CH620438A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- CH620438A5 CH620438A5 CH728375A CH728375A CH620438A5 CH 620438 A5 CH620438 A5 CH 620438A5 CH 728375 A CH728375 A CH 728375A CH 728375 A CH728375 A CH 728375A CH 620438 A5 CH620438 A5 CH 620438A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- dihydro
- oxo
- Prior art date
Links
- -1 methylmercapto, methylsulfinyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 3
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 39
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- VTPJKYGDFVHSKP-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-diaminophenyl)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=NNC(=O)C=C1 VTPJKYGDFVHSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LBAHWBJTZGANAH-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-diaminophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 LBAHWBJTZGANAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZFBWYPCMVLDNI-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-[2-nitro-4-(6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]benzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1F TZFBWYPCMVLDNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIWCEXAEVKWBCZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-acetamido-3-nitrophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(=O)CCC(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O DIWCEXAEVKWBCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 2
- XLIUDYMPNOIEOY-UHFFFAOYSA-N n-[2-amino-4-(1-methyl-6-oxo-4,5-dihydropyridazin-3-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C1CC(=O)N(C)N=C1C1=CC=C(NC(C)=O)C(N)=C1 XLIUDYMPNOIEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVGCXWUMXKYVBH-UHFFFAOYSA-N n-[2-nitro-4-(6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)C)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 UVGCXWUMXKYVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLTINOGFVOBLMW-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-methyl-6-oxo-4,5-dihydropyridazin-3-yl)-2-nitrophenyl]acetamide Chemical compound C1CC(=O)N(C)N=C1C1=CC=C(NC(C)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 CLTINOGFVOBLMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- LJRGBERXYNQPJI-UHFFFAOYSA-M sodium;3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-][N+](=O)C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 LJRGBERXYNQPJI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJJBWKVNOLDBAY-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-morpholin-4-ylmethanethione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=S)N1CCOCC1 KJJBWKVNOLDBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWASYWCALRURNQ-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole-2-carboximidamide Chemical class NC(=N)C1=NC=CN1 QWASYWCALRURNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFDGRWDETVOGDT-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CNC=1 LFDGRWDETVOGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPLJKMBFECYYKO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxy-n-[2-nitro-4-(6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]benzamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=2CCC(=O)NN=2)C=C1[N+]([O-])=O GPLJKMBFECYYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVIUXRJCBBXEGJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C(OC)=C1 KVIUXRJCBBXEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOKRAZLPPUKITH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-nitrophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 UOKRAZLPPUKITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSWTVKKFWKJDHO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3-nitrophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(=O)CCC(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O SSWTVKKFWKJDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJOSDIDPIBJFAI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 AJOSDIDPIBJFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGEWVCQFZUXKFY-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-diaminophenyl)-2-methyl-4,5-dihydropyridazin-3-one Chemical compound C1CC(=O)N(C)N=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 QGEWVCQFZUXKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- XAEXSWVTEJHRMH-UHFFFAOYSA-N chloropyrilene Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=C(Cl)S1 XAEXSWVTEJHRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N chromium(2+) Chemical class [Cr+2] UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002023 dithiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREDNSAXDZCLCP-UHFFFAOYSA-N methanedithioic acid Chemical compound SC=S WREDNSAXDZCLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- PWCZPFPXQFSSKT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)-2-nitrophenyl]acetamide Chemical compound N1C(=O)C(C)CC(C=2C=C(C(NC(C)=O)=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 PWCZPFPXQFSSKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNZYBNYNPXKWCM-UHFFFAOYSA-N phenyl 4-methoxybenzoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 BNZYBNYNPXKWCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren gemäss Patentanspruch 1 sowie seine Anwendung gemäss Patentanspruch 10.
Die neuen Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere durch blutdrucksenkende, antithrombotische und cardiotonische Wirksamkeit aus.
Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des im Patentanspruch 1 definierten Verfahrens hergestellt.
Als funktionelle Derivate kommen beispielsweise das Azid oder Nitrii, die Ester, wie der Methyl-, Äthyl-, Phenyl-oder Nitrophenylester, die Orthoester oder Amide, wie das Methylamin, Dimethylamid, Morpholid, Anilid, N-Methyl-anilid oder Imidazolid, die Amidine, Imidsäureester oder Thiocarbonsäureester, wie der Methylthio- oder Phenylthio-ester, Thiocarbonsäureamide und deren S-Alkylderivate, die Säurehalogenide, Carbonsäureanhydride, Dithiocarbonsäure oder Dithiocarbonsäureester und deren S-Alkylderivate in Betracht.
5
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
620438
Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, wie Chlorbenzol, Glycol, Dimethylsulfoxid, Di-methylformamid oder Tetralin, oder vorzugsweise in einem Überschuss der verwendeten Verbindung der Formel III bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 80 und 250°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Phosphoroxychlorid, einer Säure, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, oder gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Kalium-tert.-bu-tylat, Natriumhydroxid oder Triäthylamin, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Umsetzung kann jedoch auch in der Weise durchgeführt werden, dass eine mit einer Carbonsäure der Formel III monoacylierte Verbindung der Formel II, welche gegebenenfalls in der Reaktionsmischung durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung, beispielsweise durch Reduktion mit Wasserstoff, in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, Platin bzw. Platindioxid, Palladium/Kohle oder Metallen, wie Eisen, Zinn, Zink oder Metallsalzen, wie Eisen(II)-, Zinn(II), Chrom(II)-salzen, erhalten wird, gegebenenfalls isoliert wird und anschliessend gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure, gegebenenfalls mittels eines Kondensationsmittels, wie Phosphoroxychlorid, oder aber in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Glycol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chlorbenzol, durch Erhitzen, beispielsweise auf Temperaturen von 80 bis 250°C, cyclisiert wird.
