TW202200594A - 一種glp-1受體激動劑的晶型a及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種GLP-1受體激動劑的晶型A及其製備方法，具體地涉及一種純度高、穩定性好的(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸（「OAD2」）的晶型A及其製備方法。晶型A可用於治療各種代謝相關的疾病及病症，包括但不限於II型糖尿病。

Description

一種GLP-1受體激動劑的晶型A及其製備方法
本發明屬於醫藥技術領域，涉及(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸（「OAD2」）的晶型A及其製備方法。晶型A可用於治療各種代謝相關的病症，包括但不限於II型糖尿病。
(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸雙鹽酸鹽（以下簡稱「OAD2雙鹽酸鹽」），分子式：C50 H49 Cl4 N3 O6 ，分子量：929.76，其化學結構式如下所示：
Figure 02_image001
OAD2雙鹽酸鹽是一種非肽類、口服胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1r)激動劑。
儘管發明專利CN102378574B公開了(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸游離堿（以下簡稱「OAD2」）的結構，但並未系統研究OAD2的晶型。
經過研究發現，OAD2雙鹽酸鹽易吸濕，過濾、乾燥等後處理操作難度大，對其品質產生嚴重影響。因此，有必要針對OAD2開展深入的研究，滿足新藥開發中對於有效成分的品質、純度、穩定性和形態的要求。
本申請提供了一種純度高、穩定性好的OAD2晶型A及其製備方法。本申請還提供了固態形式的OAD2，其中固態形式包括OAD2的晶型A。
本申請還提供了包含晶型A的OAD2的固態形式在製備用於治療受益於GLP-1受體的啟動的疾病或病症的藥物中的用途。
本申請進一步提供了一種製備OAD2的晶型A的方法。本申請還提供了製備包含晶型A的OAD2固態形式的方法。
本申請還提供了包含OAD2的晶型A的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含治療有效量的OAD2的晶型A，以及視情況存在的藥學上可接受的載體。所述的組合物可以根據本領域已知的方法來製備。本申請還提供了包含OAD2的固態形式的藥物組合物，其中該固態形式包括晶型A。本申請還提供了一種製備包含OAD2的固態形式的藥物組合物的方法，其中固態形式OAD2包括OAD2的晶型A。
本申請還提供了OAD2的晶型A在製備GLP-1受體激動劑中的用途。
本申請還提供了OAD2的晶型A在製備藥物中的用途。在一些實施方案中，藥物可以用於治療糖尿病。
本申請還提供了一種治療方法，該方法包括向有需要的受試者給藥治療有效量的固態形式的OAD2，其中所述固態形式的OAD2包括晶型A。該治療方法可用於治療受益於GLP-1受體的啟動的疾病。
本申請如下的具體實施方式部分將更詳細地描述本申請的各種實施方案。
本申請中，「晶體」或「晶型」是由所示的X射線粉末衍射圖表徵所證實的。本發明所屬技術領域中具有通常知識者能夠理解，其中的表徵資料實驗誤差取決於儀器的條件、樣品的準備和樣品的純度。特別是本發明所屬技術領域中具有通常知識者公知，X射線粉末衍射圖通常會隨著儀器的條件而有所改變。特別需要指出的是，X射線粉末衍射圖的相對強度也可能隨著實驗條件而變化，所以峰強度不能作為唯一或決定性因素。峰角度的實驗誤差通常在5％%或更少，通常允許有±0.2的誤差。另外，由於樣品高度等實驗因素的影響，會造成峰角度的整體偏移，通常允許一定的偏移。因而，本發明所屬技術領域中具有通常知識者可以理解的是，任何具有與本申請的X射線粉末衍射圖譜的特徵峰相同或相似的晶型均屬於本發明的範疇。DSC熱分析圖中的熔點，所得的值應理解為在該值的±3.0ºC度的範圍內，較好是在該值的±1.0ºC的範圍內。
本申請中，術語「治療有效量」是表示引起治療物件所尋求的治療反應的OAD2的量。在一些實施方案中，治療反應可以是通過啟動GLP-1受體來獲得。
OAD2的雙鹽酸鹽可以根據專利CN102378574B或相關國際公開WO 2010/114824中描述的方法獲得，該專利文獻在此全文引入作為參考。晶型 A
