NO343371B1 - Nye forbindelser med DGAT1-aktivitet, farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike og anvendelse derav - Google Patents

Nye forbindelser med DGAT1-aktivitet, farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike og anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO343371B1
NO343371B1 NO20084490A NO20084490A NO343371B1 NO 343371 B1 NO343371 B1 NO 343371B1 NO 20084490 A NO20084490 A NO 20084490A NO 20084490 A NO20084490 A NO 20084490A NO 343371 B1 NO343371 B1 NO 343371B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
cyclohexyl
acetic acid
pyridin
ylamino
Prior art date
Application number
NO20084490A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20084490L (no
Inventor
Michael H Serrano-Wu
Young-Shin Kwak
Wenming Liu
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38564569&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO343371(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20084490L publication Critical patent/NO20084490L/no
Publication of NO343371B1 publication Critical patent/NO343371B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer organiske forbindelser med følgende struktur: A-L1-B-C-D-L2-E som er anvendelige for behandling eller hindring av tilstander eller forstyrrelser assosiert med DGAT1 -aktivitet hos dyr, særlig mennesker.

Description

Fedme kan ses på som en energibalanseforstyrrelse, som oppstår når energiinntak overskrider energiforbruk, hvor de fleste av overskuddskaloriene omdannes til triglyserider og lagres i adiposevev. Medisineringer pr. i dag godkjent for behandling av fedme forsøker å gjenopprette energibalansen primært ved å redusere energiinntak ved enten å undertrykke appetitt eller interferere med lipidabsorpsjon i tynntarmen. På grunn av den raske økningen i forekomst av fedme verden over og mangel på effektivitet ved verserende medisinske behandlinger, er nye farmakologiske behandlinger for fedme påkrevet.
En potensiell terapeutisk strategi involverer inhibering av triglyseridsyntese. Selv om triglyserider er essensielle for normal fysiologi, resulterer overdreven triglyseridakkumulering i fedme og, særlig når den forekommer i ikke-adiposevev, er assosiert med insulinresistens. DGAT er et enzym som katalyserer det siste trinnet i triacylglyserolbiosyntesen. DGAT katalyserer kobling av et 1,2-diacylglyserol med et fettacyl-CoA som resulterer i koenzym A og triacylglyserol. To enzymer som fremviser DGAT-aktivitet har blitt identifisert: DGAT1 (acyl coA-diacylglyserol acyltransferase 1, se Cases et al. Proc. Natl. Acad. Sci.95:13018-13023, 1998) og DGAT2 (acyl coA-diacylglyserol acyltransferase 2, se Cases et al., J. Biol. Chem.276:38870-38876, 2001). DGAT1 og DGAT2 deler ikke signifikant proteinsekvenshomologi. Viktig er at DGAT1-utslagsmus beskyttet fra høyfettdiettvektøkning og insulinresistens (Smith et al., Nature Genetics 25:87-90, 2000). Fenotypen til DGAT1-utslagsmusen viser at en DGAT1-inhibitor har anvendelse for behandling av fedme og fedmeassosierte komplikasjoner.
WO2006113919 beskriver arylalkylsyrederivater som har DGAT-inhiberende aktivitet. WO2006044775 beskriver bifenyl-4-yl-karbonylaminosyrederivater som har DGAT-inhiberende aktivitet.
WO2006134317 beskriver oksadiazolderivater som har DGAT-inhiberende aktivitet. WO2006082952 beskriver amidderivater som har DGAT-inhiberende aktivitet.
WO2006082010 beskriver forbindelser som har DGAT-inhiberende aktivitet.
WO 2006/019020 A1 og WO 2006/004200 A1 beskriver ureaderivater som har DGAT-inhiberende aktivitet.
WO 2005/044250 A1 beskriver sulfonamidforbindelser som har DGAT-inhiberende aktivitet.
WO 2005/013907 A2 beskriver pyrrolo[1,2-b]derivater som har DGAT-inhiberende aktivitet.
WO 2005/072740 A2 beskriver forbindelser som har DGAT-inhiberende aktivitet.
JP 2005/206492 A2 beskriver sulfonamidforbindelser som har DGAT-inhiberende aktivitet.
JP 2004/067635 A2 beskriver fosforsyrediestere som har DGAT-inhiberende aktivitet. US 2004/0224997 A1 beskriver arylalkylsyrederivater som har DGAT1-inhiberende aktivitet.
WO 2004/04775 A2 beskriver sammensmeltede bicykliske nitrogeninneholdende heterocykler som har DGAT-inhiberende aktivitet.
US 2005/0101660 A1 beskriver dibenzo-p-dioksanderivater som har DGAT-inhiberende aktivitet.
WP 0573696 A1 beskriver heterobiarylderivater med den generelle strukturen R<1>NH-X1-X2-X3-Y1-Y3-Y4-E som har aggregeringsinhiberende aktivitet.
US 2005/0143422 A1 angår biarylsulfonamider og deres anvendelse som metalloproteinaseinhibitorer.
WO 00/25780 angår aminforbindelser med den generelle strukturen X-N(R)-B-D og deres anvendelse som IMPDH-inhibitorer.
WO 01/42241 angår substituerte pyridazinforbindelser som har cytokininhiberende aktivitet.
WO 02/055484 A1 angår en forbindelse med den generelle formelen R<1>-X<1>-Y-X<2>-A-B-X<3>-N(-X<4>-R<2>)-Z-Ar, hvor A og B representerer 5- eller 6-leddede aromatiske ringer. Forbindelsen kan anvendes som en blodlipidundertrykker.
WO 02/085891 A1 angår 2,6-substituerte kromanderivater som er anvendelige ved behandling av β-3-adrenoreseptormedierte tilstander.
WO 02/11724 A2 angår farmasøytiske sammensetninger som innbefatter 2-pyridinaminr som kan anvendes for å forebygge iskemisk celledød.
WO 03/062215 A1 angår substituerte tia-/oksa-/pyrazoler for å inhibere aktiviteten til en eller flere proteinkinaser.
WO 2004/000788 A1 angår ureidosubstituerte anilinforbindelser som er anvendelige som serinproteaseinhibitorer.
WO 2004/032882 A2 angår oksazolderivater som er anvendelige ved behandling av sykdommer assosiert med ikke-passende proteinkinaseaktivitet.
WO 2004/041810 A1 angår nitrogeninnholdende heteroarylforbindelser som er anvendelige for behandling av proteinkinasemedierte forstyrrelser.
WO 2004/046133 A1 angår aminoheterocykler anvendelige som VR-1-antagonister for behandling av smerte.
WO 2004/089286 A2 angår nitrogeninneholdende heteroarylforbindelser som er anvendelige for behandling av forstyrrelser assosiert med abnormal tyrosinkinaseaktivitet.
WO 2004/110350 A2 angår forbindelser med den generelle strukturen (A)-LA-(B)-LB-(C)-LC-(D) hvor A, B, C og D representerer aryl/heteroarylbestanddeler. Forbindelsene er anvendelige for behandling av neurodegenerative sykdommer.
WO 2005/012295 A1 angår substituerte tiazolbenzoisotiazoldioksoderivater som er anvendelige for behandling av diabetes.
WO 2005/016862 A1 angår substituerte arylalkansyrederivater som har prostaglandinproduksjonsundertrykkende aktivitet.
WO 2005/085227 A1 angår pyridinforbindelser som er anvendelige som inhibitorer av PKB/AKT-kinaseaktivitet og ved behandling av kreft og artritt.
WO 2005/100344 A1 angår forbindelser som innbefatter substituerte pyridazin- og pyrimidinbestanddeler. Disse forbindelser er anvendelige for inhibering av aktiviteten til en serin/treoninproteinkinase.
WO 2005/116003 A2 angår substituerte oksazolobenzoisotiazoldioksidderivater som er anvendelige ved behandling av diabetes.
WO 98/46574 angår pyridazin- og ftalazinderivater som er anvendelige som antikonvulsanter.
WO 99/24404 angår substituerte pyridinforbindelser som anvendelige som antiinflammatoriske midler.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derivater som er anvendelige for behandling eller forebygging av tilstander eller forstyrrelser assosiert med DGAT1-aktivitet hos dyr, særlig mennesker.
Forbindelsen tilveiebragt ved foreliggende oppfinnelse har følgende struktur
hvori:
- B er valgt fra gruppen som består av pyridin, pyridazin, pyrazin og oksazol;
- -L1er -NH-;
- A er valgt fra fenyl, pyridin og benzoksazol, hvori bestanddelen A er usubstituert eller substituert med 1 til 2 substituenter uavhengig valgt fra klor, metyl, metoksy, trifluormetyl og cyano;
- -L2er –CH2-; og
- E er valgt fra gruppen som består av –COOH, -COOCH3og –COOCH2CH3.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også forbindelsene med formel:
hvori bestanddelen -L2-E er ekvivalent med gruppene E’.
Med mindre annet er indikert, er forbindelsene tilveiebragt i formlene ovenfor ment å inkludere alle farmasøytisk akseptable salter, stereoisomerer, krystallinske former eller polymorfer derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også farmasøytiske sammensetninger som innbefatter forbindelsene som definert ovenfor og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også forbindelsene og de farmasøytiske sammensetninger som definert ovenfor for behandling eller forebygging av tilstander eller forstyrrelser assosiert med DGAT1-aktivitet hos dyr, særlig mennesker.
Foretrukket er forstyrrelsen valgt fra følgende: metabolittiske forstyrrelser slike som fedme, diabetes, anorexia nervosa, bulimi, kakeksi, syndrom X, insulinresistens, hypoglykemi, hyperglykemi, hyperuricemi, hyperisulinemi, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, dyslipedemi, blandet dyslipedimi, hypertriglyseridemi og ikkealkoholfettleversykdom; kardiovaskulære sykdommer, slike som aterosklerose, arteriosklerose, akutt hjertesvikt, kongestiv hjertesvikt, koronar arteriesykdom, kardiomyopati, myokardisk infarkt, angina pektoris, hypertensjon, hypotensjon, slag, iskemi, iskemisk reperfusjonsskade, aneurisme, restenose og vaskulær stenose; neoplastiske sykdommer, slik som faste tumorer, hudkreft, melanom, lymfom og endotelkreft, f.eks. brystkreft, lungekreft, kolorektal kreft, magekreft, andre kreftformer i gastrointestinaltrakten (f.eks. spiserørkreft og bukspyttkjertelkreft), prostatakreft, nyrekreft, leverkreft, blærekreft, cervikalkreft, livmorkreft, testikkelkreft, og eggstokkreft; dermatologiske tilstander slike som acne vulgaris, og anoreksi.
Behandlingen eller forebyggingen av de DGAT1-relaterte forstyrrelsene eller tilstandene listet ovenfor består av å administrere til subjektet som trenger det en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet ifølge oppfinnelsen. Behandlingen kan også inkludere koadministrasjon av ytterligere terapeutiske midler.
Foretrukket er den DGAT1-assosierte forstyrrelsen svekket glukosetoleranse, type 2 diabetes og fedme.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, avhengig av typen substituenter fremviser et eller flere stereogene sentere. De resulterende diastereomere, optiske isomere, dvs. enantiomerene, og de geometriske isomerene, og blandingene derav, er omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Særlige utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er forbindelsene:
(4-{4'-[2-(3-klor-fenylamino)-oksazol-5-yl]-bifenyl-4-yl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[6-(3-klor-fenylamino)-pyridin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre,
(4-{4-[6-(3-metylfenylamino)-pyridin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre,
(4-{4-[6-(3-trifluormetylfenylamino)-pyridin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[6-(3-metoksyfenylamino)-pyridin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre,
(4-{4-[6-(2-metoksyfenylamino)-pyridin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre,
(4-{4-[5-(6-trifluormetyl-pyridin-3-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre,
(4-{4-[5-(pyridin-2-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre,
{4-[4-(5-fenylaminopyridin-2-yl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre,
(4-{4-[5-(5-cyanopyridin-3-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[5-(5-trifluormetylpyridin-2-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[5-(4-trifluormetylfenylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[5-(5-metylpyridin-2-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[5-(5-trifluormetylpyridin-2-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre metylester,
(4-{4-[5-(5-klorpyridin-2-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[5-(6-metoksypyridin-3-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[5-(3-klor-fenylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre,
(4-{4-[6-(3-klor-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre,
{4-[4-(6-m-tolylamino-pyridazin-3-yl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre, (4-{4-[6-(3-trifluormetyl-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[6-(3-metoksy-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[6-(3-cyano-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre,
(4-{4-[6-(4-klor-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre,
{4-[4-(6-p-tolylamino-pyridazin-3-yl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre,
(4-{4-[6-(4-trifluormetyl-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[6-(3-klor-4-metoksy-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[6-(3-klor-2-metyl-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, {4-[4-(6-fenylamino-pyridazin-3-yl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre,
(4-{4-[6-(3-klor-2-metoksy-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[6-(2-metoksy-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[6-(4-metoksy-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[6-(6-trifluormetyl-pyridin-3-ylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre,
(4-{4-[6-(2-metyl-6-trifluormetyl-pyridin-3-ylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre,
(4-{4-[6-(3-klor-2-metoksy-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[5-(6-trifluormetyl-pyridin-3-ylamino)-pyrazin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre,
(4-{4-[5-(benzoksazol-2-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre,
(4-{4-[5-(6-trifluormetyl-pyridin-3-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre metylester,
(4-{4-[5-(5-klor-6-metoksy-pyridin-3-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre,
(4-{4-[5-(3-klor-5-metyl-pyridin-2-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre,
(4-{4-[5-(6-metyl-benzoksazol-2-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre,
(4-{4-[5-(6-klor-benzoksazol-2-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre metylester,
(4-{4-[5-(6-klor-benzoksazol-2-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[5-(5-klor-6-metoksy-benzoksazol-2-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, og
(4-{4-[6-(2-metyl-6-trifluormetyl-pyridin-3-ylamino)-pyridin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre,
eller i et hvilket som helst tilfelle et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I en ytterligere utførelsesform, er de ovenfor listede forbindelsene i form av deres korresponderende kalium-, natrium-, saltsyre-, metansulfonsyre-, fosforsyre- eller svovelsyresalter. Saltene kan fremstilles ved fremgangsmåtene beskrevet heri.
