KR20080035700A - Ｔｐｏ 모방체로서의 화합물 및 조성물 - Google Patents

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KR20080035700A
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웬슈오 루
필립 알퍼
다니엘 무트닉
윤 헤
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아이알엠 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 신규 부류의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 비정상적 또는 탈조절된 TPO 활성과 연관된 질환 또는 장애, 특히 저혈소판증을 수반하는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
TPO, TPO 모방체, 혈소판, 저혈소판증, 암

Description

ＴＰＯ 모방체로서의 화합물 및 조성물 {COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS TPO MIMETICS}
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2005년 8월 15일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/708,438호에 대하여 35 U.S.C.§119(e) 하에서의 우선권의 이익을 주장한다. 상기 우선권 출원의 개시사항은 그 전체로 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.
발명의 배경
본 발명은 신규 부류의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 비정상적 또는 탈조절된 TPO 활성과 연관된 질환 또는 장애, 특히 저혈소판증을 수반하는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
거핵세포는 순환 혈소판의 생성을 야기하는 골수-유래 세포이다. 조혈 시토킨인 트롬보포이에틴 (TPO)은 조혈 줄기 세포의 세포 증식 및 분화 과정을 지속시키며, 거핵세포의 조절에 필수적이다.
TPO 모방체로서의 본 발명의 신규의 화합물은 방사선 요법, 화학요법, 면역 요법, 암, 바이러스성 감염, 및 이식, 예컨대 골수 및 줄기 세포 이식을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 혈액 또는 혈소판의 감소가 예견되고/되거나 혈액 또는 혈소판의 감소를 야기하는 질환 또는 병의 치료에 유용하다.
발명의 개요
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 N-옥시드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 및 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물 (예를 들어 수화물)을 제공한다.
Figure 112008018709962-PCT00001
식 중,
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
Z는 N 및 CR8으로부터 선택되며; 여기서 R8은 수소, 할로, C1 - 6알킬, 할로-치환-C1 - 6알킬로부터 선택되며; 여기서 R8의 모든 알킬은 -S(O)0-2-, -C(O)-, -NR9- 및 -O-로부터 선택되는 원자 또는 기로 대체되는 메틸렌을 임의로 가질 수 있으며; 여기서 R9은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R1, R2, R4 및 R5는 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, -XNR9R10, C1 - 6알킬, 할로-치환-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 할로-치환-C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택 되며; 여기서 X는 결합 및 C1 - 6알킬렌으로부터 선택되고; R9 및 R10은 수소 및 C1 -6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3는 수소, C1 - 6알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬, C5 - 10헤테로아릴, -OS(O)2R11, -NR11S(O)2R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)NR11R12, -NR11C(O)C(O)OR12, -NR11C(O)OR12, -OC(O)NR11R12, -C(O)OR11, -C(O)R13, -NR11R12, NR11R13, -S(O)2NR11R12 및 -C(O)NR11R12로부터 선택되며; 여기서 R11 및 R12는 수소, C1 - 6알킬, 할로-치환-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 시아노-C1 - 6알킬, 히드록시-C1 - 6알킬, 및 -NR9R10으로 치환되는 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고; R13은 1 내지 3개의 C1 - 6알킬 라디칼로 임의로 치환되는 C3 - 8헤테로시클로알킬이며; 여기서 R3의 모든 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 할로, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 시아노-C1 - 6알킬, 히드록시-C1 - 6알킬, 할로-치환-C1 - 6알킬 및 할로-치환-C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 추가로 치환될 수 있고;
R6는 할로 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R7은 할로, 시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로-치환-C1 - 6알킬, C6 -10아릴, C5 - 10헤테로아릴, C3 - 8헤테로시클로알킬 및 C3 - 12시클로알킬로부터 선택되며; 여기서 모든 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시 클로알킬은 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 시아노-C1 - 6알킬, 히드록시-C1 - 6알킬, 할로-치환-C1 - 6알킬, 할로-치환-C1 - 6알콕시, -NR14R15, -XOR14, -S(O)2R14, C3 - 12시클로알킬, C3-8헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴 및 C3 - 8헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 라디칼로 임의로 치환되며; 여기서 X는 결합 또는 C1 - 6알킬렌이고; R14 및 R15은 C1 - 6알킬, 시아노-C1 - 6알킬, 히드록시-C1 - 6알킬, 할로-치환-C1 - 6알킬 및 할로-치환-C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R7의 모든 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 치환기는 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 시아노-C1 - 6알킬, 히드록시-C1 - 6알킬, 할로-치환-C1 - 6알킬 및 할로-치환-C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 추가로 치환된다.
제2 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 1종 이상의 적합한 부형제와의 혼합물로 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 증가된 혈소판 수치가 질환 또는 병의 병리상태 및/또는 증상을 억제 또는 완화시킬 수 있는 동물에서의 질환 또는 병의 치료 방법을 제공한다.
제4 측면에서, 본 발명은 감소된 혈소판 수치가 질환 또는 병의 병리상태 및 /또는 증상의 원인이 되는 동물에서의 질환 또는 병을 치료하기 위한 의약의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
제5 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
정의
"알킬"은 하나의 기로서, 그리고 다른 기, 예를 들어 할로-치환-알킬 및 알콕시의 구조적 요소로서 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. C1 -4-알콕시에는 메톡시, 에톡시 등이 포함된다. 할로-치환 알킬에는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등이 포함된다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 방향족 고리단을 의미한다. 예를 들어, 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다. "아릴렌"은 아릴기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
"헤테로아릴"은 상기 아릴에 대하여 정의된 바와 같되, 여기서 고리 구성원 중 하나 이상은 헤테로원자이다. 예를 들어 헤테로아릴에는 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 이미다졸릴, 벤조-이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐 등이 포함된다.
"시클로알킬"은 지정된 개수의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화된, 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리단을 의미한다. 예를 들어, C3 - 10시클로알킬에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다.
"헤테로시클로알킬"은 본 출원에서 정의된 바와 같되, 단, 지정된 고리 탄소 중 하나 이상이 -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2- (여기서 R은 수소, C1 - 4알킬 또는 질소 보호기임)로부터 선택되는 잔기로 대체되는 시클로알킬을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 기술하기 위해서 본 출원에서 사용되는 바와 같은 C3 - 8헤테로시클로알킬에는 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐론, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일 등이 포함된다.
"할로겐" (또는 할로)은 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 나타내지만, 브로모 또는 요오도일 수도 있다.
"트롬보포이에틴 (TPO)"은 당업계에서 c-Mpl 리간드, mpl 리간드, 메가포이에틴, 및 거핵세포 성장 및 발생 인자로도 알려져 있다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및/또는 그에 수반되는 증상을 완화 또는 경감시키는 방법을 가리킨다.
바람직한 실시양태의 기술
본 발명은 저혈소판증의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 저혈소판증은 정상으로 간주되거나 건강한 개체에 요구되는 개수 미만인 혈소판 개수의 임의의 감소로서 대체로 해석될 수 있다.