Erhaltene Verbindungen der Formel I, worin A und B Wasserstoffatome darstellen, können gewünschtenfalls nachträglich durch Dehydrierung in Verbindungen der Formel I, worin A und B zusammen eine weitere Kohlenstoff/Kohlenstoff-Bindung bedeuten, übergeführt werden. Die Dehydrierung kann mit Brom in Eisessig, Phospfaorpentachlorid, 3-nitro-benzoIsulfonsaurem Natrium, Chromtrioxid, Brom-succinimid, Wasserstoffperoxid oder Natriumnitrit nach bekannten Methoden durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel I, in der Rj einen durch einen Methylsulfi-nyl- oder Methylsulfonylrest substituierten Phenylrest bedeuten, können aus den entsprechenden Methylmercapto-phenylverbindungen durch Oxidation nach bekannten Methoden erhalten werden. Methylsulfinylreste erhält man beispielsweise durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid bei Raumtemperatur, die Methylsulfonyl-Verbindung durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid bei Temperaturen um 70°C.
Erhaltene Verbindungen der Formel I, in denen Rj einen durch eine Hydroxygruppe substituierten Phenylrest darstellt, können anschliessend methyliert werden. Die Methylierung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, mit Methyljodid oder Dimethylsulfat in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit Diazomethan, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 25°C, durchgeführt.
Erhaltene Verbindungen der Formel I, worin Ri eine Mercaptogruppe darstellt, können durch Alkylierungsmit-tel, wie Methyljodid, Dimethylsulfat, Isopropylbromid, gegebenenfalls in Gegenwart von Basen, wie Natriumbicarbo-nat, Kalium-tert.-butylat, Natriumamid und Natriumhydrid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Äthanol, Isopropanol, Glycoldime-thyläther, in die entsprechenden Alkylmercaptoverbindungen übergeführt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II und III kann man nach literaturbekannten Verfah-5 ren erhalten.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere blutdrucksenkende, antithrombotische und cardiotonische Wirkungen. Beispielsweise wur-10 den folgende Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen untersucht:
A = 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol-hydrochlorid;
15 B = 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimid-azol-hydrochlorid;
C = 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-(5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro--2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol;
20
D = 2-(2-Fluorphenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6--pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid;
E = 2-Trifluormethyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6--pyridazinyl)-benzimidazol;
25
F = 2-Methyl-5(6)-(2-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6--pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid;
G = 5(6)-(3-Oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benz-imidazol;
30
H = 2-(4-Methoxyphenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6--pyridazinyl)-benzimidazol; und
I = 2-(4-Methoxyphenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-35 -benzimidazol-methansulfonat.
1) Bestimmung der Thrombozytenaggregation nach Born und Cross (J. Physiol. 170 [1964] 397):
Die Thrombozytenaggregation wurde in plättchenrei-40 chem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Hierbei wurde der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte nach Zugabe von handelsüblichem Collagen der Firma Sigma, St. Louis/USA, welches 1 mg Collagen-Fibrillen pro ml enthält, photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Nei-45 gungswinkel der Dichtekurve wurde auf die Aggregationsgeschwindigkeit (Vmax) geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die grösste Lichtdurchlässigkeit vorlag, diente zur Berechnung der «optical density» (O.D.). Zur maximalen Aggregationsauslösung werden ca. 0,01 ml der Collagen-50 lösung zu 1 ml plättchenreichem Plasma gegeben.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Verbindung
Hemmung in % nach Gabe von 10-4 Mol/1
A
100 %
B
100 %
E
100 %
G
100 %
H
100 %
2) Bestimmung der blutdrucksenkenden Wirkung:
Die Bestimmung der blutdrucksenkenden Wirkung erfolgte an mischrassigen Hunden beiderlei Geschlechts mit
620438
4
einem Körpergewicht zwischen 19 und 26 kg, welche mit Chloralose/Urethan (54 + 270 mg/kv i.v.) und Nembutal (10 mg/kg i.v.) narkotisiert wurden. Die Tiere wurden nach Tracheotomie mit einem Harvard-Respirator künstlich mit Raumluft beatmet. Der arterielle Blutdruck wurde in einer Arteria femoralis mit einem Statham-Druckaufnehmer P 23 De gemessen und auf einem Grass-Polygraphen registriert. Hierbei wurden die zu untersuchenden Substanzen in wäss-riger Lösung intravenös in eine Vena saphena injiziert.
Die nachfolgende Tabelle enthält die Mittelwerte aus 3 Versuchen:
Substanz
Dosis mg/kg
Blutdrucksenkung
i. v.
mm Hg
A
0,25
7/9
1,00
26/38
B
0,5
18/25
1,0
33/32
C
0,25
17/14
1,0
33/44
3) Bestimmung der positiv inotropen Wirkung:
Die Bestimmung der positiv inotropen Wirkung erfolgte als Wirkung auf die Kontraktilität isolierter, spontanschlagender Meerschweinchen-Vorhöfe. Hierzu wurden frisch entnommene Meerschweinchen-Herzvorhöfe in ein Organbad von 100 ml überführt, das mit Tyrode-Lösung von 30°C gefüllt war. Das Bad wurde mit Carbogen (95 % Sauerstoff und 5% Kohlendioxid) durchperlt. Die Spontankontraktionen wurden isometrisch über einen Grass-Force-Displa-cement-Transducer ET 03 C auf einem Grass-Polygraphen registriert. Die Vordehnung der Vorhöfe betrug 1 g. Nach einer Äquilibrierungszeit von 20 bis 30 Minuten wurden die zu prüfenden Substanzen in einer Konzentration von 10~5 g/ml zugegeben.
