TR201808198T4 - 2-((1R,4R)-4-(4-(5-(Benzoksazol-2-ilamino)piridin-2-il)fenil)sikloheksil) asetik asidin meglumin tuz formları ve bunların dgat1 inhibitörleri olarak kullanımı. - Google Patents

2-((1R,4R)-4-(4-(5-(Benzoksazol-2-ilamino)piridin-2-il)fenil)sikloheksil) asetik asidin meglumin tuz formları ve bunların dgat1 inhibitörleri olarak kullanımı. Download PDF

Info

Publication number
TR201808198T4
TR201808198T4 TR2018/08198T TR201808198T TR201808198T4 TR 201808198 T4 TR201808198 T4 TR 201808198T4 TR 2018/08198 T TR2018/08198 T TR 2018/08198T TR 201808198 T TR201808198 T TR 201808198T TR 201808198 T4 TR201808198 T4 TR 201808198T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
salt
cyclohexyl
acetic acid
phenyl
ylamino
Prior art date
Application number
TR2018/08198T
Other languages
English (en)
Inventor
Capacci-Daniel Christina
Delacruz Marilyn
Gong Baoqing
Jain Akash
Lu Yansong
Zhang Lijun
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of TR201808198T4 publication Critical patent/TR201808198T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, 2-((1R,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)piridin-2-il) fenil)sikloheksil) asetik asit:Formül (I)'in meglumin tuzlarının yeni kristal formları ve bunların, hayvanlarda, özellikle insanlarda DGAT1 aktivitesi ile bağlantılı bir durumun veya bir bozukluğun tedavisinde veya önlenmesinde kullanımları ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME2-((1R.4R)-4-(4-(5-(BENZOKSAZOL-2-ILAMINO)PIRIDIN-2- IL)FENIL)SIKLOHEKSIL) ASETIK ASIDIN MEGLUMIN TUZ FORMLARI VE BUNLARIN DGATl INHIBITORLERI OLARAK KULLANIMI BULUSUN SAHASIMevcut bulus, 2-((1 R,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]0ksazol-2- ilamino)piridin-2-il)fenil)sikloheksil)asetik asidin yeni kati hal tuz formlari ve bu kati tuz formlarini içeren farmasötik kompozisyonlar ve bu yeni formlari yapmaya yönelik prosesler ile ilgilidir. Bulus ayrica çesitli durumlarin tedavisinde, özellikle DGATl aktivitesi ile baglantili bir durumun veya bozuklugun tedavisinde kullanilmaya yönelik, tek basina veya bir veya daha fazla terapötik ajan ile kombinasyon halinde yeni kati hal tuz formlari ve bunlarinkompozisyonlari ile ilgilidir.BULUSUN GEÇMISIObezite, enerji girisi enerji çikisini astiginda ortaya çikan, fazla kalorilerin büyük kisminin trigliseritlere çevrildigi ve adipoz dokusu içinde depolandigi bir enerji dengesizligi bozuklugudur. Hali hazirda obezite tedavisi için onaylanmis ilaçlar, asil olarak ya istahi baskilayarak ya da ince bagirsaktaki lipit einilimine müdahale ederek enerji girisinin azaltilmasi suretiyle enerji dengesini tekrar kurmayaçalisir. Obezitenin tüm dünyadaki yayginliginin hizla artmasi vemevcut ilaç terapilerinin etkisizligi nedeniyle yeni farmakolojik terapilere ihtiyaç vardir.Potansiyel bir terapötik strateji, trigliserit sentezinin inhibe edilmesini içerir. Trigliseritler, normal fizyoloji için elzem oldugundan asiri trigliserit birikimi, obezite ile sonuçlanir ve özellikle adipoz disi dokularda meydana geldiginde insulin direnci ile baglantilidir. DGAT, triasilgliserol biyo-sentezinde son adima kataliz'orlük eden bir enzimdir. DGAT, bir 1,2-diasilgliserolün yagli bir asil-CoAsiye birlesmesine kataliz'orlük ederek Koenzim A ve triasilgliserol olusturur. DGAT aktivitesi sergileyen iki enzim tanimlandi: DGAT] (asil coA-diasilgliserol asil transferaz 1, bakiniz Cases ve arkadaslari, Proc. Natl. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998) ve DGAT2 (asil coA- diasilgliserol asil transferaz 2, bakiniz Cases ve arkadaslari, J. Biol.
Chem. 276:38870-38876, 2001). DGATl ve DGAT2, anlainli protein sekansi honiolojisi paylasmaz. DGATl knockout farelerin, yüksek yagli diyet ile saglanan kilo alimindan ve insulin direncinden korunmasi önemlidir (Smith ve arkadaslari, Nature Genetics 25:87-90, 2000). DGATl knockout farelerin fenotipi, bir DGATl inhibitörünün obezitenin ve obezite ile baglantili komplikasyonlarin tedavisinde faydaya sahip oldugunu öne sürer.WO2007/ 126957, DGAT] inhibitörleri olduklari ve bu nedenle obezite, diyabet ve ilgili metabolik bozukluklar gibi bir durumun veya bozuklugun tedavisinde faydali olduklari açiklanan bir bilesik cinsini açiklar. Adi geçen dokümanin 5-23. Örnegi, asagidaki yapi formülü (I)°e sahip 2-((lR,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)piridin-2- il)feni1)sikloheksil)asetik asit bilesigi açiklar: "\\\"/0 HQ“ / i l OÄN \ N H (|)Bu bilesigin tuz formlari hazirlaiimadi ve serbest asit, düsük intrinsik çözülme ve düsük çözünürlük sergiledi, bu da büyük ölçekli üretim ve saflastirmayi güçlestirir.Bu nedenle forinül (I)”e ait bilesigin, büyük ölçekte güvenle hazirlanabilen ve saflastirilabilen ve ideal sekilde stabil olan ve depolandiginda degrade olinayan bir tuz formunda saglanmasi önemlidir. Ilaç maddesi, seçilen amaçlanan uygulama yolu için uygun bir formülasyon olarak üretilirken seçilen tuz formu/fiziksel form ayrica stabil olmasi gerekir. Bu baglamda tuz formunun fiziksel özelliklerinin, gelismis toz kullanma özelliklerine veya daha yüksek dökme yogunluguna yol açan belirli bir fiziksel formda ele alininasi gerekli olabilir. Ozellikle higroskopik olmama, iyi akis karakteristikleri elde etmek için özellikle önemlidir.Nihai ürünün özellikleri, tahmin edilebilir ve güvenle tekrarlanabilir de olmalidir. Örnegin tutarsiz bir sekilde elde edilen, örnegin su içerigi partiden partiye degisen bir materyalin çok dikkatli izlenmesi gerekir. Bu, ilaç maddesinin tasinmasi, üretimi, analizi ve formülasyonunda ilave komplikasyonlara yol açar.Bir kati hal formu, uygun kabul edilen özellikler sergilerken baska bir form da dogru önlemlerle bir ilaç halinde basariyla gelistirilmesine yol açabilen özelliklere sahip olabilir. Bir bilesigin ticarilesme için uygunolup olmadigi karari bu nedenle bilesigin, arzu edilen karakteristiklerin dogru bir dengesine sahip bir kati hal formununbulunmasina baglidir.BULUSUN ÖZETI2-(( l R,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]0ksazol-2-ilamin0)piridin-2- il)fenil)sikloheksil)asetik asidin üretimini ve saflastirmasini gelistirmek için çesitli tuz formlari ve tuzlarin çesitli kristal formlari hazirlandi.Bir yönde mevcut bulus formül (1)'e ait bilesigin bir tuz formunu sunar. Bir düzenekte tuz formu, formül (l)°e ait bilesigin bir inegluinin tuzudur.Bir baska yönde bulus, asagidaki yapi formülü (la)”ya sahip 2- ((1R,4R)-4-(4-(5 -(benzo [d]oksazol-Z-ilamino)piridin-2-il)feni1)sikloheksil)asetik asidin meglumin tuzunu sunar 9J" O 1( / Q~ /.
\ ,Au \ N2-(( l R,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]0ksazol-2-ilamin0)piridin-2-IIIO iiIOH H H, N . .