한 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물과 관련하여, 하기 화학식 Ia의 화합물이다.
Figure 112008018709962-PCT00002
식 중,
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
Z는 N 및 CR8으로부터 선택되며; 여기서 R8은 수소, 할로, C1 - 6알킬, 할로-치환-C1 - 6알킬로부터 선택되며; 여기서 R8의 모든 알킬은 -S(O)0-2-, -C(O)-, -NR9- 및 -O-로부터 선택되는 원자 또는 기로 대체되는 메틸렌을 임의로 가질 수 있으며; 여기서 R9은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R1, R2, R4 및 R5는 수소, 할로, 히드록시, 니트로, -XNR9R10, C1 - 6알킬, 할로-치환-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 X는 결합 및 C1 - 6알킬렌으로부터 선택되고; R9 및 R10은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3는 -XCOOR9, -XCONR9R10, -NR11S(O)2R12, -S(O)2NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)NR11R12, -NR11C(O)C(O)OR12 및 -NR11C(O)OR12로부터 선택되며; 여기서 X는 결합 및 C1 - 6알킬렌으로부터 선택되고; R9 및 R10은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6는 할로 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R20는 할로 및 C1 - 6알킬로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서는, R6는 플루오로이고; R20는 플루오로, 메틸 및 부틸로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서는, R3는 카르복실, 아미노-카르보닐, 아미노-술포닐, 메틸-술포닐-아미노 및 아미노로부터 선택되고; R4는 수소, 히드록시, 니트로 및 아미노로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 4-[6-(4-부틸-페닐)-7-플루오로-1H-인돌-2-일]-벤조산; 4-[6-(4-부틸-페닐)-7-플루오로-1H-인돌-2-일]-벤즈아미드; 4-[7-플루오로-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-벤조산; 4-[7-플루오로-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-벤젠술폰아미드; 4-[6-(4-부틸-페닐)-3-에틸-7-플루오로-1H-인돌-2-일]-2-히드록시-벤조산; 4-[6-(4-부틸-페닐)-7-플루오로-3-이소프로필-1H-인돌-2-일]-2-히드록시-벤조산; 4-[6-(4-부틸-페닐)-7-플루오로-1H-인돌-2-일]-2-히드록시-벤조산; 4-[6-(4-부틸-페닐)-7-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2- 일]-2-히드록시-벤조산; 4-[6-(4-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-벤조산; 4-[6-(4-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-2-히드록시-벤조산; N-{4-[6-(4-부틸-페닐)-7-플루오로-1H-인돌-2-일]-페닐}-메탄술폰아미드; N-{4-[6-(4-부틸-페닐)-7-플루오로-1H-인돌-2-일]-페닐}-아세트아미드; N-{4-[6-(4-부틸-페닐)-7-플루오로-1H-인돌-2-일]-2-클로로-페닐}-아세트아미드; 4-[6-(4-부틸-페닐)-7-플루오로-1H-인돌-2-일]-2-클로로-페닐아민; 및 2-아미노-4-[6-(4-부틸-페닐)-7-플루오로-1H-인돌-2-일]-벤조산으로부터 선택된다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 아래 실시예 및 표 1에서 상술한다.
약리 및 효용
저혈소판증은 정상으로 간주되거나 건강한 개체에 요구되는 개수 미만인 혈소판 개수의 임의의 감소로서 대체로 해석될 수 있다. 저혈소판증은 방사선 요법, 화학요법, 면역요법, 면역 혈소판감소 자색반, 골수형성이상 증후군 (MDS), 재생불량성 빈혈, AML, CML, 바이러스성 감염 (HIV, C형 간염, 파르보바이러스를 포함하지만 여기에 한정되지는 않음) 간 질환, 골수제거, 골수 이식, 줄기 세포 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식, 전구 세포 결손, 줄기 세포 및 전구 세포의 다형성, TPO 결손, 호중구감소, 수지상 세포 가동화, 증식, 활성화 또는 분화를 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 다수의 원인 인자를 갖는다고 알려져 있다.
TPO는 혈소판 개수가 감소된 환자의 치료에서 유의한 치료 유용성을 갖는다. 특히 다수 유형의 암환자는, 골수억제성 화학요법 또는 방사선 요법으로 인하여 저혈소판증을 겪는데, 이는 출혈의 위험성을 증가시킬 수 있으며, 고강도의 화학요법 또는 골수 이식을 받는데 제공될 수 있는 화학요법제의 용량을 종종 제한시킨다.
본 발명의 화합물은 병을 야기하는 인자 또는 인자들과 관계없이 저혈소판증을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 병의 원인 인자 또는 인자들이 미상이거나 아직 확인되지 않은 경우의 저혈소판증을 치료하는데도 유용하다. 본 발명의 화합물은 이식 수술, 수술, 분만 전 마취 및 장 보호를 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는, 혈액 또는 혈소판의 감소가 예견될 경우라면 언제든지 유용하다.
혈소판 (트롬보사이트)은 혈액 응고에 필요하며, 그들의 개수가 매우 낮은 경우에는 환자가 대출혈로 사망할 위험이 있으므로, 본 발명의 TPO 모방체는 각종 혈액학적 장애, 예를 들어 주로 혈소판 결핍에 기인한 질환의 치료에 유용성을 갖는다.
상기에 따르면, 본 발명은 치료 유효량 (하기 "투여 및 제약 조성물" 참고)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 앞서 기재한 임의의 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 상기 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법을 추가로 제공한다. 상기한 임의의 용도에 있어서, 필요한 투약량은 투여 방식, 치료할 특정의 병 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다.
