-4-carbonil)-ciclohexano-ácido carboxílico
Usando (1R,2R)-2-(4-bromo-benzoil)-ciclohexano-ácido carboxí-lico, o composto do título pode ser preparado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-afô)(pg. 93) (M+H)+= 501.0.
Os seguintes compostos são preparados de modo análogo:
<table>table see original document page 95</column></row><table>Exemplo 4-1.
(4-(5-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il1-espk1,1'-indaníl)-ácido acético
<formula>formula see original document page 96</formula>
A. (4-f5-(414,5,5-Tetrametil-F1,3,21dioxaborolan-2-il)1-espirociclohexilidenil-1,1'-indanil)-ácido acético éster metílico
A uma solução de (5-bromo-espirociclohexilidenil-1,1'-indanil)-ácido acético éster metílico (citada em W02004 047755, 6.9 g, 20.7 mmol,1.0 equiv) em 35 mL de dimetoxietano foi adicionado bis(pinacolato)diboro(6.4 g, 24.8 mmol, 1.2 equiv), acetato de potássio (5.0 g, 51.8 mmol, 2.5 e-quiv) e complexo de PdCl2dppf(diclorometano) (0.67 g, 0.83 mmol, 0.04 e-quiv). A mistura de reação foi aspergida com nitrogênio por 10 minutos, de-pois vedada e aquecida para 100 0C por 18 h. A reação foi refrigerada paratemperatura ambiente, filtrada e concentrada no vácuo. Purificação por cro-matografia de flash (5-15% EtOAc em hexano) deu o composto do título co-mo sólido branco: (pg. 94 e 95)(M+H)+ 383.2.
B. (5-Bromo-piridin-2-il)-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina
Uma mistura de 5-amino-2-(trifluormetil)piridina (0.5 g, 3.0 mmol,1.0 equiv) e 5-bromo-2-fluorpiridina (0.47 mL, 4.6 mmol, 1.5 equiv) em 2 mLde 1-butanol foi carregada com 0.15 mL de HCI de 4.0 M (em dioxano) e a-quecida para 150 0C por meio de aquecimento com microondas. Depois deesfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi dividia entre ace-tato etílico e bicarbonato saturado, e os extratos orgânicos foram lavadoscom salmoura e secados sobre sulfato de magnésio. A purificação do produ-to bruto por cromatografia de flash deu o composto do título. 1H NMR (400MHz, CDCI3) (pg. 95) (M+H)+ 320.0.
C. (4-(5-f6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-in-espirociclohexilidenil-1,1'-indanil)-ácido acético éster metílico
Um balão de vidro de microondas foi carregado com 5-bromo-piridin-2-il)-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina (0.23 g, 0.71 mmol, 1.0 equiv) e{4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)]-espirociclohexilidenil-1 ,V-indanil}-ácido acético éster metílico (0.30 g, 0.78 mmol, 1.0 equiv) em 4 mLde dimetoxietano. A essa solução foi adicionado 2M Na2C03 (0.89 mL, 2.5equiv), seguido de complexo de PdCI2dppf(diclorometano) (0.023 g, 0.028mmol, 0.04 equiv). A mistura foi aspergida com nitrogênio por 5 minutos edepois aquecida para 150°C por 30 min. A reação foi dividida entre EtOAc eágua e os extratos orgânicos foram lavados com salmoura e secados sobresulfato de magnésio. A purificação do produto bruto por cromatografia deflash deu o composto do título. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) (pg. 95) (M+H)+494.2.
D. (4-{5-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilam1,1 '-indaniD-ácido acético
(4-{5-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-espirociclohexilidenil-1,1 '-indanil}-ácido acético éster metílico (0.36 g, 0.73mmol, 1.0 equiv) foi dissolvido em 3 mL de THF/MeOH (2:1) e carregadocom 1 mL de LiOH aquoso de 10%. A reação foi agitada a 60°C por 3 horas.As fases orgânicas voláteis foram removidas e depois o pH foi ajustado parapH 1, usando algumas gotas de HCI concentrado. O precipitado resultantefoi filtrado e secado durante a noite, para dar o composto do título. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) (pg. 96)
Alternativamente, o éster metílico pode ser dissolvido em THF etratado com hidróxido de sódio aquoso (4 equiv.). A mistura pode depois seragitada a 50 graus por 12 horas, sendo que, nesse ponto, água pode seradicionada e a maior parte do solvente orgânico pode ser removida sobpressão reduzida. Adição de acetonitrila, seguida de refrigração, pode darum precipitado, que pode ser isolado por filtração, para dar o composto dotítulo como o sal de sódio correspondente.Exemplo 4-2.
(4-(546-(6-TrifluormetιΊ-pι>idin-3HΊamino)-pι>idin-3H^Π-espirociclohexil-1.1'-indaniD-ácido acético<formula>formula see original document page 98</formula>
A uma solução de (4-{5-[5-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-espirociclohexilidenil-1,1'-indanil}-ácido acético (0.15 g, 0.31mmol, 1.0 equiv) em 5 mL de EtOH foram adicionados 20 mg de oxido deplatina. O recipiente de reação foi depois lavado com hidrogênio e depoisagitado sob prssão de balão, durante a noite. A reação foi filtrada através deCelite e concentrada no vácuo. A purificação por HPLC de fase inversa deudois diastereômeros separáveis (eis e trans).
Diastereômero 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (pg. 97)
Diastereômero 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-afô) (pg. 97) (M+H)+482.2.
Exemplo 4-3.
(4-(4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridin-3-in-fenilj-ciclohexil)-ácido acético
A. (5-Bromo-Diridin-2-il)-(3-clorofenil)-amina
Um balão de vidro de 1-dram foi carregado com 2,5-dibromopiridina (0.5 g, 2.1 mmol, 1.0 equiv) e 3-clorofenil amina (0.89 mL,8.4 mmol. 4 equiv). A mistura de reação pura foi aquecida para 180°C por 3horas. A reação foi refrigerada, depois purifiada por cromatografia de flash,para dar o composto do título. (M+H)+ 285.0.
B. (4-(4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridin-3-in-fenil)-ciclohexil)-ácido acético
O composto do título foi sintetizado usando {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético éster metíli-co e os procedimentos descritos acima. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dB) (pg.97 e 98) (M+H)+ 421.2.
Os seguintes compostos podem ser preparados de modo análo-go, usando a anilina apropriada:<table>table see original document page 99</column></row><table>
Os seguintes compostos também podem ser preparados de mo- do similar da anilina e do haloareno correspondentes: <formula>formula see original document page 99</formula>
Exemolo 4-12
(4-{4-r6-(2-Metil-6-trifluormetil-Diridin-3-ilamino)-piridin-3-in-fenil)-cic ácido acéticoA. (5-Bromo-piridin-2Hl)-(2-metil-6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina
2,5-dibromopiridina (474 mg, 2 mmol) e 2-metil-6-trifluormetil-piridin-3-ilamina (352 g, 2 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (4 mL)em um recipiente de pressão. Pd2dba3 (55 mg, 0.06 mmol) e XANTFOS (46mg, 0.08 mmol) foram adicionados, seguidos de carbonato de césio (1.3 g, 4mmol). A mistura foi aspergida com nitrogênio por 10 minutos, depois o reci-piente foi vedado e aquecido para 100°C por 18 horas. A mistura foi divididaentre EtOAc e NH4CI aquoso saturado, depois, a camada orgânica foi lavadacom salmoura, secada com sulfato de magnésio, filtrada, e concentratadapor meio de evaporação rotativa. O material bruto foi purificado por meio decromatografia de coluna em gel de sílica, extraindo com um gradiente deEtOAc/hexano (7-60%) para obter o composto de alvo como um sólido. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) (pg. 99) MS (M+H)+ 334.7.
B.(4-(4-f6-(2-Metil-6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il1-fenil}-ciclohexiQ-ácido acético éster metílico
(5-Bromo-piridin-2-il)-(2-metil-6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina(290 mg, 0.87 mmol) e {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético éster metílico (312 mg, 0.87 mmol) foram dissolvi-dos em DME anidro (3 mL) em um recipiente de pressão. PdCI2dppf (21 mg,0.026 mmol) foi adicionado, seguido de carbonato de sódio aquoso (2M,0.870 mL, 1.74 mmol). A mistura foi aspergida com nitrogênio por 10 minu-tos, depois, o recipiente foi vedado e aquecido para 80 0C por 18 horas. Amistura foi dividida entre EtOAc e água, lavada com salmoura, secada comsulfato de magnésio, filtrada, e concentrada por meio de evaporação rotati-va. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna emgel de sílica, extraindo com um gradiente de EtOAc/hexano (7-50%) paraobter o composto de alvo como um sólido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-g6)(pg. 100) MS (M+H)+ 484.3.
C.(4-(4-r6-(2-Metil-6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il1-fenil)-ciclohexiQ-ácido acético
(4-{4-[6-(2-Metil-6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético éster metílico (332 g, 0.69 mmol) foi dissolvido emTHF/MeOH (3:1, 4 mL) e ao mesmo foi adicionado LiOH aquoso (4M, 1 mL).A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas, depois o solventeorgânico foi removido por evaporação rotativa. O material bruto remanescen-te foi diluído com água e o pH foi ajustado para 2 com HCI de 1M. O precipi-tado resultante foi coletado por filtração e secado sob vácuo, para obter ocomposto do título como sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfô) (pg.100) MS (M+H)+ 470.3.
Exemplo 4-13
Oxo-(4-(4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-ill-fenil)-piperidinácido acético
<formula>formula see original document page 101</formula>
A. 4-(4-Bromo-fenil)-piperidina-1 -ácido carboxílico éster terc-butílico
A uma solução de 4-(4-bromo-fenil)-piperidina (1 g, 4.2 mmol)em DMF (8 mL) foi adicionado NaH (168 mg, 4.2 mmol, 60% em óleo mine-ral). A pasta foi agitada por 15 minutos, depois, foi adicionado di^butil dicar-bonato (915 mg, 4.2 mmol). A mistura foi agitada por 18 horas, depoisquenched com metanol, e dividida entre 30% de EtOAc/hexano aned água.A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrada, e concen-trada por meio de evaporação rotativa, para dar o composto do título comosólido branco, que foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicio-nal. 1H RMN (400 MHz, CDCI3-c0 (pg. 101) MS (M+H)+ 340.8 e 342.8.
B. 4-f4-(4.4,5,5-Tetrametil-n .3,21dioxaborolan-2-il)-fenill-piperidina-1 -ácidocarboxílico éster terc-butílico
4-(4-Bromo-fenil)-piperidina-1-ácido carboxílico éster terc-butílico(1.4 g, 4.1 mmol) e bispinacolato-diboro (1.15 g, 4.53 mmol) foram dissolvi-dos em DME (3 mL) em um recipiente de pressão e à solução foram adicio-nados PdCI2dppf (100 mg, 0.12 mmol) e KOAc (808 mg, 8.2 mmol). A mistu-ra foi aspergida com nitrogênio por 10 minutos, depois, o recipiente foi veda-do e agitado a 80DC por 18 horas. A mistura de reação foi dividida entre E-tOAc e água, lavada com salmoura, secada com sulfato de magnésio, filtra-da, e concentrada por meio de evaporação rotativa. O material bruto foi puri-ficado por cromatografia de flash em gel de sílica extraindo com um gradien-te de EtOAc/hexano (5-20%), para obter o composto de alvo como um sóli-do. MS (M+H)+ 388.3.
