JP2016505017A

JP2016505017A - ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩形態、およびｄｇａｔ１阻害剤としてのそれらの使用

Info

Publication number: JP2016505017A
Application number: JP2015552797A
Authority: JP
Inventors: カパッチ−ダニエル，クリスティーナ; デラクリュ，マリリン; ゴン，バオキン; ジャイン，アカッシュ; ルー，ヤンソン; シャン，リジュン
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2013-01-11
Filing date: 2014-01-10
Publication date: 2016-02-18
Anticipated expiration: 2034-01-10
Also published as: PL2943488T3; CN104995188A; BR112015016370A2; AU2014205276B2; AU2014205276A1; US20150166522A1; JP6302937B2; PT2943488T; KR20150103747A; ES2675398T3; AR101523A1; CA2896861A1; MX2015008978A; WO2014110344A1; US8987459B2; US9242971B2; EP2943488B1; CN104995188B; EP2943488A1; EA201591300A1

Abstract

本発明は、２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩の新規な結晶形態、および動物、特にヒトにおけるＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害の治療または予防におけるそれらの使用に関する。【選択図】図１

Description

本発明は、２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸の新規な固体状態塩形態、およびこのような固体塩形態を含む医薬組成物、およびそのような新規な形態の製造プロセスに関する。本発明は、さらに、様々な状態の処置における、特にＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害の処置における、単独または１種以上の治療剤との組合せでの、新規な固体状態塩形態およびそれらの組成物の使用に関する。

肥満症は、エネルギー入力がエネルギー出力を超えるときに生じるエネルギーバランス障害とみなすことができ、過剰なカロリーの大部分がトリグリセリドに変換され、脂肪組織中に貯蔵される。肥満症の処置に関して現在承認されている薬物療法は、主に、食欲を抑制するかまたは小腸における脂質吸収に干渉するかのいずれかによってエネルギー入力を減少することによってエネルギーバランスを回復することを試みる。世界的に肥満症の有病率の急速な増加および現在の医学的治療の効力の欠如により、肥満症のための新規な薬理学的治療が必要とされている。

１つの有望な治療戦略は、トリグリセリド合成を阻害することに関与する。トリグリセリドは正常な生理機能に必要不可欠であるが、過剰のトリグリセリド蓄積は、肥満症をもたらし、それが非脂肪組織中で起こる場合は特に、インスリン抵抗性に関連する。ＤＧＡＴは、トリアシルグリセロール生合成における最終ステップを触媒する酵素である。ＤＧＡＴは、１，２−ジアシルグリセロールと脂肪性アシル−ＣｏＡとのカップリングを触媒し、コエンザイムＡおよびトリアシルグリセロールをもたらす。ＤＧＡＴ活性を示す２種の酵素が同定された：ＤＧＡＴ１（アシルｃｏＡ−ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１、Casesら、Proc. Natl. Acad. Sci. 95:13018-13023、1998を参照されたい）およびＤＧＡＴ２（アシルｃｏＡ−ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２、Casesら、J. Biol. Chem. 276:38870-38876、2001を参照されたい）。ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２は、著しいタンパク質配列相同性を共有しない。重要なことに、ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスは、高脂肪食餌療法誘発体重増加およびインスリン抵抗性から保護される（Smith et al、Nature Genetics 25:87-90、2000）。ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスの表現型は、ＤＧＡＴ１阻害剤が、肥満症および肥満症関連合併症の処置に対する有用性を有することを示唆している。

ＷＯ２００７／１２６９５７は、ＤＧＡＴ１の阻害剤であり、したがって、肥満症、糖尿病および関連の代謝障害などの状態または障害の処置において有用であることが開示されている化合物種を開示している。前記文献の実施例５−２３は、構造式（Ｉ）

を有する化合物２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸を開示している。

調製されたこの化合物の非塩形態および遊離酸は、低固有溶解および低可溶性を呈し、そのため大規模な製造および精製が困難となった。

したがって、大規模に調製および精製することが確実にでき、理想的には、安定であり貯蔵中に分解しない塩形態および物理的形態の式（Ｉ）の化合物を提供することが重要である。選択される塩形態／物理的形態はまた、薬物が、選択される意図した投与経路に適した製剤として製造されている間、安定でなければならない。その点において、改善された粉末の取扱い特性またはより高いかさ密度につながる塩形態、特に物理的形態の物性を考えることが必要であり得る。特に、非吸湿性は、良好な流動特性を得るために特に重要である。

最終生成物の特性は、予測可能であり確実に再現可能でもあるべきである。例えば、一貫性のない方式において得られる材料は、例えば、含水量がバッチによって異なる場合、慎重にモニタリングしなければならない。これは、薬物の取扱い、製造、分析および製剤において厄介な問題を加えることにつながる。

ある固体状態形態が、適当であると考えられる特性を呈し得る一方で、別の形態も、適切で正しい手段を用いて首尾よく薬物へと開発することができる特性を有し得る。したがって、化合物が商業化に適しているかどうかに関する決定は、望ましい特徴の正しいバランスを有する化合物の固体状態形態を見出すことに依存する。

２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸の製造および精製を改善するため、様々な塩形態および塩の様々な結晶形態が調製された。

一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の塩形態を提供する。一実施形態において、塩形態は、式（Ｉ）の化合物のメグルミン塩である。

別の態様において、本発明は、構造式（Ｉａ）

を有する２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩を提供する。

２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩は、様々な固体状態形態、即ち形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｈの形態で存在することができる。