I en ytterligere særlige utførelsesform ifølge oppfinnelsen er forbindelsen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, foretrukket på natriumsalt form.
I en ytterligere særlige utførelsesform ifølge oppfinnelsen er forbindelsen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Fremgangsmåten beskrevet heri for fremstilling av forbindelser ovenfor kan utføres under inerte atmosfærer, foretrukket under nitrogenatmosfære.
I utgangsforbindelsene og intermediatene som omdannes til forbindelsene ifølge oppfinnelsen på en måte beskrevet heri, blir funksjonelle grupper tilstede, slik som amino-, tiol-, karboksyl- og hydroksylgrupper, eventuelt beskyttet ved vanlige beskyttende grupper som er vanlige innen preparativ organisk kjemi. Beskyttende amino-, tiol-, karboksyl- og hydroksylgrupper er de som kan omdannes under milde betingelser til det frie aminotiolet, karboksyl- og hydroksylgruppene uten at det molekylære rammeverket ødelegges eller andre uønskede reaksjoner finner sted.
Formålet med å introdusere beskyttende grupper er å beskytte de funksjonelle gruppene fra uønskede reaksjoner med reaksjonskomponentene under betingelsene anvendt for utføring av en ønsket kjemisk omdanning. Behovet for og valg av beskyttende grupper for en bestemt reaksjon er kjent for fagmannen og avhengig av typen funksjonell gruppe som skal beskyttes (hydroksylgruppe, aminogruppe, etc.), strukturen og stabiliteten til molekylet hvor substituenten er en del og reaksjonsbetingelsene.
Godt kjente beskyttende grupper som bemøter disse betingelsene og deres introduksjon og fjerning er beskrevet f.eks. i McOmie, ”Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973); og Greene og Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc., NY (1999).
De ovenfor nevnte reaksjonene utføres i henhold til standard fremgangsmåter, under nærvær eller fravær av fortynningsmiddel, foretrukket slike som er inerte ovenfor reagensene og er løsemidler derav, av katalysatorer, kondenseringsmidler og andre midler, respektivt og/eller inerte atmosfærer, ved lave temperaturer, romtemperatur eller hevede temperaturer, foretrukket ved eller nær kokepunktet til løsemidlene som anvendes og ved atmosfære eller overatmosfæretrykk. De foretrukne løsemidlene, katalysatorene og reaksjonsbetingelsene er fremsatt i vedlagte illustrative eksempler.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer ytterligere en hvilken som helst variant av foreliggende fremgangsmåter, hvori et intermediatprodukt som oppnås ved et hvilket som helst stadie derav anvendes som utgangsmateriale og de gjenværende trinnene utføres, eller hvor utgangsmaterialene dannes in situ under reaksjonsbetingelsene, eller hvori reaksjonskomponentene anvendes i form av deres salter eller optisk rene antipoder.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og intermediater kan også omdannes til hverandre i henhold til fremgangsmåter i og for seg kjente.
Avhengig av valg av utgangsmaterialer og fremgangsmåter, kan de nye forbindelsene være i form av en av de mulige isomerene eller blandinger derav, f.eks. som idet vesentlige rene geometriske (cis eller trans) isomerer, diastereomerer, optiske isomerer (antipoder), rasemater eller blandinger derav. De ovenfor angitte mulige isomerene eller blandinger derav, er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Hvilke som helst resulterende blandinger av isomerer kan separeres på basis av de fysiokjemiske forskjellene når det gjelder bestanddelene, i de rene geometriske eller optiske isomerene, diastereomerene, rasematene, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonell krystallisasjon.
Til slutt, blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen enten oppnådd i fri form eller i en saltform derav, foretrukket i en farmasøytisk akseptabel saltform derav.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen som inneholder sure grupper kan omdannes til salter med farmasøytisk akseptable baser. Slike salter inkluderer alkalimetallsalter, som natrium-, litium- og kaliumsalter; jordalkalimetallsalter, som kalsium- og magnesiumsalter; ammoniumsalter med organiske baser, f.eks. trimetylaminsalter, dietylaminsalter, tris(hydroksymetyl)aminsalter, dicykloheksylaminsalter og N-metyl-D-glukaminsalter; salter med aminosyrer som arginin, lysin og lignende. Salter kan dannes ved anvendelse av vanlige fremgangsmåter, fordelaktig under nærvær av et eter- eller alkoholløsemiddel, slik som en lavere alkohol. Fra løsningene av sistnevnte kan saltene presipitere med etere, f.eks. dietyleter eller acetonitril. De resulterende saltene kan omdannes til de frie forbindelsene ved behandling med syrer. Disse og andre salter kan også anvendes for rensing av forbindelsene som oppnås.
Alternativt kan alkalimetallsalter av sure forbindelser også fremstilles fra den korresponderende esteren, dvs. metyl- eller etylkarboksylsyreesteren. Behandling av den passende esteren med en alkalisk base slik som natrium, kalium eller litiumhydroksid i et eter- eller alkoholløsemiddel kan direkte gi alkalimetallsaltet, som kan presipiteres fra en reaksjonsblanding ved tilsetning av et koløsemiddel slik som dietyleter eller acetonitril.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan generelt omdannes til syreaddisjonssaltene, særlig farmasøytisk akseptable salter. Disse dannes f.eks. med uorganiske syrer, slik som mineralsyrer, f.eks. svovelsyre, fosforsyre eller hydrohalosyre, eller med organiske karboksylsyrer, slike som (C1-C4)-alkankarboksylsyrer som f.eks. er usubstituerte eller substituerte med halogen, f.eks. eddiksyre, slike som mettede eller umettede dikarboksylsyrer, f.eks. oksalsyre, ravsyre, maleinsyre eller fumarsyre, slik som hydroksykarboksylsyrer, f.eks. glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre eller sitronsyre, slik som aminosyrer, f.eks. aspartansyre eller glutamsyre, eller med organiske sulfonsyrer, slike som (C1-C4)-alkylsulfonsyrer, f.eks. metansulfonsyre; eller arylsulfonsyrer som er usubstituerte eller substituerte (f.eks. med halogen). Foretrukket er salter dannet med saltsyre, maleinsyre og metansulfonsyre.
Disse saltene kan fremstilles ved suspensjon eller oppløsning av de foretrukne forbindelsene i et organisk løsemiddel eller vann eller passende blanding av de to, fulgt av tilsetning av den passende syren. Det resulterende saltet kan isoleres ved presipitasjon og/eller fjerning av løsemiddel. Presipitasjon av saltet kan bedres ved tilsetning av koløsemidler slik som eterløsemidler eller acetonitril, avkjøling, såing eller andre fremgangsmåter kjente for fagmannen.
I lys av det nære slektskapet mellom de frie forbindelsene og forbindelsene i form av deres salter, er det når en forbindelse refereres til i denne sammenheng også ment et korresponderende salt , forutsatt at slikt er mulig eller passende under omstendighetene.
Forbindelsene, som inkluderer deres salter, kan også oppnås i form av deres hydrater, eller inkludere andre løsemidler anvendt for deres krystallisering.
Slik det er beskrevet heri ovenfor, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes for behandling av tilstander mediert ved DGAT1-aktivitet. Slike forbindelser kan således anvendes terapeutisk for behandling av svekket glukosetoleranse, type 2 diabetes og fedme.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre farmasøytiske sammensetninger som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en farmakologisk aktiv forbindelse ifølge oppfinnelsen, alene eller i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen er de som er egnet for enteral, slik som oral eller rektal; transdermal og parenteral administrasjon til pattedyr, som inkluderer mennesker, for behandling av tilstander mediert ved DGAT1-aktivitet. Slike tilstander inkluderer svekket glukosetoleranse, type 2 diabetes og fedme.
Således kan de farmakologisk aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger som innbefatter en effektiv mengde derav i forbindelse med eller sammenblandet med eksipienter eller bærere egnet for enten enteral eller parenteral anvendelse. Foretrukket er tabletter og gelatinkapsler som innbefatter den aktive ingrediensen sammen med:
a) fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin;
b) smøremidler, f.eks. silika, talkum, stearinsyre, dens magnesium- eller kalsiumsalt og/eller polyetylenglykol; for tabletter også
c) bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelsepasta, gelatin, tragakant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon; hvis ønskelig
d) disintegreringsmidler, f.eks. stivelser, agar, algininsyre eller dens natriumsalt eller bruseblandinger; og/eller
e) absorbenter, fargestoffer, smaksstoffer og søtningsstoffer.
Injiserbare sammensetninger er foretrukket vandige isotone løsninger eller suspensjoner og stikkpiller blir fordelaktig fremstilt fra fettemulsjoner eller suspensjoner.
Nevnte sammensetninger kan steriliseres og/eller inneholde adjuvanter slike som konserveringsmidler, stabilisesringsmiddel, fuktemiddel eller emulgeringsmidler, løsningspromotere, salter for å regulere det osmotiske trykket og/eller buffere. I tillegg kan de også inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser. Nevnte sammensetninger fremstilles i henhold til vanlig sammenblanding, granulering eller belegningsfremgangsmåter, respektivt, og inneholder ca.0,1-75%, foretrukket ca.1-50% av den aktive ingrediensen.
Egnede formuleringer for transdermal anvendelse inkluderer en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen med bærer. Fordelaktige bærere inkluderer absorberbare farmakologisk akseptable løsemidler for å assistere passering gjennom huden til verten. Karakteristisk er de transdermale innretningene i form av en bandasje som innbefatter en baksidedel, et reservoar som inneholder forbindelsen eventuelt med bærere, eventuelt en hastighetskontrollerende barriere for å levere forbindelsen til huden til verten ved en kontrollert og forhåndsbestemt hastighet over en forlenget tidsperiode, og midler for å sikre innretningen til huden.
De farmasøytiske sammensetningene kan inneholde en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen slik det er definert ovenfor, enten alene eller i en kombinasjon med andre terapeutiske midler, f.eks., hver ved en terapeutisk effektiv dose slik det er rapportert i litteraturen. Slike terapeutiske midler inkluderer:
a) antidiabetiske midler, slike som insulin, insulinderivater og mimetiske midler; insulinutskillende forbindelser slike som sulfonylureaforbindelser, f.eks. glipizid, glyburid og amaryl; insulinotropiske sulfonylureareseptorligander slike som meglitinider, f.eks. nateglinid og repaglinid; proteintyrosinfosfatase-1B (PTP-1B) inhibitorer slike som PTP-112; GSK3 (glykogen syntasekinase-3) inhibitorer, slik som SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 og NN-57-05445; RXR-ligander slike som GW-0791 og AGN-194204; natriumavhengige glukosekotransporterinhibitorer slike som T-1095; glykogenfosforylase A-inhibitorer slike som BAY R3401; biguanider slik som metformin; �-glukosidaseinhibitorer slik som akarbose; GLP-1 (glukagonlignende peptid-1), GLP-1-analoger slike som Exendin-4 og GLP-1-mimetiske midler; og DPPIV (dipeptidylpeptiase IV) -inhibitorer slike som vildagliptin;
b) hypolipidemiske midler slike som 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl koenzym A (HMG-CoA) reduktaseinhibitorer, f.eks. lovastatin, pitavastatin, simvastatin, pravastatin, cerivastatin, mevastatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, atorvastatin, rosuvastatin og rivastatin; squalensyntaseinhibitorer; FXR (farnesoid X-reseptor) og LXR (lever X-reseptor) ligander; kolestyramin; fibrater; nikotinsyregallesyrebindende harpikser slike som kolestyramin; fibrater; nikotinsyre og andre GPR109-agonister; kolesterolabsorpsjonsinhibitorer slike som ezetimib; CETP-inhibitorer (kolesterol-esteroverførings-proteininhibitorer) og aspirin;
c) anti-fedmemidler slike som orlistat, sibutramin og kannabinoidreseptor 1 (CB1) antagonister f.eks. rimonabant; og
d) anti-hypertensive midler, f.eks. loopdiuretiske midler slike som etakrynsyre, furosemid og torsemid; angiotensinomdannende enzym (ACE) -inhibitorer slike som benazepril, kaptopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moeksipril, perinodopril, quinapril, ramipril og trandolapril; inhibitorer av Na-K-ATPase-membranpumpen slike som digoksin; neutralendopeptidase (NEP) -inhibitorer; ACE/NEP-inhibitorer slike som omapatrilat, sampatrilat og fasidotril; angiotensin II-antagonister slike som kandesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan og valsartan, særlig valsartan; renininhibitorer slike som ditekiren, zankiren, terlakiren, aliskiren, RO 66-1132 og RO-66-1168; β-adrenergiske reseptorblokkerere slike som acebutolol, atenolol, betaksolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol og timolol; inotropiske midler slike som digoksin, dobutamin og milrinon; kalsiumkanalblokkerere slike som amlodipin, bepridil, diltiazem, felodipin, nikardipin, nimodipin, nifedipin, nisoldipin og verapamil; aldosteronreseptorantagonister; og aldosteronsyntaseinhibitorer;
e) agonister av peroksisomproliferatoraktivatorreseptorer, slike som fenofibrat, pioglitazon, rosiglitazon, tesaglitazar, BMS-298585, L-796449, forbindelsene spesifikt beskrevet i patentsøknad WO 2004/103995 dvs. forbindelser i eksempel 1 til 35 eller forbindelser spesifikt listet i krav 21, eller forbindelsene spesifikt beskrevet i patentsøknad WO 03/043985, dvs. forbindelser i eksemplene 1 til 7 eller forbindelser spesifikt listet i krav 19 og særlig (R)-1-{4-[5-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-benzensulfonyl}-2,3-dihydro-1H-indol-2-karboksylsyre eller et salt derav.
