DE2516040C2 - Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2516040C2 DE2516040A DE2516040A DE2516040C2 DE 2516040 C2 DE2516040 C2 DE 2516040C2 DE 2516040 A DE2516040 A DE 2516040A DE 2516040 A DE2516040 A DE 2516040A DE 2516040 C2 DE2516040 C2 DE 2516040C2
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Description

in der
Ri die Methylmercaptogruppe, die lsopropylmercaptogruppe oder einen durch eine Methylgruppe substituierten Phenylrest bedeutet,
und deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere wirken sie blutdrucksenkend, antithrombotisch und cardiotonisch.
Die Herstellung der erfindungsgernäßen Verbindungen erfolgt nach folgenden an sich bekannten Verfahren:
a) Umsetzung einer Verbindung der Formel II,
H,N
(Π)
mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel 111, R1-COOH
in der
R, wie in Anspruch 1 definiert ist,
oder einem ihrer funktioneilen Derivate
(ID)
10
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Als funktioneile Derivate kommen beispielsweise das Azid oder Nitril, die Ester wie der Methyl-, Äthyl-, PhenyloderNitrophenylester, die Orthoester oder Amide wie das Melhylamid, Dimethylamid, Morpholid, Anilid, N-Methylanilid oder Imidazolid, die Amidine, Imidsäureester oder Thiocarbonsäureester wie der Methylthio- oder Phenylthioester, Tiiiocarbonsäureamide und deren S-Alkyl-Derivate, die Säurehalogenide, Carbon-S Säureanhydride, Dithiocarbonsäure oder Dithiocarbonsäureester und deren S-Alkyl-Derivate in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Chlorbenzol, Glykol, Dimethylsulfoxid. Dimethylformamid oder Tetralin oder vorzugsweise in einem Überschuß der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel III bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 80 und 250° C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Pnosphoroxychlorid, einer Säure wie Schwefelsäure, ίο Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kalium-tert.butylat, Natriumhydroxid oder Triäthylamin durchgeführt. Die Umsetzung kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Umsetzung kann auch in der Weise durchgeführt werden, daß eine mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III monoacyüerte Verbindung der allgemeinen Formel II, welche gegebenenfalls in der Reaktionsmischung durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung, beispielsweise durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Platin bzw. Platindioxid, Palladium/Kohle oder Metallen, wie Eisen, Zinn, Zink oder Metallsalzen wie Eisen(II)-, Zinn(II)-, Chrom(II)-salzen, erhalten wird, gegebenenfalls isoliert wird und anschließend gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure, gegebenenfalls mittels eines Kondensationsmitteis wie F"„-"sphoroxychlorid, oder aber in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Glycol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chlorbenzol, durch -erhitzen, beispielsweise auf Temperaturen zwischen 80 und 2500C, cyclisiert wird.
b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
C-CH2-CH2-COOH
R1 wie in Anspruch 1 definiert ist,
oder deren Ester mit Hydrazin.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Eisessig, Isopropanol, Äthanol oder einem Überschuß an Hydrazin bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Temperaturen zwischen 50 und 15O0C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
c) Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in denen Rt die Methylmercaptogruppe oder die Isopropylmercaptogruppe darstellt, werden durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I, in de; R, die Mercaptogruppe darstellt, mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel wie Methyljodid, Dimethylsulfat, Isopropylbromid gegebenenfalls in Gegenwart von Basen wie Natriumbicarbonat, Kalium-tert.butylat, Natriumamid und Natriumhydrid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Äthanol, Isopropanol, Glykoldimethyläther hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als hierfür geeignete Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Methansulfonsäure erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel Il und der allgemeinen Formeln III und IV erhält man nach literaturbekannten Verfahren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragoes, Suppositorien, Ampullen oder Tropfen eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt hierbei 25 bis 200 mg, vorzugsweise jedoch 50 bis 150 mg.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihren tautomercn Formen 1 H bzw. 3 H vorliegen können, wurde der Substitionsort am Benzimidazolkern mit 5(6) bezeichnet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern;
Beispiel I
a) 2-Mercapto-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazir.yl)-benzimidazol
Zu einer Losung von 0,63 g Kaliumhydroxid in 11 ml 88%igem Äthanol werden 2 g 6-(3,4-Diaminophenyl)-h5 4,5-dihydro-3(2 HVpyridazinon und 0,87 g Schwefelkohlenstoff gegeben und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 20 ml Wasser zugesetzt, mit Eisessig angesäuert und der Niederschlag aus Dimethylformamid mit Eiswasser umgefällt.