一実施形態において、本発明は、形態Ａの形態で式（Ｉａ）に示されている通りの２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩を提供する。一実施形態において、本発明は、形態Ｂの形態で式（Ｉａ）に示されている通りの２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩を提供する。一実施形態において、本発明は、形態Ｃの形態で式（Ｉａ）に示されている通りの２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩を提供する。一実施形態において、本発明は、形態Ｈの形態で式（Ｉａ）に示されている通りの２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩を提供する。各固体状態形態は、それの対応する図において説明されている通りのＸ線回折パターンを特徴とし得る。各固体状態形態に特徴的な最も著しいピークは、対応する表に与えられている。

本発明の別の態様において、固体状態形態のいずれかの１つの形態における塩、および１種以上の薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物が提供される。本発明の別の態様において、該医薬組成物は、追加の治療剤を含む。

さらなる態様において、ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害の治療または予防において使用するための、上述した通りの固体状態形態のいずれかの１つの形態における式（Ｉａ）の塩、好ましくはメグルミン塩または医薬組成物が提供される。本発明の一態様として、ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を治療または予防するための薬を製造するための、そのような塩またはそのような医薬組成物の使用も提供される。

さらなる態様において、ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を治療または予防するための方法が提供され、この方法は、固体状態形態のいずれかの１つの形態における式（Ｉａ）の塩、好ましくはメグルミン塩の治療有効量、または本明細書に記載されている医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物のメグルミン塩形態の製造プロセスを提供する。

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉａ）に示されている通りの２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩の固体状態形態を製造するためのプロセスを提供する。一実施形態において、本発明は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｈの固体状態形態を有する式（Ｉａ）によって表される塩を製造するためのプロセスを提供する。

本開示のさらなる態様および実施形態は、以下の記載および特許請求の範囲において明記されている。

２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩、多形形態ＡのＸ線粉末回折パターンを示す図である。２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩の多形形態ＡのＴＧ／ＤＴＡサーモグラフを示す図である。２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩、多形形態ＢのＸ線粉末回折パターンを示す図である。２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩の多形形態ＢのＴＧ／ＤＴＡサーモグラフを示す図である。２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩、多形形態ＣのＸ線粉末回折パターンを示す図である。２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩の多形形態ＣのＤＳＣサーモグラムを示す図である。２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩の多形形態ＣのＴＧ／ＤＴＡサーモグラフを示す図である。２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩、多形形態ＨのＸ線粉末回折パターンを示す図である。２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩の多形形態ＨのＴＧ／ＤＴＡサーモグラフを示す図である。

本明細書において使用される様々な用語の定義を下記に列挙する。

式（Ｉ）の化合物の特別な固体状態塩形態は、「結晶形態Ｘ」、「結晶形Ｘ」、「多形形態Ｘ」と称されることがあり、ここで、「Ｘ」は、その特別な固体状態形態に割り当てられる文字である。

「固体状態形態」という用語および「結晶形態」という用語には、本明細書で使用される場合、無水結晶形態、部分的結晶形態、結晶形態の混合物、水和物結晶形態および溶媒和物結晶形態への言及が含まれる。

「水和物」という用語は、本明細書で使用される場合、３次元周期配列において１つ以上の水分子を含有する結晶形態を指す。それには、非化学量論的水和物、または半水化物、一水和物、二水和物および三水和物などの化学量論的水和物が含まれ得る。

「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用される場合、３次元周期配列における水以外の１つ以上の溶媒分子を含有する結晶形態を指す。

「本発明の化合物」という用語は、好ましくは結晶形態、例えば式（Ｉａ）の結晶形態、好ましくは実施例に記載されている通りの形態における式（Ｉ）の塩を指す。それには、無水結晶形態、部分的結晶形態、結晶形態の混合物、水和物結晶形態および溶媒和物結晶形態が含まれる。

「薬学的に許容される」という成句は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症がなく、ヒトまたは動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に相応するような化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。

本発明には、式（Ｉ）の化合物の全ての結晶形態および薬学的に許容される同位体標識形態が含まれる。同位体標識形態においては、１つ以上の原子が、同じ原子番号であるが自然において優位を占める原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子（単数または複数）によって置き換えられている。適切な同位体には、^２Ｈおよび^３Ｈなどの水素；^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃなどの炭素；^１３Ｎおよび^１５Ｎなどの窒素；^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏなどの酸素の同位体が含まれる。放射性同位元素を組み込むものなど特定の同位体標識化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位元素のトリチウム、即ち^３Ｈ、および炭素１４、即ち^１４Ｃは、それらの組込み容易さおよび検出の準備手段の観点から、この目的に特に有用である。重水素、即ち^２Ｈなど、より重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、増加したインビボ半減期または低減した投与量要求から生じる特定の治療的利点を与えることができ、それゆえ、一部の状況で好まれることがある。^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎなどの同位体を放射するポジトロンでの置換は、基質受容体占有を検査するためのポジトロンエミッショントポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られている従来技術によって、または以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載されているものと類似のプロセスによって調製することができる。

本明細書の全体にわたって、および特許請求の範囲において使用される場合、「処置」という用語は、関連分野の業者に知られている通りの全ての異なる形態または処置の様式を包含し、特に予防法、治癒法、進行の遅延、および対症的な処置が含まれる。

