JP6302937B2 - 2−((1r,4r)−4−(4−(5−(ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)酢酸のメグルミン塩形態、およびdgat1阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
2−((1r,4r)−4−(4−(5−(ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)酢酸のメグルミン塩形態、およびdgat1阻害剤としてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
を有する化合物2−((1R,4R)−4−(4−(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)酢酸を開示している。
を有する2−((1R,4R)−4−(4−(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)酢酸のメグルミン塩を提供する。
多形性は、2種以上の特有の結晶種で結晶化するための化合物の能力である。
一態様において、本発明は、2−((1R,4R)−4−(4−(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)酢酸(式I)の塩を提供する。一実施形態において、式(I)の化合物の塩は、式(Ia)によって表されるメグルミン塩である。
a)表1に示されている通りの角度2θ(±0.1度)において、2つ以上のピーク(好ましくは3つのピーク、より好ましくは全てのピーク)を有するX線粉末回折パターン、
b)実質的に図1に示されている通りのX線粉末回折パターン、または
c)実質的に図2に示されている通りの熱重量測定分析曲線
の少なくとも1つを有することを特徴とする形態Aである。
a)表2に示されている通りの角度2θ(±0.1度)において、2つ以上のピーク(好ましくは3つのピーク、より好ましくは全てのピーク)を有するX線粉末回折パターン、
b)実質的に図3に示されている通りのX線粉末回折パターン、または
c)実質的に図4に示されている通りの熱重量測定分析曲線
の少なくとも1つを有することを特徴とする形態Bである。
a)表3に示されている通りの角度2θ(±0.1度)において、2つ以上のピーク(好ましくは3つのピーク、より好ましくは全てのピーク)を有するX線粉末回折パターン、
b)実質的に図5に示されている通りのX線粉末回折パターン、
c)実質的に図6に示されている通りの示差走査熱量測定曲線、または
d)実質的に図7に示されている通りの熱重量測定分析曲線
の少なくとも1つを有することを特徴とする形態Cである。
a)表4に示されている通りの角度2θ(±0.1度)に、2つ以上のピーク(好ましくは3つのピーク、より好ましくは全てのピーク)を有するX線粉末回折パターン、
b)実質的に図8に示されている通りのX線粉末回折パターン、または
c)実質的に図9に示されている通りの熱重量測定分析曲線
の少なくとも1つを有することを特徴とする形態Hである。
別の態様において、本発明は、2−((1R,4R)−4−(4−(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)酢酸(式I)の塩、および1つ以上の薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、式(I)の化合物の塩は、式(Ia)によって表されるメグルミン塩である。
a)賦形剤、例えばラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および/またはグリシン、
b)潤滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウムの塩、および/またはポリエチレングリコール、
c)バインダー、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、スターチペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン、
d)崩壊剤、例えば、スターチ、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ならびに/あるいは
e)吸収剤、着色剤、風味剤、および/または甘味料
が含まれる。
上述した通り、本発明の化合物は、動物、特にヒトにおけるDGAT1活性によって媒介される障害または状態の治療または予防に有用であり得る。
上記に列挙されているDGAT1関連の障害または状態の予防の処置は、本発明に記載されている化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することからなる。該処置は、本発明の化合物の治療有効量および少なくとも1種のさらなる薬学的に活性な化合物の治療有効量の投与も含まれ得る。即ち、本発明は、本発明の化合物および少なくとも1種の追加の治療剤を含む医薬組成物を提供する。該組合せは、同時にまたは任意の順番で逐次、別々にまたは固定組合せで(例えば同じ医薬組成物で)投与することもできる。
