CS195292B2 - Method of producing novel derivatives of pyridazine - Google Patents

Method of producing novel derivatives of pyridazine Download PDF

Info

Publication number
CS195292B2
CS195292B2 CS753953A CS395375A CS195292B2 CS 195292 B2 CS195292 B2 CS 195292B2 CS 753953 A CS753953 A CS 753953A CS 395375 A CS395375 A CS 395375A CS 195292 B2 CS195292 B2 CS 195292B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compound
formula
group
hydrogen
converted
Prior art date
Application number
CS753953A
Other languages
English (en)
Inventor
Volkhard Austel
Eberhard Kutter
Joachim Heider
Wolfgang Eberlein
Willi Diederen
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19742427943 external-priority patent/DE2427943C2/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Priority to CS782470A priority Critical patent/CS195293B2/cs
Publication of CS195292B2 publication Critical patent/CS195292B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů pyridázlnu obecného vzorce I
kde
Ri značí atom vodíku, trlfluormethylovou skupinu, alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku, volnou merkaptoskuptnu nebo alkylmerkaptoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, popřípadě substitulovaný atomem fluoru, methylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, methylmerkaptoskupinióiu, methylsulfinylovou, methylsulfonylovou nebo dlmethytaminavou skupinou nebo jednou .až třemi methoxyskupmami,
A znamená .atom vodíku,
В znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo
A spolu s В společně tvoří další vazbu,
Rž představuje atom vodíku nebo nižší alkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo
Rž společně s D tvbří další Vazbu, a
Rs znamená atom chloru, methylaminovou
m.orfolinovou nebo 4-méthylpiperazinovou skupinu, nebo v případě, žé
Rž značí atom vodíku nebo nižší alkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku,
R3 společně s D značí atom kyslíku, jakož i jejich fyziologicky snášenlivých solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce i a jejich fyzlotogioky snášenlivé soli s anorganickými nebo organickými kyselinami mají cenné farmakoLogické vlastnosti, zvláště účinky snižující krevní tlak, ántithrombotické a cardiotonické účinky.
Deriváty 3-oxOpyridazinu obecného vzorce I se vyrábějí způsobem podle vynálezu tak, že se sloučenina obecného vzorce II
5 29 kde
А, В a R2 mají výše uvedené významy, uvádí v reakci s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III
Ri—COOH (IIIj, kde
Ri má výše uvedený význam, nebo s některým jejím funkčním derivátem.
Jako funkční deriváty přicházejí v úvahu například azid nebo nitril, estery jako methylester, ethylester, fenylester nebo nitrofenylester, orthoestery nebo amidy jako methylamid, dimethylamid, morfolid, anllid, N-methylanllid nebo imldazolid, amidiny, estery imldJkysellny nebo estery kyseliny thiokarboxylové jako methylthioester, nebo fenylthioester, amidy thiokarboxylových kyselin a jejich S-alkylderiváty, halogenldy kyselin, anhydridy karboxylových kyselin, kyselina dithiokarboxylcvá nebo estery kyseliny dithiókarboxylové a jejich S-alkylderivátů.
Reakce se účelně provádí v rozpouštědle, jako v chlorbenzenu, glykolu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu neblo tetralinu nebo s výhodou v přebytku použité sloučeniny obecného vzorce III za zvýšených teplot, například za teplot mezi 80 a 250 °C, popřípadě za přítomnosti kondenzačního činidla jako ioxychloridu fosforečného, kyseliny jako sírové, fosforečné, polyfosforečné, nebo popřípadě za přítomnosti báze, jako terc-butylalkoholátu draselného, hydroxidu sodného nebo triethylaminu. Reakce se může ovšem provádět také bez rozpouštědel.
Reakce se může také provádět tak, že se sloučenina obecného vzorce II monoacylovaná karboxylovou kyselinou obecného vzorce III, která se popřípadě získá v reakční směsi redukcí odpovídající nitroslofučeniriy, například redukcí vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako Ranieyova niklu, platiny, popřípadě kysličníku platičitého, palladia na uhlí, nebo kovů jako železa, cínu, zinlku nebo solí kovů, jako solí železnatých, cínatých, chromnatých, popřípadě se isoluje a pak se popřípadě za přítomnosti kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné nebo Octové, popřípadě pomocí kondenzačního činidla, jako oxychlorldu fosforečného, nebo za přítomnosti báze, popřípadě v rozpouštědle, jako v glykolu, dimethylformamldú, dimethylsulfoxidu, chlorbenzenu, cyklizuje zahříváním, například na teplotu 80 až 250 °C.
Sloučenina obecného vzorce I, získaná podle vynálezu, kde D a Rs společně značí atom kyslíku, se pak popřípadě, například zahříváním s příslušným oxyhalogenidem fosforečnými, halogenldem fosforečným nebo thionylchloridem na teploty mezi 80 . a 150 °C, převede na odpovídající halogenovanou sloučeninu a takto získaná halogenovaná slou2 čenina se pak může například zahříváním s odpovídajícím aminem na teploty mezi 100 a 250 dC, popřípadě v rozpouštědle jako v ethánolu, isoprópanoiu, glykolu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, převést na odpovídající aminosloučeninu, nebo se pomocí ihydrolýzy, například za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, převede na odpovídající 3-oxysloučeninu.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde А а· В značí atomy vodíku, se popřípadě miohou dodatečně dehydrogenací převést ná sloučeninu obecného vzorce I, kde А а В společně tvoří další vazbu uhlík—uhlík. Dehydrogenace se může provádět bromem v ledové kyselině octové, chloridem fosforečným, sodnou solí kyseliny 3-nitrobenzensulfonové, kysličníkem ohromitým, bromsukcinimidem, peroxidem vodíku nebo dusitanem sodným za použití známých postupů. Sloučeniny iobecného vzorce I, kde Ri značí fenyliový zbytek substituovaný metihylsulfinylovou nebo methylsulfonylovou skupinou, se mohou získat z odpovídajících methylmerkaptofenylových sloučenin oxidací známým způsobem. Methylsulfinylové zbytky se získají například oxidací peroxidem vodíku za teploty místnosti, methylsulfonylová sloučenina se získá oxidací peroxidem vodíku za teplot iokolo70°C.
Sloučeniny obecného vzorce I, ikde Ri znamená fenylový zbytek substituovaný hydroxylovou skupinou, se pak mohou methyiovat. Methylace se účelně provádí v rozpouštědle, jako ethánolu, methyljodídem nebo dimethylsulfátem za přítomnosti anorganické báze nebo dlazomethanem, s výhodou za teplot mezi 0 a 25 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri znamená merkaptoskupinu, se mohou převádět alkylačními činidly, jako methyljodídem, dimethylsulfátem, isopropylbromidem, popřípadě za přítomností bází, jákio kyselého uhličitanu sodného, terc.butylalkoholátu draselného, amidu sodného nebo hydrldu sodného, popřípadě v rozpouštědle, jako dimethylsulfátem za přítomnosti anorganické báisopropanolu nebo glykoldimethyletheru, na od povída jící alky lmenka ptosloučeniny.
Získané sloučeniny obecného vzorce I se mohou, pokud je to žádoucí, převádět na své fyziologicky snášenlivé soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny se zde ukázaly jako vhodné například kyselina. chlorovadíkavá, bromovodfloová, sírová, fosforečná, fumarová, jantarová, mléčná, citrónová, vinná nebo maleinová.
Sloučeniny používané jako výchozí látky obecných vzorců II а III jsou z části známé z literatury nebo se získají postupy známými z literatury. Výroba· výchozích sloučenin obecného vzorce II je popsána v příkladech.