Således dekker foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger som innbefatter:
i) en forbindelse ifølge oppfinnelsen som definert ovenfor, og
ii) minst en forbindelse valgt fra
a) antidiabetiske midler,
b) hypolipidemiske midler,
c) anti-fedmemidler,
d) anti-hypertensive midler,
e) agonister av peroksisomproliferatoraktivatorreseptorer,
iii) en eller flere farmasøytisk akseptable bærere.
Andre spesifikke anti-diabetiske forbindelser er beskrevet av Patel Mona i Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, i figurene 1 til 7. En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan administreres enten simultant, før eller etter den andre aktive ingrediensen, enten separat ved samme eller forskjellig rute for administrasjon eller sammen i samme farmasøytiske formulering.
Strukturen til de terapeutiske midlene identifisert ved kodetall, generiske eller varemerkenavn kan tas fra den aktuelle utgaven av standardkompendiet ”The Merck Index” eller fra databaser, f.eks. Patents International (f.eks. IMS World Publications).
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av et annet terapeutisk middel, foretrukket valgt fra anti-diabetiske midler, hypolipidemiske midler, anti-fedmemidler eller antihypertensive midler, mest foretrukket fra anti-diabetiske midler eller hypolipidemiske midler slik det er beskrevet ovenfor.
En enhetsdosering for et pattedyr på ca.50-70 kg kan inneholde mellom ca. 1 mg og 1000 mg, fordelaktig mellom ca.5 mg og 500 mg av den aktive ingrediensen. Den terapeutisk effektive doseringen av aktiv forbindelse er avhengig av arten av det varmblodige dyret (pattedyret), kroppsvekten, alderen og den individuelle tilstanden, av administrasjonsformen og forbindelsen som er involvert.
I henhold til det som er angitt ovenfor, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også en terapeutisk kombinasjon, f.eks. et kitt, kitt av deler, f.eks. for anvendelse slik det er de finert heri, som innbefatter en forbindelse ifølge kravene og beskrevet ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som anvendes samtidig med eller i sekvens med minst en farmasøytisk sammensetning som innbefatter minst et annet terapeutisk middel, foretrukket valgt fra anti-diabetiske midler, hypolipidemiske midler, antifedmemidler og anti-hypertensive midler, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Kittet kan innbefatte instruksjoner for dets administrasjon. Kombinasjonen kan være en fiksert kombinasjon (f.eks. i samme farmasøytiske sammensetning) eller en fri kombinasjon (f.eks. i separate farmasøytiske sammensetninger).
Tilsvarende tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et kitt av deler som innbefatter: (i) en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen; og (ii) en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse valgt fra et anti-diabetisk middel, et hypolipidemisk middel, et anti-fedmemiddel og et anti-hypertensivt middel, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i form av to separate enheter av komponenter (i) til (ii).
Foretrukket blir en forbindelse ifølge oppfinnelsen administrert til et pattedyr som trenger det.
Foretrukket blir en forbindelse ifølge oppfinnelsen anvendt for behandling av en sykdom som responderer på modulering av DGAT1-aktiviteten.
Foretrukket er tilstanden assosiert med DGAT1-aktivitet valgt fra svekket glukosetoleranse, type 2 diabetes og fedme.
Slik det anvendes i foreliggende beskrivelse og i kravene, omfatter begrepet ”behandling” alle de forskjellige formene og måtene for behandling slik det er kjent for fagmannen og inkluderer særlig preventiv, kurativ, forsinkning av progresjon og lindrende behandling.
De ovenfor angitte egenskapene demonstreres i in vitro og in vivo tester ved anvendelse av fordelaktige pattedyr, f.eks. mus, rotter, hunder, aper eller isolerte organer, vev og preparater derav. Nevnte forbindelser kan anvendes in vitro i form av løsninger, f.eks. foretrukket vandige løsninger, og in vivo enten enteralt, parenteralt, fordelaktig intravenøst, f.eks. som en suspensjon eller i vandig løsning. Doseringen in vitro kan variere fra mellom ca. 10<-2>molar og 10<-9>molar konsentrasjoner. En terapeutisk effektiv mengde in vivo kan variere, avhengig av administrasjonsruten, fra mellom ca.0,1 mg/kg til 1000 mg/kg, foretrukket mellom ca.1 mg/kg og 100 mg/kg.
Aktiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bestemmes ved følgende fremgangsmåter eller fremgangsmåter beskrevet i litteraturen:
Enzympreparatet anvendt i denne undersøkelsen er et membranpreparat fra Sf9-celler som overuttrykker human (His)6DGAT1. I løpet av alle trinnene, blir prøvene avkjølt til 4ºC. Sf9-celler som uttrykker human (His)6DGAT1 ble tint ved romtemperatur og resuspendert ved et 10:1 forhold (ml buffer/g celler) i 50 mM HEPES, 1x fullstendig proteaseinhibitor, pH 7,5.
De resuspenderte pelletsene ble homogenisert i 1 minutt ved anvendelse av en Brinkman PT 10/35 homogeniserer med en 20 mm generator. Cellene ble lysert ved anvendelse av Avestin Emulsiflex (avkjølt til 4ºC) ved 10000-15 000 psi. Lysat ble sentrifugert ved 100000 x g i 1 time ved 4ºC. Supernatant ble fjernet og pellets ble resuspendert i 50 mM HEPES, 1x fullstendig proteaseinhibitor, pH 7,5 ved 1/6 av volumet til supernatanten. Resuspenderte pellets ble oppsamlet og homogenisert med 10 slag med en Glas-Col motordreven teflonstempel med innstilling 70. Proteinkonsentrasjonen av membranpreparatet ble kvantifisert ved anvendelse av BCA proteinundersøkelse med 1% SDS. Membranpreparatet ble alikvotert, frosset på tørris og lagret ved -80ºC.
For 50 ml, ble 25 ml 0,2M HEPES forrådsbuffer, 0,5 ml 1M MgCl2(5 mM sluttkonsentrasjon) og 24,5 ml milli-Q H2O tilsatt til 55 ml Wheaton Potter-Elvehjem homogeniserer. Enzympreparat (0,1 ml) tilsettes til buffer og blandingen homogeniseres med 5 slag på is ved anvendelse av Glas-Col variabel hastighetshomogeniseringssystem på innstilling 70.
For 50 ml, ble 0,5 ml 10 mM diolein tilsatt til 9,5 ml EtOH i et 50 ml Falcon-skruhette konisk sentrifugerør. 5 ml 10 mM natriumacetat pH 4,5 ble tilsatt fulgt av 0,5 ml 10 mM oleoyl-CoA. Til slutt ble gjenværende 4,5 ml av 10 mM natriumacetat pH 4,5 tilsatt fulgt av 30 ml milli-Q H2O. Løsningen bør røres forsiktig for hånd for å indusere sammenblanding. Sluttkonsentrasjonene av EtOH og natriumacetat er 20% og 2 mM, respektivt.
Tørre forbindelser løses i passende volum DMSO ved en sluttkonsentrasjon på 10 mM. En 10 punkts tre ganger doserespons anvendes for å evaluere forbindelsespotensialet. Alle fortynninger utføres i DMSO i en Greiner 384-brønns mikroplate.
1. 2 µl forbindelse i DMSO tilsettes til passende brønner.2 µl DMSO tilsettes til 100% aktivitet og 100% inhiberingskontroller.
2. 25 µl enzymblanding tilsettes til alle brønnene og platene inkuberes i 10 minutter ved romtemperatur.
3. 10 µl 20% eddiksyrestoppløsning tilsettes til 100% inhiberingskontrollbrønner. Platene virvles ved anvendelse av Troemner multirørvirvler (innstilling 7 i 10 sekunder).
4. 25 µl substratblanding tilsettes til alle brønnene. Platene virvles ved anvendelse av Troemner multirørvirvler (innstilling 7 i 10 sekunder). Platene inkuberes i 30 minutter ved romtemperatur.
5. 10 µl 20% eddiksyrestoppløsning tilsettes til alle brønnene. Platene virvles ved anvendelse av Troemner multirørvirvler (innstilling 7 i 10 sekunder).
6. 50 µl 1-butanol vekt/glyseryltripalmitoleat indre standard tilsettes til alle brønnene.
7. Platene forsegles med superpierce sterk plateforsegler ved anvendelse av termoforsegleren.
8. Platene virvles ved anvendelse av Troemner multirørvirvler (innstilling 10 i 5 minutter).
9. Platene sentrifugeres ved 162 x g (1000 rpm for GH-3,8 rotor) i 5 minutter ved anvendelse av Beckman GS-6R bordsentrifuge.
Prøvene analyseres med LC/MS/MS ved anvendelse av en Waters 1525 µ LC og Quattro Micro API MS. Der det er indikert, ble tripalmitolein anvendt som indre standard for å kontrollere for instrumentvariasjon.
Data omdannes til % inhibering før kurvetilpassing ved anvendelse av følgende ligning:
% inhibering = (respons forbindelse - respons 100% inhiberingskontroll) x 100
(respons 100% aktivitetskontroll - respons 100% inhiberingskontroll)
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet ovenfor, viste forbindelsene ifølge oppfinnelsen seg å fremvise inhiberingsaktivitet med IC50-verdier varierende fra 0,001 uM til 100 uM.
Tabell 1 viser inhiberingsaktivitet (IC50-verdier) til en representativ forbindelse ovenfor human DGAT1.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles fra kommersielt tilgjengelige reagenser ved anvendelse av generelle synteseteknikker kjente for fagmannen. Angitt nedenfor er reaksjonsskjemaer egnet for fremstilling av slike forbindelser. Videre, blir eksemplifisering funnet i de spesifikke eksemplene som er tilveiebragt.
Skjema 3
For forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor B er en oksazolring, kan den generelle syntesesekvensen beskrevet i skjema 3 anvendes. Omdanning av bromacetofenonderivatet til det korresponderende azidointermediatet kan skje via reaksjon med natrium- eller litiumazid i et organisk løsemiddel som kan eller kan ikke inneholde vann. Azidoketonintermediatet kan deretter behandles med et triaryl- eller trialkylfosfin (slik som trifenylfosfin) under nærvær av et isotiocyanat for å gi det korresponderende aminooksazolet. Denne cykliseringen krever ofte oppvarming, slik det er beskrevet av Dhar et al. i Bioorg. Med. Chem. Lett.12 (2002), 3125-3128.
Skjema 4
For forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor B er en pyridinring, kan den generelle syntesesekvensen beskrevet i skjema 4 anvendes. Et aminoderivat kan omsettes med et passende pyridinderivat for å gi det korresponderende aminopyridinintermediatet. For eksempel, når Y er en passende plassert utgående gruppe (dvs. i 2- eller 4-posisjonen) slik som halogenatom, toluensulfonat, metansulfonat eller trifluormetansulfonat, kan aminoderivatet R1NH2omsettes under nærvær av syre (slik som HCl eller svovelsyre) eller base (slik som natriumhydrid, trietylamin eller DBU) for å gi aminopyridinintermediatet. Anvendelsen av overgangsmetaller slik som palladium eller kobber kan også gi denne omdanningen, uansett om Y utelates. Alternativt kan kobbersalter mediere prosessen hvor Y er en borsyre eller esterderivat [se Tet. Lett. (1998), bind 39, s.2941]. Det resulterende aminopyridinderivatet kan deretter kobles til aryl-W-intermediatet ovenfor ved anvendelse av overgangsmetallkatalysert krysskoblingsmetodologi. For eksempel, hvor W er en borsyre/ester, trialkyltinn eller trialkylsilan, kan den passende aryl-X-partneren, hvor X er et halogenatom eller sulfonat, reagere under nærvær av et overgangsmetall slik som palladium med eller uten en støttende ligand for å gi karbonkarbonbindingkonstruksjon. Alternativt kan W og X reverseres i denne bindingsavkoblingen.
Alternativt kan sekvensen ovenfor utføres med annen rekkefølge som følger:
I skjemaet ovenfor, kan W være en borsyreester eller passende ekvivalent, X kan være et halogen eller passende sulfonat og Y kan være en nitrogenforløper slik som nitro eller beskyttet nitrogen slik som NHBoc. Y kan deretter elaboreres til det korresponderende aminoderivatet, som deretter kan kobles med det passende R1-X-derivatet under sure, basiske eller metallfremmende betingelser slik det er beskrevet ovenfor.
Skjema 5
For forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor B er en pyridazinring, kan syntesesekvensen vist i skjema 5 anvendes. Et difunksjonalisert pyridazinintermediat, f.eks.3,6-diklorpyridazin, kan omsettes med en aminonukleofil R1NH2under nærvær av en syre (slik som HCl eller svovelsyre) eller base (slik som natriumhydrid, trietylamin eller DBU) for å gi aminopyridazinintermediatet. Anvendelsen av overgangsmetaller slike som palladium eller kobber kan også lette denne omdanningen, uansett om X og Y utelates. Det resulterende aminopyridazinderivatet kan deretter kobles til aryl-W-intermediatet ovenfor ved anvendelse av overgangsmetallkatalysert krysskoblingsmetodologi. For eksempel, hvor W er en borsyre/ester, trialkyltinn eller trialkylsilan, kan den passende aryl-X-partneren hvor X er et halogenatom eller sulfonat, omsettes under nærvær av et overgangsmetall slik som palladium med eller uten en støttende ligand for å gi denne karbon-karbonbindingskonstruksjonen. Alternativt kan W og X reverseres i denne bindingsfrakoblingen.
Skjema 6
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvor B er en pyridazinring kan også fremstilles ved syntesesekvensen vist i skjema 6. Acylering av utgangsarenderivatet med det passende karboksylsyrederivatet (dvs. et syreklorid) under nærvær av en Lewis-syre slik som aluminiumtriklorid, kan gi acetofenonderivatet slik det er vist. Konstruksjon av pyridazonringen kan utføres analogt med litteraturbeskrivelsen (Synthesis (1993), s. 334). Aktivering av pyridazonintermediatet via klor- eller brompyridazin kan utføres via fosforoksyklorid, fosforbromid eller ekvivalent aktiveringsreagens. Substitusjon med aminet R1-NH2kan deretter skje under sure, basiske eller overgangsmetallfremmede betingelser.