a)インスリン、インスリンの誘導体および模倣体などの抗糖尿病剤;スルホニル尿素剤などのインスリン分泌促進物質、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール;メグリチニドなどのインスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド;PTP−112などのタンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤;SB−517955、SB−4195052、SB−216763、NN−57−05441およびNN−57−05445などのGSK3(グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3)阻害剤;GW−0791およびAGN−194204などのRXRリガンド;T−1095などのナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤;BAY R3401などのグリコーゲンホスホリラーゼA阻害剤;メトホルミンなどのビグアナイド;アカルボースなどのαグルコシダーゼ阻害剤;GLP−1(グルカゴン様ペプチド−1)、エキセンディン−4およびGLP−1模倣体などのGLP−1類似体;ならびにビルダグリプチンなどのDPPIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、
b)3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタリルコエンザイムA(HMG−CoA)還元酵素阻害剤などの脂質低下剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン;スクアレンシンターゼ阻害剤;FXR(ファルネソイドX受容体)およびLXR(肝臓X受容体)リガンド;コレスチラミン;フィブラート系薬剤;コレスチラミンなどのニコチン酸胆汁酸結合樹脂;フィブラート系薬剤;ニコチン酸および他のGPR109アゴニスト;エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤;CETP阻害剤(コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤)、およびアスピリン、
c)オルリスタット、シブトラミンおよびカナビノイド受容体1(CB1)アンタゴニスト、例えば、リモナバンなどの抗肥満症剤、
d)降圧剤、例えば、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドなどのループ利尿剤;ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤;ジゴキシンなど、Na−K−ATPase膜ポンプの阻害剤;中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤;オマパトリラート、サンパトリラットおよびファシドトリルなどのACE/NEP阻害剤;カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサンタン、特にバルサンタンなどのアンジオテンシンIIアンタゴニスト;ジテキレン(ジテキレン)、ザンキレン、テルラキレン、アリスキレン、RO66−1132およびRO−66−1168などのレニン阻害剤;アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールなどの−アドレナリン作動性受容体遮断薬;ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンなどの変力薬;アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬;アルドステロン受容体アンタゴニスト;およびアルドステロンシンターゼ阻害剤、ならびに
e)フェノフィブラート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、テサグリタザル、BMS−298585、L−796449、特許出願WO2004/103995において具体的に記載されている化合物、即ち実施例1から35の化合物もしくは請求項21において具体的に列挙されている化合物、または特許出願WO03/043985において具体的に記載されている化合物、即ち実施例1から7の化合物もしくは請求項19において具体的に列挙されている化合物、およびとりわけ(R)−1−{4−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボキシリックもしくはその塩などのペルオキシソーム増殖因子活性化剤受容体のアゴニスト
から選択される治療剤をさらに含むことができる。
i)粉末X線回折(PXRD)
粉末X線回折パターンは、以下の条件下でBruker D8 Discovery回折計を使用して決定した:
DMSO 0.9ml中255.6mgのメグルミンの清澄な溶液に、50℃で、7mlのTHF中の560.1mgの2−((1R,4R)−4−(4−(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)酢酸の2−((1R,4R)−4−(4−(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)酢酸溶液を添加した。清澄な溶液が、添加の最後に濁った。溶液を50℃で加熱し、より多くの析出が観察された。15mlのMEKを添加し、次いで固体を濾過し、真空下で乾燥させた。
2−((1R,4R)−4−(4−(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)酢酸遊離酸80.0g、37.6gのN−メチルグルカミン、920mLのMeOHおよび920mLのTHFを、3Lの4つ口フラスコ(機械的撹拌)に添加した、次いで、61.5℃に30分かけてゆっくり加熱し、61〜62℃で(還流)で2時間維持することで、撹拌可能な懸濁液を得た。含有物を45℃に冷却し、920mLのTBMEを45℃〜35℃で5分かけて添加し、次いで、15〜17℃で30分間撹拌した。固体を濾過し、フラスコおよびフィルターケーキを1×517mLのTBMEで洗浄した。濾過材料を3Lの4つ口フラスコ中に移した。1.2LのMeOHを添加し、混合物を60℃で1時間加熱した。混合物を50℃にてハウス真空下で濃厚スラリー(約622mLの体積、622gの重量)に濃縮した。1.125LのTBMEを50℃〜40℃で15分かけて添加した。懸濁液を15℃に30分かけて冷却し、固体を濾過した。フラスコおよびフィルターケーキを1×180mLのTBMEで洗浄し、次いで、真空炉内(70℃)で16時間乾燥させることで、110.0gのベージュ色の固体を得た。