Jak již bylo uvedeno, mají nové sloučeniny obecného vzorce I cenné’farmakologlcké vlastnosti, zvláště účinky snižující krevní tlak, antithrombotLcké a kardlotonické. Ja1952 9 2 ko příklad byly - zkoumány biologické účinky těchto sloučenin: ·
A =lhydrochloirid. 2-methyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazi- ’ > ny 1) -benžimidazorlu',
B=hydrochliM^ii^'2-méthyl-5-(6) - (3' -охс>2Н--6руткка:1!пу1) -benzimidazolu,
C=2-(2,4-dimethtoxxfenyl)-5( 6)-(3-oxp-4,5-dihydro-2H-6-pyridažinyl ) benzimidazol,
D=2-methy 1-5 (6)-( 3-morfolino-6-pyridazinyl.) benzimidazol,
E=hydrochlorid -2- (2-flworfen.yl )-5(6)-(3-oxio-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazolu, '
F = 2-trif luormethy 1-5 (6)-(3-oxO-4,5-dihydro2IH--рyfidaainy 1) benzimidazol, - ' - ......
G = hydrochlorid 2-^m^^hyl-!5(6)-(2nethy--3-oxoi-4,5-dihydro-2H-6- -pyridazinyljbeinzimldazolu,
H = 5(6)-( 3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazol, = 2-( 4-methoxy'fěhyl )-5(6)-( 3-ioxo-á^-dihydro-ZH-e-pyridazmy 1)' benzimidazol a ’
K=methainsulfoňát -2- (4-methoxyfenyl )-5(6)-( 3-oxo-2H-6-pyridazinyl) benzimidazolu.
1. Zjišťování agregace thrombocytů - podle Bar na a Grosse (J. -Phyšiol. - 170, 397, (1964)). .
Agregace thrombocytů - se měřila v plasmatu - bohatém - ňa krevní - destičky zdravých osob podrobených pokusu. Přitom se zjišťoval průběh poklesu optické hustoty po přidání průmyslového kolagenu, - vyráběného a . dodávaného firmou Sigma, St. Louis- (Spojené státy americké), který obsahuje na ml 1 mg fibril kolagenu - - a p okles optické hus. toty se - měřil - fotoimrtriciky a registrová!. Podle úhlu sklonu křivky - hustoty -se - činí závěr na rychlost agregace (Vmax)· Bod - křivky, na kterém nastávala - největší propustnost pro světlo, -sloužil k výpočtu Optické hustoty (O'.H.)‘. K vyvolání maximální - agregace se přidávalo přibližně -0,01 ml roztoku - - kolagenu na 1- ml plasmatu bohatého na krevní destičky.
Následující - tabulka obsahuje zjištěné hod-
noty.
Tabulka
Sloučenina Utlum po přidání 19-4 mol.1 O.H.
A 100 %
B 100 %
D 89 %
F 100- %
H 100 %
I 100 %
2. Stanovení účinku snižujícího krevní
tlak
Stanovení účinku -snižujícího krevní tlak se provádělo· na psech -smíšené rasy obého pohlaví s tělesnou hmotností mezi 19 a 26 kilogramy, kteří byli -narkotizováni jednak prostředkem - - chlo.ralosa/uгethaň (54-(-270 miligramů/kig nitrožilně) a prostředkem Nembutá! - (10 --mg/kg- nitrožilně). Zvířata dostala po tracheotoniii uměle-- vzduch přes respirátor (Harvard). Art-erielní tlak - krve se - Zjišťoval v Art-eria femoralis -snímačem tlaku (Statham P - 23 Dc) a - registroval se p.olygr-iafem (Gr.ass). Přitom - se zkoumané látky vstřikovaly do - žil - ve vodném roztoku do Véna saphena.
Následující tabulka - vyjadřuje průměrné hodnoty - ze 3 pokusů. .
Tabulka
Látka Dvka - mg/kg Snížení krevního . nitrožilně tlaku Pa
A . .... 0,25 933/1200 . ,. 1,00 3466/5066
0,5 2400/3333 - 1,0 4400/4266
C '·.· . . 0,25 2266/1867 - 1,0 4400/5866
3. Určování positivně inotropního účinku provádělo - jako působení -na kontraktllitu isolovaných, spontánně bijících předsíní morUrčování positivně isotropního účinku se čat. Za- tímto účelem se- čerstvě vyňaté před8
ют síně srdce morčat převáděly do orgánové lázně o 100 ml, která byla naplněna Tyrodovým roztokem o teplotě 30 X, Lázní se pak probublávala směs 95 % kyslíku, á 5 % kysličníku uhličitého. Spontánní koncentrace se registrovaly isometricky na polygraíu (Grass přes .zařízení· Grass-Force-Displacement-Transducer FT 03 C). Protažení předsíní činilo 1 g. Po uplynutí vyrovnávací doby 20 až 30-minut se zkoumané látky přidávály v koncentraci 10^5 g/m.1.
Následující tabulka obsahuje střední hodnoty zjištěné alespoň z pěti různých předsíní.
Tabulka
Látka
Vystupňování kontraktility v %
A 3-0
в 20
C 12
E 15
G 13
К 33
4. Akutní toxicita
Akutní toxicita zkoumaných látek se zjišťovala na bílých myších po orálním podávání jednotlivé dávky orientačně podávané (dělba pozorování 14 dní):
Akutní toxicita u látky uvedené pod D činí 250 mg/kg per os (žádné z 5 zvířat neuhynulo).
Nové sloučeniny obecného vzorce I se mohou při farmaceutickém podávání zpracovat v kombinaci s jinými účinnými .látkami na obvyklé přípravkové formy jako tablety, dražé,' čípky, ampulky nebo kapky. Jednotlivá dávka činí 25 až 200 mg, s výhodou však 50 až 150 mg.
Poněvadž sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat v tautomerních formách 1 H, popřípadě 3 H, označuje se místo substituce na benzimidazolovém jádru číslicemi 5(6)·
Vynález blíže osvětlují následující příklady.
Příklad 1
Hydrochlorld 2-methyl-5(6)-(3-охо-4,5-dthydro-2H-6-pyrldazinyl)benzimidaizolu aj 6- (3-Nitro-4-acetylaminofényl) -4,5-dihy dr o-3 (2H)-pyridazinon
32,5 g kyseliny 3-(3-nitro-4-acetylamihobenzoyl)priopioinové se vnese do roztoku 32,5 g hydrazinhydrátu ve 180 ml ledové kyseliny octové a pak se zahřívá 1 hodinu •na parní lázni. Vypadávající sraženina se po odpaření odsaje a promyje etherem. Teplota tání 223 °C.
b) Hydrochlprid 2-methyl-5(:6)-(3-oxo-4,5-dilh ydro-2H-6-:pyridazliiyl)benzlmldázolu
Směs 25,5 g 6-(3-nltrb-4^cetylaminofenyl) -4,5-dlhydrio-3 (2HJ-pyridazmonu, ООО ml ethanolu a 125 ml ledové kyseliny botové se za přítomnosti 6,2 g palladia na uhlí vystaví působení vodíku pod tlakem 500 kPa hodinu za teploty místnosti. Filtruje se, pevný produkt se vyjme do vařící vody a po odfiltrování katalyzátoru se ochladí. Přitom vykrysta lovený. produkt se odsaje, vyjme do 250 ml ledové kyseliny, octové a zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem. Ledová kyselina octová -se částečně oddestiluje, pevný produkt vypadávající při ochlazení se odsaje a pak se po vysušení vyjme dio methanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po přidání etheru se vysráží hydrochlorld. Teplota tání 334 °C.
Příklad 2
Hydrochlorid 2-méthyl-5 (6) - (3-oxo-2H-6-pyridaizinyl) benzlmldázolu \ Roztok 2-m3thyl’5(6)-(3-óxoi-4,5’di|hydro-2H-6-pyřidazlnyl) benzlmldázolu získaný podle příkladu lb se ochladí na 70 °C a pb kapkách se přidá 21,8 g bromu. Míchá· se ještě 4 hodiny při 70 °C, vysrážený hydrobromid se po ochlazení reakční směsi odsaje a koncentrovaným vodným amoniakem se převede na volnou bázi- Báze se rozpustí v methanolioké -kyselině chlorovodíkové a pak se etherem vysráží hydrochlorld. Teplota tání nad 350 °C. ...·.·
Analýza:
Vypočteno:
54,98 % C, 4,22% H, 21,38% N,
13,50 % Cl, nalezeno:
54,70 % C, 4,37 % H, 21,35 % N,
13,52 % Cl.