C. 4-(4-f6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamm^ácido carboxílico éster terc-butílico
4-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-piperidina-1-ácido carboxílico éster terc-butílico (1.56 g, 4.1 mmol) e (5-bromo-piridin-2-il)-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina (1.28 g, 4.0 mmol) foram dissolvidos emDME (8 ml_) em um recipiente de pressão e à solução foram adicionadosPdCI2dppf (100 mg, 0.12 mmol) e NaCO2 (2.0 M, 4.0 ml_, 8.1 mmol). A mistu-ra foi aspergida com nitrogênio por 10 minutos, depois, o recipiente foi veda-do e agitado a 80 0C por 18 horas. A mistura foi dividida entre EtOAc eNH4CI, lavada com salmoura, secada com sulfato de magnésio, filtrada, econcentrada por meio de evaporação rotativa. O material bruto foi purificadopor meio de cromatografia de coluna em gel de sílica, extraindo com umgradiente de EtOAc/hexano (10-50%), para obter o composto de alvo comoum sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3-C/) (pg. 102) MS (M+H)+ 499.3.D. í5-(4-Piperidin-4-il-fenil)-piridin-2-ill-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina4-{4-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-piperidina-1-ácido carboxílico éster terc-butílico (1.02 g, 2.0 mmol) foi mistu-rado em 1,4-dioxano/MeOH (5:1, 6 mL) e foi tratado com HCI (4M in 1,4-dioxane, 2 mL). Depois de 18 horas, foi adicionado mais HCI (4M, 1,4-dioxano, 3 mL) e agitado por 2 dias. Os solventes foram removidos por meiode evaporação rotativa e o material bruto foi secado sob vácuo, para obter osal de hdirocloreto do composto do título como um sólido amarelo pegajoso,que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (M+H)+399.4.
E. Oxo-(4-(4-í6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il1-fenil)-piperidiil)-ácido acético éster etílico
[5-(4-Piperidin-4-il-fenil)-piridin-2-il]-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-hidrocloreto de amina (200 mg, 0.46 mmol) foi misturado em DCM (2 mL) eao mesmo foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (1.320 mL, 7.6 mmol). Clo-ro-oxo-ácido acético éster etílico (0.076 mL, 0.69 mmol) foi adicionado emgotas e a reação foi agitada por 18 horas. A mistura de reação foi divididaentre EtOAc e água, lavada com salmoura, secada com sulfato de magné-sio, filtrada, e concentrada por meio de evaporação rotativa, para obter 229mg do composto do título como um óleo bruto, que foi levado para a etapaseguinte sem purificação. MS (M+H)+ 499.2.
F. Oxo-(4-(4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-piperidin-1-il)-ácido acético
Oxo-(4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-piperidin-1 -il)-ácido acético éster etílico (229 mg, 0.46 mmol) foi dissolvidoem THF/MeOH/DMF (3:1:1, 5 mL) e à solução foi adicionado LiOH aquoso(4M, 1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas, de-pois a mistura de reação foi filtrada e purificada por HPLC preparativo defase inversa, para dar o composto do título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe)(pg. 103) MS (M+H)+ 471.2.
Exemplo 4-14
(4-Hidróxi-4-{4-r6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-in-fenil)-piperidin-1-il)-ácido acético
<formula>formula see original document page 103</formula>
A. (4-Hidróxi-4-{4-r6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-in-fenil)-piperidin-1-il)-ácido acético éster etílico
4-{4-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-piperi-din-4-ol (153 mg, 0.37 mmol, preparado por procedimentos análogos aosdescritos acima, foi dissolvido em DMF (2 mL) e ao mesmo foi adicionadoK2CO3 (128 mg, 0.93 mmol), seguido de bromo-ácido acético éster etílico(0.050 mL, 0.44 mmol) adicionado em gotas, e a reação foi agitada por 18horas. A mistura de reação foi dividida entre 40% de EtOAc/hexano e água,lavada com salmoura, secada com sulfato de magnésio, filtrada, e concen-trada por meio de evaporação rotativa, para obter o composto do título comoum óleo bruto, que foi levado para a etapa seguinte sem purificação. MS(M+H)+ 499.4.
B. (4-Hidróxi-4-(4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il1-fenil}-piperidin-1-il)-ácido acético
(4-Hidróxi-4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-piperidin-1-il)-ácido acético éster etílico (137 mg, 0.27 mmol) foi dissol-vido em THF/MeOH/DMF (3:1:1, 5 mL) e à solução foi adicionado LiOH a-quoso (4M, 1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 ho-ras, depois a mistura de reação foi filtrada e purificada por HPLC preparativode fase inversa, para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) (pg. 104) (M+H)+ 473.3.
Exemplo 5-1.
(4-(4-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acidoacético
<formula>formula see original document page 104</formula>
A. (4-[4-(5-Bromo-piridín-2-il)-fenin-ciclohexil}-ácido acético éster metílico
A uma solução de {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético éster metílico (4.0 g, 11.2 mmol, 1.0 equiv) e2,5-dibromopiridina (3.2 g, 13.4 mmol, 1.2 equiv) em 50 Ml de tolueno/etanol(1:1) foi adicionado Na2CO3 de 2M (16.8 Ml, 3 equiv), seguido de Pd(PF3)4(0.38 g, 0.34 mmol, 0.03 equiv). A mistura bifásica foi aspergida com nitro-gênio por 10 min, depois aquecida para 60 0C por 3 dias. A reação foi resfri-ada para temperatura ambiente e depois dividida entre acetato etílico e solu-ção de cloreto de amônio saturada. Os extratos orgânicos foram lavadoscom salmoura, depois secados sobre sulfato de sódio e concentrados novácuo. A purificação por cromatografia de gel de sílica (7-40% EtOAc emhexano) deu o composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCI3) (pg. 105) (M+H)+ 390.0.
B. (4-(4-f5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piacético éster metílico
Um balão de vidro de microondas foi carregado com {4-[4-(5-bromo-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético éster metílico (3.4 g, 8.8mmol, 1.0 equiv), 3-amino-6-trifluormetil piridina (2.1 g, 13.1 mmol, 1.2 e-quiv), carbonato de césio (7.1 g, 21.9 mmol, 2.5 equiv), 2-diciclohexilfosfino-2,,4,,6l-triisopropilbifenil (X-Fos, 0.42 g, 0.88 mmol, 0.1 equiv) e acetato depaládio (0.30 g, 0.44 mmol, 0.05 equiv) em 20 Ml de tolueno/t-butanol (9:1).A suspensão foi aspergida com nitrogênio por 10 min, depois aquecida para150DC, sob aquecimento por microondas por 45 min. A reação foi resfriadapara temperatura ambiente, dividida entre acetato etílico e água. Os extratosorgânicos foram lavados com salmoura, depois secados sobre sulfato desódio e concentrados no vácuo. A purificação por cromatografia de gel desílica deu o composto do título, do produto bruto por cromatografia de flashdeu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (pg. 105)(M+H)+427.3
C. (4-(4-f5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)acético
Uma solução de THF de (4-{4-[5-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético éster metílico foi tratada com LiOHde 10% aquosa e aquecida para 50DC durante a noite. Quando a reaçãoestava completa, a mistura foi acidificada com HCI concentrado. O precipita-do resultante foi isolado por filtração, para dar o composto do título. 1H RMN(400 MHz, DMSO-c/6) (pg. 106) (M+H)+456.3. Alternativamente, o éster me-tílico pode ser dissolvido em uma mistura de THF e água e tratado com hi-dróxido de sódio aquoso (4 equiv.). A mistura pode depois ser agitada a 50graus por 12 horas, sendo que, nesse ponto, o THF é removido sob pressãoreduzida, para dar uma pasta branca, opaca, que dá o composto do títulocomo o sal de sódio correspondente, depois da filtração. MS m/z 456 (M-Na+2H)+
Usando o derivado de amino apropriado, também podem serpreparados os seguintes compostos:
<table>table see original document page 106</column></row><table>
Exemplo 5-13.
(4-r4-(3-Metóxi-5-fenilamino-piridin-2-il)-fenil1-ciclohexill-ácido acéticoA. (4-[4-(3-Metóxi-5-nitro-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil)-ácido acético éster me-tílico
A uma solução de 2-cloro-3-metóxi-5-nitro-piridina (0.10 g, 0.53mmol, 1.0 equiv) e {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético éster metílico (0.2 g, 0.56 mmol, 1.05 equiv) em 5 mlde DME foram adicionados 0.5 ml de solução de carbonato de potássio satu-rada e 10 mg de catalisador de Pd(PF3)4. A reação foi aquecida para 100DCpor 2 h. A mistura de reação bruta foi depois concentrada no vácuo e depoiscarregada diretamente sobre uma coluna de gel de sílica. A extração com30% de EtOAc/hexano deu o composto do título. 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6)(pg. 107-108) (M+H)+385.1.
B. (4-[4-(5-Amino-3-metóxi-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil)-ácido acético éstermetílico
A uma solução de {4-[4-(3-metóxi-5-nitro-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético éster metílico (0.14 g) em 10 Ml de EtOAc foramadicionados 30 mg de Pd/C. O recipiente de reação foi lavado com hidrogê-nio, depois agitado durante a noite sob uma atmosfera de balão de hidrogê-nio. Filtração através de Celite, seguida da remoção do solvente no vácuo,deu o composto do título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (pg. 108) (M+H)+355.1.
ç. (4-[4-(3-Metóxi-5-fenilamino-piridin-2-il)-fenin-ciclohexil)-ácido acético és-ter metílico
A uma solução de {4-[4-(5-amino-3-metóxi-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético éster metílico (0.12 g, 0.3 mmol, 1.0 equiv) e ácidofenil borônico (0.082 g, 0.67 mmol, 2.0 equiv) em 5 Ml diclorometano foramadicionados piridina (0.054 Ml, 0.67 mmol, 2.0 equiv), acetato de cobre (II)(0.092 g, 0.50 mmol, 1.5 equiv), e 4Á de peneiras moleculares. A mistura dereação heterogênea foi deixada agitar, aberta para a atmosfera, por 18 h. Aremoção do solvente e a purificação por cromatografia de gel de sílica 40%de EtOAc em hexano) deu o composto do título: 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) (pg. 108)(M+H)+ 431.2.
D. (4-[4-(3-Metóxi-5-fenilamino-piridin-2-il)-fenin-ciclohexil)-ácido acético
A uma solução de {4-[4-(3-metóxi-5-fenilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético éster metílico (0.082 g) em 5 Ml de THF foram adi-cionados 5 Ml de uma solução de 4 M de LiOH. A reação foi agitada durantea noite à temperatura ambiente, depois aquecida para 60DC por 5 h. A acidi-ficação para pH 1, usando HCI concentrado, deu um precipitado que foi fil-trado para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (pg. 109)(M+H)+417.1.
Os seguintes compostos podem ser preparados de modo análo-go:
<table>table see original document page 108</column></row><table>
Exemplo 5-17.(4-(4-[5-(3-Fluor-fenilamino)-piridin-2-ill-fenil)-ciclohexil)-ácido acético
<formula>formula see original document page 108</formula>
A. (4-f4-(5-Nitro-piridin-2-il)-fenin-ciclohexil)-ácido acético éster metílico
A uma solução de 2-bromo-5-nitropiridina (0.81 g, 4.0 mmol, 1.0equiv) e {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético éster metílico (1.5 g, 4.0 mmol, 1.05 equiv) em 20 Ml de DMEforam adicionados 2 Ml de solução de carbonato de potássio saturada, se-guida de 50 mg de catalisador de Pd(PF3)4. A reação foi depois aquecidapara 80°C durante o fim de semana. A remoção de substâncias voláteis novácuo, seguida de cromatografia em gel de sílica (20% de EtOAc em hexa-no), deu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (pg. 110)(M+H)+ 355.1.
B. {4-[4-(5-Amino-piridin-2-il)-fenill-ciclohexil)-ácido acético éster metílico
A uma solução de {4-[4-(5-nitro-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácidoacético éster metílico (1.4 g, 4.0 mmol) em 20 Ml de EtOH foi adicionadoPd/C (0.4 g), seguido de formato de amônio (2 g). A mistura de reação foiaquecida par refluxo por 4 h, depois resfriada para temperatura ambiente efiltrada através de Celite. A remoção do solvente no vácuo deu o compostodo título. 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) (pg. 110) (M+H)+ 325.2.C. (4-|4-r5-(3-Fluor-fenilamino)-piridin-2-ill-fenil)-ciclohexil)-ácido acético és-ter metílico
A uma solução de {4-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético éster metílico (0.10 g, 0.3 mmol, 1.0 equiv) e ácido 3-fluorfenilborônico (0.086 g, 0.61 mmol, 2.0 equiv) em 5 Ml de diclorometano foramadicionados piridina (0.05 Ml, 0.61 mmol, 2.0 equiv), acetato de cobre (II)(0.084 g, 0.46 mmol, 1.5 equiv) e peneiras moleculares de 4À. A mistura dereação heterogênea foi deixada agitar, aberta para a atmosfera, por 18 h. Apurificação por cromatografia de gel de sílica (20-45% de EtOAc em hexano)deu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (pg. 110) (M+H)+419.3.
