CH620438A5 - - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren gemäss Patentanspruch 1 sowie seine Anwendung gemäss Patentanspruch 10.
Die neuen Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere durch blutdrucksenkende, antithrombotische und cardiotonische Wirksamkeit aus.
Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des im Patentanspruch 1 definierten Verfahrens hergestellt.
Als funktionelle Derivate kommen beispielsweise das Azid oder Nitrii, die Ester, wie der Methyl-, Äthyl-, Phenyl-oder Nitrophenylester, die Orthoester oder Amide, wie das Methylamin, Dimethylamid, Morpholid, Anilid, N-Methyl-anilid oder Imidazolid, die Amidine, Imidsäureester oder Thiocarbonsäureester, wie der Methylthio- oder Phenylthio-ester, Thiocarbonsäureamide und deren S-Alkylderivate, die Säurehalogenide, Carbonsäureanhydride, Dithiocarbonsäure oder Dithiocarbonsäureester und deren S-Alkylderivate in Betracht.
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Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, wie Chlorbenzol, Glycol, Dimethylsulfoxid, Di-methylformamid oder Tetralin, oder vorzugsweise in einem Überschuss der verwendeten Verbindung der Formel III bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 80 und 250°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Phosphoroxychlorid, einer Säure, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, oder gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Kalium-tert.-bu-tylat, Natriumhydroxid oder Triäthylamin, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Umsetzung kann jedoch auch in der Weise durchgeführt werden, dass eine mit einer Carbonsäure der Formel III monoacylierte Verbindung der Formel II, welche gegebenenfalls in der Reaktionsmischung durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung, beispielsweise durch Reduktion mit Wasserstoff, in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, Platin bzw. Platindioxid, Palladium/Kohle oder Metallen, wie Eisen, Zinn, Zink oder Metallsalzen, wie Eisen(II)-, Zinn(II), Chrom(II)-salzen, erhalten wird, gegebenenfalls isoliert wird und anschliessend gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure, gegebenenfalls mittels eines Kondensationsmittels, wie Phosphoroxychlorid, oder aber in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Glycol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chlorbenzol, durch Erhitzen, beispielsweise auf Temperaturen von 80 bis 250°C, cyclisiert wird.
Erhaltene Verbindungen der Formel I, worin A und B Wasserstoffatome darstellen, können gewünschtenfalls nachträglich durch Dehydrierung in Verbindungen der Formel I, worin A und B zusammen eine weitere Kohlenstoff/Kohlenstoff-Bindung bedeuten, übergeführt werden. Die Dehydrierung kann mit Brom in Eisessig, Phospfaorpentachlorid, 3-nitro-benzoIsulfonsaurem Natrium, Chromtrioxid, Brom-succinimid, Wasserstoffperoxid oder Natriumnitrit nach bekannten Methoden durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel I, in der Rj einen durch einen Methylsulfi-nyl- oder Methylsulfonylrest substituierten Phenylrest bedeuten, können aus den entsprechenden Methylmercapto-phenylverbindungen durch Oxidation nach bekannten Methoden erhalten werden. Methylsulfinylreste erhält man beispielsweise durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid bei Raumtemperatur, die Methylsulfonyl-Verbindung durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid bei Temperaturen um 70°C.
Erhaltene Verbindungen der Formel I, in denen Rj einen durch eine Hydroxygruppe substituierten Phenylrest darstellt, können anschliessend methyliert werden. Die Methylierung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, mit Methyljodid oder Dimethylsulfat in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit Diazomethan, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 25°C, durchgeführt.