투여 및 제약 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 통상의 허용가능한 임의의 방식을 통해서, 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 함께 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강상태, 사 용하는 화합물의 효능 및 기타 요소에 따라 광범위하게 바뀔 수 있다. 일반적으로, 약 0.03 내지 2.5 ㎎/체중 ㎏의 1일 투약량에서 전신적으로 만족스러운 결과가 수득되는 것으로 나타난다. 대형 포유류, 예를 들어 인간에서, 지시되는 1일 투약량은 약 0.5 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 범위이며, 편의상, 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 용량으로 또는 서방형으로 투여된다. 경구 투여에 적합한 단위 투약 형태는 약 1 내지 50 ㎎의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로, 특히 장관으로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐제의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사가능한 용액제 또는 현탁액제의 형태로, 국소적으로, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로, 또는 비강제 또는 좌제 형태로 제약 조성물로서 투여될 수 있다. 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅법에 의하여 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 활성 성분과 함께 a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제에 있어서는 또한 c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 경우에 따라 d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향료 및 감미료를 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐제일 수 있다. 주사가능한 조성물은 등장성 수용액제 또는 수현탁액제일 수 있고, 좌제는 지방 에멀션 또는 현탁액제로부터 제조할 수 있다. 조성물은 멸균되고/되거나 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤화제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 치료적 가치가 있는 기타 물질도 함유할 수 있다. 경피적 적용에 적합한 제형은 유효량의 본 발명의 화합물과 담체를 포함한다. 담체는 숙주의 피부를 통과하는데 도움이 되는 약리학적으로 허용가능한 흡수성 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피적 장치는 지지재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장고, 임의로 상기 화합물을 숙주의 피부에 조절된 소정의 속도로 장기간에 걸쳐 전달하기 위한 속도 조절 배리어, 및 피부에 장치를 고정하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다. 매트릭스 경피 제형 또한 사용할 수 있다. 예를 들어 피부 및 안구에 대한 국소 적용에 적합한 제형은 바람직하게는 당업계에 주지된 수용액제, 연고, 크림 또는 겔이다. 상기의 것들은 가용화제, 안정화제, 삼투성 증강제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료 유효량으로 1종 이상의 치료제와 함께 투여될 수 있다 (제약 조합물). 본 발명의 TPO 모방체 화합물은 또한 세포의 생존 또는 증식을 위해서 세포에 작용한다고 알려진 다른 작용제와 함께 세포의 생존 또는 증식을 위해서 세포에 작용하는데 유용하다. 상기 다른 작용제로는 G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, IL-11, SCF, FLT3 리간드, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, 프로제니포이에틴, NESP, SD-01, 또는 IL-5 또는 앞서 언급한 임의의 작용제의 생물학적 활성 유도체가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.
인간 수지상 세포는 TPO 수용체를 발현한다고 알려져 왔고, TPO는 수지상 세포의 강력한 동원제이다. 본 발명의 TPO 모방체 화합물은 또한 그들이 수지상 세포의 활성 및 이동성을 증가시킨다는 점에서 백신 보조제로서도 유용하다. 본 발명의 제약상 활성인 화합물은 경구, 경피 또는 피하 전달 백신 및/또는 면역조절물질과 조합되면, 수지상 세포의 활성 및 이동성을 증가시킴으로써 면역학적 보조제로서 유용하다.
TPO는 거핵세포, 혈소판 및 줄기 세포에 대한 항-아폽토시스/생존 효과, 및 줄기 세포 및 거핵세포에 대한 증식 효과를 비롯한 각종 효과를 갖는다고 알려져 있다. 따라서 TPO 및/또는 본 발명의 TPO 모방체는 줄기 및 전구 세포의 개수를 효과적으로 증가시키므로, 분화를 유도하는 다른 시토킨과 TPO를 함께 사용하는 경우에는 상승적 효과가 있다.
본 발명의 화합물을 다른 요법과 함께 투여하는 경우, 병용-투여되는 화합물의 투약량은 물론 이용되는 병용-약물, 이용되는 특정 약물, 치료할 병 등의 유형에 따라 바뀔 것이다.
본 발명은 또한 제약 조합물, 예를 들어, a) 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의, 본원에 개시한 바와 같은 본 발명의 화합물인 제 1제, 및 b) 1종 이상의 병용제를 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트는 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "병용-투여" 또는 "조합 투여" 등의 용어는 단 일 환자에 대한 선택된 치료제의 투여를 포괄하기 위한 의미이며, 약제들이 반드시 동일한 투여 경로로 또는 동시에 투여될 필요는 없는 치료 처방을 포함하고자 한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "제약 조합물"이라는 용어는 하나를 초과하는 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 생성된 산물을 의미하며, 활성 성분들의 고정적 및 비-고정적 조합물 둘 다를 포함한다. "고정적 조합물"이라는 용어는 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 병용제가 둘 다 단일체 또는 단일 투약 형태로 환자에게 동시에 투여됨을 의미한다. "비-고정적 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 병용제가 둘 다 별개체로서, 일제히, 동시에 또는 특정의 시간 제한 없이 순차적으로 환자에게 투여됨을 의미하며, 여기서 상기의 투여는 환자의 체내에 치료적으로 유효한 수준의 2종의 화합물을 제공한다. 후자는 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 기술되는 반응에서, 최종 생성물에 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기를 원할 경우, 그들의 원치않는 반응 참여를 피하기 위해서 그들을 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상의 보호기를 표준 실무에 따라 사용할 수 있으며, 예를 들어 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]을 참고한다.
Z가 N인 화학식 I의 화합물은 하기의 반응식 I에서와 같이 진행하여 제조할 수 있다.
Figure 112008018709962-PCT00003
식 중, n, 및 R1 내지 R7은 발명의 개요에 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 적합한 용매 (예를 들어, DMA 등) 중 아황산수소나트륨의 존재 하에 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜서 합성할 수 있다. 반응은 약 100℃ 내지 약 180℃의 온도 범위에서 진행되며, 완료되기까지는 약 24시간 정도가 소요될 수 있다.
Z가 CR8인 화학식 I의 화합물은 하기의 반응식 II에서와 같이 진행하여 제조할 수 있다.
Figure 112008018709962-PCT00004
식 중, n, 및 R1 내지 R7은 발명의 개요에 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 적합한 용매 (예를 들어, 아세트산, 에탄올 등) 중 적합한 루이스 산 (예를 들어, 염화아연 등) 또는 양성자성 산 (예를 들어, HCl 등)의 존재 하에 화학식 2의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜서 합성할 수 있다. 반응은 약 80℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 진행되며, 완료되기까지는 약 72시간 정도가 소요될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성의 상세한 예는 아래 실시예에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물의 추가적 제조 방법
본 발명의 화합물은 상기 화합물의 유리 염기 형태를 제약상 허용가능한 무기 또는 유기 산과 반응시켜, 제약상 허용가능한 산 부가염으로서 제조할 수 있다. 다르게는, 본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 염기 부가염은 상기 화합물의 유리 산 형태를 제약상 허용가능한 무기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조할 수 있다.
다르게는, 본 발명의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 각각 제조할 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기 (예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예를 들어, 염산 등)으로 처리하여 상응하는 유리 산으로 전환시킬 수 있다.
비산화된 형태의 본 발명의 화합물은 0 내지 80℃에서 적합한 비활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 리튬 보로히드라이드, 소듐 보로히드라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 트리브로마이드 등)로 처리하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 프로드러그 유도체는 당업자에게 공지된 방법 (예를 들어, 추가의 상세사항은 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참고)으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 적당한 프로드러그는 본 발명의 비-유도체화된 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카보네이트 등)와 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 보호기의 생성 및 그들의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 편리하게는 본 발명의 진행 도중 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 제조 또는 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 편리하게는 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여, 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해서 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반 응시켜 부분입체이성질체 화합물 쌍을 형성하고, 부분입체이성질체들을 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써, 그들의 개별 입체이성질체로서 제조할 수 있다. 거울상이성질체의 분할은 본 발명의 화합물의 공유 부분입체이성질성 유도체를 사용하여 수행할 수 있지만, 분리가능한 복합체가 바람직하다 (예를 들어, 결정성 부분입체이성질성 염). 부분입체이성질체는 별개의 물성 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이러한 차이점을 이용하여 쉽게 분리할 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의하여, 또는 바람직하게는 용해도 차이에 기초하는 분리/분할 기술에 의하여 분리될 수 있다. 이때 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 라세미화를 일으키지 않을 임의의 실무적 방법에 의해서 분할제와 함께 회수된다. 화합물의 라세미 혼합물로부터의 그의 입체이성질체의 분할에 적용가능한 기술의 더욱 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 찾을 수 있다.