Příklad 3 .
(6) (3-Oxo-4,5-dihydřo-2H-6-pyridazinyl) benzimldazol
a) 6- (4-Amino-3-nitr ofenyl )-4,5-dihydro- 3 (2H) -pyridazinon
18,1 g kyseliny 3-(4-aminó-3-nitróbenzoyl)propioniové se způsobem jako v příkladu 2a uvádí v reakci s 18,1 g hydrazinhydrátu ve 200 ml ledové kyseliny octové. Teplota- tání nad 330 °C.
b) 6- (3,4-Diaminofenyl) -4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
4,68 g 6>(4-amino-3-nitrofenyl)-4,5-dihyd- . 9 ro-3(2H)-pyridazzInonu se v 500 ml ' ethanolu redukuje 4 hodiny při 40 °C za přítomnosti 1 g kysličníku platičitého ..vodíkem za tlaku 500. kPa. Roztok se ochladí a. filtruje. Filtrační koláč ’se vaří v Hit^irké směsi sestávající ze 4 -dílů . i-sopropanolu a 1 dílu vody, přičemž produkt po· ochlazení krystaluje z filtrátu. Teplota tání 226 °C. ’
c) 5(6H3-oxo-4,5-dlhydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazol
2,04 g 6-[3,4-diaminOfe!inyl)-4,5-dihydtío-3(2H)-pyridazinonu se v 15 ml kyseliny - ' mravenčí zahřívá 1 hodinu na · parní lázni. - Po cddestilování kyseliny -mravenčí se -odparek překrystaluje ze směsi methanolu a vody. Teplota* tání 310 °C.
Přikládá
Hydrochlorid 2-n-penty 1-5(6)- , .
- ^-oxo-áb-ídihydrc-^H^-pyrida- zinyl) benzim^^ckz^t^lu ;·
Analogicky jako v příkladu 3 se . nechá reagovat 1,02 g 6-(3,4-diaminofenyl)-4,5-dihydrc-3(2H--pyriďázlncnu a 10 . ml kyseliny kapronové za varu pod zpětným -chladičem. Volná báze -se vyjme -octanem ethylnatým a etherlcikým roztokem kyseliny chlorovodíkové - se vysráží- hydrochíorld, který se zbaví nečistot varem s- acetonem.
Teplota· tání 298 -až 300°C. ·
Příklad 5
2-TrliflnK:irimeth'yl-5 (6) - (3-oxo-4,5-dihydro-2H - 6-pyr bda-ziinyl) b enz- imídazol
Analogicky jako v příkladu 3 se nechá reagovat - 2,04 -g 6-(3,4-diamncoCenyl)4,5-^dihydro-3(2H)-pyridazinionu a 15 ml kyseliny trifluoroctové. Odparek zbývající - po oddestilování kyseliny triflucrcctové se vysráží vodou a překrystaluje z methanolu. Teplota tání 270 °C· .
Analýza:
vypočteno:
51,02% C, 3,22% H, 19,85 ®/o N, nalezeno:
50,80 % - C, 3,49 - % H, 19,70% - N,
Příklad - 6
HydroChlOirid 2-(2-fluorfenyl)-5(6)-
- (3-oxo-C-4-d-dlydro-22H6-ρyrldůzi- nyl) benzimidazolu .
a) 6-/^-^i^i^^ro-4-(2-fl^i^t^]^b^^nz:oylamino) fenyl/-4,5-dihyd'ro-3 (2H) -pyridazinon
Do roztoku- -15,8 - - g- - - žr^fl-uorb-enzoylcihloridu v 350 ml chlořbenzenu - - zahřátého- -k - varu, - -se po -dávkách vnáší - 11,7 g 6-(4-amimn-3-nitrofenyl^b-dihyidro^lžHJ-pyrldaznionu a . -pak se ještě - dále - zahřívá - 15 -hodin. - Po ochlazení se - produkt odsaje a - vysráží ethanolem -k vyčištění. ·.·..' , b) Hydroohlorid 2-(2-fluorfenyl)-5(6)-( 3-oxo-4,5-dihyďrio-2H-6-pyrlda- zinyl)benzimidazolu - · . '
7,12 g 6-/3-nitro-4-(2-fluoϊ’benZcylamino)f'Emyl/-4,5-dlíhydrio-3(2H)-pyridazmonu se· - redukuje ve 250 ml zředěného roztoku ethanolické kyseliny chlorovodíkové při - 40 °C - -za tlaku 500 kPa vodíkem, - za - přítomnosti 3,5 g palladia na uhlí. Po odfiltrování katalyzátoru - se zahustí, odparek se - digeruje vodou, a - po vysušení -se vyjme methanolicikou kyselinou chlorovodíkovou a z tohoto - roztoku se etherem vysráží hydrochlorid. Teplota -tání 292 °C.
Příklad 7 ' ·
2- (2,4-Dimethoxyf enyl --5(6--(3з2xo-4,5-ddhydďO-3H-3-ppyidazZnyl) benzimidazol
a) 6-/3-ni.tro-4- (2,4-diimethoxybenzoy lamino) f enylMb-dihydr^ (2H) -pyridazzinon
Vyrobí se obdobně jako v příkladu 6a· z 13 g O^^-amino^-nitrofenylMb-dihydror^(2H)-pyrídazInonu a, 22 g 2,4-dimethoxybe.nzoylcihlaridu. .
b) 2- (2,4-Dimethoxy fenyl )-5(6)- (3-Oo·cc3,5-3i·hhdro-2H-3-зyridazi.nyl) benzimidazol
Vyrobí -se -analogicky jako v příkladu 6b z 6-/3-ni^^.o.-4- (2,4-dimethoxybenzoy lamino) feny lMb-dihydro^ (2H) -pyridazinonu. Pro další - zpracování se filtruje, filtrační koláč se - vaří ve vodně methanolickém roztoku kyseliny -chlorovodíkové, za tepla zfiltruje ahydrcchloгtď vypadávající po ochlazení se amoniakem převádí ha volnou bázi. Teplota tání 240 °C.
Analýza:
vypočteno:
65,13% C, 5,18- (% H, 15,99% N, nm liďTonirv· ' . 65Д0% C, 5,27 -% H, 15,80 % - N.
Příklade •HydrochHorid 2-:metl^3^1--^56)-(2-me- ‘ thyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-py.ridazinyl) benzimidazolu u
. a) 2-Methyl-6-(33ňitoo-4-acetyl· aminofenyl)-4,5-diihydro*3 (2H ]-pyrí195242 dazinon
Vyrobí še analogicky Jako v příkladu laž kyseliny 3- (3-nitro-4-acetylaminobenzoyljpropiionové a methylhydrazinu. Teplota tání 235 °C.
b) 2-Méthyi-6-(3^amlnn-4-acetylamtnof enyl) -4,5-dihy dro-3 (2H) -pyriidazinoin
3,4 g 2-methyl-6-(3-nitro-4’acetylanitniofte•nyl)-4,5-dihyidrp-3(2H)-pyridazinonu se ve směsi 250 ml ethanolu a 50 ml ledové kyseliny octové hydrogenuje při 40 °C za tlaku vodíku 500 kPa po dobu 30 imlnut za přítomnosti 1,5 g palladia na uhlí· Katalyzátor se odfiltruje, matečný louih zahustí a odparek se tře s etherem a odfiltruje.
c) Hydrochlorid 2-methýl-5(6)-(2-m.ethyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazolu
1,25 g surového 2-methyl-6-(3-amíno-4-a'cetylamih'ofenyl)-4,5-dthydro-3('2H)pyrldazinonu se v 60 ml ledové kyseliny octové zahřívá pod zpětným chladičem к varu. Po Oddestilování ledové kyseliny octové še odparek Vyjme do ethanolu a hydrochlorid se vysráží etherickým roztokem kyseliny chlorovodíkové.
Teplota tání 305 °C.
Příklad 9
Hydrochlorid 2-ethy 1-5(6)-(3-oxo-4,5-diihydrot-2H-6-(pyridazinyl) · benzimidazolu
Vyrábí se analogicky jako v příkladu 3 z
6- (3,4-diaminofenyl) -4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinonu a kyseliny propionové. Volná báze se vyjme do methanolLckého roztoku kyseliny chlorovodíkové a etherem se vysráží hydrochlorid. Teplota tání 309 °C.
Příklad 10
Hydrochlorid 5(6)-( 3-oxo-2H-6-pyridazlny 1 Jbeinzlmidazolu
Vyrobí se analogicky jako v příkladu 2 z 5(6)-( 3-oxo-4,5-dihydrO-2H-6-pyridazinyl) benzimidazolu.
Teplota tání nad 325 °C.
Analýza: vypočteno:
53,40 % C, 3,64 % H, 22,50 % N, 14,29 % Cl, na l ez eno : ,
53,00 % C, 3,93 % H, 22,42 % N, 14,07 % Cl.
Příklad 11
Hydrochlorid 2-methylmerkapto-5(6)-( 3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazolu
4,93 g 2-me:rkapto-5(6)-(3-ox;o-4,5-diJhydi’)o-2H-6-pýridazinyl]benzimidaiZolu se rozpus tí v 250 ml dimethylformamidu, přidá se 1,7 gramů kyselého uhličitanu sodného a 2,8 g methyljodldu a míchá se 1 hodinu za teploty místnosti. Po přidání dalších 2,8 g methyljodidu se ještě míchá 1 hodinu při 40 až 50 °C. Odpaří se přibližně na. polovinu, nalije dio vody a získaný pevný produkt se rozpustí ve vroucím eťhanolu· Hydrochlorid sé vysráží přidáním ethanoltckéhO roztoku kyseliny chlorovodíkové a překrystaluje ze směsi ethanolu a vody.
Teplota tání nad 300 °C.
Příklad 12
2-Isopropylmerkapto-5(6]-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) bénzlmidazol
Vyrobí se obdobně jako v příkladu 11 z isopropylhromidu a hýdridu sodného, jako báze. Po nalití do vody se zalikalizuje amoniakem.
Teplota tání 224 až 227 °C (z ethamJlu).
Příklad 13 (6) - (2-Methyl- 3-0X01-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazol
1,35 g 2-methyl-6-(3,4-dlamLnofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonu se zahřívá s 10 mililitry kyseliny mravenčí 2 hodiny pod zpětným chladičem.
Po oddestllování .'kyseliny mravenčí se vyvaří s vOdou a překrystalizuje ze směsi isoprotpanolu a cyikldhexanu. Teplota tání 200 stupňů Celsia.
Příklad 14
2-Trif luOnmethyl-5(6) - (2-methyl-3-oi^oi-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazol
Vyrobí se analogicky jako v příkladu 13 a vychází se z kyseliny trifluOroctové. Vyčistí se přes šílikagel (elnčhí činidlo: nejprve chloroform, potom chloroform a ethanol v poměru 15 :1) a 'překrystalizuje z isopropanolu.
Teplotě tání 250 °C. ·
Příklad 15
2-Methy 1-5 (6) - (4-methyl-3Joxo-4,5-dihydro-2H-6-pýrldazlnyl)Íben:zimidazol
193 29 2
14
a) 4-Methyb6.- (3-amin'o-4-aCeta;ihlnof eny 1) -4,5-idíhy^d^o-3 (2H) -pyridazinon
2,9 g 4-methyl-6-(3нIirtn--4acetamm'olenylM^-drhydro-^^Hj-pyrldaZLiiionu se v 80 mililitrech ethanolu a 20 ml ledové 'kyseliny octové hydvogeinuje za teploty místnosti při tlaku 500 kPa za přítomnosti 1,5 g palladia na uhlí. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát· «od. paří a odparek se použije přímo dáte.
-4,5-11Ьу(1го-2Н-6-ру ridazlnyl)benzimidazol
Produkt získaný pod &] se zahřívá v 80 ml ledové kyseliny octové 1/2 hodiny pod zpětným chladičem, nalije na léd a směs·. se· zalkalizuje amoniakem: Vysrážený produkt se překrystaluje z ethanolu· Teplota tání 278 až<280-°C.
Příklad 16
2-Merka.pto'-5 (-6j - (3jOxo-4,5-dihyd-řo-2H-&pyylidadliyl) benzimidazol
Do roztoku 0,63 g hydroxidu draselného v 11 ml 80% ethanolu se přidají 2 g 6-(3,4-diaminof enyl) -4,5-dihydiro-3 (2H) -pyridazinonu a 0,87 g sirouhlíku a zahřívá sé 3 hodiny pod zpětným chladičem. Po pohlazení se přidá 20 mililitrů vody, dkyseU.ledovou kyselinou octovou a sraženina' .se· z' dimethylformamidu přesráží ledovou, vodou.
ч Teplota tání nad 300 °C.
-příklad 17 · 2- (2,4-Dlmethióxyf enyl) -5 (6) - (3-oxo-2H-6-6-pyidazinyl jheniztmldazol.
Roztok 4,2 g 2-(2,4-dimetihioqtfenyl)‘->(6')- (3-ox'o4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl jbenzimidazolu a 2,22 g 3-nitrobenz.ensulfonátu sodného v 45 ml í N roztoku hydroxidu sodného se 3 hodiny zahřívá na 100 °C a pak se přidává další· podíl ' 0,5 g 3-nitrdbenzensulfonátu sodného' a 30 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného a znovu se zahřívá 3 hodiny na 100 °C. Po ochlazení se neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážený pno. dukt se vyjme metbanolickým 'roztokem amoniaku, vysráží vadou ' a po vysušení směsi acetonu a etheru do sucha se vyvaří. Teplota tání 263 °C.
Příklad 18
2- (4-Methoxyf eny 1 )-5(6) -( 3-oxo-2H-6-ppyidázinyl ) benzimidazol
Vyrobí se analogicky jako v příkladu 17 z 2-(4-methoxyfenyl )-5(6)-( 3-oxo-4,5-diihydro-2H-e-pyricdazimyl) benzimidazblu.
Teplota tání 281 °C.
Příklad 19 ,
Miethansulfoqnát 2-(4-methoxyfenyl)-5 (6) - (3-0X(o2H-6-ppyirtazinyl) .benzimidazolu
0,95 g 2-(4-meth!oxyfenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydra-2H-6-pyrídazinyl)ben'zimidazolu se rozpustí v 35 ml ledové kyseliny octové při 80°C .a po kapkách se přidá 0,96 g bromu. Míchá se ještě 3 hodiny při ' 80 °C, odsaje, produkt se rozpustí v teplém methanolickém roztoku amoniaku a vysráží vodou. Po vysušení se vyjme do absolutního methanolu, přidá se metlianolický roztok kyseliny metb^an^s^uion^ové a vysrážený' methansulfonát se vyvaří s acetonem· .
Teplota tání 338 aC.
Příklad 2 0
2- (4-Metlhylsulfinylfenyl )-5( 6) -
- (3-oxo-4,5-d-hyydD-2H-6-pyridazmyl)- benzimidazol
0,6 g 2-(4-me thylmerkaptof e.ny 1)-5(6)-(3-dX'd-4,5-dihydro-2H-6-pyridazínyl jbenzimi- ' dazolu se rozpustí ve 100 ml ledové kyseliny octové, smísí š 0,4 g 30% peroxidu vodíku a nechá -stát 2 dny při teplotě místnosti. Nalije se na 100 ml ledové vody, zalkalizuje a. mídniákem, extrahuje octanem ethylnatým a čistí na siiikagelu (eluční Činidlo: octan ethylnatý). .
Teplota tání 291 °C.
Příklad 21
2- (4-Methylsulfanylfenyi )-5(6)-
- (3-dxo-4,5-dilyyddo-2H-6-ppyidazZnyl) - benzimidazol · g 2-(4-methyl.merUkaptolθnyl)-5(6)-(3-oxdl-4,5-.dihydro-2IH6-pyyUrlazZnyl)benzlm.idazoilu se rozpustí ' ve 200 ml ledové kyseliny octové, smíchá s 0,6 g 30% peroxidu vodíku a zahřívá 6 hodin na 70 °C. ' Zpracuje se obdobně jakO vjpříkladu 26: Teplota tání 280 až 284 °C.
Příklad 22 '
2-(4-Methoxyyeny.y)-5 (6)- (3-oxO-2H-6-p,5y,iidazinyl) benzimidážd ·Směs sestávající z 250 mg morfolinu kyseliny 4-mťtlУdxythrobenzdOVé, 200 mg 6-(3,4-diaminiaf enyy) -3(2H) -pyridazinonu a '200 mg te.rc.butyla·lkoУolátu draselného se společně taví, po 15 minutách se vyjme do ethanom a dhrdmatdg.rafuje na siiikagelu (eluční činidlo : směs cУlOrdldrm a: ^metУanc)(lu v poměrr.9 : l). .
Teplota tání 281 °C.
Příklad 23
2-(4-Methoxyfenr 1) -5 (6) - ( 3-<oiXio-2H-6-pyridazlnyl)benzim'iidaz'ol
400· ' mg methojodidmorfolidu kyseliny · 4-methoxytihlobenzoové a 200 mg 6- (3,4-diaminofenyl)-3(2H)-pyrdkiziiKinu · se vaří 15 minut v 3 ml glykolu. Po zředění vodou se extrahuje octanem ethylnatým, ethylacetátová fáze se odpaří a odparek' · překrystaluje z ethanolu.
Teplota tání 281 “C.Pří klad 2'4
2-(4-Meehoxyfcnyl)-5 (6) - (3-oxo-2H-6jpyr idazinyl) benzlmldazol
150 mg nitrilu kyseliny 4-meth.oxybe:nzoo)· vé a 200 mg 6-(3,4-diaminofe.nyl)-3(2H)-pyrldazlnionu · se společně taví, vyjme se do ethainolu a čistí ·na sloupci' síllkagelu (eluční činidlo : směs chloroformu a methanolu v poměru 9:1).
Teplota tání 281 °C. „
Příklad ' 25
2-(4-Methoxyfenyl)-5(6-((3-oxo-2H-6jp'yrldaziinyl) benzlmldazol
150 mg ' nitrilu kyseliny 4-methoxybenzoové, 200 mg 6-(3,4-diiaminofenyl)-3(2H)-pyrldazlnonu a 200 mg terc-butylalkohlcflátu draselného1 · se společně taví, vyjme se do ethanolu a čistí na sloupci (eluční činidlo· :
: směs chloroformu a methanolu v poměru 9:1).
Teplota tání 281 “C.,
Příklad 2 6
2- (4-Methbxyfenyl )-5(6)-( 3-oxo-2H-6'Jpyriidazlinyl) benzlmldazol
Směs sestávající z 250 mg fenylesteru · kyseliny 4-metfhoxyben'zoové a · 200 mg 6-(3,4-dlamlnioenyl)-3(2H)-pyrldazincmu se 20 minut udržuje · v tavenlně, pak . se vyjme do eethanolu a chromatografuje na slllkagelu (eluční · činidlo : směs chloroformu a · methanolu v poměru 9 :· 1).
Teplota' tání 281 °C.
Příklad · 2 7
2- (4-Me^i]^-oxj^í^(^^rl )-5(6)-( 3-oxo-2H-6«pyrldazinyl) benzlmldazol
200 · mg hydroC0l0rldu 4-met0oxrbenialmidlnu a· 200 mg ·6-'(3,42dйimino0enyl)-3(2H)-pyrldazlnonu se dohromady třou a 10 minut se zahřívají na 190 až 200 °C. Po ochlazení ' se vše vyjme do· horkého eťOanσliιckéOo roztoku amoniaku a nechá výkirrstatlovat Teplota ťání 281 aC.
Příkladř28’- · .·;
2- (4^6100x^011 )-5(6)-( 3-oxo-2H-6-pyridazinyl) benzlmldazol
100 · mg · 2- (4-met0oxrfeny 1) -5(6)-( 3-oxo-4,5-dihydrlo 2H-6-pyridazinyl)bein5imd:tazólu· se míchá · ve 2 ml vroucí ledové kyselině octové po dávkách s · 300 · mg kysličníku chromového. Pak se nalije na vodu, extrahuje octanem ethrlnatým a čisti se na' sloupci slllkagelu [eluční činidlo ·: směs chroroformu a methanolu v poměru · 9:1). . .
Teplota ťání 281 °C.
.Příklad 2 9
2-(4-Methoxyfenyl--5(6--(3-o>xo-2H-6'-pyr idazinyl) benzlmldazol
100 mg 2- (4-meťhioxxrenyl)-5( 6) -(3-OXO-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazolu se suspenduje· v 2 ml ·C0lOrbenz:en;u a po přidání 100' mg N-bromsukcinlmldu se 30· minut zahřívá pod zpětným chladičem. · Rozpouštědlo se pak odpaří z odparek se ' chromatbgrafuje na slllkagelu (eluční činidlo : · směs chloroform a methanolu . v poměru 9:1). Teplota tání 281 °C.
Příklad 30
2-(4-Methdxyfenyl)-5(6)-( 3-oxo^H-O-pyridazinyl) benzimidazol .
100 mg 2- (4-methoxyfenrl)-5'(6)-( 3-οχο4,5-ddi orro-2H-6-pyrida!zinyl)benzilmldzzolu se rozpustí v 2 ml ledové kyseliny octové, přidá se· ·0,2 ani 30% ' peroxidu vodíku a zahřívá k varu 30 minut pod ·zpětným chladičem. Nalije se · na vodu, extrahuje s octanem et0rlnztým, odpaří z překorstaluje z et0znolu.
Teplota tání 281 °C.
Příklad 31
2- (4-Methoxylenyl·) -5(6)-( 3-oxo-214-8^ гШагШу l) benzimidazol
100 · mg · 2-(4-m.eť0oxyfeny1)-5(βH3-oxo-415-dll0rdoo22H2 6-yroidzzinyl) benzimidazolu se rozpustí v 2 · ml · ' ledové · kyseliny octové a přikape · do roztoku 100 mg dusitanu sodného ve 2 ml · vody. · -Pak se ·zz0řívá , ještě 15 minut při 60 °C, zředí vodou z obvyklým způsobem zpracuje.
Teplota ťání · 281 °C.
Příklad 3 2
2- (4-Hydroxyfenrl )-5(6)-( 3-oxo- . ...
^H-e-pyridazinyl ) benzlmldazol
Vyrobí se analogicky jako v příkladu 7 z 2- (4-hoddOxyrenyl) -5 (6) - (3--oxo-4,5-dihydr o1Я5 17
-2H-6-pyríd®zinyl ] benzimidazolu.
Teplota tání 252 °C.
Příklad 33
2-(4-MethOxyf enyl) -5(S )·(3-oxo-2H-6-pyridazlny 1) benzínildazol
0,05 g 2-(4-hydroxyfenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyiridazinyl) benzimidazolu se přidá dlo roztoku 0,025 g sodíku v 2 ml ethanolu. Pak se přidá 0,2 ml methyljodidu a míchá se 0,5 hodiny za teploty místnosti. Po zahuštění se přidá voda, extrahuje octanem ethylniatým a čistí sloupcovou cliromatografií na silikagelu (elpční činidlo : směs chloroformu a methanolu v poměru 19 :1)· Teplota tání 281 °C.
Příklad 34
2- (4-Mtethoxyf einy 1 )-5(6)-( 3-oxó-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzlmidazoil
Vypdbí s® obdobně jako V příkladu 33 z 2-(4-hydřpxyfQnyl)-5[6)-(3rfQixp^4,5-dihydrc)·: ’?^?|-лруг|(фа^у1)р^пгШ1'ЙЧ01ц a dimethylsulf<tu.
Teplota tání 174 °C.
Příklad 35
2’Trinuormethyl-5(6)-(3-oxG-2HT •бтругМа^Шу!) ben?hntda^pí
Vyrobí se analogicky jako v příkladu 2 z 2-trif luoirniethyl-5 (6) ? (3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyrídazinyl)benzimldazolu a překrystaluje z methanolu.
Teplota tání 298 ®C.
Příklad 36 ·
2-Methyl-5 (6) - (3-chloT-6-pyridazihy 1) benzimidazoi g 2-meťhyV5(6)-(3-oxo-2H-6:pyrLda^inyl)benžimidazolu še vnáší po částech dp 2'50 mililitrů vrpucíhp oxychlpridu fosforečného a potom se yaří ještě další 2,5 hodiny^ Po od destilování oxychloridu fosforečného a rozkladu zbytku ledovou vodou se odsaje nerozpustný hydrochlorid a dlgerací se 100 mililitrů koncentrovaného amoniaku převede na volnloiu bázi, ktefá se překrystaluje ze směsi isopropanialu a ethanolu v poměru 10:1.
Teplota tání 253 až 255 °C,
Příklad 37
2-Methyl-5 (6) - (3-m0rf olino-6-pyridazlnyl) benzimidazoi
1,7 g 2-methyl-5(6)-(3rChlo<r-6-pyridazmyI]benzimldazolu se zahřívá s 13,1 g morfplinu a a v tlakové láhvi 16 hodin na 190 ай 200 °С. Přebytečný mOrfolin se oddestiluje ve vakuu, zbytek rozetře s vodou, odfiltruje, vyvaří s vodou a přékrystaluje ze směsi cyklohexanu a isopropanolu v poměru 2:1. Produkt obsahuje ještě půl molu krystalové vody a· taje při 148 až 151 °C.
Příklad 38
2-Methyl-5( 6) -/3- (4-methyl-l-piperazinyl)-6rpyridaziny 1/benzlmidazol
Vyrobí se analogicky jako v příkladu 37 z 2-methyl-5 (6) - (3-ohlor-6-:pyridazinyl) benziimidazolu a 1-methylpipeirazlnu. Teplota tání 145 až 148 °C·
Příklad 39
2-Methyl-5 (6) - (3-chlor-S-pyr idazinylbenzimiďazol
1,32 g hydrochloridu 2ттеШу1-5(6)-(3-охо-4,5-dihydrp-6-pyridůzínýl) benzimidazolu se míchá s roztokem 4,2 g chloridu fosforečného· v 15 ml oxychlloiridu fosforečného a zahřívá 'pod zpětným chladičem 7 hoidin. Oxyohlorid fosforečný se odfiltruje, zbytek zpracuje s ledovou vodou, zalkalizuje amoniakem, odsaje a čistí na sloupci silifcagelu (eluční Činidlo : směs chloroformu a methainolu v poměru 9 :i).
Teplota tápí 253 až 255 °C.
Příklad 40
Hydrochlorid 2-methyl-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyrídazmyl) benzimidazolu
0,25 g 2-methyl-5(6)-(3?chlor-6?pyridazinyl) benzimidazolu se zahřívá v 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v uzavřené trubici 3 hediiny na 120 °C, potom se zalkalizuje amoniakem a vysrážená báze se převede na hydrochlorid, jako v příkladu 2. Teplota tání nad 350 °Q.
Příklad 41
Hydrochlorid 2-(4-methoxyfen.yl)-5 (6) - (3-chlor-6.-pyridazinyl )benzimidazoiu
5,6 g 2-(4-теШоху1епу1)-5(б)-(ЗтОхо-2Н-6-pyridazinyl) benzimidazolu se zahřívá v 4Ό0 ml oxychloridu fosforečného 2 hodiny pod zpětným chladičem. Přebytečný oxychlorid fosforečný se oddestiluje, zbytek rozloží ledovou Vodou a vysrážený produkt odfiltruje.
Teplota tání 232 ®C.
Příklad 42
2- (4-Methoxyf eny 1) -5(6)-( 3-mior folmo-6-pyridazinyl )benizimidazol
2θ g 2-(4-metlTOxyfanyl)-5(6)-(3-cŤilor-6-pyridazinyijbenzlmidazolu a 10 ml morfolinu se zahřívá · v IQ ml isopropanolu v · tlakové láhvi 5 hodin. na 180 °C. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek · vyvaří s vodou, odsaje se a čistí na sloupci ' silikagelu (eluční činidlo· : směs· chloroformu a methanolu v poměru 19 : 1 až 9: 1).
Teplota tání 197 °C.
Příklad 4 3 .
2- (4-Me.thoxyfenyl )-5(61-.( 3<nethyla.mlno-6-py ridazrny 1) benzimidazol
VyrObí se obdobně jako v příkladu 42. Jáko ©luční činicHo 'se· použije směs chloroformu a methanolu v poměru 19 :1 až 1:1· Teplota tání 87, °C. . . .. ,

Claims (3)

PŘEDMĚT VYNALEZU
1.952Й.2
Ri‘ představuje atom ' vodíku, -trifluormethylovoiu skupinu, . ' alkylový zbytek ' s ·' 1 ·· až · 5 atomy uhlíku nebo fenylový · zbytek popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo · jednou či dvěma methoxyškupinami a
Из‘ znamená· atom chloru, morfolinoskupinu nebo 4-meihylpiperazinioskupinu, nebo jestliže R2 značí , atom vodíku nebo nižší alkylový - zbytek ·ό.-;1 až 3 atomy uhlíku,
R3‘ společně s-JD představuje atom kyslíku, jakož 1 jejich fyziologicky snášenlivých solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se pro výrobu derivátu 3-iooioppyi<dazinu obecného vzorce ·Ia, kde R3* a D ' představují dohromady atom kyslíku, sloučenina obecného vzorce II kde
A a R2 mají význam uvedený v bodě 1 a
B‘ má význain uvedený v tomto bodě, v rozpouštědle, při teplotě 80 až ·250 °C a v přítomnosti kondenzačního činidla moniOacyluje karboxylovou kyselinou -obecného· vzorce lila
Ri‘—COOHt (lila), kde //
Ri · má svrchu·· uvedený význam, nebo některým jejím funkčním derivátem, a vzniklý acylový derivát se cyklizuje a popřípadě se získaná sloučenina· obecného vzorce Ia, kde D a R*3 společně značí atom kyslíku, převede na odpovídající halogenovanou sloučeninu pomocí oxyhalogenidu · fosforečného, hatogenidu fosforečného, nebo thionylchloridu a takto získaná halogenovaná sloučenina se popřípadě potom působením aminu převede na odpovídající aminosloučeninu nebo pomocí hydrolýzy · ' převede na odpovídající oxesloučeniínu · a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce. Ia, kde A a B‘ představují atomy vodíku, dehydrogenuje a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce Ia převede na své fyziologicky ·snášenlivé soli s anorganickými · nebo organickými kyselinami.
1. Způsob výroby nových derivátů pyrida· zinu obecného vzorce I kde' · ' ‘
Ri značí atom vodíků, trifluOrmethylovou skupinu, alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku, volnou 'merkaptoskupinu · nebo alkylmerkaptoskupinu s 1 až 3 atomy ' uhlíku nebo fenylový zbytek, ' popřípadě substituovaný atomem fluoru, methylovou skupinou, hydbxxxylvlioiu skupinou, 'methylmerkaptoskupinou, methylaufíinylovou, methylsulfonylovou nebo dimethylamtovvoiu skupinou nebo jednou až třemi . methoxyskupinami,
A znamená atom vodíku,
B· · znamená' ' atom ' vodíku nebo alkýlovou skupinu š 1 až 3 · atomy uhlíku nebo
A · spolu s '' B 'společně ·tvoří další vazbu,
R2 představuje atom vodíku' nebo nižší ' álkylový zbytek s ' 1 až ' 3 atomy uhlíku, nebo
R2 společně s D tvoří další vazbu, a
Rí znamená atom chloru, methylaminovou, morfolinovou nebo 4-methylpiperazinovou skupinu, nebo v případě, že R2 značí ' atom vodíku nebo nižší alkylový zbytek ' s 1 až 3 atomy uhlíku,
R3 společně ' s D značí atom kyslíku, jakož i jejich pyzioldgicky snášenlivých solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II .
kde .
A, B a R2 mají ' výše uvedené významy, v rozpouštědle, při teplotě 80 až ' 25O °C a1 v přítomnosti 'kondenzačního činidla 'a monoacyluje karboxylovou kyselinou Obecného vzorce III
Ri—COOH (III), kde
Ri má výše uvedený význam, · nebo ' některým jejím' funkčním derivátem, a vzniklý acylový derivát se cykllauje a popřípadě se získaná ' sloučenina obecného vzorce I, kde D a ' R společně značí atom kyslíku,' převede na odpovídající halogenovanou sloučeninu pomocí ' oxyha.logeni.du fosforečného, haloge. nidu fosforečného nebo ' thlonylchloridu a ' takto získaná halogenovaná sloučenina . se popřípadě potom působením 'aminu 'převede na odpovídající amihosleučenlnu nebo hydrolýzou se převede na odpovídající oxoslOučeninu ' a/nebo se' získaná . 'sloučenina obecného - ' vzorce I, kde A a B ' představují atomy vodíku, dehydrogenuje a/nebo 'se ' získaná sloučenina . obecného vzorce I, kde . Rí ' znamená methylmerkaptofenylskupinů, převede oxidací na methylsulfinylovou ' nebo1' méthylsulfonylovou sloučeninu ' a/nsbo se získaná sloučenina obecného vzorce i; ' kde ' 'Ri-značí hydroxyfenylovou skupinu ' nebo merkaptoskupinu popřípadě dále ' methýluje, popřípadě alkyluje a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na své fyziologicky ' snášenlivé ' ' soli ' s '' anorganickými netto organickými ' kyselinami.
2. Způsob podle ''bodu· 1 pro výrobu nových derivátů pyridazínu ' 'obecného vzorce Ia kde ......···'.
R2, A a D 'mají význam uvedený v bodě . 1,
B‘ znamená atom ' vodíku, nebo sp!cAu s A tvoří další vazbu,
3. Způsob podle . bodLu 1 · pro výrobu derivátů pyridazinu obecného vzorce Ib itódé ' ···'?''· '?· · '·' '·
Ř2, · A, B a· · D · mají význam uvedený v bodě V? · - ···· -· · · · ·· · ··. ·. '.· ·
Ri“ představuje atom Volíku,· alkylový zbytek s ··· 1' až 3 · atomy uhlíku, trifluormethy lovců skupinu, volnou merkaptoskupinu nebo· alkytaeercaptoskupinu s · 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, · popřípadě substituovaný atomem fluoru, methylovou skupinkou, hydroxylovou skupinou, methylmerkaptoskuplnou, methylsulfin^ylc^v^Qu, methylsulfonylovou nebo dimethylammiovou skupinou nebo jednou až třemi · methoxyskupinami a
R3*‘ znamená atom chloru, methylaminoVou, morfolinovou nebo 4-.meё:hylpiperazinQvou skupinu, nebto v případě, že R2 značí atom vodíku nebo nižší alkylo^vý zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku,
R3“ společně s D ^značí atom kyslíku, jakož i jejich fyziologicky snášenlivých solí s anorganickými nebo organickými kyselinami vyznačující se tím, že se pro výrlobu derivátů 3-£^2^^cípptí11^í^íi^su obecného vzorce Ib, kde R3“ a D představují dohromady atom kyslíku, sloučenina · obecného vzorce II kde·
A, B a· R2 mají význam uvedený v bodě 1, v při teplotě 80 až 250 °C a v přítomnosti kondenzačního činidla monioacyluje karboxylovou kyselinou obecného vzorce IIIbRl“—COOH (IIIb), kde
Ri“ má · svrchu · uvedený význam, nebo některým jejím funkčním · derivátem, a vzniklý acylový derivát se cyklizuje ase získaná sloučenina obecného vzorce Ib, kde D a R3“ společně značí atom kyslíku, převede na odpovídající halogenovanou sloučeninu pomocí oxy^logenidu fosforečného, haliogenidu fosforečného · nebo thionylchloridu a takto získaná· halogenovaná sloučenina· se popřípadě potom působením aminu převede na odpovídající aminosloučeninu nebo pomocí hydrolýzy převede na odpovídající oxosloučeninu a/nebo se získaná sloučenina· Obecnéhbvzorce Ib, kde · A a B představují atomy vodíku, dehydrogenuje a/nebo· se získaná sloučenina obecného · vzorce Ib, · kde Ri“ znamená hydroxylenyl^o^vý zbytek, methylací převede na odpovídající methoxy•sloučeninu a/nebo· se získaná · sloučenina obecného vzorce Ib, kde. . · Ri“ · znamená metihylmerkaptof^iylskupniu, převede oxidací peroxidem voidfku na sloučeninu obecného юж vzlotňe I, Ri“ značí feňyl substituovaný rethyisulftnytovou nebo methylsulfonyiovoú skupinou a/nebo se získaná sloučenina obecněho vzorce ib, kde' - Ri“ značí merJpptokkupinu, alkyluje - na odpovídající· «ikytoerkapto’ sloučeninu, Wrnbe -získaná OQóáMA'-ebecného vzorce ib, převede na .sv . fyziologicky snášenlivé — -. s anorganickými - —- o· Qg#•ntckýnU kyselinami..,
CS753953A 1974-06-10 1975-06-05 Method of producing novel derivatives of pyridazine CS195292B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS782470A CS195293B2 (cs) 1974-06-10 1978-04-17 Způsob výroby nových derivátů pyridazinu

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19742427943 DE2427943C2 (de) 1974-06-10 1974-06-10 Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2516040A DE2516040C2 (de) 1974-06-10 1975-04-12 Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS195292B2 true CS195292B2 (en) 1980-01-31

Family

ID=25767253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS753953A CS195292B2 (en) 1974-06-10 1975-06-05 Method of producing novel derivatives of pyridazine

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4026891A (cs)
JP (1) JPS6015632B2 (cs)
AT (1) AT342610B (cs)
BE (1) BE830030A (cs)
BG (2) BG23216A3 (cs)
CA (1) CA1041095A (cs)
CH (1) CH620438A5 (cs)
CS (1) CS195292B2 (cs)
DD (1) DD120440A5 (cs)
DE (1) DE2516040C2 (cs)
DK (1) DK258975A (cs)
ES (2) ES437296A1 (cs)
FI (1) FI59408C (cs)
FR (1) FR2273545A1 (cs)
GB (1) GB1466547A (cs)
HU (1) HU171059B (cs)
IE (1) IE41257B1 (cs)
IL (1) IL47445A (cs)
NL (1) NL178969C (cs)
NO (1) NO142402C (cs)
PH (1) PH14298A (cs)
RO (1) RO68750A (cs)
SE (1) SE420836B (cs)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53117215A (en) * 1977-03-24 1978-10-13 Hideyoshi Morita Earthquakeeproof steel beam
ES8101067A1 (es) * 1978-08-25 1980-12-01 Thomae Gmbh Dr K Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona
US4258185A (en) * 1978-10-17 1981-03-24 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridazinone compounds
DE2935359A1 (de) * 1979-09-01 1981-03-26 Basf Ag, 67063 Ludwigshafen 6-imidazolyl-3-hydrazino-pyridazine
DE3006671A1 (de) * 1980-02-22 1981-08-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzoxazole, deren herstellung und deren verwendung als arzneumittel
DE3129447A1 (de) * 1981-07-25 1983-02-10 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benztriazole, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4699909A (en) * 1981-07-25 1987-10-13 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzotriazolyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones
ZA859091B (en) * 1984-12-24 1987-07-29 Warner Lambert Co Novel 6-substituted-2 (1h)-quinolinones and related compounds having use as cardiotonic,anti-hypertensive,and anti-thrombotic agents
US4840955A (en) * 1984-12-24 1989-06-20 Warner-Lambert Company 6-substituted-2(1H)-quinolinones and related compounds having use as cardiotonic, antihypertensive, and antithrombotic agents
US4785101A (en) * 1985-11-22 1988-11-15 Rorer Pharmaceutical Corporation Benzodiazinone-hydroxypyrazolyl compounds, cardiotonic compositions including the same and their uses
US4725686A (en) * 1985-11-22 1988-02-16 William H. Rorer, Inc. Benzodiazinone-pyridazinone and hydroxy-pyrazolyl compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
US4868300A (en) * 1985-11-22 1989-09-19 Rorer Pharmaceutical Corporation Benzodiazinone-pyridazinone and hydroxy-pyrazolyl compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
US4906630A (en) * 1985-11-22 1990-03-06 Rorer Pharmaceutical Corporation Method of increasing cardiac contractility using pharmaceutical compositions comprising benzodiazinone- pyridazinone or hydroxy-pyrazolyl compounds
JPS62249019A (ja) * 1986-04-21 1987-10-30 Anritsu Corp 組合せ計量装置
JPS62249018A (ja) * 1986-04-21 1987-10-30 Anritsu Corp 組合せ計量装置
US4859672A (en) * 1986-10-29 1989-08-22 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone
US5002944A (en) * 1986-10-29 1991-03-26 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having cardiotonic activity
JPS63181827U (cs) * 1987-05-13 1988-11-24
DE4237656A1 (de) * 1992-06-13 1993-12-16 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) * 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CA2347939C (en) * 1998-10-23 2006-10-10 Akira Matsumori Composition for the treatment of rheumatism, hepatitis or pancreatitis
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
JP5043668B2 (ja) 2004-09-20 2012-10-10 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
MX2007003332A (es) * 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa.
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
EP1804799B1 (en) * 2004-09-20 2013-08-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP5080256B2 (ja) * 2004-09-20 2012-11-21 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 二環式複素環誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）のインヒビターとしてのそれらの使用
MX2007003327A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
BRPI0515483A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
JP5149009B2 (ja) 2004-09-20 2013-02-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害するためのピリダジン誘導体
JP4714921B2 (ja) * 2005-02-14 2011-07-06 トーアエイヨー株式会社 ピモベンダンの製造法及びその中間体
MX2007015216A (es) * 2005-06-03 2008-02-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de aminotiazol y sus usos como agentes terapeuticos.
MX2007015675A (es) 2005-07-04 2008-02-20 Novo Nordisk As Antagonistas del receptor de histamina h3.
BRPI0616994A2 (pt) 2005-08-15 2011-07-05 Irm Llc compostos e composições como miméticos de tpo
CN101460487A (zh) * 2006-05-29 2009-06-17 高点制药有限责任公司 3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯- 5-基)-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-哒嗪、其盐和溶剂合物及其作为组胺h3受体拮抗剂的用途
EP2014656A3 (en) * 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
JP2012520887A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 シェーリング コーポレイション ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤としての二環式化合物
US8729263B2 (en) 2012-08-13 2014-05-20 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs there of and methods for treating SMN-deficiency-related conditions
KR20210130843A (ko) 2013-07-31 2021-11-01 노파르티스 아게 1,4-이치환된 피리다진 유사체 및 smn-결핍-관련 상태를 치료하기 위한 그의 용도
WO2018086703A1 (en) * 2016-11-11 2018-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Dihydropyridazinones substituted with phenylureas

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL23847A (en) * 1964-08-07 1969-02-27 Merck & Co Inc Benzimidazoles useful as antifungals
US3705157A (en) * 1970-10-19 1972-12-05 American Cyanamid Co Azolylpyridazine compounds and quaternary salts thereof
US3935209A (en) * 1973-03-12 1976-01-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity
US3969526A (en) * 1973-05-29 1976-07-13 Smithkline Corporation Anthelmintic 5-heterocycliothio and oxy-2-carbalkoxyaminobenzimidazles

Also Published As

Publication number Publication date
IE41257B1 (en) 1979-11-21
BG24052A3 (en) 1977-12-15
GB1466547A (en) 1977-03-09
IL47445A (en) 1978-07-31
FI751700A (cs) 1975-12-11
AT342610B (de) 1978-04-10
PH14298A (en) 1981-05-19
SE7506583L (sv) 1975-12-11
NO752022L (cs) 1975-12-11
IE41257L (en) 1975-12-10
AU8192675A (en) 1976-12-16
NO142402B (no) 1980-05-05
NO142402C (no) 1980-08-13
DE2516040A1 (de) 1976-11-04
CH620438A5 (cs) 1980-11-28
HU171059B (hu) 1977-10-28
FI59408B (fi) 1981-04-30
JPS516980A (cs) 1976-01-20
ES437296A1 (es) 1977-01-01
US4026891A (en) 1977-05-31
DD120440A5 (cs) 1976-06-12
RO68750A (ro) 1980-03-15
FI59408C (fi) 1981-08-10
JPS6015632B2 (ja) 1985-04-20
ES441340A1 (es) 1977-03-16
DE2516040C2 (de) 1984-12-20
SE420836B (sv) 1981-11-02
BG23216A3 (bg) 1977-07-12
IL47445A0 (en) 1975-08-31
BE830030A (fr) 1975-12-09
DK258975A (da) 1975-12-11
ATA344575A (de) 1977-08-15
NL178969C (nl) 1986-06-16
NL7506806A (nl) 1975-12-12
CA1041095A (en) 1978-10-24
FR2273545B1 (cs) 1979-08-10
FR2273545A1 (fr) 1976-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS195292B2 (en) Method of producing novel derivatives of pyridazine
FI66372C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande i 5- eller 6-staellning med en pyridazinonring substituerade besimidazoler
AU2008252380B2 (en) Quinazolin-oxime derivatives as Hsp90 inhibitors
US4818756A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
US5155110A (en) Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
KR100626605B1 (ko) 신규 피리다진 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약
US4978665A (en) 3(2H)pyridazinone, and antagonistic agent against SRS-A containing it
JPS6324996B2 (cs)
CA2335104C (en) Arylalkanoylpyridazines
HU210861B (en) Process for producing novel quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
FI77026C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(alkyltio, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl)-4-kinoloner.
HU177959B (en) Process for producing 1,2-dihydro-quinoline-2-one derivatives
EP0040401A1 (en) Triazoloquinoxalin-4-ones and such oxaline-4-thiones
PT86453B (pt) Processo para a preparacao de 6-benzoxazimil e 6-benzo-tiazimil-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-onas e de composicoes farmaceuticas que os contem
HU200337B (en) Process for producing substituted 6-phenyldihydro-3/2h/-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HUT58323A (en) Process for producing new chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA1308413C (en) Pyridazinone derivatives
JPH02145584A (ja) クロマン誘導体
HU181000B (en) Process for preparing substituted 7,7-dimethyl-5h,7h-imidazo/4,5-h/-isoquinoline-4,6-diones
US3478028A (en) 4-substituted-1-hydroxylaminophthalazines
JPS6147837B2 (cs)
US5187276A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
CS195293B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů pyridazinu
US4851411A (en) 5-monoaryl as.-triazin-3-ones substituted in 2-position, and their use as medicaments
SK281921B6 (sk) Spôsob prípravy benzo[b]naftyridínov a derivát benzo[b]naftyridínu