固体物性
多形性は、２種以上の特有の結晶種で結晶化するための化合物の能力である。

擬多形性は、新たな結晶形態がそれの分子充填内に揮発性溶媒を含有する場合に、溶媒和物または水和物に与えられる名称である。

異なる結晶形態または非晶質形態は、吸湿性、圧密時の挙動、貯蔵中の安定性、および粉砕固体の流動性など異なる固体状態物性を呈することがある。これらの特性は、順じて、商業生産のための活性医薬品としての特別な固体状態形態の適合性に影響する。例えば、流動性は、医薬品への加工中に材料を取り扱う容易さに影響する。粉末化化合物の粒子が互いに容易に流過しない場合、製剤専門家は、錠剤またはカプセルの製剤を開発する際にその事実を考慮しなければならず、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、スターチまたは第３リン酸カルシウムなどの流動促進剤の使用を要することがある。

同じ薬物の異なる結晶形態または非晶質形態は、溶解速度および生物学的利用能などの薬学的に重要な特性においても実質的な差異を有することがある。溶解速度は、シロップ、エリキシルおよび他の液体の薬を製剤する際の考慮事項であるだけでなく、それらが治療的な因果関係をもたらすこともある。例えば、患者の胃液における活性成分の溶解速度は治療的な因果関係をもたらし得、というのはそれが、経口投与の活性成分が患者の血流に達することができる速度に上限を課するからである。

これらの実際的な物理的特徴は、物質の特別な多形形態を定義する単位格子内分子の立体配座および配向によって影響を与えられる。多形形態は、非晶質材料または別の多形形態のものと異なる熱的挙動を引き起こすこともある。熱的挙動は、毛細管融点、熱質量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの技法によって実験室において測定され、一部の多形形態を他のものと区別するために使用することができる。特別な多形形態は、単結晶または粉末Ｘ線の結晶解析法、固体^１３ＣＮＭＲおよび^１９ＦＮＭＲ分光測定法、ならびに赤外分光測定法によって検出可能であり得る特有の分光学的特性をもたらすこともある。結晶形態を特徴づけるために使用される方法には、赤外分光法および融点決定も含まれる。

本発明の化合物
一態様において、本発明は、２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸（式Ｉ）の塩を提供する。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の塩は、式（Ｉａ）によって表されるメグルミン塩である。

別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）によって表される２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩の結晶形態を提供する。

一実施形態において、結晶形態は、本明細書において詳述されている様々な結晶形態から選択され、これらの各々は、図に描写されているのと実質的に同じピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする。別法として、各修飾体は、その対応する表において明記されている通りの特徴的なピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする。さらなる実施形態において、本発明は、角度変動が＋／−０．３°の２θ、または＋／−０．２°の２θ、または＋／−０．１５°の２θである本明細書に記載されている通りの式（Ｉ）の化合物の塩の結晶形態または式（Ｉａ）の化合物のいずれかを提供する。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物の結晶形態を提供し、ここで、前記形態は、以下の特徴
ａ）表１に示されている通りの角度２θ（±０．１度）において、２つ以上のピーク（好ましくは３つのピーク、より好ましくは全てのピーク）を有するＸ線粉末回折パターン、
ｂ）実質的に図１に示されている通りのＸ線粉末回折パターン、または
ｃ）実質的に図２に示されている通りの熱重量測定分析曲線
の少なくとも１つを有することを特徴とする形態Ａである。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物の結晶形態を提供し、ここで、前記形態は、以下の特徴
ａ）表２に示されている通りの角度２θ（±０．１度）において、２つ以上のピーク（好ましくは３つのピーク、より好ましくは全てのピーク）を有するＸ線粉末回折パターン、
ｂ）実質的に図３に示されている通りのＸ線粉末回折パターン、または
ｃ）実質的に図４に示されている通りの熱重量測定分析曲線
の少なくとも１つを有することを特徴とする形態Ｂである。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物の結晶形態を提供し、ここで、前記形態は、以下の特徴
ａ）表３に示されている通りの角度２θ（±０．１度）において、２つ以上のピーク（好ましくは３つのピーク、より好ましくは全てのピーク）を有するＸ線粉末回折パターン、
ｂ）実質的に図５に示されている通りのＸ線粉末回折パターン、
ｃ）実質的に図６に示されている通りの示差走査熱量測定曲線、または
ｄ）実質的に図７に示されている通りの熱重量測定分析曲線
の少なくとも１つを有することを特徴とする形態Ｃである。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物の結晶形態を提供し、ここで、前記形態は、以下の特徴
ａ）表４に示されている通りの角度２θ（±０．１度）に、２つ以上のピーク（好ましくは３つのピーク、より好ましくは全てのピーク）を有するＸ線粉末回折パターン、
ｂ）実質的に図８に示されている通りのＸ線粉末回折パターン、または
ｃ）実質的に図９に示されている通りの熱重量測定分析曲線
の少なくとも１つを有することを特徴とする形態Ｈである。

本発明のさらなる態様において、各結晶形態の実質的に純粋な形態が提供される。好ましくは、各結晶形態は、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％純粋な形態で提供される。

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物の水和物または半水和物を提供する。

投与経路および医薬製剤
別の態様において、本発明は、２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸（式Ｉ）の塩、および１つ以上の薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の塩は、式（Ｉａ）によって表されるメグルミン塩である。

別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）によって表される２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、結晶形態は形態Ａである。別の実施形態において、結晶形態は形態Ｂである。別の実施形態において、結晶形態は形態Ｃである。別の実施形態において、結晶形態は形態Ｈである。