요약하면, 화학식 I의 화합물은 하기의 단계를 포함하는 방법에 의해서 제조할 수 있다.
(a) 반응식 I 또는 II의 단계; 및
(b) 임의로 본 발명의 화합물을 제약상 허용가능한 염으로 전환시키는 단계;
(c) 임의로 본 발명의 화합물의 염 형태를 염이 아닌 형태로 전환시키는 단계;
(d) 임의로 본 발명의 화합물의 비산화된 형태를 제약상 허용가능한 N-옥시 드로 전환시키는 단계;
(e) 임의로 본 발명의 화합물의 N-옥시드 형태를 그의 비산화된 형태로 전환시키는 단계;
(f) 임의로 본 발명의 화합물의 이성질체 혼합물로부터 개별 이성질체를 분할하는 단계;
(g) 임의로 본 발명의 비-유도체화된 화합물을 제약상 허용가능한 프로드러그 유도체로 전환시키는 단계; 및
(h) 임의로 본 발명의 화합물의 프로드러그 유도체를 비-유도체화된 형태로 전환시키는 단계.
출발 물질의 제법을 특별히 기재하지 않는 한, 그 화합물들은 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 이후의 실시예에 개시되는 바와 같이 제조할 수 있다.
당업자는 상기 변형이 본 발명의 화합물의 제조 방법의 예일 뿐, 주지된 기타의 방법도 유사하게 사용할 수 있음을 인식하게 될 것이다.
본 발명은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제법을 예시하는 하기 실시예로 추가로 예시되지만, 여기에 한정되지는 않는다.
실시예 1
4-[6-(4-부틸- 페닐 )-7- 플루오로 -1H-인돌-2-일]-벤조산
Figure 112008018709962-PCT00005
단계 1: 4-(6-클로로-7-플루오로-1H-인돌-2-일)-벤조산 메틸 에스테르:
Figure 112008018709962-PCT00006
(3-클로로-2-플루오로-페닐)-히드라진 히드로클로라이드 (아폴로 사이언티픽, 리미티드.(Apollo Scientific, Ltd.), 221 ㎎, 1.12 mmol) 및 4-아세틸-벤조산 메틸 에스테르 (200 ㎎, 1.12 mmol)를 무수 ZnCl2 (382 ㎎, 2.81 mmol) 및 아세트산 (10 ㎖)으로 처리하였다. 반응물을 105℃로 48시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, H2O (5×)에 이어서 포화 수성 NaCl로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 Na2SO4로 건조시키고 여과시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물을 분취용 RP LC-MS로 정제하여 4-(6- 클로로 -7- 플루오로 -1H-인돌-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 회백색 고체로서 얻었다. ESMS m/z 304.0 (M + H+).
단계 2 및 3: 디옥산 (4 ㎖) 중 이전 단계로부터의 4-(6-클로로-7-플루오로-1H-인돌-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (37 ㎎, 0.122 mmol), 4-n-부틸페닐-보론산 (43 ㎎, 0.244 mmol), 및 탄산세슘 (159 ㎎, 0.487 mmol)의 혼합물에 콤비포스(CombiPhos)-Pd6 팔라듐 촉매 (콤비포스 카탈리스츠 인크.(Combiphos Catalysts Inc.), 3 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 5분 동안 퍼지시키고, 12O℃에서 7시간 동안 밀봉 튜브 내에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 N HCl, H2O, 및 포화 수성 NaCl로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에탄올/H2O (2 ㎖/1 ㎖)에 이어서 LiOH (26 ㎎, 0.609 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 5O℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 N 수성 HCl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물을 분취용 RP LC-MS로 정제하여 4-[6-(4-부틸- 페닐 )-7- 플루오로 -1H-인돌-2-일]-벤조산을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112008018709962-PCT00007
실시예 2
4-[6-(4-부틸- 페닐 )-7- 플루오로 -1H-인돌-2-일]- 벤즈아미드
Figure 112008018709962-PCT00008
단계 1: (4'-부틸-2-플루오로-비페닐-3-일)-히드라진 히드로클로라이드
Figure 112008018709962-PCT00009
디옥산 (16 ㎖) 및 N-메틸 피롤리디논 (8 ㎖)의 혼합물에 15분 동안 질소 기류를 통과시켜서 산소를 제거하였다. 3-클로로-2-플루오로아닐린 (3 g, 20.6 mmol)의 샘플을 3방향 콕 마개를 통해서 용기를 밀봉시킬 수 있는 스크류-마개 어댑터(screw-top adapter)가 장착된 250 ㎖ 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 이어서, 아닐린을 4-부틸페닐보론산 (5.5 g, 30.9 mmol), 플루오르화세슘 (7.82 g, 51.5 mmol) 및 비스-(트리-tert-부틸 포스피노) 팔라듐 (527 ㎎, 1.03 mmol)으로 처리하였다. 플라스크를 진공화시키고, 질소로 재충전시키고, 밀봉하였다. 플라스크를 130℃로 예열시킨 오일 배쓰에 넣고, 4시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 연속하여 EtOAc로 세정하였다. 이어서, 유기물을 회전 증발에 의해서 제거하였다. 조 반응물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 상을 분리하고, 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 생성된 오일을 디에틸 에테르로 희석시키고, 디옥산 중 4 M HCl 용액 과량으로 처리하였다. 생성된 고체를 모으고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 4'-부틸-2-플루오로-비페닐-3-일아민 히드로클로라이드를 백색 고체로서 얻었다. [M+H]+ C16H19FN에 대해 계산한 LC/MS: 244.3, 실측치: 244.2. 진한 수성 HCl (50 ㎖) 중 4'-부틸-2-플루오로-비페닐-3-일아민 히드로클로라이드 (5.4 g, 0.019 mol)의 0℃ 혼합물을 10분에 걸쳐서 H2O (20 ㎖) 중 아질산나트륨 (1.3 g, 0.019 mol)을 적가하여 처리하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 진한 수성 HCl (14 ㎖) 중 염화주석(II) (13.0 g, 0.058 mol)의 O℃ 용액을 적가하여 처리하였다. 상 기 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 여과시켰다. 단리된 고체를 저온의 포화 수성 NaCl로 세척한 후, 50％ NaOH에 현탁시켰다. 생성된 슬러리를 H2O로 희석시키고, Et2O로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 100 ㎖의 Et2O에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 디옥산 중 4.0 M HCl (15 ㎖)을 상기 용액에 적가하고, 생성된 침전물을 모아서 4.58 g (81％)의 원하는 히드라진 히드로클로라이드를 수득하였다. C16H20FN2에 대해 계산한 LC/MS: 259.3 실측치: 259.2
단계 2: 이전 단계로부터의 (4'-부틸-2-플루오로-비페닐-3-일)-히드라진 히드로클로라이드 (90 ㎎, 0.306 mmol) 및 4-아세틸-벤즈아미드 (문헌 [Sigman, M. E. et al. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 4297.]) (50 ㎎, 0.306 mmol)를 무수 ZnCl2 (418 ㎎, 3.06 mmol) 및 아세트산 (4 ㎖)으로 처리하였다. 반응물을 105℃로 48시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, H2O (5×), 1 N 수성 HCl, 및 포화 수성 NaCl로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물을 분취용 RP LC-MS로 정제하여 4-[6-(4-부틸- 페닐 )-7- 플루오로 -1H-인돌-2-일]- 벤즈아미드를 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008018709962-PCT00010
실시예 3
4-[7- 플루오로 -6-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1H-인돌-2-일]-벤조산
Figure 112008018709962-PCT00011
적당한 출발 물질을 사용하여, 실시예 2에 기술한 절차를 반복함으로써, 4-[7-플 루오 로-6-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1H-인돌-2-일]-벤조산을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008018709962-PCT00012
실시예 4
4-[7- 플루오로 -6-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1H-인돌-2-일]- 벤젠술폰아미드
Figure 112008018709962-PCT00013
적당한 출발 물질을 사용하여, 실시예 2에 기술한 절차를 반복함으로써, 4-[7-플 루오 로-6-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1H-인돌-2-일]- 벤젠술폰아미드를 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008018709962-PCT00014
실시예 5
4-[6-(4-부틸- 페닐 )-3-에틸-7- 플루오로 -1H-인돌-2-일]-2-히드록시-벤조산
Figure 112008018709962-PCT00015
단계 1: 2-히드록시-4-요오도-벤조산
Figure 112008018709962-PCT00016
4-아미노-2-히드록시살리실산 (10 g, 65.3 mmol)의 샘플을 대형 교반 막대가 장착된 2 ℓ 삼각 플라스크에 채우고, 얼음/물 배쓰에서 냉각시키고, 진한 황산 (20 ㎖) 및 충분한 물로 처리하여 자유 흐름(free flowing) 분산액 (50 ㎖ 이하)을 제조하였다. 20분 동안 교반한 후, 반응물을 물 (20 ㎖) 중 아질산나트륨 (4.55 g, 66.0 mmol)의 용액으로 10분에 걸쳐서 처리하였다. 추가로 3분 교반한 후, 반응물을 물 (30 ㎖) 중 요오드화칼륨 (16.9 g, 101 mmol)의 용액으로 15분에 걸쳐서 처리하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 상당량의 질소 가스를 발생시키므로, 반응물을 주의 깊게 모니터링하고 교반하였다. 반응이 진정된 후, 70℃로 잠시 가열한 후, 실온으로 냉각시키고 밤새 방치하였다. 생성된 고체를 여과에 의해서 모으고, 물로 세척하고 건조시켜 조질의 2-히드록시-4- 요오도 -벤조산을 얻었고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. ESMS m/z 265.0 (M + H+).
단계 2: 2-히드록시-4-요오도-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112008018709962-PCT00017
THF (25 ㎖) 및 MeOH (25 ㎖) 중 2-히드록시-4-요오도-벤조산 (4.0 g, 0.015 mol)의 용액을 (트리메틸실릴)-디아조메탄 (Et20 중 2.0 M, 15 ㎖)을 적가하여 처리하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 조질의 잔류물을 EtOAc에 희석시켰다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3 (3×), 포화 수성 NaCl (1×), 및 H2O (1×)로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-80％ 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 2-히드록시-4- 요오도 -벤조산 메틸 에스테르를 얻었다. ESMS m/z 279.0 (M + H+).
단계 3: 2-히드록시-4-비닐-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112008018709962-PCT00018
THF (184 ㎖) 및 H2O (46 ㎖) 중 2-히드록시-4-요오도-벤조산 메틸 에스테르 (8.01 g, 0.0288 mol)의 용액을 비닐-보론산 디-부틸 에스테르 (9.53 ㎖, 0.0432 mol, 1.5 당량), NaCO3 (21.37 g, 0.201 mol, 7 당량), 및 디클로로-비스(트리페닐-포스피노)팔라듐 (1.01 g, 1.44 mmol, 5 mol％)으로 처리하였다. 용액을 N2 (g)로 5분 동안 퍼지시킨 후, 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, EtOAc로 희석시키고, H2O 및 포화 수성 NaCl로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 5％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-히드록시-4-비닐-벤조산 메틸 에스테르를 얻었다. ESMS m/z 179.1 (M + H+).
단계 4: 4-포르밀-2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112008018709962-PCT00019
지속적인 흐름의 O2 (g)를 CH2Cl2 (50 ㎖) 중 2-히드록시-4-비닐-벤조산 메틸 에스테르 (3.28 g, 0.0184 mol)의 저온 (-78℃) 용액에 통과시켰다. 5분 후, 상기 용액의 색깔이 청색/회색으로 변할 때까지, O3 (g)를 용액 속에 버블링시켰다. 이어서, 용액을 O2 (g)로 5분 동안 퍼지시키고, DMS (4.05 ㎖, 0.0552 mol)로 처리하고, 실온으로 밤새 가온시켰다. 모든 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 4- 포르밀 -2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르를 얻었다. ESMS m/z 181.0 (M + H+).
단계 5: 2-히드록시-4-(1-히드록시-부틸)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112008018709962-PCT00020
4-포르밀-2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (360 ㎎, 2 mmol)를 THF (무수, 10 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 질소 하에 교반하였다. 상기 용액에 n-프로필-마그네슘 클로라이드 (THF 중 2 M, 2 ㎖, 2 mmol)를 시린지를 통해서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 1시간에 걸쳐서 실온으로 서서히 가온시킨 후, 포화 수성 염화암모늄을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 × 15 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10-20％ 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 2-히드록시-4-(1-히드록시-부틸)-벤조산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112008018709962-PCT00021
단계 6: 4-부티릴-2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112008018709962-PCT00022
DCM (6 ㎖) 중 2-히드록시-4-(1-히드록시-부틸)-벤조산 메틸 에스테르 (132 ㎎, 0.59 mmol)의 용액에 PDC (245 ㎎, 1.1 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 플러그를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 4- 부티릴 -2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112008018709962-PCT00023
단계 7: 4-(6-클로로-3-에틸-7-플루오로-1H-인돌-2-일)-2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112008018709962-PCT00024
아세트산 (2 ㎖) 중 4-부티릴-2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (60 ㎎, 0.27 mmol), (3-클로로-2-플루오로-페닐)-히드라진 (아폴로 사이언티픽, 리미티드., 54 ㎎, 0.27 mmol), 및 염화아연 (110 ㎎, 0.8 mmol)의 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼지시킨 후, 밀봉 튜브 내에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 및 포화 수성 NaCl로 순차적으로 세척하고, 최종적으로 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10％ 에틸 아세테이트)를 통해서 정제하여 4-(6- 클로로 -3-에틸-7- 플루오로 -1H-인돌-2-일)-2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르를 담황색 고체로서 얻었다. ESMS m/z 348.1 (M + H+).