本申請提供了OAD2晶型A。使用Cu-Kα輻射測定，該晶型A的X-射線粉末衍射（XRPD）圖具有在以下衍射角(2θ)處的特徵峰：9.53°、12.32°、13.80°、17.84°、18.56°、19.40°、20.38°、20.99°、21.78°、24.69°（±0.2）。在一些實施方案中，本申請提供了具有XRPD圖的OAD2的晶型A，該XRPD圖包括在以下衍射角(2θ)處的特徵峰：17.84°、19.40°和20.38°（±0.2）。在另一些實施方案中，本申請提供了具有XRPD圖的OAD2的晶型A，該XRPD圖包括在以下衍射角(2θ)處的特徵峰：13.80°和24.69°（±0.2）。在另一些實施方案中，本申請提供了具有XRPD圖的OAD2的晶型A，該XRPD圖包括在以下衍射角(2θ)處的特徵峰：12.32°、18.56°、20.99°和21.78°（±0.2）。在另一些實施方案中，本申請提供了OAD2的晶型A，其特徵在於具有如圖1所示的XRPD圖。
作為一些具體的實施方案，DSC熱分析圖顯示OAD2的晶型A的熔點為240.8ºC。在另一些實施方案中，本申請提供了晶型A，其特徵在於通過DSC測定的在240.8ºC的吸熱峰。在另一些實施方案中，本申請提供了晶型A，其特徵在於具有如圖2所示的DSC曲線。
作為一些具體的實施方案，TGA熱分析圖表明，當加熱至150ºC時，OAD2的晶型A具有1.1%的重量損失。在另一些實施方案中，本申請提供了晶型A，其特徵在於，通過TGA測定，其在室溫至150ºC之間的重量損失約為1.1%。在另一些實施方案中，本申請提供了晶型A，其特徵在於具有如圖2所示的TGA曲線。
作為一些特定的實施方案，OAD2的晶型A具有表1所列的特徵衍射角（2θ）、晶面間距（d）和相對強度（%）。 表1：OAD2晶型A的XRPD表徵數據
Pos. [°2Th.] Height [cts] FWHM Left [°2Th.] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
9.53 385.38 0.1023 9.28 16.24
12.32 909.29 0.1023 7.19 38.31
13.10 126.69 0.1535 6.76 5.34
13.80 1103.80 0.1023 6.42 46.51
14.34 287.45 0.1023 6.18 12.11
17.50 370.64 0.1023 5.07 15.62
17.84 2373.46 0.1023 4.97 100.00
18.56 926.04 0.1023 4.78 39.02
18.90 644.93 0.1023 4.70 4.70
19.40 2137.03 0.1023 4.58 90.04
20.38 1173.82 0.1023 4.36 49.46
20.99 504.70 0.1279 4.23 21.26
21.40 135.47 0.1535 4.15 5.71
21.78 446.91 0.2047 4.08 18.83
23.09 160.92 0.1535 3.85 6.78
23.59 80.87 0.2558 3.77 3.41
24.69 1160.43 0.1023 3.61 48.89
25.50 226.72 0.1279 3.49 9.55
26.65 479.74 0.1279 3.34 20.21
28.04 211.01 0.1023 3.18 8.89
29.14 131.65 0.1535 3.07 5.55
29.50 123.59 0.1279 3.03 5.21
30.00 167.09 0.1023 2.98 7.04
31.78 93.32 0.1535 2.82 3.93
34.10 49.96 0.3070 2.63 2.10
在另一些實施方案中，本申請提供了OAD2的晶型A，其特徵在於以下特徵中的至少兩個： i）XRPD圖具有在以下衍射角(2θ)處的特徵峰：17.84°、19.40°和20.38°（±0.2）； ii）DSC曲線，如圖2所示；或者 iii）TGA曲線，如圖2所示。藥物組合物
本申請還提供了包含OAD2的晶型A的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含治療有效量的OAD2的晶型A，以及視情況存在的藥學上可接受的載體。可以根據本領域已知的方法製備藥物組合物。較佳地，OAD2的晶型A為藥物組合物重量的0.001%〜99%。本申請還提供了包含OAD2的固態形式的藥物組合物，其中該固態形式包括晶型A。本申請還提供了一種製備包含OAD2的固態形式的藥物組合物的方法，其中固態形式OAD2包括OAD2的晶型A。
作為一些具體的實施方案，將OAD2的晶型A與一種或多種藥學上可接受的載體組合，並配製成適合用於人類或非人類動物的任何劑型。製備方法