本発明の化合物は通常、経口的、静脈内、皮下、口腔、直腸的、経皮的、経鼻的、気管的、気管支的に、任意の腸管外経路によって、経口または経鼻のスプレーとして、または吸入を介して投与される。腸管外投与方法には、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および注入が含まれる。本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらの調製方法は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、第19版、（Mack Publishing Company、1995）で見ることができる。

本発明の化合物は経口的に投与することができる。有利には、本発明の化合物は経口的に活性であってよく、活性の急速な発現および低毒性を有する。経口投与は嚥下を伴い、化合物が消化管に入るか、またはバッカルもしくは舌下での投与を用いることにより、化合物が口から直接に血流に入る。

経口投与に適した製剤の例は、錠剤などの固体製剤、微粒子を含有するカプセル剤、液剤、または散剤、ロゼンジ（液体充填を含む）、咀嚼物、マルチおよびナノ微粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、膜、オビュール（ovule）、スプレー剤ならびに液体製剤である。

液体製剤の例には、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシルが含まれる。これらは軟または硬カプセル中の充填剤として用いることができ、通常、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油、ならびに１種以上の乳化剤および／または懸濁剤を含む。液体製剤は固体の再構成によって、例えばサッシェから調製することもできる。

注射可能な組成物は、好ましくは等張の水溶液または懸濁液であり、坐剤は、有利には脂肪のエマルジョンまたは懸濁液から調製される。前記組成物は滅菌されるか、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝剤などのアジュバントを含有することができる。加えて、それらは、他の治療的に価値のある物質も含有することができる。前記組成物は従来の混合方法、顆粒化方法またはコーティング方法にそれぞれ従って調製され、活性成分を約０．１〜７５％、好ましくは約１〜５０％含有する。

経皮投与に適した製剤には、担体とともに治療有効量の本発明の化合物が含まれる。有利な担体には、患者の皮膚を通過することを補助するために吸収性の薬理学的に許容される溶媒が含まれる。特徴的には、経皮デバイスは、基材、化合物を任意に担体とともに含有するリザーバー、任意に患者の皮膚の化合物を長時間にわたって制御し、所定の速度で送達するための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に保持するための手段を含む包帯の形態である。

該化合物は、単独または薬学的に許容される賦形剤、添加剤または担体との組合せにおける組成物として投与することができる。本発明は、したがって、単独または１種以上の薬学的に許容される担体（添加剤）との組合せにおける治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。

このような担体または添加剤の例には、
ａ）賦形剤、例えばラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン、
ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウムの塩、および／またはポリエチレングリコール、
ｃ）バインダー、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、スターチペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、
ｄ）崩壊剤、例えば、スターチ、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ならびに／あるいは
ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤、および／または甘味料
が含まれる。

有用な添加剤の追加例は、A.HOURS.Kibbeによって編集され、American Pharmaceutical Association、Washington DC、ISBN:0-917330-96-Xによって出版されているHandbook of pharmaceutical excipients、第3版、またはRaymond C Rowe - Publisher: Science and Practiceによって編集された、Handbook of Pharmaceutical Excipients （第4版）に記載されており、これらを本明細書とともに参照により組み込む。

処置されるべき障害および患者ならびに投与経路に依存して、該組成物は変動する用量で投与することができる。一般に、本発明の化合物の一日用量範囲は、単回投与または分割投与において、対象の体重当り約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。他方で、一部の場合において、これらの範囲外の投与量を使用することが必要であり得る。

経口用組成物を用いる場合、本発明の化合物の適切な投与量範囲は、例えば、１日当たり該組成物中、対象の体重当り約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇである。経口投与のため、該組成物は、処置されるべき対象の症状に合わせた投与量の調整のために、好ましくは活性成分を０．０１ｍｇ〜２，０００ｍｇ、例えば０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．５、１．０、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、５００、７５０、８５０、１，０００および２，０００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供される。この投与レジメンは、最適な治療的応答を提供するために調整することができる。

一般に、糖尿病、肥満症に関連する糖尿病、糖尿病関連障害、肥満症および肥満症関連障害を治療および／または予防するため、組合せにおけるＤＧＡＴ１阻害剤は、単回投与もしくは１日当たり２回〜６回の分割投与で、または徐放性形態で、体重当り約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの１日投与量で投与される。投与レジメンは、最適な治療的応答を提供するために調整することができる。

本発明はさらに、「併用療法」の項において後述するように、第２の活性成分（即ち、組合せパートナー）を含む、本明細書において記載されている通りの医薬組成物、好ましくは錠剤またはゼラチンカプセル剤を提供する。

即ち、本発明は、医薬としての使用に関して本明細書に記載されている通りの医薬組成物を提供する。本明細書に記載されている通りの医薬組成物は、ＤＧＡＴ１活性に関連する障害または状態の処置における使用のためにも提供される。ＤＧＡＴ１活性に関連する障害または状態の処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載されている通りの医薬組成物も提供される。

このような処置を必要とする対象に該組成物の治療有効量を投与することを含む、ＤＧＡＴ１活性に関連する障害または状態を予防または治療する方法も提供される。

使用
上述した通り、本発明の化合物は、動物、特にヒトにおけるＤＧＡＴ１活性によって媒介される障害または状態の治療または予防に有用であり得る。

したがって本発明は、ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を治療または予防するための方法も提供し、この方法は、それを必要とする対象に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む。

したがって本発明は、動物、特にヒトにおけるＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を治療または予防するための薬を製造するための、単独または別の治療剤（下記を参照のこと）との組合せにおける本発明の化合物の使用を提供する。単独または別の治療剤（下記を参照のこと）との組合せにおける本発明の化合物は、動物、特にヒトにおけるＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を治療または予防する際の使用のためにも提供される。

ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害には、肥満症、糖尿病（１型または２型）、神経性拒食症、過食症、悪液質、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂質血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、カイロミクロン血症、家族性カイロミクロン血症症候群および非アルコール性脂肪性肝疾患などの代謝障害；アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性の心不全、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、脳卒中、虚血、虚血性の再灌流傷害、動脈瘤、再狭窄および血管狭窄などの循環器疾患；固形腫瘍、皮膚癌、メラノーマ、リンパ腫、および内皮癌、例えば、乳癌、肺癌、直腸結腸癌、胃癌、消化管の他の癌（例えば、食道癌および膵癌）、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌および卵巣癌などの腫瘍性疾患；尋常性ざ瘡などの皮膚科学的状態が含まれる。なお別の態様において、本発明は、本発明の化合物または組成物を食欲低下薬として使用する方法を提供する。

好ましい一実施形態において、ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害は、障害性グルコース耐性、２型糖尿病または肥満症である。

別の好ましい実施形態において、ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害は、高コレステロール血症、高脂質血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、または高トリグリセリド血症である。

別の好ましい実施形態において、ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害は、カイロミクロン血症または家族性カイロミクロン血症症候群である。

併用療法
上記に列挙されているＤＧＡＴ１関連の障害または状態の予防の処置は、本発明に記載されている化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することからなる。該処置は、本発明の化合物の治療有効量および少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物の治療有効量の投与も含まれ得る。即ち、本発明は、本発明の化合物および少なくとも１種の追加の治療剤を含む医薬組成物を提供する。該組合せは、同時にまたは任意の順番で逐次、別々にまたは固定組合せで（例えば同じ医薬組成物で）投与することもできる。

特に、本発明の組成物または生成物は：
ａ）インスリン、インスリンの誘導体および模倣体などの抗糖尿病剤；スルホニル尿素剤などのインスリン分泌促進物質、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール；メグリチニドなどのインスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；ＰＴＰ−１１２などのタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５などのＧＳＫ３（グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３）阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４などのＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５などのナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹＲ３４０１などのグリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤；メトホルミンなどのビグアナイド；アカルボースなどのαグルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、エキセンディン−４およびＧＬＰ−１模倣体などのＧＬＰ−１類似体；ならびにビルダグリプチンなどのＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、
ｂ）３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤などの脂質低下剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミン；フィブラート系薬剤；コレスチラミンなどのニコチン酸胆汁酸結合樹脂；フィブラート系薬剤；ニコチン酸および他のＧＰＲ１０９アゴニスト；エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤；ＣＥＴＰ阻害剤（コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤）、およびアスピリン、
ｃ）オルリスタット、シブトラミンおよびカナビノイド受容体１（ＣＢ１）アンタゴニスト、例えば、リモナバンなどの抗肥満症剤、
ｄ）降圧剤、例えば、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドなどのループ利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル（perinodopril）、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ジゴキシンなど、Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；オマパトリラート、サンパトリラットおよびファシドトリルなどのＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサンタン、特にバルサンタンなどのアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；ジテキレン（ジテキレン）、ザンキレン、テルラキレン、アリスキレン、ＲＯ６６−１１３２およびＲＯ−６６−１１６８などのレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールなどの−アドレナリン作動性受容体遮断薬；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンなどの変力薬；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤、ならびに
ｅ）フェノフィブラート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、テサグリタザル、ＢＭＳ−２９８５８５、Ｌ−７９６４４９、特許出願ＷＯ２００４／１０３９９５において具体的に記載されている化合物、即ち実施例１から３５の化合物もしくは請求項２１において具体的に列挙されている化合物、または特許出願ＷＯ０３／０４３９８５において具体的に記載されている化合物、即ち実施例１から７の化合物もしくは請求項１９において具体的に列挙されている化合物、およびとりわけ（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシリックもしくはその塩などのペルオキシソーム増殖因子活性化剤受容体のアゴニスト
から選択される治療剤をさらに含むことができる。

各場合において、特に化合物請求項および実施例の最終生成物において、最終生成物、医薬品調製および請求項の主題は、これらの公報および特許出願を参照することにより本明細書に組み込まれる。

さらなる活性成分（単数または複数）に対する本発明の化合物の重量比は変動してよく、各成分の有効量に依存する。一般に、それぞれの有効量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物が別の薬剤と組み合わせられる場合、本発明の化合物対他の薬剤の重量比は、一般に約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。本明細書に記載されている一日投与量は、好都合には、１回（１日１回の投与）または分割投与量（例えば、１日２回の投与用に分割される）で投与される。

本発明は、動物、特にヒトにおけるＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を治療または予防するための薬を製造するための、上述した通りの組合せの使用にも関する。動物、特にヒトにおけるＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害の治療または予防における使用のための、上述した通りの組合せも提供される。

本発明は、ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を治療または予防するための方法も提供し、この方法は、上述した通りの組合せを、それを必要とする対象に毎日投与することを含む。

上述した通り、本発明は、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤および降圧剤から選択される少なくとももう１つの治療剤を含む少なくとも１種の医薬組成物と同時にまたは逐次に使用される本発明の化合物を含む治療的組合せ、例えば、本明細書において定義されているいずれかの方法で使用するための、例えばキット、パーツキットも提供する。該キットは、その投与のための指示書を含むことができる。該組合せは、固定組合せ（例えば、同じ医薬組成物中で）または自由な組合せ（例えば、別々の医薬組成物中で）であってよい。