THF100mLおよび水5mLに、2−((1R,4R)−4−(4−(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)酢酸4.5gおよび(DL)−カンファースルホン酸4.65gを添加した。混合物を60℃に加熱し、茶色の溶液とし、室温に冷却した。濾液を回収し、THFですすぎ、次いで、30℃に加熱するとともに室温に冷却することによって得られた水9mL中のメグルミン(2:1のメグルミン:2−((1R,4R)−4−(4−(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)酢酸モル比)3.91gの溶液に添加した。溶液を50gに濃縮し、エタノール110mLを添加し、次いで、80gに濃縮した。エタノール120mLを添加し、次いで、77gに濃縮した。エタノール110mLを添加し、70℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却した。懸濁液を濾過し、エタノール(2×20mL)で洗浄し、炉中(60℃)で15時間乾燥させた。
2−((1R,4R)−4−(4−(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)酢酸15.37kgを、7.52kgのN−メチルグルカミンと混合し、331kgのTHFおよび41kgのH2Oの混合物中に55℃で溶解させる。結果として得られた清澄な溶液を55℃で少なくとも30分間保持することで、完全に溶解させる。溶液を清澄濾過する。清澄な溶液をハウス真空下にて50℃のジャケット温度(Tj)で濃縮する。結果として得られたスラリー(約92L)に、284kgのメタノールを添加し、ハウス真空(house vacuum)下にてTj=50℃で濃縮する。得られた濃厚スラリー(約150L)を180kgのメタノールで希釈し、50℃で1時間保持する。スラリーを次いで40℃に冷却し、142kgのMTBEを添加する。スラリーを40℃で少なくとも30分間保持し、15℃に少なくとも50分かけて冷却する。生成物を次いで濾過し、MTBEで洗浄し、乾燥させることで、2−((1R,4R)−4−(4−(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)酢酸メグルミン形態C21.6kg(94%の収率)を得る。
100gの2−((1R,4R)−4−(4−(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)酢酸メグルミン形態Cを、2LのArgonaut反応器中に添加し、1.9LのMeOH中の9.2gのメグルミンの溶液を、ラインフィルターを介して反応器内に添加し、次いで、濾液を1×100mLのMeOHですすぐ。懸濁液を25℃で機械的に16時間撹拌し、約10mLの混合物を20℃で濾過し、ケーキを20℃にて4mLのMeOH/TBME(1/1)ですすぎ、次いで、フィルターケーキを50℃で(ハウス真空)10分間乾燥する。スラリーを20℃に冷却し、30分間保持し、ブフナー漏斗(6.5”の直径)およびフィルターパッド(高速濾過)を介して固体を濾過し、次いで、反応器およびフィルターケーキを1×700mLのMeOH/TBME(1/1、v/v)で洗浄する。ケーキを2時間風乾し、次いで、固体ケーキを真空炉内(65℃、35mbar)で16時間乾燥させることで、92.0gのオフホワイトの固体2−((1R,4R)−4−(4−(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)酢酸メグルミン形態Aを、92.0%の収率で得る。
2−((1R,4R)−4−(4−(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)酢酸メグルミン形態Aおよそ100mgを、水を用いて手動で乳鉢および乳棒にて2分間顆粒化し、乾燥させ、XRPDおよびTG/DTAによって分析した。
16.41gの2−((1R,4R)−4−(4−(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)酢酸メチルエステル、50mlのメタノール、500mlのテトラヒドロフランおよび136mlの水を、撹拌子付きの1Lのフラスコ中に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、次いで、7.44gの水酸化ナトリウムを添加した。反応混合物を10分間撹拌し、次いで、氷浴を除去した。反応混合物をさらに40時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を、70トル未満にて25℃の水浴中で懸濁液に濃縮した。300mlの水を懸濁液に添加し、懸濁液を4時間室温で撹拌した。懸濁液を次いで濾過し、濾過したケーキを200mlの水で洗浄した。洗浄したケーキを炉中にて60℃で4時間、次いで50℃で週末にわたり乾燥させた。わずかに黄色がかった固体15.63g(93.6%の収率)が得られた。
6mlのTHF中に400mgの2−((1R,4R)−4−(4−(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)アセテート遊離酸を混合し、40℃に加温することで、薄いスラリーを形成した。メタノール溶液中の40%コリン283mgを約40℃に加温する。スラリーをコリン溶液と少しずつ混合することで、黄色の溶液を得る。析出が起こった後、スラリーを終夜45℃〜50℃で撹拌し、4mlのメチルエチルケトンおよび4mlのTHFを添加する。スラリーを濾過し、固体を真空下にて40℃で終夜乾燥する。