. OH H OHDIN(lan 1›il)fenil)sikloheksil)asetik asidin meglumin tuzu, çesitli kati hal formlarinda, yani Form A, Form B, Form C veya Form Hide bulunabilir.Bir düzenekte bulus, formül (Ia)”da Form A formunda gösterildigi gibi 2-(( l R,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]0ksazol-2-ilamino)piridin-2- il)fenil)sikloheksil)asetik asidin ineglumin tuzunu sunar. Birdüzenekte bulus, forinül (la),da Form B formunda gösterildigi gibi 2-((1 R,4 R)-4-(4-(5-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)piridin-2- il)fenil)sikloheksil)asetik asidin meglumin tuzunu sunar. Bir düzenekte bulus, formül (Ia)°da Form C formunda gösterildigi gibi 2- ((1R,4R)-4-(4-(5 -(benZO [d]0ksazol-2-i1a1nin0)piridin-2- il)fenil)sikloheksil)asetik asidin megluinin tuzunu sunar. Bir düzenekte bulus, formül (Ia)°da Form H formunda gösterildigi gibi 2- (( l R,4R)-4-(4-(5 -(benzo[d]0ksazol-2-ilamino)piridin-2- i1)fenil)sikloheksi1)asetik asidin megluinin tuzunu sunar. Her kati hal formu, karsilik gelen Sekilde belirtilen bir X isini kiriniin deseni ile karakterize edilebilir. Her kati hal formuna ait en anlamli pikler, karsilik gelen Tabloda verilir.Bulusun bir baska yönünde kati hal formlarindan herhangi biri forinunda bir tuz ve bir veya daha fazla farmasötik açidan kabul edilebilir tasiyici veya eksipiyaii içeren farmasötik bir koiiipozisyon sunulur. Bulusun bir baska yönünde farniasötik kompozisyon, ilave bir terapötik ajan içerir.Bir diger yönde DGATl aktivitesi ile baglantili bir durumun veya bozuklugun tedavisinde veya önlenmesinde kullanilinaya yönelik, kati hal forinlarindan herhangi birinin formunda, formül (Ia)°ya ait bir tuz, tercihen bir meglumin tuzu veya yukarida tarif edildigi gibi farinasötik bir kompozisyon sunulur. Böyle bir tuzun veya böyle bir farmasötik kompozisyonun, DGATl aktivitesi ile baglantili bir duruinun veya bozuklugun tedavisi veya önlenmesi amaçli bir ilacin üretiminde kullanilmasi da tarif edilir.Ayrica burada DGATl aktivitesi ile baglantili bir durumun veya bozuklugun tedavisine veya önlenmesine yönelik bir yöntem tarif edilir; bu yöntem, kati hal forinlariiidan herhaiigi birinin formunda,formül (la)”ya ait bir tuzun, tercihen bir meglumin tuzunun terapötikaçidan etkili bir miktarinin veya burada tarif edilen farmasötik kompozisyonun terapötik açidan etkili bir miktarinin buna ihtiyaç duyan bir sü jeye uygulanmasini içerir.Bir diger yönde bulus, formül (Die ait bilesigin ineglumin tuz formunun yapilmasina yönelik bir proses sunar.Bir diger yönde bulus, formül (Ia)°da gösterildigi gibi 2-((lR,4R)-4- (4-(5-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)piridin-2-il)fenil)sikloheksil)asetik asidin meglumin tuzunun bir kati hal formunun yapilmasina yönelik bir proses sunar. Bir düzenekte bulus, formül (la) ile temsil edilen ve Form A, Form B, Form C veya Form H kati hal formuna sahip bir tuzun yapilmasina yönelik bir proses sunar.Açiklamanin diger yönleri ve düzenekleri asagidaki tarifnamede veistemlerde belirtilir.SEKILLERIN KISA TARIFISekil 1, 2-(( l R,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]0ksazol-2-ilamino)piridin-2- il)fenil)sikloheksil)asetik asit Polimorf Form A'nin meglumin tuzunun X isini toz kirinim desenini gösterir.Sekil 2, 2-((lR,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]oksazol-2-ilaiiiino)piridin-2- il)fenil)sikloheksil)asetik asidin meglumin tuzunun polimorf Form A”sinin bir TG/ DTA termografigidir.Sekil 3, 2-((lR,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]0ksazol-2-ilamino)piridin-2- il)fenil)sikloheksil)asetik asit Polimorf Forni B”nin meglumin tuzunun X isini toz kiriiiim desenini gösterir.Sekil 4, 2-((lR,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)piridin-2- il)fenil)sikloheksil)asetik asidin meglumin tuzunun polimorf FormB,sinin bir TG/DTA termografigidir.Sekil 5, 2-((1R,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)piridin-2- il)fenil)sikloheksil)asetik asit Polimorf Form C ”nin meglumin tuzunun X isini toz kirinim desenini gösterir.Sekil 6, 2-((1R,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]0ksazol-2-ilamin0)piridin-2- il)feni1)sikloheksil)asetik asidin megluinin tuzunun polimorf Form C°sinin bir DSC temiografigidir.Sekil 7, 2-((1R,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]0ksazol-2-ilamino)piridin-2- i1)fenil)sikloheksi1)asetik asidin megluinin tuzunun polimorf Form Casinin bir TG/DTA termografigidir.Sekil 8, 2-((1R,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)piridin-2- il)fenil)sikloheksil)asetik asit Polimorf Form Hsnin megluinin tuzunun X isini toz kirinim desenini gösterir.Sekil 9, 2-((1R,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]0ksazol-2-ilamin0)piridin-2- i1)fenil)sikloheksil)asetik asidin megluinin tuzunun polimorf FormH”sinin bir TG/DTA termografigidir.DETAYLI TARIFNAMEBurada kullanilan çesitli terimlerin tanimlari asagida siralanmistir.
Formül (l)°e ait bilesigin belirli bir kati hal tuz fomiu, " kristalli form X", "kristal formu X", "polimorf formu X" olarak adlandirilabilir, buradaki 'X', bu ilgili kati hal formuna verilen harftir.Burada kullanildigi gibi "kati hal formu" teriini ve "kristal form" terimi, susuz kristal formlara, kismen kristal formlara, kristal formlarin karisimlarina, hidrat kristal formlara ve solvat kristal formlara referansi içerir.Burada kullanildigi gibi "hidrat" terimi, üç boyutlu periyodik bir düzende bir veya daha fazla su molekülü ihtiva eden bir kristal formakarsilik gelir. Bu, stoikiometrik olmayan hidratlari veya stoikiometrikhidratlari, örnegin hemihidratlari, monohidratlari, dihidratlari ve trihidratlari içerebilir.Burada kullanildigi gibi "solvat" terimi, üç boyutlu periyodik bir düzende su haricinde bir veya daha fazla solvent molekül'ü ihtiva eden bir kristal forina karsilik gelir."Bulusa ait bilesik" terimi, tercihen kristal formda formül (1)”e ait bir tuz, örnegin formül (Ia)”ya ait kristal bir form, tercihen Orneklerde tarif edilen Forinlar anlamina gelir. Bu, susuz kristal formlari, kismen kristal formlari, kristal formlarin karisimlarini, hidrat kristal formlari ve solvat kristal formlari içerir.“Farmasötik açidan kabul edilebilir” ifadesi burada saglam tibbi yargi kapsaminda, asiri toksisite, tahris, alerjik tepki veya baska bir problem veya komplikasyon olmadan, makul bir fayda/risk orani ile uyumlu olarak insanlarin veya hayvanlarin dokulari ile temas haliiide kullanilmaya uygun bilesiklere, materyallere, kompozisyonlara ve/veya dozaj formlarina karsilik gelecek sekilde kullanilir.Mevcut bulus, formül (I)”e ait bilesigin tüm kristal ve farinasötik açidan kabul edilebilir izotopik etiketli formlarini kapsar. Izotopik sekilde etiketlenmis bir formda bir veya daha fazla atom, ayni atom numarasiiia, ancak dogada baskin bulunan atomik kütleden veya kütle numarasindan farkli bir atomik kütleye veya kütle numarasina sahip bir atoinla veya atonilarla degistirilir. Uygun izotoplar arasinda hidrojen izotoplari örnegin 2H ve 3H; karbon örnegin llC, ”C ve 14C; nitro jen örnegin 13N ve 15N; oksijen örnegin 150, 17O ve 18O bulunur.
Izotopik sekilde etiketlenmis bazi bilesikler örnegin bir radyoaktif izotop içerenler, ilaç ve/veya substrat doku dagilim çalismalarinda faydalidir. Bu ainaç çerçevesinde dahil etme kolayliklari ve kolaysaptaina araçlarindan dolayi radyoaktif izotoplar, trityum, yani 3H vekarbon-14, yani 14C 'Özellikle faydalidir. Döteryum gibi daha agir izotoplar, yani 2H ile ikame daha yüksek metabolik stabiliteden kaynaklanan bazi terapötik avantajlar, örnegin artan in vivo yari `Ömür veya daha düsük dozaj gereklilikleri saglayabilir ve bu nedenle bazi duruinlarda tercih edilebilir. ”C, 18F, 150 ve 13N gibi pozitron yayan izotoplarla ikame, substrat reseptör isgalinin incelenmesine yönelik Pozitron Yayma Topografisi (PET) çalismalarinda faydali olabilir.
Izot0pik sekilde etiketlenmis bilesikler genellikle bu konuda uzman kisilerce bilinen geleneksel tekniklerle veya takip eden Örnekler ve Preparasyonlar bölümünde tarif edilenlere benzer proseslerle, daha önce kullanilan etiketsiz reaktif madde yerine uygun izotopik sekilde etiketlenmis uygun reaktif madde kullanilarak hazirlanabilir.Spesifikasyonda ve istemlerde kullanilan "tedavi" terimi, ilgili konuda bilinen tüm farkli tedavi formlarini veya modlarini kapsar ve özellikleönleyici, küratif, ilerlemeyi geciktirici ve palyatif tedaviyi içerir.Kati hal fiziksel özellikleriPolimorfizm, bir bilesigin birden fazla ayri kristal türünde kristallesebilmesidir.Psödo-poliinorfizm, yeni bir kristal fomi, kendi moleküler paketi içinde uçucu bir solvent ihtiva ettiginde solvatlara veya hidratlara verilen isimdir.Farkli kristal veya amorf formlar, farkli kati ha] fiziksel `Özellikleri örnegin higroskopiklik, sikisinadaki davranis, depolama sirasinda stabilite ve 'Ögütülmüs katiiiin akiskanligini sergiler. Bu 'Özellikler de belirli bir kati hal formunun, ticari üretime yönelik bir aktif farmasötik olarak uygunlugunu etkiler. Ornegin akiskanlik, bir farmasötik ürünhalinde islenine sirasinda materyalin kullanilma kolayligini etkiler.10Toz halindeki bilesigin partikülleri, birbirlerini asarak kolayca akmadiginda bir formülasyon uzmani, bir tablet veya kapsül formülasyonu gelistirirken bunu dikkate almalidir ve bu da kolodyal silikon dioksid, talk, nisasta veya tribazik kalsiyum fosfat gibi kayganlastiricilarin kullanilmasini gerekli kilabilir.Ayni ilacin farkli kristal formlari veya amorf formlari, çözülme hizlari ve biyo-yararlanim gibi bu tür farmasötik açidan önemli özelliklerde esasli farkliliklara sahip olabilir. Çözülme hizlari sadece suruplarin, iksirlerin ve diger sivi ilaçlarin formüle edilmesinde dikkate alinmasi gereken bir konu degil ayrica terapötik sonuçlari olan bir özelliktir. Örnegin bir aktif muhteviyatin hastanin mide sivisi içinde çözülme hizi, terapötik sonuçlara sahip olabilir, çünkü bu oral yoldan uygulanan bir aktif muhteviyatin hastanin kari akisina ulasabilme hizina bir üst limit getirir.Bu pratik fiziksel karakteristikler, moleküllerin birim hücre içindeki konformasyonundan ve oryantasyonundan etkilenir, bu da bir maddenin belirli bir polimorfik formunu tanimlar. Polimorfik forin ayrica amorf materyalden veya baska bir polimorfik formdan farkli bir termal davranisa yol açabilir. Termal davranis, laboratuarda kilcal erime noktasi, termogravimetrik analiz (TGA) ve diferansiyel tarama kalorimetresi (DSC) gibi tekniklerle ölçülür ve polimorfik formlari digerlerinden ayirt etmede kullanilabilir. Belirli bir polimorfik form ayrica tekli kristal veya toz X isini kristalografisi, kati hal 13 C NMR ve 19F NMR spektrometresi ve kizilötesi spektrometre yoluyla saptanabilen ayri spektroskopik özelliklere yol açabilir. Kristal formun karakterize edilmesinde kullanilan yöntemler arasinda ayrica kizilötesispektroskopisi ve erime noktasinin tespiti bulunur.11Bulusa ait bilesiklerBir yönde mevcut bulus, 2-((lR,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]oksazol-2- ilamino)piridin-2-il)fenil)sikloheksil)asetik asidin (formül 1) bir tuzunu sunar. Bir düzenekte formül (I),e ait bir bilesigin tuzu, formül (Ia) ile temsil edilen bir meglumin tuzudur.Bir baska yönde mevcut bulus, 2-((lR,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]oksazol- 2-ilamino)piridin-2-il)feni1)sikloheksil) asetik asidin formül (la) ile temsil edilen meglumin tuzunun kristal bir formunu sunar.Bir düzenekte kristal form, burada tanimlanan çesitli kristal formlar arasinda seçilir, bunlarin her biri, Sekillerde gösterilenlerle önemli ölçüde ayni olan piklerle bir X isini kirinim deseni ile karakterize edilir. Alternatif olarak her modifikasyon, karsilik gelen Tabloda belirtilen karakteristik piklerle bir X isini kirinim deseni ile karakterize edilir. Baska düzeneklerde mevcut bulus, formül (Die ait bilesigin veya burada tarif edildigi gibi formül (Ia)°ya ait bilesigin bir tuzunun kristal formlarindan birini sunar, buradaki açi varyasyonu, +/- 03° 2-teta veya +/- O.2° 2-teta veya +/- 0.15° 2-teta”dir.Bir düzenekte bulus, formül (Ia)”ya ait bir bilesigin kristal bir formunu sunar, buradaki form, Form A olup karakterize edici özelligi, adi geçen formun asagidaki karakteristiklerden en az birine sahip olmasidir:a) iki teta derecesinde (± 0.1 derece) Tablo lsde gösterilen iki veya daha fazla pike (tercihen üç pike, daha fazla tercihen tüm piklere) sahip bir X isini toz kirinim deseni;b) Sekil l”de gösterilene önemli ölçüde uygun bir X isini koz kirinim deseni;0) Sekil 2”de gösterilene önemli ölçüde uygun bir termal gravimetrikanaliz egrisi; veya12Bir düzenekte bulus, formül (Ia)°ya ait bir bilesigin kristal bir formunu sunar, buradaki form, Form B olup karakterize edici özelligi, adi geçen formun asagidaki karakteristiklerden en az birine sahip olmasidir:a) iki teta derecesinde (± 0.1 derece) Tablo 2”de gösterilen iki veya daha fazla pike (tercihen üç pike, daha fazla tercihen tüm piklere) sahip bir X isini toz kirinim deseni;b) Sekil 3”te gösterilene önemli ölçüde uygun bir X isini koz kiriniin deseni; veyac) Sekil 4°te gösterilene önemli ölçüde uygun bir termal gravimetrik analiz egrisi;Bir düzenekte bulus, formül (Ia)°ya ait bir bilesigin kristal bir formunu sunar, buradaki form, Form C olup karakterize edici özelligi, adi geçen formun asagidaki karakteristiklerden en az birine sahip olmasidir:a) iki teta derecesinde (± 0.1 derece) Tablo 3”te gösterilen iki veya daha fazla pike (tercihen üç pike, daha fazla tercihen tüm piklere) sahip bir X isini toz kirinim deseni;b) Sekil 5°te gösterilene önemli ölçüde uygun bir X isini koz kirinim deseni;0) Sekil 6”da gösterilene önemli ölçüde uygun bir diferansiyel taramali kalorimetre egrisi; veya(1) Sekil 77de gösterilene önemli ölçüde uygun bir termal gravimetrik analiz egrisi;Bir düzenekte bulus, formül (Ia)”ya ait bir bilesigin kristal bir forinunu sunar, buradaki form, Form H olup karakterize edici özelligi, adi geçen formun asagidaki karakteristiklerden en az birine sahipolmasidir:13a) iki teta derecesinde (± 0.] derece) Tablo 4”te gösterilen iki veya daha fazla pike (tercihen üç pike, daha fazla tercihen tüm piklere) sahip bir X isini toz kiriniin deseni; veyab) Sekil 89de gösterilene önemli ölçüde uygun bir X isini koz kirinim desen.c) Sekil 9”da gösterilene önemli ölçüde uygun bir termal gravimetrik analiz egrisi;Bulusun bir diger yönünde her kristal forinun öneinli ölçüde saf bir forinu sunulur. Tercihen her kristal form, %80, 85, 90, 95 veya %99 saf formda saglanir.Bir diger yönde mevcut bulus, formül (Ia)'ya ait bilesigin bir hidratiniveya bir yari hidratini sunar.Uygulama Yollari ve Farmasötik FormülasyonlarBir baska yönde bulus, 2-((lR,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]0ksazol-2- ilamino)piridin-2-il)fenil)sikloheksil) asetik asidin (formül 1) bir tuzunu ve bir veya daha fazla farinasötik açidan kabul edilebilir tasiyici veya eksipiyan içeren farmasötik bir kompozisyon sunar. Bir düzenekte formül (1)”e ait bir bilesigin tuzu, formül (la) ile temsil edilen bir meglumin tuzudur.Bir baska yönde bulus, 2-((l R,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]oksazol-2- ilamin0)piridin-2-il)fenil)sikloheksi1) asetik asidin formül (Ia) ile temsil edilen meglumin tuzunun kristal bir formunu içeren farinasötik bir kompozisyon sunar. Bir düzenekte kristal form, Form A°dir. Bir baska düzenekte kristal form, Form Bidir. Bir baska düzenekte kristal form, Form C'dir. Bir baska düzenekte kristal form, Form H”dir.