同様に、本発明は、特許請求の範囲において定義されており上述した通りの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量と第２薬物との、例えば同時または逐次での共投与を含む、上記で定義されている通りの方法を提供し、前記第２の薬物は、例えば上記に示唆されている通り、抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満症剤または降圧剤である。

以下の略語が本明細書において使用される。

使用される他の略語は当該分野において慣習的なものである。

使用した方法、機器および基準
ｉ）粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
粉末Ｘ線回折パターンは、以下の条件下でＢｒｕｋｅｒＤ８Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ回折計を使用して決定した：

それぞれの固体形態に関するＸＲＰＤプロファイルが図に示されている。

特徴的なピークの一覧は、本明細書において下記の表に列挙されており、図に記載されている。

当業者が十分に理解する通り、下記表における様々なピークの相対強度は、例えば、Ｘ線ビームにおける結晶の配向効果、または分析される材料の純度、または試料の結晶化の程度など多くの因子により変動し得る。ピーク位置は試料高さにおける変動に対してもシフトし得るが、ピーク位置は以下の表において定義されている通り実質的に変わらない。当業者は、異なる波長を使用する測定が、Ｂｒａｇｇ反応式ｎλ＝２ｄｓｉｎθに従って異なるシフトをもたらすことも理解するであろう。代替波長の使用によって生じるこのような代替ＰＸＲＤパターンは、それでもなお同じ材料を表す。

ｉｉ）熱質量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）

当業者によって理解される通り、観察されたピークにおけるわずかな変動は、用いられる特定の分光計および分析者の試料調製技法に基づいて予想される。いくらかの誤差範囲が、上記に報告されているピーク帰属の各々において存在する。前述のピーク帰属における誤差範囲は、約±１ｃｍ^−１である。

実施例１：２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩、形態Ａの調製
ＤＭＳＯ０．９ｍｌ中２５５．６ｍｇのメグルミンの清澄な溶液に、５０℃で、７ｍｌのＴＨＦ中の５６０．１ｍｇの２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸の２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸溶液を添加した。清澄な溶液が、添加の最後に濁った。溶液を５０℃で加熱し、より多くの析出が観察された。１５ｍｌのＭＥＫを添加し、次いで固体を濾過し、真空下で乾燥させた。

上記の手順によって得られた２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩、形態ＡのＸ線粉末回折パターンを決定した（図１）。ＸＲＰＤにおける最も顕著なピークを、表１に示す。

実施例１Ａ：２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩、形態Ａの大規模調製
２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸遊離酸８０．０ｇ、３７．６ｇのＮ−メチルグルカミン、９２０ｍＬのＭｅＯＨおよび９２０ｍＬのＴＨＦを、３Ｌの４つ口フラスコ（機械的撹拌）に添加した、次いで、６１．５℃に３０分かけてゆっくり加熱し、６１〜６２℃で（還流）で２時間維持することで、撹拌可能な懸濁液を得た。含有物を４５℃に冷却し、９２０ｍＬのＴＢＭＥを４５℃〜３５℃で５分かけて添加し、次いで、１５〜１７℃で３０分間撹拌した。固体を濾過し、フラスコおよびフィルターケーキを１×５１７ｍＬのＴＢＭＥで洗浄した。濾過材料を３Ｌの４つ口フラスコ中に移した。１．２ＬのＭｅＯＨを添加し、混合物を６０℃で１時間加熱した。混合物を５０℃にてハウス真空下で濃厚スラリー（約６２２ｍＬの体積、６２２ｇの重量）に濃縮した。１．１２５ＬのＴＢＭＥを５０℃〜４０℃で１５分かけて添加した。懸濁液を１５℃に３０分かけて冷却し、固体を濾過した。フラスコおよびフィルターケーキを１×１８０ｍＬのＴＢＭＥで洗浄し、次いで、真空炉内（７０℃）で１６時間乾燥させることで、１１０．０ｇのベージュ色の固体を得た。

実施例２：２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩、形態Ｂの調製
ＴＨＦ１００ｍＬおよび水５ｍＬに、２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸４．５ｇおよび（ＤＬ）−カンファースルホン酸４．６５ｇを添加した。混合物を６０℃に加熱し、茶色の溶液とし、室温に冷却した。濾液を回収し、ＴＨＦですすぎ、次いで、３０℃に加熱するとともに室温に冷却することによって得られた水９ｍＬ中のメグルミン（２：１のメグルミン：２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸モル比）３．９１ｇの溶液に添加した。溶液を５０ｇに濃縮し、エタノール１１０ｍＬを添加し、次いで、８０ｇに濃縮した。エタノール１２０ｍＬを添加し、次いで、７７ｇに濃縮した。エタノール１１０ｍＬを添加し、７０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。懸濁液を濾過し、エタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄し、炉中（６０℃）で１５時間乾燥させた。

上記の手順によって得られた２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩、形態ＢのＸ線粉末回折パターンを決定した（図３）。ＸＲＰＤにおける最も顕著なピークを、表２に示す。