Schmelzpunkt liber 3000C.
b) 2-Methylmcrcapto-5(6)-(3-oxo-4,j-dihy<Jro-2 H-6-pyridazinyl)-bcnzimida/.ol
4,93 g 2-Mercapto-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2 H-6-pyrida7.inyl)-benzimidazol werden in 250 ml Dimethylformamid gelöst, 1,7 g Natriumbicarbonat und 2,3 g Mclhyljodid zugefügt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiteren 2,8 g Methyljodid wird nochmals eine Stunde bei 40-500C gerührt. Man 5 dampft etwa zur Hälfte ein, gießt in Wasser und löst das erhaltene Festprodukt in siedendem Äthanol. Das Hydrochloric! wird durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure gefallt und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt: über 3000C.
Beispiel 2 ίο
2-lsopropylmercapto-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1 b mit Isopropylbromid und Natriumhydrid als Base. Nach dem Eingießen in Wasser wird ammoniakalisch gestellt. 15
Schmelzpunkt: 224-2270C (aus Äthanol).
ίυμινι J
2-(4-Methyl-pheny!)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol 20
5,3 g 2-(4-Methyl-phenyl)-5(6)-(3-äthoxyctrbonyl-l-oxo-l-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid werden in 400 ml Äthanol gelöst, mit 80 ml 80%igem Hydrazinhydrat versetzt und 50 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird durch Zusetz von Wasser vollständig gefällt, mit Wasser ausgekocht und aus Methanol und schließlich Essigester umkristallisiert. 25
Schmelzpunkt: 266°C (aus Essigester).
Versuchsbericht
Die erflndungsgemüßen Verbindungen 30
Λ = 2-Methylmercapto-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2 H-o-pyridazinylJ-benzimidazol-hydrochlorid, B = 2-Isopropylmercapto-5(6)-(3-oxo-4,S-dihydro-2 H-i-pyridazinylJ-benzimidazol und C = 2-(4-Methyl-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2 H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
35 wurden im Vergleich zu
D = 2,6-Bis(diäthanolaminoH,8-dipiperidino-pyrimido-{5,4-d)pyrimidin (Dipyridamol)
auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt untersucht: 40
1. Bestimmung der Thrombozytenaggregation nach Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964))
Die Thrombozytenaggregation wurde in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. <s Hierbei wurde der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte nach Zugabe von handelsüblichem Collagen, welches I mg Collagen-Fibrillen pro ml enthält, photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wurde auf die Aggregationsgeschwindigkeit (Κπ4Χ) geschlossen.
Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorlag, diente zur Berechnung der »optical density« (O. D). Zsr maximalen Aggregationsauflösung werden ca. 0,01 ml der Collagenlösung zu 1 ml platt- so chenreichem Plasma gegeben.
Tabelle I
Verbindung ED50 in μ Mol/! 55
A 0,5
B 2
C 3
D (Vergl.) 150
2. Akute Toxizität 65
Die akute Toxizität der Substanzen wurde an weißen Mäusen nach oraler Gabe einer einmaligen Dosis orientierend bestimmt (Beobachtungszeit: 14 Tage):
Substanz
Toxiziliil
A B C D (Vergl.)
> 250 mg/kg p. o. (0 von 5 Tieren gestorben)
> 250 mg/kg p. o. (0 von 5 Tieren gestorben)
> 250 mg/kg p. o. (0 von 5 Tieren gestorben)
> 250 mg/kg p. o. (0 von 5 Tieren gestorben)

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. Benzimidazole der allgemeinen Formel I,
    in der
    R, die Methyimercaptogruppe, die Isopropylmercaptogruppe oder einen durch eine Methylgrupfi. substituierten Phenylrest bedeutet, und deren physiologisch vertrSglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
    2. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben einem oder mehreren inerten TrägerstotTen oder Verdünnungsmiiicin.
    3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) die Verbindung der Formel U,
    H2N
    (Π)
    35 mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel Hl,
    R1-COOH
    in der 40 R, wie in Anspruch 1 definiert ist,
    oder mit einem ihrer funktionellen Derivate umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
    C —CHj- CH2-COOH
    in der
    R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, oder deren Ester mit Hydrazin umsetzt oder
    c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, die Methyimercaptogruppe oder die Isopropylmercaptogruppe darstellt, die Verbindung der Formel
    (VI)
    entsprechend alkyliert und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überfuhrt
    Im Hauptpatent P 24 27 943 werden Benzimidazole der allgemeinen Formel I,
    (D
    in aer
    R1 ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkyigruppe mit I bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch ein Fluoratom oder durch ein oder zwei Methoxygruppen substituierten Phenylrest,
    A und B Wasserstoffatome oder A zusammen mit B eine weitere Bindung,
    R2 ein Wasserstoffatom oder R3 zusammen mit R4 eine weitere Bindung und
    R, ein Chloratom oder eine 4-Methylpiperazinogruppe oder, falls R2 ein Wasserstoffatom darstellt, R3 zusammen mit R4 ein Sauerstoffatom bedeutet,
    deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel beschrieben.
    Gegenstand der Erfindung sind Benzimidazole der allgemeinen Formel I.
    (D
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