단계 8 및 9: 디옥산 (3 ㎖, 무수) 중 4-(6-클로로-3-에틸-7-플루오로-1H-인돌-2-일)-2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (50 ㎎, 0.14 mmol), 4-n-부틸-페닐보론산 (50 ㎎, 0.28 mmol), 및 플루오르화세슘 (78 ㎎, 0.52 mmol)의 혼합물에 팔라듐 비스(트리-tert-부틸-포스핀) (6 ㎎, 10 mol％)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2로 3분 동안 퍼지시킨 후, 밀봉 튜브 내에서 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에탄올/H2O (1 ㎖/0.1 ㎖)에 용해시키고, 마이크로파 튜브로 옮겼다. LiOH (12 ㎎, 0.54 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12O℃에서 6분 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 조 생성물 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축시킨 후, 조 생성물을 분취용 RP LC-MS로 정제하여 4-[6-(4-부틸- 페닐 )-3-에틸-7- 플루오로 -1H-인돌-2-일]-2-히드록시-벤조산을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112008018709962-PCT00025
실시예 6
4-[6-(4-부틸- 페닐 )-7- 플루오로 -3-이소프로필-1H-인돌-2-일]-2-히드록시-벤조산
Figure 112008018709962-PCT00026
적당한 출발 물질을 사용하여, 실시예 5에 기술한 절차를 반복함으로써, 4-[6-(4-부틸- 페닐 )-7- 플루오로 -3-이소프로필-1H-인돌-2-일]-2-히드록시-벤조산을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008018709962-PCT00027
실시예 7
4-[6-(4-부틸- 페닐 )-7- 플루오로 -1H-인돌-2-일]-2-히드록시-벤조산
Figure 112008018709962-PCT00028
적당한 출발 물질을 사용하여, 실시예 5에 기술한 절차를 반복함으로써, 4-[6-(4-부틸- 페닐 )-7- 플루오로 -1H-인돌-2-일]-2-히드록시-벤조산을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008018709962-PCT00029
실시예 8
4-[6-(4-부틸- 페닐 )-7- 플루오로 -3- 메틸 -1H-인돌-2-일]-2-히드록시-벤조산
Figure 112008018709962-PCT00030
적당한 출발 물질을 사용하여, 실시예 5에 기술한 절차를 반복함으로써, 4-[6-(4-부틸- 페닐 )-7- 플루오로 -3- 메틸 -1H-인돌-2-일]-2-히드록시-벤조산을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008018709962-PCT00031
실시예 9
4-[6-(4-부틸- 페닐 )-1H- 벤조이미다졸 -2-일]-벤조산
Figure 112008018709962-PCT00032
단계 1: 4'-부틸-3-니트로-비페닐-4-일아민
Figure 112008018709962-PCT00033
4-브로모-2-니트로아닐린 (205 ㎎, 0.945 mmol), 4-부틸 페닐 보론산 (336 ㎎, 1.89 mmol), 플루오르화세슘 (430 ㎎, 2.83 mmol), 비스(트리-t-부틸-포스핀)-팔라듐 (24.1 ㎎, 0.0472 mmol), 및 디옥산 (2 ㎖)으로 채운 스미스 프로세스 바이알(Smith Process Vial)을 아르곤 (g)으로 5분 동안 퍼지시킨 후, 마이크로파로 120℃로 15분 동안 가열하였다. 조 반응물을 EtOAc를 용리액으로 사용하여 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 4'-부틸-3-니트로-비페닐-4- 일아민을 얻었다. ESMS m/z 271.2 (M + H+).
단계 2: 4'-부틸-비페닐-3,4-디아민
Figure 112008018709962-PCT00034
2:1 v/v MeOH/EtOAc (4 ㎖) 중 4'-부틸-3-니트로-비페닐-4-일아민 (117 ㎎, 3.70 mmol) 및 10％ Pd/C (10 ㎎)를 H2 (g)의 지속적인 버블링으로 15분 동안 처리하였다. 반응물을 1 atm의 H2 하에 1시간 동안 유지하면서 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 4'-부틸-비페닐-3,4-디아민을 얻었다. ESMS m/z 241.2 (M + H+).
단계 3: DMA (250 ㎕) 중 4-포르밀-벤조산 메틸 에스테르 (21.0 ㎎, 0.129 mmol) 및 NaHSO3 (20.1 ㎎, 0.193 mmol, 1.5 당량)의 고온 (140℃)의 혼합물을 DMA (100 ㎕) 중 4'-부틸-비페닐-3,4-디아민 (31 ㎎, 0.129 mmol)을 10분에 걸쳐서 적가하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 14O℃에서 교반한 후, H2O (1 ㎖)로 처리하고, 추가로 1시간 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 상을 분리하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조질의 벤즈이미다졸 생성물을 95％ 에탄올 (0.5 ㎖) 및 THF (1 ㎖)로 희석시키고, LiOH (15.4 ㎎, 0.645 mmol, 5 당량)를 함유하는 스미스 프로세스 바이알에 옮겼다. 반응 용기를 마이크로파 조사 하에 5분 동안 165℃로 가열하였다. 농축시킨 후, 조 생성물을 분취용 RP LC-MS로 정제하여 4-[6-(4-부틸- 페닐 )-1H- 벤조이미다졸 -2-일]-벤조산을 얻었다.
Figure 112008018709962-PCT00035
실시예 10
4-[6-(4-부틸- 페닐 )-1H- 벤조이미다졸 -2-일]-2-히드록시-벤조산
Figure 112008018709962-PCT00036
적당한 출발 물질을 사용하여, 실시예 5 및 9에 기술한 절차를 반복함으로써, 4-[6-(4-부틸- 페닐 )-1H- 벤조이미다졸 -2-일]-2-히드록시-벤조산을 수득하였다. ESMS m/z 387.1 (M + H+).
실시예 11
N-{4-[6-(4-부틸- 페닐 )-7- 플루오로 -1H-인돌-2-일]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
Figure 112008018709962-PCT00037
적당한 출발 물질을 사용하여, 실시예 2에 기술한 절차를 반복함으로써, N-{4-[6-(4-부틸- 페닐 )-7- 플루오로 -1H-인돌-2-일]- 페닐 } 메탄술폰아미드를 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008018709962-PCT00038
실시예 12
N-{4-[6-(4-부틸- 페닐 )-7- 플루오로 -1H-인돌-2-일]- 페닐 }- 아세트아미드
Figure 112008018709962-PCT00039
적당한 출발 물질을 사용하여, 실시예 2에 기술한 절차를 반복함으로써, N-{4-[6-(4-부틸- 페닐 )-7- 플루오로 -1H-인돌-2-일]- 페닐 }- 아세트아미드를 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008018709962-PCT00040
실시예 13
N-{4-[6-(4-부틸- 페닐 )-7- 플루오로 -1H-인돌-2-일]-2- 클로로 - 페닐 }- 아세트아미드
Figure 112008018709962-PCT00041
적당한 출발 물질을 사용하여, 실시예 2에 기술한 절차를 반복함으로써, N-{4-[6-(4-부틸- 페닐 )-7- 플루오로 -1H-인돌-2-일]-2- 클로로 - 페닐 }- 아세트아미드를 고체로서 수득하였다.
Figure 112008018709962-PCT00042
실시예 14
4-[6-(4-부틸- 페닐 )-7- 플루오로 -1H-인돌-2-일]-2- 클로로 - 페닐아민
Figure 112008018709962-PCT00043
적당한 출발 물질을 사용하여, 실시예 2에 기술한 절차를 반복함으로써, 4-[6-(4-부틸- 페닐 )-7- 플루오로 -1H-인돌-2-일]-2- 클로로 - 페닐아민을 고체로서 수득하였다. ESMS m/z 393.3 (M + H+).
실시예 15
2-아미노-4-[6-(4-부틸- 페닐 )-7- 플루오로 -1H-인돌-2-일]-벤조산
Figure 112008018709962-PCT00044
단계 1: 1-(3-니트로-4-비닐-페닐)-에탄온
Figure 112008018709962-PCT00045
THF/H2O (12 ㎖/4 ㎖) 중 4'-브로모-3'-니트로아세토페논 (600 ㎎, 2.46 mmol), 비닐보론산 디부틸 에스테르 (680 ㎎, 3.69 mmol), 및 탄산나트륨 (1.83 g, 17.22 mmol)의 혼합물에 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) (86 ㎎, 5％ mmol)을 첨가하였다. 반응 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 N2로 3분 동안 퍼지시키고, 7O℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염화암모늄 포화 수용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 20 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 염수로 세척하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(3-니트로-4-비닐-페닐)-에탄온을 황색 고체로서, 87％ 수율로 얻었다. ESMS m/z 192.0 (M + H+).
단계 2: 4-아세틸-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112008018709962-PCT00046
이전 단계로부터 수득한 1-(3-니트로-4-비닐-페닐)-에탄온 (410 ㎎, 2.14 mmol)을 DCM (20 ㎖)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. MeOH (5 ㎖) 중 NaOH (429 ㎎, 10.7 mmol)를 첨가하였다. 용액의 색깔이 색깔이 청색/회색으로 변할 때 까지, O3 (g)를 용액 속에 버블링시켰다. 이어서, 청색이 사라질 때까지, 용액을 N2 (g)로 퍼지시켰다. 용액을 실온으로 가온시키고 농축시켜 4-아세틸-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112008018709962-PCT00047
단계 3-5: 실시예 2에 기술한 절차에 따라서, 4-아세틸-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (이전 단계로부터 수득) 및 (4'-부틸-2-플루오로-비페닐-3-일)-히드라진 히드로클로라이드 (실시예 2, 단계 1)의 샘플을 사용하여 4-[6-(4-부틸-페닐)-7-플루오로-1H-인돌-2-일]-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르를 형성하였다. 니트로기를 상응하는 아민이 되도록 수소화 (1 atm H2, Pd/C)시킨 후, 메틸 에스테르를 NaOH (EtOH/H2O)로 비누화시키고, 분취용 RP LC-MS를 이용하여 최종적으로 정제하여 2-아미노-4-[6-(4-부틸- 페닐 )-7- 플루오로 -1H-인돌-2-일]-벤조산을 고체로서 얻었다.
Figure 112008018709962-PCT00048
검정
본 발명의 화합물을 인간 TPO 수용체 (TPO-R)로 형질감염시킨 뮤린(murine) BaF3 세포주를 사용하여 시험관 내 증식 검정에서 TPO의 모방체로서의 그들의 효능을 측정하기 위해서 검정하였다.
루시퍼라제 리포터 검정
Ba/F3-TpoR 세포를 1％ 또는 20％의 FBS, MS, HS 또는 (인간 혈청 알부민 + 알파1 산 당단백질), 1％ Pen-Strep-Glu, 및 1 mM 또는 25 μM ZnSO4를 보충한 RPMI-1640으로 세척하고, 1 ㎖ 당 8 × 104개 세포로 재현탁시키고, 384-웰 플레이트에 웰 당 50 ㎖로 분배하여 밤새 기아상태 (18-20시간)로 두었다. 둘째 날, 기아 세포를 0.5 ㎖의 DMSO, 화합물 또는 rhTpo (30 ng/㎖)로 37℃, 5％ CO2에서 7시간 동안 처리하였다. 물에 60％로 희석시킨 퍼킨 엘머 브라이트라이트(Perkin Elmer Britelite) (25 ㎖)를 각 웰에 첨가하고, 몇 분 후에, 플레이트를 CLIPR로 판독하여 발광 신호를 기록하였다.
증식 검정
Ba/F3-TPO-R 세포를 1％ FBS, 1％ Pen-Strep-Glu, 및 1 mM 또는 25 μM ZnSO4를 보충한 RPMI-1640으로 세척하고, 1 ㎖ 당 8 × 104개 세포로 재현탁시키고, 384-웰 플레이트에 웰 당 50 ㎖로 분배하여 밤새 기아상태 (18-20시간)로 두었다. 둘째 날, 기아 세포를 0.5 ㎖의 DMSO, 화합물 또는 rhTpo (30 ng/㎖)로 37℃, 5％ CO2에서 48시간 동안 처리하였다. 알라마르 블루(Alamar Blue) 시약 (약 7％의 최종 농도로 3.5 ㎕)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 4시간 동안 인큐베이션시키고, 애널리스트 지티(Analyst GT)로 판독하여 형광 신호를 기록하였다.
CFU-Meg 검정
CD34+ 세포 및 메가컬트(MegaCult)-C 키트 (캐나다 밴쿠버 소재의 스템셀 테크놀로지즈, 인크.(StemCell Technologies, Inc.))를 검정에 사용하였다. CD34+ 세포를 제조사의 프로토콜에 따라서 1개의 슬라이드 당 104개의 세포로 메가컬트-C 콜라겐 용액과 혼합하였다. 여러 농도의 TPO 또는 본 발명의 화합물을 첨가한 후, 슬라이드를 37℃, 5％ CO2에서 12일 동안 인큐베이션시키고, 고정시키고, 인간 CFU-Meg로 염색하고, 도립 현미경을 사용하여 콜로니를 정량화하였다.
