TW202227455A - 異喹啉衍生物的無定形形式 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯基丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-基甲醯氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二鹽酸鹽的無定形形式、包含其的藥物組合物、其製備方法及其在治療其中調節人GLP-1受體是有益的病症諸如糖尿病中的用途。

Description

異喹啉衍生物的無定形形式
本發明提供了(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯基丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-基甲醯氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二鹽酸鹽的無定形形式、包含該化合物的藥物組合物、其製備方法及其在治療其中調節人GLP-1受體是有益的病症諸如糖尿病中的用途。
2型糖尿病(type 2 diabetes)是一種慢性代謝障礙，其特徵在於許多症狀，包括但不限於血糖水平升高、胰島素抵抗、胰島素分泌受損和高血糖。與2型糖尿病相關的症狀往往會逐漸和漸進地表現出來，隨著疾病的進展變得越來越嚴重。如果治療不當，2型糖尿病最終會導致心臟病、中風、失明(由於糖尿病視網膜病變)、腎功能衰竭和四肢血液循環不良(這可能導致需要截肢，例如不再受益於足夠的循環的腳和腳趾)。2型糖尿病及其相關障礙(如肥胖症)在全世界構成重大公共衛生問題。
2型糖尿病的病因本質上是多因素的，治療方案也各不相同。在許多情況下，2型糖尿病可以通過保持正常體重、定期鍛煉和正確飲食來控制。但這些措施往往是不夠的，並且通常會指定二甲雙胍等抗糖尿病藥物。但二甲雙胍療法通常無法以具有臨床意義的方式影響疾病進展。
胰高血糖素樣肽1(Glucagon-like peptide 1, GLP-1)類似物和胰高血糖素樣肽1受體(glucagon-like peptide 1 receptor, GLP 1R)激動劑是一類在治療糖尿病和其他與葡萄糖代謝失調相關的障礙方面顯示出特別前景的療法。由於肽可能缺乏足夠的口服生物利用度以供考慮作為口服藥物，因此正在開發具有口服生物利用度的GLP-1R小分子非肽調節劑，例如國際公開號WO 2009/111700和WO 2010/114824中公開的一種或多種化合物。
對於任何小分子藥物，該化合物可能以各種固態形式存在，這些固態形式具有不同於其他固態形式的物理特性並且具有可能優於其他固態形式的物理特性。這些特性包括填充特性，例如摩爾體積、密度和吸濕性；熱力學特性，如熔化溫度、蒸氣壓和溶解度；動力學特性，例如各種儲存條件下的溶解速率和穩定性；表面特性，例如表面積、潤濕性、界面張力和形狀；機械特性，例如硬度、拉伸強度、相容性、處理、流動和混合能力；以及過濾特性。這些特性中的任何一種的變化都可能影響化合物的化學和藥物加工及其生物利用度，並且通常可能使新形式有利於藥物和醫療用途。
對於開發中的具有良好物化性質、所需生物利用度和有利藥物參數的任何化合物的其他固態形式，仍然存在未滿足的需求。
(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯基丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-基甲醯氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸（(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-dichlorobenzyloxy)phenyl-7-((S)-1-phenylpropyl)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-[1,4]-dioxino[2,3-g]isoquinolin-8-ylformylamino)-3-(4-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)phenyl)propionic acid）(“OAD2”)是一種小分子非肽類胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑，其正在被開發用於治療糖尿病和其他相關適應症。OAD2公開於國際公開WO 2010/114824中，OAD2二鹽酸鹽具有以下化學結構：
Figure 02_image001
本發明提供了OAD2二鹽酸鹽的無定形形式、包含其的藥物組合物、其製備方法及其在治療其中調節人GLP-1受體是有益的病症諸如糖尿病中的用途。
定義
在本發明中，固體的“無定形”或“無定形形式”可以通過X射線粉末繞射圖的表徵或其他顯示不存在長程週期性原子排序的手段來鑒定。
術語“治療有效量”在本文中用於表示將引起所尋求的受試者的治療反應的OAD2的量。在一個實施方案中，所述治療反應可以是激動GLP-1受體。
發明面相
OAD2二鹽酸鹽的無定形形式
一方面，本發明提供OAD2二鹽酸鹽的無定形形式。
在一個實施方案中，OAD2二鹽酸鹽的無定形形式的特徵在於基本上如圖1或圖5所示的XRPD圖。
在另一個實施方案中，OAD2二鹽酸鹽的無定形形式的特徵在於基本上如圖2或圖6所示的DSC曲線。在另一個實施方案中，OAD2二鹽酸鹽的無定形形式的特徵在於具有85-105°C之間的第一吸熱峰的DSC曲線。在進一步的實施方案中，所述DSC曲線具有在90±2°C之間的第一吸熱峰，任選地具有25-40°C之間的峰起始和145-160°C之間的峰終止。在進一步的實施方案中，所述DSC曲線具有在170和210°C之間的寬的吸熱峰。在另一個實施方案中，所述DSC曲線具有在210和265°C之間或在225和235°C之間的吸熱峰。
在另一個實施方案中，OAD2二鹽酸鹽的無定形形式的特徵在於基本上如圖3或圖7所示的TGA曲線。在進一步的實施方案中，OAD2二鹽酸鹽的無定形形式的特徵在於具有從25到125℃的重量損失在2-4%之間的TGA曲線。在進一步的實施方案中，OAD2二鹽酸鹽的無定形形式的特徵在於具有從190℃到310℃的重量損失在22%到28%之間的TGA曲線。
在另一個實施方案中，OAD2二鹽酸鹽的無定形形式的特徵在於基本上如圖4所示的IR曲線。在另一個實施方案中，OAD2二鹽酸鹽的無定形形式的特徵在於IR峰位於1731 ± 2 cm -1、1625 ± 2 cm -1、1612 ± 2 cm -1和1509 ± 2 cm -1。在另一個實施方案中，OAD2二鹽酸鹽的無定形形式的特徵在於IR峰位於1731 ± 2 cm -1、1662 ± 2 cm -1、1625 ± 2 cm -1、1612 ± 2 cm -1、1509 ± 2 cm -1、1292 ± 2 cm -1、764 ± 2 cm -1和668 ± 2 cm -1。
表1.OAD2二鹽酸鹽的無定形樣品在圖4中的峰位置
位置 (cm -1)
3361
3207
2977
2931
2876
1731
1662
1625
1612
1562
1509
1473
1458
1393
1292
1241
1220
1171
1123
1079
1050
1029
1003
877
818
764
703
668
在另一個實施方案中，本發明提供了OAD2二鹽酸鹽的無定形形式，其特徵在於前述段落中描述的實施方案中的至少兩個的任意組合。例如，OAD2二鹽酸鹽的無定形形式的特徵在於以下特徵1至4中的至少兩項的任意組合： 1)  基本上如圖1或圖5所示的XRPD曲線； 2)  基本上如圖2或圖6所示的DSC曲線； 3)  基本上如圖3或圖7所示的TGA曲線；和 4)  基本上如圖4所示的IR曲線。
在另一個實施方案中，OAD2二鹽酸鹽的無定形形式的特徵在於在0.1 N HCl水溶液中的溶解度大於51 mg/mL或在pH 7的緩衝水溶液中的溶解度為0.09 mg/mL。
在另一個實施方案中，OAD2二鹽酸鹽的無定形形式基本上不含其他多晶型物。在另一個實施方案中，OAD2二鹽酸鹽的無定形形式具有按重量計至少80%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%的多晶型純度。在進一步的實施方案中，OAD2二鹽酸鹽的無定形形式具有按重量計小於10%、或小於5%、或小於1%的具有長程分子序(long-range molecular order)的OAD2二鹽酸鹽的固體形式例如結晶材料。
製備方法
根據另一方面，本發明提供製備OAD2二鹽酸鹽的無定形形式的方法或製程。
在一個實施方案中，OAD2二鹽酸鹽的無定形形式可以通過以下方式製備：i)將一定量的OAD2鈉鹽或OAD2單鹽酸鹽加入合適的溶劑或溶劑體系中以形成混合物，和ii)將足量的HCl水溶液加入到混合物中以沉澱OAD2二鹽酸鹽。然後可以通過在減壓和/或升高的溫度(25-50 ºC)蒸發除去溶劑。合適的溶劑系統可以是其中OAD2鈉鹽或OAD2單鹽酸鹽將溶解或將形成漿液的溶劑體系。合適的溶劑或溶劑體系可以包括i)醋酸水溶液(10-80%)，ii)冰醋酸，iii)醋酸和1-5摩爾HCl的混合物，iv)四氫呋喃和1-5摩爾HCl，以及v)丙酮和1-5摩爾HCl。步驟ii)中使用的HCl水溶液可為1N至5N HCl或1M至5M HCl。此外，步驟ii)中使用的HCl水溶液可以與步驟i)中使用的HCl濃度相同或高於步驟i)中使用的HCl濃度。
在另一個實施方案中，OAD2二鹽酸鹽的無定形形式可以通過以下方式製備：i)將OAD2鈉鹽加入丙酮中並形成漿液，和ii)用足以形成固體OAD2二鹽酸鹽的量的HCl水溶液處理漿液。在一個實施方案中，HCl的量相對於漿液中OAD2鈉鹽的摩爾量為至少3倍摩爾過量。在一個實施方案中，HCl的水溶液可以是4N HCl。在加入HCl水溶液後，然後可以除去溶劑，收集的固體用水洗滌並在減壓和/或在25至50 ºC之間的溫度乾燥。
在另一個實施方案中，OAD2二鹽酸鹽的無定形形式可以通過以下方法製備：i)將OAD2單鹽酸鹽溶解在乙酸和HCl的水溶液中，和ii)向該水溶液中加入足量的HCl水溶液以沉澱OAD2二鹽酸鹽。可通過過濾收集所得固體，用HCl水溶液洗滌，並在減壓和/或在25至50ºC之間的溫度乾燥。在一個實施方案中，第一步可以包括以1:2的重量比合併OAD2單鹽酸鹽和乙酸的初始步驟。在進一步的實施方案中，第一步可以包括合併5N HCl。
在另一個實施方案中，OAD2二鹽酸鹽的無定形形式可以根據包括以下步驟的方法製備：1)將游離鹼OAD2或OAD2溶解在包含有機溶劑和鹽酸水溶液的混合物中，2)向混合物中加入水，和3)向混合物中加入鹽酸水溶液。所得固體可通過過濾收集並乾燥。作為一個具體實施方案，有機溶劑與水混溶。在另一個實施方案中，溶劑為選自四氫呋喃、丙酮和乙酸中的一種或多種。在另一個具體的實施方案中，鹽酸溶液的濃度為2至6 mol/L，或3至4mol/L。
藥物組合物
本發明還提供包含OAD2二鹽酸鹽的無定形形式和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
在一個實施方案中，藥物組合物包含治療有效量的OAD2二鹽酸鹽的無定形形式。
在另一個實施方案中，OAD2二鹽酸鹽的無定形形式可以口服給藥，並且藥物組合物可以配製用於口服給藥，例如片劑(包括例如薄膜包衣片、舌下片和口腔崩解片)、粉劑、顆粒劑、糖衣丸、丸(pellets)、丸劑(pills)、膠囊劑(包括軟膠囊)等。每種可能性都是本發明的單獨實施方案。
可用于本發明上下文的藥理學上可接受的載體包括各種有機或無機載體，其包括但不限於賦形劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、水溶性聚合物和鹼性無機鹽。本發明的藥物組合物還可包括添加劑，例如但不限於防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、酸味劑、起泡劑和調味劑。
藥物組合物可包含1 mg至1000 mg、或25 mg至200 mg、或25 至75 mg、或50至100 mg、或75至125 mg、或75 mg至150 mg，或100 mg至150 mg，或125至175 mg，或150 mg至200 mg，或25 mg，或 50 mg，或75 mg，或100 mg，或125 mg，或150 mg的量的OAD2二鹽酸鹽的無定形形式。
在另一個實施方案中，本發明提供了一種藥物組合物，其在單一藥物組合物中包含無定形形式的OAD2二鹽酸鹽與一種或多種其他活性成分例如其他抗糖尿病藥物的組合。
治療用途
在另一方面，本發明還提供了治療方法，包括向有需要的人施用治療有效量的OAD2二鹽酸鹽的無定形形式。
治療方法可用於治療其中激活GLP-1受體是有益的障礙或病症，例如但不限於選自以下群組的障礙或病症：代謝綜合征、葡萄糖耐受不良（glucose intolerance）、高血糖症、血脂異常、1型糖尿病、2型糖尿病、高三酸甘油酯血症、X綜合征、胰島素抵抗、葡萄糖耐量受損(impaired glucose tolerance, IGT)、肥胖、糖尿病血脂異常、高脂血症、動脈硬化、動脈粥樣硬化、其他心血管疾病、高血壓以及由糖尿病引起或與之相關的併發症，包括但不限於神經病變、視網膜病變、腎病變和傷口癒合受損。在一個實施方案中，所治療的病症是2型糖尿病。
本發明的OAD2二鹽酸鹽的無定形形式可以以使得OAD2的給藥量為每天1 mg至1000 mg，或每天25 mg至200 mg，或每天25 mg至75 mg，或每天50至100 mg，或每天75 至125 mg，或每天100至150 mg，或每天125至175 mg，或每天150至200 mg，或每天75 mg至150 mg的劑量水平給藥。劑量可以由臨床醫生基於被治療受試者的具體臨床狀況而個體化。
應當理解，任何具體受試者的具體劑量水平將取決於多種因素，包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物組合和接受治療的具體疾病的嚴重程度。
在另外的實施方案中，本發明的OAD2二鹽酸鹽的無定形形式用於製備藥物。
在另一個實施方案中，本發明提供OAD2二鹽酸鹽的無定形形式與一種或多種其他活性成分例如其他抗糖尿病藥物的組合療法的施用。組合療法可包括在單一藥物組合物中的兩種或更多種活性成分以及在兩種單獨藥物組合物中的兩種或更多種活性成分同時或以具有通常知識者確定的時間間隔施用於同一受試者。
下面結合具體實施例對本發明作進一步說明。以下實施例用於解釋本發明的方法及其核心概念，對於本領域具有通常知識者來說，在不脫離本發明構思的情況下，任何可能的改動或替換都將落入本發明的保護範圍。以下實施例中，未注明實驗方法具體條件的，一般為常規條件，或為原材料或商品生產商推薦的條件；且未注明來源的溶劑一般為市售的常規溶劑。
實施例
一般實驗方法
在DVS Intrinsic of Surface Measurement Systems (SMS)上收集動態吸濕(DVS)曲線。用LiCl、Mg(NO 3) 2和KCl的潮解點校正25°C的相對濕度。DVS測試參數列於下表2中。
表2.DVS測試參數
DVS測試參數 設定
溫度 25 ºC
樣品 10-25 mg
氣體保護和流速 N 2，200 mL/分鐘
dm/dt 0.002%/min
最小dm/dt平衡時間 10 min
最大平衡時間 180 min
RH範圍 0%RH-95%RH
RH梯度 10%(0%RH-90%RH，90%RH-0%RH) 5%(90%RH-95%RH，95%RH-90%RH)
圖1-XRPD方法詳細資訊-使用Panalytical X-pert Pro MPD PW3040 Pro X射線粉末繞射儀進行XRPD。使用以下條件從2-40度2θ進行分析：X 射線管：Cu-Kα (1.54059 Å)，電壓：45 kV，安培數：40mA，發散狹縫、防散射狹縫和探測器狹縫設置為0.6 mm，接收狹縫設置為0.1 mm，步長為0.02º，掃描速度為3.3 °/min。
圖2-DSC方法詳細資訊-使用TA Instruments DSC Q2000差示掃描量熱儀進行DSC。將樣品放入鋁制DSC盤中，並準確記錄重量。該盤蓋上蓋子，然後卷邊。稱重的卷邊盤放置在池的參考側。樣品池在-25 ºC平衡並在氮氣吹掃下以10°C/min的速率加熱，最終溫度高達225ºC。
圖3-TGA方法詳細資訊-使用TA儀器Q5000 IR熱重分析儀進行TGA。使用開口鉑盤分析樣品。在氮氣流和10 ºC/min的溫度速率，將樣品從25ºC加熱到350 ºC。
圖4-FTIR方法詳細資訊-對溴化鉀(KBr)中1-3%分散體的FTIR分析按照當前USP章節＜197K＞中的描述進行，光譜分辨率為4 cm -1。
圖5–XRPD方法詳細資訊–使用d8 ADVANCE X射線粉末繞射儀進行XRPD。掃描包括以下步驟：θ/2θ。掃描範圍為2-40度。射線為單色Cu-Kα射線(λ為1.5406)，電壓：40kV，電流：40mA。
圖6–DSC方法詳細資訊–使用Mettler Toledo DSC 1 STARe 系統進行DSC。樣品經受以下條件：壓力：1013 MPa；升壓速率：左：20 mL/min，右：100 mL/min；升溫速率：10.0ºC /min；和溫度範圍：0到300ºC。
圖7–TGA方法詳細資訊–使用Mettler Toledo TGA STARe系統進行TGA。樣品在用氮氣吹掃後經受以下條件：升溫速率：20.0ºC/min，溫度範圍：40-700 ºC。
實施例1
無定形OAD2二鹽酸鹽可以通過從OAD2的甲酯開始製備。OAD2的甲酯在四氫呋喃：甲醇：水混合物中使用氫氧化鋰水解。用稀鹽酸中和反應並用乙酸乙酯萃取。濃縮，然後在乙酸乙酯中稀釋並用飽和碳酸鈉水溶液處理，得到固體羧酸鈉。將收集的鈉鹽在丙酮中漿化並用4N鹽酸水溶液處理。將混合物濃縮得到固體產物，然後用水洗滌並真空乾燥得到OAD2二鹽酸鹽，為無定形固體。
圖1顯示了使用實施例1的製備方法獲得的OAD2二鹽酸鹽的無定形形式樣品的特徵XRPD圖。
圖2顯示了使用實施例1的製備方法得到的OAD2二鹽酸鹽的無定形形式樣品的特徵DSC。
圖3顯示了使用實施例1的製備方法獲得的OAD2二鹽酸鹽的無定形形式樣品的特徵TGA。
圖4顯示了使用實施例1的製備方法獲得的OAD2二鹽酸鹽的無定形形式樣品的特徵FTIR。表1列出了圖4中的各個峰。
溶解度
來自實施例1的方法的作為無定形固體的OAD2二鹽酸鹽在各種pH水平的水溶液中的溶解度概況在下表3中提供。
表3.在不同pH值的水溶液中的溶解度
溶劑 溶解度(mg/mL)
0.1 HCl ＞ 51.0
緩衝液pH 5 未檢測到
緩衝液pH 7 0.09
緩衝液pH 9 0.05
0.1 NaOH 0.017
實施例2
無定形OAD2二鹽酸鹽也可以從OAD2的甲酯開始製備。OAD2的甲酯用2-甲基四氫呋喃稀釋，混合物在室溫攪拌1小時。將混合物冷卻至9.5°C，加入2N NaOH，同時保持溫度低於20°C。混合物在15到23°C之間保持一天。將反應混合物冷卻至約5°C並用1N HCl將混合物的pH值調節至約4。將反應混合物的溫度調節至約10°C並攪拌2.5小時，這導致形成漿液。漿液在15-20°C攪拌1小時。通過過濾收集固體，然後用水和2-甲基四氫呋喃洗滌。將固體產物在39 ºC減壓乾燥，得到OAD2單鹽酸鹽，為白色固體。
將OAD2單鹽酸鹽、2-甲基四氫呋喃和水合並並加熱至55°C並在55-65°C攪拌2小時。將混合物在1小時後冷卻至25°C，並在室溫攪拌1小時。過濾固體，用2-甲基四氫呋喃洗滌並在39℃減壓乾燥，得到呈白色固體狀的OAD2單鹽酸鹽。
OAD2單鹽酸鹽用乙酸(按重量計1:2)處理，並將混合物在室溫攪拌30分鐘。在10分鐘後加入5N HCl，同時保持溫度低於25°C。混合物在室溫攪拌1 h。在保持溫度低於25°C的同時，在1小時後加入水。將混合物攪拌至少1.5 h以提供澄清溶液，將其與乙酸和水一起轉移到第二反應容器中。加入5N HCl，同時保持溫度低於25°C。將混合物在19.4-20.2°C攪拌1 h。通過過濾收集所得固體並用1N HCl洗滌。收集的固體用1N HCl處理。混合物在室溫攪拌30 min，過濾，收集的固體用1N HCl洗滌。收集的固體用1N HCl處理，混合物在室溫攪拌約40 min，過濾，收集的固體用1N HCl洗滌。將固體產物在40°C減壓乾燥，得到OAD2二鹽酸鹽，為無定形固體。