D. (4-|4-r5-(3-Fluor-fenilamino)-piridin-2-il1-fenil)-ciclohexil)-ácido acético
A uma solução de (4-{4-[5-(3-fluor-fenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético éster metílico (0.10 g) em 5 Ml THF foram adiciona-dos 5 Ml de uma solução de 4 M de LiOH. A reação foi agitada durante anoite à temperatura ambiente, depois aquecida para 60DC durante a noite. Aacidificação para pH 1, usando HCI concentrado, deu um precipitado que foifiltrado para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (pg.111 )(Μ+Η)+ 405.1.
Os seguintes compostos podem ser preparados de modo análogo:
<table>table see original document page 110</column></row><table>
Exemplo 5-19.
(4-(4-[5-(1 -Metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-piridin-2-in-fenil)-ciclohexil)-ácido acético
<formula>formula see original document page 110</formula>
A. (6-Bromo-piridin-3-ilM1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amina
A uma solução de 1-metil-1 H-pirazol-3-ilamina (0.23 g, 2.3 mmol,1.0 equiv) e 2-bromopiridil-5-ácido borônico (0.70 g, 3.5 mmol, 1.5 equiv) em10 Ml de diclorometano foram adicionados piridina (0.43 Ml, 5.4 mmol, 2.4equiv), acetato de cobre (II) (0.63 g, 3.5 mmol, 1.5 equiv) e peneiras molecu-lares de 4Á. A mistura de reação heterogênea foi deixada agitar vigorosa-mente, aberta para o ar, durante a noite. A reação foi depois filtrada atravésde Celite, concentrada no vácuo e purificada por cromatogrfia em gel de síli-ca, para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (pg. 112)(M+H)+ 255.1.
B. (4-(4-[5-(1 -Metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-piridin-2-il1-fenil)-ciclohexil)-ácidoacético éster metílico
A uma solução de (6-bromo-piridin-3-il)-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-amina (0.15 g, 0.6 mmol, 1.0 equiv) e {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxa-borolan-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético éster metílico (0.23 g, 0.7 mmol,1.1 equiv) em 5 Ml de DME foram adicionados 0,5 Ml de solução de carbo-nato de potássio saturada, seguida de 5 mg de catalisador de Pd(PF3)4. Areação foi depois aquecida para 80 0C por 2 h. A remoção de substânciasvoláteis no vácuo, seguida de cromatografia em gel de sílica (20% de EtOAcem hexano), deu o composto do título. 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) (pg.112) (M+H)+ 405.2.
C. (4-{4-í5-(1 -MetiI-1 H-pirazol-3-ilamino)-piridin-2-ill-fenil)-ciclohexil)-ácidoacético
A uma solução de (4-{4-[5-(1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético éster metílico (0.12 g) em 5 Ml de THFforam adicionados 5 Ml de uma solução de 4 M de LiOH. A reação foi agita-da durante a noite à temperatura ambiente, depois aquecida para 60DC du-rante a noite. A acidificação para pH 1, usando HCI concentrado, deu umprecipitado que foi filtrado para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) (M+H)+ 391.1.
Os seguintes compostos podem ser preparados de modo análo-go:
<table>table see original document page 111</column></row><table>
Exemplo 5-21.
(4-{4-f5-(5-Fluor-6-metóxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acidoacético
<formula>formula see original document page 111</formula>
A. (6-Bromo-piridin-3-il)-(5-fluor-6-metóxi-piridin-3-il)-amina
A uma solução de 6-bromo-piridin-3-ilamina (0.20 g, 1.2 mmol,1.0 equiv) e 2-metóxi-3-fluorpiridil-5-ácido borônico (0.39 g, 2.3 mmol, 2.0equiv) em 10 Ml de diclorometano foram adicionados piridina (0.24 Ml, 3.0mmol, 2.5 equiv), acetato de cobre (II) (0.32 g, 1.7 mmol, 1.5 equiv) e penei-ras moleculares de 4À. A mistura de reação heterogênea foi deixada agitarvigorosamente, aberta ao ar, durante a noite. A reação foi depois filtrada a-través de Celite, concentrada no vácuo e purificada por cromatografia em gelde sílica, para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (pg.113) (M+H)+ 300.0.
B. (4-{4-[5-(5-Fluor-6-metóxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-ill-fenil)-ciclohexácido acético éster metílico
A uma solução de (6-bromo-piridin-3-il)-(5-fluor-6-metóxi-piridin-3-il)-amina (0.17 g, 0.6 mmol, 1.0 equiv) e {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético éster metílico (0.22 g,0.6 mmol, 1.0 equiv) em 15 Ml DME foi adicionada 1 Ml de solução de car-bonato de sódio saturada, seguida de 10 mg de catalisador de Pd(PF3)4. Areação foi depois aquecida para 80 0C durante a noite. A remoção de subs-tâncias voláteis no vácuo, seguida de cromatografia em gel de sílica (20% deEtOAc em hexano), deu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (pg. 114) (M+H)+450.3.
C. (4-(4-[5-(5-Fluor-6-metóxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil)-ciclohexil)-ácido acético
Usando os procedimentos de saponificação descritos acima, foiproduzido o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (pg. 114)(M+H)+436.1.
Exemplo 5-22.
(4-(5-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-espirociclohexilide^1.1'-indanil)-ácido acético
A. (6-Bromo-piridin-3-il)-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina
A uma solução de 3-amino-6-trifluormetil piridina (0.25 g, 1.2mmol, 2.0 equiv) e 2-bromopiridil-5-ácido borônico (0.10 g, 0.62 mmol, 1.0equiv) em 5 Ml de diclorometano foram adicionados piridina (0.10 Ml, 1.2mmol, 2.0 equiv), acetato de cobre (II) (0.17 g, 0.93 mmol, 1.5 equiv) e pe-neiras moleculares de 4Á. A mistura de reação heterogênea foi deixada agi-tar vigorosamente, aberta ao ar, durante a noite. A reação foi depois filtradaatravés de Celite, concentrada no vácuo e purificada por cromatografia emgel de sílica, para dar o composto do título. (M+H)+ 319.9.
B. (4-(5-f5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-ill espirociclohexilidenil-1,1'-indanil)-ácido acético éster metílico
Um balão de vidro de microondas foi carregado com (6-bromo-piridin-3-il)-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina (0.087 g, 0.28 mmol, 1.0 equiv) e{4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)]-espirociclohexilidenil-1,1'-indanil}-ácido acético éster metílico (0.10 g, 0.28 mmol, 1.0 equiv) em 3 Mlde dimetoxietano. A essa solução foi adicionado Na2C03 de 2M (0.35 Ml,2.5 equiv), seguido de complexo de PdCI2dppf(diclorometano) (0.011 g,0.014 mmol, 0.05 equiv). A mistura foi aspergida com nitrogênio por 5 minu-tos e depois aquecida para 150 0C por 30 min. A reação foi dividida entreEtOAc e água e os extratos orgânicos foram lavados com salmoura e seca-dos sobre sulfato de magnésio. A purifiação do produto bruto por cromato-grafia de flash deu o composto do título. (M+H)+ 494.2.
C. (4-(5-r5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-ill-espirociclohexilidenil·1,1 '-indanil)-ácido acético
Uma solução de (4-{5-[5-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-espirociclohexilidenil-1,1'-indanil}-ácido acético éster metílico (0.020 g,0.041 mmol, 1.0 equiv) em 1.5 Ml de DMF foi carregada com 0.5 Ml de uma25 solução de 10% de LiOH. A solução homogênea foi aquecida para 60DC por3 h. A purificação por HPLC de fase inversa deu o composto do título. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) (pg. 115) (M+H)+ 480.2.
Exemplo 5-23.
(4-(4-[5-(Benzooxazol-2-ilamino)-piridin-2-in-fenil)-ciclohexil)-ácido acético<formula>formula see original document page 114</formula>
A. (4-(4-[5-(Benzooxazol-2-ilamino)-piridin-2-in-fenil)-ciclohexil)-ácido acéticoéster metílico
65 mg of {4-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acéticoéster metílico e 0.3 Ml de 2-clorobenzoxazol foram dissolvidos em 1.5 Ml det-BuOH/DME (1:1) em um tubo de microondas de 5 Ml com uma barra deagitação. 0.1 Ml de HCI de 4N em dioxano foi adicionado e o recipiente dereação foi vedado e auecida para 120DC por 2 horas por microondas. A rea-ção foi diluída com acetato etílico e o precipitado resultante foi filtrado e larvado com acetato etílico. O bolo de filtração foi secado por ar no funil desucção e analisado por 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) (M+H)+ 442.2.
B. (4-{4-[5-(Benzooxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil)-ciclohexil)-ácido acético(4-{4-[5-(Benzooxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético éster metílico foi agitado em 4 Ml de THF/água (1:1) e tratadocom 30 mg de LiOH à temperatura ambiente. A reação foi depois aquecidapara 50DC e agitada durante a noite. Análise por LC-MS indicou que a rea-ção estava completa. A reação foi diluída com água (2 Ml) e neutralizadacom HCI de 6N. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água e a-cetato etílico. O precipitado foi secado e analisado por 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) (M+H)+ 428.1.
Alternativamente, o éster metílico pode ser dissolvido em THF etratado com hidróxido de sódio aquoso (4 equiv.). A mistura pode depois seragitada a 50 graus por 12 horas, sendo que, nesse ponto, água pode seradicionada e a maior parte do solvente orgânico pode ser removida sobpressão reduzida. Adição de acetonitrila, seguida de refrigração, pode darum precipitado, que pode ser isolado por filtração, para dar o composto dotítulo como o sal de sódio correspondente. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz)(pg. 117)
MS m/z 428 (M-Na+2H )+.Exemplo 5-24.
(4-(445-(2.2-Dimetil-propionilamino)-piridin-2Hll-fenil|-ciclohexil)-ác acético
<formula>formula see original document page 115</formula>
A. (4-{4-f5-(2,2-Dimetil-propionilamino)-piridin-2-^ acé-tico éster metílico
A uma mistura de {4-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético éster metílico (100 mg, 0.3 mmol) em cloreto de metileno (10ml) foram adicionados trietilamina (43 ul, 0.3 mmol) e cloreto de trimetilacetil(40 ul, 0.3 mmol). Depois de 15 h à temperatura ambiente, a reação foi diluí-da com hexano, para dar um precipitado que foi coletado por filtração. 1HRMN (400 MHz1 DMSO-d6) (M+H)+ 409.2.
B. (4-{4-f5-(2,2-Dimetil-propionilamino)-piridin-2-ill-fenil)-ciclohexil)-ácido acé-tico
Uma mistura de (4-{4-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético éster metílico (90 mg, 0.2 mmol) foi agitada por 15 horas em uma mistura de 1:1 de THF/LiOH de 4M (10 ml). Neutrali-zação com HCI concentrado deu um precipitado que foi isolado por filtração.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (pg. 118) (M+H)+ 395.1.Exemplo 5-25
f4-(4-(5-[3-(4-Trifluormetóxi-fenil)-ureido1-piridin-2-il)-fenil)-ciclohexil1-ácidoacético
<formula>formula see original document page 115</formula>
A 150 mg (0.5 mmol) de {4-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético éster metílico em 5 mL de DCM, foram adicionados102 mg (0.5 mmol) de 1-isocianato-4-trifluormetóxi-benzeno e a mistura re-sultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A diluição damistura de reação com hexano causou a precipitação do produto desejado,que foi coletado por filtração para dar [4-(4-{5-[3-(4-trifluormetóxi-fenil)-ureido]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético éster metílico. M+1 = 528.2.1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) (pg. 118)
A 210 mg (0.4 mmol) de [4-(4-{5-[3-(4-trifluormetóxi-fenil)-ureido]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético éster metílico em THF / H2O(10 mL; 4:1), foram adicionados 5 mL (4M) de solução de hidróxido de lítioaquosa e a mistura foi agitada a 60DC por 5 horas. Foi acidificada com ácidohidroclórico concentrado, que precipitou o composto desejado. Filtrado esecado sob vácuo, para dar [4-(4-{5-[3-(4-trifluormetóxi-fenil)-ureido]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético, que foi subseqüentemente dissolvido emmetanol (5 mL), foram adicionados um equivalente de hidróxido de potássioe 2 mL de H2O e a mistura resultante foi agitada a 40DC por 2 horas. Evapo-rada até a secagem, para dar [4-(4-{5-[3-(4-trifluormetóxi-fenil)-ureido]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético como sal de potássio. 1H RMN (400MHz, MeOD) (pg. 119) (M+H)+ 514.2.
Usando procedimentos análogos aos descritos acim, tambémpodem ser preparados os seguintes compostos:
<table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table>
Exemplo 5-74
(4-(4-[5-(5-Metilsulfanil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il1-fenil)-^acético
<formula>formula see original document page 120</formula>
2-Bromo-5-metilsulfanil-piridina (51 mg, 0.25 mmol) e {4-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético éster metílico (75 mg, 0.25mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (2 ml_) em um recipiente de pres-são. Pd2dba3 (7 mg, 0.008 mmol) e XANTFOS (6 mg, 0.01 mmol) foram adi-cionados, seguidos de carbonato de césio (163 mg, 0.50 mmol). A misturafoi aspergida com nitrogênio por 10 minutos, depois o recipiente foi vedado eaquecido para 80DC por 18 horas. A mistura foi dividida entre EtOAc e água,depois, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato demagnésio, filtrada, e concentratada por meio de evaporação rotativa. O ma-terial bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
MS (M+H)+448.3.
O (4-{4-[5-(5-metilsulfanil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético éster metílico bruto foi dissolvido em THF/MeOH(4:1, 2.5 mL) e ao mesmo foi adicionado LiOH aquoso (4M, 0.5 mL). A mistu-ra foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas, depois foi imediatamentepurificada por meio de HPLC de fase inversa, para dar o composto do títulocomo sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) MS (M+H)+ 434.2.
Exemplo 5-75
((4-|4-[5-(5-Trifluormetil-[1,3l4]oxadiazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil)-ciclohexil)-ácido acético)
<formula>formula see original document page 121</formula>
128 mg de hidrazida de trifluoracetila foram agitados em 3 ml deDMF e tratados com 178 mg de diimidazol de tiocarbonila à temperaturaambiente. Foram agitados por 3 horas e analisados por LC-MS. A mistura dereação bruta foi depois tratada com 330 mg de {4-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético éster metílico e agitada durante a noite à tem-peratura ambiente, seguido de aquecimento para 60DC por 8 horas. A rea-ção foi analisada por LC-MS, que indicou o consumo completo do materialbásico. Essa mistura de reação bruta foi tratada com 100 mg de EDCI a60DC e agitada durante a noite à mesma temperawtura. A reação foi depoisresfriada para temperatura ambiente e diluída com água. O precipitado resul-tante foi coletado por filtração e purificado por cromatografia de coluna, u-sando heptano e acetato etílico como agentes de extração, para dar ((4-{4-[5-(5-trifluormetil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético éster metílico. Todo o material foi levado à etapa de hidrólise seguin-te e dissolvido em 4 ml de THF e água (mistura de 1:1). 80 mg de LiOH fo-ram adicionados e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 24 ho-ras. LC-MS indicou que a reação foi completada. A mistura de reação foidepois neutralizada com HCI de 6N e o precipitado resultante foi misturadoem THF e água (mistura de 1:1). Foram adicionados 80 mg de LiOH e a rea-ção foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. LC-MS indicou que areação foi completada. A mistura de reação foi depois neutralizada com HCIde 6N e o precipitado resultante foi misturado em dheptano e acetato etílico,mistura de 1:1, e coletado por filtração. O bolo de filtração cremoso foi seca-do ao ar no funil de sucção, para dar o composto do título. 1H-RMN (400MHz, DMSO-de, (pg. 123) (M+H)+ = 447.2.
Alternativamente, o éster metílico pode ser dissolvido em THF etratado com hidróxido de sódio aquoso (4 equiv.). A mistura pode depois seragitada a 50 graus por 12 horas, sendo que, nesse ponto, água pode seradicionada e a maior parte do solvente orgânico pode ser removida sobpressão reduzida. Adição de acetonitrila, seguida de refrigração, pode darum precipitado, que pode ser isolado por filtração, para dar o composto dotítulo como o sal de sódio correspondente.
Usando procedimentos análogos aos descritos acima, tambémpodem ser preparados os seguintes compostos:
<table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table>
Exemplo 5-98
(4-(4-í5-(4-Trifluormetil-benzene^ácido acético
<formula>formula see original document page 124</formula>
(4-{4-[5-(4-Trifluormetil-benzenesulfonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexiOácido acético éster metílico. A uma solução de 300 g (925 mmol) de {4-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético éster metílico, e 8 mL dediclorometano foram adicionados.112 mL (1.39 mmol) de piridina,.271 g(1.11 mmol) de cloreto de 4-trifluormetil-benzenossulfonila e.004 g (.0277mmol) de DMAP. A solução cor de laranja escuro foi agitada à temperaturaambiente por 4 h. A mistura foi extraída com diclorometano, depois lavadacom água, HCI de 1N e salmoura. Secada com Na2SO4. Purificada em gelde sílica (EtOAc/Heptano, 9:1 a 6:4), para dar o composto do título. 1H RMN(400 MHz, CLOROFÓRMIO-de) {pg. 126).
(4-{4-[5-(4-Trifluormetil-benzenesulfonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético. A uma solução de.136g (.256 mmol) de (4-{4-[5-(4-trifluormetil-benzenesulfonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acéticoéster metílico in THF/MeOH (4:1) foram adicionados.500 mL de LiOH (4 M) edeixados agitar à temperatura ambiente por 72 h. O solvente foi removido novácuo. O resíduo foi incorporado em água, levado a um pH 4 e o sólido foifiltrado, para dar o composto do título.1 H RMN (400 MHz, DMSO-cfô) (pg.126) MS (M+H)+519.1
Usando procedimentos análogos, também podem ser prepara-dos os seguintes compostos:
<table>table see original document page 125</column></row><table>
Exemplo 6-1.
(4-(4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il1-fenil)-ciclohexil)-ácido acético
A. 14-(4-Acetil-fenil)-ciclohexin-ácido acético éster etílico
A uma solução a ODC de (4-fenil-ciclohexil)-ácido acético ésteretílico (15 g, 61 mmol, 1.0 equiv) em 200 Ml de DCM foi adicionado tricloretode alumínio (16 g, 122 mmol, 2.0 equiv), em porções, durante 15 min. Clore-to de acetila (4.7 Ml, 67 mmol, 1.10 equiv) foi depois adicionado, em gotas,por meio de uma seringa. A solução homogênea foi deixada agitar a ODCpor 2, depis foi cuidadosamente resfriada bruscamente com 300 Ml de águagelada. A mistura foi extraída com DCM (3 χ 150 Ml) e os extratos orgânicosforam lavados com solução de bicarbonato aquosa e salmoura. A remoçãodo solvente no vácuo deu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CLORO-FÓRMIO-d) (pg. 127) (M+H)+ 289.1.
B. (4-[4-(6-Oxo-1.6-dihidro-piridazin-3-il)-fenin-ciclohexil)-ácido acético ésteretílico
A uma solução de [4-(4-acetil-fenil)-ciclohexil]-ácido acético ésteretílico (17 g, 59 mmol, 1.0 equiv) em 100 Ml de ácido glacial acético foi adi-cionado monoidrato de ácido glioxílico (5.4 g, 59 mmol, 1.0 equiv) como umsólido. A solução foi aquecida para 100 °C por 2 h. A mistura foi depois res-friada para 40DC, depois 75 Ml de água foram adicionados, seguidos de 120Ml de uma solução de 28% de hidróxido de amônio, até que a medição dopH deu 8. Hidrazina (2.0 Ml, 65 mmol, 1.1 equiv) foi depois adicionada pormeio de seringa, e a reação foi depois aquecida par 95DC por 2 h. Quandoresfriaa para temperatura ambiente, um precipitado sólido foi removido porfiltração, para dar o composto do título, além do produto não eliminado {4-[4-(5-hidróxi-6-oxo-1,4,5,6-tetraidro-piridazin-3-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acéticoéster etílico. Essa mistura foi levada à etapa seguinte sem purificação adi-cional. (M+H)+ 341.2.
C. {4-[4-(6-Cloro-piridazin-3-il)-fenil1-ciclohexil)-ácido acético éster etílico
Um balão de vidro de 50 Ml foi carregado com {4-[4-(6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético éster etílico (0.76 g, 2.2mmol, 1.0 equiv) em 20 Ml de tolueno, seguido de oxicloreto fosforoso (0.62Ml1 6.7 mmol, 3.0 equiv). A suspensão foi aquecida para 10DC, sendo quenesse ponto resultou uma solução homogênea. A reação foi agitada durantea noite a 100DC, depois resfriada para temperatura ambiente suspension. Areação foi agitada durante noite a 100DC, depois resfriada para temperaturaambiente. A remoção dos materiais voláteis no vácuo deu o composto dotítulo: 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) (pg. 127-128) (M+H)+ 359.
D. (4-(4-r6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-in-fenil)-ciclohexil)-ácido acéticoéster etílico
A uma suspensão de {4-[4-(6-cloro-piridazin-3-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético éster etílico (2.0 g, 5.6 mmol, 1.0 equiv) em 40 Ml dedioxano foi adicionado 3-cloroanilina (0.70 Ml, 6.7 mmol, 1.2 equiv), seguidode 2 Ml de HCI de 4 N em dioxano. A mistura foi depois aquecida para100DC durante a noite. A reação foi dividida entre EtOAc e solução de bi-carbonato saturada, e os extratos orgânicos foram depois lavados com sal-moura e secados. A remoção do solvente no vácuo deu o composto do títu-lo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) (pg. 128) (M+H)+ 450.2.
E. 4-(4-r6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-ill-fenil)-ciclohexil)-ácido acéticoA uma solução de (4-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético éster etílico (1.8 g) em 50 Ml de THF/EtOH(4:1) foram adicionados 5 Ml de LiOH de 10%. A reação foi deixada agitar a50DC por 3 h, depois agitada durante a noite à tempertura ambiente. A acidi-ficação com HCl concentrado deu um precipitado que foi recristalizado deEtOAc, para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (pg.128) (M+H)+ 422.2.
Alternativamente, o éster metílico pode ser dissolvido em THF etratado com hidróxido de sódio aquoso (4 equiv.). A mistura pode depois seragitada a 50 graus por 12 horas, sendo que, nesse ponto, água pode seradicionada e a maior parte do solvente orgânico pode ser removida sobpressão reduzida. Adição de acetonitrila, seguida de refrigração, pode darum precipitado, que pode ser isolado por filtração, para dar o composto dotítulo como o sal de sódio correspondente.
<table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table>
Exemplo 6-26.
2-(4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-ill-benzoilamino)-3-metil-ácido butíri-co
<formula>formula see original document page 129</formula>
A uma pasta de 4-[6-cloro-piradazin-3-il]-ácido benzóico (0.30 g,1.3 mmol, 1.0 equiv) em 5 Ml de dioxano foi adicionada 3-cloroanilina (0.15Ml, 1.4 mmol, 1.1 equiv), seguida de HCI de 4 M em dioxano (0.34 Ml, 1.4mmol, 1.0 equiv). A suspensão foi aquecida para 11ODC por 1 h. A reaçãoresfriada foi diluída com DCM e o precipitado resultnte foi filtrado para dar ocomposto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofô) (pg. 131) (M+H)+ 325.9.B. 2-(4-r6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il1-benzoilamino)-3-metil-ácido butí-rico
A uma solução de 4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-ácidobenzóico (0.10 g, 0.31 mmol, 1.0 equiv) em 2 Ml de DMF foram adicionadosHATU (0.23 g, 0.62 mmol, 2.0 equiv) e N,N-diisopropiletilamina (0.27 Ml, 1.5mmol, 5.0 equiv). Éster metílico de valina (0.062 g, 0.37 mmol, 1.0 equiv) foiadicionado como um sólido, e a solução homogênea foi deixada agitar àtemperatura ambiente durante a noite. À solução foi depois adicionado 1 Mlde LiOH de 10% e a mistura foi depois aquecida pra 55DC. As reaç~eos fo-ram depois filtradas e purificadas por HPLC de fase inversa, para dar o com-posto do título. 1H RMN (400 MHz, MeOD) (pg. 132) (M+H)+ 425.1.
Usando o éster de amino apropriado, também podem ser prepa-rados os seguintes compostos de modo similar.
<table>table see original document page 130</column></row><table>
Exemplo 6-33.
2-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoilamino}-2-metil-ácido propi-ônico
<formula>formula see original document page 130</formula>
A. 4-(6-Cloro-piridazin-3-il)-cloreto de benzoila
Uma suspensão de 4-(6-cloro-piradizin-3-il)-ácido benzóico (2.0g, 8.5 mmol, 1.0 equiv) foi suspensa em excesso de cloreto de tionila (30 Ml)e aquecida pra refluxo durante a noite. A remoção de materiais voláteis novácuo deu o composto do título, que foi usado sem purificação adicionl. 1HRMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-d) ((pg. 133)
B. 2-[4-(6-Cloro-piridazin-3-il)-benzoilamino]-2-metil-ácido propiônico
Uma solução de 4-(6-cloro-piridazin-3-il)-cloreto de benzoíla(0.25 g, 1.0 mmol, 1.0 equiv) em 5 Ml de THF e 3 Ml de DMF foi adicionadaa um frasco contendo 2-amino isoácido butírico (0.10 g, 1.0 mmol, 1.0 equiv)e NaOH de 1 N (2 Ml, 2.0 mmol, 2.0 equiv). A solução homogênea foi deixa-da agitar durante a noite à temperatura ambiente. Adicificação para pH 1,usando HCI concentrado, deu um precipitado que foi filtrado e usado direta- mente na etapa subseqüente.
C. 2-(4-í6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il1-benzoilamino)-2-metil-ácidopropiônico
Um frasco de 1-dram foi carregado com 3-cloroanilina (0.2 Ml,excesso) e 2-[4-(6-cloro-piridazin-3-il)-benzoilamino]-2-metil-ácido propiônico(0.75 g) como um sólido. O frasco foi aquecido para 100 0C por 1.5 h. A mis-tura de reação bruta foi depois dissolvida em 2 Ml de DMF e depois purifica-da por HPLC preparativo de fase inversa, para dar o composto do título. 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) (pg. 133) (M+H)+ 411.0.
Exemplo 6-34.
4-{4-r6-(3-Trifluormetil-fenilamino)-piridazin-3-in-fenil)-ciclohexano-ácido car-boxílico
<formula>formula see original document page 131</formula>
A síntese de 4-fenil-ciclohexano-ácido carboxílico éster metílicofoi descrita em W02004 047755. Partindo de 4-fenil-ciclohexano-ácido car-boxílico éster metílico, a seqüência descrita para o Ex. 6-1 foi seguida, paradar o composto do título como uma mistura de diastereômeros, que foramseparados por HPLC preparativo de fase inversa.
Diastereômer 1:1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (pg. 134)
Diastereomer 2:1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (pg. 134) (M+H)+
442.2.
Exemplo 6-35.
2-(4-l4-r6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-in-fenil)-ciclohexil)-acetamida<formula>formula see original document page 132</formula>
A uma solução do Ex. 6-1 (0.10 g, 0.24 mmol, 1.0 equiv) em 3 Mlde DMF foi adicionado HATU (0.10 g, 0.26 mmol, 1.1 equiv), seguido de hi-dróxido de amônio (0.06 Ml de uma solução aquosa de 28%). A reação ho-mogênea foi deixada agitar à temperatura ambiente por 3 h. A reação foidepois dividida entre EtOAc e água, e os extratos orgânicos foram lavadoscom salmoura e secados. O resíduo bruto foi depois purificado por HPLCpreparativo de fase inversa, para dar o composto do título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) (pg. 135) (M+H)+ 412.3.
Exemplo 6-36.
(6-{4-[4-(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-ciclohexil]-fenil}-piridazin-3-il)-(6-trifluormetipiridin-3-il)-amina
<formula>formula see original document page 132</formula>
A. 2-(4-{4-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil)-ciclohexil)-acetamida
Usando o Ex. 6-17 e o procedimento descrito no Ex. 6-35 acima,o composto do título foi produzido e usado na etapa subseqüente sem purifi-cação adicional. (M+H)+ 456.3.
B. (4-(4-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil)-ciclohexil)-acetonitrila
A uma mistura de 2-(4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetamida (0.18 g, 0.41 mmol, 1.0 equiv) em 3Ml de THF foi adicionado anidrido trifluoracético (0.068 Ml, 0.49 mmol, 1.2equiv), seguido de trietilamina (0.12 Ml, 0.90 mmol, 2.2 equiv). A reação foiagitada à temperatura ambiente durante a noite e depois concentrada novácuo. Purificação por cromatografia de gel de sílica (10-50% em hexano)deu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (pg. 135) (M+H)+438.3.C.(6-(4-r4-(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-ciclohexin-fenil)-piridazin-3-il)-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina
A uma mistura de (4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetonitrila (0.12 g, 0.29 mmol, 1.0 equiv) em 3Ml de DMF foi adicionada azida de sódio (0.057 g, 0.88 mmol, 3.0 equiv),seguida de cloreto de amônio sólido (0.062 g, 4.0 equiv). A reação foi aque-cida para 140DC durante o fim de semana. A mistura de reação resfriada foidiluída com 10 Ml de água e depois acidificada para pH 4-5. O precipitado foifiltrado para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (pg.136) (M+H)+481.7.Exemplo 6-37.
3-(4-(4-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-ill-fenil)-ciclohexilmetil)-4H-f1,2.4loxadiazol-5-one
A. N-Hidróxi-2-(4-{4-r6-(6-trifluormetil-pirídin-3-ilamino)-piridazin-3-in-fenilj-ciclohexiD-acetamidina
<formula>formula see original document page 133</formula>
A uma solução de (4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetonitrila (0.15 g, 0.34 mmol, 1.0 equiv) em 4Ml de DMSO foi adicionado hidrocloreto de hidroxilamina (0.12 g, 1.7 mmol,5.0 equiv) e trietilamina (0.25 Ml, 1.8 mmol, 5.2 equiv). A solução amarela foiaquecida pra 120 °C, usando aquecimento por microondas por 10 min. Par-tes adicionais do hdirocloreto de hidroxilamina e trietilamina foram adiciona-das e a reação foi deixada agitar durante a noite a 75DC. A reção foi divididaentre EtOAc e água, e os extratos orgânicos foram lavados com NaHC03saturado, seguido de salmoura. A camada orgânica foi foi depois secadasobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada no vácuo, para dar o compostodo título, que foi usado sem purificação adicional. (M+H)+ 471.2.
B. [1-[(Z)-Hidroxiimino1-2-(4-(4-f6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridaziil1-fenil)-ciclohexil)-etil1-ácido carbâmico éster isobutílico
A uma solução de N-hidróxi-2-(4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetamidina (0.13 g, 0.28 mmol, 1.0equiv) em 2 Ml de DMF foi adicionada piridina (0.023 Ml, 0.31 mmol, 1.1 e-quiv). A solução foi refrigerada para 0 °C, depois, cloroformato isobutílico(0.04 Ml, 0.31 mmol, 1.1 equiv) foi adicionado, em gotas, por meio de umaseringa. A reação foi deixada aquecer-se para temperatura ambiente e agi-tada por 2 h. Acamento aquoso extrativo deu o composto do título, que foiusado na etapa seguinte sem purificação adicional. (M+H)+ 571.4.
C. 3-(4-(4-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-in-fenil]-ciclohexilmetil)-4H-[1.2,4]oxadiazol-5-ona
Uma solução de [1-[(Z)-hidroxiimino]-2-(4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-etil]-ácido carbâmico ésterisobutílico (0.13 g, 0.23 mmol, 1.0 equiv) foi dissolvida em uma mistura dem-xileno/THF (4:1) e depois aquecida para 180°C por 20 min. A reação res-friada foi dividida entre EtOAc e água, e as camadas orgânicas foram lava-das com salmoura e secadas. Purificação por cromatografia em gel de sílica(10-100% MeOH em DCM) deu o composto do título. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) (M+H)+ 497.2.
Exemplo 6-38.
(1-(4-[6-(3-Trifluormetil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil)-piperidin-4-il)-ácidoacético
A. [1-(4-Acetil-fenil)-piperidin-4-ill-ácido acético éster etílico
Um frasco de microondas foi carregado com 4'-fluoracetofenona(1.2 Ml, 10.4 mmol, 1.0 equiv) e 2-(piperidin-4-il)-ácido acético éster etílico(3.5 g, 20.7 mmol, 2.0 equiv) em 20 Ml de DMSO. A reação homogênea foiaquecida para 150 0C por 20 min. A reação resfriada foi depois diluída cométer e lavada seqüencialmente com cloreto de amônio saturado, água e sal-moura. Os extratos orgânicos foram depois secados sobre sulfato de sódio,filtrados e concentrados no vácuo. Purificação por cromatografia de flash(10-40% em hexano) deu o composto do título: 1H RMN (400 MHz, CLO-ROFÓRMIO-d) (pg. 138) (M+H)+ 290.1.
B. (1-l4-r6-(3-Trifluormetil-fenilamino)-piridazin-3-il1-fenil)-piperidacético
Partindo de [1-(4-acetil-fenil)-piperidin-4-il]-ácido acético ésteretílico, as etapas B-D do Ex. 6-1 foram seguidas usando 3-trifluormetil anili-na, para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (pg. 138)(M+H)+ 457.3.
Exemplo 6-39.(4-{4-[4-Metil-6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il1-fenil)-ciclohexiD-ácido acético
<formula>formula see original document page 135</formula>
A. f4-(4-Propionil-fenil)-ciclohexil1-ácido acético éster etílico
Usando cloreto de propionila na etapa A para o Ex. 6-1, o com-posto do título foi sintetizado de modo análogo. 1H RMN (400 MHz1 CLO-ROFÓRMIO-d) (pg. 139)
B._(4-(4-f4-Metil-6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-ill-fenil)-ciclohexiD-ácido acético
Partindo de [4-(4-propionil-fenil)-ciclohexil]-ácido acético ésteretílico, as etapas B-D do Ex. 6-1 foram seguidas, usando 6-trifluormetil-piridin-3-ilamina para dar o composto do título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (M+H)+471.2.Exemplo 6-40.
(4-{4-í4-Metil-6-(4-trifluormetil-fenilamino)-piridazin-3-il1-fenil)-ciclohexil)-ácidoacético
O composto do título foi preparado de modo análogo, usando 4-trifluormetil anilina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (pg. 139) (M+H)+ 470.2.Exemplo 7.
(4-(4-r5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-pirazin-2-il1-fenil)-ciclohexil)-ácidoacético<formula>formula see original document page 136</formula>
Α. Pirazin-2-il-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina
A uma solução de 5-amino-2-trifluormetilpiridina (0.81 g) em 3 Mlde toluene foi adicionada cloropirazina (0.45 Ml1 1.0 equiv) por meio de se-ringa. A solução homogênea foi aquecida para 95 °C, depois resfriada paratemperatura ambiente e concentrada no vácuo. Purificação por cromatogra-fia em gel de sílica (40% de EtOAc em hexano) deu o composto do título. 1HRMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) (pg. 140) (M+H)+ 241.1.
B. (5-Bromo-pirazin-2-il)-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina
Uma solução de pirazin-2-il-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina(0.47 g) foi dissolvida em 50 Ml de MeOH e depois carregada com N-bromossuccinimida (0.35 g) em uma única porção como um sólido. A reaçãofoi agitada durante a noite, depois concentrada no vácuo. Purificação porcromatografia em gel de sílica (25% de EtOAc em hexano) deu o compostodo título. 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) (pg. 140) (M+H)+ 320.9.
C. (4-(4-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-pirazin-2-il1-fenil)-ciclohexil)-ácidoacético éster metílico
Uma solução de (5-bromo-pirazin-2-il)-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina (0.072 g) e {4-[4-(5-bromo-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acéticoéster metílico (0.087 g) em 2 Ml de DME foi carregada com carbonato desódio de 2 M (1 Ml) e Pd(PF3)4 (0.027 g, 0.1 equiv). A mistura bifásica foiaspergida com nitrogênio por 3 min, depois agitada a 130DC, sob aqueci-mento por microondas, por 30 min. A reação foi dividida entre EtOAc e água,e os extratos orgânicos foram secados sobre sulfato de magnésio e concen-trados no vácuo. Purificação por cromatografia em gel de sílica (33% de E-tOAc em hexano) deu o composto do título. (M+H)+ 471.2.
D. (4-{4-r5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-pirazin-2-in-fenil)-ciclohexil)-ácidoacético
A uma solução de (4-{4-[5-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-pirazin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético éster metílico (0.051 g) em 4 Ml deTHF/água (1:1) foi adicionado hidróxido de lítio sólido (0.030 g). A reação foiagitda à temperatura ambiente por 48 h, depois aquecida para 45DC por 24h. A reação foi neutralizada com ácido hidroclórico de 6 N e depois purifica-da por HPLC preparativo de fase inversa, para dar o composto do título. 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) (pg. 141) (M+H)+ 457.1.
Alternativamente, o éster metílico pode ser dissolvido em THF etratado com hidróxido de sódio aquoso (4 equiv.). A mistura pode depois seragitada a 50 graus por 12 horas, sendo que, nesse ponto, água pode seradicionada e a maior parte do solvente orgânico pode ser removida sobpressão reduzida. Adição de acetonitrila, seguida de refrigração, pode darum precipitado, que pode ser isolado por filtração, para dar o composto dotítulo como o sal de sódio correspondente.
Exemplo 8-1
(4-(4-í5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilcarbamoila)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético
<formula>formula see original document page 137</formula>
6-Trifluormetil-piridin-3-ilamina (963 mg, 6 mmol) foi dissolvidaem DCM (50 mL)e 6-bromo-ácido nicotínico (1 g, 5 mmol) e N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida hidrocloreto (1.9 g, 10 mmol) foramadicionados. Stirred overnight, evaporated to dryness and purifiaed by pas-sing over small plug of silica gel eluting with 30 % etil acetate in hexanes toafford 6-bromo-A/-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-nicotinamida: M+1 = 347.3. 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) (pg. 142)
A 200 mg (1 mmol) de 6-bromo-N-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-nicotinamida, foram adicionados 217 mg (1 mmol) de {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético éster metíli-co em DME (20 mL), produto de adição de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]paládio (II) diclorometano (37 mg, 5 mol %), e so-lução aquosa de carbonato de sódio (2 mL) e a mistura foi agitada a 80 °Cdurante a noite, sob N2. Evaporada até a secagem e purificada passando porum tampão pqueno de gel de sílica (30 % acetato etílico em hexano), paradar (4-{4-[5-(6-trifluormetil-piridin-3-ilcarbamoil)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético éster metílico: M+1 = 498.1. 1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6)(pg. 142)
A 60 mg (0.1 mmol) de (4-{4-[5-(6-trifluormetil-piridin-3-ilcarbamoíla)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético éster metílico em THF/ H2O (10 mL; 4:1), 5 mL (4M) foi adicionada uma solução aquosa de hidró-xido de lítio e a mistura foi agitada a 60DC por 5 horas. Acidificada com áci-do hidroclórico concentrado, que precipitou o composto desejado. Filtrada esecada sob vávuo, para dar (4-{4-[5-(6-trifluormetil-piridin-3-ilcarbamoíla)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético, que foi subseqüentemente dissol-vido em metanol (5 mL) foram adicionados um equivalente de hidróxido depotássio e 2 mL de H2O e a mistura resultante foi agitada a 40DC por 2 ho-ras. Evaporada até a secagem, para dar (4-{4-[5-(6-trifluormetil-piridin-3-ilcarbamoil)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético como sal de potássio.M+1 = 484.1. HRMS = 484.1822. 1H RMN (400 MHz, MeOD) (pg. 142)
Alternativamente, o éster metílico pode ser dissolvido em THF etratado com hidróxido de sódio aquoso (4 equiv.). A mistura pode depois seragitada a 50 graus por 12 horas, sendo que, nesse ponto, água pode seradicionada e a maior parte do solvente orgânico pode ser removida sobpressão reduzida. Adição de acetonitrila, seguida de refrigração, pode darum precipitado, que pode ser isolado por filtração, para dar o composto dotítulo como o sal de sódio correspondente.
Seguindo procedimentos análogos, também podem ser prepara-dos os seguintes compostos:
<table>table see original document page 138</column></row><table>A presente invenção também abrange quaisquer sais dos exem-plos descritos acima no presente. Particularmente, os sais de potásiso, só-dio, dos ácidos hidroclórico, metanossulfônico, fosfórico, sulfúrico, terc-butil-amina e dietilamina. Os sais podem ser preparados pelos métodos descritosno presente.

Claims (37)

1. Composto com a seguinte estruturaA-L1-B-C-D-L2-Ee sais farmaceuticamente aceitáveis e prodrogas do mesmo, na qual- A é um grupo alquila, cicloalquila, arila, ou heterociclila substitu-ído ou não substituído,- L1 é selecionado do grupo que consiste em:* um grupo amina-NH- ,*um grupo amina substituído da fórmula -N(CH3)-, -CH2-NH- ou-CH2-CH2-NH-,* um grupo amida -C(O)-NH-,* um grupo sulfonamida -S(O)2-NH-, ou* um grupo uréia -NHC(O)-NH-,- B é um grupo heteroarila, divalente, de 5 ou 6 membros, mono-cíclico, substituído ou não substituído,- C-D é selecionado das seguintes estruturas cíclicas:* C-D, em conjunto, é um grupo bifenila, divalente, substituído ounão substituído,* C é um grupo fenila, divalente, substituído ou não substituído, eD é uma ligação simples,* C is um grupo fenila, divalente, substituído ou não substituído,e D é um anel monocíclico, não aromático, divalente, substituído ou nãosubstituído, que é selecionado de um grupo cicloalquila, divalente, saturadoou insaturado ou de um grupo heterocicloalquila, divalente, saturado ou insa-turado,* C-D, em conjunto, é um radical espiro, sendo que* o primeiro componente cíclico é um componente cíclico fundidocom benzo, sendo que o anel que está fundido na parte fenila é um anel de-5 ou 6 membros, que compreende, opcionalmente, um ou mais heteroáto-mos, sendo que o primeiro componente cíclico está ligado ao componente Bpor meio de sua parte fenila, e* o segundo componente cíclico é um radical de cicloalquila oucicloalquilidenila, que está ligado a 12,- L2 é selecionado do grupo que consiste em:* uma ligação simples,* um radical divalente com a seguinte estrutura:-[R1]a-[R2]b-[C(0)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f-na quala é 0 ou 1,b é 0 ou 1,c é 0 ou 1,d é 0 ou 1,e é 0 ou 1,f é O ou 1,com as condições de que (a+b+c+d+e+f) > O, e c=1 se d=1,R1, R21 R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, são um ra-dical alquila, cícloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila ou heterociclila,divalente, substituído ou não substituído,R3 é H ou hidrocarbila, ou R3 e R4 formam, junto com o átomo denitrogênio ao qual estão ligados, um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6membros,com a condição de que R1 e R2 não sejam ambos alquila se c=1 e d=e=f=0 eo átomo de carbono da carbonila esteja ligado ao componente E,* um grupo alquilidenila, que está ligado ao componente D pormeio de uma ligação dupla, e- E é selecionado do grupo que consiste em:* um grupo ácido sulfônico e derivados do mesmo,* um grupo carboxila e derivados do mesmo, sendo que o átomode carbono da carboxila está ligado a L2,grupo hidroxila está substituído, ainda, com um ou dois grupos trifluormetila,* um radical heterociclila de cinco membros, substituído ou não* um grupo ácido fosfônico e derivados do mesmo,* um grupo alfa-ceto hidroxialquila,* um grupo hidroxialquila, no qual o átomo de carbono ligado aosubstituído, que tem no anel pelo menos dois heteroátomos e pelo menosum átomo de carbono, sendo que• o pelo menos um átomo de carbono do anel está ligado a doisheteroátomos;· pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo de car-bono do anel está ligado, é um membro do anel;• e pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo de car-bono do anel está ligado, ou pelo menos um dos heteroátomos do anel con-tém um átomo de hidrogênio;com as condições de que- L2 não é uma ligação simples ou um grupo alquila divalente,se o componente D for uma ligação simples,- L2 não é uma ligação simples se o componente D for um grupofenila, divalente, não substituído, ou E for um ácido carboxílico ou um deri-vado do mesmo,- E não é um grupo carboxamida se L2 compreender um grupoamida,- E não é um grupo -COOH se D for uma ligação simples e L2for um grupo -N(CH3)-C(O)-, no qual o átomo de carbono da carbonila estáligado ao componente E,- L2 não é um grupo N-metil piperidinila divalente se o compo-nente E for um grupo piridinil-1,2,4-triazolila,- L2 não é -C(0)-[R4]e-[R5]f- se C for um grupo fenila, divalente,substituído ou não substituído, e D for uma ligação simples,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, sendo que A éselecionado do grupo que consiste em:- um grupo fenila substituído ou não substituído,- um grupo heterorila monocíclico ou bicíclico, substituído ou nãosubstituído,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, sendo que o gru-po heteroarila monocíclico ou bicíclico é selecionado de um grupo piridina,oxadiazol, piridina N-óxido, pirazol, isoxazol, piridazina, pirimidina, pirazina,benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, oxazolpiridina, tiazolpiridina ou imi-dazolpiridina,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com uma das reivindicações preceden-tes, sendo que o componente B é selecionado do grupo que consiste em:- um grupo heteroarila divalente de 6 membros, no qual o hete-roátomo é nitrogênio, e- um grupo heteroarila divalente de 5 membros, no qual o hete-roátomo é nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, sendo queo componente B é um grupo piridina substituído ou não substituído.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, sendo queo componente B é um grupo piridazina substituído ou não substituído.
7. Composto de acordo com a reivindicação 4, sendo queo componente B é um grupo pirimidina substituído ou não substituído.
