CN104995188B - 2-((1r,4r)-4-(4-(5-(苯并噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐形式和它们作为dgat1抑制剂的用途 - Google Patents

2-((1r,4r)-4-(4-(5-(苯并噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐形式和它们作为dgat1抑制剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN104995188B
CN104995188B CN201480003867.0A CN201480003867A CN104995188B CN 104995188 B CN104995188 B CN 104995188B CN 201480003867 A CN201480003867 A CN 201480003867A CN 104995188 B CN104995188 B CN 104995188B
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystal form
bases
degree
phenyl
pyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201480003867.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104995188A (zh
Inventor
C·卡帕茨-丹尼尔
M·德拉克鲁兹
B·宫
A·贾殷
Y·陆
L·张
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN104995188A publication Critical patent/CN104995188A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104995188B publication Critical patent/CN104995188B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及2‑((1R，4R)‑4‑(4‑(5‑(苯并[d]噁唑‑2‑基氨基)吡啶‑2‑基)苯基)环己基)乙酸(式(I))的盐的新晶型及其在治疗或预防与动物、特别是人的DGAT1活性相关的病症或障碍中的用途。

Description

2-((1R,4R)-4-(4-(5-(苯并噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯 基)环己基)乙酸的葡甲胺盐形式和它们作为DGAT1抑制剂的 用途
发明领域
本发明涉及2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基) 环己基)乙酸的新的固态盐形式和包含这些固体盐形式的药物组合物并且涉及用于制备这样的新形式的方法。本发明还涉及单独的所述新的固态盐形式及其组合物或它们与一种或多种治疗剂的组合在治疗各种病症中的用途，特别是在治疗与DGAT1活性相关的病症或障碍中的用途。
发明背景
肥胖可以被视为在能量输入超过能量输出时产生的能量平衡障碍，其中大部分过量的卡路里转化成甘油三酯类并且储存在脂肪组织中。目前批准用于治疗肥胖的药物主要通过经抑制食欲或干扰脂质在小肠中吸收减少能量输入以恢复能量平衡。由于全世界肥胖发生率的快速增加和目前的医学疗法缺乏有效性，所以需要用于肥胖的新的药理学疗法。
一种潜在的治疗策略包括抑制甘油三酯合成。尽管甘油三酯类为正常生理所必需的，但是过量的甘油三酯蓄积导致肥胖，且特别地当它出现在非脂肪组织中时与胰岛素抵抗相关。DGAT为催化三酰甘油生物合成中的最终步骤的酶。DGAT催化1，2-二酰基甘油与脂肪酰基酰基-CoA偶联而产生辅酶A和三酰甘油。已经鉴定了展示出DGAT活性的两种酶：DGAT1(酰基coA-二酰甘油酰基转移酶1，参见Cases等，Proc.Natl.Acad.Sci. 95：13018-13023，1998)和DGAT2(酰基coA-二酰甘油酰基转移酶2，参见 Cases等，J.Biol.Chem.276：38870-38876，2001)。DGAT1和DGAT2不共有明显的蛋白质序列同源性。重要的是，DGAT1剔除小鼠可防止高脂肪膳食诱导的体重增加和胰岛素抵抗(Smith等，Nature Genetics 25：87-90，2000)。DGAT1剔除小鼠表型提示DGAT1抑制剂具有治疗肥胖和肥胖-相关并发症的应用。
WO2007/126957公开了一类化合物，其被公开为DGAT1抑制剂，且由此用于治疗病症或障碍，例如肥胖、糖尿病和相关代谢障碍。该对比文件的实施例5-23公开了具有结构式(I)的化合物2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d] 噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸：
尚未制备这种化合物的盐形式，且游离酸显示低固有溶出度和低溶解度，使得难以大规模制备和纯化。
因此，重要的是提供可以可靠地大规模制备和纯化且理想地稳定且不会在储存时降解的盐形式和物理形式的式(I)的化合物。所选择的盐形式/ 物理形式还必须是稳定的，同时将药物物质制备成适合于所选择的预期施用途经的制剂。在该方面，有必要考虑到盐形式、特别是物理形式的物理特性，它们导致粉末的操作性改善或较高的堆密度。特别地，无吸湿性是特别重要的，以便得到良好的流动性。
终产物的特性还应是可预测的和可靠地可再现的。例如，必须谨慎地监测以不一致方式得到的物质，例如其中含水量在批与批之间有差异。这导致在操作、制备、分析和配制药物物质中增加的复杂性。
而一种固态形式可以显示出被视为适合的特性，另一种形式在适当正确的措施下也可以具有可以导致其成功地研发为药物的特性。关于化合物是否适合于商业化的决定由此取决于具有期望特性的正确平衡的化合物的固态形式。
发明概述
为了改善2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的制备和纯化，制备了各种盐形式和所述盐的各种晶型。
在一个方面，本发明提供式(I)的化合物的盐形式。在一个实施方案中，所述盐形式是式(I)的化合物的葡甲胺盐。
在另一方面，本发明提供具有结构式(Ia)的2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d] 噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐。
2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐可以以各种固态形式存在，即形式A、形式B、形式C或形式H。
在一个实施方案中，本发明提供如式(Ia)所示的形式A形式的 2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐。在一个实施方案中，本发明提供如式(Ia)所示的形式B形式的 2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐。在一个实施方案中，本发明提供如式(Ia)所示的形式C形式的 2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐。在一个实施方案中，本发明提供如式(Ia)所示的形式H形式的 2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐。每种固态形式可以通过如其相应附图中所示的X-射线衍射图进行表征。每种固态形式的最显著的峰特征在相应的表中给出。
在本发明的另一个方面，提供了药物组合物，其包含所述固态形式的任意一种形式的盐和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在本发明的另一个方面，所述药物组合物包含另一种治疗剂。
在另一个方面，提供式(Ia)的盐，优选葡甲胺盐，其为所述固态形式的任意一种形式，或如上所述的药物组合物，其用于治疗或预防与DGAT1 活性相关的病症或障碍。作为本发明的一个方面还提供这样的盐或这样的药物组合物在制备用于治疗或预防与DGAT1活性相关的病症或障碍的药物中的用途。
在另一个方面，提供用于治疗或预防与DGAT1活性相关的病症或障碍的方法，该方法包括对有此需要的受试者施用治疗有效量的所述固态形式的任意一种形式的式(Ia)的盐、优选葡甲胺盐或治疗有效量的本文所述的药物组合物。
在另一个方面，本发明提供用于制备式(I)化合物的葡甲胺盐的方法。
在另一个方面，本发明提供用于制备如式(Ia)所示的 2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐的固态形式的方法。在一个实施方案中，本发明提供用于制备由式(Ia)表示的盐的方法，所述由(Ia)表示的盐具有形式A、形式B、形式C 或形式H的固态形式。
本公开的另外的方面和实施方案在如下描述和权利要求中举出。
附图简述
图1显示2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐多晶型A的X-射线粉末衍射图。
图2是2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐的多晶型A的DSC热分析图。
图3显示2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐多晶型B的X-射线粉末衍射图。
图4是2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐的多晶型B的TG/DTA热分析图。
图5显示2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐多晶型C的X-射线粉末衍射图。
图6是2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐的多晶型C的DSC热分析图。
图7是2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐的多晶型C的TG/DTA热分析图。
图8显示2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐多晶型H的X-射线粉末衍射图。
图9是2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐的多晶型H的TG/DTA热分析图。
方面详述
本文所用的各种术语的定义如下。
式(I)化合物的具体固态盐形式可以称作“晶型X”、“晶型X”、“多晶型X”，其中‘X’是指定该具体固态形式的字母。
本文所用的术语“固态形式”和术语“晶型”包括所涉及的无水晶型、部分晶型、晶型混合物、水合物晶型和溶剂合物晶型。
本文所用的术语“水合物”是指在三维周期排列中包含一个或多个水分子的晶型。它可以包括非化学计算量的水合物或化学计算量的化合物，例如半水合物、一水合物、二水合物和三水合物。
本文所用的术语“溶剂合物”是指在三维周期排列中包含一个或多个非水的溶剂分子的晶型。
术语“本发明的化合物”是指式(I)的盐，优选其晶型，例如式(Ia)的晶型，优选如实施例中所述的形式。它包括无水晶型、部分晶型、晶型混合物、水合物晶型和溶剂合物晶型。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，它们适用于接触人体或动物组织，而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，具有相当的合理的有益/风险比。
本发明包括式(I)的化合物的所有结晶和药学上可接受的同位素标记的形式。在同位素标记的形式中，一个或多个原子被具有相同原子数，但原子量或质量数不同于天然占优势的原子量或质量数的原子替代。适合的同位素包括氢的同位素，例如2H和3H；碳的同位素，例如11C、13C和14C；氮的同位素，例如13N和15N；氧的同位素，例如15O、17O和18O。一些同位素标记的化合物例如并入放射性同位素的那些用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚即3H和碳-14即14C鉴于其易于并入和现成的检测方式而特别用于该目的。用较重的同位素例如氘即2H取代因更大的代谢稳定性可以提供一些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，且由此可以在一些情况中优选。用正电子发射同位素例如11C、18F、15O和13N取代可以用于检验底物受体占有率的正电子发射体层摄影(PET) 研究。一般地，可以通过本领域技术人员公知的常规技术或与附带实施例和制备中所述类似的方法，使用适合的同位素标记的试剂替代未标记的预先使用的试剂制备同位素标记的化合物。
作为在本说明书和权利要求中通篇使用的术语“治疗”包括作为本领域技术人员已知的所有不同治疗形式或模式，且特别地包括预防、治愈、延迟进展和治标性治疗。
固态物理特性
多态现象是化合物以一种以上不同的晶体种类结晶的能力。
当新的晶型在其分子填充物内包含挥发性溶剂时，假多态现象是给溶剂合物或水合物指定的名称。
不同的结晶或无定形形式可以显示不同的固态物理特性，例如吸湿性、压紧时的行为、储存过程中的稳定性和研磨固体的流动性。这些特性由此影响作为商业化生产的活性药物的特定固态形式的适合性。例如，流动性影响在加工成药物产品的过程中操作物质的便利性。当粉状化合物颗粒无法彼此便利地流过时，制剂专业人员必须考虑到研发片剂或胶囊剂，其可能有必要使用助流剂，例如胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸三钙。
同一药物的不同晶型或无定形形式也可能具有很大差异，例如溶出速率和生物利用度这样的药学上重要的特性。溶出速率不仅是配制糖浆剂、酏剂和其它液体药物中需要考量的，而且它们还具有治疗后果。例如，活性成分在患者胃液中的溶出速率可以具有治疗后果，因为它给口服施用的活性成分可以达到患者血流时的速率施加上限。
这些实际物理特性受分子在定义物质的特定多晶型的晶胞中的构象和取向影响。多晶型还可以产生不同于无定形物质或另一种多晶型的热行为。在实验室中通过例如毛细管熔点、热重分析法(TGA)和示差扫描量热法 (DSC)这样的技术测定热行为，并且其可以用于区分一些多晶型与其它的多晶型。特定的多晶型还可以产生不同的光谱特性，其可以通过单晶或粉末X-射线晶体学、固态13C NMR和19F NMR光谱法和红外光谱法检测。用于表征晶型的方法还包括红外光谱法和熔点测定。
本发明的化合物
在一个方面，本发明提供2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基) 吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸(式I)的盐。在一个实施方案中，式(I)的化合物的盐是由式(Ia)表示的葡甲胺盐。
在另一个方面，本发明提供由式(Ia)表示的2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d] 噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐的晶型。
在一个实施方案中，所述晶型选自本文详细描述的各种晶型，它们各自的特征在于基本上与附图中所述相同的X-射线衍射图。或者，每种改变通过具有如其相应表中举出的特征峰的X-射线衍射图表征。在另外的实施方案中，本发明提供如本文所述的式(I)的化合物或式(Ia)的化合物的盐的晶型的任意种，其中角度变化为+/-0.3°2-θ或+/-0.2°2-θ或+/-0.15°2-θ。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物的晶型，其中所述形式是形式A，其特征在于所述形式具有如下特征的至少一种：
a)如表1中所示的在2θ度(±0.1度)具有两个或多个峰(优选3个峰，更优选所有峰)的X-射线粉末衍射图；
b)基本上根据图1中所示的X-射线粉末衍射图；
c)基本上根据图2中所示的DSC热分析图；或
在一个实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物的晶型，其中所述形式是形式B，其特征在于所述形式具有如下特征的至少一种：
a)如表2中所示的在2θ度(±0.1度)具有两个或多个峰(优选3个峰，更优选所有峰)的X-射线粉末衍射图案；
b)基本上根据图3中所示的X-射线粉末衍射图；或
c)基本上根据图4中所示的热重量分析曲线。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物的晶型，其中所述形式是形式C，其特征在于所述形式具有如下特征的至少一种：
a)如表3中所示的在2θ度(±0.1度)具有两个或多个峰(优选3个峰，更优选所有峰)的X-射线粉末衍射图；
b)基本上根据图5中所示的X-射线粉末衍射图；
c)基本上根据图6中所示的示差扫描量热曲线；或
d)基本上根据图7中所示的热重量分析图。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物的晶型，其中所述形式是形式H，其特征在于所述形式具有如下特征的至少一种：
a)如表4中所示的在2θ度(±0.1度)具有两个或多个峰(优选3个峰，更优选所有峰)的X-射线粉末衍射图；或
b)基本上根据图8中所示的X-射线粉末衍射图；
c)基本上根据图9中所示的热重量分析曲线。
在本发明的另一个方面，提供每种晶型的基本上纯的形式。优选提供 80、85、90、95％或99％纯形式的每种晶型。
在另一个方面，本发明提供式(Ia)化合物的水合物或半水合物。
施用途经和药物制剂
在另一个方面，本发明提供包含2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸(式I)的盐和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在一个实施方案中，式(I)的化合物的盐是由式(Ia)表示的葡甲胺盐。
在另一个方面，本发明提供药物组合物，其包含由式(Ia)表示的 2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐的晶型。在一个实施方案中，所述晶型是形式A。在另一个实施方案中，所述晶型是形式B。在另一个实施方案中，所述晶型是形式C。在另一个实施方案中，所述晶型是形式H。
通常通过口服、静脉内、皮下、口含、直肠、表皮、鼻部、气管、支气管、任意胃肠外途经、作为口腔或鼻部喷雾剂或通过吸入施用本发明的化合物。胃肠外施用模式包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注。适合于递送本发明化合物的药物组合物及其制备方法可以在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第19版(MackPublishing Company，1995)中找到。
可以通过口服施用本发明的化合物。有利地，本发明的化合物可以是口服活性的，具有快速活性起效和低毒性。口服施用可以包括吞咽，使得化合物进入胃肠道；或可以使用口含或舌下施用，通过该方式，化合物从口腔直接进入血流。
适合于口服施用的制剂的实例是固体制剂，例如片剂、包含颗粒的胶囊、液体或粉末、锭剂(包括填充液体的)、口香糖、多颗粒和纳米粒、凝胶、固体溶液、脂质体、薄膜、阴道栓、喷雾剂和液体制剂。
液体制剂的实例包括混悬液、溶液、糖浆剂和酏剂。可以将它们作为填充物在软胶囊或硬胶囊中使用，且其一般地包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油，以及一种或多种乳化剂和/ 或助悬剂。液体制剂还可以通过例如从小药囊中再溶解固体制备。
可注射组合物优选为等渗水溶液或混悬液，并且有利地由脂肪乳剂或混悬液制备栓剂。可以对所述的组合物灭菌和/或这些组合物包含辅剂，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/ 或缓冲剂。此外，它们还可以包含其它治疗上有价值的物质。分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制备所述的组合物并且它们包含约0.1-75％，优选约1-50％的活性成分。
用于透皮施用的适合的制剂包括治疗有效量的本发明化合物与载体。有利的载体包括可吸收的药理学可接受的溶剂以便有助于通过宿主皮肤。在特征上，透皮装置为绷带形式，它包括裱褙层，包含所述化合物任选具有载体的储器，任选地以受控和预定速率在延长时间期限内递送化合物的宿主皮肤速率控制屏障和使装置与皮肤固定的用具。
可以单独地或作为与药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的组合物施用所述化合物。本发明由此提供药物组合物，其包含治疗有效量的单独地或与一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)的组合的本发明的化合物。
这样的载体或赋形剂的实例包括：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和或聚乙烯吡咯烷酮；
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
有用的赋形剂的另外的实例描述在如下文献中：《药物赋形剂手册》 (Handbookof pharmaceutical excipients)第3版，该手册由A.HOURS.Kibbe 编辑，AmericanPharmaceutical Association，Washington DC出版，ISBN： 0-917330-96-X；或《药物赋形剂手册》(Handbook of pharmaceutical excipients)(第4版)，该手册由Raymond C Rowe编辑-出版商：Science and Practice，将这些文献引入本文作为参考。
根据所治疗的障碍和患者以及施用途经的不同，可以以不同剂量施用所述组合物。一般地，本发明化合物的每日剂量范围在约0.0001mg/kg- 约100mg/kg，优选约0.001mg/kg-约50mg/kg体重受试者，分单次剂量或分次剂量。另一方面，在一些情况中，有必要使用超过该限制的剂量。
在使用口服组合物的情况中，本发明化合物的适合的剂量是，例如组合物中约0.001mg/kg-约100mg/kg体重受试者/天，优选约0.01mg-约 2000mg/天。为了口服施用，优选以片剂形式提供组合物，其包含0.01mg -2,000mg例如0.01、0.05、0.1、0.2、0.5、1.0、2.5、5、10、15、20、25、 30、40、50、75、100、125、150、175、200、225、250、500、750、850、 1,000和2,000毫克的活性成分，针对所治疗的受试者可以根据症状调整剂量。可以调整该剂量方案以便提供最佳的治疗响应。
一般地，为了治疗和/或预防糖尿病、与肥胖相关的糖尿病、糖尿病相关障碍、肥胖和肥胖相关障碍，以约0.0001mg/kg-约100mg/kg体重、优选约0.001mg/kg-约50mg/kg的每日剂量施用组合中的DGAT1抑制剂，以单剂量或分次剂量给予，每日2-6次，或以缓释形式给予。可以调整剂量方案以提供最佳治疗响应。
本发明还提供如本文所述的药物组合物，优选片剂或胶囊，其包含如下文‘联合疗法’部分中所述的第二种活性成分(即组合对)。
因此，本发明提供如本文所述的药物组合物，其用作药物。还提供如本文所述的药物组合物，其用于治疗与DGAT1活性相关的障碍或病症。还提供如本文所述的用于制备治疗与DGAT1活性相关的障碍或病症的药物的药物组合物。
还提供预防或治疗与DGAT1活性相关的障碍或病症的方法，包括对有这样治疗需要的受试者施用治疗有效量的所述组合物。
用途
如上文所述，本发明的化合物可以用于治疗或预防由动物、特别是人的DGAT1活性介导的障碍或病症。
因此，本发明还提供用于治疗或预防与DGAT1活性相关的病症或障碍的方法，该方法包含对有此需要的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。
因此，本发明提供单独的本发明的化合物或其与另一种治疗剂(参见下文)的组合在制备用于治疗或预防与动物、特别是人的DGAT1活性相关的病症或障碍的药物中的用途。还提供单独的本发明的化合物或其与另一种治疗剂(参见下文)的组合在治疗或预防与动物、特别是人的DGAT1活性相关的病症或障碍中的用途。
与哺乳动物DGAT1活性相关的病症或障碍包括：代谢性障碍，诸如肥胖、糖尿病(1型或2型)、神经性厌食、食欲亢进、恶病质、X综合征、胰岛素抵抗、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常、混合型血脂异常、高甘油三酯血症、乳糜微粒血症、家族性乳糜微粒血症综合征和非酒精性脂肪肝病；心血管疾病，诸如动脉粥样硬化、动脉硬化、急性心力衰竭、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、心肌病、心肌梗死、心绞痛、高血压、低血压、中风、局部缺血、缺血再灌注损伤、动脉瘤、再狭窄和血管狭窄；肿瘤病，诸如实体瘤、皮肤癌、黑素瘤、淋巴瘤和内皮癌，例如乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胃癌，其它胃肠道癌症(例如食道癌和胰腺癌)、前列腺癌、肾癌、肝癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌和卵巢癌；皮肤病症，诸如寻常痤疮。在另一个方面，本发明提供了使用本发明化合物或组合物作为食欲抑制药的方法。
在一个优选的实施方案中，与DGAT1活性相关的病症或障碍是葡萄糖耐量降低、2型糖尿病或肥胖。
在另一个优选的实施方案中，与DGAT1活性相关的病症或障碍是高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常、混合型血脂异常或高甘油三酯血症。
在另一个优选的实施方案中，与DGAT1活性相关的病症或障碍是乳糜微粒血症或家族性乳糜微粒血症综合征。
联合疗法
上述列出的DGAT1-相关障碍或病症的治疗或预防由对有此需要的受试者施用治疗有效量的本发明中所述的化合物组成。治疗还可以包括施用治疗有效量的本发明化合物和治疗有效量的至少另一种药物活性化合物。因此，本发明提供包含本发明化合物和至少另一种治疗剂的药物组合物。还可以同时或以任意的次序依次单独地或以固定的组合施用该组合(例如在同一药物组合物中)。
特别地，本发明的组合物或产品还可以包含治疗剂，其选自：
a)抗糖尿病药，诸如胰岛素，胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌素，诸如磺酰基脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利；促胰岛素磺酰基脲受体配体，诸如氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂诸如PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，诸如 SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR 配体，诸如GW-0791和AGN-194204；钠-依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，诸如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，诸如BAY R3401；双胍类，诸如二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂，诸如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素类肽-1)， GLP-1类似物，诸如Exendin-4和GLP-1模拟物；和DPPIV(二肽基肽酶IV) 抑制剂，诸如维达列汀(vildagliptin)；
b)降血脂药，诸如3-羟基-3-甲基-戊二酰戊二酰A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和rivastatin；鲨烯合酶抑制剂；FXR(法呢醇(farnesoid X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸胆汁酸结合树脂，诸如考来烯胺；贝特类；烟酸和其它GPR109激动剂；胆固醇吸收抑制剂，诸如依折麦布；CETP抑制剂(胆固醇-酯-转移-蛋白抑制剂)，和阿司匹林；
c)减肥药，诸如奥利司他、西布曲明和大麻素受体1(CB1)拮抗剂，例如利莫那班；
d)抗高血压药，例如髓袢利尿剂，诸如依他尼酸、呋塞米和托拉塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，诸如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利(perinodopril)、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATPase膜泵抑制剂诸如地高辛；中性肽链内切酶 (NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，诸如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，诸如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，诸如地替吉仑、占吉仑、特拉吉仑、阿利吉仑、RO 66-1132和RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻滞剂，诸如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；正性肌力药，诸如地高辛，多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，诸如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合酶抑制剂；和
e)过氧化物酶体增生物激活受体激动剂，诸如非诺贝特、吡格列酮、罗格列酮、替格列扎(tesaglitazar)、BMS-298585、L-796449，具体描述在专利申请WO 2004/103995中的化合物，即实施例1-35的化合物或具体列在权利要求21中的化合物或具体描述在专利申请WO 03/043985中的化合物，即实施例1-7的化合物或特别列在权利要求19中的化合物，且尤其是(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3- 二氢-1H-吲哚-2-甲酸或其盐。
在每种情况下，特别就化合物权利要求制备实施例中的终产物而言，将终产物、药物制剂和权利要求的主题引入本申请作为对这些公开文献和专利申请的参考。
本发明化合物与另一种活性成分的重量比可变且取决于每种成分的有效剂量。一般地，使用它们各自的有效剂量。因此，例如，当将本发明的化合物与另一种活性剂联用时，本发明化合物与另一种活性剂的重量比一般在约1000∶1-约1∶1000的范围，优选约200∶1-约1∶200。可以将本文所述的每日剂量便利地施用1次(每日施用1次)或以分次剂量施用(例如分成每日2次施用)。
本发明还涉及如上文所示的组合在制备用于治疗或预防与动物、特别是人的DGAT1活性相关的病症或障碍的药物中的用途。还提供如上文所述的用于治疗或预防与动物、特别是人的DGAT1活性相关的病症或障碍的组合。
本发明还提供用于治疗或预防与DGAT1活性相关的病症或障碍的方法，该方法包括对有此需要的受试者每日施用如上文所述的组合。
根据上述内容，本发明还提供治疗组合，例如药盒、套件药盒，例如其用于如本文所定义的任意方法中，其包含本发明的化合物，与至少一种药物组合物同时或依次使用，所述至少一种药物组合物包含至少另一种治疗剂，优选自抗糖尿病药、降血脂药、减肥药和抗高血压药。所述药盒可以包含用于其施用的说明书。所述组合可以是固定组合(例如在同一药物组合物中)或自由组合(例如在单独的药物组合物中)。
同样，本发明提供如上述所定义的方法，包含共同施用例如同时或依次施用治疗有效量的如权利要求和上述所定义的化合物或其药学上可接受的盐和第二种药物物质，所述第二种药物物质是例如如上所示的抗糖尿病药、降血脂药、减肥药或抗高血压药。
实施例
本文使用如下缩写。
L 升
LOD 干燥失重
mL 毫升
r.h. 相对湿度
TG/DTA 热重量/差热分析
DSC 示差扫描量热法
XRPD 粉末X-射线衍射
THF 四氢呋喃
DMSO 二甲亚砜
MEK 甲基乙基酮
TBME 甲基叔丁基醚
MTBE 甲基叔丁基醚
MeOH 甲醇
h 小时
hrs 小时
Mg 毫克
所用的其它缩写是本领域中常用的那些。
所用的方法、仪器和标准品
i)粉末x-射线衍射(PXRD)
使用Bruker D8 Discovery衍射仪器在如下条件下测定粉末X-射线衍射图：
相应固体形式的XRPD分布如图中所示。
特征峰列表在本文的下文中列出并且描述在图中。
正如本领域技术人员可以理解的，如下给出的表中的各种峰的相对强度可以因许多因素的不同而改变，例如X-射线束中晶体的定向效应或所分析的材料的纯度或样品的结晶度。峰位也可以因样品高度的变化而移动，但峰位基本上保持如指定表中所定义的。本领域技术人员还可以理解，根据布拉格方程-nλ＝2d sinθ，使用不同波长的测量值会导致不同的位移。尽管如此，但是这样的通过使用交替波长生成的交替PXRD图案是同一材料的代表。
ii)热重量/差热分析(TG/DTA)
正如本领域技术人员可以理解的，基于所用的特定光谱仪或分析样品制备技术预期所观察到的峰中的适度改变。在上述报道的每个峰排布中存在一些误差界限。在上述峰排布中的误差界限约为±1cm-1。
实施例1：2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己 基)乙酸的葡甲胺盐形式A的制备
在50℃向255.6mg葡甲胺在0.9ml的DMSO中的澄清溶液中加入 560.1mg的2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸在7ml THF中的2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2- 基)苯基)环己基)乙酸溶液。该澄清溶液在添加结束时变浑浊。在50℃加热该溶液，再次观察到沉淀。加入15ml MEK，然后过滤固体，真空干燥。
测定通过上述方法得到的2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基) 吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐形式A的X-射线粉末衍射图(图 1)。XRPD中的大部分显著峰如表1中所示。
角 强度％
2-θ° ％
8.331 17.1
10.152 23.8
11.489 16.8
12.797 31.3
14.008 45.3
15.081 36.8
15.814 80
16.594 38.9
17.235 47.8
18.629 63.9
19.487 40.3
20.421 43.4
20.76 34.4
21.893 100
22.583 24.4
23.36 14.8
24.718 20.4
25.741 34.8
26.661 18.4
27.316 16
28.672 19
29.386 13.1
31.73 19.8
34.096 14.4
36.997 11.9
表1：2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐形式A的大部分显著XRPD峰的列表。
实施例1A：2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己 基)乙酸的葡甲胺盐形式A的大规模制备
将80.0g的2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基) 环己基)乙酸游离酸、37.6g N-甲基葡糖胺、920mL MeOH和920mL THF 加入到3-L 4-颈烧瓶中(机械搅拌)，然后在30min内缓慢地加热至61.5℃，维持在61-62℃(回流)2h，得到可搅拌的混悬液。将内含物冷却至45℃，在45-35℃在5min内加入920mL TBME，然后在15-17℃搅拌30min。过滤固体，用1x 517mL TBME洗涤烧瓶和滤饼。将过滤的物质转入3-L 4- 颈烧瓶。加入1.2L MeOH，将该混合物在60℃加热1h。在50℃室内真空浓缩该混合物至得到浓稠淤浆(～622mL体积，622g重量)。在50-40℃在15min内加入1.125L TBME。在30min内将该混悬液冷却至15℃，过滤固体。用1x180mL TBME洗涤烧瓶和滤饼，然后在真空烘箱(70℃) 中干燥16h，得到110.0g黄褐色固体。
实施例2：2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己 基)乙酸的葡甲胺盐形式B的制备
向100mL THF和5mL水中加入4.5g的2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d] 噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸和4.65g的(DL)-樟脑磺酸。将该混合物加热至60℃，变成棕色溶液，冷却至室温。采集滤液，用THF 冲洗，然后加入到3.91g葡甲胺(2∶1葡甲胺：2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸摩尔比)在9mL水中的溶液中，通过加热至30℃并且冷却至室温得到。将该溶液浓缩至50g，加入110mL 乙醇，然后浓缩至80g。加入120mL乙醇，发然后浓缩至77g。加入110mL 乙醇，在70C搅拌1小时，然后冷却至室温。过滤该混悬液，用乙醇(2x 20mL) 洗涤，在烘箱中(60℃)干燥15hrs。
测定通过上述方法得到的2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基) 吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐形式B的X-射线粉末衍射图(图3)。 XRPD中的大部分显著峰如表2中所示。
角 强度％
2-θ° ％
4.671 96.6
6.913 100
9.25 13.4
11.409 13.7
14.143 17.7
15.456 27.7
18.023 32.6
20.6 20.6
23.786 18.5
25.516 21.1
27.42 14
表2：2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐的大部分显著XRPD峰的列表。
实施例3：2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己 基)乙酸的葡甲胺盐形式C的制备
将15.37kg的2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基) 苯基)环己基)乙酸与7.52kg N-甲基葡糖胺混合，在55℃溶于331kg THF和41kg H2O的混合物。将得到的澄清溶液在55℃保持至少30 分钟以确保溶解完全。过滤澄清溶液。在室内真空在50℃套夹温度(Tj) 下浓缩澄清溶液。向得到的淤浆(～92L)中加入284kg甲醇，在室内真空在Tj＝50℃浓缩。用180kg甲醇稀释得到的浓稠淤浆(～150L)，保持在50℃1hr。然后将该淤浆冷却至40℃，加入142kg MTBE。将该淤浆保持在40℃至少30分钟，在至少50分钟内冷却至15℃。然后过滤产物，用MTBE洗涤，干燥，得到21.6kg(94％收率)的 2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸葡甲胺形式C。
测定通过上述方法得到的2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基) 吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐形式C的X-射线粉末衍射图(图 5)。在XRPD中的大部分显著峰如表3中所示。
角 强度％
2-θ° ％
4.064 100
6.095 28
8.082 40.2
12.157 16.3
14.195 16.4
15.307 65.2
16.492 32.1
17.37 36.9
18.407 42.7
19.67 59.6
20.875 31.8
22.308 35.4
23.287 25
23.748 39.2
24.784 34.7
25.445 38.4
26.486 31.1
28.286 20.5
30.185 20.7
30.752 26.6
32.385 24
33.156 15.7
35.752 15.9
表3：2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐的大部分显著XRPD峰的列表。
实施例3A：由2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环 己基)乙酸的葡甲胺盐形式C制备形式A
在2-L Argonaut反应器中加入100g的2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸葡甲胺形式C，将9.2g葡甲胺在 1.9L MeOH中的溶液通过线路过滤器加入反应器，然后用1x 100mL MeOH冲洗滤液。在25℃以机械方式将该混悬液搅拌16h，在20℃过滤～10mL混合物，在20℃用4mL MeOH/TBME(1/1)冲洗饼状物，然后在 50℃(室内真空)干燥滤饼10min。将该淤浆冷却至20℃，保持30min，通过布氏漏斗(6.5″直径)和滤垫(速滤)过滤固体，然后用1x700mL MeOH /TBME(1/1，v/v)洗涤反应器和滤饼。风干饼状物2h，然后在真空烘箱中干燥固体饼状物(65℃，35mbar)16h，得到92.0g黄白色固体2-((1R，4R)-4- (4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸葡甲胺形式A，收率为92.0％。
实施例4：2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己 基)乙酸的葡甲胺盐形式H的制备
在乳钵和乳钵手动用水将约100mg的2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑 -2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸葡甲胺形式A制粒2分钟，干燥，通过XRPD和TG/DTA分析。
测定通过上述方法得到的2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基) 吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐形式H的X-射线粉末衍射图(图 8)。在XRPD中的大部分显著峰如表4中所示。
角 强度％
2-θ° ％
5.142 55.8
7.58 23.8
8.317 23.9
10.184 27.6
12.864 32.9
14.052 73
15.196 41.4
15.918 50.2
16.765 33.6
17.416 44.1
18.191 68.6
18.882 49.7
19.789 46.3
20.76 33.8
21.943 100
23.341 29.5
24.319 81
25.793 36.3
27.199 25.9
28.722 20.4
表4：2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐形式H的大部分显著的XRPD峰列表。
实施例5 2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己 基)乙酸钠盐
将16.41g的2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基) 环己基)乙酸甲酯、50ml甲醇、500ml四氢呋喃和136ml水加入到带有搅棒的1L烧瓶中。用冰浴冷却该混合物，然后加入7.44g氢氧化钠。将该反应混合物搅拌10分钟，然后除去冰浴。将该反应混合物再搅拌40小时，然后过滤。在70托下在25℃水浴中将滤液浓缩至得到混悬液。将300ml 水加入到该混悬液中，将该混悬液在室温搅拌4小时。然后过滤该混悬液；用200ml水洗涤滤饼。在60℃在烘箱中将洗涤的饼状物干燥4小时，然后在50℃干燥一个周末。得到15.63g(93.6％收率)的淡黄色固体。
实施例6 2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己 基)乙酸盐半胆碱盐
在6ml THF中混合400mg的2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸盐游离酸并温热至～40℃以形成稀的淤浆。将283mg 40％胆碱的甲醇溶液温热至～40℃。将该淤浆与胆碱溶液分部分混合，得到黄色溶液。沉淀发生后，将该淤浆在45°-50℃搅拌过夜，加入4ml甲基乙基酮和4ml THF。过滤淤浆，在40℃真空干燥固体过夜。
实施例7 2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己 基)乙酸盐钾盐
在6ml THF中混合400mg的2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸盐游离酸，并温热至～40℃，形成稀的淤浆。在40-50℃将105mg叔丁醇钾溶于1ml乙醇和2ml甲醇。沉淀发生后，将该淤浆在45°-50℃搅拌过夜，加入4ml甲基乙基酮和4ml THF。过滤淤浆，在40℃真空干燥固体过夜。
实施例8 2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己 基)乙酸盐的不同盐形式和游离酸的生化特性(稳定性和溶解性)
表5 2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸盐葡甲胺的晶型特性。2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2- 基)苯基)环己基)乙酸的全部稳定性数据、溶解度数据、物理特性和制备参数。基于其有利的低吸湿性、在环境和压力条件下的良好稳定性和形态特性，葡甲胺盐形式A是优于其它研究的盐形式的物理形式。2-((1R，4R)-4-(4- (5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸葡甲胺形式A具有与游离酸形式相差无几的稳定性，而具有超过游离酸形式的改善的水溶性。 2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸盐葡甲胺形式A能够在两种临床前tox物种(大鼠和狗)中提供高暴露倍数 (～150x于有效暴露率)，详细描述在实施例9中。
实施例9显示2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环 己基)乙酸盐葡甲胺的高级生物药物学性能的关键体内数据
将来自30mg/kg溶液剂量(2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基) 吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸钠物质溶于10％HPβCD的纯水或PBS溶液的溶液)的2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸葡甲胺在狗中的绝对口服生物利用度为1.5％。在类似剂量下，固体分散体制剂显示约4-倍以上暴露和5.4％的口服生物利用度。在使用固体分散体的剂量递增至100和300mg/kg时，暴露几乎呈线性增加且口服生物利用度持续低(2-3％)。
使用100mg/kg的葡甲胺盐混悬液，观察到在血浆中的暴露率低于固体分散体约33％。然而，与大鼠类似，2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2- 基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸在狗中的有效AUC极低(在0.3mpk为 132nM.hr)，且由此葡甲胺盐混悬液已经提供超过有效AUC的～150x以上的暴露率且由此被视为用于GLP毒理学研究的适合的方法。该固体分散体制剂存在几个技术挑战，通过使用基于2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2- 基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸葡甲胺形式A的混悬液的制剂能够避免这些技术挑战。
在大鼠和小鼠中进行2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶 -2-基)苯基)环己基)乙酸葡甲胺和2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基) 吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸钠盐混悬液的直接体内比较。葡甲胺混悬液在 30mg/kg时在小鼠中具有17.3％的生物利用度，与之相比，钠混悬液仅为 9.6％。同样，在30和100mg/kg下，钠混悬液在大鼠中非剂量线性的，分别显示7.6％和4.6％的生物利用度。葡甲胺盐在30和100mg/kg为剂量线性的(3.1％和3.8％的生物利用度)且仅在300mpk变成非线性的(1.9％的生物利用度)。从该临床前数据中可以证实2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2- 基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸葡甲胺是具有良好性能的盐。
基于如下观察结果，具有2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基) 吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸葡甲胺的标准胶囊制剂是推荐用于支持在人体中计划的有效剂量范围的CSF策略：
-2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸在临床前物种中的低有效剂量(0.1-0.3mg/kg)
-来自2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸葡甲胺的混悬液制剂在临床前物种(大鼠和狗)中的高暴露倍数
-2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸葡甲胺的动力学水溶解度可以因与聚合物和/或表面活性剂的简单物理混合而进一步改善(20-60倍)
-2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸葡甲胺的暴露和剂量线性的改善超过钠盐

Claims (16)

1.2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐，其由式(Ia)表示：
2.由式(Ia)表示的2-((1R，4R)-4-(4-(5-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐的晶型：
其中该晶型为晶型A，其特征在于所述晶型具有的X-射线粉末衍射图在选自14.008、15.814、16.594、17.235、18.629、19.487、20.421和21.893的2θ度(±0.1度)处具有峰。
3.根据权利要求2的晶型，其中该晶型为晶型A，其特征在于所述晶型具有的X-射线粉末衍射图在选自14.008、15.081、15.814、16.594、17.235、18.629、19.487、20.421和21.893的2θ度(±0.1度)处具有峰。
4.根据权利要求2的晶型，其中该晶型为晶型A，其特征在于所述晶型具有的X-射线粉末衍射图在选自14.008、15.081、15.814、16.594、17.235、18.629、19.487、20.421、21.893和25.741的2θ度(±0.1度)处具有峰。
5.根据权利要求2的晶型，其中该晶型为晶型A，其特征在于所述晶型具有的X-射线粉末衍射图在选自14.008、15.081、15.814、16.594、17.235、18.629、19.487、20.421、20.760、21.893和25.741的2θ度(±0.1度)处具有峰。
6.根据权利要求2的晶型，其中该晶型为晶型A，其特征在于所述晶型具有的X-射线粉末衍射图在选自12.797、14.008、15.081、15.814、16.594、17.235、18.629、19.487、20.421、20.760、21.893和25.741的2θ度(±0.1度)处具有峰。
7.根据权利要求2的晶型，其中该晶型为晶型A，其特征在于所述晶型具有的X-射线粉末衍射图在选自12.797、14.008、15.081、15.814、16.594、17.235、18.629、19.487、20.421、20.760、21.893、22.583和25.741的2θ度(±0.1度)处具有峰。
8.根据权利要求2的晶型，其中该晶型为晶型A，其特征在于所述晶型具有的X-射线粉末衍射图在选自10.152、12.797、14.008、15.081、15.814、16.594、17.235、18.629、19.487、20.421、20.760、21.893、22.583和25.741的2θ度(±0.1度)处具有峰。
9.根据权利要求2的晶型，其中该晶型为晶型A，其特征在于所述晶型具有的X-射线粉末衍射图在选自10.152、12.797、14.008、15.081、15.814、16.594、17.235、18.629、19.487、20.421、20.760、21.893、22.583、24.718和25.741的2θ度(±0.1度)处具有峰。
10.根据权利要求2的晶型，其中该晶型为晶型A，其特征在于所述晶型具有的X-射线粉末衍射图在选自8.331、10.152、11.489、12.797、14.008、15.081、15.814、16.594、17.235、18.629、19.487、20.421、20.76、21.893、22.583、23.36、24.718、25.741、26.661、27.316、28.672、29.386、31.73、34.096和36.997的2θ度(±0.1度)处具有峰。
11.根据权利要求2的晶型，其中该晶型为晶型A，其特征在于所述晶型具有基本上根据图1所示的X-射线粉末衍射图。
12.根据权利要求2的晶型，其中该晶型为晶型A，其特征在于所述晶型具有基本上根据图2所示的DSC热分析图。
13.药物组合物，其包含根据权利要求1的葡甲胺盐和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
14.根据权利要求13的组合物，其包含另一种治疗剂。
15.药物组合物，其包含根据权利要求2的晶型和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
16.根据权利要求15的组合物，其包含另一种治疗剂。
CN201480003867.0A 2013-01-11 2014-01-10 2-((1r,4r)-4-(4-(5-(苯并噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐形式和它们作为dgat1抑制剂的用途 Expired - Fee Related CN104995188B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361751443P 2013-01-11 2013-01-11
US61/751,443 2013-01-11
PCT/US2014/011005 WO2014110344A1 (en) 2013-01-11 2014-01-10 Meglumine salt forms of 2-((1 r,4r)-4-(4-(5-(benzoxazol-2-ylamino)pyridin-2-yl)phenyl)cyclohexyl) acetic acid and their use as dgat1 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104995188A CN104995188A (zh) 2015-10-21
CN104995188B true CN104995188B (zh) 2018-09-14

Family

ID=50001335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480003867.0A Expired - Fee Related CN104995188B (zh) 2013-01-11 2014-01-10 2-((1r,4r)-4-(4-(5-(苯并噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐形式和它们作为dgat1抑制剂的用途

Country Status (16)

Country Link
US (2) US8987459B2 (zh)
EP (1) EP2943488B1 (zh)
JP (1) JP6302937B2 (zh)
KR (1) KR20150103747A (zh)
CN (1) CN104995188B (zh)
AR (1) AR101523A1 (zh)
AU (1) AU2014205276B2 (zh)
BR (1) BR112015016370A2 (zh)
CA (1) CA2896861A1 (zh)
EA (1) EA027688B1 (zh)
ES (1) ES2675398T3 (zh)
MX (1) MX2015008978A (zh)
PL (1) PL2943488T3 (zh)
PT (1) PT2943488T (zh)
TR (1) TR201808198T4 (zh)
WO (1) WO2014110344A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2015008978A (es) * 2013-01-11 2015-09-29 Novartis Ag Formas de sal de meglumina del acido 2-( (1r, 4r)-4-(4-(5- (benzoxazol-2-ilamino) piridin-2-il) fenil) ciclohexil)-acetico, y su uso como inhibidores de acil-coa-diacilglicerol-acil-transfer asa 1 (dgat1).
KR101684053B1 (ko) * 2015-01-20 2016-12-08 씨제이헬스케어 주식회사 벤즈이미다졸 유도체의 신규 결정형 및 이의 제조방법
AU2019255233A1 (en) * 2018-04-17 2020-11-26 Cardurion Pharmaceuticals, Llc Meglumine salts of thienopyrimidines

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101415683A (zh) * 2006-03-31 2009-04-22 诺瓦提斯公司 新化合物
WO2013169648A1 (en) * 2012-05-07 2013-11-14 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a dgat1 inhibtor and a triglyceride lowering drug

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200303742A (en) 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
MX2015008978A (es) * 2013-01-11 2015-09-29 Novartis Ag Formas de sal de meglumina del acido 2-( (1r, 4r)-4-(4-(5- (benzoxazol-2-ilamino) piridin-2-il) fenil) ciclohexil)-acetico, y su uso como inhibidores de acil-coa-diacilglicerol-acil-transfer asa 1 (dgat1).

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101415683A (zh) * 2006-03-31 2009-04-22 诺瓦提斯公司 新化合物
WO2013169648A1 (en) * 2012-05-07 2013-11-14 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a dgat1 inhibtor and a triglyceride lowering drug

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A counter ion that fulfils all needs;Steffen Denzinger;《World Pharmaceutical Frontier》;20111231;第2卷;第90页 *

Also Published As

Publication number Publication date
PL2943488T3 (pl) 2018-09-28
CN104995188A (zh) 2015-10-21
BR112015016370A2 (pt) 2017-07-11
AU2014205276B2 (en) 2016-10-20
JP2016505017A (ja) 2016-02-18
AU2014205276A1 (en) 2015-07-16
US20150166522A1 (en) 2015-06-18
JP6302937B2 (ja) 2018-03-28
PT2943488T (pt) 2018-06-12
KR20150103747A (ko) 2015-09-11
ES2675398T3 (es) 2018-07-11
AR101523A1 (es) 2016-12-28
CA2896861A1 (en) 2014-07-17
MX2015008978A (es) 2015-09-29
WO2014110344A1 (en) 2014-07-17
US8987459B2 (en) 2015-03-24
US9242971B2 (en) 2016-01-26
EP2943488B1 (en) 2018-03-28
EP2943488A1 (en) 2015-11-18
EA201591300A1 (ru) 2015-11-30
US20140200246A1 (en) 2014-07-17
EA027688B1 (ru) 2017-08-31
TR201808198T4 (tr) 2018-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20140343102A1 (en) Crystalline forms of the sodium salt of (4--cyclohexyl)-acetic acid
JP2013532657A (ja) 環式ｎ，ｎ’−ジアリールチオ尿素及びｎ，ｎ’−ジアリール尿素−アンドロゲン受容体アンタゴニスト、抗癌剤、その調製のための方法及び使用
CN104995188B (zh) 2-((1r,4r)-4-(4-(5-(苯并噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐形式和它们作为dgat1抑制剂的用途
JP2019503353A (ja) 非晶質オナプリストン組成物およびそれを作製する方法
JP2013515766A (ja) イマチニブジクロロ酢酸塩及びそれを含む抗癌剤組成物
TW202200594A (zh) 一種glp-1受體激動劑的晶型a及其製備方法
JP2018508495A (ja) スニチニブのプロドラッグ及び医薬組成物
KR20190090729A (ko) 토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
CN107235960B (zh) 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
WO2013166966A1 (zh) 含氟的氘代ω-二苯基脲或其盐的多晶型物
WO2024063143A1 (ja) Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト作用を有する縮合環化合物
CN118215478A (zh) 用于预防和治疗与抗肥胖作用有关的疾病的药物
WO2008029876A1 (fr) Sel de 5-[2-amino-4-(2-furyl)pyrimidin-5-yl]-1-méthylpyridin-2(1h)-one et un cristal de celui-ci

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20180914

Termination date: 20200110

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee