CN104496795B - 一种dgat-1抑制剂中间体的制备方法 - Google Patents

一种dgat-1抑制剂中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种DGAT‑1抑制剂中间体的制备方法，其步骤包括将反‑4‑(4‑卤苯基)环己基甲酰氯和重氮甲烷反应，生成反‑4‑(4‑卤苯基)环己基重氮酮，再将反‑4‑(4‑卤苯基)环己基重氮酮沃尔夫重排，生成反‑4‑(4‑卤苯基)环己基乙酸。本发明减少了反应步数，降低了原料成本。

Description

一种DGAT-1抑制剂中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种DGAT-1抑制剂中间体的制备方法。
背景技术
反式-4-对卤苯基环己基乙酸甲酯尤其是反式-4-对氯苯基环己基乙酸甲酯和反式-4-对碘苯基环己基乙酸甲酯是一类重要的二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)医药中间体，可合成Novartis公司正在研究的用于治疗乳糜血综合征(Chylomicronemia syndrome)、糖尿病、高三酸甘油脂血症药物LCQ-908。该项目目前处于临床试验3期，有望在近期内上市。
WO2007126957报道的LCQ-908的合成方法是以4-(4-羟基苯基)环己酮为原料，合成化合物A，进而得到LCQ-908：
另外，JP2008255024报道了反式-4-对碘苯基环己基乙酸甲酯的合成方法如下：
这些工艺存在原料成本高、反应步骤多、收率低或不稳定等问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种DGAT-1抑制剂中间体的制备方法，减少反应步骤，简化工艺操作，降低成本。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明公开了一种式I的化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将式Ⅱ的化合物和重氮甲烷反应，生成式Ⅲ的化合物：
(2)将式Ⅲ的化合物在含银离子试剂的存在下，通过沃尔夫重排，制得式I的化合物：
其中，X为卤素。
上述技术方案的优选方案中，所述式Ⅱ的化合物和重氮甲烷的反应溶剂为甲苯，反应温度为-20～-5℃。
上述技术方案的优选方案中，所述式Ⅲ的化合物沃尔夫重排所用的含银离子试剂为硝酸银，反应溶剂为水和四氢呋喃，反应温度为20～30℃。
本发明可选的技术方案中，式Ⅱ的化合物是通过式Ⅳ的化合物进行酰氯反应生成：
其中，X为卤素。
上述技术方案的优选方案中，所述式Ⅳ的化合物酰氯反应的反应试剂为氯化亚砜，反应溶剂为甲苯和N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为40～55℃。
上述技术方案中，X优选为Cl、Br或I。
本发明还公开了一种式Ⅴ的化合物的制备方法，将权利要求1至5任意一项所述的方法制备的式I的化合物与甲醇反应，制得式Ⅴ的化合物：
其中，X为卤素。
上述技术方案的优选方案中，式I的化合物与甲醇在氯化亚砜存在下反应，反应温度为20～30℃。
上述技术方案中，X优选为Cl、Br或I。
本发明还公开了式Ⅲ的化合物：
其中，X为卤素。
上述技术方案中，X优选为Cl、Br或I。
本发明的有益效果在于：本发明设计了一种全新的反式-4-对卤苯基环己基乙酸甲酯的合成路线，本发明中采用较为廉价易得的重氮甲烷，与底物反应后进行沃尔夫重排，能够较简便的增长碳链，从而减少了反应步数，降低了原料成本，增加总收率。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1
1、反-4-(4-氯苯基)环己基甲酰氯的合成：
将28.7g反式-4-(4-氯苯基)环己基-1-羧酸加入250ml四口瓶中，再加入103.9g甲苯和0.72g N,N-二甲基甲酰胺，氮气保护升温至50℃。将15.0g氯化亚砜与19.9g甲苯摇匀成均匀溶液，控制温度在50℃，将上述氯化亚砜溶液缓慢滴入反应体系中。滴完控制温度在50℃搅拌4小时，反应结束后减压蒸去溶剂，氮气保护下加入甲苯247.7g，摇匀成反-4-(4-氯苯基)环己基甲酰氯的甲苯溶液，呈淡黄液体，内含很少量白色固体，此溶液直接用于反-4-(4-氯苯基)环己基重氮酮步骤，定量收率。
2、反-4-(4-氯苯基)环己基重氮酮的合成：
向1L四口瓶中加入278.6g 11.1％反-4-(4-氯苯基)环己基甲酰氯的甲苯溶液。控制温度为-10℃，将重氮甲烷的甲苯溶液334.3ml(浓度3.62g/100ml)，缓慢滴入有反-4-(4-氯苯基)环己基甲酰氯的甲苯溶液的反应瓶中，滴完控制温度在-10℃搅拌0.5小时至反应完全。控制温度为5℃，将200.0g 5％醋酸水溶液滴入反应瓶中进行淬灭。升温至20℃进行分层，有机相再依次用200.0g 3％氢氧化钠水溶液、200.0g*2自来水洗涤后用60.0g硫酸钠在30℃搅拌干燥5小时，然后过滤浓缩至体系约56g，体系内浆状物加入正庚烷71.4g，在30℃打浆0.5小时再降温至0～5℃并保温搅拌1小时，过滤，滤饼用10.2g正庚烷洗涤后抽干后在45℃常压烘20小时至恒重，得28.3g黄色固体，即为反-4-(4-氯苯基)环己基重氮酮，HPLC纯度为93.6％，收率89.8％。
3、反-4-(4-氯苯基)环己基乙酸的合成：
将1.02g硝酸银加入500ml四口瓶中，再加入26.3g水和163.8g四氢呋喃，控制温度20℃，分批将26.3g的反-4-(4-氯苯基)环己基重氮酮加入反应液内，加完控制温度在20℃搅拌24小时至反应完全。控制温度20℃向反应液中加入1.45g(0.15eq)硝酸淬灭反应。搅拌10分钟后将40～45℃水浴减压蒸去溶剂，再加入水131.5g和甲苯227.8g，控制温度30℃搅拌20分钟，至块状固体完全溶解后过滤(需铺少量硅藻土助滤)。洗液合并滤液分层，有机相依次用131.5g的1％硝酸水溶液和131.5g*2的自来水洗涤。控制温度在40～45℃，将有机相加入2.4％的270g氢氧化钠水溶液中并保温搅拌30分钟后分层取水相。控制温度在40～45℃向水相中滴入120.0g的5％盐酸水溶液，再控制温度在40℃搅拌60分钟后过滤，滤饼用131.5g水洗涤后抽干，得到反-4-(4-氯苯基)环己基乙酸的粗湿品。将粗湿品加入95％乙醇107.5g，升温至45℃，滴加204.3g自来水入体系，滴完控制温度在40～45℃搅拌2小时进行过滤，滤饼用131.5g水洗涤后后抽干后在60～65℃烘30小时至恒重，得21.9g白色固体，即为反-4-(4-氯苯基)环己基乙酸的纯品，HPLC纯度为99.8％，收率86.5％。
4、反-4-(4-氯苯基)环己基乙酸甲酯的合成：
将12.64g反-4-(4-氯苯基)环己基乙酸加入100ml四口瓶中，再加入50.6g甲醇，氮气保护下控制温度在5℃，将4.76g氯化亚砜滴入到反应瓶中。滴完升温至20℃并搅拌6小时至反应完全。水浴45～50℃减压浓缩，向浓缩剩余物中加入自来水50.6g和43.0g的MTBE。控制温度在30℃搅拌分层。有机相用5％碳酸氢钠水溶液53.1g洗涤后，向有机相中加入硫酸钠3.8g和活性炭0.38g在30℃搅拌进行干燥脱色。然后铺1.26g硅藻土过滤，滤饼用12.6g的MTBE洗涤，洗液合并入滤液得反-4-(4-氯苯基)环己基乙酸甲酯的溶液，HPLC纯度为99.2％，控制水浴温度在45～50℃减压浓缩得无色液体，后逐渐固化为白色固体，称重13.0g，收率97.7％。
实施例2
1、反-4-(4-溴苯基)环己基甲酰氯的合成：
将34g反式-4-(4-溴苯基)环己基-1-羧酸加入250ml四口瓶中，再加入105g甲苯和0.75g N,N-二甲基甲酰胺，氮气保护升温至50℃。将15.0g氯化亚砜与20.5g甲苯摇匀成均匀溶液，控制温度在50℃，将上述氯化亚砜溶液缓慢滴入反应体系中。滴完控制温度在50℃搅拌4小时，反应结束后减压蒸去溶剂，氮气保护下加入甲苯251.6g，摇匀成反-4-(4-溴苯基)环己基甲酰氯的甲苯溶液，呈淡黄液体，内含很少量白色固体，此溶液直接用于反-4-(4-溴苯基)环己基重氮酮步骤，定量收率。
2、反-4-(4-溴苯基)环己基重氮酮的合成：
向1L四口瓶中加入314.8g 11.5％反-4-(4-溴苯基)环己基甲酰氯的甲苯溶液。控制温度为-10℃，将重氮甲烷的甲苯溶液335.2ml(浓度3.62g/100ml)，缓慢滴入有反-4-(4-溴苯基)环己基甲酰氯的甲苯溶液的反应瓶中，滴完控制温度在-10℃搅拌0.5小时至反应完全。控制温度为5℃，将200.0g 5％醋酸水溶液滴入反应瓶中进行淬灭。升温至20℃进行分层，有机相再依次用200.0g 3％氢氧化钠水溶液、200.0g*2自来水洗涤后用60.0g硫酸钠在30℃搅拌干燥5小时，然后过滤浓缩至体系约60g，体系内浆状物加入正庚烷72g，在30℃打浆0.5小时再降温至0～5℃并保温搅拌1小时，过滤，滤饼用10g正庚烷洗涤后抽干后在45℃常压烘20小时至恒重，得32.6g黄色固体，即为反-4-(4-溴苯基)环己基重氮酮，HPLC纯度为93.5％，收率87.8％。
3、反-4-(4-溴苯基)环己基乙酸的合成：
将1.05g硝酸银加入500ml四口瓶中，再加入25.8g水和164.7g四氢呋喃，控制温度20℃，分批将30.7g的反-4-(4-溴苯基)环己基重氮酮加入反应液内，加完控制温度在20℃搅拌24小时至反应完全。控制温度20℃向反应液中加入1.45g(0.15eq)硝酸淬灭反应。搅拌10分钟后将40～45℃水浴减压蒸去溶剂，再加入水132g和甲苯228.1g，控制温度30℃搅拌20分钟，至块状固体完全溶解后过滤(需铺少量硅藻土助滤)。洗液合并滤液分层，有机相依次用132.1g的1％硝酸水溶液和132g*2的自来水洗涤。控制温度在40～45℃，将有机相加入270g 2.4％的氢氧化钠水溶液中并保温搅拌30分钟后分层取水相。控制温度在40～45℃向水相中滴入120.0g的5％盐酸水溶液，再控制温度在40℃搅拌60分钟后过滤，滤饼用132g水洗涤后抽干，得到反-4-(4-溴苯基)环己基乙酸的粗湿品。将粗湿品加入95％乙醇110.5g，升温至45℃，滴加205.2g自来水入体系，滴完控制温度在40～45℃搅拌2小时进行过滤，滤饼用132g水洗涤后后抽干后在60～65℃烘30小时至恒重，得25.4g白色固体，即为反-4-(4-溴苯基)环己基乙酸的纯品，HPLC纯度为98.7％，收率84.96％。
4、反-4-(4-溴苯基)环己基乙酸甲酯的合成：
将14.86g反-4-(4-溴苯基)环己基乙酸加入100ml四口瓶中，再加入50.4g甲醇，氮气保护下控制温度在5℃，将4.59g氯化亚砜滴入到反应瓶中。滴完升温至20℃并搅拌6小时至反应完全。水浴45～50℃减压浓缩，向浓缩剩余物中加入自来水50.1g和43.0g的甲基叔丁基醚(MTBE)。控制温度在30℃搅拌分层。有机相用5％碳酸氢钠水溶液53.8g洗涤后，向有机相中加入硫酸钠3.7g和活性炭0.36g在30℃搅拌进行干燥脱色。然后铺1.24g硅藻土过滤，滤饼用12.5g的MTBE洗涤，洗液合并入滤液得反-4-(4-溴苯基)环己基乙酸甲酯的溶液，HPLC纯度为99.4％，控制水浴温度在45～50℃减压浓缩得无色液体，后逐渐固化为白色固体，称重13.0g，收率83.8％。
参照实施例1或2中的步骤，以反式-4-(4-碘苯基)环己基-1-羧酸为原料，合成反-4-(4-碘苯基)环己基乙酸甲酯。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (8)

1.一种式I的化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将式Ⅱ的化合物和重氮甲烷反应，生成式Ⅲ的化合物：
(2)将式Ⅲ的化合物在含银离子试剂的存在下，通过沃尔夫重排，制得式I的化合物：
其中，X为卤素。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式Ⅱ的化合物是通过式Ⅳ的化合物进行酰氯反应生成：
其中，X为卤素。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述式Ⅱ的化合物和重氮甲烷的反应溶剂为甲苯，反应温度为-20～-5℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述式Ⅲ的化合物沃尔夫重排所用的含银离子试剂为硝酸银，反应溶剂为水和四氢呋喃，反应温度为20～30℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述式Ⅳ的化合物酰氯反应的反应试剂为氯化亚砜，反应溶剂为甲苯和N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为40～55℃。
6.根据权利要求1至5任意一项所述的制备方法，其特征在于：X为Cl、Br或I。
7.式Ⅲ的化合物：
其中，X为卤素。
8.根据权利要7所述的化合物，其特征在于：X为Cl、Br或I。
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