Die nachstehende Tabelle enthält die gefundenen Mittelwerte aus mindestens 5 verschiedenen Vorhöfen:
Substanz
Kontraktilitätssteigerung in %
A
30
B
20
C
12
D
15
E
13
I
33
Die neuen Verbindungen der Formel I können zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen Zubereitungsformen, wie Tabletten, Dragées, Suppositorien, Ampullen oder Tropfen, eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt hierbei 25 bis 200 mg, vorzugsweise jedoch 50 bis 150 mg.
Da die Verbindungen der Formel I in ihren tautomeren Formen 1 H bzw. 3 H vorliegen können, wurde der Substi-tionsort am Benzimidazolkern mit 5(6) bezeichnet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
2-Methyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benz-imidazol-hydrochlorid a) 6-(3-Nitro-4-acetylamino-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)--pyridazinon
32,5 g 3-(3-Nitro-4-acetylamino-benzoyl)-propionsäure werden in eine Lösung von 32,5 g Hydrazinhydrat in 180 ml Eisessig eingetragen und dann 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wird nach dem Abkühlen abgesaugt und mit Äther gewaschen.
Schmelzpunkt: 223°C.
b) 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol-hydrochlorid
Eine Mischung aus 25,5 g 6-(3-Nitro-4-acetylamino-phe-nyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 600 ml Äthanol und 125 ml Eisessig wird in Gegenwart von 6,2 g Palladium/ Kohle 1 Stunde bei Raumtemperatur mit 5 at Wasserstoff behandelt. Es wird filtriert, das Festprodukt mit kochendem Wasser aufgenommen und nach Abfiltrieren des Katalysators abgekühlt. Das hierbei auskristallisierende Produkt wird abgesaugt, in 250 ml Eisessig aufgenommen und 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Der Eisessig wird teilweise abdestilliert und das beim Abkühlen ausgefallene Festprodukt abgesaugt und nach dem Trocknen mit methanolischer Salzsäure aufgenommen. Nach Zusatz von Äther fällt das Hy-drochlorid aus.
Schmelzpunkt: 334°C.
Beispiel 2
2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol--hydrochlorid
Die nach Beispiel lb erhaltene Lösung von 2-Methyl--5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol wird auf 70°C abgekühlt und tropfenweise mit 21,8 g Brom versetzt. Es wird noch 4 Stunden bei 70°C nachgerührt, das ausgefallene Hydrobromid nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung abgesaugt und mit konzentriertem wässrigem Ammoniak in die freie Base überführt. Diese wird in methanolischer Salzsäure gelöst und dann mit Äther das Hydrochlo-rid gefällt.
Schmelzpunkt: über 350°C.
Ber.: C 54,98 H 4,22 N 21,38 Cl 13,50
Gef.: C 54,70 H 4,37 N 21,35 Cl 13,52
Beispiel 3
5(6)-(3-Oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol a) 6-(4-Amino-3-nitro-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyrida-zinon
18,1 g 3-(4-Amino-3-nitro-benzoyl)-propionsäure werden wie in Beispiel la mit 18,1 g Hydrazinhydrat in 200 ml Eisessig umgesetzt.
Schmelzpunkt: über 330°C.
b) 6-(3,4-Diamino-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
4,68 g 6-(4-Amino-3-nitro-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-py-ridazinon werden in 500 ml Äthanol 4 Stunden bei 40°C in Gegenwart von 1 g Platindioxid mit Wasserstoff von 5 at reduziert. Die Lösung wird abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit einem heissen Gemisch aus 4 Teilen Iso-propanol und einem Teil Wasser gekocht und filtriert, wobei das Produkt beim Abkühlen aus dem Filtrat kristallisiert.
Schmelzpunkt: 226°C.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
620438
c) 5(6)-(3-Oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimi-dazol
2,04 g (6-(3,4-Diamino-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyri-dazinon werden in 15 ml Ameisensäure 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abdestillieren der Ameisensäure wird der Rückstand aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 310°C.
Beispiel 4
2-n-Pentyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol-hydrochlorid
Analog Beispiel 3 aus 1,02 g 6-(3,4-Diamino-phenyl)-4,5--dihydro-3(2H)-pyridazinon und 10 ml Capronsäure durch Kochen unter Rückfluss. Die freie Base wird in Essigester aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlo-rid gefällt, das durch Auskochen mit Aceton von Verunreinigungen befreit wird.
Schmelzpunkt: 298-300°C.
Beispiel 5
2-Trifluormethyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
Analog Beispiel 3 aus 2,04 g 6-(3,4-Diamino-phenyl)--4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon und 15 ml Trifluoressigsäu-re. Der nach dem Abdestillieren der Trifluoressigsäure verbleibende Rückstand wird mit Wasser aufgekocht und aus Methanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 270°C.