8. Composto de acordo com a reivindicação 4, sendo queo componente B é um grupo pirazina substituído ou não substituído.
9. Composto de acordo com a reivindicação 4, sendo queo componente B é um grupo oxazol substituído ou não substituído.
10. Composto de acordo com a reivindicação 4, sendo que ocomponente B é um grupo tiazol substituído ou não substituído.
11. Composto de acordo com uma das reivindicações preceden-tes, sendo que o componente D é selecionado do grupo que consiste em:um grupo ciclohexila divalente, substituído ou não substituído,um grupo heterocicloalquila divalente, substituído ou não substi-tuído, não aromático, de 6 membros, no qual o heteroátomo é nitrogênio,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, sendo que ogrupo heterocicloalquila de 6 membros é selecionado de um grupo piperidinaou um grupo tetraidropiridina,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto de acordo com uma das reivindicações 11 a 12,em uma configuração trans, tal como representado pela figura "A"<formula>formula see original document page 144</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 11, sendo que ocomponente D é um grupo ciclohexila divalente, substituído ou não substitu-ído, em uma configuração trans, tal como representado pela figura "B"<formula>formula see original document page 144</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 10,sendo que o primeiro componente do radical espiro é selecionado de umgrupo indanila, um grupo benzo-tetraidrofuranila, um grupo benzo-pirrolidinila, um gurpo benzo-pirrolidinonila, ou um grupo benzo-piperidinila,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, sendo que osegundo componente cíclico do radical espiro é selecionado de um grupociclohexila ou um grupo ciclohexilideila,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composto de acordo com uma das reivindicações preceden-tes, sendo que o radical divalente -[R1]a-[R2]b-[C(0)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f- éselecionado do grupo que consiste em:- um grupo alquila divalente, com 1 a 4 átomos de carbono,- um grupo alquenila divalente, com de 2 a 3 átomos de carbono,- um grupo -C(O)-,- um grupo -C(0)-[R4]e-R5-, no qual* e é O e R5 é selecionado do grupo que consiste em um grupoC1-C4-alquila divalente, substituído ou não substituído, grupo C1-C4 alquila,grupo C4-C8 cicloalquila, grupo fenila ou grupo heterociclila de 5 ou 6 mem-bros, ou*e é 1, R4 é um grupo C1-C4-alquila, divalente, substituído ounão substituído, e R5 é um grupo C4-Ce cicloalquila divalente, substituído ounão substituído, grupo fenila ou grupo heterociclila de 5 ou 6 membros,- um grupo -R1-R2-, no qual R1 é um grupo C1-C4-alquila diva-lente, substituído ou não substituído, e R2 é um grupo C4-Ce cicloalquila diva-lente, substituído ou não substituído, um grupo fenila ou um grupo heteroci-clila de 5 ou 6 membros,- um grupo -C(O)-NH-,- um grupo -(CH2)1-3-C(0)-NH-(CH2)1-3,- um grupo -C(O)-NH-R4-, no qual R4 é selecionado de um grupoC1-C7-alquila divalente, substituído ou não substituído, grupo ciclohexila ougrupo ciclopentila,- um grupo -C(O)-N(R3)-R4-, no qual R3 e R4 e o átomo de Nformam, em conjunto, um anel de pirrolidina ou um anel de piperidina,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 17,sendo que o grupo alquilidenila é =CH-,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composto de acordo com uma das reivindicações preceden-tes, sendo que o grupo L1 é um grupo amina -NH-,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 18,sendo que o grupo L1 é um grupo amida -C(O)NH- or -NHC(O)-,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
21. Composto de acordo com uma das reivindicações preceden-tes, sendo que o grupo carboxila ou o derivado do mesmo, que representa ocomponente E, é selecionado do grupo que consiste em:- COOH,- um grupo éster carboxílico,- um grupo carboxamida,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 20,sendo que o grupo ácido sulfônico ou o derivado do mesmo, que representao componente E, é selecionado do grupo que consiste em:- um grupo -S(0)2-0H- um grupo -S(0)2-NHR6 no qual R6 é selecionado de hidrogê-nio, um grupo CrCs alquila, um grupo cicloalquila, um grupo arila, substituí-do ou não substituído, um grupo heterociclila, substituído ou não substituído,ou um grupo éster de ácido carboxílico,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 20,sendo que o radical heterociclila de 5 membros, que representa o compo-nente E, é selecionado do grupo que consiste em:- um radical tetrazol,- um radical triazol,- um radical oxadiazol,- um radical tiadiazol,- um radical diazol,- um radical oxazol,- um radical tiazol,- um radical oxatiadiazol,sendo que o radical heterociclila tem, opcionalmente, um ou mais substituin-tes, selecionados de um grupo oxo, um grupo hidroxila e/ou um grupo tiol,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 23 dafórmula<formula>formula see original document page 146</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
25. Composto que é:(4-{4-[2-(3-Fluorfenilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-ciclohexil)-acidoacético,{4-[4-(2-Fenilaminopirimidin-5-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético, -4-{4-[2-(3-Fluorfenilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-2,2-dimetil-4-oxo-ácido butírico,(1S,2S)-2-{4-[2-(3-Fluorfenilamino)-pirimidin-5-il]-benzoil}-ciclopentano ácido carboxílico,(1S,2S)-2-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-pirimidin-5-il]-benzoil}- ciclopentano ácido carboxílico,(4-{4-[2-(3-Metoxifenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido(444-[2-(3-Fluorfenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido(4-{4-[2-(2-Clorofenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido a-(4-{4-[2-(3-Cianofenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido(4-{4-[2-(3-Trifluormetilfenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclohexil)- ácido acético,(4-{4-[2-(3-Fluorfenilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,-3-{4'-[2-(3-Fluorfenilamino)-tiazol-4-il]-bifenil-4-il}-ácido propiôni-co, {4'-[2-(3-Fluorfenilamino)-tiazol-4-il]-bifenil-4-il}-ácido acético,(4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,(4-{4-[2-(4-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético, (4-{4-[2-(4-Metoxifenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,(4-{4-[2-(2-Fluorfenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,{4-[4-(2-Fenilaminooxazol-5-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético,(4-{4-[2-(3-Fluorfenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,(4-{4-[2-(2-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,(4-{4-[2-(3-Cianofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,{4-[4-(2-Ciclohexilaminooxazol-5-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acéti-co,(4-{4-[2-(3,4-Diclorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[2-(3-Cloro-4-fluorfenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[2-(4-Cloro-3-trifluormetilfenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[2-(3,5-Difluorfenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,(4-{4-[2-(3,5-Diclorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[2-(2-Cloro-4-trifluormetilfenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(444-[2-(2-Trifluormetilfenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[2-(3-Fluor-4-metilfenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,{4-[4-(2-p-Tolilaminooxazo!-5-i!)-fen!!]-cic!ohexi!}-ácido acético,(4-{4-[2-(3-Cloro-4-metilfenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,4-(4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidobutírico,(E)-4-(4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-but-2-ácido enóico,-3-[2-(4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-acetilamino]-ácido propiônico,{[2-(4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-ciclohexil)-acetil]-metil-amino}-ácido acético,{4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}-ácido acético,-3-{4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}-ácido propiô-nico,-4-{4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}-2,2-dimetil-4-oxo-ácido butírico,-4-{4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}-4-oxo-ácidobutírico,-4-{4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-carbonil}-ciclohexano-ácido carboxílico,(4-{4-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il)-oxo-ácido acético,-4-{4-[2-(3-Cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-diidro-2H-piridina-1-amida de ácido sulfônico,-4-{4-[2-(3-Cioro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-diidro-2H-piridina-1 -amida de ácido sulfônico-N-ácido carboxílico éster terc-butílico,-4-(4-{4-[2-(3-Cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il)-2,2-dimetil-4-oxo-ácido butírico,-4-(4-{4-[2-(3-Cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il)-4-oxo-ácido butírico,-2-(4-{4-[2-(3-Cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-fenil}-3,6-diidro-2H-piridina-1 -carbonil)-ácido benzóico,(1R,2R)-2-{4,-[2-(3-ΟΙθΓθίθη!!8η!ηη)-οχΒζο!-5-!!]^!ίβη!!=4=carbonil}-ciclohexano-ácido carboxílico,(trans)-2-{4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-carbonil}-ciclohexano-ácido carboxílico,(trans)-2-{4'-[2-(3-Clorofenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-carbonil}-ciclopentano-ácido carboxílico,(4-{4'-[2-(3-Cloro-fenilamino)-oxazol-5-il]-bifenil-4-il}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{5-[6-(6-TrifluormetiI-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-spirociclohexilidenil-1,1 '-indanil}-ácido acético,(4-{5-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-espirociclohexil-1,1 '-indanil}-ácido acético,(4-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,(4-{4-[6-(3-Metilfenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido a-cético,(4-{4-[6-(3-Trifluormetilfenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[6-(3-Metoxifenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,(4-{4-[6-(2-Fluorfenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,(4-{4-[6-(2-Metoxifenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,(4-{4-[6-(2-Metoxifenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,(4-{4-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(Piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acé-tico,{4-[4-(5-Fenilaminopiridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético,(4-{4-[5-(5-Cianopiridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(5-TrifIuormetilpiridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(4-Trifluormetilfenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(5-Metilpiridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(5-Trifluormetilpiridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético éster metílico,(4-{4-[5-(5-Cloropiridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(6-Metoxipiridin-3-ilamino)-piridin-2-ii]-fenil}-cictohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(5-Fluorpiridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(6-Acetilaminopiridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,{4-[4-(3-Metoxi-5-fenilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácidoacético,{4-[4-(3-Metoxi-5-(3-fluorfenil)amino^iridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético,{4-[4-(3-Metoxi-5-(4-trifluormetil-fenil)amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético,{4-[4-(3-Metoxi-5-(3-clorofenil)amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético,(444-[5-(3-Fluor-fenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,(444-[5-(3-Cloro-fenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,(4-{4-[5-(1 -Metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(5-Fluor-6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(lsoxazol-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,(4-{5-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-espirociclohexilidenil-1,1 '-indanilj-ácido acético,(4-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,(4-{4-[6-(3-Fluor-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,{4-[4-(6-m-Tolilamino-piridazin-3-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acéti-co,(4-{4-[6-(3-Trifluormetil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[6-(3-Metoxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(444-[6-(3-Ciano-fenilamino)^iridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,(4-{4-[6-(2-Fluor-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,(4-{4-[6-(4-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,{4-[4-(6-p-Tolilamino-piridazin-3-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético,(4-{4-[6-(4-Trifluormetil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[6-(3-Cloro-4-metoxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[6-(3-Cloro-2-metil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,{4-[4-(6-Fenilamino-piridazin-3-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético,(4-{4-[6-(3-Cloro-2-metoxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[6-(2-Metoxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[6-(4-Metoxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[6-(4-Trifluormetoxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[6-(4-Fluor-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,(4-{4-[6-(6-Amino-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[6-(Metil-m-tolil-amino)^iridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,[4-(4-{6-[(3-Cloro-fenil)-metil-amino]-piridazin-3-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,[4-(4-{6-[(3-Metoxi-fenil)-metil-amino]-piridazin-3-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,(4-{4-[6-(2-Metil-6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[6-(3-Cloro-2-metoxi-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,-2-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoilamino}-3-metil-ácido butírico,(S)-1-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoil}-pirrolidina--2-ácido carboxílico,(1 S,2R)-2-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoilamino}-ciclopentano-ácido carboxílico,-3-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoilamino}-ácidopropiônico,(S)-3-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoilamino}-5-metil-ácido hexanóico,(1S,2R)-2-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoilamino}-Ciclohexano- acido carboxilico,(S)-1-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoil}-piperidina--2-ácido carboxílico,-2-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-benzoilamino}-2-metil-ácido propiônico,-4-{4-[6-(3-Trifluormetil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexano-ácido carboxílico,2-(4-{4-[6-(3-Cloro-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetamida,(6-{4-[4-(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-ciclohexil]-fenil}-piridazin-3-il)-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amina,3-(4-{4-[6-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona,(1 -{4-[6-(3-Trifluormetil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-piperidin-4-il)-ácido acético,(4-{4-[4-Metil-6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[4-Metil-6-(4-trifluormetil-fenilamino)-piridazin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-pirazin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(2,2-Dimetil-propionilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(Benzoxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácidoacético,(4-{4-[6-(6-lVletoxi-piridin-3-ilarnino)-5-metil-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-Fluor-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,Oxo-(4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,{4-[4-(5-Acetilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético,(4-{4-[5-(3-Tr!f!uormeti!