本申請進一步提供了一種製備OAD2晶型A的方法：將OAD2雙鹽酸鹽溶解在有機溶劑和水的混合溶劑中，用鹼的溶液中和該混合物，攪拌以結晶，並分離出沉澱的晶體以得OAD2的晶型A。
作為具體的實施方案，所述的有機溶劑是選自2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙腈及丙酮中的一種或兩種以上，較佳為2-甲基四氫呋喃。
作為具體的實施方案，有機溶劑和水的混合比例為1∶1。在另一些實施方案中，有機溶劑和水的總體積和OAD2雙鹽酸鹽的重量具有4~8:1的體積/重量比，其中體積以L為單位，重量以kg為單位。
作為具體的實施方案，在中和反應步驟中，所述的鹼是選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉及碳酸鉀中的一種，較佳為氫氧化鈉。
作為一些具體的實施方案，中和反應及結晶的溫度為10~30ºC。治療方法
在另一方面，本申請提供了藥物組合物，其包含治療有效量的OAD2，所述的治療有效量的OAD2包括足夠量的活性成分用於治療受益於GLP-1受體的啟動的疾病。
在另一方面，本申請還提供了治療方法，所述的治療方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的固態形式的OAD2，其中所述固態形式的OAD2包括OAD2晶型A。本申請提供的治療方法可用於治療受益於啟動GLP-1受體的疾病或病症，例如但不限於選自以下的疾病或病症：代謝綜合症、葡萄糖耐受不良、高血糖症、血脂異常、I型糖尿病、II型糖尿病、X綜合症、胰島素阻抗、糖耐量減低（IGT）、肥胖、糖尿病血脂異常、高脂血症、動脈硬化、動脈粥樣硬化、其他心血管疾病、高血壓、受益於啟動GLP-1受體的代謝紊亂等，以及由糖尿病引起或與之相關的併發症，包括但不限於神經疾病、視網膜病變、腎病和傷口癒合不良等。在一些實施方案中，所述的治療方法治療的病症是II型糖尿病。
本申請的固態形式的OAD2可以一定的劑量水準施用，所述的OAD2施用量為每天1 mg至100 mg。臨床醫生可以根據治療受試者的具體臨床狀況來個性化劑量。因此，任何特定受試者的具體劑量水準取決於多種因素，所述的因素包括所用具體化合物的活性、受試者年齡、體重、總體健康情況、性別、飲食情況、給藥時間、給藥途徑、藥物排泄速率、藥物組合以及接受治療的特定疾病的嚴重程度。有益效果
相對於OAD2雙鹽酸鹽，OAD2的晶型A具有多項改進的性質。例如，OAD2的晶型A在實驗條件下5天不會因吸水而增重，而OAD2雙鹽酸鹽在相似條件下5天實驗表現出因吸濕而重量增加8.3%。此外，純化OAD2的方法可以比純化OAD2雙鹽酸鹽的方法更簡單且成本更低。實施例
下面結合具體實施例對本發明作進一步的詳細說明。以下實施例用於理解本發明的方法及核心思想，對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者來說，在不脫離本發明構思的前提下，進行任何可能的變化或替換，均屬於本發明的保護範圍。本發明的實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常為常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件；未注明來源的試劑，通常為通過商業途徑可購得的常規試劑。
儀器資訊和方法： X射線粉末衍射（XRPD）：Empyrean，測試條件：功率 40kV×250 mA，CuKα輻射，掃描範圍3～40°（2θ），步寬0.02°，掃描速度5°/min，掃描方式：連續掃描 熱重分析(TGA)和差示掃描量熱(DSC)：TGA和DSC圖分別在TA Q5000/5500熱重分析儀和TA Q200/Q2000/2500差示掃描量熱儀上採集，表2列出了測試參數。 表2：DSC和TGA測試參數
參數 TGA DSC
方法 線性升溫 線性升溫
樣品盤 鋁盤，敞開 鋁盤，壓蓋/不壓蓋
溫度範圍 室溫-設置終點溫度 25 °C-設置終點溫度
掃描速率 (°C/min) 10 10
保護氣體 氮氣 氮氣
實施例 1 ： (S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸（即OAD2）的晶型A的製備
在1L三口瓶中，加入100g OAD2雙鹽酸鹽（HPLC純度：97.87%），加入2-甲基四氫呋喃:水（質量比為1:1，各0.4 kg），攪拌溶清，保持20ºC條件，加入將9克氫氧化鈉溶於水中配成的2N氫氧化鈉溶液，加完後在20ºC攪拌析晶6小時，過濾，真空乾燥，得游離鹼晶型A，產率：88.4%。HPLC檢測純度：99.50%。實施例 2 ： OAD2晶型A的製備
在1L三口瓶中，加入100 g的OAD2雙鹽酸鹽（HPLC純度：97.57%），加入乙腈:水（質量比為1:1，各0.8 kg），攪拌溶清，保持30ºC條件，加入將9克氫氧化鈉溶於水中配成的2N氫氧化鈉溶液，加完後在30ºC攪拌析晶6小時，過濾，真空乾燥，得游離鹼晶型A，產率：84.6%。HPLC檢測純度：99.0%。實施例 3 ：穩定性研究
對OAD2晶型A進行了穩定性研究。測定晶型A在H2 O、SGF（人工胃液）、FeSSIF（進食狀態下的人工腸液）及FaSSIF（空腹狀態下的人工腸液）中的化學穩定性及晶型穩定性，以HPLC純度表徵化學穩定性，以XRPD觀察晶型A的晶型是否發生變化。結果如表3所示，游離鹼晶型A的化學穩定性好，在各種條件下未發生晶型變化，且不易吸濕，具有更適宜於成藥的優點。 表3：OAD2晶型A的穩定性研究
樣品 條件 時間 HPLC純度 (area%) 晶型變化
晶型A1 （1#） 初始 0d 98.88 否
25 ºC/75±5%RH 7d 98.90 否
室溫室濕放置 28d 98.69 否
室溫室濕+25 ºC/60%RH 28d+7d 98.67 否
SGF/FeSSIF/FaSSIF/ 水中依次混懸 1d / 否
晶型A （2#） 初始 0 98.13 否
高溫60ºC 5d 98.12 否
OAD2雙鹽酸鹽2 初始 0 99.03 /
高溫60ºC 5d 98.70 /
25 ºC/75±5%RH 5d 99.07 /
1 OAD2晶型A 於25 ºC/75±5%RH放置5天(d)，樣品吸濕增重1.4%。2 OAD2雙鹽酸鹽於25 ºC/75±5%RH放置5d，樣品吸濕增重8.3%。
圖1為本申請的OAD2的晶型A的粉末X-射線衍射圖。 圖2為本申請的OAD2的晶型A的DSC熱分析及熱重分析TGA圖。

Claims (8)

  1. 一種(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸的晶型A，其特徵在於，該晶型A的粉末X-射線衍射圖譜具有在以下衍射角(2θ)處的衍射峰：9.53±0.2°、12.32±0.2°、13.80±0.2°、17.84±0.2°、18.56±0.2°、19.40±0.2°、20.38±0.2°、20.99±0.2°、21.78±0.2°、24.69±0.2°。
  2. 如請求項1之(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸的晶型A，其特徵在於，其粉末X射線衍射圖的峰與圖1中顯示的衍射角(2θ)處的峰基本上相同。
  3. 一種(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸的晶型A的製備方法，其特徵在於，使(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸的雙鹽酸鹽溶解在水和有機溶劑中，再加入鹼的溶液以進行中和反應，結晶析出固體，過濾，得游離鹼晶型A。
  4. 如請求項3之製備方法，其特徵在於，所述有機溶劑是選自2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙腈及丙酮中的一種或兩種；及/或 有機溶劑和水的混合比例為1:1；及/或 有機溶劑與水的總體積與(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸雙鹽酸鹽的體積/質量比為4～8:1。
  5. 如請求項3之製備方法，其特徵在於，在中和反應中，所述鹼是選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉及碳酸鉀中的一種，較佳氫氧化鈉；及/或 中和反應及結晶溫度為10~30ºC。
  6. 一種藥物組合物，其特徵在於，含有重量百分比為0.001%～99%的如請求項1或2之晶型A，以及視情況存在的藥學上可接受的載體。
  7. 一種如請求項1或2之(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸的晶型A之用途，其係用以製備作為GLP-1受體激動劑之藥物。
  8. 一種如請求項1或2所述的(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸的晶型A之用途，其係用以製備用於治療糖尿病之藥物。
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