유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 본 출원에 기재한 시험관 내 시험에 의해 나타낸 바와 같은 유용한 약리 특성을 나타내었다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 IC50이 1×10-9 내지 1×10-5 M 범위, 바람직하게는 500 nM 미만, 더욱 바람직하게는 250 nM 미만인 TPO 모방체 활성을 나타내었다. 화학식 I의 화합물은 TPO에 비하여 25％ 내지 150％ 범위의 효능을 나타내었다.
본원에 기재한 실시예 및 실시양태는 단지 예시를 위한 것이며, 그것으로 미루어보아 다양한 변경 또는 변화가 당업자에게 제안될 것이고, 그것이 본 출원의 취지 및 범위 그리고 첨부한 청구의 범위의 범주 내에 속하게 될 것임은 물론이다. 본원에서 언급한 모든 공보, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체.
    [화학식 I]
    Figure 112008018709962-PCT00049
    식 중,
    n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    Z는 N 및 CR8으로부터 선택되며; 여기서 R8은 수소, 할로, C1 - 6알킬, 할로-치환-C1 - 6알킬로부터 선택되며; 여기서 R8의 모든 알킬은 -S(O)0-2-, -C(O)-, -NR9- 및 -O-로부터 선택되는 원자 또는 기로 대체되는 메틸렌을 임의로 가질 수 있으며; 여기서 R9은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    R1, R2, R4 및 R5는 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, -XNR9R10, C1 - 6알킬, 할로-치환-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 할로-치환-C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 X는 결합 및 C1 - 6알킬렌으로부터 선택되고; R9 및 R10은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R3는 수소, C1 - 6알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬, C5 - 10헤테로아릴, -OS(O)2R11, -NR11S(O)2R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)NR11R12, -NR11C(O)C(O)OR12, -NR11C(O)OR12, -OC(O)NR11R12, -C(O)OR11, -C(O)R13, -NR11R12, NR11R13, -S(O)2NR11R12 및 -C(O)NR11R12로부터 선택되며; 여기서 R11 및 R12는 수소, C1 - 6알킬, 할로-치환-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 시아노-C1 - 6알킬, 히드록시-C1 - 6알킬, 및 -NR9R10으로 치환되는 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고; R13은 1 내지 3개의 C1 - 6알킬 라디칼로 임의로 치환되는 C3 - 8헤테로시클로알킬이며; 여기서 R3의 모든 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 시아노-C1 - 6알킬, 히드록시-C1 - 6알킬, 할로-치환-C1 - 6알킬 및 할로-치환-C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 추가로 치환될 수 있고;
    R6는 할로 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    R7은 할로, 시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로-치환-C1 - 6알킬, C6 -10아릴, C5 - 10헤테로아릴, C3 - 8헤테로시클로알킬 및 C3 - 12시클로알킬로부터 선택되며; 여기서 모든 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 시아노-C1 - 6알킬, 히드록시-C1 - 6알킬, 할로-치환-C1 - 6알킬, 할로-치환-C1 - 6알콕시, -NR14R15, -XOR14, -S(O)2R14, C3 - 12시클로알킬, C3-8 헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴 및 C3 - 8헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 라디칼로 임의로 치환되며; 여기서 X는 결합 또는 C1 - 6알킬렌이고; R14 및 R15은 C1 - 6알킬, 시아노-C1 - 6알킬, 히드록시-C1 - 6알킬, 할로-치환-C1 - 6알킬 및 할로-치환-C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R7의 모든 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 치환기는 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 시아노-C1 - 6알킬, 히드록시-C1 - 6알킬, 할로-치환-C1 - 6알킬 및 할로-치환-C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 추가로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물.
    [화학식 Ia]
    Figure 112008018709962-PCT00050
    식 중,
    n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
    Z는 N 및 CR8으로부터 선택되며; 여기서 R8은 수소, 할로, C1 - 6알킬, 할로-치환-C1 - 6알킬로부터 선택되며; 여기서 R8의 모든 알킬은 -S(O)0-2-, -C(O)-, -NR9- 및 -O-로부터 선택되는 원자 또는 기로 대체되는 메틸렌을 임의로 가질 수 있으며; 여기서 R9은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    R1, R2, R4 및 R5는 수소, 할로, 히드록시, 니트로, -XNR9R10, C1 - 6알킬, 할로-치환-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 X는 결합 및 C1 - 6알킬렌으로부터 선택되고; R9 및 R10은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R3는 -XCOOR9, -XCONR9R10, -NR11S(O)2R12, -S(O)2NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)NR11R12, -NR11C(O)C(O)OR12 및 -NR11C(O)OR12로부터 선택되며; 여기서 X는 결합 및 C1 - 6알킬렌으로부터 선택되고; R9 및 R10은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R6는 할로 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    R20는 할로 및 C1 - 6알킬로부터 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, R6가 플루오로이고; R20가 플루오로, 메틸 및 부틸로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R3가 카르복실, 아미노-카르보닐, 아미노-술포닐, 메틸-술 포닐-아미노 및 아미노로부터 선택되고; R4가 수소, 히드록실, 니트로 및 아미노로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 4-[6-(4-부틸-페닐)-7-플루오로-1H-인돌-2-일]-벤조산; 4-[6-(4-부틸-페닐)-7-플루오로-1H-인돌-2-일]-벤즈아미드; 4-[7-플루오로-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-벤조산; 4-[7-플루오로-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-벤젠술폰아미드; 4-[6-(4-부틸-페닐)-3-에틸-7-플루오로-1H-인돌-2-일]-2-히드록시-벤조산; 4-[6-(4-부틸-페닐)-7-플루오로-3-이소프로필-1H-인돌-2-일]-2-히드록시-벤조산; 4-[6-(4-부틸-페닐)-7-플루오로-1H-인돌-2-일]-2-히드록시-벤조산; 4-[6-(4-부틸-페닐)-7-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일]-2-히드록시-벤조산; 4-[6-(4-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-벤조산; 4-[6-(4-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-2-히드록시-벤조산; N-{4-[6-(4-부틸-페닐)-7-플루오로-1H-인돌-2-일]-페닐}-메탄술폰아미드; N-{4-[6-(4-부틸-페닐)-7-플루오로-1H-인돌-2-일]-페닐}-아세트아미드; N-{4-[6-(4-부틸-페닐)-7-플루오로-1H-인돌-2-일]-2-클로로-페닐}-아세트아미드; 4-[6-(4-부틸-페닐)-7-플루오로-1H-인돌-2-일]-2-클로로-페닐아민; 및 2-아미노-4-[6-(4-부틸-페닐)-7-플루오로-1H-인돌-2-일]-벤조산으로부터 선택되는 화합물.
  6. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 제약상 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  7. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 증가된 혈소판 수치가 질환 또는 병의 병리상태 및/또는 증상을 억제 또는 완화시킬 수 있는 동물에서의 질환의 치료 방법.
  8. 감소된 혈소판 수치가 질환 또는 병의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 동물에서의 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서 제1항의 화합물의 용도.
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