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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolen
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<tb> der <SEP> Formel <SEP> I <SEP> E
<tb> <SEP> AX
<tb> R11 <SEP> R2
<tb> <SEP> N <SEP> 61 <SEP> (1),
<tb> Rl ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine freie Mercaptogruppe oder eine Alkylmercaptogruppe oder einen gegebenenfalls durch ein Fluoratom, eine Methyl-, Hydroxy-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder Dimethylaminogruppe oder durch 1 bis 3 Methoxygruppen substituierten Phenylrest; A ein Wasserstoffatom; B ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder A zusammen mit B eine weitere Bindung;
und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II worin
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oder deren Ester mit einer Verbindung der Formel III H2N-NH-R2 (III) umsetzt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physilogisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen von 50 bis 150"C, durch- führt.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin A un B je ein Wasserstoffatom darstellen zu einer entsprechenden Verbindung, worin A und B zusammen eine Bindung darstellen, dehydriert.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rl eine durch die Methylmercaptogruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, durch Oxydation in die entsprechende Methylsulfinyl-phenyl-verbindung überführt.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rl eine durch die Methylmercaptogruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, durch Oxydation in die entsprechende Methylsulfonyl-phenyl-verbindung überführt.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rl eine freie Mercaptogruppe bedeutet, durch Alkylierung in die entsprechende Verbindung, worin Rl eine Alkylmercaptogruppe bedeutet, überführt.
8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rl eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, methyliert.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren gemäss Patentanspruch 1.
Die neuen Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere durch blutdrucksenkende, antithrombotische und cardiotonische Wirksamkeit aus.
Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des im Patentanspruch 1 definierten Verfahrens hergestellt.
Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel z. B. Eisessig, Äthanol oder Isopropanol, oder einem Überschuss der verwendeten Verbindung der Formel III bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen von 50 bis 150 C, durchgeführt.
Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Erhaltene Verbindungen der Formel I, worin A und B Wasserstoffatome darstellen, können gewünschtenfalls nachträglich durch Dehydrierung in Verbindungen der Formel I, worin A und B zusammen eine weitere Kohlenstoff/Kohlenstoff-Bindung bedeuten, übergeführt werden. Die Dehydrierung kann mit Brom in Eisessig, Phosphorpentachlorid, 3-nitro-benzolsulfonsaurem Natrium, Chromtrioxid, Bromsuccinimid, Wasserstoffperoxid oder Natriumnitrit nach bekannten Methoden durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel I, in der Rl einen durch einen Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylrest substituierten Phenylrest bedeuten, können aus den entsprechenden Methylmercaptophenylverbindungen durch Oxidation nach bekannten Methoden erhalten werden.
Methylsulfinylreste erhält man beispielsweise durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid bei Raumtemperatur, die Methylsulfonyl-Verbindung durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid bei Temperaturen um 70"C.
Erhaltene Verbindungen der Formel I, in denen R1 einen durch eine Hydroxygruppe substituierten Phenylrest darstellt, können anschliessend methyliert werden. Die Methylierung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, mit Methyljodid oder Dimethylsulfat in Gegenwart einer an
organische Base oder mit Diazomethan, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 25 C, durchgeführt.
Erhaltene Verbindungen der Formel I, worin Rl eine Mercaptogruppe darstellt, können durch Alkylierungsmittel, wie Methyljodid, Dimethylsulfat, Isopropylbromid, gegebenenfalls in Gegenwart von Basen, wie Natriumbicarbonat, Kaliumtert.-butylat, Natriumamid und Natriumhydrid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Äthanol, Isopropanol, Glycoldimethyläther, in die entsprechenden Alkylmercaptoverbindungen übergeführt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden.
Als Säuren haben sich hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II und III kann man nach literaturbekannten Verfahren erhalten (siehe Beispiele).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere blutdrucksenkende, antithrombotische und cardiotonische Wirkungen. Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen untersucht: A = 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol-hydrochlorid; B= 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazolhydrochlorid; C= 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro- 2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol; D = 2-(2-Fluorphenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid; E = 2-Trinuormethyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro- 2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol;
; F = 2-Methyl-5(6)-(2-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid; G = 5(6)-(3-Oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyndazinyl)-benzimidazol; H= 2-(4-Methoxyphenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro- 2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol; und I= 2-(4-Methoxyphenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)benzimidazol-methansulfonat.
1) Bestimmung der Thrombozytenaggregation nach Bon und Cross (J. Physiol. 170 (1964) 397):
Die Thrombozytenaggregation wurde in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Hierbei wurde der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte nach Zugabe von handelsüblichem Collagen der Firma Sigma, St. Louis/ USA, welches 1 mg Collagen-Fibrillen pro ml enthält, photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wurde auf die Aggregationsgeschwindigkeit (Vmax) geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die grösste Lichtdurchlässigkeit vorlag, diente zur Berechnung der optical density (OD.). Zur maximalen Aggregations auslösung werden ca. 0,01 ml der Collagenlösung zu 1 ml plättchenreichem Plasma gegeben.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Verbindung Hemmung in % nach Gabe von 10-4 Mol/l O.D.
A 100% B 100%
E 100%
G 100%
H 100%
2) Bestimmung der blutdrucksenkenden Wirkung:
Die Bestimmung der blutdrucksenkenden Wirkung erfolgte an mischrassigen Hunden beiderlei Geschlechts mit einem Körpergewicht zwischen 19 und 26 kg, welche mit Chloralose/ Urethan (54 + 270 mg/kg i. v.) und Nembutal (10 mg/kg i. v.) narkotisiert wurden. Die Tiere wurden nach Tracheotomie mit einem Harvard-Respirator künstlich mit Raumluft beatmet.
Der arterielle Blutdruck wurde in einer Arteria femoralis mit einem Statham-Druckaufnehmer P 23 Dc gemessen und auf einem Grass-Polygraphen registriert. Hierbei wurden die zu untersuchenden Substanzen in wässriger Lösung intravenös in eine Vena saphena injiziert.
Die nachfolgende Tabelle enthält die Mittelwerte aus 3 Versuchen: Substanz Dosis mgSkg Blutdrucksenkung 1.v. mm Hg A 0,25 7/9
1,00 26/38 B 0,5 18/25
1,0 33/32 C 0,25 17/14
1,0 33/44
3) Bestimmung der positiv inotropen Wirkung:
Die Bestimmung der positiv inotropen Wirkung erfolgte als Wirkung auf die Kontraktilität isolierter, spontanschlagender Meerschweinchen-Vorhöfe. Hierzu wurden frisch entnommene Meerschweinchen-Herzvorhöfe in ein Organbad von 100 ml überführt, das mit Tyrode-Lösung von 30 C gefüllt war. Das Bad wurde mit Carbogen (95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid) durchperlt. Die Spontankontraktionen wurden isometrisch über einen Grass-Force-Displacement-Transducer FT 03 C auf einem Grass-Polygraphen registriert.
Die Vordehnung der Vorhöfe betrug 1 g. Nach einer Äquilibrierungszeit von 20 bis 30 Minuten wurden die zu prüfenden Substanzen in einer Konzentration von 10-5 g/ml zugegeben.
Die nachstehende Tabelle enthält die gefundenen Mittelwerte aus mindestens 5 verschiedenen Vorhöfen: Substanz Kontraktilitätssteigerung in % A 30 B 20 C 12 D 15 F 13 I 33
Die neuen Verbindungen der Formel I können zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen Zubereitungsformen, wie Tabletten, Dragees, Suppositorien, Ampullen oder Tropfen, eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt hierbei 25 bis 200 mg, vorzugsweise jedoch 50 bis 150 mg.
Da die Verbindungen der Formel I in ihren tautomeren Formen 1 H bzw. 3 H vorliegen können, wurde der Substitutionsort am Benzimidazolkern mit 5(6) bezeichnet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
2-Isopropyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6 pyridazinel)-benzimidazol a) 4-(3-Amino-4-isobutyrylamino-phenyl)-
4-oxo-buttersäure-methylester
15,5 g 4-(3-Nitro-4-isobutyrylamino-phenyl)-4-oxo-buttersäure-methylester werden in 480 ml Äthanol bei Raumtem peratur und 5 at Druck mit 4 g Palladium-Kohle reduziert.
Es wird abgesaugt, mit heissem Äthanol aufgenommen, filtriert und auskristallisieren gelassen.
Schmelzpunkt: 178"C.
b) 2-Isopropyl-5(6)-(3-äthoxycarbonyl)- 1 oxo- 1-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid
7 g 4-(3-Amino-4-isobutyrylamino-phenyl)-4-oxo-buttersäure-methylester werden mit 100 ml äthanolischer Salzsäure 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt mit Äther gefällt und ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
c) 2-lsopropyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro- 2H- 6 -pyridazinyl) -benzimidazol
2 g 2-Isopropyl-5(6)-(3-äthoxycarbonyl 1-oxo-1-propyl)benzimidazol-hydrochlorid und 10 g Hydrazinhydrat werden in 10 ml Isopropanol 1/2 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren des Isopropanols wird mit Wasser aufgekocht, vom Unlöslichen abfiltriert, und das nach dem Abkühlen angefallene Produkt mit Aceton ausgekocht.
Schmelzpunkt: 230"C.
Beispiel 2
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5 dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol a) 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-äthoxycarbonyl
1 -oxo- 1 -propyl)-benzimidazol-hydrochlorid
22 g 4-[3-Nitro-4-(4-methoxy-benzoyl-amino)-phenylj-4- oxo-buttersäure-methylester werden in 500 ml Äthanol bei Raumtemperatur und 5 at in Gegenwart von 5 g Palladium Kohle 13/4 Stunden reduziert. Das ausgefallene Gemisch aus Katalysator und 4-[3-Amino-4-(4-methoxy-benzoyl-amino) phenyl]-4-ceo-buttersäure-methylester wird in 1600 ml Äthanol suspendiert und unter Einleiten von gasförmigem Chlorwasserstoff 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Produkt aus dem Filtrat mit Äther gefällt.
Schmelzpunkt: 240"C.
b) 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5 dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazol
12,6 g 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-äthoxycarbonyl-1 oxo- 1 -propyl) -benzimidazol-hydrochlorid werden in einem Gemisch aus 50 ml Isopropanol und 25 g 80%igem Hydrazinhydrat 1/2 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Der nach dem Abdestillieren des Isopropanols zurückbleibende kristalline Niederschlag wird mit kaltem Isopropanol ausgewaschen und noch einmal mit Wasser ausgekocht.
Schmelzpunkt: 174"C.
Beispiel 3
2-Phenyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H
6-pyridazinyl) -benzimidazol
2,5 g 2-Phenyl-5(6)-(3-äthoxycarbonyl-1-oxo-1-propyl)benzimidazol-hydrochlorid werden in 70 ml Äthanol gelöst, mit 40 ml 80 %igem Hydrazinhydrat versetzt und t/2 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in 400 ml Wasser gegossen, das ausgefallene Produkt abgesaugt und aus Methanol und wenig Wasser umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 265"C.
Beispiel 4
2-(4-Methyl-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5 dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-(4-Methyl-phenyl)-5(6) (3 -äthoxycarbonyl-1 -oxo-1 -propyl)-benzimidazol- hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 266"C (aus Essigester).
Beispiel 5
2-(4-Methylmercapto-phenyl)-5(6)-(3-oxo
4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol a) 2-(4-Methylmercapto-phenyl)-5(6)-(3-methoxy carbonyl-1 -oxo-1-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid
2,5 g 6-[3-Nitro-4-(4-methylmercapto-benzoyl-amino)- phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon werden in 200 ml methanolischer Salzsäure bei Raumtemperatur und 5 at in Gegenwart von 2,5 g Palladium-Kohle zu 6-[3-Amino-4-(4-methylmercapto-benzoylamino) phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon reduziert.
Das Produkt fällt teilweise aus und wird zusammen mit dem Katalysator abgesaugt, ein anderer Teil wird durch Einengen der Mutterlaugen gewonnen. Beide Fraktionen werden ohne den Katalysator abzutrennen vereinigt, in 100 ml Methanol suspendiert und unter Einleiten von Chlorwasserstoff 11/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man filtriert heiss, saugt das beim Erkalten auskristallisierende Produkt ab, wäscht mit Äthanol und Äther und verarbeitet nach dem Trocknen direkt weiter.
b) 2-(4-Methylmercapto-phenyl)-5(6)-(3-oco
4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
6,8 g 2-(4-Methylmercapto-phenyl)-5(6)-(3-methoxycarbo nyl- 1-oxo- 1-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid werden in einer Mischung aus 80 ml Eisessig und 10 ml Hydrazinhydrat 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Man giesst auf Eis und reinigt das ausgefallene Produkt über Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol 19:1).
Schmelzpunkt: 248 C.
Beispiel 6
2-(4-Dimethylamino-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5 dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 5 aus 6-[3-Nitro-4-(4-dimethyl aminobenzoyl-amino)-phenyl]-4,5-dihydro-3 (2H)pyridazinon. Das Rohprodukt wird aus methanolischem Ammoniak mit Wasser gefällt.
Schmelzpunkt: 246 bis 249 C.
Beispiel 7 2-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo
4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 2b) aus 2-(3,4,5-Trimethoxy phenyl)-5(6)-(3-äthoxycarbonyl-1-oxo-1-propyl)-benz- imidazol-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 310"C.
Beispiel 8 2-(2-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-
2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-(2-Methoxy-phenyl)5(6) -(3-äthoxycarbonyl- 1-oxo- 1 -propyl)-benzimidazol-hdro- chlorid. Das Hydrochlorid wird aus Äthanol mit ätherischer Salzsäure gefällt.
Schmelzpunkt: 2630 C.
Beispiel 9
2-(3 ,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5- dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 2b) aus 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5(6)-(3-äthoxycarbonyl-1-oxo-1-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 167"C.
Beispiel 10
2-(3-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro
2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
2,0 g 2-(3-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-äthoxycarbonyl)-1 oxo- 1 -propyl)-benzimidazol-hydrochlorid werden mit 10 ml 80%igem Hydrazinhydrat 10 Minuten zum Rückfluss erhitzt.
Anschliessend wird mit Wasser versetzt und der Niederschlag aus Aceton umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 260"C.
Beispiel 11 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(4-methyl-3-oxo-4,5- dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)5(6)-(3-äthoxycarbonyl- 1-oxo-1-butyl)-benzimidazolhydrochlorid. Das Hydrochlorid wird aus Chloroform/ Methanol 1:1 mit ätherischer Salzsäure gefällt.
Schmelzpunkt: 257 bis 260"C.
Beispiel 12
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(4-methyl-3-oxo
4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 5b) aus 2-(4-Methoxy-phenyl)5(6)-(3-methoxycarbonyl- 1-oxo- -butyl)-benzimidazol- hydrochlorid. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel: Chloroform/Methanol 50:1 bis 19:1), in Äthanol aufgenommen und mit Wasser gefällt.
Schmelzpunkt: 140 bis 1500C.
Beispiel 13
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(2-methyl-3-oxo
4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 2b) aus 2-(4-Methoxy-phenyl)5(6)-(3-äthoxycarbonyl- 1 -oxo-1-propyl)-benzimidazol- hydrochlorid und Methylhydrazin.
Schmelzpunkt: 900C (aus Isopropanol/Cyclohexan 2:1).
Beispiel 14 2-(2-Methoxy-phenyl)-5(6)-(2-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-
2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 2-(2-Methoxy-phenyl) 5(6)-(3-äthoxycarbonyl-1-oxo-1-propyl)-benzimidazol- hydrochlorid. Das Hydrochlorid wird aus Isopropanol mit ätherischer Salzsäure gefällt.
Schmelzpunkt: 282 bis 284"C.
Beispiel 15
2-(2-Fluor-phenyl)-5(6)-(2-methyl-3-oxo-4,5-dihydro
2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 2-(2-Fluor-phenyl)-5(6) (3-äthoxycarbonyl-1-oxo -1 -propyl) -benzimidazol-hydrochlorid. Das Hydrochlorid wird aus Methanol mit ätherischer Salzsäure gefällt.
Schmelzpunkt: 322"C.
Beispiel 16
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(2,4-dimethyl-3-oxo
4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 5b) aus 2-(4-Methoxy-phenyl)5(6)-(3-methoxycarbonyl-1-oxo-1-butyl)-benzimidazolhydrochlorid und Methylhydrazin.
Schmelzpunkt: 120 bis 1300C (aus Äthanol/Wasser).
Beispiel 17 2-(4-Methylsulfinyl-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5 dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazol
0,6 g 2-(4-Methylmercapto-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazol werden in 100 ml Eisessig gelöst, mit 0,4 g 30%igem Wasserstoffperoxyd versetzt und 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es wird auf 100 ml Eiswasser gegossen, ammoniakalisch gestellt, mit Essigester extrahiert und über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel:Essigester).
Schmelzpunkt: 291"C.
Beispiel 18 2-(4-Methylsulfonyl-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5 dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
1 g 2-(4-Methylmercapto-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihy dro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol wird in 200 ml Eisessig gelöst, mit 0,6 g 30%igem Wasserstoffperoxyd versetzt und 6 Sunden auf 70"C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 17.
Schmelzpunkt: 280 bis 284"C.
Beispiel 19 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-
6-pyridazinyl)-benzimidazol
100 mg 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden in 2 ml siedendem Eisessig portionsweise mit 300 mg Chrom(VI)-oxyd versetzt.
Danach giesst man auf Wasser, extrahiert mit Essigester und reinigt über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Chloroform/ Methanol 9:1).
Schmelzpunkt: 281"C.
Beispiel 20 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-
6-pyridazinyl) -benzimidazol
100 mg 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden in 2 ml Chlorbenzol suspendiert und nach Zusatz von 100 mg N-Brom-succinimid 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Nun wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1).
Schmelzpunkt: 281"C.
Beispiel 21 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-
6-pyridazinyl)-benzimidazol
100 mg 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro 2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden in 2 ml Eisessig gelöst, 0,2 ml H202 (30%ig) zugesetzt und 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Man giesst auf Wasser, extrahiert mit Essigester, dampft ein und kristallisiert aus Äthanol um.
Schmelzpunkt: 281"C.
Beispiel 22 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol
100 mg 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro 2H-6-pyddazinyl)-benzimidazol werden in 2 ml Eisessig gelöst und in eine Lösung von 100 mg Natriumnitrit in 2 ml Wasser getropft. Schliesslich erwärmt man noch 15 Minuten auf 60"C, verdünnt mit Wasser und arbeitet in der üblichen Weise auf.
Schmelzpunkt: 281"C.
Beispiel 23 2-(4 -Hydroxy-phenyl) -5 (6) -(3 -oxo-4,5 -dihydro -
2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 2b) aus 2-(4-Hydroxy-phenyl)5(6)-(3-äthoxycarbonyl-1-oxo-1 -propyl)-benzimidazolhydrochlorid.
Schmelzpunkt: 3380 C.
Beispiel 24 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol
0,05 g 2-(4-Hydroxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden zu einer Lösung von 0,025 g Natrium in 2 ml Äthanol gegeben. Man fügt 0,2 ml Methyljodid zu und rührt 0,5 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Einengen wird mit Wasser versetzt, mit Essigester extrahiert und säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel; Laufmittel: Chloroform/Methanol 19:1).
Schmelzpunkt: 2810 C.
Beispiel 25
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5 dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 24 aus 2-(4-Hydroxy-phenyl) 5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol und Dimethylsulfat.
Schmelzpunkt: 174"C.
Beispiel 26 2-Methylmercapto-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro
2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
4,93 g 2-Mercapto-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyrid azinyl)-benzimidazol werden in 250 ml Dimethylformamid gelöst, 1,7 g Natrimbicarbonat und 2,8 g Methyljodid zugefügt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiteren 2,8 g Methyljodid wird nochmals eine Stunde bei 40 bis 500C gerührt. Man dampft etwa zur Hälfte ein, giesst in Wasser und löst das erhaltene Festprodukt in siedendem Äthanol. Das Hydrochlorid wird durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure gefällt und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt: über 300"C.
Beispiel 27
2-Isopropylmercapto-5(6)-(3-oxo-4,5 dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 26 mit Isopropylbromid und Natriumhydrid als Base. Nach dem Eingiessen in Wasser wird ammoniakalisch gestellt.
Schmelzpunkt: 224 bis 227"C (aus Äthanol).
** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of new benzimidazoles
EMI1.1
<tb> of the <SEP> formula <SEP> I <SEP> E
<tb> <SEP> AX
<tb> R11 <SEP> R2
<tb> <SEP> N <SEP> 61 <SEP> (1),
<tb> R1 is a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms, a free mercapto group or an alkyl mercapto group or one optionally by a fluorine atom, a methyl, hydroxyl, methylmercapto, methylsulfinyl, methylsulfonyl or dimethylamino group or by 1 to 3 phenyl radicals substituted by methoxy groups; A is a hydrogen atom; B represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or A together with B represents a further bond;
and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms, and of their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids, characterized in that a compound of the formula II in which
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or their esters are reacted with a compound of the formula III H2N-NH-R2 (III) and the process products are converted, if appropriate, into their physically compatible salts with inorganic or organic acids.
2. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the reaction in a solvent.
3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the reaction at elevated temperatures, for. B. at temperatures from 50 to 150 "C.
4. The method according to claim 1, characterized in that a resulting compound of formula I, wherein A and B each represent a hydrogen atom to a corresponding compound, wherein A and B together represent a bond, dehydrogenated.
5. The method according to claim 1, characterized in that a compound of the formula I obtained, wherein Rl is a phenyl group substituted by the methyl mercapto group, is converted by oxidation into the corresponding methylsulfinylphenyl compound.
6. The method according to claim 1, characterized in that a compound of formula I obtained, wherein Rl is a phenyl group substituted by the methyl mercapto group, is converted by oxidation into the corresponding methylsulfonylphenyl compound.
7. The method according to claim 1, characterized in that a compound of the formula I obtained, in which Rl is a free mercapto group, is converted by alkylation into the corresponding compound in which Rl is an alkyl mercapto group.
8. The method according to claim 1, characterized in that methylating a compound of formula I obtained, wherein Rl is a phenyl group substituted by a hydroxy group.
The invention relates to a method according to claim 1.
The new compounds of formula I and their physiologically tolerable salts with inorganic and organic acids are distinguished by valuable pharmacological properties, in particular by hypotensive, antithrombotic and cardiotonic activity.
The compounds of formula I are prepared using the method defined in claim 1.
The reaction is conveniently in a solvent such. B. glacial acetic acid, ethanol or isopropanol, or an excess of the compound of formula III used at elevated temperatures, for. B. at temperatures of 50 to 150 C.
However, the reaction can also be carried out without a solvent.
Compounds of the formula I obtained in which A and B are hydrogen atoms can, if desired, be converted subsequently into compounds of the formula I in which A and B together represent a further carbon / carbon bond by dehydrogenation. The dehydrogenation can be carried out using bromine in glacial acetic acid, phosphorus pentachloride, sodium 3-nitro-benzenesulfonate, chromium trioxide, bromosuccinimide, hydrogen peroxide or sodium nitrite by known methods. The compounds of the formula I in which R1 is a phenyl radical substituted by a methylsulfinyl or methylsulfonyl radical can be obtained from the corresponding methylmercaptophenyl compounds by oxidation by known methods.
Methylsulfinyl residues are obtained, for example, by oxidation with hydrogen peroxide at room temperature, the methylsulfonyl compound by oxidation with hydrogen peroxide at temperatures around 70 ° C.
Compounds of the formula I obtained in which R1 is a phenyl radical substituted by a hydroxyl group can then be methylated. The methylation is conveniently carried out in a solvent such as ethanol with methyl iodide or dimethyl sulfate in the presence of a
organic base or with diazomethane, preferably at temperatures between 0 and 25 C.
Compounds of the formula I obtained in which Rl represents a mercapto group can be obtained by alkylating agents such as methyl iodide, dimethyl sulfate, isopropyl bromide, optionally in the presence of bases such as sodium bicarbonate, potassium tert-butoxide, sodium amide and sodium hydride, optionally in a solvent such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide , Ethanol, isopropanol, glycol dimethyl ether, are converted into the corresponding alkyl mercapto compounds.
If desired, the compounds of the formula I obtained can be converted into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
For example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid have proven suitable as acids for this purpose.
The compounds of formulas II and III used as starting materials can be obtained by processes known from the literature (see examples).
As already mentioned at the beginning, the new compounds of the formula I have valuable pharmacological properties, in particular hypotensive, antithrombotic and cardiotonic effects. For example, the following compounds were examined for their biological effects: A = 2-methyl-5 (6) - (3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole hydrochloride; B = 2-methyl-5 (6) - (3-oxo-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole hydrochloride; C = 2- (2,4-dimethoxyphenyl) -5 (6) - (3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole; D = 2- (2-fluorophenyl) -5 (6) - (3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole hydrochloride; E = 2-trinormethyl-5 (6) - (3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole;
; F = 2-methyl-5 (6) - (2-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole hydrochloride; G = 5 (6) - (3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyndazinyl) benzimidazole; H = 2- (4-methoxyphenyl) -5 (6) - (3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole; and I = 2- (4-methoxyphenyl) -5 (6) - (3-oxo-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole methanesulfonate.
1) Determination of platelet aggregation according to Bon and Cross (J. Physiol. 170 (1964) 397):
Platelet aggregation was measured in platelet-rich plasma from healthy subjects. The course of the decrease in optical density after the addition of commercially available collagen from Sigma, St. Louis / USA, which contains 1 mg collagen fibrils per ml, was measured and recorded photometrically. The rate of aggregation (Vmax) was inferred from the angle of inclination of the density curve. The point on the curve at which the greatest light transmittance was present was used to calculate the optical density (OD.). For maximum triggering of aggregation, approx. 0.01 ml of the collagen solution is added to 1 ml of platelet-rich plasma.
The following table contains the values found:
Compound inhibition in% after administration of 10-4 mol / l O.D.
A 100% B 100%
E 100%
G 100%
H 100%
2) Determination of the hypotensive effect:
The blood pressure lowering effect was determined on mixed-breed dogs of both sexes with a body weight between 19 and 26 kg, which were anesthetized with chloralose / urethane (54 + 270 mg / kg IV) and nembutal (10 mg / kg IV). After tracheotomy, the animals were artificially ventilated with room air using a Harvard respirator.
Arterial blood pressure was measured in a femoral artery with a Statham P 23 Dc pressure transducer and recorded on a Grass polygraph. The substances to be examined were injected intravenously into an aqueous saphena in aqueous solution.
The following table contains the mean values from 3 experiments: Substance Dose mgSkg Lower blood pressure 1.v. mm Hg A 0.25 7/9
1.00 26/38 B 0.5 18/25
1.0 33/32 C 0.25 17/14
1.0 33/44
3) Determination of the positive inotropic effect:
The positive inotropic effect was determined as the effect on the contractility of isolated, spontaneously striking guinea pig atria. For this purpose, freshly removed guinea pig auricles were transferred to an organ bath of 100 ml, which was filled with Tyrode solution at 30 ° C. The bath was bubbled with carbogen (95% oxygen and 5% carbon dioxide). The spontaneous contractions were recorded isometrically on a Grass polygraph using a FT 03 C grass force displacement transducer.
The pre-stretch of the atria was 1 g. After an equilibration time of 20 to 30 minutes, the substances to be tested were added in a concentration of 10-5 g / ml.
The table below contains the mean values found from at least 5 different atria: Substance contractility increase in% A 30 B 20 C 12 D 15 F 13 I 33
For pharmaceutical use, the new compounds of the formula I can, if appropriate in combination with other active substances, be incorporated into the customary preparation forms, such as tablets, dragées, suppositories, ampoules or drops. The single dose is 25 to 200 mg, but preferably 50 to 150 mg.
Since the compounds of the formula I can exist in their tautomeric forms 1 H or 3 H, the substitution site on the benzimidazole nucleus was designated 5 (6).
The following examples are intended to explain the invention in more detail.
example 1
2-isopropyl-5 (6) - (3-oxo-4,5-dihydro-2H-6 pyridazinel) -benzimidazole a) 4- (3-amino-4-isobutyrylamino-phenyl) -
4-oxo-butyric acid methyl ester
15.5 g of 4- (3-nitro-4-isobutyrylamino-phenyl) -4-oxo-butyric acid methyl ester are reduced in 480 ml of ethanol at room temperature and 5 at pressure with 4 g of palladium-carbon.
It is filtered off, taken up with hot ethanol, filtered and allowed to crystallize.
Melting point: 178 "C.
b) 2-Isopropyl-5 (6) - (3-ethoxycarbonyl) - 1 oxo-1-propyl) benzimidazole hydrochloride
7 g of methyl 4- (3-amino-4-isobutyrylamino-phenyl) -4-oxobutyrate are refluxed with 100 ml of ethanolic hydrochloric acid for 1 hour. After cooling, the product is precipitated with ether and used in the next step without further purification.
c) 2-Isopropyl-5 (6) - (3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole
2 g of 2-isopropyl-5 (6) - (3-ethoxycarbonyl 1-oxo-1-propyl) benzimidazole hydrochloride and 10 g of hydrazine hydrate are refluxed in 10 ml of isopropanol for 1/2 hour. After the isopropanol has been distilled off, the mixture is boiled with water, the insolubles are filtered off, and the product obtained after cooling is boiled out with acetone.
Melting point: 230 "C.
Example 2
2- (4-methoxyphenyl) -5 (6) - (3-oxo-4,5 dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole a) 2- (4-methoxyphenyl) -5 (6) - (3-ethoxycarbonyl
1-oxo-1-propyl) benzimidazole hydrochloride
22 g of methyl 4- [3-nitro-4- (4-methoxy-benzoyl-amino) -phenylj-4-oxo-butyrate are dissolved in 500 ml of ethanol at room temperature and 5 at in the presence of 5 g of palladium-carbon 13/4 Hours reduced. The precipitated mixture of catalyst and 4- [3-amino-4- (4-methoxy-benzoyl-amino) phenyl] -4-ceo-butyric acid methyl ester is suspended in 1600 ml of ethanol and refluxed for 1 hour while passing in gaseous hydrogen chloride heated. The catalyst is filtered off and the product is precipitated from the filtrate with ether.
Melting point: 240 "C.
b) 2- (4-methoxyphenyl) -5 (6) - (3-oxo-4,5 dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole
12.6 g of 2- (4-methoxyphenyl) -5 (6) - (3-ethoxycarbonyl-1 oxo-1-propyl) -benzimidazole hydrochloride are mixed in a mixture of 50 ml of isopropanol and 25 g of 80% hydrazine hydrate Heated to reflux for 1/2 hour. The crystalline precipitate remaining after the isopropanol has been distilled off is washed out with cold isopropanol and boiled again with water.
Melting point: 174 "C.
Example 3
2-phenyl-5 (6) - (3-oxo-4,5-dihydro-2H
6-pyridazinyl) benzimidazole
2.5 g of 2-phenyl-5 (6) - (3-ethoxycarbonyl-1-oxo-1-propyl) benzimidazole hydrochloride are dissolved in 70 ml of ethanol, mixed with 40 ml of 80% hydrazine hydrate and t / 2 hour to Reflux heated. After cooling, it is poured into 400 ml of water, the precipitated product is filtered off with suction and recrystallized from methanol and a little water.
Melting point: 265 "C.
Example 4
2- (4-methylphenyl) -5 (6) - (3-oxo-4,5 dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole
Prepared analogously to Example 3 from 2- (4-methylphenyl) -5 (6) (3 -ethoxycarbonyl-1-oxo-1-propyl) -benzimidazole hydrochloride.
Melting point: 266 "C (from ethyl acetate).
Example 5
2- (4-methylmercapto-phenyl) -5 (6) - (3-oxo
4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole a) 2- (4-methylmercapto-phenyl) -5 (6) - (3-methoxycarbonyl-1-oxo-1-propyl) benzimidazole hydrochloride
2.5 g of 6- [3-nitro-4- (4-methylmercapto-benzoyl-amino) -phenyl] -4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinone are dissolved in 200 ml of methanolic hydrochloric acid at room temperature and 5 at in Presence of 2.5 g palladium-carbon reduced to 6- [3-amino-4- (4-methylmercapto-benzoylamino) phenyl] -4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinone.
The product partially precipitates and is sucked off together with the catalyst, another part is obtained by concentrating the mother liquors. Both fractions are combined without removing the catalyst, suspended in 100 ml of methanol and heated to reflux for 11/2 hours with the introduction of hydrogen chloride. It is filtered hot, the product which crystallizes out on cooling is filtered off with suction, washed with ethanol and ether and processed immediately after drying.
b) 2- (4-methylmercapto-phenyl) -5 (6) - (3-oco
4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole
6.8 g of 2- (4-methylmercapto-phenyl) -5 (6) - (3-methoxycarbonyl-1-oxo-1-propyl) benzimidazole hydrochloride are mixed in a mixture of 80 ml of glacial acetic acid and 10 ml of hydrazine hydrate 1 Heated to reflux for one hour. It is poured onto ice and the precipitated product is purified on silica gel (eluent: chloroform / methanol 19: 1).
Melting point: 248 C.
Example 6
2- (4-Dimethylaminophenyl) -5 (6) - (3-oxo-4,5 dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole
Prepared analogously to Example 5 from 6- [3-nitro-4- (4-dimethyl aminobenzoylamino) phenyl] -4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone. The crude product is precipitated from water from methanolic ammonia.
Melting point: 246 to 249 C.
Example 7 2- (3,4,5-Trimethoxyphenyl) -5 (6) - (3-oxo
4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole
Prepared analogously to Example 2b) from 2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -5 (6) - (3-ethoxycarbonyl-1-oxo-1-propyl) -benzimidazole hydrochloride.
Melting point: 310 "C.
Example 8 2- (2-methoxyphenyl) -5 (6) - (3-oxo-4,5-dihydro-
2H-6-pyridazinyl) benzimidazole hydrochloride
Prepared analogously to Example 3 from 2- (2-methoxyphenyl) 5 (6) - (3-ethoxycarbonyl-1-oxo-1-propyl) -benzimidazole-hdrochloride. The hydrochloride is precipitated from ethanol with ethereal hydrochloric acid.
Melting point: 2630 C.
Example 9
2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -5 (6) - (3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole
Prepared analogously to Example 2b) from 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -5 (6) - (3-ethoxycarbonyl-1-oxo-1-propyl) benzimidazole hydrochloride.
Melting point: 167 "C.
Example 10
2- (3-methoxyphenyl) -5 (6) - (3-oxo-4,5-dihydro
2H-6-pyridazinyl) benzimidazole
2.0 g of 2- (3-methoxyphenyl) -5 (6) - (3-ethoxycarbonyl) -1 oxo-1-propyl) benzimidazole hydrochloride are refluxed for 10 minutes with 10 ml of 80% hydrazine hydrate.
Water is then added and the precipitate is recrystallized from acetone.
Melting point: 260 "C.
Example 11 2- (2,4-Dimethoxy-phenyl) -5 (6) - (4-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole hydrochloride
Prepared analogously to Example 3 from 2- (2,4-dimethoxyphenyl) 5 (6) - (3-ethoxycarbonyl-1-oxo-1-butyl) benzimidazole hydrochloride. The hydrochloride is precipitated from chloroform / methanol 1: 1 with ethereal hydrochloric acid.
Melting point: 257 to 260 "C.
Example 12
2- (4-methoxyphenyl) -5 (6) - (4-methyl-3-oxo
4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole
Prepared analogously to Example 5b) from 2- (4-methoxyphenyl) 5 (6) - (3-methoxycarbonyl-1-oxo-butyl) benzimidazole hydrochloride. The product is purified by column chromatography (silica gel: chloroform / methanol 50: 1 to 19: 1), taken up in ethanol and precipitated with water.
Melting point: 140 to 1500C.
Example 13
2- (4-methoxyphenyl) -5 (6) - (2-methyl-3-oxo
4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole
Prepared analogously to example 2b) from 2- (4-methoxyphenyl) 5 (6) - (3-ethoxycarbonyl-1-oxo-1-propyl) benzimidazole hydrochloride and methylhydrazine.
Melting point: 900C (from isopropanol / cyclohexane 2: 1).
Example 14 2- (2-methoxyphenyl) -5 (6) - (2-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-
2H-6-pyridazinyl) benzimidazole hydrochloride
Prepared analogously to Example 13 from 2- (2-methoxyphenyl) 5 (6) - (3-ethoxycarbonyl-1-oxo-1-propyl) benzimidazole hydrochloride. The hydrochloride is precipitated from isopropanol with ethereal hydrochloric acid.
Melting point: 282 to 284 "C.
Example 15
2- (2-fluoro-phenyl) -5 (6) - (2-methyl-3-oxo-4,5-dihydro
2H-6-pyridazinyl) benzimidazole hydrochloride
Prepared analogously to Example 13 from 2- (2-fluorophenyl) -5 (6) (3-ethoxycarbonyl-1-oxo-1-propyl) benzimidazole hydrochloride. The hydrochloride is precipitated from methanol with ethereal hydrochloric acid.
Melting point: 322 "C.
Example 16
2- (4-methoxyphenyl) -5 (6) - (2,4-dimethyl-3-oxo
4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole
Prepared analogously to Example 5b) from 2- (4-methoxyphenyl) 5 (6) - (3-methoxycarbonyl-1-oxo-1-butyl) benzimidazole hydrochloride and methylhydrazine.
Melting point: 120 to 1300C (from ethanol / water).
Example 17 2- (4-Methylsulfinylphenyl) -5 (6) - (3-oxo-4,5 dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole
0.6 g of 2- (4-methylmercapto-phenyl) -5 (6) - (3-oxo-4,5dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole are dissolved in 100 ml of glacial acetic acid, with 0.4 g of 30% hydrogen peroxide and left for 2 days at room temperature. It is poured onto 100 ml of ice water, made ammoniacal, extracted with ethyl acetate and purified over silica gel (eluent: ethyl acetate).
Melting point: 291 "C.
Example 18 2- (4-Methylsulfonylphenyl) -5 (6) - (3-oxo-4,5 dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole
1 g of 2- (4-methylmercapto-phenyl) -5 (6) - (3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole is dissolved in 200 ml of glacial acetic acid, with 0.6 g of 30 % hydrogen peroxide was added and the mixture was heated for 6 hours at 70 ° C. The workup is carried out analogously to Example 17.
Melting point: 280 to 284 "C.
Example 19 2- (4-methoxyphenyl) -5 (6) - (3-oxo-2H-
6-pyridazinyl) benzimidazole
100 mg of 2- (4-methoxyphenyl) -5 (6) - (3-oxo-4,5-dihydro2H-6-pyridazinyl) benzimidazole are added in portions in 2 ml of boiling glacial acetic acid with 300 mg of chromium (VI) oxide transferred.
Then poured onto water, extracted with ethyl acetate and purified on a silica gel column (eluent: chloroform / methanol 9: 1).
Melting point: 281 "C.
Example 20 2- (4-methoxyphenyl) -5 (6) - (3-oxo-2H-
6-pyridazinyl) benzimidazole
100 mg 2- (4-methoxy-phenyl) -5 (6) - (3-oxo-4,5-dihydro2H-6-pyridazinyl) -benzimidazole are suspended in 2 ml chlorobenzene and after adding 100 mg N-bromo succinimide heated to reflux for 30 minutes. The solvent is then evaporated off and the residue is chromatographed on silica gel (mobile phase: chloroform / methanol 9: 1).
Melting point: 281 "C.
Example 21 2- (4-methoxyphenyl) -5 (6) - (3-oxo-2H-
6-pyridazinyl) benzimidazole
100 mg of 2- (4-methoxyphenyl) -5 (6) - (3-oxo-4,5-dihydro 2H-6-pyridazinyl) benzimidazole are dissolved in 2 ml of glacial acetic acid, 0.2 ml of H202 (30% ig) added and heated to reflux for 30 minutes. It is poured onto water, extracted with ethyl acetate, evaporated and recrystallized from ethanol.
Melting point: 281 "C.
Example 22 2- (4-Methoxyphenyl) -5 (6) - (3-oxo-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole
100 mg of 2- (4-methoxyphenyl) -5 (6) - (3-oxo-4,5-dihydro 2H-6-pyddazinyl) benzimidazole are dissolved in 2 ml of glacial acetic acid and dissolved in a solution of 100 mg of sodium nitrite in Dropped 2 ml of water. Finally, the mixture is warmed to 60 ° C. for 15 minutes, diluted with water and worked up in the usual way.
Melting point: 281 "C.
Example 23 2- (4-Hydroxyphenyl) -5 (6) - (3-oxo-4,5-dihydro -
2H-6-pyridazinyl) benzimidazole
Prepared analogously to Example 2b) from 2- (4-hydroxyphenyl) 5 (6) - (3-ethoxycarbonyl-1-oxo-1-propyl) benzimidazole hydrochloride.
Melting point: 3380 C.
Example 24 2- (4-methoxyphenyl) -5 (6) - (3-oxo-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole
0.05 g of 2- (4-hydroxyphenyl) -5 (6) - (3-oxo-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole are added to a solution of 0.025 g of sodium in 2 ml of ethanol. 0.2 ml of methyl iodide is added and the mixture is stirred at room temperature for 0.5 hours. After concentration, water is added, the mixture is extracted with ethyl acetate and purified by column chromatography (silica gel; mobile phase: chloroform / methanol 19: 1).
Melting point: 2810 C.
Example 25
2- (4-methoxyphenyl) -5 (6) - (3-oxo-4,5 dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole
Prepared analogously to Example 24 from 2- (4-hydroxyphenyl) 5 (6) - (3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole and dimethyl sulfate.
Melting point: 174 "C.
Example 26 2-Methylmercapto-5 (6) - (3-oxo-4,5-dihydro
2H-6-pyridazinyl) benzimidazole hydrochloride
4.93 g of 2-mercapto-5 (6) - (3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyrid azinyl) benzimidazole are dissolved in 250 ml of dimethylformamide, 1.7 g of sodium bicarbonate and 2.8 g Added methyl iodide and stirred for one hour at room temperature. After adding a further 2.8 g of methyl iodide, the mixture is stirred for another hour at 40 to 500C. About half of the mixture is evaporated, poured into water and the solid product obtained is dissolved in boiling ethanol. The hydrochloride is precipitated by adding ethanolic hydrochloric acid and recrystallized from ethanol / water. Melting point: over 300 "C.
Example 27
2-isopropylmercapto-5 (6) - (3-oxo-4,5 dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole
Prepared analogously to Example 26 with isopropyl bromide and sodium hydride as the base. After pouring it into water, it is made ammoniacal.
Melting point: 224 to 227 "C (from ethanol).