Ber.: C 51,02 H 3,22 N 19,85
Gef.: C 50,80 H 3,49 N 19,70
Beispiel 6
2-(2-Fluorphenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl--benzimidazol-hydrochlorid a) 6-[3-Nitro-4-(2-fluor-benzoylamino)-phenyl]-4,5-dihy-dro-3(2 H)-pyridazinon
In eine zum Sieden erhitzte Lösung von 15,8 g 2-Fluor--benzoylchlorid in 350 ml Chlorbenzol werden portionsweise 11,7g 6-(4-Amino-3-nitro-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyri-dazinon gegeben und anschliessend noch 15 Stunden weitererhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt abgesaugt und zur Reinigung mit Äthanol ausgekocht.
b) 2-(2-Fluorphenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-py-ridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
7,12 g 6-[3-Nitro-4-(2-fluor-benzoyIamino)-phenyl]-4,5--dihydro-3(2H)-pyridazinon werden in 250 ml verdünnter äthanolischer Salzsäure bei 40°C und 5 at Wasserstoff in Gegenwart von 3,5 g Palladium/Kohle reduziert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird eingeengt, der Rückstand mit Wasser digeriert und nach dem Trocknen mit methanolischer Salzsäure aufgenommen, woraus das Hydrochlorid mit Äther gefällt wird.
Schmelzpunkt: 292°C.
Beispiel 7
2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6--pyridazinyl)-benzimidazol a) 6-[3-Nitro-4-(2,4-dimethoxy-benzoylamino)-phenyl]--4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Analog Beispiel 6a aus 13 g 6-(4-Amino-3-nitro-phenyl)--4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon und 22 g 2,4-Dimethoxy--benzoylchlorid.
b) 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro--2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Analog Beispiel 6b aus 6-[3-Nitro-4-(2,4-dimethoxy-ben-zoylamino)-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon. Zur Aufarbeitung wird filtriert, der Filterkuchen mit methanolisch-wässriger Salzsäure ausgekocht, heiss filtriert und das nach dem Abkühlen ausgefallene Hydrochlorid mit Ammoniak in die freie Base übergeführt.
Schmelzpunkt: 240°C.
Ber.: C 65,13 H 5,18 N 15,99
Gef.: C 65,10 H 5,27 N 15,80
Beispiel 8
2-Methyl-5(6)-(2-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol-hydrochlorid a) 2-Methyl-6-(3-nitro-4-acetylamino-phenyl)-4,5-dihy-dro-3(2H)-pyridazinon
Analog Beispiel la aus 3-(3-Nitro-4-acetylamino-benzoyl)--propionsäure und Methylhydrazin.
Schmelzpunkt: 235°C.
b) 2-Methyl-6-(3-amino-4-acetylamino-phenyl)-4,5-dihy-dro-3( 2 H)-pyridazinon
3,4 g 2-Methyl-6-(3-nitro-4-acetylamino-phenyl)-4,5-di-hydro-3(2H)-pyridazinon werden in einem Gemisch aus 250 ml Äthanol und 50 ml Eisessig bei 40°C und einem Wasserstoff druck von 5 at mit 1,5 g Palladium/Kohle im Laufe von 30 Minuten hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Mutterlauge eingeengt und der Rückstand mit Äther angerieben und abfiltriert.
c) 2-Methyl-5(6)-(2-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyri-dazinylj-benzimidazol-hydrochlorid
1,25 g des rohen 2-Methyl-6-(3-amino-4-acetylamino--phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinons werden in 60 ml Eisessig zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Eisessigs wird der Rückstand in Äthanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt.
Schmelzpunkt: 305°C.
Beispiel 9
2-Äthyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimi-dazol-hydrochlorid
Analog Beispiel 3 aus 6-(3,4-Diamino-phenyl)-4,5-dihy-dro-3(2H)-pyridazinon und Propionsäure. Die freie Base wird in methanolischer Salzsäure aufgenommen und mit Äther das Hydrochlorid gefällt.
Schmelzpunkt: 309°C.
Beispiel 10
5(6)-(3-Oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Analog Beispiel 2 aus 5(6)-(3-Oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyri-dazinyl)-benzimidazol.
Schmelzpunkt: über 325°C.
Ber.: C 53,40 H 3,64 N 22,50 Cl 14,29
Gef.: C 53,00 H 3,93 N 22,42 Cl 14,07
Beispiel 11
2-Methylmercapto-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol-hydrochlorid
4,93 g 2-Mercapto-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazi-nyl)-benzimidazol werden in 250 ml Dimethylformamid gelöst, 1,7 g Natriumbicarbonat und 2,8 g Methyljodid zugefügt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
620438
6
Zugabe von weiteren 2,8 g Methyljodid wird nochmals eine Stunde bei 40-50°C gerührt. Man dampft etwa zur Hälfte ein, giesst in Wasser und löst das erhaltene Festprodukt in siedendem Äthanol. Das Hydrochlorid wird durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure gefällt und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.
Schmelzpunkt: über 300°C.
Beispiel 12
2-Isopropylmercapto-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazi-nyl)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 11 mit Isopropylbromid und Natriumhydrid als Base. Nach dem Eingiessen in Wasser wird ammoniakalisch gestellt.
Schmelzpunkt: 224-227°C (aus Äthanol).
Beispiel 13
5(6)-(2-Methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
1,35 g 2-Methyl-6-(3,4-diamino-phenyl)-4,5-dihydro--3(2H)-pyridazinon werden mit 10 ml Ameisensäure 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren der Ameisensäure wird mit Wasser ausgekocht und aus Isopropanol/Cy-clohexan umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 200°C.