Skjema 7
For forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor B er en pyridazinring, kan syntesesekvensen vist i skjema 7 anvendes. Et difunksjonelt pyrazinintermediat kan omsettes med en aminonukleofil R1NH2under nærvær av syre (slik som HCl eller svovelsyre) eller base (slik som natriumhydrid, trietylamin eller DBU) for å gi aminopyridinintermediatet. Anvendelsen av overgangsmetaller slik som palladium eller kobber kan også lette denne omdanningen, uansett om X og Y utelates. Det resulterende aminopyrazinderivatet kan deretter funksjonaliseres med en X-gruppe slik som halogen eller sulfonat, deretter kobles til aryl-W-intermediatet ovenfor ved anvendelse av overgangsmetallkatalysert krysskoblingsmetodologi. For eksempel, hvor W er en borsyre/ester, trialkyltinn eller trialkylsilan, kan den passende aryl-X-partneren omsettes under nærvær av et overgangsmetall slik som palladium med eller uten en støttende ligand for å gi denne karbon-karbonbindingskonstruksjonen. Alternativt kan W og X reverseres i denne bindingsfrakoblingen.
EKSEMPLER
Følgende eksempler er tiltenkt å illustrere oppfinnelsen og er ikke konstruert som noen begrensning av oppfinnelsen. Hvis ikke annet er nevnt på annen måte, blir alle fordampninger utført under redusert trykk, foretrukket mellom ca.50 mm Hg og 100 mm Hg. Strukturen til sluttproduktene, intermediatene og utgangsmaterialene ble bekreftet ved standard analytiske metoder, f.eks. mikroanalyse, smeltepunkt (smp.) og spektroskopiske karakteristikker, f.eks. MS, IR og NMR. Forkortelser som anvendes er de som er vanlige i litteraturen.
HPLC-betingelser:
A: Inertsil 4,6 mm x 5 cm C8-3 kolonne, 10 til 90% acetonitril i 5 mM ammoniumformat, 2 min. gradient, 4 ml/min., 50ºC.
B: Inertsil 4,6 mm x 5 cm C8-3 kolonne, 40 til 90% acetonitril i 5 mM ammoniumformat, 2 min. gradient, 4 ml/min., 50ºC.
C: Inertsil 4,6 mm x 5 cm C8-3 kolonne, 40 til 90% acetonitril i 0,1% eddiksyre, 2 min. gradient, 4 ml/min., 50ºC.
D: Kolonne: Atlantis C18 (Waters, Inc.), 50 cm x 4,6 mm x 5 µm.
Kolonnetemperatur: omgivelsestemperatur.
Strømningshastighet: 1,4 ml/min.
Injeksjonsvolum: 3,0 µl.
Gradient: A = 0,1% trifluoreddiksyre (TFA) i vann
B = 0,0,5% trifluoreddiksyre (TFA) i acetonitril
0-95% B i løpet av 19,0 min., 1,8 min. hold.
E: Gemini C18 4,6 x 50 mm, 5 µm partikkelstørrelse; 5-100% ACN/H2O 5 mM NH4OH/8 min.
Eksempel 3-1
(4-{4-[2-(3-klorfenylamino)-oksazol-5-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre
A. {4-[4-(2-azidoacetyl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre etylester
Til en løsning av {4-[4-(2-bromacetyl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre etylester (166 mg, 0,451 mmol) i aceton/vann (4:1, volum/volum, 5 ml) tilsettes NaN3(44 mg, 0,676 mmol) og blandingen røres ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Vann (10 ml) tilsettes og EtOAc anvendes for å ekstrahere blandingen. Den organiske fasen tørkes med MgSO4, konsentreres og tørkes under høyvakuum for å gi tittelforbindelsen (154 mg).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 1,05 - 1,16 (m, 2 H) 1,20 (t, J=7,07 Hz, 3 H) 1,40 - 1,49 (m, 2 H) 1,84 (d, J=10,11 Hz, 4 H) 1,76 - 1,87 (m, 1 H) 2,17 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 2,48 (tt, J=12,25, 3,03 Hz, 1 H) 4,08 (q, J=7,16 Hz, 2 H) 4,45 (s, 2 H) 7,25 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,76 (d, J=8,34 Hz, 2H).
B. (4-{4-[2-83-klorfenylamino)-oksazol-5-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre etylester
Til en løsning av {4-[4-(2-azidoacetyl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre etylester (154 mg, 0,967 mmol) i 1,4-dioksan (5 ml) tilsettes trifenylfosfin (122 mg, 0,967 mmol) og 1-klor-3-isotiocyanatobenzen (0,051 ml, 0,389 mmol). Reaksjonsblandingen blir deretter varmet opp til 90ºC i 30 minutter. Vann (10 ml) tilsettes og EtOAc (20 ml) anvendes for å ekstrahere blandingen. Den organiske fasen vaskes med saltvann (1x15 ml), tørkes med MgSO4og konsentreres som gir tittelforbindelsen (109 mg) som et offwhite faststoff.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,19 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 1,12 - 1,19 (m, 2 H) 1,43 - 1,52 (m, 2 H) 1,81 (d, J=10,61 Hz, 4 H) 1,73 - 1,84 (m, 1 H) 2,23 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 4,07 (q, J=7,07Hz, 2 H) 6,99 (ddd, J=7,83, 2,02, 0,76 Hz, 1 H) 7,28 - 7,36 (m, 3 H) 7,41 (s, 1 H) 7,47 - 7,53 (m, 3 H) 7,85 (t, J=2,02 Hz, 1 H) 10,52 (s, 1 H);
(M+H)+ 439,2.
C. (4-{4-[2-(3-klorfenylamino)-oksazol-5-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre Til en løsning av (4-{4-[2-(3-klorfenylamino)-oksazol-5-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre etylester (0,10 g) i 6 ml THF/vann (2:1) tilsettes 2 ml av en 10% vandig LiOH-løsning. Reaksjonsblandingen varmes opp til 150ºC under mikrobølgeoppvarming i 20 minutter. Surgjøring med konsentrert HCl gir et presipitat som filtreres for å gi tittelforbindelsen.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,14 - 1,25 (m, 2 H) 1,48 - 1,60 (m, 2 H) 1,76 -1,83 (m, 1 H) 1,86 - 1,94 (m, 4 H) 2,21 (d, J=7,07 Hz, 2 H) 7,06 (dd, J=8,21, 1,64 Hz, 1 H) 7,34 - 7,43 (m, 3 H) (s, 1 H) 7,53 - 7,59 (m, 3 H) 7,91 (t, J=2,02 Hz, 1 H) 10,59 (s, 1 H) 12,03 (br, s, 1H);
MS (M+H)<+>= 411,1.
Alternativt, kan metylesteren løses i THF og behandles med vandig natriumhydroksid (4 ekv.). Blandingen kan deretter røres ved 50ºC i 12 timer, hvorved vann kan tilsettes og det meste av det organiske løsemidlet kan fjernes under redusert trykk. Tilsetting av acetonitril fulgt av avkjøling kan gi et presipitat som kan isoleres ved filtrering for å gi tittelforbindelsen som det korresponderende natriumsaltet.
Følgende forbindelser fremstilles på analog måte:
Eksempel 4-3
(4-{4-[6-(3-klor-fenylamino)-pyridin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre
A. (5-brom-pyridin-2-yl)-(3-klorfenyl)-amin
En 1 drams beholder ble tilsatt 2,5-dibrompyridin (0,5 g, 2,1 mmol, 1,0 ekv.) og 3-klorfenylamin (0,89 ml, 8,4 mmol, 4 ekv.). Den rene reaksjonsblandingen ble varmet opp til 180ºC i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og deretter renset med flashkromatografi som ga tittelforbindelsen.
(M+H)+ 285,0.
B. (4-{4-[6-(3-klor-fenylamino)-pyridin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre Tittelforbindelsen ble syntetisert ved anvendelse av {4-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre metylester og fremgangsmåtene beskrevet ovenfor.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ� 1,30 - 1,36 (m, 1 H) 1,65 – 1,78 (m, 1 H) 1,85 (m, 5 H) 1,89 - 1,97 (m, 1 H) 2,00 - 2,11 (m, 1 H) 2,53 (d, J=7,58 Hz, 2 H) 2,80 (d, J=9,60 Hz, 1 H) 7,16 (t, J=8,21 Hz, 2 H) 7,57 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,52 (t, J=8,08 Hz, 2 H) 7,81 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 7,74 - 7,83 (m, 1 H) 8,15 (dd, J=8,59, 2,53 Hz, 1 H) 8,31 (t, J=2,02 Hz, 1 H) 8,76 (d, J=2,78 Hz, 1 H) 9,65 (s, 1 H);
(M+H)+ 421,2.
Følgende forbindelser kan fremstilles på analog måte ved anvendelse av passende anilin:
Eksempel 4-12
(4-{4-[6-(2-metyl-6-trifluormetyl-pyridin-3-ylamino)-pyridin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre
A. (5-brom-pyridin-2-yl)-(2-metyl-trifluormetyl-pyridin-3-yl)-amin
2,5-dibrompyridin (474 mg, 2 mmol) og 2-metyl-6-trifluormetyl-pyridin-3-ylamin (352 g, 2 mmol) ble løst i 1,4-dioksan (4 ml) i et trykkar. Pd2dba3(55 mg, 0,06 mmol) og XANTPHOS (46 mg, 0,08 mmol) ble tilsatt fulgt av cesiumkarbonat (1,3 g, 4 mmol). Blandingen ble overstrømmet med nitrogen i 10 minutter og deretter ble karet forseglet og varmet opp til 100ºC i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NH4Cl, og deretter ble det organiske sjiktet vasket med saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert med rotasjonsfordampning. Det urene materialet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel, eluert med en gradient av EtOAc/heksan (7-60%) som ga målforbindelsen som et faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,62 (s, 3 H) 6,36 (br, s, 1 H) 6,75 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,53 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,69 (dd, J=8,84, 2,53 Hz, 1 H) 8,32 - 8,37 (m, 2 H); MS (M+H)+ 334,7.
B. (4-{4-[6-(2-metyl-6-trifluormetyl-pyridin-3-ylamino)-pyridin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre metylester
(5-brom-pyridin-2-yl)-(2-metyl-6-trifluormetyl-pyridin-3-yl)-amin (290 mg, 0,87 mmol) og {4-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre metylester (312 mg, 0,87 mmol) ble løst i vannfri DME (3 ml) i et trykkar. PdCl2dppf (21 mg, 0,026 mmol) ble tilsatt, fulgt av vandig natriumkarbonat (2M, 0,870 ml, 1,74 mmol). Blandingen ble overstrømmet med nitrogen i 10 minutter og deretter ble karet forseglet og varmet opp til 80ºC i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom EtOAc og vann, vasket med saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert med rotasjonsfordampning. Det urene materialet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel, eluert med en gradient av EtOAc/heksan (7-50%) som ga målforbindelsen som et fast stoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ�ppm� 1,08 - 1,21 (m, 2 H) 1,50 (td, J=12,44, 10,23 Hz, 2 H) 1,81 (m, 4 H) 2,25 (d, J=6,57 Hz, 2 H) 2,59 (s, 3 H) 3,60 (s, 3 H) 7,22 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,31 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,57 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,66 (d, J=8,59 Hz, 1H) 7,97 (dd, J=8,59, 2,53 Hz, 1 H) 8,48 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 8,64 (s, 1 H) 8,66 (d, J=8,34 Hz, 1 H);
MS (M+H)+ 484,3.
C. (4-{4-[6-(2-metyl-6-trifluormetyl-pyridin-3-ylamino)-pyridin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre
(4-{4-[6-(2-metyl-6-trifluormetyl-pyridin-3-ylamino)-pyridin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre metylester (332 g, 0,69 mmol) ble løst i THF/MeOH (3:1, 4 ml) og til denne ble det tilsatt vandig LiOH (4M, 1 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter ble det organiske løsemidlet fjernet med rotasjonsfordampning. Det gjenværende urene produktet ble fortynnet med vann og pH ble justert til 2 med 1M HCl. Det resulterende presipitatet ble samlet opp ved filtrering og tørket under vakuum som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm� 0,95 - 1,04 (m, 2 H) 1,44 (dd, J=12,51, 2,91Hz, 2 H) 1,67 (br, s, 1 H) 1,74 - 1,87 (m, 6 H) 2,47 (m, 1 H) 2,60 (s, 3 H) 7,25 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,56 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,66 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,97 (dd, J=8,72, 2,65 Hz, 1 H) 8,48 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 8,67 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 8,80 (s, 1 H);
MS (M+H)+ 470,3.
Eksempel 5-1
(4-{4-[5-(6-trifluormetyl-pyridin-3-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre
A. {4-[4-(5-brom-pyridin-2-yl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre metylester
Til en løsning av {4-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre metylester (4,0 g, 11,2 mmol, 1,0 ekv.) og 2,5-dibrompyridin (3,2 g, 13,4 mmol, 1,2 ekv.) i 50 ml toluen/etanol (1:1) ble det tilsatt 2M Na2CO3(16,8 ml, 3 ekv.) fulgt av Pd(PPh3)4(0,38 g, 0,34 mmol, 0,03 ekv.). Tofaseblandingen ble overstrømmet med nitrogen i 10 minutter og deretter varmet opp til 60ºC i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter fordelt mellom etylacetat og mettet ammoniumkloridløsning. De organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, deretter tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Rensing med silikagelkromatografi (7-40% EtOAc i heksan) ga tittelforbindelsen som et gult faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ� 1,11 (dd, J=13,01, 2,15 Hz, 2 H) 1,41 – 1,54 (m, 2 H) 1,76 – 1,90 (m, 5 H) 2,20 (d, J=6,57 Hz, 2 H) 2,46 (tt, J=12,09, 3,19 Hz, 1 H) 3,62 (s, 3 H) 7,23 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 7,53 (dd, J=8,59, 0,76 Hz, 1 H) 7,77 (dd, J=8,46, 2,40 Hz, 1 H) 7,81 (q, J=3,87 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 8,64 (d, J=1,77 Hz, 1 H);
(M+H)+ 390,0.
B. (4-{4-[5-(6-trifluormetyl-pyridin-3-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre metylester
En mikrobølgebeholder ble tilsatt {4-[4-(5-brom-pyridin-2-yl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre metylester (3,4 g, 8,8 mmol, 1,0 ekv.), 3-amino-6-trifluormetylpyridin (2,1 g, 13,1 mmol, 1,2 ekv.), cesiumkarbonat (7,1 g, 21,9 mmol, 2,5 ekv.), 2-dicykloheksylfosfino-2’,4’,6’-triisopropylbifenyl (X-Phos, 0,42 g, 0,88 mmol, 0,1 ekv.) og palladiumacetat (0,30 g, 0,44 mmol, 0,05 ekv.) i 20 ml toluen/t-butanol (9:1). Suspensjonen ble overstrømmet med nitrogen i 10 minutter og deretter varmet opp til 150ºC under mikrobølgeoppvarming i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fordelt mellom etylacetat og vann. De organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket deretter over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Rensing med silikagelkromatografi ga tittelforbindelsen.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ� 1,10 – 1,21 (m, 1 H) 1,51 (qd, J=12,72, 2,78 Hz, 2 H) 1,70 – 1,87 (m, 5 H) 2,26 (d, J=6,57 Hz, 2 H) 2,50 (m, 1 H) 3,61 (s, 3 H) 7,33 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,65 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 7,67 – 7,74 (m, 2 H) 7,89 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 8,46 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 8,54 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 9,18 (s, 1 H);
(M+H)+ 427,3.
C. (4-{4-[5-(6-trifluormetyl-pyridin-3-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre
En THF-løsning av (4-{4-[5-(6-trifluormetyl-pyridin-3-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre metylester ble behandlet med 10% vandig LiOH og varmet opp til 50ºC over natten. Etter fullstendig reaksjon, ble blandingen surgjort med konsentrert HCl. Det resulterende presipitatet ble isolert ved filtrering som ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ� 1,08 – 1,19 (m, 1 H) 1,14 (dd, J=12,63, 2,27 Hz, 1 H) 1,44 – 1,56 (m, 1H) 1,50 (dd, J=12,51, 2,65 Hz, 1 H) 1,75 (br, S, 1 H) 1,84 (d, J=10,61 Hz, 4 H) 2,14 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 2,54 (m, 1 H) 7,33 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,65 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 7,68 – 7,74 (m, 1 H) 7,70 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,89 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 8,46 (d, J=2,78 Hz, 1 H) 8,54 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 9,20 (s, 1 H);
(M+H)+ 456,3.
Alternativt, kan metylesteren løses i en blanding av THF og vann og behandles med vandig natriumhydroksid (4 ekv.). Blandingen kan deretter røres ved 50ºC i 12 timer, hvorved THF fjernes under redusert trykk som gir en opak hvit slurry, som gir tittelforbindelsen som det korresponderende natriumsaltet etter filtrering.
<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ10,05 (s, 1 H), 8,59 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 8,54 (s, 1 H), 7,92 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,86 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,75 (dd, 1 H, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,69 (s, 2 H), 7,27 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 2,45 (m, 1 H), 1,84 (m, 4 H), 1,67-1,80 (m, 3 H), 1,41 (m, 2 H), 1,02 (m, 2 H);
MS m/z 456 (M-Na+2H )<+>.
Ved anvendelse av passende aminoderivat kan følgende forbindelser også fremstilles:
Eksempel 5-17
(4-{4-[5-(3-fluor-fenylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre
A. {4-[4-(5-nitro-pyridin-2-yl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre metylester
Til en løsning av 2-brom-5-nitropyridin (0,81 g, 4,0 mmol, 1,0 ekv.) og {4-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre metylester (1,5 g, 4,0 mmol, 1,05 ekv.) i 20 ml DME ble det tilsatt 2 ml mettet kaliumkarbonat fulgt av 50 mg Pd(PPh3)4-katalysator. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet opp til 80ºC over weekenden. Fjerning av de flyktige forbindelsene i vakuum fulgt av silikagelkromatografi (20% EtOAc i heksan) ga tittelforbindelsen.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0,94 – 1,06 (m, 1 H) 1,00 (dd, J=12,76, 2,15 Hz, 2 H) 1,30 – 1,42 (m, J=12,82, 12,60, 12,60, 2,91 Hz, 2 H) 1,65 (br, S, 2 H) 1,68 (d, J=3,54 Hz, 3 H) 2,11 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 3,46 (s, 3 H) 7,27 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,98 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 8,08 (dd, J=8,84, 0,51 Hz, 1 H) 8,47 (dd, J=8,84,2,78 Hz, 1 H) 9,27 (d, J=2,27 Hz, 1 H)
(M+H)+ 355,1.
B. {4-[4-(5-amino-pyridin-2-yl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre metylester
Til en løsning av {4-[4-(5-nitro-pyridin-2-yl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre metylester (1,4 g, 4,0 mmol) i 20 ml EtOH ble det tilsatt Pd/C (0,4 g) fulgt av ammoniumformat (2 g). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til refluks i 4 timer og deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom celitt. Fjerning av løsemidlet i vakuum ga tittelforbindelsen.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1,08 – 1,20 (m, 2 H) 1,43 – 1,54 (m, 1 H) 1,48 (dd, J=12,57, 2,46 Hz, 2H) 1,81 (d, J=11,75 Hz, 6 H) 2,26 (d, J=6,69 Hz, 2 H) 3,61 (s, 3 H) 6,98 (dd, J=8,59, 2,78 Hz, 1 H) 7,24 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,57 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 8,00 (d, J=2,65 Hz, 1 H);
(M+H)+ 325,2.
C. (4-{4-[5-(3-fluor-fenylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre metylester
Til en løsning av {4-[4-(5-amino-pyridin-2-yl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre metylester (0,10 g, 0,3 mmol, 1,0 ekv.) og 3-fluorfenylborsyre (0,086 g, 0,61 mmol, 2,0 ekv.) i 5 ml diklormetan ble det tilsatt pyridin (0,05 ml, 0,61 mmol, 2,0 ekv.), kobber(II)acetat (0,084 g, 0,46 mmol, 1,5 ekv.) og 4Å molekylsikt. Den heterogene blandingen ble rørt åpen for atmosfære i 18 timer. Rensing med silikagelkromatografi (20-45% EtOAc i heksan) ga tittelforbindelsen.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1,12 – 1,27 (m, 2 H) 1,47 (br, S, 1 H) 1,53 (dd, J=12,51, 2,65 Hz, 1 H) 1,67 (br, S, 1 H) 1,85 (d, J=12,38 Hz, 4 H) 2,29 (d, J=6,57 Hz, 2 H) 3,34 (s, 2 H) 3,64 (s, 3 H) 6,69 (td, J=8,46, 2,53 Hz, 1 H) 6,89 (dt, J=11,62, 2,15 Hz, 1 H) 6,96 (dd, J=7,83, 1,77 Hz, 1 H) 7,33 (d, J=8,34 Hz, 2H) 7,63 (dd, J=8,59, 2,78 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 8,47 (s, 1 H) 8,71 (s, 1H);
(M+H)+ 419,3.
D. (4-{4-[5-(3-fluor-fenylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre Til en løsning av (4-{4-[5-(3-fluor-fenylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre metylester (0,10 g) i 5 ml THF ble det tilsatt 5ml av en 4M LiOH-løsning. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur og deretter varmet opp til 60ºC over natten. Surgjøring til pH 1 ved anvendelse av konsentrert HCl ga et presipitat som ble filtrert som ga tittelforbindelsen.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0,95 – 1,12 (m, 1 H) 1,02 (dd, J=11,62, 9,35 Hz, 2 H) 1,33 (br, S, 1 H) 1,38 (dd, J=12,51, 2,65 Hz, 2 H) 1,62 (d, J=9,35 Hz, 2 H) 1,71 (d, J=10,11 Hz, 4 H) 2,03 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 6,64 – 6,73 (m, 1 H) 6,86 – 6,93 (m, 2 H) 7,29 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,21 – 7,35 (m, 1 H) 7,78 (d, J=8,34 Hz, 2H) 7,83 – 7,89 (m, 1 H) 7,89 – 7,97 (m, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 9,26 (br, S, 1 H);
(M+H)+ 405,1.
Følgende forbindelser kan fremstilles på analog måte:
Eksempel 5-23
(4-{4-[5-(benzoksazol-2-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre
A. (4-{4-[5-(benzoksazol-2-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre metylester
65 mg {4-[4-(5-amino-pyridin-2-yl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre metylester og 0,3 ml 2-klorbenzoksazol ble løst i 1,5 ml t-BuOH/DME (1:1) i et 5 ml mikrobølgerør med en rørestav.0,1 ml 4N-HCl i dioksan ble tilsatt og reaksjonskaret ble forseglet og varmet opp til 120ºC i 2 timer med mikrobølgebestråling. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og de resulterende presipitatene ble filtrert og vasket med etylacetat. Filterkaken ble tørket med luft i sugtrakten og analysert med 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,2 (s, 3 H) 1,5 (s, 2 H) 1,8 (s, 6 H) 2,3� (d, J=6,8 Hz, 2 H) 3,6 (s, 4 H) 7,2 (m, 1 H) 7,3 (m, 1 H) 7,3 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 7,5 (d, J=13,9 Hz, 2 H) 8,0 (m, 3 H) 8,4 (m, 1 H) 8,9 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 11,0 (s, 1 H);
(M+H)+ 442,2.
B. (4-{4-[5-(benzoksazol-2-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre (4-{4-[5-(benzoksazol-2-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre metylester ble rørt i 4 ml THF/vann (1:1) og behandlet med 30 mg LiOH ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet opp til 50ºC og rørt over natten. LC-MS-analyse indikerte at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (2 ml) og nøytralisert med 6N HCl. Det resulterende presipitatet ble filtrert og vasket med vann og etylacetat. Presipitatet ble tørket og analysert med 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d� ppm 1,1 (m, 2 H) 1,5 (s, 2 H) 1,8 (t, J=6,7 Hz, 1 H) 1,8 (s, 4 H) 2,2 (d, J=6,8 Hz, 2 H) 7,2 (td, J=7,8, 1,3 Hz, 1H) 7,3 (td, J=7,6, 1,1 Hz, 1 H) 7,3 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 7,5 (dd, J=13,9, 7,3 Hz, 2 H) 8,0 (d, J=8,1 Hz, 3 H) 8,3 (dd, J=8,7, 2,7 Hz, 1 H) 8,9 (d, J=3,0 Hz, 1 H);
(M+H)+ 428,1.
Alternativt, kan metylesteren løses i THF og behandles med vandig natriumhydroksid (4 ekv.). Blandingen kan deretter røres ved 50ºC i 12 timer, hvorved vann kan tilsettes og det meste av det organiske løsemidlet kan fjernes under redusert trykk. Tilsetning av acetonitril fulgt av avkjøling kan gi et presipitat som kan isoleres ved filtrering for å gi tittelforbindelsen som det korresponderende natriumsaltet.
<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ8,73 (s, 1 H), 8,29 (dd, 1 H, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,86 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,81 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,31 (m, 2 H), 7,21 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,09 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,97 (t, 1 H, J = 7,7 Hz), 2,40 (m, 1 H), 1,83 (d, 2 H, J = 6,9 Hz), 1,75 (m, 4 H), 1,65 (m, 1 H), 1,40 (m, 2 H), 1,02 (m, 2 H);
MS m/z 428 (M-Na+2H )<+>.
Ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor, kan følgende forbindelser også fremstilles:
Eksempel 6-1
(4-{4-[6-(3-klor-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre
A. [4-(4-acetyl-fenyl)-cykloheksyl]-eddiksyre etylester
Til en 0ºC løsning av (4-fenyl-cykloheksyl)-eddiksyre etylester (15 g, 61 mmol, 1,0 ekv.) i 200 ml DCM ble det tilsatt aluminiumtriklorid (16 g, 122 mmol, 2,0 ekv.) porsjonsvis i løpet av 15 minutter. Acetylklorid (4,7 ml, 67 mmol, 1,10 ekv.) ble deretter dråpevis tilsatt via sprøyte. Den homogene løsningen ble rørt ved 0ºC i 2 timer og deretter ble reaksjonen forsiktig stoppet med 300 ml isvann. Blandingen ble ekstrahert med DCM (3 x 150 ml) og de organiske ekstraktene ble vasket med mettet bikarbonat og saltvannløsning. Fjerning av løsemidlet i vakuum ga tittelforbindelsen.
<1>H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 1,10 (q, J=11,96 Hz, 2 H) 1,20 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 1,40 – 1,51 (m, 2 H) 1,84 (d, J=11,12 Hz, 4 H) 1,76 – 1,87 (m, 1 H) 2,17 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 2,50 (s, 3 H) 4,07 (q, J=7,07 Hz, 2 H) 7,22 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,81 (d, J=8,08 Hz, 2 H);
(M+H)+ 289,1.
B. {4-[4-(6-okso-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre etylester
Til en løsning av [4-(4-acetyl-fenyl)-cykloheksyl]-eddiksyre etylester (17 g, 59 mmol, 1,0 ekv.) i 100 ml iseddiksyre ble det tilsatt glyoksylsyre monohydrat (5,4 g, 59 mmol, 1,0 ekv.) som et faststoff. Løsningen ble varmet opp til 100ºC i 2 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til 40ºC og deretter ble 75 ml vann tilsatt fulgt av 120 ml av en 28% ammoniumhydroksidløsning til pH ble målt til å være 8. Hydrazin (2,0 ml, 65 mmol, 1,1 ekv.) ble deretter tilsatt via sprøyte og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 95ºC i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble det faste presipitatet filtrert fra som ga tittelforbindelsen i tillegg til det ikke-eliminerte produktet {4-[4-(5-hydroksy-6-okso-1,4,5,6-tetrahydro-pyrazin-3-yl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre etylester. Denne blandingen ble tatt med til neste trinn uten ytterligere rensing.
(M+H)+ 341,2.
C. {4-[4-(6-klor-pyridazin-3-yl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre etylester
En 50 ml kolbe ble tilsatt {4-[4-(6-okso-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre etylester (0,76 g, 2,2 mmol, 1,0 ekv.) i 20 ml toluen fulgt av fosforoksyklorid (0,62 ml, 6,7 mmol, 3,0 ekv.). Suspensjonen ble varmet opp til 100ºC, hvorved en homogen løsningen fremkom. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved 100ºC og deretter avkjølt til romtemperatur. Fjerning av de flyktige forbindelsene i vakuum ga tittelforbindelsen.
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 1,07 – 1,17 (m, 2 H) 1,20 (t, J=7,07 Hz, 3 H) 1,43 – 1,53 (m, 2 H) 1,78 – 1,90 (m, 5 H) 2,18 (d, J=6,57 Hz, 2 H) 2,44 – 2,52 (m, 1 H) 4,08 (q, J=7,07 Hz, 2 H) 7,29 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,46 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 7,72 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 7,90 (d, J=8,59 Hz, 2 H); ̈
(M+H)+ 359.
D. (4-{4-[6-(3-klor-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre etylester
Til en suspensjon av {4-[4-(6-klor-pyridazin-3-yl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre etylester (2,0 g, 5,6 mmol, 1,0 ekv.) i 40 ml dioksan ble det tilsatt 3-kloranilin (0,70 ml, 6,7 mmol, 1,2 ekv.) fulgt av 2ml 4N HCl i dioksan. Blandingen ble deretter varmet opp til 100ºC over natten. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og mettet bikarbonatløsning og de organiske ekstraktene ble deretter vasket med saltvann og tørket. Fjerning av løsemidlet i vakuum ga tittelforbindelsen.
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 1,07 – 1,17 (m, 2 H) 1,21 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 1,42 – 1,53 (m, 2 H) 1,86 (t, J=10,99 Hz, 4 H) 1,78 – 1,90 (m, 1 H) 2,18 (d, J=6,57 Hz, 2H) 2,47 (td, J=12,00, 3,03 Hz, 1 H) 4,08 (q, J=7,24 Hz, 2 H) 7,03 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=8,08 Hz, 3 H) 7,20 – 7,28 (m, 2 H) 7,45 (s, 1 H) 7,68 (d, J=9,35 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=8,34 Hz, 2 H);
(M+H)+ 450,2.
E. 4-{4-[6-(3-klor-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre Til en løsning av (4-{4-[6-(3-klor-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre etylester (1,8 g) i 50 ml THF/EtOH (4:1) ble det tilsatt 5 ml 10% LiOH. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 50ºC i 3 timer og deretter rørt over natten ved romtemperatur. Surgjøring med konsentrert HCl ga et presipitat som ble rekrystallisert fra EtOH som ga tittelforbindelsen.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1,00 – 1,10 (m, 2 H) 1,37 – 1,48 (m, 2 H) 1,61 – 1,71 (m, 1H) 1,76 (d, J=11,12 Hz, 4 H) 2,05 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 6,92 (ddd, J=7,83, 2,02, 0,76 Hz, 1 H) 7,14 (d, J=9,60 Hz, 1 H) 7,28 (dd, J=8,21, 6,44 Hz, 3 H) 7,49 (ddd, J=8,34, 2,02, 0,76 Hz, 1 H) 7,91 (dd, J=16,55, 8,97 Hz, 3H) 8,10 (t, J=2,02 Hz, 1 H) 9,52 (s, 1 H);
(M+H)+ 422,2.
Alternativt, kan metylesteren løses i THF og behandles med vandig natriumhydroksid (4 ekv.). Blandingen kan deretter røres ved 50ºC i 12 timer, hvorved vann kan tilsettes og det meste av det organiske løsemidlet kan fjernes under redusert trykk. Tilsetning av acetonitril fulgt av avkjøling kan gi et presipitat som kan isoleres ved filtrering som gir tittelforbindelsen som det korresponderende natriumsaltet.
Ved anvendelse av passende amin, kan følgende forbindelser også fremstilles på tilsvarende måte:
Eksempel 7
(4-{4-[5-(6-trifluormetyl-pyridin-3-ylamino)-pyrazin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre
A. Pyrazin-2-yl-(6-trifluormetyl-pyridin-3-yl)-amin
Til en løsning av 5-amino-2-trifluormetylpyridin (0,81 g) i 3 ml toluen, ble det tilsatt klorpyrazin (0,45 ml, 1,0 ekv.) via sprøyte. Den homogene løsningen ble varmet opp til 95ºC og deretter avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Rensing med silikagelkromatografi (40% EtOAc i heksan) ga tittelforbindelsen.
1H NMR (400 MHz, kloroform-D) δppm 7,5 (s, 1 H) 7,6 (s, 1 H) 8,0 (s, 1 H) 8,2 (s, 1 H) 8,4 (s, 2 H) 8,8 (s, 1 H);
(M+H)+ 241,1.
B. (5-brom-pyrazin-2-yl)-(6-trifluormetyl-pyridin-3-yl)-amin
En løsning av pyrazin-2-yl-(6-trifluormetyl-pyridin-3-yl)-amin (0,47 g) ble løst i 50 ml MeOH og ble deretter tilsatt en N-bromsuksinimid (0,35 g) i en enkel porsjon som et faststoff. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur og deretter konsentrert i vakuum. Rensing med silikagelkromatografi (25% EtOAc i heksan) ga tittelforbindelsen.
1H NMR (400 MHz, kloroform-D) δppm 6,7 (s, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 7,9 (s, 1 H) 8,2 (s, 2 H) 8,6 (s, 1 H);
(M+H)+ 320,9.
C. (4-{4-[5-(6-trifluormetyl-pyridin-3-ylamino)-pyrazin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre metylester
En løsning av (5-brom-pyrazin-2-yl)-(6-trifluormetyl-pyridin-3-yl)-amin (0,072 g) og {4-[4-(5-brom-pyridin-2-yl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre metylester (0,087 g) i 2 ml DME ble tilsatt 2M natriumkarbonat (1 ml) og Pd(PPh3)4(0,027 g, 0,1 ekv.). Tofaseblandingen ble overstrømmet med nitrogen i 3 minutter og deretter rørt ved 130ºC under mikrobølgeoppvarming i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og vann og de organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Rensing med silikagelkromatografi (33% EtOAc i heksan) ga tittelforbindelsen.
(M+H)+ 471,2.
D. (4-{4-[5-(6-trifluormetyl-pyridin-3-ylamino)-pyrazin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre
Til en løsning av (4-{4-[5-(6-trifluormetyl-pyridin-3-ylamino)-pyrazin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre metylester (0,051 g) i 4 ml THF/vann (1:1) ble det tilsatt fast litiumhydroksid (0,030 g). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 48 timer og deretter varmet opp til 45ºC i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med 6N saltsyre og deretter renset med omvendtfase preparativ HPLC som ga tittelforbindelsen.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δppm 1,1 (s, 2 H) 1,3 (s, 1 H) 1,6 (s, 2 H) 1,9 (s, 6 H) 3,5 (s, 6 H) 7,4 (s, 2 H) 7,9 (s, 1 H) 8,0 (s, 2 H) 8,6 (s, 1 H), 8,6 (s, 1 H) 8,9 (s, 1 H) 9,1 (s, 1 H) 10,9 (s, 1 H);
(M+H)+ 457,1.
Alternativt kan metylesteren løses i THF og behandles med vandig natriumhydroksid (4 ekv.). Blandingen kan deretter røres ved 50ºC i 12 timer, hvorved vann kan tilsettes og det meste av det organiske løsemidlet kan fjernes under redusert trykk. Tilsetning av acetonitril fulgt av avkjøling, kan gi et presipitat som kan isoleres ved filtrering som gir tittelforbindelsen som det korresponderende natriumsaltet.

Claims (18)

  1. Patentkrav 1. Forbindelse, k a r a k t e r i s e r t v e d formelen:
    hvori: - B er valgt fra gruppen som består av pyridin, pyridazin, pyrazin og oksazol; - -L1er -NH-; - A er valgt fra fenyl, pyridin og benzoksazol, hvori bestanddelen A er usubstituert eller substituert med 1 til 2 substituenter uavhengig valgt fra klor, metyl, metoksy, trifluormetyl og cyano; - -L2er –CH2-; - E er valgt fra gruppen som består av –COOH, -COOCH3og –COOCH2CH3; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, stereoisomerer, krystallinske former eller polymorfer derav.
  2. 2. Forbindelse, k a r a k t e r i s e r t v e d formelen:
    hvori: - B er valgt fra gruppen som består av pyridin, pyridazin, pyrazin og oksazol; - -L1er -NH-; - A er valgt fra fenyl, pyridin og benzoksazol, hvori bestanddelen A er usubstituert eller substituert med 1 til 2 substituenter uavhengig valgt fra klor, metyl, metoksy, trifluormetyl og cyano; - -L2er –CH2-; - E er valgt fra gruppen som består av –COOH, -COOCH3og –COOCH2CH3; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, stereoisomerer, krystallinske former eller polymorfer derav.
  3. 3. Forbindelse, k a r a k t e r i s e r t v e d formel I:
    hvori - A er valgt fra fenyl, pyridin og benzoksazol, hvori bestanddelen A er usubstituert eller substituert med 1 til 2 substituenter uavhengig valgt fra klor, metyl, metoksy, trifluormetyl og cyano; - E’ er -L2-E; - -L2er –CH2-; - E er valgt fra gruppen som består av –COOH, -COOCH3og –COOCH2CH3; eller farmasøytisk akseptable salter, stereoisomerer, krystallinske former eller polymorfer derav.
  4. 4. Forbindelse, k a r a k t e r i s e r t v e d formel II:
    hvori: - A er fenyl, pyridin eller benzoksazol, hvori bestanddelen A eventuelt er substituert med klor, metyl, metoksy eller trifluormetyl; - E’ er -L2-E; - L2er –CH2-; - E er valgt fra gruppen som består av –COOH, -COOCH3og –COOCH2CH3; eller farmasøytisk akseptable salter, stereoisomerer, krystallinske former eller polymorfer derav.
  5. 5. Forbindelse ifølge krav 3 eller 4, k a r a k t e r i s e r t v e d at E’ er -CH2-C(O)OH, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  6. 6. Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den er valgt fra gruppen som består av: (4-{4'-[2-(3-klor-fenylamino)-oksazol-5-yl]-bifenyl-4-yl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[6-(3-klor-fenylamino)-pyridin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[6-(3-metylfenylamino)-pyridin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[6-(3-trifluormetylfenylamino)-pyridin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[6-(3-metoksyfenylamino)-pyridin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[6-(2-metoksyfenylamino)-pyridin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[5-(6-trifluormetyl-pyridin-3-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[5-(pyridin-2-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, {4-[4-(5-fenylaminopyridin-2-yl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre, (4-{4-[5-(5-cyanopyridin-3-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[5-(5-trifluormetylpyridin-2-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[5-(4-trifluormetylfenylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[5-(5-metylpyridin-2-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[5-(5-trifluormetylpyridin-2-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre metylester, (4-{4-[5-(5-klorpyridin-2-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[5-(6-metoksypyridin-3-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[5-(3-klor-fenylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[6-(3-klor-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, {4-[4-(6-m-tolylamino-pyridazin-3-yl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre, (4-{4-[6-(3-trifluormetyl-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[6-(3-metoksy-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[6-(3-cyano-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[6-(4-klor-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, {4-[4-(6-p-tolylamino-pyridazin-3-yl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre, (4-{4-[6-(4-trifluormetyl-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[6-(3-klor-4-metoksy-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[6-(3-klor-2-metyl-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, {4-[4-(6-fenylamino-pyridazin-3-yl)-fenyl]-cykloheksyl}-eddiksyre, (4-{4-[6-(3-klor-2-metoksy-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[6-(2-metoksy-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[6-(4-metoksy-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[6-(6-trifluormetyl-pyridin-3-ylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[6-(2-metyl-6-trifluormetyl-pyridin-3-ylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[6-(3-klor-2-metoksy-fenylamino)-pyridazin-3-yl]-fenyl}cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[5-(6-trifluormetyl-pyridin-3-ylamino)-pyrazin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[5-(benzoksazol-2-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[5-(6-trifluormetyl-pyridin-3-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre metylester, (4-{4-[5-(5-klor-6-metoksy-pyridin-3-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[5-(3-klor-5-metyl-pyridin-2-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[5-(6-metyl-benzoksazol-2-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[5-(6-klor-benzoksazol-2-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre metylester, (4-{4-[5-(6-klor-benzoksazol-2-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, (4-{4-[5-(5-klor-6-metoksy-benzoksazol-2-ylamino)-pyridin-2-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, og (4-{4-[6-(2-metyl-6-trifluormetyl-pyridin-3-ylamino)-pyridin-3-yl]-fenyl}-cykloheksyl)-eddiksyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  7. 7. Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den er:
    eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  8. 8. Forbindelse ifølge krav 7, k a r a k t e r i s e r t v e d at den er på natriumsalt form.
  9. 9. Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den er:
    eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  10. 10. Farmasøytisk sammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d at den innbefatter forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient.
  11. 11. Farmasøytisk kombinasjon, k a r a k t e r i s e r t v e d at den innbefatter: i) en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9, og ii) minst en forbindelse valgt fra a) antidiabetiske midler, b) hypolipidemiske midler, c) antifedmemidler, d) antihypertensive midler, e) agonister av peroksisomproliferatoraktivatorreseptorer.
  12. 12. Farmasøytisk kombinasjon ifølge krav 11, k a r a k t e r i s e r t v e d at den er en fiksert kombinasjon eller en fri kombinasjon.
  13. 13. Farmasøytisk sammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d at den innbefatter i) en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9, ii) minst en forbindelse valgt fra a) antidiabetiske midler, b) hypolipidemiske midler, c) antifedmemidler, d) antihypertensive midler, e) agonister av peroksisomproliferatoraktivatorreseptorer, og iii) en eller flere farmasøytisk akseptable bærere.
  14. 14. Farmasøytisk kombinasjon ifølge krav 11 eller 12, for behandling av insulinresistens, glukoseintoleranse, type 2 diabetes, fedme, hypertensjon, iskemiske sykdommer i store og små blodkar, dyslipidemi, aterosklerose, vaskulær restenose, irritabelt tarmsyndrom, pankreatitt, kreft, osteoporose, muskelskjelett, neurodegenerative sykdommer, infeksjonssykdommer og sykdommer som involverer inflammasjon og immunsystemet.
  15. 15. Farmasøytisk kombinasjon ifølge krav 11 eller 12 for behandling eller forebygging av tilstander eller forstyrrelser assosiert med DGAT1-aktivitet.
  16. 16. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9 for behandling eller forebygging av tilstander eller forstyrrelser assosiert med DGAT1-aktivitet.
  17. 17. Forbindelse ifølge krav 16, der forstyrrelsen er valgt fra metabolittiske forstyrrelser slike som fedme, diabetes, anorexia nervosa, bulimi, kakesi, syndrom X, insulinresistens, hypoglykemi, hyperglykemi, hyperurisemi, hyperinsulinemi, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, dyslipidemi, blandet dyslipidemi, hypertriglyseridemi og ikke-alkoholfettleversykdom; kardiovaskulære sykdommer, slike som aterosklerose, arteriosklerose, akutt hjertesvikt, kongestiv hjertesvikt, koronar arteriesykdom, kardiomyopati, myokardisk infarkt, angina pektoris, hypertensjon, hypotensjon, slag, iskemi, iskemisk reperfusjonsskade, aneurisme, restenose og vaskulær stennose; neoplastiske sykdommer, slike som faste tumorer, hudkreft, melanom, lymfom og endotelialkreft, f.eks. brystkreft, lungekreft, kolorektal kreft, magekreft, andre kreftformer i gastrointestinaltrakten (f.eks. spiserørkreft og bukspyttkjertelkreft), prostatakreft, nyrekreft, leverkreft, blærekreft, cervikalkreft, livmorkreft, testikkelkreft og eggstokkreft; dermatologiske tilstander slike som acne vulgaris, og anoreksi.
  18. 18. Forbindelse ifølge krav 16, der forstyrrelsen er valgt fra en metabolittisk forstyrrelse slik som fedme, diabetes eller hyperlipidemi.
NO20084490A 2006-03-31 2008-10-24 Nye forbindelser med DGAT1-aktivitet, farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike og anvendelse derav NO343371B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78785906P 2006-03-31 2006-03-31
PCT/US2007/007772 WO2007126957A2 (en) 2006-03-31 2007-03-28 New compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20084490L NO20084490L (no) 2008-10-24
NO343371B1 true NO343371B1 (no) 2019-02-11

Family

ID=38564569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20084490A NO343371B1 (no) 2006-03-31 2008-10-24 Nye forbindelser med DGAT1-aktivitet, farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike og anvendelse derav

Country Status (38)

Country Link
US (4) US8835451B2 (no)
EP (8) EP2418202B1 (no)
JP (1) JP5467862B2 (no)
KR (1) KR101456721B1 (no)
CN (3) CN101415683B (no)
AR (1) AR060220A1 (no)
AT (1) ATE529405T1 (no)
AU (1) AU2007245059B2 (no)
BR (1) BRPI0710057B1 (no)
CA (1) CA2647819C (no)
CL (1) CL2007000885A1 (no)
CR (1) CR10310A (no)
CY (1) CY1112303T1 (no)
DK (2) DK2402317T3 (no)
EC (1) ECSP088782A (no)
ES (5) ES2460918T3 (no)
GT (1) GT200800199A (no)
HK (3) HK1125374A1 (no)
HR (2) HRP20120029T1 (no)
IL (2) IL193762A (no)
JO (1) JO2872B1 (no)
MA (1) MA30340B1 (no)
MX (1) MX2008012406A (no)
MY (1) MY155275A (no)
NO (1) NO343371B1 (no)
NZ (1) NZ571203A (no)
PE (2) PE20080058A1 (no)
PH (1) PH12013501558B1 (no)
PL (3) PL2004607T3 (no)
PT (3) PT2402317E (no)
RU (1) RU2456273C2 (no)
SG (2) SG10201408806UA (no)
SI (2) SI2004607T1 (no)
TN (1) TNSN08382A1 (no)
TW (1) TWI422579B (no)
UA (1) UA97474C2 (no)
WO (1) WO2007126957A2 (no)
ZA (1) ZA200807383B (no)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2588162A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors
US7749997B2 (en) 2005-12-22 2010-07-06 Astrazeneca Ab Pyrimido [4,5-B] -Oxazines for use as DGAT inhibitors
ES2460918T3 (es) 2006-03-31 2014-05-16 Novartis Ag Derivados de ácido (4-[4-[5-(amino sustituido)-piridin-2-il]fenil]-ciclohexil)-acético como inhibidores de DGAT
BRPI0712796A2 (pt) 2006-05-30 2012-10-02 Astrazeneca Ab composto, métodos para produzir uma inibição da atividade de dgat1 em um animal de sangue quente, para tratar a diabete melito e/ou a obesidade em um animal de sangue quente, uso de um composto, composição farmacêutica, e, processo para um composto
BRPI0712802A2 (pt) 2006-05-30 2012-10-23 Astrazeneca Ab composto, métodos para produzir uma inibição da atividade de dgat1, e para tratar diabete melito e/ou obesidade em um animal de sangue quente, uso de um composto, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
RU2449989C2 (ru) 2006-06-23 2012-05-10 Эбботт Лэборетриз Производные циклопропиламина в качестве модуляторов h3-гистаминового рецептора
AU2007325350B2 (en) 2006-11-29 2012-09-20 Abbvie Inc. Inhibitors of diacylglycerol O-acylotransferase type 1 enzyme
US20100016387A1 (en) * 2006-12-11 2010-01-21 Avirup Bose Method of treatment
NZ580660A (en) 2007-04-30 2012-02-24 Abbott Lab Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
CN101675040A (zh) 2007-05-03 2010-03-17 辉瑞有限公司 作为钠通道调节剂的2-吡啶甲酰胺衍生物
EA201001015A1 (ru) * 2007-12-20 2011-02-28 Астразенека Аб Карбамоиловые соединения в качестве ингибиторов dgat1 190
WO2009112445A1 (en) * 2008-03-10 2009-09-17 Novartis Ag Method of increasing cellular phosphatidyl choline by dgat1 inhibition
WO2010107765A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Schering Corporation Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
WO2010123822A1 (en) * 2009-04-20 2010-10-28 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyridazine sulfonamide derivatives
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
BRPI1016109A2 (pt) 2009-06-19 2016-05-17 Astrazeneca Ab "composto, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto"
EP2477498A4 (en) * 2009-09-14 2013-02-27 Merck Sharp & Dohme DIACYLGLYCEROL ACYLTRANSFERASE INHIBITORS
MX2012007692A (es) * 2009-12-31 2013-05-20 Piramal Healthcare Ltd Inhibidores del diacilglicerol acil transferasa.
ES2586127T3 (es) 2010-03-30 2016-10-11 Novartis Ag Usos de inhibidores de DGAT1
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
PE20140337A1 (es) 2010-10-07 2014-03-13 Novartis Ag Nuevas formas cristalinas de la sal sodica del acido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il-amino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclhexil)-acetico
AR083417A1 (es) 2010-10-14 2013-02-21 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que contienen un dgat1 inhibidor
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
SG194976A1 (en) 2011-05-20 2013-12-30 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Novel compounds as diacylglycerol acyltransferase inhibitors
EP2714667B1 (en) * 2011-05-27 2020-11-25 Laxman S. DESAI Aminooxazole inhibitors of cyclin dependent kinases
ES2683350T3 (es) 2011-07-08 2018-09-26 Novartis Ag Método para tratar la aterosclerosis en sujetos con alto nivel de triglicéridos
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN104245696A (zh) * 2012-02-07 2014-12-24 凯诺斯医药公司 作为1型二酰基甘油o-酰基转移酶的抑制剂的化合物
KR20130117678A (ko) * 2012-04-17 2013-10-28 한미약품 주식회사 비시클릭 헤테로아릴 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2013163508A1 (en) * 2012-04-27 2013-10-31 Novartis Ag Tetrahydropyran dgat1 inhibitors
EA025050B1 (ru) 2012-04-27 2016-11-30 Новартис Аг Циклические мостиковые простые эфиры в качестве ингибиторов dgat1
WO2013169648A1 (en) * 2012-05-07 2013-11-14 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a dgat1 inhibtor and a triglyceride lowering drug
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
JP6199406B2 (ja) * 2012-11-09 2017-09-20 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤としての新規化合物
TR201808198T4 (tr) 2013-01-11 2018-07-23 Novartis Ag 2-((1R,4R)-4-(4-(5-(Benzoksazol-2-ilamino)piridin-2-il)fenil)sikloheksil) asetik asidin meglumin tuz formları ve bunların dgat1 inhibitörleri olarak kullanımı.
TWI644899B (zh) 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
US9745328B2 (en) 2013-02-04 2017-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv Flap modulators
CN104418866B (zh) 2013-08-23 2018-10-16 青岛黄海制药有限责任公司 Dgat1抑制剂及其制备方法和用途
US10512293B2 (en) * 2014-01-12 2019-12-24 Kathryn Hiskey Hair weave apparatus and method
CN104496795B (zh) * 2014-12-12 2016-09-14 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种dgat-1抑制剂中间体的制备方法
ES2796276T3 (es) * 2015-02-05 2020-11-26 Ab Science Compuestos con actividad antitumoral
WO2017044889A1 (en) * 2015-09-10 2017-03-16 The Regents Of The University Of California Lrh-1 modulators
WO2018005374A1 (en) 2016-06-27 2018-01-04 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
EP3658522B1 (en) 2017-07-28 2021-12-22 ChemoCentryx, Inc. Immunomodulator compounds
JP7198269B2 (ja) 2017-08-08 2022-12-28 ケモセントリックス，インコーポレイティド 大員環免疫調節剤
TWI796596B (zh) 2018-02-13 2023-03-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
MA51232A (fr) 2018-02-22 2020-10-07 Chemocentryx Inc Indane-amines utiles en tant qu'antagonistes de pd-l1
US11224590B2 (en) * 2018-03-16 2022-01-18 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating severe constipation
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
CN112399874B (zh) 2018-07-13 2024-03-22 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
CN112955435A (zh) 2018-10-24 2021-06-11 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
EP3887388A1 (en) 2018-11-27 2021-10-06 Novartis AG Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders
EP3887363A1 (en) 2018-11-27 2021-10-06 Novartis AG Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
JP2022531970A (ja) 2019-05-15 2022-07-12 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１疾患治療用のトリアリール化合物
CA3139242A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Viengkham Malathong Compounds for treatment of pd-l1 diseases
KR20220034829A (ko) 2019-07-10 2022-03-18 케모센트릭스, 인크. Pd-l1 억제제로서의 인단
KR20220084119A (ko) 2019-10-16 2022-06-21 케모센트릭스, 인크. Pd-l1 질환의 치료를 위한 헤테로아릴-바이페닐 아미드
AU2020368392A1 (en) 2019-10-16 2022-04-21 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amines for the treatment of PD-L1 diseases
EP4366724A2 (en) * 2021-07-09 2024-05-15 CZ Biohub SF, LLC Cdk19-selective inhibitors, and methods of use thereof
NL2029680B1 (en) 2021-11-09 2023-06-05 Stichting Het Nederlands Kanker Inst Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis DGAT1/2-Independent Enzyme Synthesizing storage Lipids (DIESL).
TW202333563A (zh) 2021-11-12 2023-09-01 瑞士商諾華公司 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物
WO2023135107A1 (en) * 2022-01-11 2023-07-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pyridazinyl amino derivatives as alk5 inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002011724A2 (en) * 2000-08-08 2002-02-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neuroprotective 2-pyridinamine compositions and related methods
WO2004047755A2 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Japan Tobacco Inc. Fused bicyclic nitrogen-containing heterocycles
WO2004100881A2 (en) * 2003-05-09 2004-11-25 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation and use of aryl alkyl acid derivatives for the treatment of obesity

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5404379A (en) 1991-01-28 1995-04-04 Industrial Technology Research Institute Timing recovery method and system
GB9707693D0 (en) 1997-04-16 1997-06-04 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
TR200002225T2 (tr) * 1998-01-28 2000-12-21 Shionogi & Co., Ltd Yeni trisiklik bileşimler
AU764479B2 (en) 1998-10-29 2003-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of IMPDH enzyme
US6602872B1 (en) 1999-12-13 2003-08-05 Merck & Co., Inc. Substituted pyridazines having cytokine inhibitory activity
DE10033420A1 (de) 2000-07-08 2002-01-17 Philips Corp Intellectual Pty Vorrichtung zur Reduktion von Flackerstörungen
WO2002055484A1 (fr) 2001-01-12 2002-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compose biaryle, procede de production de ce compose, et principe actif
EP1377549A1 (en) 2001-03-12 2004-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
AR035858A1 (es) 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
CN100384838C (zh) 2001-04-27 2008-04-30 三菱制药株式会社 新的苄基哌啶化合物
AU2002324045C1 (en) 2001-08-13 2008-05-29 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives and their use against autoimmune diseases
TW200303742A (en) 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
US20090286791A1 (en) 2001-11-27 2009-11-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide Compounds
WO2003062215A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
US6846838B2 (en) 2002-06-19 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Ureido-substituted aniline compounds useful as serine protease inhibitors
DE10230751A1 (de) 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
JP4164645B2 (ja) 2002-08-09 2008-10-15 株式会社大塚製薬工場 Ｄｇａｔ阻害剤
JP2006503081A (ja) * 2002-10-10 2006-01-26 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化学化合物
EP1560824A1 (en) * 2002-11-05 2005-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of jak and other protein kinases
GB0226724D0 (en) 2002-11-15 2002-12-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2004052848A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 Eli Lilly And Company Novel mch receptor antagonists
EP1590336B1 (en) 2003-01-27 2010-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
DE10321225B4 (de) 2003-05-12 2005-03-03 Siemens Ag Drucker
CN102584813B (zh) 2003-05-14 2016-07-06 Ngc药物公司 化合物及其在调节淀粉样蛋白β中的用途
ATE442365T1 (de) 2003-05-20 2009-09-15 Novartis Pharma Gmbh N-acyl stickstoffheterocyclen als liganden von peroxisom-proliferator-aktivierten rezeptoren
EP1493739A1 (fr) * 2003-07-03 2005-01-05 Warner-Lambert Company LLC Dérivés thiophényliques d'aminoacides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20050022019A1 (en) 2003-07-05 2005-01-27 General Instrument Corporation Enforcement of playback count in secure hardware for presentation of digital productions
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
DE10334309A1 (de) 2003-07-28 2005-03-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Thiazol-Benzoisothiazoldioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
EP1653969A4 (en) * 2003-08-07 2006-12-20 Japan Tobacco Inc PYRROLO 1,2-B PYRIDAZINE DERIVATIVES
AU2004265191A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Asahi Kasei Pharma Corporation Substituted arylalkanoic acid derivative and use thereof
JP2007504229A (ja) 2003-09-02 2007-03-01 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体−５のモジュレーターとしてのビピリジルアミン類およびエーテル類
WO2005035526A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Argenta Discovery Ltd. Bicyclic compounds and their therapeutic use
GB0325192D0 (en) 2003-10-29 2003-12-03 Astrazeneca Ab Method of use
WO2005046670A1 (en) 2003-11-11 2005-05-26 The Skinny Drink Company Composition for prevention and treatment of obesity, cardiovascular and coronary artery disease
BR0318640A (pt) 2003-12-04 2006-11-28 Wyeth Corp biaril sulfonamidas como inibidores da mmp
JP2005206492A (ja) 2004-01-21 2005-08-04 Sankyo Co Ltd スルホンアミド化合物
CA2554455A1 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Japan Tobacco Inc. Anorectic
WO2005085227A1 (en) 2004-03-02 2005-09-15 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of akt activity
CA2561311A1 (en) 2004-04-09 2005-10-27 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
US20050232206A1 (en) 2004-04-15 2005-10-20 Hong Kong Applied Science And Technology Research Institute Co., Ltd. Intelligent wireless switch (IWS) and intelligent radio coverage (IRC) for mobile applications
DE102004026532A1 (de) 2004-05-29 2006-01-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Oxazol-Benzoisothiazoldioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
WO2005121132A1 (ja) 2004-06-11 2005-12-22 Shionogi & Co., Ltd. 抗ｈｃｖ作用を有する縮合ヘテロ環化合物
US7412119B2 (en) 2004-06-30 2008-08-12 Poa Sana Liquidating Trust Apparatus and method for making flexible waveguide substrates for use with light based touch screens
TW200606137A (en) 2004-07-02 2006-02-16 Sankyo Co Urea derivatives
WO2006019020A1 (ja) 2004-08-16 2006-02-23 Sankyo Company, Limited 置換されたウレア化合物
DE602005025517D1 (de) 2004-10-15 2011-02-03 Bayer Healthcare Llc Herstellung und anwendung von biphenyl-4-yl-carbonylaminosäurederivaten zur behandlung von obesitas
CN101052618A (zh) 2004-10-29 2007-10-10 默克公司 用作治疗阿尔茨海默氏病的β－分泌酶抑制剂的2－氨基吡啶化合物
EP1845081A4 (en) 2005-02-01 2009-03-25 Takeda Pharmaceutical amide
MX2007009210A (es) 2005-02-07 2007-08-17 Hoffmann La Roche Inhibidores de diacilglicerol-aciltransferasa (dgat).
US20090215780A1 (en) 2005-04-19 2009-08-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation and Use of Aryl Alkyl Acid Derivatives for the Treatment of Obesity
EP1881958B1 (en) 2005-05-10 2009-09-09 Via Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
CA2610188A1 (en) 2005-06-11 2006-12-21 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors
JP2009505962A (ja) 2005-07-29 2009-02-12 バイエル・ヘルスケア・エルエルシー 肥満を治療するためのビフェニルアミノ酸誘導体の製造および使用
EP1915341A2 (en) 2005-08-15 2008-04-30 Irm, Llc Compounds and compositions as tpo mimetics
KR101415426B1 (ko) * 2005-09-27 2014-07-04 아이알엠 엘엘씨 디아릴아민-함유 화합물 및 조성물, 및 ｃ-ｋｉｔ 수용체의조절제로서의 그의 용도
CA2630269C (en) 2005-11-28 2011-07-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of diacyglycerol acyltransferase (dgat)
US7749997B2 (en) 2005-12-22 2010-07-06 Astrazeneca Ab Pyrimido [4,5-B] -Oxazines for use as DGAT inhibitors
ES2460918T3 (es) * 2006-03-31 2014-05-16 Novartis Ag Derivados de ácido (4-[4-[5-(amino sustituido)-piridin-2-il]fenil]-ciclohexil)-acético como inhibidores de DGAT
WO2007137103A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
US20080064717A1 (en) 2006-05-19 2008-03-13 Rajesh Iyengar Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme
BRPI0712802A2 (pt) 2006-05-30 2012-10-23 Astrazeneca Ab composto, métodos para produzir uma inibição da atividade de dgat1, e para tratar diabete melito e/ou obesidade em um animal de sangue quente, uso de um composto, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
BRPI0712796A2 (pt) 2006-05-30 2012-10-02 Astrazeneca Ab composto, métodos para produzir uma inibição da atividade de dgat1 em um animal de sangue quente, para tratar a diabete melito e/ou a obesidade em um animal de sangue quente, uso de um composto, composição farmacêutica, e, processo para um composto
JP2009539816A (ja) 2006-06-06 2009-11-19 アストラゼネカ アクチボラグ 化学化合物
ATE500251T1 (de) 2006-06-08 2011-03-15 Astrazeneca Ab Benzimidazole und ihre verwendung zur behandlung von diabetes
GB0611506D0 (en) 2006-06-10 2006-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0611507D0 (en) 2006-06-10 2006-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0611552D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2008005120A (ja) 2006-06-21 2008-01-10 Tokai Rika Co Ltd ノイズ電波方向検知及び低減機能付き車両通信システム
WO2008011130A2 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compounds
WO2008059026A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 High Point Pharmaceuticals, Llc Novel 2-(2-hydroxyphenyl)benzimidazoles useful for treating obesity and diabetes
AU2007325350B2 (en) * 2006-11-29 2012-09-20 Abbvie Inc. Inhibitors of diacylglycerol O-acylotransferase type 1 enzyme
US20100093733A1 (en) 2007-02-15 2010-04-15 Prosidion Limited Amide and urea derivatives for the treatment of metabolic diseases
GB0707662D0 (en) 2007-04-20 2007-05-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20100019470A (ko) 2007-04-30 2010-02-18 아보트 러보러터리즈 디아실글리세롤 ｏ-아실트랜스퍼라제 타입 １ 효소의 억제제
NZ580660A (en) 2007-04-30 2012-02-24 Abbott Lab Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
WO2008141976A1 (en) 2007-05-22 2008-11-27 Via Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US8153644B2 (en) * 2007-05-22 2012-04-10 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US8115011B2 (en) * 2007-05-22 2012-02-14 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US8058299B2 (en) * 2007-05-22 2011-11-15 Via Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
CA2687912C (en) 2007-06-08 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
AR066911A1 (es) 2007-06-08 2009-09-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piperidina / piperazina
AU2008258560C1 (en) 2007-06-08 2014-04-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
WO2009011285A1 (ja) 2007-07-13 2009-01-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ヘテロアリールベンゼン化合物
JP4549370B2 (ja) 2007-07-24 2010-09-22 富士フイルム株式会社 料理注文装置およびその方法
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
MX2010001848A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Astrazeneca Ab Derivados de oxadiazol como inhibidores de diacilglicerolaciltrans ferasa (dgat).
US20090076275A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 David Robert Bolin Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
WO2009071483A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Via Pharmaceuticals, Inc. 1- (indaz0l-5-yl) -ureas as diacylglycerol acyltransferase inhibitors
EA201001015A1 (ru) 2007-12-20 2011-02-28 Астразенека Аб Карбамоиловые соединения в качестве ингибиторов dgat1 190
WO2009119534A1 (ja) 2008-03-26 2009-10-01 第一三共株式会社 新規テトラヒドロイソキノリン誘導体
PE20140572A1 (es) 2008-06-05 2014-05-16 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002011724A2 (en) * 2000-08-08 2002-02-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neuroprotective 2-pyridinamine compositions and related methods
WO2004047755A2 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Japan Tobacco Inc. Fused bicyclic nitrogen-containing heterocycles
WO2004100881A2 (en) * 2003-05-09 2004-11-25 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation and use of aryl alkyl acid derivatives for the treatment of obesity

Also Published As

Publication number Publication date
NO20084490L (no) 2008-10-24
US20130018054A1 (en) 2013-01-17
NZ571203A (en) 2011-12-22
IL226046A (en) 2015-05-31
ES2430115T3 (es) 2013-11-19
HK1162516A1 (en) 2012-08-31
CN103086981A (zh) 2013-05-08
EP2004607B1 (en) 2011-10-19
PT2004607E (pt) 2012-02-01
CN101415683A (zh) 2009-04-22
TNSN08382A1 (en) 2009-12-29
SG10201408806UA (en) 2015-02-27
PH12013501558A1 (en) 2017-01-09
HRP20120029T1 (hr) 2012-01-31
PL2402317T3 (pl) 2013-11-29
SI2402317T1 (sl) 2013-10-30
WO2007126957A2 (en) 2007-11-08
CY1112303T1 (el) 2015-12-09
JP2009532355A (ja) 2009-09-10
PT2402317E (pt) 2013-10-10
KR101456721B1 (ko) 2014-10-31
PE20080058A1 (es) 2008-03-18
HRP20130891T1 (en) 2013-10-25
DK2004607T3 (da) 2012-01-30
RU2008143057A (ru) 2010-05-10
ES2460918T3 (es) 2014-05-16
IL226046A0 (en) 2013-06-27
TW200804316A (en) 2008-01-16
JP5467862B2 (ja) 2014-04-09
EP2418202A1 (en) 2012-02-15
MX2008012406A (es) 2008-10-07
AU2007245059A1 (en) 2007-11-08
MA30340B1 (fr) 2009-04-01
EP2404905A1 (en) 2012-01-11
EP2402318A1 (en) 2012-01-04
CL2007000885A1 (es) 2008-05-23
CN103288721A (zh) 2013-09-11
EP2402319A1 (en) 2012-01-04
EP2301923B1 (en) 2016-06-08
US8835451B2 (en) 2014-09-16
AU2007245059B2 (en) 2011-07-28
AR060220A1 (es) 2008-06-04
ES2649564T3 (es) 2018-01-12
CA2647819A1 (en) 2007-11-08
MY155275A (en) 2015-09-30
IL193762A (en) 2013-05-30
CN101415683B (zh) 2013-07-17
PT2402319T (pt) 2017-12-11
CR10310A (es) 2008-12-03
EP2402317B1 (en) 2013-07-03
EP2301923A1 (en) 2011-03-30
JO2872B1 (en) 2015-03-15
BRPI0710057A2 (pt) 2011-08-02
CA2647819C (en) 2012-12-11
UA97474C2 (ru) 2012-02-27
ES2589736T3 (es) 2016-11-16
RU2456273C2 (ru) 2012-07-20
PH12013501558B1 (en) 2017-01-09
ATE529405T1 (de) 2011-11-15
SG170813A1 (en) 2011-05-30
HK1162469A1 (en) 2012-08-31
US20090247534A1 (en) 2009-10-01
KR20080109784A (ko) 2008-12-17
EP2402320A1 (en) 2012-01-04
TWI422579B (zh) 2014-01-11
EP2004607A2 (en) 2008-12-24
DK2402317T3 (da) 2013-10-07
HK1125374A1 (no) 2009-08-07
CN103288721B (zh) 2016-04-20
GT200800199A (es) 2009-03-18
IL193762A0 (en) 2009-05-04
ES2375576T3 (es) 2012-03-02
US8912208B2 (en) 2014-12-16
SI2004607T1 (sl) 2012-02-29
ZA200807383B (en) 2009-06-24
US20130018074A1 (en) 2013-01-17
EP2418202B1 (en) 2014-01-29
PL2004607T3 (pl) 2012-03-30
US20150065517A1 (en) 2015-03-05
WO2007126957A3 (en) 2008-01-24
PL2402319T3 (pl) 2018-02-28
ECSP088782A (es) 2008-10-31
EP2402317A1 (en) 2012-01-04
BRPI0710057B1 (pt) 2021-06-15
PE20121092A1 (es) 2012-08-29
EP2402319B1 (en) 2017-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO343371B1 (no) Nye forbindelser med DGAT1-aktivitet, farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike og anvendelse derav
KR101616133B1 (ko) Ｄｇａｔ１ 억제제로서의 옥사디아졸- 및 옥사졸-치환된 벤즈이미다졸- 및 인돌-유도체
US20220162161A1 (en) Novel compounds and their uses as thyroid hormone receptor agonists
JP2011513232A (ja) Ｇｐｒ１１９活性のモジュレーターとしての化合物および組成物
CN101141957A (zh) 作为ppar调节剂的化合物和组合物
JP7228586B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのアミノイミダゾピリダジン
KR101446738B1 (ko) 4-티오피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 이상지질혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물