-bsnzoi!amino)-piridÍn-2-Í!]-feni!}-ciclohexil)-ácido acético,[4-(4-{5-[(Piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,[4-(4-{5-[3-(4-Trifluormetoxi-fenil)-ureido]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,[4-(4-{5-[3-(2-Trifluormetil-fenil)-ureido]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,(4-{4-[5-(3-o-Tolil-ureido)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acé-tico,[4-(4-{5-[(1 -Metil-1 H-indol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,[4-(4-{5-[(1H-lndol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,[4-(4-{5-[(Piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,[4-(4-{5-[(6-Metil-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,[4-(4-{5-[(5-Bromo^iridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,[4-(4-{5-[(5-Cloro-6-metoxi-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,[4-(4-{5-[(5-lsobutil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,[4-(4-{5-[(3-tert-Butil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,[4-(4-{5-[(5-tert-Butil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,[4-(4-{5-[(5-lsopropil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,{4-[4-(5-lsobutoxycarbonilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético,[4-(4-{5-[((S)-5-Oxo-pirro!idina=2=carboni!)-arMÍno]-piridin-2-ii}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,(4-{4-[5-(4-Fluor-3-trifluormetil-benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(4-Trifluormetil-benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,[4-(4-{5-[(6-Trifluormetil-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,(4-{4-[5-(3-Fluor-5-trifluormetil-benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,[4-(4-{5-[(Tetraidro^iran-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,[4-(4-{5-[(5-Bromo-2-metoxi-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,[4-(4-{5-[(1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,[4-(4-{5-[(5-Metoxi-1H-indol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,[4-(4-{5-[(2,5-Dimetil-1H-pirrol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,[4-(4-{5-[(1 -Metil-5-trifluormetil-1 H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,{4-[4-(5-{[4-(Morfolina-4-sulfonil)-1H-pirrol-2-carbonil]-amino}-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético,(4-{4-[5-(2-Fluor-2-metil-propionilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,[4-(4-{5-[(1-Metil-3-trifluormetil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético éster metílico,(4-{4-[5-(2-Metil-2-pirazol-1 -il-propionilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,[4-(4-{5-[(5-lsopropil-isoxazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,[4-(4-{5-[(1-metil-3-trifiuorrnetil-1 H-pirazoi-4-carbonii)-arninoj-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,[4-(4-{5-[(5-Ciclopropil-isoxazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,[4-(4-{5-[(5-Ciclopropil-isoxazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético éster metílico,[4-(4-{5-[(5-Ciclopropil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,[4-(4-{5-[(6-Metoxi-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,(4-{4-[5-(2,2-Dimetil-butirilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(2-Metoxi-2-metil-propionilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,[4-(4-{5-[(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,(4-{4-[5-(Tetraidro-piran-4-iloxicarbonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,{4-[4-(5-Ciclopropilmetoxicarbonilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético,(4-{4-[5-(Tetraidro-furan-2-ilmetoxicarbonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(Tetraidro-piran-2-ilmetoxicarbonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(444-[5-(3-Metil-oxetan-3-ilmetoxicarbonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(Tetraidro^iran-4-ilmetoxicarbonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(444-[5-(2-Metil^iridin-3-ilmetoxicarbonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,[4-(4-{5-[3-(4-Cloro-3-trifluormetil-fenil)-ureido]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-ácido acético,{4-[4-(5-lsopropilcarbamoíla-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácidoacético,{4-[4-(6-Carbamoíla-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácido acético,{4-[4-(6-lsopropilcarbamoíla-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-ácidoacético,(4-{4-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilcarbamoíla)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(4-Trifluormetil-benzenesulfonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(3-Trifluormetil-benzenesulfonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-4-sulfonilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(5-Fluor-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(6-lsopropoxi-pindin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(444-[5-(5-Bromo-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(2-Metoxi-pirimidin-5-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(6-Metilsulfanil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-([1,2,4]Triazin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(44445-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-ilamino)^iridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(5-Metilsulfanil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(3,5-Difluor-pindin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético éster metílico,(4-{4-[5-(5-C!oro-6-rnetoxi=piridin=3H!arnino)-piridin-2-i!]-fenií}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(5-Fluor-4-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(3-Cloro-5-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(5-Difluormetil-6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(5-Metanossulfonil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[3-Fluor-5-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(444-[5-(1H-Benzoimidazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético, (4-{4-[5-(5-Trifluormetil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(6-Metil-benzoxazoI-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(2-Metil-5-trifluormetil-2H-pirazol-3-ilamino)-piridin-2-il]- fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(6-Cloro-benzoxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético éster metílico,(4-{4-[5-(6-Cloro-benzoxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético, (4-{4-[5-(5-Cloro-6-metoxi-benzoxazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[5-(5-tert-Butil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[2-(6-Trifluormetil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}- ciclohexil)-ácido acético,(4-{4-[2-(5-Cloro-piridin-2-ilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acéticoOxo-(4-{4-[6-(6-trÍTÍuormetii-piridin-3HÍamino)-piridin-3-ipiperidin-1 -il)-ácido acético, (4-Hidroxi-4-{4-[6-(6-trifluormetil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-piperidin-1-il)-ácido acético,(4-{4-[6-(2-Metil-6-trifluormetil-piYidin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-ácido acético,ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
26. Composição farmacêutica, que compreende o composto deacordo com uma das reivindicações 1 a 25 e um veículo ou excipiente far-maceuticamente aceitável.
27. Uso de um composto de cordo com uma das reivindicaçõesprecedentes, ou uma prodroga ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, para a produção de um medicamento para a prevenção ou trata-mento de doenças ou distúrbios associados à atividade de DGAT1.
28. Uso de um composto com a seguinte estrutura:A-L1-B-C-D-L2-Esendo que- A é um grupo alquila, cicloalquila, arila, ou heterociclila substitu-ído ou não substituído,- L1 é selecionado do grupo que consiste em:* um grupo amina -NH-* um grupo amina substituído da fórmula -N(CH3)-, -CH2-NH- ou-CH2-CH2-NH-,* um grupo amida -C(O)-NH-,* um grupo sulfonamida -S(O)2-NH-, ou* um grupo uréia-NHC(O)-NH-,- B é um grupo heteroarila, divalente, de 5 ou 6 membros, mono-cíclico, substituído ou não substituído,- C-D é selecionado das seguintes estruturas cíclicas:* C-D, em conjunto, é um grupo bifenila, divalente, substituído ounão substituído,* C é um grupo fenila, divalente, substituído ou não substituído, eD é uma ligação simpies,* C is um grupo fenila, divalente, substituído ou não substituído,e D é um anel monocíclico, não aromático, divalente, substituído ou nãosubstituído, que é selecionado de um grupo cicloalquila, divalente, saturadoou insaturado ou de um grupo heterocicloalquila, divalente, saturado ou insa-turado,* C-D1 em conjunto, é um radical espiro, sendo que* o primeiro componente cíclico é um componente cíclico fundidocom benzo, sendo que o anel que está fundido na parte fenila é um anel de-5 ou 6 membros, que compreende, opcionalmente, um ou mais heteroáto-mos, sendo que o primeiro componente cíclico está ligado ao componente Bpor meio de sua parte fenila, e* o segundo componente cíclico é um radical de cicloalquila oucicloalquilidenila, que está ligado a L2,- L2 é selecionado do grupo que consiste em:* uma ligação simples,* um radical divalente com a seguinte estrutura:-[R1]a-[R2]b-[C(0)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]rna quala é 0 ou 1,b é 0 ou 1,c é 0 ou 1,d é O ou 1,e é O ou 1,f é O ou 1,com a condição de que (a+b+c+d+e+f) > O, e c=1 se d=1,R1, R21 R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, são um ra-dical alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila ou heterociclila,divalente, substituído ou não substituído,R3 é H ou hidrocarbila, ou R3 e R4 formam, junto com o átomo denitrogênio ao qual estão ligados, um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6membros,um grupo aiquiiideniia, que esiá ligado ao componente D pormeio de uma ligação dupla,com a condição de que L2 não é -C(O)-[R4]e-[R5]f- se C for um grupo fenila,divalente, substituído ou não substituído, e D for uma ligação simples,- E é selecionado do grupo que consiste em:* um grupo ácido sulfônico e derivados do mesmo,* um grupo carboxila e derivados do mesmo, sendo que o átomode carbono da carboxila está ligado a L2,* um grupo ácido fosfônico e derivados do mesmo,* um grupo alfa-ceto hidroxialquila,* um grupo hidroxialquila, no qual o átomo de carbono ligado aogrupo hidroxila está substituído, ainda, com um ou dois grupos trifluormetila,* um radical heterociclila de cinco membros, substituído ou nãosubstituído, que tem no anel pelo menos dois heteroátomos e pelo menosum átomo de carbono, sendo que* o pelo menos um átomo de carbono do anel está ligado a doisheteroátomos;* pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo de car-bono do anel está ligado, é um membro do anel;e pelo menos um dos heteroátomos, aos quais o átomo de car-bono do anel está ligado, ou pelo menos um dos heteroátomos do anel con-tém um átomo de hidrogênio;ou uma prodroga ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo paa aprodução de um medicmento para o tratamento de distúrbios associados aDGAT1.
29. Combinação farmacêutica, que compreende:i) um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 24, eii) pelo menos um composto selecionado dea) agentes antidiabéticos,b) agentes hipolipidêmicos,c) agentes anti-obesidade,d) agentes hipertensivos,e) agonistas de receptores proliferadores-ativadores de peroxi-soma.
30. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 29,que é uma combinação fixa ou uma combinação livre.
31. Composição farmacêutica, que compreende:i) um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 24, eii) pelo menos um composto selecionado dea) agentes antidiabéticos,b) agentes hipolipidêmcios,c) agentes anti-obesidade,d) agentes hipertensivos,e) agonistas de receptores proliferadores-ativadores de peroxi-soma,iii) um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
32. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 29ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31 para otratamento de resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes dotipo 2,obesidade, hipertensão, doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandese pequenos, dislipidemia, aterosclerose, restenose vascular, síndrome dointestino irritado, pancreatite, câncer, osteoporose, doenças neurodegenera-tivas músculo-esqueletais, doenças neurodegenerativas, doenças infeccio-sas, e doenças que envolvem inflamação e o sistema imunológico.
33. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 29ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31, parauso como medicamento.
34. Uso de uma combinação farmacêutica de acordo com a rei-vindicação 29 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindica-ção 31, para a preparação de um medicamento para tratar e prevenir doen-ças ou distúrbios associados à atividade de DGAT1.
35. Método para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associ-ados à atividade de DGATI, sendo que o método compreende administrar aum mamífero que necessite da mesma uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 25.
36. Método para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associ-ados à atividade de DGAT1, sendo que o método compreende administrar aum mamífero que necessite da mesma uma quantidade terapeuticamenteeficaz de uma composição de acordo com uma das reivindicações 29 a 31.
37. Uso ou método de acordo com uma das reivindicações pre-cedentes, sendo que o distúrbio é selecionado de distúrbios metabólicos,tais como obesidade, diabetes, anorexia nervosa, bulimia, caquexia, síndro-me X, resistência à insulina, hipoglicemia, hiperglicemia, hiperuricemia, hipe-rinsulinemia, hipercolésterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemiamista, hipertrigliceridemia e doença hepática gordurosa, não alcoólica; doen-ças cardiovasculares, tais como aterosclerose, arteriosclerose, insuficiênciacardíaca aguda, insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial coronária,cardiomiopatia, infarto do miocárdio, agina pectoris, hipertensão, hipotensão,acidente vascular cerebral, isquemia, lesão de reperfusão isquêmica, aneu-risma, restenose e estenose vascular; doenças neoplásticas, tais como tu-mores sólidos, câncer de pele, melanoma, Iinfoma e cânceres endoteliais,por exemplo, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer colorretal, câncerdo estômago, outros cânceres do trato gastrintestinal (por exemplo, câncerdo esôfago e câncer pancreático), câncer da próstata, câncer dos rins, cân-cer do fígado, câncer da bexiga, câncer cervical, câncer uterino, câncer tes-ticular e câncer ovariano; doenças dermatológicas, tal como acne vulgaris.Em ainda outro aspecto, a presente invenção põe à disposição métodos pa-ra usar um composto ou composição da invenção como um anorético.
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