Bulusa ait bilesikler normalde oral, intravenöz, subki'itan, bukal,rektal, dermal, nazal, trakeal, bronsiyal yoldan, herhangi bir parenteral14yolla, bir oral veya nazal sprey halinde veya inhalasyon yoluyla uygulanacaktir. Parenteral uygulama modlari arasinda intravenöz, intramüsk'uler, intraperitonel, intrasternal, subkütan ve intraartiküler en jeksiyonlar ve infûzyonlar bulunur. Bulusa ait bilesiklerin verilmesi için uygun farinasötik kompozisyonlar ve bunlarin hazirlanmasi yöntemleri, örn. Remingtoii's Pharmaceutical Sciences, 19. Baski (Mack Publishing Company, 1995),te bulunabilir.Bulusa ait bilesikler, oral yoldan uygulanabilir. Avantajli sekilde bulusa ait bilesikler, oral olarak aktif olabilir, hizli aktivite baslangicina ve düsük toksisiteye sahip olabilir. Oral yoldan uygulama, yutmayi içerebilir, böylelikle bilesik, mide-bagirsak sistemine girer veya bukal veya dil altindan uygulama kullanilabilir, bunlarla da bilesik, kan akisina direkt olarak agizdan girer.Oral yoldan uygulama için uygun formülasyonlarin örnekleri, tabletler gibi kati formülasyonlar, partikülatlar ihtiva eden kapsüller, sivi veya tozlar, pastiller (sivi dolgulu dahil), çigneme tabletleri, multi ve nano partikülatlar, jeller, kati çözelti, lipozom, filmler, ovüller, Spreyler ve sivi formülasyonlardir.Sivi formülasyonlarin örnekleri arasinda süspansiyonlar, çözeltiler, suruplar ve iksirler bulunur. Bunlar, yumusak veya sert kapsüller içinde dolgu maddeleri olarak kullanilabilir ve tipik olarak bir tasiyici, örnegin su, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, metilselüloz veya uygun bir yag ve bir veya daha fazla emi'ilsife edici ajan ve/veya süspanse edici ajan içerebilir. Sivi formülasyonlar ayrica bir katinin örnegin bir posetten alinarak yeniden olusturulmasi yoluyla hazirlanabilir.Eiijekte edilebilir kompozisyonlar tercihen sulu izotonik çözeltilerveya süspansiyonlardir ve fitiller avantajli sekilde yagli emülsiyonlar15veya süspansiyonlardan hazirlanabilir. Adi geçen koinpozisyonlar, sterilize edilebilir ve/veya adjuvanlar, örnegin koruyucu, stabilize edici, nemlendirici veya emülsife edici ajanlar, çözelti promoterleri, ozmotik basinci regüle edecek tuzlar ve/veya tamponlar ihtiva edebilir. Ek olarak bunlar, terapötik açidan degerli baska maddeler de ihtiva edebilir. Adi geçen konipozisyoiilar, sirasiyla geleneksel karistirma, granül haline getirme veya kaplama yöntemlerine göre hazirlanir ve yaklasik %0.1-75, tercihen yaklasik %1-50 aktif muhteviyat ihtiva eder.Transdermal uygulama için uygun formülasyonlar, bulusa ait terapötik açidan etkili miktarda bir bilesik ile birlikte tasiyici içerir. Avantajli tasiyicilar arasinda konakçinin derisinden geçise yardimci olmasi için absorbe olabilir, farmakolojik açidan kabul edilebilir solventler bulunur. Karakteristik olarak transderinal cihazlar, bir destekleme elemani içeren bir bandaj, istege bagli olarak tasiyicilarla birlikte bilesigi ihtiva eden bir rezervuar, istege bagli olarak bilesigi konakçinin derisine, uzun bir zainan periyodu boyunca kontrollü ve önceden belirlenmis bir oranda verecek bir oran kontrol bariyeri ve cihazi deriye tutturacak bir araç formundadir.Bilesikler tek baslarina veya farinasötik açidan kabul edilebilir seyrelticiler, eksipiyanlar veya tasiyicilar ile birlikte kompozisyonlar halinde uygulanabilir. Mevcut bulus böylelikle tek basina veya bir veya daha fazla farmasötik açidan kabul edilebilir tasiyici (eksipiyan) ile kombinasyon halinde, bulusa ait bir bilesikten terapötik açidan etkili bir miktar içeren farmasötik bir kompozisyon sunar.Bu tür tasiyicilarin veya eksipiyanlarin `ornekleri sunlari içerir:a) bir seyreltici, örn., laktoz, dekstroz, sukroz, mannitol, sorbitol,selüloz ve/veya glisin;16b) bir yaglayici, örn. silika, talk, stearik asit, bunun magnezyum veya kalsiyuin tuzu ve/veya polietilenglikol;c) bir baglayici, örn. magnezyum alüminyum silikat, nisasta macunu, jelatin, tragakant, metilselüloz, sodyum karboksimetilselüloz ve veya polivinilpirolidon;(1) bir ayristirici, örn. nisastalar, agar, alginik asit veya bunun sodyum tuzu veya efervesan karisimlar; ve/veyae) bir absorbaii, bir renklendirici, bir aroma ve/veya bir tatlandirici.
Faydali eksipiyanlarin ilave `Örnekleri, Handbook of Pharinaceutic Excipients, 3. baski, Düzenleyen A.HOURS.Kibbe, Yayinlayan: American Pharmaceutical Association, Washington DC, ISBN: 0- 917330-96-X veya Handbook of Pharmaceutical Excipients (4. baski), Düzenleyen Raymond C Rowe - Yayinlayan: Science and Practice°te tarif edilir. Tedavi edilecek bozukluga ve hastaya ve uygulama yoluna bagli olarak kompozisyonlar, çesitli dozlarda uygulanabilir. Genel olarak bulusa ait bilesigin günlük doz araligi, tekli veya bölünmüs dozlarda, bir süjenin Vücut agirligi kg,si basina yaklasik 0.0001 mg ila yaklasik 100 mg, tercihen yaklasik 0.001 mg ila yaklasik 50 mg araliginda bulunur. Diger yandan bazi vakalarda bu sinirlarin disindaki dozajlari kullaninak gerekebilir.Bir oral kompozisyonun kullanilmasi durumunda bulusa ait bilesigin uygun bir dozaj araligi, örn. günde süjenin Vücut agirligi kg”si basina yaklasik 0.001 mg ila yaklasik 100 mg kompozisyon, tercihen yaklasik 0.01 mg ila yaklasik 2000 mg”dir. Oral uygulama için kompozisyonlar tercihen dozajin tedavi edilecek süjeye göre semptomatik ayarlamasi için 0.01 mg ila 2,000 mg, örn., 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1.0, 2.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 500, 750, 850, 1,000 ve 2,000 miligram aktif17muhteviyat ihtiva eden tabletler formunda sunulur. Bu dozlama rejimi, optimum terapötik tepki saglayacak sekilde ayarlanabilir.Genel olarak diyabet, obezite ile baglantili diyabet, diyabetle iliskili bir bozukluk, Obezite ve Obezite ile iliskili bir bozuklugun tedavisi ve/veya önlenmesi için kombinasyon içinde DGATl inhibitörü, tek bir dozda veya günde iki ila alti sefer bölünmüs dozlar halinde veya sürekli salim formunda verilen, yaklasik 0.0001 mg/kg ila yaklasik 100 mg/kg vücut agirli, tercihen yaklasik 0.001 mg/kg ila yaklasik 50 mg/kg'lik bir günlük dozajda uygulanir. Dozaj rejimi, optimum terapötik tepki saglayacak sekilde ayarlanabilir.Mevcut bulus ayrica asagidaki “Kombinasyon Terapisi” bölümünde tarif edildigi gibi bir ikinci aktif inuhteviyat (yani kombinasyon ortagi) içeren, burada tarif edildigi gibi bir farmasötik kompozisyon, tercihen bir tablet veya bir jelatin kapsülü sunar.Buna göre mevcut bulus, bir ilaç olarak kullanilmaya yönelik, burada tarif edildigi gibi bir farmasötik kompozisyon sunar. Burada tarif edilen bir farmasötik koinpozisyon ayrica DGATl aktivitesi ile baglantili bir bozuklugun veya durumun tedavisinde kullanilma amaçli olarak sunulur. DGATl aktivitesi ile baglantili bir bozuklugun veya durumun tedavisine yönelik bir ilacin üretilmesi amaçli, burada tarif edildigi gibi bir farmas'otik kompozisyon da sunulur.DGATl aktivitesi ile baglantili bir bozuklugun veya duruinun önlenmesi veya tedavisi amaçli, terapötik açidan etkili miktarda kompozisyonun, böyle bir tedaviye ihtiyaç duyan bir süjeyeuygulanmasini içeren bir yöntem de burada tarif edilir.Kullanimlar18Yukarida tarif edildigi gibi mevcut bulusa ait bilesikler, hayvanlarda, özellikle insanlarda DGATl aktivitesinin aracilik ettigi bir bozuklugun veya durumun tedavisi veya önlenmesi için faydali olabilir.Böylelikle bulusa ait bir bilesigin, tek basina veya baska bir terapötik ajan (asagi bakiniz) ile kombinasyon halinde, hayvanlarda, özellikle insanlarda DGATl aktivitesi ile baglantili bir durumun veya bir bozuklugun tedavisi veya önlenmesi amaçli bir ilacin üretiminde kullanilmasi da burada tarif edilir. Bulusa ait bir bilesik, tek basina veya baska bir terapötik ajan (asagi bakiniz) ile kombinasyon halinde, hayvanlarda, özellikle insanlarda DGATl aktivitesi ile baglantili bir durumun veya bir bozuklugun tedavisinde veya önlenmesinde kullanilmasi amaçli olarak sunulur.DGATl aktivitesi ile baglantili durumlar veya bozukluklar arasinda metabolik bozukluklar örnegin obezite, diyabet (tip 1 veya tip 2), anoreksi nervoza, bulimi, kaseksi, X sendromu, insulin direnci, hipoglisemi, hiperglisemi, hiperürisemi, hiperinsülinemi, hiperkolesterolemi, hiperlipidemia, dislipidemi, karisik dislipidemi, hipertrigliseridemi, kiloinikronemi, ailevi kiloinikronemi sendromu ve alkolik olmayan yagli karaciger hastaligi; kardiyovasküler hastaliklar örnegin ateroskleroz, arteriyoskleroz, akut kalp yetmezligi, kon jestif kalp yetmezligi, koroner arter hastaligi, kardiyomiyopati, miyokardiyal enfarktüs, anjina pektoris, hipertansiyon, hipotansiyon, inme, iskemi, iskemik reperfuzyon yaralanmasi, anevrizma, restenoz ve vasküler stenoz; neoplastik hastaliklar örnegin kati tümörler, cilt kanseri, melanoma, lenfoma ve endoteliyal kanserler ömegin gögüs kanseri, akciger kanseri, kolorektal kanser, mide kanseri,gastrointestinal sistemin diger kanserleri (örnegin özofaj kanseri ve19pankreatik kanser), prostat kanseri, böbrek kanseri, karaciger kanseri, mesane kanseri, servikal kanser, rahim kanseri, testis kanseri ve yumurtalik kanseri; derinatolojik durumlar `Örnegin akne vulgaris bulunur. Bulusa ait bir bilesigin veya koinpozisyonun bir anorektik olarak kullanilmasi yöntemleri de burada tarif edilir.Tercih edilen bir düzenekte DGATl aktivitesi ile baglantili durum veya bozukluk, bozulmus glukoz toleransi, Tip 2 diyabet veya obezitedir.Tercih edilen bir baska düzenekte DGATl aktivitesi ile baglantili durum veya bozukluk, hiperkolesterolemi, hiperlipidemi, dislipidemi, karisik dislipidemi veya hipertrigliseritmidir.Tercih edilen bir baska düzenekte DGAT] aktivitesi ile baglantili durum veya bozukluk, kilomikronemi veya ailevi kiloinikronemisendromudur.Koinbinasyon TerapileriDGATl ile iliskili, yukarida sayilan bir bozuklugun veya bir durumun tedavisi veya önlenmesi, buna ihtiyaç duyan bir süjeye, bu bulusta tarif edilen bir bilesikten terapötik açidan etkili bir miktarin uygulanmasindan olusur. Tedavi ayrica terap'otik açidan etkili miktarda bulusa ait bir bilesigin ve terapötik açidan etkili miktarda en az bir baska farmasötik açidan aktif bilesigin uygulanmasini içerebilir.