Beispiel 14
2-Trifluormethyl-5(6)-(2-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6--pyridazinyl)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 13 mit Trifluoressigsäure. Es wird über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel zunächst Chloroform, dann Chloroform/Äthanol 15:1) und aus Isopropa-nol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 250°C.
Beispiel 15
2-Methyl-5(6)-(4-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazi-nyl)-benzimidazol a) 4-Methyl-6-(3-amino-4-acetamino-phenyl)-4,5-dihy-dro-3(2H)-pyridazinon
2,9 g 4-Methyl-6-(3-nitro-4-acetamino-phenyl)-4,5-dihy-dro-3(2H)-pyridazinon werden in 80 ml Äthanol und 20 ml Eisessig bei Raumtemperatur und 5 at in Gegenwart von 1,5 g Palladium-Kohle hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert, eingedampft und der Rückstand direkt weiterverwendet.
b) 2-Methyl-5(6)-(4-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyri-dazinyl)-benzimidazol
Das unter a) gewonnene Produkt wird in 80 ml Eisessig H Stunde zum Rückfluss erhitzt, auf Eis gegossen und die Mischung ammoniakalisch gestellt. Das ausgefallene Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 278-280°C.
Beispiel 16
2-Mercapto-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
Zu einer Lösung von 0,63 g Kaliumhydroxid in 11 ml 80%igem Äthanol werden 2 g 6-(3,4-Diaminophenyl)-4,5--dihydro-3(2H)-pyridazinon und 0,87 g Schwefelkohlenstoff gegeben und 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 20 ml Wasser zugesetzt, mit Eisessig angesäuert und der Niederschlag aus Dimethylformamid mit Eiswasser umgefällt.
Schmelzpunkt: über 300°C.
Beispiel 17
2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
Eine Lösung von 4,2 g 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(3--oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol und 2,22 g Natrium-3-nitrobenzolsulfonat in 45 ml ln-Natronlauge wird 3 Stunden auf 100°C erhitzt, dann werden weitere 0,5 g Na-trium-3-nitro-benzolsulfonat und 30 ml 2n-Natronlauge zugegeben und erneut 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Salzsäure neutralisiert. Das ausgefallene Produkt wird mit methanolischem Ammoniak aufgenommen, mit Wasser gefällt, und nach dem Trocknen mit Aceton/ Äther ausgekocht.
Schmelzpunkt: 263°C.
Beispiel 18
2-(4-M ethoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 17 aus 2-(4-Methoxy-phenyl)--5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol.
Schmelzpunkt: 281°C.
Beispiel 19
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol-methansulfonat
0,95 g 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro--2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden in 35 ml Eisessig von 80°C gelöst und tropfenweise 0,96 g Brom zugefügt. Es wird noch 3 Stunden bei 80°C nachgerührt, abgesaugt, das Produkt in heissem methanolischem Ammoniak aufgelöst und mit Wasser gefällt. Nach dem Trocknen wird in absolutem Methanol aufgenommen, mit methanolischer Methan-sulfonsäure versetzt und das ausgefallene Methansulfonat mit Aceton ausgekocht.
Schmelzpunkt: 338°C.
Beispiel 20
2-(4-Methylsulfinyl-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6--pyridazinyl)-benzimidazol
0,6 g 2-(4-Methylmercapto-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihy-dro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden in 100 ml Eisessig gelöst, mit 0,4 g 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt und 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es wird auf 100 ml Eiswasser gegossen, ammoniakalisch gestellt, mit Essigester extrahiert und über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Essigester).
Schmelzpunkt: 291°C.
Beispiel 21
2-(4-Methylsulfonyl-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6--pyridazinyl)-benzimidazol
1 g 2-(4-Methylmercapto-phenyI)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihy-dro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol wird in 200 ml Eisessig gelöst, mit 0,6 g 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt und 6 Stunden auf 70°C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 19.
Schmelzpunkt: 280 bis 284°C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
620438
Beispiel 22
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
Ein Gemisch aus 250 mg 4-Methoxythiobenzoesäure--morpholid, 200 mg 6-(3,4-Diamino-phenyl)-3(2H)-pyrida-zinon und 200 mg Kaliumtertiärbutylat wird zusammengeschmolzen, nach 15 Minuten nimmt man mit Äthanol auf und chromatographiert über Kieselgel (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1).
Schmelzpunkt: 281°C.
Beispiel 23
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
400 mg 4-Methoxy-thiobenzoesäure-morpholid-metho-jodid und 200 mg 6-(3,4-Diamino-phenyl)-3(2H)-pyridazinon werden 15 Minuten in 3 ml Glycol gekocht. Nach Verdünnen mit Wasser wird mit Essigester extrahiert, die Essigesterphasen eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 281°C.
Beispiel 24
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
150 mg 4-Methoxy-benzoesäure-nitril und 200 mg 6-(3,4--Diamino-phenyl)-3(2H)-pyridazinon werden zusammengeschmolzen, in Äthanol aufgenommen und über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1).
Schmelzpunkt: 281°C.
Beispiel 25
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
150 mg 4-Methoxy-benzoesäure-nitril, 200 mg 6-(3,4--Diamino-phenyl)-3(2H)-pyridazinon und 200 mg Kaliumtertiärbutylat werden zusammengeschmolzen, in Äthanol aufgenommen und über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1).
Schmelzpunkt: 281°C.