実施例３：２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩、形態Ｃの調製
２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸１５．３７ｋｇを、７．５２ｋｇのＮ−メチルグルカミンと混合し、３３１ｋｇのＴＨＦおよび４１ｋｇのＨ_２Ｏの混合物中に５５℃で溶解させる。結果として得られた清澄な溶液を５５℃で少なくとも３０分間保持することで、完全に溶解させる。溶液を清澄濾過する。清澄な溶液をハウス真空下にて５０℃のジャケット温度（Ｔ_ｊ）で濃縮する。結果として得られたスラリー（約９２Ｌ）に、２８４ｋｇのメタノールを添加し、ハウス真空（house vacuum）下にてＴ_ｊ＝５０℃で濃縮する。得られた濃厚スラリー（約１５０Ｌ）を１８０ｋｇのメタノールで希釈し、５０℃で１時間保持する。スラリーを次いで４０℃に冷却し、１４２ｋｇのＭＴＢＥを添加する。スラリーを４０℃で少なくとも３０分間保持し、１５℃に少なくとも５０分かけて冷却する。生成物を次いで濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、乾燥させることで、２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸メグルミン形態Ｃ２１．６ｋｇ（９４％の収率）を得る。

上記の手順によって得られた２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩、形態ＣのＸ線粉末回折パターンを決定した（図５）。ＸＲＰＤにおける最も顕著なピークを、表３に示す。

実施例３Ａ：形態Ｃからの、２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩、形態Ａの調製
１００ｇの２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸メグルミン形態Ｃを、２ＬのＡｒｇｏｎａｕｔ反応器中に添加し、１．９ＬのＭｅＯＨ中の９．２ｇのメグルミンの溶液を、ラインフィルターを介して反応器内に添加し、次いで、濾液を１×１００ｍＬのＭｅＯＨですすぐ。懸濁液を２５℃で機械的に１６時間撹拌し、約１０ｍＬの混合物を２０℃で濾過し、ケーキを２０℃にて４ｍＬのＭｅＯＨ／ＴＢＭＥ（１／１）ですすぎ、次いで、フィルターケーキを５０℃で（ハウス真空）１０分間乾燥する。スラリーを２０℃に冷却し、３０分間保持し、ブフナー漏斗（６．５”の直径）およびフィルターパッド（高速濾過）を介して固体を濾過し、次いで、反応器およびフィルターケーキを１×７００ｍＬのＭｅＯＨ／ＴＢＭＥ（１／１、ｖ／ｖ）で洗浄する。ケーキを２時間風乾し、次いで、固体ケーキを真空炉内（６５℃、３５ｍｂａｒ）で１６時間乾燥させることで、９２．０ｇのオフホワイトの固体２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸メグルミン形態Ａを、９２．０％の収率で得る。

実施例４：２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩、形態Ｈの調製
２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸メグルミン形態Ａおよそ１００ｍｇを、水を用いて手動で乳鉢および乳棒にて２分間顆粒化し、乾燥させ、ＸＲＰＤおよびＴＧ／ＤＴＡによって分析した。

上記の手順によって得られた２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩、形態ＨのＸ線粉末回折パターンを決定した（図４）。ＸＲＰＤにおける最も顕著なピークを、表４に示す。

実施例５：２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸ナトリウム塩
１６．４１ｇの２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル、５０ｍｌのメタノール、５００ｍｌのテトラヒドロフランおよび１３６ｍｌの水を、撹拌子付きの１Ｌのフラスコ中に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、次いで、７．４４ｇの水酸化ナトリウムを添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、氷浴を除去した。反応混合物をさらに４０時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を、７０トル未満にて２５℃の水浴中で懸濁液に濃縮した。３００ｍｌの水を懸濁液に添加し、懸濁液を４時間室温で撹拌した。懸濁液を次いで濾過し、濾過したケーキを２００ｍｌの水で洗浄した。洗浄したケーキを炉中にて６０℃で４時間、次いで５０℃で週末にわたり乾燥させた。わずかに黄色がかった固体１５．６３ｇ（９３．６％の収率）が得られた。

実施例６：２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸ヘミ−コリン塩
６ｍｌのＴＨＦ中に４００ｍｇの２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）アセテート遊離酸を混合し、４０℃に加温することで、薄いスラリーを形成した。メタノール溶液中の４０％コリン２８３ｍｇを約４０℃に加温する。スラリーをコリン溶液と少しずつ混合することで、黄色の溶液を得る。析出が起こった後、スラリーを終夜４５℃〜５０℃で撹拌し、４ｍｌのメチルエチルケトンおよび４ｍｌのＴＨＦを添加する。スラリーを濾過し、固体を真空下にて４０℃で終夜乾燥する。

実施例７：２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸カリウム塩
６ｍｌのＴＨＦ中に４００ｍｇの２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）アセテート遊離酸を混合し、約４０℃に加温することで、薄いスラリーを形成する。１０５ｍｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、１ｍｌのエタノールおよび２ｍｌのメタノール中に４０〜５０℃で溶解する。析出が起こった後、スラリーを４５℃〜５０℃で終夜撹拌し、４ｍｌのメチルエチルケトンおよび４ｍｌのＴＨＦを添加する。スラリーを濾過し、固体を真空下にて４０℃で終夜乾燥する。

実施例８：２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）アセテートの異なる塩形態および遊離酸の生理化学的特性（安定性および可溶性）

表５：２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸メグルミンの結晶形態の特性。２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸に関する全ての安定性データ、可溶性データ、物理的特性および製造パラメータ。メグルミン塩、形態Ａは、他の試験した塩形態と比較して、好適に低い吸湿性、周囲状態および応力状態での良好な安定性、ならびに形態的特性に基づく好ましい物理的形態である。２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸メグルミン、形態Ａは、遊離酸形態に匹敵し得る安定性を有するが、遊離酸形態よりも改善された水溶性を有する。２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸メグルミン形態Ａは、実施例９に詳述されている両方の前臨床毒性種（ラットおよびイヌ）において高多重曝露（約１５０×有効曝露）を提供することができる。