實施例3
也可通過以下制得無定形OAD2二鹽酸鹽：將OAD2(42.76 g，0.05 mol)和乙酸(86 mL)加入反應燒瓶中，加入4 mol/L鹽酸溶液(86 mL)，攪拌至體系完全溶解。待物料溶解後，加入純淨水(850 mL)然後攪拌1小時，再加入4 mol/L鹽酸溶液(250 mL)，加入後攪拌結晶2小時，過濾，乾燥得到46.4 g的OAD2二鹽酸鹽，為無定形固體，產率99.8%，純度99.3%。
實施例4
也可通過以下制得無定形OAD2二鹽酸鹽：將OAD2(42.76g，0.05mol)和四氫呋喃(86 mL)加入反應燒瓶中，加入4 mol/L鹽酸溶液(86 mL)，攪拌至體系完全溶解。待物料完全溶解後，加入純淨水(850 mL)然後攪拌1小時，再加入4 mol/L鹽酸溶液(250 mL)，加入後攪拌結晶2小時，過濾，乾燥得到45.9 g的OAD2二鹽酸鹽，為無定形固體，產率98.7%，純度99.1%。
實施例5
也可通過以下製備無定形OAD2二鹽酸鹽：將OAD2(42.76 g，0.05 mol)和丙酮(86 mL)加入反應燒瓶中，加入4 mol/L鹽酸溶液(86 mL)，攪拌至體系完全溶解。待物料完全溶解後，加入純淨水(850 mL)然後攪拌1小時，再加入4 mol/L鹽酸溶液(250 mL)，加入後攪拌結晶2小時，過濾，乾燥得到46.0 g的OAD2二鹽酸鹽，為無定形固體，產率98.9%，純度98.9%。
穩定性研究
對從實施例3的方法獲得的材料樣品在60℃進行了30天穩定性研究。結果總結在下表4中。
表4.於60 ºC的30天穩定性研究
  第0天 第5天 第10天 第30天
外觀 灰白色固體 灰白色固體 灰白色固體 淡黃色固體
水分含量 1.6% 2.7% 2.4% 2.5%
純度 99.03% 98.7% 98.7% 97.7%
外部標準含量百分比 97.1% 99.1% 97.5% 97.4%
固體形式 無定形 無定形 無定形 無定形
在25°C±2 °C和60%相對濕度進行了為期3個月的穩定性研究。結果總結在下表5中。
表5. 25°C ± 2°C和60% RH的3個月穩定性研究
樣品來源   第0個月 第1個月 第2個月 第3個月
實施例3 外觀 灰白色固體 灰白色固體 灰白色固體 灰白色固體
水分含量 1.7% 3.1% 3.4% 3.7%
純度 99.30% 99.25% 99.30% 99.23%
外部標準含量百分比 98.1% 99.0% 98.7% 99.8%
固體形式 無定形 無定形 無定形 無定形
實施例4 外觀 灰白色固體 灰白色固體 灰白色固體 灰白色固體
水分含量 2.5% 4.7% 3.6% 4.8%
純度 98.7% 98.6% 98.6% 98.5%
外部標準含量百分比 97.1% 96.8% 97.6% 98.2%
固體形式 無定形 無定形 無定形 無定形
實施例5 外觀 灰白色固體 灰白色固體 灰白色固體 灰白色固體
水分含量 1.6% 3.3% 4.1% 4.5%
純度 99.03% 98.90% 98.90% 98.90%
外部標準含量百分比 97.1% 97.2% 97.8% 98.7%
固體形式 無定形 無定形 無定形 無定形
溶解研究
溶解研究按照中國藥典(2015年版)四部分溶解試驗方法在下列溶劑中進行：甲醇、乙酸、乙醇、0.1 mol/L HCl、乙腈和2-甲基四氫呋喃。溶解研究方法包括稱量固體測試產品的細粉(研磨後)，通過每5分鐘強烈搖晃30秒嘗試溶解在適當體積的溶劑中，持續30分鐘，並在30分鐘後記錄觀察結果。如果溶劑在30分鐘後沒有肉眼可見的溶質顆粒，則認為它已完全溶解。結果總結在下表6中。
表6.溶解度研究
樣品來源 (實施例) 溶劑 樣品重量 (g) 溶劑體積(mL) 溶解 溶劑體積 (mL) 溶解
3 甲醇   1.00716 9.99 完全 —— ——
4 1.00010 9.99 完全 —— ——
5 1.00117 9.99 完全 —— ——
3 乙醇 1.00206 9.99 不完全 29.99 完全
4 1.00127 9.99 不完全 29.99 完全
5 1.00214 9.99 不完全 29.99 完全
3 0.1mol/L HCl 1.00691 9.99 不完全 29.99 完全
4 1.00136 9.99 不完全 29.99 完全
5 1.00135 9.99 不完全 29.99 完全
3 乙腈   0.01028 101 不完全 —— ——
4 0.01054 101 不完全 —— ——
5 0.01088 101 不完全 —— ——
3 2-甲基四氫呋喃 0.01056 101 不完全 —— ——
4 0.01062 101 不完全 —— ——
5 0.01038 101 不完全 —— ——
發現OAD2二鹽酸鹽的無定形固體在約10 mL溶劑中完全溶解於甲醇、乙酸、乙醇和0.1 mol/L HCl中，而在約101 mL溶劑中不完全溶解於乙腈和2-甲基四氫呋喃中。
圖5顯示了OAD2二鹽酸鹽的無定形形式樣品的特徵XRPD圖。
圖6顯示了OAD2二鹽酸鹽的無定形形式的樣品的特徵DSC。
圖7顯示了OAD2二鹽酸鹽的無定形形式樣品的特徵TGA。
比較數據
實施例C1：OAD2鹽酸鹽晶型B的製備
在20°C，將1g OAD2加入5 mL的2-甲基四氫呋喃中，然後滴加1.4 mL的1 mol/L鹽酸溶液。將混合物攪拌2小時。XRPD用於監測是否形成了新的晶型。轉化和結晶完成後，經抽濾，50℃乾燥，得OAD2鹽酸鹽晶型B，成鹽比為1:1。OAD2的單鹽酸鹽的晶型B可以具有包含在以下繞射角(2θ)處的特徵峰的X射線粉末繞射圖：5.3±0.2°、9.2±0.2°、10.3±0.2°、13.2±0.2°和14.8±0.2°。OAD2的單鹽酸鹽的晶型B也可以通過DSC測定的在116°C和/或193°C處的吸熱峰來表徵。
OAD2鹽酸鹽的晶型B進行測試以確定其pH溶解度(表7)、吸濕性(表8)和固體穩定性(表9)。下面提供了這些研究的詳細資訊和結果。
表7.OAD2鹽酸鹽晶型B在不同pH值的溶解度
  溶解度(mg/mL)
pH 1.0 pH 2.0 pH 3.0 pH 5.0 pH 7.0
OAD2鹽酸鹽晶型B 0.381 0.017 0.002 0.001 0.109
OAD2鹽酸鹽晶型B進行DVS測試(25°C，80%RH)，結果表明樣品在DVS測試前後晶型沒有變化，樣品有輕微的吸濕性，吸濕性小於OAD2二鹽酸鹽的無定形形式的吸濕性。
表8.吸濕性研究結果
  吸濕率 晶型變化
OAD2鹽酸鹽的晶型B 0.8 % 無
OAD2二鹽酸鹽 8.3 % -
OAD2鹽酸鹽晶型B和OAD2二鹽酸鹽的無定形形式在40 °C/100%RH的條件下測試1周的穩定性。兩個樣品的純度都沒有明顯降低。
表9.40 °C和100% RH為期7天的穩定性研究結果
結晶鹽 HPLC (面積%) 晶型的變化
初始 40 °C/100% RH/ 7 d
OAD2鹽酸鹽的晶型B 98.37 98.18 無
OAD2二鹽酸鹽 98.91 97.51 /
無。
圖1顯示了OAD2二鹽酸鹽的無定形形式的特徵X射線粉末繞射圖(“XRPD”)。 圖2顯示了OAD2二鹽酸鹽的無定形形式的特徵差示掃描量熱法(“DSC”)曲線。 圖3顯示了OAD2二鹽酸鹽的無定形形式的特徵熱重分析(“TGA”)曲線。 圖4顯示了OAD2二鹽酸鹽的無定形形式的特徵傅裡葉變換紅外(“FTIR”)曲線。 圖5顯示了OAD2二鹽酸鹽的無定形形式的另一個樣品的特徵XRPD圖。 圖6顯示了OAD2二鹽酸鹽的無定形形式的另一個樣品的特徵DSC。 圖7顯示了OAD2二鹽酸鹽的無定形形式的另一個樣品的特徵TGA。

Claims (18)

  1. 一種(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯基丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-基甲醯氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二鹽酸鹽(OAD2二鹽酸鹽)的無定形形式，其特徵在於基本上如圖1所示的XRPD圖。
  2. 根據請求項1的OAD2二鹽酸鹽的無定形形式，其特徵在於基本上如圖2所示的DSC曲線。
  3. 根據前述請求項中任一項所述的OAD2二鹽酸鹽的無定形形式，其特徵在於DSC曲線具有85-105℃之間的吸熱峰。
  4. 根據前述請求項中任一項所述的OAD2二鹽酸鹽的無定形形式，其特徵在於基本上如圖3所示的TGA曲線。
  5. 根據前述請求項中任一項所述的OAD2二鹽酸鹽的無定形形式，其特徵在於TGA曲線從25到125℃具有2-4%之間的重量損失。
  6. 根據請求項5所述的OAD2二鹽酸鹽的無定形形式，其特徵還在於TGA曲線在190至310℃具有22至28%之間的重量損失。
  7. 根據前述請求項中任一項所述的OAD2二鹽酸鹽的無定形形式，其特徵在於基本上如圖4所示的IR曲線。
  8. 根據前述請求項中任一項所述的OAD2二鹽酸鹽的無定形形式，其特徵在於具有在1731 ± 2 cm -1、1625 ± 2 cm -1、1612 ± 2 cm -1和1509 ± 2 cm -1處的峰的IR曲線。
  9. 根據前述請求項中任一項所述的OAD2二鹽酸鹽的無定形形式，其特徵在於具有在1731 ± 2 cm -1、1662 ± 2 cm -1、1625 ± 2 cm -1、1612 ± 2 cm -1、1509 ± 2 cm -1、1292 ± 2 cm -1、764 ± 2 cm -1和668 ± 2 cm -1處的峰的IR曲線。
  10. 根據前述請求項中任一項所述的OAD2二鹽酸鹽的無定形形式，其特徵在於具有在波數(cm -1) 3361、3207、2977、2931、2876、1731、1662、1625、1612、1562、1509、1473、1458、1393、1292、1241、1220、1171、1123、1079、1050、1029、1003、877、818、764、703和668處的峰的FTIR曲線。
  11. 一種藥物組合物，其包含根據前述請求項中任一項所述的OAD2二鹽酸鹽的無定形形式和藥學上可接受的載體。
  12. 根據請求項11所述的藥物組合物，其包含1至1000 mg的OAD2二鹽酸鹽的無定形形式。
  13. 一種治療病症的方法，其包括向有需要的人施用治療有效量的請求項1至10中任一項的OAD2二鹽酸鹽的無定形形式，其中所述病症選自包含代謝綜合征、葡萄糖耐受不良（glucose intolerance）、高血糖症、血脂異常、1型糖尿病、2型糖尿病、高三酸甘油酯血症、X綜合征、胰島素抵抗、葡萄糖耐量受損(impaired glucose tolerance, IGT)、肥胖、糖尿病血脂異常、高脂血症、動脈硬化、動脈粥樣硬化、其他心血管疾病、高血壓，以及由糖尿病引起或與糖尿病相關的併發症的群組。
  14. 根據請求項13所述的方法，其中所述病症是2型糖尿病。
  15. 根據請求項14所述的方法，其中每天施用25 mg至200 mg之間的OAD2二鹽酸鹽。
  16. 一種製備根據請求項1至10任一項所述的OAD2二鹽酸鹽的無定形形式的方法，其中所述方法包括： i)將一定量的OAD2鈉鹽或OAD2單鹽酸鹽加入溶劑或溶劑體系中以形成混合物，和 ii)向所述混合物中加入足量的HCl水溶液以沉澱OAD2二鹽酸鹽。
  17. 一種製備根據請求項1至10任一項所述的OAD2二鹽酸鹽的無定形形式的方法，其中所述方法包括： i)將OAD2鈉鹽加入丙酮中並形成漿液，和 ii)用足以形成固體OAD2二鹽酸鹽的量的HCl水溶液處理所述漿液。
  18. 一種製備根據請求項1至10任一項所述的OAD2二鹽酸鹽的無定形形式的方法，其中所述方法包括： i)將OAD2單鹽酸鹽溶解在乙酸和HCl的水溶液中，和 ii)向水溶液中加入足量的HCl水溶液以沉澱OAD2二鹽酸鹽。
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