Beispiel 26
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
Ein Gemisch aus 250 mg 4-Methoxybenzoesäure-phenyl-ester und 200 mg 6-(3,4-Diamino-phenyl)-3(2H)-pyridazinon wird 20 Minuten in der Schmelze gehalten, dann mit Äthanol aufgenommen und über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1).
Schmelzpunkt: 281°C.
Beispiel 27
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
200 mg 4-Methoxy-benzamidin-hydrochlorid und 200 mg 6-(3,4-Diamino-phenyl)-3(2H)-pyridazinon werden miteinander verrieben und 10 Minuten auf 190-200°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit heissem äthanolischen Ammoniak aufgenommen und auskristallisieren gelassen.
Schmelzpunkt: 281°C.
Beispiel 28
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
100 mg 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro--2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden in 2 ml siedendem Eisessig portionsweise mit 300 mg Chrom(VI)oxid versetzt. Danach giesst man auf Wasser, extrahiert mit Essigester und reinigt über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Chloroform/ Methanol 9:1).
Schmelzpunkt: 281°C.
Beispiel 29
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
100 mg 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro--2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden in 2 ml Chlorbenzol suspendiert und nach Zusatz von 100 mg N-Brom-succin-imid 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Nun wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1).
Schmelzpunkt: 281°C.
Beispiel 30
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
100 mg 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro--2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden in 2 ml Eisessig gelöst, 0,2 ml H202 (30% ig) zugesetzt und 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Man giesst auf Wasser, extrahiert mit Essigester, dampft ein und kristallisiert aus Äthanol um.
Schmelzpunkt: 281°C.
Beispiel 31
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
100 mg 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro--2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden in 2 ml Eisessig gelöst und in eine Lösung von 100 mg Natriumnitrit in 2 ml Wasser getropft. Schliesslich erwärmt man noch 15 Minuten auf 60°C, verdünnt mit Wasser und arbeitet in der üblichen Weise auf.
Schmelzpunkt: 281°C.
Beispiel 32
2-(4-Hydroxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 17 aus 2-(4-Hydroxy-phenyl)--5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol.
Schmelzpunkt: 252°C.
Beispiel 33
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6 )-{3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
0,05 g 2-(4-Hydroxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazi-nyl)-benzimidazol werden zu einer Lösung von 0,025 g Natrium in 2 ml Äthanol gegeben. Man fügt 0,2 ml Methyljodid zu und rührt 0,5 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Einengen wird mit Wasser versetzt, mit Essigester extrahiert und säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel; Laufmittel: Chloroform/Methanol 19:1).
Schmelzpunkt: 281°C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
620438
Beispiel 34
2-(4-Metkoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyrida-zinyl)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 33 aus 2-(4-Hydroxy-phenyl)--5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol und Dimethylsulfat.
Schmelzpunkt: 174°C.
Beispiel 35
2-Trifluorrnethyl-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Analog Beispiel 2 aus 2-Trifluormethyl-5(6)-(3-oxo-4,5--dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol. Umkristallisiert aus Methanol.
Schmelzpunkt: 298°C.
Claims (10)
- 620438
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolen der Formel IHworinRj ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine freie Mer-captogruppe oder eine Alkylmercaptogruppe oder einen gegebenenfalls durch ein Fluoratom, eine Methyl-, Hydroxy-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder Dimethylaminogruppe oder durch 1 bis 3 Methoxygruppen substituierten Phenylrest;A ein Wasserstoffatom;B ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder A zusammen mit B eine weitere Bindung; undR2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIBmit einer Carbonsäure der Formel IIIRi—COOH (III)oder einem funktionellen Derivat davon, monoacyliert und gleichzeitig oder anschliessend das gebildete Monoacylie-rungsprodukt cyclisiert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen von 80 bis 250°C durchführt.
- 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchführt.
- 5. Verfahrennach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I,worin A und B je ein Wasserstoffatom darstellen, zu einer entsprechenden Verbindung, worin A und B zusammen eine Bindung darstellen, dehydriert.
- 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ri eine durch die Methylmercaptogruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, durch Oxydation in die entsprechende Methylsulfinyl-phenyl-verbindung überführt.
- 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rx eine durch die Methylmercaptogruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, durch Oxydation in die entsprechende Methylsulfonyl-phenyl-verbindung überführt.
- 8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rj eine freie Mercaptogruppe bedeutet, durch Alky-lierung in die entsprechende Verbindung, worin Ri eine Alkylmercaptogruppe bedeutet, überführt.
- 9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ri eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, methyliert.