Buna göre bulus, bulusa ait bir bilesik ve en az bir ilave terap'otik ajan içeren farmasötik bir kompozisyon sunar. Kombinasyon ayrica ayni anda veya herhangi bir sirada sirayla, ayri ayri veya sabit bir kombinasyon halinde (öm., ayni farmasötik kompozisyon içinde)uygulanabilir.20Ozellikle bulusa ait bir kompozisyon veya ürün ayrica asagidakiler arasindan seçilen bir terapötik ajan içerebilir:a) anti-diyabetik ajanlar, örnegin insulin, insulin türevleri ve miinetikleri; insulin sekretagoglari örnegin sülfonilüreler, öm., Glipizid, gliburid ve Amaril; insulinotropik Sülfonilüre reseptörü ligandlari örnegin meglitinidler, öm., nateglinid ve repaglinid; protein tirosin fosfataz-IB (PTP-lB) inhibitörleri örnegin FTP-112; GSK3 (glikojen sintaz kinazi-3) inhibitörleri örnegin SB-517955, SB- 4195052, SB-216763, NN-57-0544l ve NN-57-05445; RXR ligandlari örnegin GW-O79l ve AGN-194204; sodyuma bagimli glukoz ortak tasima inhibitörleri örnegin T-1095; glikojen fosforilaz A inhibitörleri örnegin BAY R3401; biguanidler örnegin metformin; alfa-glukosidaz inhibitörleri örnegin akarboz; GLP-l (glukagon benzeri peptit-l), GLP-l analoglari örnegin Exendin-4 ve GLP-l minietikleri; ve DPPIV (dipeptidil peptidaz IV) inhibitörleri örnegin Vildagliptin;b) hipolipideinik ajanlar örnegin 3-hidroksi-3-iiietil-glutaril ko-enziin A (HMG-COA) reduktaz inhibitörleri, örn., lovastatin, pitavastatin, simvastatin, pravastatin, serivastatin, mevastatin velostatin, fluvastatin, dalvastatin, atorvastatin, rosuvastatin ve rivastatin; skualen sintaz inhibitörleri; FXR (farnesoid X reseptörü) ve LXR (karaciger X reseptöri'i) ligandlari; kolestiramin; fibratlar; nikotinik asit ve diger GPR109 agonistleri; kolesterol absorpsiyonu inhibitörleri örnegin ezetiinib; CETP inhibitörleri (kolesterol-ester-transfer-protein inhibitörleri) ve aspirin;c) anti-obezite ajanlari örnegin orlistat, sibutrainin ve CannabinoidReseptörü l (CBl) antagonistleri örn., riinonabant;21d) anti-hipertansif ajanlar, örn., halka diüretikleri örnegin etakrinik asit, furosemid ve torsemid; anjiyotensin dönüstürücü enzim (ACE) inhibitörleri örnegin benazepril, kaptopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moeksipril, perinodopril, kinapril, ramipril ve trandolapril; Na-K-ATPaZ meinbran pompasi inhibitörleri ömegin digoksin; nötrendopeptidaz (NEP) inhibitörleri; ACE/NEP inhibitörleri örnegin omapatrilat, sampatrilat ve fasidotril; anjiyotensin II antagonistleri örnegin kandesartan, eprosartan, irbesartan, losartaii, telmisartan ve valsartan, özellikle valsartan; renin inhibitörleri örnegin ditekiren, zankiren, terlakilen, aliskiren, RO 66-1132 ve RO-66-l 168; - adrenerjik reseptörü bloke edicileri örnegin asebutolol, atenolol, betaksolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol ve timolol; inotropik ajanlar örnegin digoksin, dobutamin ve milrinon; kalsiyum kanali bloke edicileri örnegin amlodipin, bepridil, diltiazem, felodipin, nikardipin, nimodipin, nifedipin, nisoldipin ve verapamil; aldosteron reseptörü antagonistleri ve aldosteron sintaz inhibitörleri ve e) peroksizom proliferatör-aktivatör reseptörlerinin agonistleri örnegin fenofibrat, pioglitazon, rosiglitazon, tesaglitazar, EMS-298585, L- 796449, patent basvurusu WO 2004/ 103995'te spesifik olarak tarif edilen bilesikler, yani örnek 1 ila 35'e ait bilesikler veya istem 2l'de spesifik olarak siralanmis bilesikler veya patent basvurusu WO 03/043985'te spesifik olarak tarif edilen bilesikler, yani örnek 1 ila 7'ye ait bilesikler veya istem l9'da spesifik olarak siralanmis bilesikler ve özellikle (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-triflor0metil-fenil)-0ksazol-4- ilmetoksi]-benzensülfonil} -2,3 -dihidro-l H-indol-2 -karboksilik veya bunun bir tuzu.Mevcut bulusa ait bilesigin diger aktif muhteviyat(lar)a agirlik oranidegisebilir ve her bir muhteviyatin etkin dozuna bagli olacaktir.22Genellikle her birinden etkin bir doz kullanilacaktir. Böylelikle örnegin mevcut bulusa ait bir bilesik, baska bir ajan ile birlestirildiginde mevcut bulusa ait bilesigin diger ajana agirlik orani genellikle yaklasik 100021 ila yaklasik 121000, tercihen yaklasik 20021 ila yaklasik 1:200 arasinda degisecektir. Burada tarif edilen günlük dozajlar elverisli sekilde bir kez (günde bir kerelik uygulama) veya bölünmüs dozajlarda (öm. günde iki kerelik uygulama için bölünmüs olarak) uygulanir.Yukarida tarif edilen bir kombinasyonun, hayvanlarda, özellikle insanlarda DGAT] aktivitesi ile baglantili bir durumun veya bir bozuklugun tedavisi veya önlenmesi amaçli bir ilacin üretiminde kullanilmasi da tarif edilir. Hayvanlarda, özellikle insanlarda DGATl aktivitesi ile baglantili bir durumun veya bozuklugun tedavisinde veya önlenmesinde kullanilmaya yönelik, yukarida tarif edildigi gibi bir kombinasyon da sunulur.Ayrica burada DGATl aktivitesi ile baglantili bir durumun veya bir bozuklugun tedavisi veya önlenmesi amaçli bir yöntem tarif edilir; bu yöntem, buna ihtiyaç duyan bir sü jeye yukarida tarif edilen bir kombinasyonun günlük olarak uygulanmasini içerir.Yukaridakilere uygun olarak, tercihen anti-diyabetik ajanlar, hipolipidemik ajanlar, anti-obezite ajanlar] ve anti-hipertansif ajanlar arasindan seçilen en az bir baska terapötik ajan içeren en az bir farmasötik kompozisyon ile es zamanli veya sirali sekilde kullanilacak, örn. burada tanimlanan bir yöntemde kullanilmaya yönelik, bulusa ait bir bilesik içeren bir terapötik kombinasyon, öm., bir kit, parçali bir kit burada tarif edilir. Kit, uygulama talimatlari daiçerebilir. Kombinasyon, sabit bir kombinasyon (örn., ayni farmasötik23kompozisyon içinde) veya serbest bir kombinasyon (om, ayri farmas'otik kompozisyonlar içinde) olabilir.Benzer sekilde burada terapötik açidan etkili miktarda istemlerde tanimlanan ve yukarida tarif edilen bir bilesigin veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunun ve bir ikinci ilaç maddesinin birlikte, örn. es zamanli olarak veya sirayla uygulanmasini içeren, yukarida tanimlandigi gibi bir yöntem tarif edilir; adi geçen ikinci ilaç maddesi, örn. yukarida belirtildigi gibi bir anti-diyabetik, bir hipolipidemik ajan, bir anti-obezite ajani veya bir anti-hipertansifajandir.ÖRNEKLERBurada asagidaki kisaltmalar kullanilmistir. L Litre LOD Kurumada kayip mL mililitre r.h. Nispi nem TG/DT Termo gravimetrik/Dif eransiyel Termal A Analiz DSC Diferansiyel Tarama Kalorimetrisi XRPD Toz X Isini Kirinimi THF Tetrahidrofuran DMSO Dimetilsi'ilfoksid MEK Metil Etil Keton TBME Metil Üçüncü] Butil Eter MTBE Metil Uçüncül Butil Eter MeOH Metanol 24 h Saat hrs Saat Mg miligram Kullanilan diger kisaltmalar, bu konuda geleneksel olanlardir.Kullanilan metodoloji, aletler ve standartlar i) Toz x isini kiriniini (PXRD) Toz X isini kirinim desenleri, asagidaki kosullar altinda bir Bruker D8Discovery difraktometre kullanilarak belirlendi: Alet: Bruker DS Discovery Isinim: CuKl &(40 kV, 40 mA) CuK] : 1.540598 Ä Tarama araligi 3° - 40° (2 teta degeri) Tarama tipi: 2teta taramasi/ dedektör taramasi (HI-STAR dedektör) Kademe tipi çerçeve basina 180 saniye Kademe büyüklügü 0.02derece Ilgili kati formlara ait XRPD profilleri Sekillerde gösterilir.