6mlのTHF中に400mgの2−((1R,4R)−4−(4−(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)アセテート遊離酸を混合し、約40℃に加温することで、薄いスラリーを形成する。105mgのカリウムtert−ブトキシドを、1mlのエタノールおよび2mlのメタノール中に40〜50℃で溶解する。析出が起こった後、スラリーを45℃〜50℃で終夜撹拌し、4mlのメチルエチルケトンおよび4mlのTHFを添加する。スラリーを濾過し、固体を真空下にて40℃で終夜乾燥する。
イヌにおける30mg/kgの溶液用量(精製水またはPBS中の10%HPβCD中に溶解させた2−((1R,4R)−4−(4−(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)酢酸ナトリウム材料)からの2−((1R,4R)−4−(4−(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)酢酸メグルミンの絶対的経口生物学的利用能は、1.5%である。同様の用量で、固体分散製剤は、およそ4倍高い曝露および5.4%の経口生物学的利用能を示した。固体分散を用いて100mg/kgおよび300mg/kgに用量増大すると、曝露はほとんど直線的に増加し、経口生物学的利用能は低くあり続けた(2〜3%)。
− 前臨床種における2−((1R,4R)−4−(4−(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)酢酸の低い有効用量(0.1〜0.3mg/kg)
− 2−((1R,4R)−4−(4−(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)酢酸メグルミンの懸濁液製剤の、前臨床種(ラットおよびイヌ)における高い多重曝露
− 2−((1R,4R)−4−(4−(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)酢酸メグルミンの動的水溶性は、ポリマーおよび/または界面活性剤との単純な物理的ブレンドにおいて、さらに改善することができる(20〜60倍)
− ナトリウム塩に対する、2−((1R,4R)−4−(4−(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)酢酸メグルミンの曝露および用量線形性における改善。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1]
2−((1R,4R)−4−(4−(5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)酢酸のメグルミン塩。
[2]
前記塩が、式(Ia)
[3]
式(Ia)
[4]
前記結晶形態は、以下の特徴の少なくとも1つを有することを特徴とする形態Aである、[3]に記載の結晶形態:
a)表1に示されている通りの角度2θ(±0.1度)にピークを有するX線粉末回折パターン、
b)実質的に図1に示されている通りのX線粉末回折パターン、または
c)実質的に図2に示されている通りの熱重量測定分析曲線。
[5]
前記結晶形態は、以下の特徴の少なくとも1つを有することを特徴とする形態Bである、[3]に記載の結晶形態:
a)表2に示されている通りの角度2θ(±0.1度)にピークを有するX線粉末回折パターン、
b)実質的に図3に示されている通りのX線粉末回折パターン、または
c)実質的に図4に示されている通りの熱重量測定分析曲線。
[6]
前記結晶形態は、以下の特徴の少なくとも1つを有することを特徴とする形態Cである、[3]に記載の結晶形態:
a)表3に示されている通りの角度2θ(±0.1度)にピークを有するX線粉末回折パターン、
b)実質的に図5に示されている通りのX線粉末回折パターン、
c)実質的に図6に示されている通りの示差走査熱量測定サーモグラム、または
d)実質的に図7に示されている通りの熱重量測定分析曲線。
[7]
前記結晶形態は、以下の特徴の少なくとも1つを有することを特徴とする形態Hである、[3]に記載の結晶形態:
a)表4に示されている通りの角度2θ(±0.1度)にピークを有するX線粉末回折パターン、
b)実質的に図8に示されている通りのX線粉末回折パターン、または
d)実質的に図9に示されている通りの熱重量測定分析曲線。
[8]
[1]または[2]に記載のメグルミン塩、および1種以上の薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
[9]
追加の治療剤を含む、[8]に記載の組成物。
[10]
[3]から[7]のいずれか一項に記載の結晶形態、および1種以上の薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
[11]
追加の治療剤を含む、[10]に記載の組成物。
[12]
DGAT1活性に関連する状態または障害の治療または予防において使用するための、[1]または[2]に記載の塩。
[13]
DGAT1活性に関連する状態または障害の治療または予防において使用するための、[3]から[7]のいずれか一項に記載の結晶形態。
[14]
DGAT1活性に関連する状態または障害の治療または予防において使用するための、[11]から[13]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[15]
[1]または[2]に記載の塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、DGAT1活性に関連する状態または障害を治療または予防するための方法。
[16]
[3]から[7]のいずれか一項に記載の結晶形態の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、DGAT1活性に関連する状態または障害を治療または予防するための方法。
[17]
[11]から[14]のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、DGAT1活性に関連する状態または障害を治療または予防するための方法。
Claims (19)
- 式(Ia)
- 式(Ia)
14.008;15.814;17.235;18.629;及び21.893の角度2θ(±0.1度)にピークを有するX線粉末回折パターンを有することを特徴とする形態Aである、結晶形態。 - 14.008;15.814;16.594;17.235;18.629;19.487;20.421;及び21.893の角度2θ(±0.1度)にピークを有するX線粉末回折パターンを有することを特徴とする形態Aである、請求項2に記載の結晶形態。
- 14.008;15.081;15.814;16.594;17.235;18.629;19.487;20.421;及び21.893の角度2θ(±0.1度)にピークを有するX線粉末回折パターンを有することを特徴とする形態Aである、請求項2に記載の結晶形態。
- 14.008;15.081;15.814;16.594;17.235;18.629;19.487;20.421;21.893;及び25.741の角度2θ(±0.1度)にピークを有するX線粉末回折パターンを有することを特徴とする形態Aである、請求項2に記載の結晶形態。
- 14.008;15.081;15.814;16.594;17.235;18.629;19.487;20.421;20.760;21.893;及び25.741の角度2θ(±0.1度)にピークを有するX線粉末回折パターンを有することを特徴とする形態Aである、請求項2に記載の結晶形態。
- 12.797;14.008;15.081;15.814;16.594;17.235;18.629;19.487;20.421;20.760;21.893;及び25.741の角度2θ(±0.1度)にピークを有するX線粉末回折パターンを有することを特徴とする形態Aである、請求項2に記載の結晶形態。
- 12.797;14.008;15.081;15.814;16.594;17.235;18.629;19.487;20.421;20.760;21.893;22.583;及び25.741の角度2θ(±0.1度)にピークを有するX線粉末回折パターンを有することを特徴とする形態Aである、請求項2に記載の結晶形態。
- 10.152;12.797;14.008;15.081;15.814;16.594;17.235;18.629;19.487;20.421;20.760;21.893;22.583;及び25.741の角度2θ(±0.1度)にピークを有するX線粉末回折パターンを有することを特徴とする形態Aである、請求項2に記載の結晶形態。
- 10.152;12.797;14.008;15.081;15.814;16.594;17.235;18.629;19.487;20.421;20.760;21.893;22.583;24.718;及び25.741の角度2θ(±0.1度)にピークを有するX線粉末回折パターンを有することを特徴とする形態Aである、請求項2に記載の結晶形態。
- 10.152;12.797;14.008;15.081;15.814;16.594;17.235;18.629;19.487;20.421;20.760;21.893;22.583;24.718;及び25.741の角度2θ(±0.1度)にピークを有するX線粉末回折パターンを有することを特徴とする形態Aである、請求項2に記載の結晶形態。
- 10.152;12.797;14.008;15.081;15.814;16.594;17.235;18.629;19.487;20.421;20.760;21.893;22.583;24.718;及び25.741の角度2θ(±0.1度)にピークを有するX線粉末回折パターンを有することを特徴とする形態Aである、請求項2に記載の結晶形態。
- 8.331;10.152;11.489;12.797;14.008;15.081;15.814;16.594;17.235;18.629;19.487;20.421;20.76;21.893;22.583;23.36;24.718;25.741;26.661;27.316;28.672;29.386;31.73;34.096;及び36.997の角度2θ(±0.1度)にピークを有するX線粉末回折パターンを有することを特徴とする形態Aである、請求項2に記載の結晶形態。
- 図1に示されている通りのX線粉末回折パターンを有することを特徴とする形態Aである、請求項2に記載の結晶形態。
〔図1〕
- 図2に示されている通りの熱重量測定分析曲線を有することを特徴とする形態Aである、請求項2に記載の結晶形態。
〔図2〕
- 請求項1に記載のメグルミン塩又は請求項2〜15のいずれか一項に記載の結晶形態、及び1種以上の薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
- 追加の治療剤を含む、請求項16に記載の組成物。
- DGAT1活性に関連する状態または障害の治療または予防において使用するための、請求項1に記載のメグルミン塩又は請求項2〜15のいずれか一項に記載の結晶形態を含む医薬組成物。
- DGAT1活性に関連する状態または障害の治療または予防において使用するための、請求項16又は17に記載の医薬組成物。
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