Erhaltene Verbindungen der Formel I, worin Ri eine Mercaptogruppe darstellt, können durch Alkylierungsmit-tel, wie Methyljodid, Dimethylsulfat, Isopropylbromid, gegebenenfalls in Gegenwart von Basen, wie Natriumbicarbo-nat, Kalium-tert.-butylat, Natriumamid und Natriumhydrid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Äthanol, Isopropanol, Glycoldime-thyläther, in die entsprechenden Alkylmercaptoverbindungen übergeführt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II und III kann man nach literaturbekannten Verfah-5 ren erhalten.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere blutdrucksenkende, antithrombotische und cardiotonische Wirkungen. Beispielsweise wur-10 den folgende Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen untersucht:
A = 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol-hydrochlorid;
15 B = 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimid-azol-hydrochlorid;
C = 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-(5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro--2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol;
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D = 2-(2-Fluorphenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6--pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid;
E = 2-Trifluormethyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6--pyridazinyl)-benzimidazol;
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F = 2-Methyl-5(6)-(2-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6--pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid;
G = 5(6)-(3-Oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benz-imidazol;
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H = 2-(4-Methoxyphenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6--pyridazinyl)-benzimidazol; und
I = 2-(4-Methoxyphenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-35 -benzimidazol-methansulfonat.
1) Bestimmung der Thrombozytenaggregation nach Born und Cross (J. Physiol. 170 [1964] 397):
Die Thrombozytenaggregation wurde in plättchenrei-40 chem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Hierbei wurde der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte nach Zugabe von handelsüblichem Collagen der Firma Sigma, St. Louis/USA, welches 1 mg Collagen-Fibrillen pro ml enthält, photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Nei-45 gungswinkel der Dichtekurve wurde auf die Aggregationsgeschwindigkeit (Vmax) geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die grösste Lichtdurchlässigkeit vorlag, diente zur Berechnung der «optical density» (O.D.). Zur maximalen Aggregationsauslösung werden ca. 0,01 ml der Collagen-50 lösung zu 1 ml plättchenreichem Plasma gegeben.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Verbindung
Hemmung in % nach Gabe von 10-4 Mol/1
A
100 %
B
100 %
E
100 %
G
100 %
H
100 %
2) Bestimmung der blutdrucksenkenden Wirkung:
Die Bestimmung der blutdrucksenkenden Wirkung erfolgte an mischrassigen Hunden beiderlei Geschlechts mit
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einem Körpergewicht zwischen 19 und 26 kg, welche mit Chloralose/Urethan (54 + 270 mg/kv i.v.) und Nembutal (10 mg/kg i.v.) narkotisiert wurden. Die Tiere wurden nach Tracheotomie mit einem Harvard-Respirator künstlich mit Raumluft beatmet. Der arterielle Blutdruck wurde in einer Arteria femoralis mit einem Statham-Druckaufnehmer P 23 De gemessen und auf einem Grass-Polygraphen registriert. Hierbei wurden die zu untersuchenden Substanzen in wäss-riger Lösung intravenös in eine Vena saphena injiziert.
Die nachfolgende Tabelle enthält die Mittelwerte aus 3 Versuchen:
Substanz
Dosis mg/kg
Blutdrucksenkung
i. v.
mm Hg
A
0,25
7/9
1,00
26/38
B
0,5
18/25
1,0
33/32
C
0,25
17/14
1,0
33/44
3) Bestimmung der positiv inotropen Wirkung:
Die Bestimmung der positiv inotropen Wirkung erfolgte als Wirkung auf die Kontraktilität isolierter, spontanschlagender Meerschweinchen-Vorhöfe. Hierzu wurden frisch entnommene Meerschweinchen-Herzvorhöfe in ein Organbad von 100 ml überführt, das mit Tyrode-Lösung von 30°C gefüllt war. Das Bad wurde mit Carbogen (95 % Sauerstoff und 5% Kohlendioxid) durchperlt. Die Spontankontraktionen wurden isometrisch über einen Grass-Force-Displa-cement-Transducer ET 03 C auf einem Grass-Polygraphen registriert. Die Vordehnung der Vorhöfe betrug 1 g. Nach einer Äquilibrierungszeit von 20 bis 30 Minuten wurden die zu prüfenden Substanzen in einer Konzentration von 10~5 g/ml zugegeben.
Die nachstehende Tabelle enthält die gefundenen Mittelwerte aus mindestens 5 verschiedenen Vorhöfen:
Substanz
Kontraktilitätssteigerung in %
A
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B
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C
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D
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E
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I
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Die neuen Verbindungen der Formel I können zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen Zubereitungsformen, wie Tabletten, Dragées, Suppositorien, Ampullen oder Tropfen, eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt hierbei 25 bis 200 mg, vorzugsweise jedoch 50 bis 150 mg.
Da die Verbindungen der Formel I in ihren tautomeren Formen 1 H bzw. 3 H vorliegen können, wurde der Substi-tionsort am Benzimidazolkern mit 5(6) bezeichnet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
2-Methyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benz-imidazol-hydrochlorid a) 6-(3-Nitro-4-acetylamino-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)--pyridazinon
32,5 g 3-(3-Nitro-4-acetylamino-benzoyl)-propionsäure werden in eine Lösung von 32,5 g Hydrazinhydrat in 180 ml Eisessig eingetragen und dann 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wird nach dem Abkühlen abgesaugt und mit Äther gewaschen.
Schmelzpunkt: 223°C.
b) 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol-hydrochlorid
Eine Mischung aus 25,5 g 6-(3-Nitro-4-acetylamino-phe-nyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 600 ml Äthanol und 125 ml Eisessig wird in Gegenwart von 6,2 g Palladium/ Kohle 1 Stunde bei Raumtemperatur mit 5 at Wasserstoff behandelt. Es wird filtriert, das Festprodukt mit kochendem Wasser aufgenommen und nach Abfiltrieren des Katalysators abgekühlt. Das hierbei auskristallisierende Produkt wird abgesaugt, in 250 ml Eisessig aufgenommen und 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Der Eisessig wird teilweise abdestilliert und das beim Abkühlen ausgefallene Festprodukt abgesaugt und nach dem Trocknen mit methanolischer Salzsäure aufgenommen. Nach Zusatz von Äther fällt das Hy-drochlorid aus.
Schmelzpunkt: 334°C.
Beispiel 2
2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol--hydrochlorid
Die nach Beispiel lb erhaltene Lösung von 2-Methyl--5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol wird auf 70°C abgekühlt und tropfenweise mit 21,8 g Brom versetzt. Es wird noch 4 Stunden bei 70°C nachgerührt, das ausgefallene Hydrobromid nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung abgesaugt und mit konzentriertem wässrigem Ammoniak in die freie Base überführt. Diese wird in methanolischer Salzsäure gelöst und dann mit Äther das Hydrochlo-rid gefällt.
Schmelzpunkt: über 350°C.
Ber.: C 54,98 H 4,22 N 21,38 Cl 13,50
Gef.: C 54,70 H 4,37 N 21,35 Cl 13,52
Beispiel 3
5(6)-(3-Oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol a) 6-(4-Amino-3-nitro-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyrida-zinon
18,1 g 3-(4-Amino-3-nitro-benzoyl)-propionsäure werden wie in Beispiel la mit 18,1 g Hydrazinhydrat in 200 ml Eisessig umgesetzt.
Schmelzpunkt: über 330°C.
b) 6-(3,4-Diamino-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
4,68 g 6-(4-Amino-3-nitro-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-py-ridazinon werden in 500 ml Äthanol 4 Stunden bei 40°C in Gegenwart von 1 g Platindioxid mit Wasserstoff von 5 at reduziert. Die Lösung wird abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit einem heissen Gemisch aus 4 Teilen Iso-propanol und einem Teil Wasser gekocht und filtriert, wobei das Produkt beim Abkühlen aus dem Filtrat kristallisiert.
Schmelzpunkt: 226°C.
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c) 5(6)-(3-Oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimi-dazol
2,04 g (6-(3,4-Diamino-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyri-dazinon werden in 15 ml Ameisensäure 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abdestillieren der Ameisensäure wird der Rückstand aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 310°C.
Beispiel 4
2-n-Pentyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol-hydrochlorid
Analog Beispiel 3 aus 1,02 g 6-(3,4-Diamino-phenyl)-4,5--dihydro-3(2H)-pyridazinon und 10 ml Capronsäure durch Kochen unter Rückfluss. Die freie Base wird in Essigester aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlo-rid gefällt, das durch Auskochen mit Aceton von Verunreinigungen befreit wird.
Schmelzpunkt: 298-300°C.
Beispiel 5
2-Trifluormethyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
Analog Beispiel 3 aus 2,04 g 6-(3,4-Diamino-phenyl)--4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon und 15 ml Trifluoressigsäu-re. Der nach dem Abdestillieren der Trifluoressigsäure verbleibende Rückstand wird mit Wasser aufgekocht und aus Methanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 270°C.
Ber.: C 51,02 H 3,22 N 19,85
Gef.: C 50,80 H 3,49 N 19,70
Beispiel 6
2-(2-Fluorphenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl--benzimidazol-hydrochlorid a) 6-[3-Nitro-4-(2-fluor-benzoylamino)-phenyl]-4,5-dihy-dro-3(2 H)-pyridazinon
In eine zum Sieden erhitzte Lösung von 15,8 g 2-Fluor--benzoylchlorid in 350 ml Chlorbenzol werden portionsweise 11,7g 6-(4-Amino-3-nitro-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyri-dazinon gegeben und anschliessend noch 15 Stunden weitererhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt abgesaugt und zur Reinigung mit Äthanol ausgekocht.
b) 2-(2-Fluorphenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-py-ridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
7,12 g 6-[3-Nitro-4-(2-fluor-benzoyIamino)-phenyl]-4,5--dihydro-3(2H)-pyridazinon werden in 250 ml verdünnter äthanolischer Salzsäure bei 40°C und 5 at Wasserstoff in Gegenwart von 3,5 g Palladium/Kohle reduziert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird eingeengt, der Rückstand mit Wasser digeriert und nach dem Trocknen mit methanolischer Salzsäure aufgenommen, woraus das Hydrochlorid mit Äther gefällt wird.
Schmelzpunkt: 292°C.
Beispiel 7
2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6--pyridazinyl)-benzimidazol a) 6-[3-Nitro-4-(2,4-dimethoxy-benzoylamino)-phenyl]--4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Analog Beispiel 6a aus 13 g 6-(4-Amino-3-nitro-phenyl)--4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon und 22 g 2,4-Dimethoxy--benzoylchlorid.
b) 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro--2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Analog Beispiel 6b aus 6-[3-Nitro-4-(2,4-dimethoxy-ben-zoylamino)-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon. Zur Aufarbeitung wird filtriert, der Filterkuchen mit methanolisch-wässriger Salzsäure ausgekocht, heiss filtriert und das nach dem Abkühlen ausgefallene Hydrochlorid mit Ammoniak in die freie Base übergeführt.
Schmelzpunkt: 240°C.
Ber.: C 65,13 H 5,18 N 15,99
Gef.: C 65,10 H 5,27 N 15,80
Beispiel 8
2-Methyl-5(6)-(2-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol-hydrochlorid a) 2-Methyl-6-(3-nitro-4-acetylamino-phenyl)-4,5-dihy-dro-3(2H)-pyridazinon
Analog Beispiel la aus 3-(3-Nitro-4-acetylamino-benzoyl)--propionsäure und Methylhydrazin.
Schmelzpunkt: 235°C.
b) 2-Methyl-6-(3-amino-4-acetylamino-phenyl)-4,5-dihy-dro-3( 2 H)-pyridazinon
3,4 g 2-Methyl-6-(3-nitro-4-acetylamino-phenyl)-4,5-di-hydro-3(2H)-pyridazinon werden in einem Gemisch aus 250 ml Äthanol und 50 ml Eisessig bei 40°C und einem Wasserstoff druck von 5 at mit 1,5 g Palladium/Kohle im Laufe von 30 Minuten hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Mutterlauge eingeengt und der Rückstand mit Äther angerieben und abfiltriert.
c) 2-Methyl-5(6)-(2-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyri-dazinylj-benzimidazol-hydrochlorid
1,25 g des rohen 2-Methyl-6-(3-amino-4-acetylamino--phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinons werden in 60 ml Eisessig zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Eisessigs wird der Rückstand in Äthanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt.
Schmelzpunkt: 305°C.
Beispiel 9
2-Äthyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimi-dazol-hydrochlorid
Analog Beispiel 3 aus 6-(3,4-Diamino-phenyl)-4,5-dihy-dro-3(2H)-pyridazinon und Propionsäure. Die freie Base wird in methanolischer Salzsäure aufgenommen und mit Äther das Hydrochlorid gefällt.
Schmelzpunkt: 309°C.
Beispiel 10
5(6)-(3-Oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Analog Beispiel 2 aus 5(6)-(3-Oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyri-dazinyl)-benzimidazol.
Schmelzpunkt: über 325°C.
Ber.: C 53,40 H 3,64 N 22,50 Cl 14,29
Gef.: C 53,00 H 3,93 N 22,42 Cl 14,07
Beispiel 11
2-Methylmercapto-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol-hydrochlorid
4,93 g 2-Mercapto-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazi-nyl)-benzimidazol werden in 250 ml Dimethylformamid gelöst, 1,7 g Natriumbicarbonat und 2,8 g Methyljodid zugefügt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach
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Zugabe von weiteren 2,8 g Methyljodid wird nochmals eine Stunde bei 40-50°C gerührt. Man dampft etwa zur Hälfte ein, giesst in Wasser und löst das erhaltene Festprodukt in siedendem Äthanol. Das Hydrochlorid wird durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure gefällt und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.
Schmelzpunkt: über 300°C.
Beispiel 12
2-Isopropylmercapto-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazi-nyl)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 11 mit Isopropylbromid und Natriumhydrid als Base. Nach dem Eingiessen in Wasser wird ammoniakalisch gestellt.
Schmelzpunkt: 224-227°C (aus Äthanol).
Beispiel 13
5(6)-(2-Methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
1,35 g 2-Methyl-6-(3,4-diamino-phenyl)-4,5-dihydro--3(2H)-pyridazinon werden mit 10 ml Ameisensäure 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren der Ameisensäure wird mit Wasser ausgekocht und aus Isopropanol/Cy-clohexan umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 200°C.
Beispiel 14
2-Trifluormethyl-5(6)-(2-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6--pyridazinyl)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 13 mit Trifluoressigsäure. Es wird über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel zunächst Chloroform, dann Chloroform/Äthanol 15:1) und aus Isopropa-nol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 250°C.
Beispiel 15
2-Methyl-5(6)-(4-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazi-nyl)-benzimidazol a) 4-Methyl-6-(3-amino-4-acetamino-phenyl)-4,5-dihy-dro-3(2H)-pyridazinon
2,9 g 4-Methyl-6-(3-nitro-4-acetamino-phenyl)-4,5-dihy-dro-3(2H)-pyridazinon werden in 80 ml Äthanol und 20 ml Eisessig bei Raumtemperatur und 5 at in Gegenwart von 1,5 g Palladium-Kohle hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert, eingedampft und der Rückstand direkt weiterverwendet.
b) 2-Methyl-5(6)-(4-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyri-dazinyl)-benzimidazol
Das unter a) gewonnene Produkt wird in 80 ml Eisessig H Stunde zum Rückfluss erhitzt, auf Eis gegossen und die Mischung ammoniakalisch gestellt. Das ausgefallene Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 278-280°C.
Beispiel 16
2-Mercapto-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
Zu einer Lösung von 0,63 g Kaliumhydroxid in 11 ml 80%igem Äthanol werden 2 g 6-(3,4-Diaminophenyl)-4,5--dihydro-3(2H)-pyridazinon und 0,87 g Schwefelkohlenstoff gegeben und 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 20 ml Wasser zugesetzt, mit Eisessig angesäuert und der Niederschlag aus Dimethylformamid mit Eiswasser umgefällt.
Schmelzpunkt: über 300°C.
Beispiel 17
2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
Eine Lösung von 4,2 g 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(3--oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol und 2,22 g Natrium-3-nitrobenzolsulfonat in 45 ml ln-Natronlauge wird 3 Stunden auf 100°C erhitzt, dann werden weitere 0,5 g Na-trium-3-nitro-benzolsulfonat und 30 ml 2n-Natronlauge zugegeben und erneut 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Salzsäure neutralisiert. Das ausgefallene Produkt wird mit methanolischem Ammoniak aufgenommen, mit Wasser gefällt, und nach dem Trocknen mit Aceton/ Äther ausgekocht.
Schmelzpunkt: 263°C.
Beispiel 18
2-(4-M ethoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 17 aus 2-(4-Methoxy-phenyl)--5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol.
Schmelzpunkt: 281°C.
Beispiel 19
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol-methansulfonat
0,95 g 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro--2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden in 35 ml Eisessig von 80°C gelöst und tropfenweise 0,96 g Brom zugefügt. Es wird noch 3 Stunden bei 80°C nachgerührt, abgesaugt, das Produkt in heissem methanolischem Ammoniak aufgelöst und mit Wasser gefällt. Nach dem Trocknen wird in absolutem Methanol aufgenommen, mit methanolischer Methan-sulfonsäure versetzt und das ausgefallene Methansulfonat mit Aceton ausgekocht.
Schmelzpunkt: 338°C.
Beispiel 20
2-(4-Methylsulfinyl-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6--pyridazinyl)-benzimidazol
0,6 g 2-(4-Methylmercapto-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihy-dro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden in 100 ml Eisessig gelöst, mit 0,4 g 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt und 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es wird auf 100 ml Eiswasser gegossen, ammoniakalisch gestellt, mit Essigester extrahiert und über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Essigester).
Schmelzpunkt: 291°C.
Beispiel 21
2-(4-Methylsulfonyl-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6--pyridazinyl)-benzimidazol
1 g 2-(4-Methylmercapto-phenyI)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihy-dro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol wird in 200 ml Eisessig gelöst, mit 0,6 g 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt und 6 Stunden auf 70°C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 19.
Schmelzpunkt: 280 bis 284°C.
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620438
Beispiel 22
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
Ein Gemisch aus 250 mg 4-Methoxythiobenzoesäure--morpholid, 200 mg 6-(3,4-Diamino-phenyl)-3(2H)-pyrida-zinon und 200 mg Kaliumtertiärbutylat wird zusammengeschmolzen, nach 15 Minuten nimmt man mit Äthanol auf und chromatographiert über Kieselgel (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1).
Schmelzpunkt: 281°C.
Beispiel 23
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
400 mg 4-Methoxy-thiobenzoesäure-morpholid-metho-jodid und 200 mg 6-(3,4-Diamino-phenyl)-3(2H)-pyridazinon werden 15 Minuten in 3 ml Glycol gekocht. Nach Verdünnen mit Wasser wird mit Essigester extrahiert, die Essigesterphasen eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 281°C.
Beispiel 24
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
150 mg 4-Methoxy-benzoesäure-nitril und 200 mg 6-(3,4--Diamino-phenyl)-3(2H)-pyridazinon werden zusammengeschmolzen, in Äthanol aufgenommen und über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1).
Schmelzpunkt: 281°C.
Beispiel 25
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
150 mg 4-Methoxy-benzoesäure-nitril, 200 mg 6-(3,4--Diamino-phenyl)-3(2H)-pyridazinon und 200 mg Kaliumtertiärbutylat werden zusammengeschmolzen, in Äthanol aufgenommen und über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1).
Schmelzpunkt: 281°C.
Beispiel 26
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
Ein Gemisch aus 250 mg 4-Methoxybenzoesäure-phenyl-ester und 200 mg 6-(3,4-Diamino-phenyl)-3(2H)-pyridazinon wird 20 Minuten in der Schmelze gehalten, dann mit Äthanol aufgenommen und über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1).
Schmelzpunkt: 281°C.
Beispiel 27
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
200 mg 4-Methoxy-benzamidin-hydrochlorid und 200 mg 6-(3,4-Diamino-phenyl)-3(2H)-pyridazinon werden miteinander verrieben und 10 Minuten auf 190-200°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit heissem äthanolischen Ammoniak aufgenommen und auskristallisieren gelassen.
Schmelzpunkt: 281°C.
Beispiel 28
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
100 mg 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro--2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden in 2 ml siedendem Eisessig portionsweise mit 300 mg Chrom(VI)oxid versetzt. Danach giesst man auf Wasser, extrahiert mit Essigester und reinigt über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Chloroform/ Methanol 9:1).
Schmelzpunkt: 281°C.
Beispiel 29
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
100 mg 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro--2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden in 2 ml Chlorbenzol suspendiert und nach Zusatz von 100 mg N-Brom-succin-imid 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Nun wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1).
Schmelzpunkt: 281°C.
Beispiel 30
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
100 mg 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro--2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden in 2 ml Eisessig gelöst, 0,2 ml H202 (30% ig) zugesetzt und 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Man giesst auf Wasser, extrahiert mit Essigester, dampft ein und kristallisiert aus Äthanol um.
Schmelzpunkt: 281°C.
Beispiel 31
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
100 mg 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro--2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden in 2 ml Eisessig gelöst und in eine Lösung von 100 mg Natriumnitrit in 2 ml Wasser getropft. Schliesslich erwärmt man noch 15 Minuten auf 60°C, verdünnt mit Wasser und arbeitet in der üblichen Weise auf.
Schmelzpunkt: 281°C.
Beispiel 32
2-(4-Hydroxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 17 aus 2-(4-Hydroxy-phenyl)--5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol.
Schmelzpunkt: 252°C.
Beispiel 33
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6 )-{3-oxo-2H-6-pyridazinyl)--benzimidazol
0,05 g 2-(4-Hydroxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazi-nyl)-benzimidazol werden zu einer Lösung von 0,025 g Natrium in 2 ml Äthanol gegeben. Man fügt 0,2 ml Methyljodid zu und rührt 0,5 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Einengen wird mit Wasser versetzt, mit Essigester extrahiert und säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel; Laufmittel: Chloroform/Methanol 19:1).
Schmelzpunkt: 281°C.
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Beispiel 34
2-(4-Metkoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyrida-zinyl)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 33 aus 2-(4-Hydroxy-phenyl)--5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol und Dimethylsulfat.
Schmelzpunkt: 174°C.
Beispiel 35
2-Trifluorrnethyl-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Analog Beispiel 2 aus 2-Trifluormethyl-5(6)-(3-oxo-4,5--dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol. Umkristallisiert aus Methanol.
Schmelzpunkt: 298°C.
Claims (10)
- 620438
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolen der Formel IHworinRj ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine freie Mer-captogruppe oder eine Alkylmercaptogruppe oder einen gegebenenfalls durch ein Fluoratom, eine Methyl-, Hydroxy-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder Dimethylaminogruppe oder durch 1 bis 3 Methoxygruppen substituierten Phenylrest;A ein Wasserstoffatom;B ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder A zusammen mit B eine weitere Bindung; undR2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIBmit einer Carbonsäure der Formel IIIRi—COOH (III)oder einem funktionellen Derivat davon, monoacyliert und gleichzeitig oder anschliessend das gebildete Monoacylie-rungsprodukt cyclisiert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen von 80 bis 250°C durchführt.
- 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchführt.
- 5. Verfahrennach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I,worin A und B je ein Wasserstoffatom darstellen, zu einer entsprechenden Verbindung, worin A und B zusammen eine Bindung darstellen, dehydriert.
- 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ri eine durch die Methylmercaptogruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, durch Oxydation in die entsprechende Methylsulfinyl-phenyl-verbindung überführt.
- 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rx eine durch die Methylmercaptogruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, durch Oxydation in die entsprechende Methylsulfonyl-phenyl-verbindung überführt.
- 8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rj eine freie Mercaptogruppe bedeutet, durch Alky-lierung in die entsprechende Verbindung, worin Ri eine Alkylmercaptogruppe bedeutet, überführt.
- 9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ri eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, methyliert.
- 10. Anwendung des Verfahrens gemäss Patentanspruch 1 auf Ausgangsverbindungen der Formel IIaBworin eines der Symbole X und Y eine Aminogruppe und das andere eine Nitrogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel IIa in beliebiger Reihenfolge reduziert und mit einer Carbonsäure der Formel III oder einem funktionellen Derivat davon, monoacyliert und anschliessend das Monoacylierungsprodukt cyclisiert.
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