Karakteristik piklerin listesi burada asagidaki Tablolarda siralanir ve Sekillerde tarif edilir.Uzman kisi tarafindan takdir edecegi gibi asagida verilen Tablolardaki çesitli piklerin nispi yogunluklari, örnegin X isini huzmesindeki kristallerin oryantasyon etkileri veya analiz edilmekte olan materyalin safligi veya numunenin kristallik derecesi gibi bircok faktöre göredegisebilir. Pik pozisyonlari ayrica numune yüksekligindekivaryasyonlar için kayma yapabilir, ancak pik pozisyonlari önemli ölçüde Tablolarda tanimlandigi gibi kalacaktir. Uzman kisi ayrica farkli bir dalga boyu kullanilan ölçümlerin, Bragg denklemine -nÄ = 2d sin 0 göre farkli kaymalarla sonuçlanacagini da takdir edecektir.
Alternatif dalga boylari kullanilarak üretilen bu alternatif PXRDdesenleri yine de ayni materyali temsil eder.ii) TermograVimetrik/Diferansiyel Termal Analiz (TG/DTA) Alet Seiko TG/DTA Sicaklik oda sicakligi - araligi 295°CTarama hizi 10°/ dakikaNitro jen 100 ml/dakika akisi Bu konuda uzman kisilerce anlasilacagi gibi gözlemlenen piklerdeki küçük degisiklikler, kullanilan spesifik spektrometreye ve analistin örnek hazirlama teknigine göre beklenir. Yukarida bildirilen pik tahsislerinin her birinde bir hata marji vardir. Yukaridaki piktahsislerindeki hata marji, yaklasik ±1 cm`l ”dirOrnek `l : 2-((lR,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)piridin-2- i1)fenil)sikloheksi1)asetik asit Form A Meglumin Tuzunun Preparasyonu0.9ml DMSO içinde 255.6 mg ineglumin ihtiva eden, 50°C”deki berrak bir çözeltiye, 7ml THF içinde 560.1mg 2-((lR,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]0ksazol-2-ilamino)piridin-2-il)fenil)sikloheksil) asetik asit26ihtiva eden bir 2-((1 R,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]oksazol-2- ilainino)piridin-2-il)fenil)sikloheksil)asetik asit çözeltisi ilave edildi.
Ilavenin sonunda berrak çözelti bulaniklasti. Çözelti, 50°C7de isitildi ve daha fazla çökelme gözlendi. 15 ml MEK ilave edildi, sonra kati filtre edildi ve vakum altinda kurutuldu.Yukaridaki prosedür ile elde edilen 2-((1R,4R)-4-(4-(5- (benzo[d]oksazol-2-ilamino)piridin-2-il)fenil)sikloheksil)asetik asit Forin A”nin meglurnin tuzunun bir X isini toz kiriniin deseni belirlendi (Sekil 1). XRPD°deki en anlamli pikler, Tablo lidegösterilir.Tablo 1 : 2-((l R,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)piridin-2- il)fenil)sikloheksil)asetik asit Form A”nin inegluinin tuzu için enanlamli XRPD pikleri listesi. Açi Yogunluk % 2-Teta ° % 8.331 17.1 .152 23.8 11.489 16.8 12.797 31.3 14.008 45.3 .081 36.8 .814 80 16.594 38.9 17.235 47.8 18.629 63.9 19.487 40.3 27 20.421 43.4 .76 34.4 21.893 100 22.583 24.4 23.36 14.8 24.718 20.4 .741 34.8 26.661 18.4 27.316 1628.672 1929.386 13.1 31.73 19.8 34.096 14.4 36.997 11.9 Örnek 1 A: 2-((1R,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]0ksazol-2-ilamino)piridin-2- il)fenil)sikloheksil)asetik asit Form A”nin inegluinin tuzunun büyük ölçekli preparasyonu80.0 g 2-((1R,4R)-4-(4-(5-(beiizo[d]oksazol-2-ila1niiio)piridin-2- il)fenil)sikloheksil) asetik asit serbest asit, 37.6 g N-metilglukamin, 920 mL MeOH ve 920 mL THF, 3 litrelik 4 boyunlu bir siseye (mekanik karistirilarak) ilave edildi, sonra 61.5°C”ye 30 dakika boyunca yavas yavas isitildi ve 61-62°C,de (reflaksta) 2 saat süreyle tutularak karistirilabilir bir süspansiyon elde edildi. Içerik, 45°C,ye isitildi ve 45 ila 35°C”de 5 dakika boyunca 920 mL TBME ilave edildi ve sonra 15-17OCide 30 dakika süreyle karistirildi. Katilar filtre edildi ve sise ve filtre keki, 1x 517 mL TBME ile yikandi. Filtre edilen28materyal, 3 litrelik, 4 boyunlu bir siseye aktarildi. 1.2 L MeOl-I ilave edildi ve karisini, 60°C”de 1 saat süreyle isitildi. Karisim, 50°C”de kapali vakum altinda koyu bir bulamaç halinde konsantre edildi (~622 mL hacim, 622 g agirlik). 50 ila 40°C°de 15 dakika süreyle 1.125 L TBME ilave edildi. Süspansiyon, 15°C”ye 30 dakika içinde sogutuldu ve katilar filtre edildi. Sise ve filtre keki, 1x180 mL TBME ile yikaiidi ve sonra vakuinlu bir firin (70°C) içinde 16 saat süreyle kurutularak110.0 g bej kati elde edildi.Örnek 2: 2-((1R,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)piridin-2- il)fenil)sikloheksil)asetik asit Form B”nin meglumin tuzunun preparasyonu100mL THF ve 5mL suya, 4.5g 2-((1R,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]0ksazol- 2-ilamino)piridin-2-i1)feni1)sikloheksil)asetik asit ve 4.65g (DL)- kamforsülfonik asit ilave edildi. Karisim, 60°C”ye isitildi, kahverengi bir çözelti haline geldi ve oda sicakligina sogutuldu. F iltrat toplandi ve THF ile durulaiidi, sonra 9mL su içinde 3.91g meglumin (2:1 meglumin: 2-((1R,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)piridin-2- il)fenil)sikloheksil)asetik asit molar orani) ihtiva eden, 30°C°ye isitilarak ve oda sicakligina sogutularak elde edilmis bir çözeltiye ilave edildi. Çözelti, 50g°ye konsantre edildi, llOmL etanol ilave edildi ve soiira 80gsye konsantre edildi. 120mL etanol ilave edildi, sonra 77g”ye konsantre edildi. llOmL etanol ilave edildi, 70°C”de 1 saat süreyle isitildi ve sonra oda sicakligina sogutuldu. Süspansiyon filtre edildi, etanol (2 x 20mL) ile yikandi ve firin (60°C) içinde 15 saat süreyle kurutuldu.Yukaridaki prosedür ile elde edilen 2-((1R,4R)-4-(4-(5- (benzo[d]oksazol-2-ilamino)piridin-2-il)feni1)sikloheksil)asetik asit29Form B”nin me lumin tuzunun bir X 1 ini toz kirinim deseni belirlendi g S(Sekil 3). XRPD°deki en anlamli pikler, Tablo 29de gösterilir.Tablo 2: 2-((1R,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]oksazol-2-ila1nin0)piridin-2- i1)feni1)sikloheksil)asetik asidin megluinin tuzu için en anlamli XRPDpikleri listesi. Açi Yogunluk % 2-Teta ° % 4.671 96.6 6.913 100 9.25 13.4 1 1.409 13.7 14.143 17.7 .456 27.7 18.023 32.6 .6 20.6 23.786 18.5 .516 21.1 27.42 14 Örnek 3: 2-((1 R,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]0ksazol-2-ila1nino)piridin-2- i1)fenil)sikloheksi1)asetik asit Form C,nin meglumin tuzunun preparasyonu15.37 kg 2-((1R,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]0ksazol-2-ila1nin0)piridin-2- i1)fenil)sikloheksil)asetik asit, 7.52 kg N-metilglukamin ile karistirilir ve 331 kg THF ve 41 kg H20 karisimi içinde 55°C°de çözülür. Elde edilen berrak çözelti, 55°C°de en az 30 dakika süreyle tutularak30çözülmenin tamamlanmasi saglanir. Çözelti berrak filtre edilir. Berrak çözelti, kapali vakum altinda 50°C ceket sicakliginda (Tj) konsantre edilir. Elde edilen bulamaca (~92 L), 284 kg metanol ilave edilir ve kapali vakum altinda TJ: 50°C”de konsantre edilir. Elde edilen koyu bulamaç (~150 L), 180 kg metanol ile seyreltilir ve 50°C”de 1 saat süreyle tutulur. Daha sonra bulamaç 40°C°ye sogutulur ve 142 kg MTBE ilave edilir. Bulamaç, 4OOC”de en az 30 dakika süreyle tutulur ve 15°C”ye en az 50 dakika süreyle sogutulur. Daha sonra ürün filtre edilir ve MTBE ile yikanir ve kurutularak 21.6 kg (%94 verim) 2- ((1 R,4 R)-4-(4-(5-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)piridin-2- i1)feni1)sikloheksil)asetik asit meglumin Form C elde edilir.
Yukaridaki prosedür ile elde edilen 2-((1R,4R)-4-(4-(5- (benzo[d]oksazol-2-ilamino)piridin-2-i1)feni1)sikloheksil)asetik asit Form C”nin megluinin tuzunun bir X isini toz kiriniin deseni belirlendi(Sekil 5). XRPD°deki en anlamli pikler, Tablo 3°te gösterilir.Tablo 3: 2-((1R,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]0ksazol-2-i1amino)piridin-2- i1)fenil)sikloheksil)asetik asidin meglumin tuzu için en anlamli XRPDpikleri listesi. Açi Yogunluk % 2-Teta ° %4.064 1006.095 288.082 40.212.157 16.314.195 16.415.307 65.2 31 16.492 32.1 17.37 36.9 18.407 42.7 19.67 59.6 .875 31.8 22.308 35.4 23.287 2523.748 39.2 24.784 34.7 .445 38.4 26.486 31.1 28.286 20.5 .185 20.7 .752 26.6 32.385 2433.156 15.7 .752 15.9 Ornek 3A: 2-((lR,4R)-4-(4-(5-(ben20[d]0ksazol-2-ilamin0)piridin-2- il)fenil)sikloheksil)asetik asit Form A°nin meglumin tuzunun Form C°den preparasyonuIOOg 2-(( l R,4R)-4-(4-(5 -(benzo [d]oksazol-2-ilamin0)piridin-2- il)feni1)sik10heksil)asetik asit meglumin Form C, 2 Litrelik bir Argonaut reaktör içine konulur, 1.9 L MeOH içinde 9.2 g meglumin ihtiva eden bir çözelti reaktöre, bir hat filtresinden ilave edilir, sonra filtrat 1x 100 mL MeOH ile durulanir. Süspansiyon, 25°C”de mekanik olarak 16 saat süreyle karistirilir, ~10 mL karisim 20°C'de filtre edilir,32kek 20°C°de 4 mL MeOH/TBME (1/1) ile durulanir ve sonra filtre keki, 50°C°de (kapali vakum) 10 dakika süreyle kurutulur. Bulamaç, °C°ye sogutulur ve 30 dakika tutulur, katilar bir Buchner hunisinden (6.5" çapinda) filtre edilir ve tampon filtre edilir (hizli filtreleme), sonra reaktör ve filtre keki lx700 1nL MeOH/TBME (1/1, v/v) ile yikanir. Kek 2 saat süreyle havada kurutulur, sonra kati kek, vakumlu firin (65°C, 35 mbar) içinde 16 saat süreyle kurutularak 92.0 g tam beyaz olmayan kati 2-(( l R,4R)-4-(4-(5 -(benzo [d]0ksazol-2- ilarnino)piridin-2-il)fenil)sikloheksil)asetik asit megluniin Form A, %920 verimle elde edilir.Örnek 4: 2-((lR,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]oksazol-2-ilamin0)piridin-2- i1)feni1)sikloheksil)asetik asit Form H”nin nieglurnin tuzunun preparasyonuYaklasik 100 mg 2-(( l R,4R)-4-(4-(5 -(benzo[d]0ksazol-2- ilamino)piridin-2-il)fenil)sik10heksil)asetik asit meglumin Form A, 2 dakika süreyle tokmakli bir havan içinde elle su ile granül haline getirildi, kurutuldu ve XRPD ve TG/DTA ile analiz edildi.Yukaridaki prosedür ile elde edilen 2-((1R,4R)-4-(4-(5- (benzo[d]0ksazol-2-ilamino)piridin-2-il)fenil)sikloheksi1)asetik asit Form H”nin meglumin tuzunun bir X isini toz kirinim deseni belirlendi (Sekil 4). XRPD”deki en anlainli pikler, Tablo 4°tegösterilir.Tablo 4: 2-((1R,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]0ksazol-2-ilamino)piridin-2- il)fenil)sikloheksi1)asetik asit Form H'nin nieglumin tuzu için enanlainli XRPD pikleri listesi. 33 Açi Yogunluk % 2-Teta ° % .142 55.8 7.58 23.8 8.317 23.9 .184 27.6 12.864 32.9 14.052 73 .196 41.4 .918 50.2 16.765 33.6 17.416 44.] 18.191 68.6 18.882 49.7 19.789 46.3 .76 33.8 21.943 100 23.341 29.5 24.319 81 .793 36.3 27.199 25.9 28.722 20.4 Ornek 5 2-((1R,4R)-4-(4-(5 -(benzo[d]0ksazol-2-i1amino)piridin-2- i1)feni1)sik10heksi1) asetat sodyum tuzu 16.41g 2-((1R,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]0ksazol-2-ilamino)piridin-2-i1)feni1)sik10heksi1)asetik asit metil ester, 50ml metanol, 500ml34tetrahidrofuran ve 136111] su, karistirma çubuklu 1 litrelik siseye ilave edildi. Karisim, buz banyosu içinde sogutuldu, sonra 7441; sodyum hidroksid ilave edildi. Reaksiyon karisimi, 10 dakika süreyle karistirildi, sonra buz banyosu çikarildi. Reaksiyon karisimi, 40 saat süreyle daha karistirildi ve sonra filtre edildi. Filtrat, 70torr altinda °C su banyosu içinde bir süspansiyon halinde konsantre edildi.
Süspansiyona 300ml su ilave edildi ve süspansiyon, 4 saat süreyle oda sicakliginda karistirildi. SüSpansiyon filtre edildi; filtre edileii kek, 200m1 su ile yikandi. Yikanan kek, 60°C°de firin içinde 4 saat süreyle, sonra 50°C°de hafta sonu boyunca kurutuldu. 15.63g (%936 verim)hafif sarimsi kati elde edildi.Örnek 6 2-((1R,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]oksazo-2-ilamino)piridin-2- il)feni1)sikloheksil) asetat Hemi-kolin tuzu6ml THF içinde 400mg 2-((lR,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]0ksazol-2- ilamin0)piridin-2-il)feni1)sikloheksil) asetat serbest asit karistirilir ve 40°C”ye isitilarak koyu bir bulamaç olusturulur. Metanol çözeltisi içinde 283mg %40% kolin ~40°C°ye isitilir. Bulamaç, kolin çözeltisi ile karistirilarak sari bir çözelti elde edilir, Çökelme olduktan sonra bulamaç, bir gece süreyle 45° ila 50°C3de karistirilir ve 4ml metil etil keton ve 4ml THF ilave edilir. Bulamaç filtre edilir ve kati, vakumaltinda 40°C'de bir gece süreyle kurutulur.Örnek 7 2-((lR,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]0ksazol-2-ilamino)piridin-2- il)feni1)sikloheksil) asetat Potasyum tuzu6ml THF içinde 400mg 2-((lR,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]0ksazol-2- ilamino)piridin-2-il)fenil)sikloheksil) asetat serbest asit karistirilir ve40°C°ye isitilarak koyu bir bulamaç olusturulur. 105mg potasyum tert- 35butoksid, '1 m1 etanol ve 2m1 metanol içinde 40 - 50°C°de çözülür. Çökelme olduktan sonra bulamaç, bir gece süreyle 45° ila 50°C”de karistirilir ve 4ml metil etil keton ve 4ml THF ilave edilir. Bulamaç filtre edilir ve kati, vakum altinda 40°C”de bir gece süreyle kurutulur.Ornek 8 2-((1R,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]0ksazol-2-i1amino)piridin-2- il)fenil)sikloheksil) asetatin farkli tuz formlarinin ve serbest asidininFizikokiinyasal Ozellikleri (Stabilite ve Çözünürlük) Serbest Sodyum Meglumin Hemi-kolin Potasyum asit FormA Tuz/baz orani - 1:1 1:1 0.5:1 1:] + hidrat Moleküler Kütle 427.51 449.5 622.73 495.9 465.6] [g/mol] Kristallilik Kristalli Kristalli Kristalli Kristalli Kristalli (PXRD) Erime Noktasi 287.4 NA, 182.9 233 NA, hidrat (olasi (DSC) [OC] çoklu monohidrat) termal olaylar Erime entalpisi 152 NA, 48 NA, NA, çoklu termal (DSC) [J/ g] çoklu erimede olaylar termal dekompoze olaylar olur Agirlik kaybi 0.12 3.4 0.25 0.7 5.7 (TGA) [%l, 150°C9de Higroskopiklik [%1 %0-40 r.h. 0.136 13.] 0.162 1.44 4.52 36 %0-95 r.h. 0.251 16.2 0.588 15.95 21.77Kristallilikte Yok Yok Yok Yok Yokdegisim(PXRD)Çözünürlük[mg/m1] (pHnihai)pH 1 (0.1N <0.000 <0.0005 0.15(2.79) 0.14 (1.06) 0.05 (3.89)HCl) 5 (1.59) (1.03)pH 4.8 (50mM <0.000 <0.0005 <0.0005 0.015(4.76) <0.0005 (4.90)Asetat) 5 (4.76) (5.08) (4.88)pH 6.5 (50mM <0.000 0.0006 0.04 (7.27) 0.03 (7.15) <0.0005 (7.29)Fosfat) 5 (6.87) (8.5)SGFpH2.0 <0.000 0.062* <0.0005 0.095 (1.05) 0.003 (3.73) (2.38) (9.13) (2.37)FaSSIFV2 0.02 0.007 0.01 (6.86) 0.34(7.45) 0.095 (8.32) (6.34) (7.47)FeSSIF V2 0.06 0.003 0.001 n.d. n.d. (filtrelemede (5.53) (5.66) (6.26) (filtrelemed problem)eproblem)Su 0.01 0.023 0.07(10.4) 0.185 (9.77) 1.05 (103) (7.63) (9.3)IntrinsikÇözülme Hizi[mg dak'] cin`2]pH 4.5 (50mM 0.013 n.d. BLQ BLQ n.d. (tuz genlesti veAsetat) çöktü; spesifikbirim alani açikta tutamadi) pH 6.8 (50mM BLQ n.d. BLQ n.d. (tuz n.d. (tuz genlesti veFosfat)

Claims (15)

  1. ISTEMLER il)fenil)sikloheksil)asetik asidin bir meglumin tuzu.
  2. 2. Istem l°e göre tuz, buradaki tuz, asagidaki formül (la) ile temsil edilen meglumin tuzudur:
  3. ” (IL-u.3. 2-((lR,4R)-4-(4-(5-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)piridin-2- il)fenil)sikl0heksil)asetik asidin asagidaki formül (Ia) ile temsil edilen meglumin tuzunun kristal bir formu: iîl'cigi`
  4. 4. Istem 3”e ait kristal form, buradaki form, Form A olup karakterize edici 'özelligi, adi geçen formun asagidaki karakteristiklerden en az birine sahip olmasidir: a) iki teta derecesinde (± 0.1 derece) Tablo l”te gösterilen piklere 20 sahip bir X isini toz kirinim deseni; b) Sekil l°te gösterilene öneinli ölçüde uygun bir X isini koz kiriniin deseni; veya c) Sekil 2°de gösterilene öneinli ölçüde uygun bir termal gravimetrik analiz egrisi.
  5. 5. Istem 3°e ait kristal form, buradaki form, Form B olup karakterize edici özelligi, adi geçen formun asagidaki karakteristiklerden en az birine sahip olmasidir: a) iki teta derecesinde (± 0.1 derece) Tablo 27te gösterilen piklere sahip bir X isini toz kirinim deseni; b) Sekil 3ite gösterilene önemli ölçüde uygun bir X isini koz kiriniin deseni; veya C) Sekil 4°te gösterilene önemli ölçüde uygun bir termal gravimetrik analiz egrisi.
  6. 6. Istem 3°e ait kristal form, buradaki form, Form C olup karakterize edici özelligi, adi geçen formun asagidaki karakteristiklerden en az birine sahip olmasidir: a) iki teta derecesinde (± 0.1 derece) Tablo 3°te gösterilen piklere sahip bir X isini toz kirinim deseni; b) Sekil 5°te gösterilene önemli ölçüde uygun bir X isini koz kiriniin 0) Sekil 6°da gösterilene uygun bir diferansiyel taramali kalorimetre termogrami; veya (1) Sekil 7”de gösterilene önemli ölçüde uygun bir termal gravimetrik analiz egrisi.
  7. 7. Istem 3”e ait kristal form, buradaki form, Form H olup karakterize edici özelligi, adi geçen formun asagidaki karakteristiklerden en az birine sahip olmasidir: a) iki teta derecesinde (± 0.1 derece) Tablo 4”te gösterilen piklere sahip bir X isini toz kiriiiim deseni; b) Sekil 8”de gösterilene önemli ölçüde uygun bir X isini koz kirinim deseni; veya (1) Sekil 9”da gösterilene önemli ölçüde uygun bir termal gravimetrik analiz egrisi.
  8. 8. Istem 1 veya 23ye göre meglumin tuzu ve bir veya daha fazla farmasötik açidan kabul edilebilir tasiyici veya eksipiyan içeren farmasötik bir kompozisyon.
  9. 9. Ilave bir terapötik ajan içeren, istem 8°e göre bir kompozisyon.
  10. 10. Istem 3-7°den herhangi birine göre bir kristal form ve bir veya daha fazla farmasötik açidan kabul edilebilir tasiyici veya eksipiyan içeren farmasötik bir koinpozisyon.
  11. 11. Ilave bir terapötik ajan içeren, istem lO”a göre bir kompozisyon.
  12. 12. Istein l-2”den herhangi birine göre bir tuz olup, DGATl aktivitesi ile baglantili bir durumun veya bozuklugun tedavisinde veya önlenmesinde kullanilma amaçlidir.
  13. 13. Istem 3-7°den herhangi birine göre bir kristal form olup, DGATl aktivitesi ile baglantili bir durumun veya bozuklugun tedavisinde veya önlenmesinde kullanilma amaçlidir.
  14. 14. Istem 8-ll,den herhangi birine göre farmasötik bir kompozisyon olup, DGATl aktivitesi ile baglantili bir durumun veya bozuklugun tedavisinde veya önlenmesinde kullanilma amaçlidir.
  15. 15. Istem 12”ye göre kullanilma amaçli bir tuz, Istem 13,e göre kullanilma amaçli bir kristal form veya Istem 14'e göre kullanilma amaçli bir farmasötik kompozisyon, burada DGATl aktivitesi ile baglantili durum veya bozukluk, bozulmus glukoz toleransi, Tip 2 diyabet veya obezitedir.
TR2018/08198T 2013-01-11 2014-01-10 2-((1R,4R)-4-(4-(5-(Benzoksazol-2-ilamino)piridin-2-il)fenil)sikloheksil) asetik asidin meglumin tuz formları ve bunların dgat1 inhibitörleri olarak kullanımı. TR201808198T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361751443P 2013-01-11 2013-01-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201808198T4 true TR201808198T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=50001335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/08198T TR201808198T4 (tr) 2013-01-11 2014-01-10 2-((1R,4R)-4-(4-(5-(Benzoksazol-2-ilamino)piridin-2-il)fenil)sikloheksil) asetik asidin meglumin tuz formları ve bunların dgat1 inhibitörleri olarak kullanımı.

Country Status (16)

Country Link
US (2) US8987459B2 (tr)
EP (1) EP2943488B1 (tr)
JP (1) JP6302937B2 (tr)
KR (1) KR20150103747A (tr)
CN (1) CN104995188B (tr)
AR (1) AR101523A1 (tr)
AU (1) AU2014205276B2 (tr)
BR (1) BR112015016370A2 (tr)
CA (1) CA2896861A1 (tr)
EA (1) EA027688B1 (tr)
ES (1) ES2675398T3 (tr)
MX (1) MX2015008978A (tr)
PL (1) PL2943488T3 (tr)
PT (1) PT2943488T (tr)
TR (1) TR201808198T4 (tr)
WO (1) WO2014110344A1 (tr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8987459B2 (en) * 2013-01-11 2015-03-24 Novartis Ag Compounds for the treatment of conditions associated with DGAT1 activity
KR101684053B1 (ko) * 2015-01-20 2016-12-08 씨제이헬스케어 주식회사 벤즈이미다졸 유도체의 신규 결정형 및 이의 제조방법
BR112020021153A2 (pt) * 2018-04-17 2021-03-23 Cardurion Pharmaceuticals, Llc sais de meglumina de tienopirimidinas

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200303742A (en) 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
UA97474C2 (ru) * 2006-03-31 2012-02-27 Новартис Аг Соединения для лечения нарушений, связанных с активностью dgat1
WO2013169648A1 (en) * 2012-05-07 2013-11-14 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a dgat1 inhibtor and a triglyceride lowering drug
US8987459B2 (en) * 2013-01-11 2015-03-24 Novartis Ag Compounds for the treatment of conditions associated with DGAT1 activity

Also Published As

Publication number Publication date
CA2896861A1 (en) 2014-07-17
PL2943488T3 (pl) 2018-09-28
CN104995188B (zh) 2018-09-14
BR112015016370A2 (pt) 2017-07-11
KR20150103747A (ko) 2015-09-11
EA201591300A1 (ru) 2015-11-30
US20140200246A1 (en) 2014-07-17
JP2016505017A (ja) 2016-02-18
EP2943488A1 (en) 2015-11-18
US8987459B2 (en) 2015-03-24
AU2014205276B2 (en) 2016-10-20
EP2943488B1 (en) 2018-03-28
EA027688B1 (ru) 2017-08-31
ES2675398T3 (es) 2018-07-11
MX2015008978A (es) 2015-09-29
AU2014205276A1 (en) 2015-07-16
JP6302937B2 (ja) 2018-03-28
US9242971B2 (en) 2016-01-26
CN104995188A (zh) 2015-10-21
AR101523A1 (es) 2016-12-28
WO2014110344A1 (en) 2014-07-17
US20150166522A1 (en) 2015-06-18
PT2943488T (pt) 2018-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20140343102A1 (en) Crystalline forms of the sodium salt of (4--cyclohexyl)-acetic acid
CN113501821B (zh) 具有mgat-2抑制活性的稠合环衍生物
TW201336497A (zh) 噻唑啶二酮化合物之結晶型及其製法
JP2013532657A (ja) 環式ｎ，ｎ’−ジアリールチオ尿素及びｎ，ｎ’−ジアリール尿素−アンドロゲン受容体アンタゴニスト、抗癌剤、その調製のための方法及び使用
TR201808198T4 (tr) 2-((1R,4R)-4-(4-(5-(Benzoksazol-2-ilamino)piridin-2-il)fenil)sikloheksil) asetik asidin meglumin tuz formları ve bunların dgat1 inhibitörleri olarak kullanımı.
CN111718332B (zh) 2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物、组合物及其应用
EA031114B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОПИРИМИДО[5,4-f]ОКСАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ДИАЦИЛГЛИЦЕРИН АЦИЛТРАНСФЕРАЗЫ
WO2024063143A1 (ja) Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト作用を有する縮合環化合物