実施例９：２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸メグルミンの高度なバイオ医薬性能を実証する重要なインビボデータ
イヌにおける３０ｍｇ／ｋｇの溶液用量（精製水またはＰＢＳ中の１０％ＨＰβＣＤ中に溶解させた２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸ナトリウム材料）からの２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸メグルミンの絶対的経口生物学的利用能は、１．５％である。同様の用量で、固体分散製剤は、およそ４倍高い曝露および５．４％の経口生物学的利用能を示した。固体分散を用いて１００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇに用量増大すると、曝露はほとんど直線的に増加し、経口生物学的利用能は低くあり続けた（２〜３％）。

メグルミン塩懸濁液を１００ｍｇ／ｋｇで用いると、固体分散に比較して血漿曝露における約３３％の減少が観察された。しかしながら、ラットと同様に、２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸についてイヌにおける有効ＡＵＣは非常に低く（０．３ｍｐｋで１３２ｎＭ．ｈｒ）、そのため、メグルミン塩懸濁液は、すでに、有効ＡＵＣに関して約１５０×高い曝露を提供しており、そのため、ＧＬＰ毒性学研究に適した手法と考えられた。固体分散製剤は、２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸メグルミン形態Ａ懸濁液ベースの製剤を使用することによって回避することができるいくつかの技術的難題を有する。

２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸メグルミンおよび２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸ナトリウム塩懸濁液の直接的なインビボ比較を、ラットおよびマウスにおいて実施した。ナトリウム懸濁液ではわずか９．６％であったのに対して、マウスにおける３０ｍｇ／ｋｇのメグルミン懸濁液は、１７．３％の生物学的利用能を有した。同様に、３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇで、ナトリウム懸濁液は、ラットにおいて用量線形でなく、それぞれ７．６％および４．６％の生物学的利用能を示す。メグルミン塩は、３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇにて用量線形（３．１％および３．８％の生物学的利用能）であり、３００ｍｐｋ（１．９％生物学的利用能）で非線形になるだけである。この前臨床データから、２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸メグルミンが、より良好な実施可能な塩であることが確認された。

２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸メグルミンを用いた標準的なカプセル製剤は、以下の観察に基づいて、ヒトにおける計画された有効用量範囲（１１〜１２０ｍｇ）を支持する推奨ＣＳＦストラテジーである：
− 前臨床種における２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸の低い有効用量（０．１〜０．３ｍｇ／ｋｇ）
− ２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸メグルミンの懸濁液製剤の、前臨床種（ラットおよびイヌ）における高い多重曝露
− ２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸メグルミンの動的水溶性は、ポリマーおよび／または界面活性剤との単純な物理的ブレンドにおいて、さらに改善することができる（２０〜６０倍）
− ナトリウム塩に対する、２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸メグルミンの曝露および用量線形性における改善。

Claims

２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩。
前記塩が、式（Ｉａ）

によって表されるメグルミン塩である、請求項１に記載の塩。
式（Ｉａ）

によって表される２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸のメグルミン塩の結晶形態。
前記結晶形態は、以下の特徴の少なくとも１つを有することを特徴とする形態Ａである、請求項３に記載の結晶形態：
ａ）表１に示されている通りの角度２θ（±０．１度）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、
ｂ）実質的に図１に示されている通りのＸ線粉末回折パターン、または
ｃ）実質的に図２に示されている通りの熱重量測定分析曲線。
前記結晶形態は、以下の特徴の少なくとも１つを有することを特徴とする形態Ｂである、請求項３に記載の結晶形態：
ａ）表２に示されている通りの角度２θ（±０．１度）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、
ｂ）実質的に図３に示されている通りのＸ線粉末回折パターン、または
ｃ）実質的に図４に示されている通りの熱重量測定分析曲線。
前記結晶形態は、以下の特徴の少なくとも１つを有することを特徴とする形態Ｃである、請求項３に記載の結晶形態：
ａ）表３に示されている通りの角度２θ（±０．１度）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、
ｂ）実質的に図５に示されている通りのＸ線粉末回折パターン、
ｃ）実質的に図６に示されている通りの示差走査熱量測定サーモグラム、または
ｄ）実質的に図７に示されている通りの熱重量測定分析曲線。
前記結晶形態は、以下の特徴の少なくとも１つを有することを特徴とする形態Ｈである、請求項３に記載の結晶形態：
ａ）表４に示されている通りの角度２θ（±０．１度）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、
ｂ）実質的に図８に示されている通りのＸ線粉末回折パターン、または
ｄ）実質的に図９に示されている通りの熱重量測定分析曲線。
請求項１または２に記載のメグルミン塩、および１種以上の薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
追加の治療剤を含む、請求項８に記載の組成物。
請求項３から７のいずれか一項に記載の結晶形態、および１種以上の薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
追加の治療剤を含む、請求項１０に記載の組成物。
ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害の治療または予防において使用するための、請求項１または２に記載の塩。
ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害の治療または予防において使用するための、請求項３から７のいずれか一項に記載の結晶形態。
ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害の治療または予防において使用するための、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
請求項１または２に記載の塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を治療または予防するための方法。
請求項３から７のいずれか一項に記載の結晶形態の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を治療または予防するための方法。
請求項１１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を治療または予防するための方法。