- 10. Anwendung des Verfahrens gemäss Patentanspruch 1 auf Ausgangsverbindungen der Formel IIaBworin eines der Symbole X und Y eine Aminogruppe und das andere eine Nitrogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel IIa in beliebiger Reihenfolge reduziert und mit einer Carbonsäure der Formel III oder einem funktionellen Derivat davon, monoacyliert und anschliessend das Monoacylierungsprodukt cyclisiert.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH338479A CH620212A5 (en) | 1974-06-10 | 1979-04-10 | 5(6)-Pyridazinyl-benzimidazoles |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19742427943 DE2427943C2 (de) | 1974-06-10 | 1974-06-10 | Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
DE2516040A DE2516040C2 (de) | 1974-06-10 | 1975-04-12 | Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH620438A5 true CH620438A5 (de) | 1980-11-28 |
Family
ID=25767253
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH728375A CH620438A5 (de) | 1974-06-10 | 1975-06-06 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4026891A (de) |
JP (1) | JPS6015632B2 (de) |
AT (1) | AT342610B (de) |
BE (1) | BE830030A (de) |
BG (2) | BG23216A3 (de) |
CA (1) | CA1041095A (de) |
CH (1) | CH620438A5 (de) |
CS (1) | CS195292B2 (de) |
DD (1) | DD120440A5 (de) |
DE (1) | DE2516040C2 (de) |
DK (1) | DK258975A (de) |
ES (2) | ES437296A1 (de) |
FI (1) | FI59408C (de) |
FR (1) | FR2273545A1 (de) |
GB (1) | GB1466547A (de) |
HU (1) | HU171059B (de) |
IE (1) | IE41257B1 (de) |
IL (1) | IL47445A (de) |
NL (1) | NL178969C (de) |
NO (1) | NO142402C (de) |
PH (1) | PH14298A (de) |
RO (1) | RO68750A (de) |
SE (1) | SE420836B (de) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS53117215A (en) * | 1977-03-24 | 1978-10-13 | Hideyoshi Morita | Earthquakeeproof steel beam |
ES8101067A1 (es) * | 1978-08-25 | 1980-12-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona |
US4258185A (en) * | 1978-10-17 | 1981-03-24 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pyridazinone compounds |
DE2935359A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-26 | Basf Ag, 67063 Ludwigshafen | 6-imidazolyl-3-hydrazino-pyridazine |
DE3006671A1 (de) * | 1980-02-22 | 1981-08-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue benzoxazole, deren herstellung und deren verwendung als arzneumittel |
DE3129447A1 (de) * | 1981-07-25 | 1983-02-10 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "neue benztriazole, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
US4699909A (en) * | 1981-07-25 | 1987-10-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Benzotriazolyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones |
ZA859091B (en) * | 1984-12-24 | 1987-07-29 | Warner Lambert Co | Novel 6-substituted-2 (1h)-quinolinones and related compounds having use as cardiotonic,anti-hypertensive,and anti-thrombotic agents |
US4840955A (en) * | 1984-12-24 | 1989-06-20 | Warner-Lambert Company | 6-substituted-2(1H)-quinolinones and related compounds having use as cardiotonic, antihypertensive, and antithrombotic agents |
US4785101A (en) * | 1985-11-22 | 1988-11-15 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Benzodiazinone-hydroxypyrazolyl compounds, cardiotonic compositions including the same and their uses |
US4725686A (en) * | 1985-11-22 | 1988-02-16 | William H. Rorer, Inc. | Benzodiazinone-pyridazinone and hydroxy-pyrazolyl compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses |
US4868300A (en) * | 1985-11-22 | 1989-09-19 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Benzodiazinone-pyridazinone and hydroxy-pyrazolyl compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses |
US4906630A (en) * | 1985-11-22 | 1990-03-06 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Method of increasing cardiac contractility using pharmaceutical compositions comprising benzodiazinone- pyridazinone or hydroxy-pyrazolyl compounds |
JPS62249019A (ja) * | 1986-04-21 | 1987-10-30 | Anritsu Corp | 組合せ計量装置 |
JPS62249018A (ja) * | 1986-04-21 | 1987-10-30 | Anritsu Corp | 組合せ計量装置 |
US4859672A (en) * | 1986-10-29 | 1989-08-22 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone |
US5002944A (en) * | 1986-10-29 | 1991-03-26 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Compounds having cardiotonic activity |
JPS63181827U (de) * | 1987-05-13 | 1988-11-24 | ||
DE4237656A1 (de) * | 1992-06-13 | 1993-12-16 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
US6465484B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-10-15 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
US6162804A (en) * | 1997-09-26 | 2000-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
CA2347939C (en) * | 1998-10-23 | 2006-10-10 | Akira Matsumori | Composition for the treatment of rheumatism, hepatitis or pancreatitis |
US20050119251A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-06-02 | Jian-Min Fu | Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents |
US20030236259A1 (en) * | 2002-02-05 | 2003-12-25 | Rolf Hohlweg | Novel aryl- and heteroarylpiperazines |
JP5043668B2 (ja) | 2004-09-20 | 2012-10-10 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用 |
MX2007003332A (es) * | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa. |
TW200626154A (en) | 2004-09-20 | 2006-08-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents |
EP1804799B1 (de) * | 2004-09-20 | 2013-08-21 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterozyklische Derivate und ihre Verwendung als Stearoyl-Coa-Desaturase-Inhibitoren |
JP5080256B2 (ja) * | 2004-09-20 | 2012-11-21 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 二環式複素環誘導体およびステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)のインヒビターとしてのそれらの使用 |
MX2007003327A (es) | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa. |
BRPI0515483A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase |
JP5149009B2 (ja) | 2004-09-20 | 2013-02-20 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ヒトステアロイル−CoAデサチュラーゼを阻害するためのピリダジン誘導体 |
JP4714921B2 (ja) * | 2005-02-14 | 2011-07-06 | トーアエイヨー株式会社 | ピモベンダンの製造法及びその中間体 |
MX2007015216A (es) * | 2005-06-03 | 2008-02-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados de aminotiazol y sus usos como agentes terapeuticos. |
MX2007015675A (es) | 2005-07-04 | 2008-02-20 | Novo Nordisk As | Antagonistas del receptor de histamina h3. |
BRPI0616994A2 (pt) | 2005-08-15 | 2011-07-05 | Irm Llc | compostos e composições como miméticos de tpo |
CN101460487A (zh) * | 2006-05-29 | 2009-06-17 | 高点制药有限责任公司 | 3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯- 5-基)-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-哒嗪、其盐和溶剂合物及其作为组胺h3受体拮抗剂的用途 |
EP2014656A3 (de) * | 2007-06-11 | 2011-08-24 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Neue heterocyclische H3-Antagonisten |
JP2012520887A (ja) | 2009-03-18 | 2012-09-10 | シェーリング コーポレイション | ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤としての二環式化合物 |
US8729263B2 (en) | 2012-08-13 | 2014-05-20 | Novartis Ag | 1,4-disubstituted pyridazine analogs there of and methods for treating SMN-deficiency-related conditions |
KR20210130843A (ko) | 2013-07-31 | 2021-11-01 | 노파르티스 아게 | 1,4-이치환된 피리다진 유사체 및 smn-결핍-관련 상태를 치료하기 위한 그의 용도 |
WO2018086703A1 (en) * | 2016-11-11 | 2018-05-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Dihydropyridazinones substituted with phenylureas |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL23847A (en) * | 1964-08-07 | 1969-02-27 | Merck & Co Inc | Benzimidazoles useful as antifungals |
US3705157A (en) * | 1970-10-19 | 1972-12-05 | American Cyanamid Co | Azolylpyridazine compounds and quaternary salts thereof |
US3935209A (en) * | 1973-03-12 | 1976-01-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity |
US3969526A (en) * | 1973-05-29 | 1976-07-13 | Smithkline Corporation | Anthelmintic 5-heterocycliothio and oxy-2-carbalkoxyaminobenzimidazles |
-
1975
- 1975-04-12 DE DE2516040A patent/DE2516040C2/de not_active Expired
- 1975-04-30 ES ES437296A patent/ES437296A1/es not_active Expired
- 1975-05-06 AT AT344575A patent/AT342610B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-05-23 GB GB2283475A patent/GB1466547A/en not_active Expired
- 1975-05-27 BG BG030846A patent/BG23216A3/xx unknown
- 1975-05-27 BG BG030103A patent/BG24052A3/xx unknown
- 1975-06-04 US US05/583,641 patent/US4026891A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-06-05 CS CS753953A patent/CS195292B2/cs unknown
- 1975-06-05 PH PH17237A patent/PH14298A/en unknown
- 1975-06-06 CH CH728375A patent/CH620438A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-06-06 DD DD186498A patent/DD120440A5/xx unknown
- 1975-06-09 NL NLAANVRAGE7506806,A patent/NL178969C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-09 BE BE157162A patent/BE830030A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-09 DK DK258975A patent/DK258975A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-06-09 CA CA228,827A patent/CA1041095A/en not_active Expired
- 1975-06-09 IL IL47445A patent/IL47445A/xx unknown
- 1975-06-09 NO NO752022A patent/NO142402C/no unknown
- 1975-06-09 JP JP50069454A patent/JPS6015632B2/ja not_active Expired
- 1975-06-09 FI FI751700A patent/FI59408C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-06-09 SE SE7506583A patent/SE420836B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-10 IE IE1305/75A patent/IE41257B1/xx unknown
- 1975-06-10 FR FR7518061A patent/FR2273545A1/fr active Granted
- 1975-06-10 HU HU75TO00001005A patent/HU171059B/hu unknown
- 1975-06-11 RO RO7582511A patent/RO68750A/ro unknown
- 1975-09-27 ES ES441340A patent/ES441340A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH620438A5 (de) | ||
EP0008391B1 (de) | Benzimidazole, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE69030631T2 (de) | Biphenylmethanderivate, ihre Anwendung und sie enthaltende pharmacologische Zusammensetzungen | |
DE3224512A1 (de) | Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE2837161A1 (de) | Neue benzimidazole und deren verwendung | |
DD270304A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 5-alkylbenzimidazolen | |
EP0263352A1 (de) | Neue Imidazo-benzoxazinone, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
EP0090978B1 (de) | Imidazolylphenyl-tetrahydropyridazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE2927988A1 (de) | Neue 8-phenyl-purine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
DE2845220A1 (de) | Pyridazinon-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung von thrombosen und hypertonie | |
DE3622036A1 (de) | Benzimidazolderivate | |
EP0034743B1 (de) | Neue Benzoxazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
DE2427943C2 (de) | Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
EP0175187B1 (de) | Neue, eine Imidazol-gruppe enthaltende 3,4-Dihydro-2(1H)-Pyridone und 2(1H)-Pyridone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE3346575A1 (de) | Neue benzimidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
EP0003144A2 (de) | 4-Pyridon-3-carbonsäurederivate, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und deren Herstellung sowie deren Verwendung | |
CH626351A5 (de) | ||
DE3781703T2 (de) | 2-benzimidazolylalkylthio(oder sulfinyl- oder sulfonyl)-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung als arzneimittel. | |
CH642367A5 (de) | Imidazo-isochinolin-dione. | |
DD202564A5 (de) | Verfahren zur herstellung von benztriazolen | |
DE3346640A1 (de) | Neue imidazolderivate, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE2313256A1 (de) | 1,2-benzisoxazolderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
CH461489A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolderivaten | |
DE1768867A1 (de) | Aminoguanidin-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben | |
CH620212A5 (en) | 5(6)-Pyridazinyl-benzimidazoles |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |