MX2007015675A - Antagonistas del receptor de histamina h3. - Google Patents

Antagonistas del receptor de histamina h3.

Info

Publication number
MX2007015675A
MX2007015675A MX2007015675A MX2007015675A MX2007015675A MX 2007015675 A MX2007015675 A MX 2007015675A MX 2007015675 A MX2007015675 A MX 2007015675A MX 2007015675 A MX2007015675 A MX 2007015675A MX 2007015675 A MX2007015675 A MX 2007015675A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
formula
alkyl
6alkyl
group
cyano
Prior art date
Application number
MX2007015675A
Other languages
English (en)
Inventor
Knud Erik Andersen
Rolf Hohlweg
Jane Marie Lundbeck
Jan Lindy S Soerensen
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of MX2007015675A publication Critical patent/MX2007015675A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/86—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof
    • C07D213/87—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Abstract

Se definen nuevos compuestos que interactuan con el receptor de histamina H3. Estos compuestos con particularmente utiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades o condiciones en las cuales son beneficas las interacciones de histamina H3. De esta manera, los compuestos pueden encontrar uso, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, el sistema nervioso periferico, el sistema cardiovascular, el sistema pulmonar, el sistema gastrointestinal y el sistema endocrino. Los nuevos compuestos tienen un nucleo que comprende un anillo aromatico de 6 miembros que contiene al menos un atomo de nitrogeno y dos atomos de carbono en el anillo y en las posiciones restantes en el anillo, hay ya sea un atomo de carbono o de nitrogeno.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR D? HISTA INA H3 Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos, al uso de estos compuestos en composiciones farmacéuticas, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y a métodos de tratamiento que emplean estos compuestos o composiciones. Los presentes compuestos muestran una alta y selectiva afinidad de unión para el receptor de histamina H3, indicando actividad antagonista al receptor de histamina H3, actividad agonista inversa o agonista. Como resultado, los compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados al receptor de histamina H3.
Antecedentes de la Invención La existencia del receptor de histamina H3 se ha conocido durante varios años y el receptor es de interés actual para el desarrollo de nuevos medicamentos. Recientemente, se ha clonado el receptor de histamina H3, humano. El receptor de histamina H3 es un auto-receptor presináptico localizado tanto en el sistema nervioso central como periférico, la piel y en órganos tal como el pulmón, el intestino, probablemente el bazo y el tracto gastrointestinal. La evidencia reciente sugiere que el REF. : 188343 receptor H3 muestra actividad constitutiva, intrínseca, in vi tro, asi como in vivo (es decir, es activo en la ausencia de un agonista) . Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad. Se ha mostrado que el receptor de histamina H3 regula la liberación de histamina y también de otros neurotransmisores tal como serotonina y acetilcolina. Por lo tanto se esperará que un agonista del receptor de histamina H3 o agonista inverso incremente la liberación de estos neurotransmisores en el cerebro. Un agonista del receptor de histamina H3, por el contrario, conduce a una inhibición de la biosintesis de histamina y a una inhibición de la liberación de histamina y también de otros neurotransmisores tal como serotonina y acetilcolina. Estos hallazgos sugieren que los agonistas de receptor de histamina H3, agonistas inversos y antagonistas pueden ser mediadores importantes de actividad neuronal. Por consiguiente, el receptor de histamina H3 es un objetivo importante para nuevos productos terapéuticos. En vista del interés de la técnica en los agonistas del receptor de histamina H3, agonistas inversos y antagonistas, los nuevos compuestos que interactúan con el receptor de histamina H3 serán una contribución altamente deseable a la técnica. Varias publicaciones describen la preparación y uso de agonistas y antagonistas de histamina H3. La mayoría de estos son derivados de imidazol. Sin embargo, se han descrito recientemente algunos ligandos libres de imidazol del receptor de histamina H3 (ver, por ejemplo, Linney et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2362-2370; US 6,316,475, WO 01/66534 y WO 01/74810). La WO 00/66578 reivindica ciertas 3- o 4- (imidazol-2-il) piridinas que están sustituidas en la posición 4 del anillo de imidazol. Se menciona que los mamíferos que tienen una enfermedad o condición mediada por NPY se pueden tratar con este compuesto. La solicitud anterior, WO 2003/066604 (nuestra referencia interna: 6447), reivindica ciertas piperazinas que están sustituidas en las posiciones 1 y 4. La solicitud anterior, WO 2005/009976 Al (nuestra referencia interna: 6739), reivindica ciertas 3- (4-isopropilpiperazin-1-il) -6-fenilpirazinas que están sustituidas en la posición para el anillo de fenilo. En esta especificación, no se dan datos farmacológicos para los compuestos preparados. La WO 2005/028438 reivindica ciertas piperidinas que están sustituidas en la posición 1 y 4. El objeto de esta invención es superar o mejorar al menos algunas de las desventajas de la técnica anterior. Por lo tanto, no todos los objetos mencionados más adelante se pueden superar completamente o mejorar. Se mencionan más adelante objetos adicionales de esta invención.
Definiciones En las fórmulas estructurales dadas en la presente y a todo lo largo de la especificación, los siguientes términos tienen el significado indicado: El término "hidroxi" debe significar el radical - OH, el término "oxi" debe significar el radical -0-, el término "oxo" debe significar el radical =0, el término "carbonilo" debe significar el radical -C(=0), el término "sulfinilo" debe significar el radical -(S=0)-, el término "sulfonilo" debe significar el radical -S(=0)2-, el término "carboxi" debe significar el radical -C=0)0- y -C(=0)OH, el término "amino" debe significar el radical -NH2, el término "nitro" debe significar el radical -N02 y el término "ciano" debe significar el radical -CN . El término "C2-6-alquenilo" como se usa en la presente representa un grupo de hidrocarburo ramificado o lineal que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un doble enlace, por ejemplo, C2-g-alquenilo, C3_6-alquenilo, y similares. Los ejemplos representativos son etenilo (o vinilo), propenilo (por ejemplo, prop-1-enil y prop-2-enil) , butadienilo (por ejemplo, buta-1 , 3-dienilo) , butenilo (por ejemplo, but-1-en-l-ilo y but-2-en-l-ilo) , pentenilo (por ejemplo, pent-1-en-l-ilo y pent-2-en-2-ilo) , hexenilo (por ejemplo, hex-l-en-2-ilo y hex-2-en-l-ilo) , l-etilprop-2-enilo, 1, 1- (dimetil) prop-2-enilo, l-etilbut-3-enilo, 1,1- (dimetil) but-2-enilo) , y similares. De manera análoga, el término "C3-8-alquenilo" como se usa en la presente representa un grupo de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y al menos un doble enlace, por ejemplo, C3.g-alquenilo y similares. Los ejemplos representativos son propenilo (por ejemplo, prop-1-enil y prop-2-enil) , butadienilo (por ejemplo, buta-1, 3-dienilo) , butenilo (por ejemplo, but-l-en-1-ilo y but-2-en-l-ilo) , pentenilo (por ejemplo, pent-1-en-1-ilo y pent-2-en-2-ilo) , hexenilo (por ejemplo, hex-l-en-2-ilo y hex-2-en-l-ilo) , l-etilprop-2-enilo, 1,1-(dimetil) prop-2-enilo, l-etilbut-3-enilo, 1, 1- (dimetil) ut-2-enilo) , y similares. El término "d-g-alcoxi" como se usa en la presente se refiere al radical C?-g-alquil-0. Los ejemplos representativos son metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, 1-propoxi y 2-propoxi) , butoxi (por ejemplo, 1-butoxi, 2-butoxi y 2-metil-2-propoxi ) , pentoxi (1-pentoxi y 2-pent-oxi) , hexoxi (1-hexoxi y 3-hexoxi), y similares. El término "C?-g-alcoxi-C?_g-alquilo" como se usa en la presente se refiere a un C?-6-alquilo sustituido con C?-g-alcoxi en cualquier átomo de carbono. Los ejemplos representativos son metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 3-metoxiprop-l-ilo, y similares. El término "C?_g-alcoxicarbonilo" como se usa en la presente se refiere al radical C?-g-alcoxi-C (=0) - . Los ejemplos representativos son metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 1-propoxicarbonilo, 2-propoxicarbonilo, 1-butoxicarbonilo, 2-butoxicarbonilo, 2-metil-2-propoxicarbonilo, 3-metilbutoxicarbonilo, 1-hexoxicarbonilo, y similares. El término "C?_g-alquilo" como se usa en la presente representa un grupo de hidrocarburo lineal o ramificado, saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, C?_3-alquilo, C?_4-alquilo, C2-g-alquilo, C3-6-alquilo, y similares. Los ejemplos representativos son metilo, etilo, propilo (por ejemplo, prop-1-ilo y prop-2-ilo (o isopropilo) ) , butilo (por ejemplo, 2-metilprop-2-ilo (o tert-butilo), but-1-ilo y but-2-ilo) , pentilo (por ejemplo, pent-1-ilo, pent-2-ilo y pent-3-ilo) , 2-metilbut-l-ilo, 3-metilbut-1-ilo, hexilo (por ejemplo, hex-1-ilo) , heptilo (por ejemplo, hept-1-ilo) y similares. De manera análoga, el término "d-s-alquilo" como se usa en la presente representa un grupo de hidrocarburo lineal o ramificado, saturado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, C?_3-alquilo, C?-4-alquilo, Ci-g-alquilo, C2_6-alquilo, C3-6-alquilo, C?_8-alquilo, y similares. Los ejemplos representativos son metilo, etilo, propilo (por ejemplo, prop-1-ilo y prop-2-ilo (o isopropilo) ) , butilo (por ejemplo, 2-metilprop-2-ilo (o tert-butilo) , but-1-ilo y but-2-ilo) , pentilo (por ejemplo, pent-1-ilo, pent-2-ilo y pent-3-ilo) , 2-metilbut-l-ilo, 3-metilbut-l-ilo, hexilo (por ejemplo, hex-1-ilo) , heptilo (por ejemplo, hept-1-ilo) , octilo (por ejemplo, oct-1-ilo) , y similares. El término "C?-g-alquilcarbonilo" como se usa en la presente se refiere al radical C?_g-alquil-C (=0) - . Los ejemplos representativos son acetilo (por ejemplo, metilcarbonilo) , propionilo (por ejemplo, etilcarbonilo) , butanoilo (por ejemplo, prop-1-ilcarbonilo y prop-2-ilcarbonilo) , y similares. El término C?-g-alquilcarbonilamino" como se usa en la presente, se refiere al radical C?-6-alquil-C (0) -NH . Los ejemplos representativos son acetilamino, propionilamino, pivaloilamino, valeroilamino, y similares. El término "d-g-alquilcarbonilamino-C?-6-alquilo" como se usa en la presente, se refiere a C?_g-alquilo sustituido en cualquier átomo de carbono con d-6-alquilcarbonilamino . Los ejemplos representativos son acetilaminometilo, 1- (acetilamino) etilo, propionilaminometilo, y similares. El término "C?-g-alquilcarboxi" como se usa en la presente se refiere al radical C?_6-alquil-C (=0) 0- . Los ejemplos representativos son metilcarboxi, etilcarboxi, propilcarboxi (por ejemplo, prop-1-il-carboxi, prop-2-ilcarboxi), y similares.
El término "d-g-alquilsulfañilo" como se usa en la presente se refiere al radical C?-S-alquil-S- . Los ejemplos representativos son metilito, etiltio, propiltio (por ejemplo, 1-propiltio, 2-prcpiltio y 3-propiltio) , butiltio, pentiltio, hexiltio, y similares. El término "d-g-alquilsulfinilo" como se usa en la presente se refiere al radical C?-g-alquil-S (=0) - . Los ejemplos representativos son metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, pentilsulfinilo, hexilsulfinilo, y similares. El término "C?-g-alquilsulfonilo" como se usa en la presente se refiere al radical d_g-alquil-S (=0) 2- . Los ejemplos representativos son metiisulfonilo, etiisulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo, y similares. El término "C3-s-alquinilo" como se usa en la presente representa un grupo de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y al menos un triple enlace. Los ejemplos representativos son propinilo (por ejemplo, prop-1-inilo y prop-2-inilo) , butinilo (por ejemplo, but-1-inilo y but-2-inilo) , pentinilo (por ejemplo, pent-1-inilo y pent-2-inilo) , hexinilo (por ejemplo, hex-1-inilo y hex-2-inilo) , l-etilprop-2-inilo, 1, 1- (dimetil) prop-2-inilo, l-etilbut-3-inilo, 1,1- (dimetil) but-2-inilo, y similares.
El término "arilo" como se usa en la presente se propone que incluya anillos aromáticos carbociclicos, monociclicos, biciclicos o policiclicos . Los ejemplos representativos son fenilo, naftilo (por ejemplo, naft-1-ilo y naft-2-ilo) , antrilo (por ejemplo, antr-1-ilo y antr-9-ilo) , fenantrilo (por ejemplo, fenantr-1-ilo y fenantr-9-ilo) , y similares. También se propone que arilo incluya anillos aromáticos carbociclicos monociclicos, biciclicos o policiclicos sustituidos con anillos aromáticos carbociclicos. Los ejemplos representativos son bifenilo (por ejemplo, bifenil-2-ilo, bifenil-3-ilo y bifenil-4-ilo) , fenilnaftilo (por ejemplo, 1-fenilnaft-2-ilo y 2-fenilnaft-1-ilo) , y similares. También se propone que arilo incluya anillos carbociclicos biciclicos o policiclicos parcialmente saturados con al menos una porción insaturada (por ejemplo, una porción benzo). Los ejemplos representativos son, indanilo (por ejemplo, indan-1-ilo, indan-5-ilo) , indenilo (por ejemplo, inden-1-ilo e inden-5-ilo) , 1,2,3,4-tetrahidronaftilo (por ejemplo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaft-1-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaft-2-ilo y 1 , 2, 3, 4-tetrahidronaft-6-ilo) , 1, 2-dihidronaftilo (por ejemplo, 1, 2-dihidronaft-l-ilo, 1, 2-dihidronaft-4-ilo y 1, 2-dihidronaft-6-ilo) , fluorenilo (por ejemplo, fluoren-1-ilo, fluoren-4-ilo y fluoren-9-ilo) , y similares. También se propone que arilo incluya anillos aromáticos carbociclicos biciclicos o policiclicos parcialmente saturados que contienen uno o dos puentes. Los ejemplos representativos son, benzonorbornilo (por ejemplo, benzonorborn-3-ilo y benzonorborn-6-ilo) , 1,4-etano-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo (por ejemplo, 1,4-etano-1,2, 3, 4-tetrahidronaft-2-ilo y 1, 4-etano-l, 2, 3, 4-tetrahidronaft-10-ilo) , y similares. También se propone que arilo incluya anillos aromáticos carbociclicos biciclicos o policiclicos parcialmente saturados que contienen uno o más espiro-átomos. Los ejemplos representativos son espiro [ciclopentano-1, 1' -indano] 4-ilo, espiro [ciclopentano-1,1' -indeno] -4-ilo, espiro [piperidina-4,1' -indano] -1-ilo, espiro [piperidina-3, 2' -indano] -1-ilo, espiro [piperidina-4,2' -indano] -1-ilo, espiro [piperidina-4,1' -indano] -3' -ilo, espiro [pirrolidina-3, 2' -indano] -1-ilo, espiro [pirrolidina-3, 1' - (3' , 4 ' -dihoidro-naftaleno) ] -1-ilo, espiro [piperidina-3,1' -(3' ,4' -dihidronaftaleno) ] -1-ilo, espiro [piperidina-4, 1' - (3' .4' -dihidronaftaleno) ] -1-ilo, espiro [ imidazoiidina-4 , 2' -indano] -1-ilo, espiro [piperidina-4 , 1' -indeno] -1-ilo, y similares . El término "aril-C?-g-alcoxicarbonilo" como se usa en la presente se refiere al radical aril-C?-g-alcoxi-C (=0) - . Los ejemplos representativos son benciloxicarbonilo, feniletoxicarbonilo (por ejemplo, (2-feniletoxi) carbonilo y ( 1-feniletoxi) carbonilo) , y similares. El término "arilcarbonilo" como se usa en la presente, se refiere al radical aril-C(=0)-. Los ejemplos representativos son benzoilo, naftilcarbonilo, 4-fenilbenzoilo, antrilcarbonilo, fenantrilcarbonilo, y similares . El término "arilcarbonilamino" como se usa en la presente, se refiere al radical aril-C (=0) -NH- . Los ejemplos representativos son benzoilamino, naftilcarbonilamino, 4-fenilbenzoilamino, y similares. El término "arilcarbonilamino-C?-g-alquilo" como se usa en la presente, se refiere a C?_g-alquilo sustituido en cualquier átomo de carbono con arilcarbonilamino. Los ejemplos representativos son benzoilaminometilo, naftilcarbonilaminometilo, 2- (4-fenilbenzoilamino) etilo, y similares . El término "ariisulfonilo" como se usa en la presente se refiere al radical aril-S (=0) 2- . Los ejemplos representativos son fenilsulfonilo, (4-metilfenil) sulfonilo, (4-clorofenil) sulfonilo, naftilsulfonilo, y similares. El término "ciano-C?_6-alquilo" como se usa en la presente se refiere a d-g-alquilo, sustituido en cualquier átomo de carbono con ciano. Los ejemplos representativos son cianometilo, 2-cianoetilo, y similares. El término "C3_8-cicloalquenilo" como se usa en la presente representa un anillo carbociclico, monociclico, parcialmente saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y al menos un doble enlace. Los ejemplos representativos son ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohex-1, 3-dienilo, y similares. De forma obvia, el término "C3-8-cicloalquenil-C?-3-alquilo" es una combinación de C3-8-cicloalquenilo y C?_3-alquilo. Los ejemplos representativos son ciclopenten-1-ilmetilo, 3- (ciclohexen-1-il) propilo, y similares. El término "C3_8-cicloalquilo" como se usa en la presente representa un anillo carbociclico, monociclico, saturado, que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, C3_g-alquilo, y similares. Los ejemplos representativos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, y similares. También se propone que C3-8-cicloalquilo represente un anillo carbociclico, biciclico, saturado que tiene de 4 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos representativos son decahidronaftalenilo, bicicle- [3.3.0] octanilo, y similares. También se propone que C3-8-cicloalquilo represente un anillo carbociclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y que contiene uno o dos puentes de carbono. Los ejemplos representativos son adamantilo, norbornanilo, nortriciclilo, biciclo[3.2.1] octanilo, biciclo[2.2.2] octanilo, triciclo [5.2.1.0/2.6] decanilo, biciclo [2.2.1] heptilo, y similares. También se propone que C3_8-cicloalquilo represente un anillo carbociclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y que contiene uno o más espiro-átomos. Los ejemplos representativos son espiro [2.5] octanilo, espiro [4.5] decanilo, y similares. De forma obvia, el término "C3_8-cicloalquil-C?-3-alquilo" es una combinación de C3_s-cicloalquilo y d-3-alquilo. Los ejemplos representativos son ciclopropilmetilo, 2-ciclohexiletilo, 3-ciclopentil-prop-l-ilo, 1-ciclohexiletilo, adamantilmetilo, y similares. Los ejemplos representativos de "C3_8-cicloalquilcarbonilamino-Ci-g-alquilo" como se usa en la presente son ciclopentilcarbonilamino-metilo, 3-(ciclohexilcarbonilamino) propilo, y similares. El término "halo-C-?_e-alquilo" como se usa en la presente se refiere a C?_g-alquilo, sustituido una o más veces en cualquier átomo de carbono con cualquier halógeno. Los ejemplos representativos son trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, y similares. El término "halo-C?-g-alcoxi" cornos e usa en la presente se refiere a C?-6-alcoxi, sustituido una o más veces en cualquier átomo de carbono con cualquier halógeno. Los ejemplos representativos son trifluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi, y similares. El término "halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. El término "heteroarilo" como se usa en la presente se propone que incluya anillos aromáticos heterociclicos, monociclicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, azufre, SO y S(=0)2. Los ejemplos representativos son pirrolilo (por ejemplo, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo y pirrol-3-ilo) , furanilo (por ejemplo, furan-2-ilo y furan-3-ilo) , tienilo (por ejemplo, tien-2-ilo y tien-3-ilo) , oxazolilo (por ejemplo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo y oxazol-5-ilo) , tiazolilo (por ejemplo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo) , imidazolilo (por ejemplo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo e imidazol-5-ilo) , pirazolilo (por ejemplo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo y pirazol-5-ilo) , isoxazolilo (por ejemplo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo e isoxazol-5-ilo) , isotiazolilo (por ejemplo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo e isotiazol-5-ilo) , 1, 2, 3-triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1, 2, 3-triazol-4-ilo y 1, 2, 3-triazol-5-ilo) , 1, 2, 4-triazolilo (por ejemplo, 1, 2, 4-triazol-l-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo y 1, 2 , 4-triazol-5-ilo) , 1, 2 , 3-oxadiazolilo (por ejemplo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4-ilo y 1, 2, 3-oxadiazol-5-ilo), 1, 2, 4-oxadiazolilo (por ejemplo, 1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo y 1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo) , 1, 2 , 5-oxadiazolilo (por ejemplo, 1, 2, 5-oxadiazol-3-ilo y 1, 2, 5-oxadiazol-4-ilo) , 1,3,4-oxadiazolilo (por ejemplo, 1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo y 1,3,4-oxadiazol-5-ilo) , 1, 2, 3-tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo y 1, 2, 3-tiadiazol-5-ilo) , 1, 2, -tiadiazolilo (por ejemplo, 1, 2, 4-tiadiazol-3-ilo y 1, 2, 4-tiadiazol-5-ilo) , 1, 2, 5-tiadiazolilo (por ejemplo, 1, 2, 5-tiadiazol-3-ilo y 1, 2, 5-tiadiazol-4-ilo) , 1 , 3, 4-tiadiazolilo (por ejemplo, 1, 3, -tiadiazol-2-ilo y 1, 3, 4-tiadiazol-5-ilo) , tetrazolilo (por ejemplo, tetrazol-1-ilo y tetrazol-5-ilo) , piranilo (por ejemplo, piran-2-ilo) , piridinilo (por ejemplo, piridina-2-ilo, piridina-3-ilo y piridina-4-ilo) , piridazinilo (por ejemplo, piridazin-2-ilo y piridazin-3-ilo) , pirimidinilo (por ejemplo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo y pirimidin-5-ilo) , pirazinilo, 1, 2 , 3-triazinilo, 1, 2, 4-triazinilo, 1, 3, 5-triazinilo, tiadiazinilo, azepinilo, azecinilo, y similares. También se propone que heteroarilo incluya anillos aromáticos heterociclicos, biciclicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, azufre, S (=0) y S(=0)2. Los ejemplos representativos son indolilo (por ejemplo, indol-1-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo e indol-5-ilo) , isoindolilo, benzofuranilo (por ejemplo, benzo [b] furan-2-ilo, benzo [b] furan-3-ilo, benzo [b] furan-5-ilo, benzo [c] furan-2-ilo, benzo [c] furan-3-ilo y benzo [c] furan-5-ilo) , benzotienilo (por ejemplo, benzo [b] tien-2-ilo, benzo [b] tien-3-ilo, benzo [b] tien-5-ilo, benzo [c] tien-2-ilo, benzo [c] tien-3-ilo y benzo [c] tien-5-ilo) , indazolilo (por ejemplo, indazol-1-ilo, indazol-3-ilo e indazol-5-ilo) , indolizinilo (por ejemplo, indolizin-1-ilo e indolizin-3-ilo) , benzopiranilo (por ejemplo, benzo [b] piran-3-ilo, benzo [b] piran-6-ilo, benzo [c] piran-1-ilo y benzo [c] piran-7-ilo) , bencimidazolilo (por ejemplo, bencimidazol-1-ilo, bencimidazol-2-ilo y bencimidazol-5-ilo) , benzotiazolilo (por ejemplo, benzotiazol-2-ilo y benzotiazol-5-ilo) , bencisotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazinilo, benzotriazolilo, naftiridinilo (por ejemplo, 1, 8-naftiridin-2-ilo, 1, 7-naftiridin-2-ilo y 1, 6-naftiridin-2-ilo) , ftalazinilo (por ejemplo, ftalazin-1-ilo y ftalazin-5-ilo) , pteridinilo, purinilo (por ejemplo, purin-2-ilo, purin-6-ilo, purin-7-ilo, purin-8-ilo y purin-9-ilo) , quinazolinilo (por ejemplo, quinazolin-2-ilo, quinazolin-4-ilo y quinazolin-6-ilo) , cinnolinilo, quinolinilo (por ejemplo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo y quinolin-6-ilo) , isoquinolinilo (por ejemplo, isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-3-ilo e isoquinolin-4-ilo) , quinoxalinilo (por ejemplo, quinoxalin-2-ilo y quinoxalin-5-ilo) , pirrolopiridinilo (por ejemplo, pirrólo [2, 3-b] piridinilo, pirrólo [2 , 3-c] piridinilo y pirrólo [3, 2-c] piridinilo, furopiridinilo (por ejemplo, furo [2, 3-b] piridinilo, furo [2, 3-c] piridinilo y furo [3, 2-c] piridinilo) , tienopiridinilo (por ejemplo, tieno [2, 3-b] piridinilo, tieno [2, 3-c] piridinilo y tieno [3, 2-c] piridinilo) , imidazopiridinilo (por ejemplo, imidazo [4 , 5-b] piridinilo, imidazo [4 , 5-c] piridinilo, imidazo [ 1, 5-a] piridinilo e imidazo [1, 2-a] piridinilo) , imidazopirimidinilo (por ejemplo, imidazo [1, 2-a] pirimidinilo e imidazo [3, 4-a] pirimidinilo) , pirazolopiridinilo (por ejemplo, pirazolo [3, -b] piridinilo, pirazolo [3, 4-c] piridinilo y pirazolo [1, 5-a] -piridinilo) , pirazolopirimidinilo (por ejemplo, pirazolo [1, 5-a] pirimidinilo y pirazolo [3, 4-d] pirimidinilo) , tiazolopiridinilo (por ejemplo, tiazolo [3, 2-d] piridinilo) , tiazolopirimidinilo (por ejemplo, tiazolo [5, 4-d] -pirimidinilo), imidazotiazolilo (por ejemplo, imidazo [2,1-b] tiazolilo) , triazolopiridinilo (por ejemplo, triazolo [4 , 5-b] piridinilo) , triazolopirimidinilo (por ejemplo, 8-azapurinilo) , y similares. También se propone que heteroarilo incluya anillos aromáticos, heterociclicos, policiclicos, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, azufre, S(=0) y S(=0)2. Los ejemplos representativos son carbazolilo (por ejemplo, carbazol-2-ilo, carbazol-3-ilo, carbazol-9-ilo) , fenoxazinilo (por ejemplo, fenoxazin-10-ilo) , fenazinilo (por ejemplo, fenazin-5-ilo) , acridinilo (por ejemplo, acridin-9-ilo y acridin-10-ilo) , fenoltiazinilo (por ejemplo, fenotiazin-10-ilo) , carbolinilo (por ejemplo, pirido [3, 4-b] indol-1-ilo, pirido [3, 4-b] indol-3-ilo) , fenantrolinilo (por ejemplo, fenantrolin-5-ilo) , y similares. También se propone que heteroarilo incluya anillos heterociclicos, biciclicos o policiclicos, monociclicos, parcialmente saturados que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, azufre, S(=0) y S(=0)2. Los ejemplos representativos son pirrolinilo, pirazolinilo, imidazolinilo (por ejemplo, 4,5-dihidroimidazol-2-ilo y 4 , 5-dihidroimidazol-l-ilo) , indolinilo (por ejemplo, 2, 3-dihidroindol-l-ilo y 2,3-dihidroindol-5-ilo) , dihidrobenzofuranilo (por ejemplo, 2,3-dihidrobenzo [b] furan-2-ilo y 2 , 3-dihidrobenzo [b] furan-4-ilo) , dihidrobenzotienilo (por ejemplo, 2,3-dihidrobenzo [b] tien-2-ilo y 2 , 3-dihidrobenzo [b] tien-5-ilo) , 4,5,6, 7-tetrahidrobenzo [b] furan-5-ilo) , dihidrobenzopiranilo (por ejemplo, 3, 4-dihidrobenzo [b] piran-3-ilo, 3,4-dihidrobenzo [b] piran-6-ilo, 3, 4-dihidrobenzo [c] piran-1-ilo y dihidrobenzo [c] piran-7-ilo) , oxazolinilo (por ejemplo, 4,5-dihidrooxazol-2-ilo, 4 , 5-dihidrooxazol-42-ilo y 4,5-dihidrooxazol-5-ilo) , isoxazolinilo, oxazepinilo, 2,4-dioxodihidropirimidin-3-ilo, tetrahidroindazolilo (por ejemplo, 4 , 5, 6-7-tetrahidroindazol-l-ilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazol-3-ilo, 4 , 5, 6, 7-tetrahidroindazol-4-ilo y 4 , 5, 6, 7-tetrahidroindazol-6-ilo) , tetrahidrobencimidazolilo (por ejemplo, 4 , 5, 6, 7-tetrahidrobencimidazol-l-ilo y 4,5,6, 7-tetrahidrobencimidazol-5-ilo) , tetrahidroimidazo [4 , 5-c] piridilo (por ejemplo, 4,5,6,7-tetrahidroimidazo [4 , 5-c] pirid-1-ilo, 4,5,6,7-tetrahidroimidazo [4 , 5-c] pirid-5-ilo y 4,5,6,7- tetrahidroimidazo [4, 5-c]pirid-6-ilo) , tetrahidroquinolinilo (por ejemplo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo) , tetrahidroisoquinolinilo (por ejemplo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo) , tetrahidroquinoxalinilo (por ejemplo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxalinilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalinilo) , 2, 3-dihidrobenzo [1,4-] dioxin-6-ilo, 2, 3-dihidrobenzo [1, 4-] dioxin-5-ilo, 2,3-dihidrobenzo [l,4]dioxin-2-ilo, benzo [ 1, 3] dioxol-4-ilo, benzo [1, 3] dioxol-5-ilo, benzo [1 , 3] dioxol-2-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4 ] oxazin-7-ilo, 4-meti1-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4 ] oxazin-7-ilo, y similares. También se propone que heteroarilo incluya anillos heterociclicos, biciclicos -o policiclicos, parcialmente saturado que contiene uno o más átomos espiro. Los ejemplos representativos son espiro [isoquinolina-3, 1' -ciclo exan] -1-ilo, espiro [piperidina-4 , 1' -benzo [c] tiofen] -1-ilo, espiro [piperidina-4,1' -benzo [c] furan] -1-ilo, espiro [piperidina-4, 3' -benzo [b] -furan] -1-ilo, espiro [piperidina-4, 3' -coumarin] -1-ilo, y similares. El término "heteroarilcarbonilo" como se usa en la presente se refiere al radical heteroaril-C) =0) -. Los ejemplos representativos son piridinilcarbonilo (por ejemplo, piridin-2-ilcarbonilo y piridin-4-ilcarbonilo) , quinolinilcarbonilo (por ejemplo, 2- (quinolin-2-il) carbonilo y 1- (quinolin-2-il) carbonilo) , imidazolilcarbonilo (por ejemplo, imidazol-2-ilcarbonilo e imidazol-5-ilcarbonilo) , y similares . El término "heteroarilcarbonilamino" como se usa en la presente, se refiere al radical heteroaril-C (=0) -NH- . Los ejemplos representativos son piridinilcarbonilamino (por ejemplo, piridin-2-ilcarbonilamino y piridin-4-ilcarbonilamino) , quinolinilcarbonilamino (por ejemplo, 2-(quinolin-2-il) -carbonilamino y 1- (quinolin-2-il) carbonilamino) , y similares. El término "heteroarilcarbonilamino-C?-6-alquilo" como se usa en la presente, se refiere a C?_g-alquilo sustituid en cualquier átomo de carbono con heteroarilcarbonilamino. Los ejemplos representativos son piridinilcarbonilaminometilo (por ejemplo, piridin-2-ilcarbonilaminometilo y piridin-4-il-carbonilaminometilo) , 2- (quinolinilcarbonilamino) etilo (por ejemplo, 2- (2-(quinolin-2-il) carbonilamino) etilo y 2- (1- (quinolin-2-il) carbonilamino) etilo) , y similares. El término "heterociclilo" como se usa en la presente representa un anillo monociclico de 3 a 8 miembros, saturado, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, azufre, S (=0) y S(=0)2. Los ejemplos representativos son aziridinilo (por ejemplo, aziridin-1-ilo), azetidinilo (por ejemplo, azetidin-1-ilo y azetidin-3- ilo) , oxetanilo, pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo) , 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2, 5-dioxo-pirrolidin-l-ilo, imidazolidinilo (por ejemplo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo e imidazolidin-4-ilo) , 2, 4-dioxo-imidazolidin-3-ilo, 2,4-dioxo-l-metilimidazolidin-3-ilo, 2, -dioxo-l, 5, 5-trimetilimidazolidin-3-ilo, 2, 4-dioxo-5, 5-dimetilimidazolidin-3-ilo, oxazolidinilo (por ejemplo, oxazolidin-2-ilo, oxazolidin-3-ilo y oxazolidin-4-ilo) , 2-oxo-oxazolidin-3-ilo, tiazolidinilo (por ejemplo, tiazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo y tiazolidin-4-ilo) , 2,4-dioxo-tiazolidin-3-ilo, isotiazolidinilo, 1,1-dioxo-isotiazolidin-2-ilo, l,l-dioxo-[l,2,5]tiadiazolidin-2-ilo, piperidinilo (por ejemplo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo) , 2-oxo-piperidin-l-ilo, 2 , 6-dioxo-piperidin-l-ilo, homopiperidinilo (por ejemplo, homopiperidin-1-ilo, homopiperidin-2-ilo, homopiperidin-3-ilo y homopiperidin-4-ilo) , piperazinilo (por ejemplo, piperazin-1-ilo y piperazin-2-ilo) , morfolinilo (por ejemplo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo y morfolin-4-ilo) , 2-oxo- [1, 3] oxazinan-3-ilo, tiomorfolinilo (por ejemplo, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo y tiomorfolin-4-ilo) , 1-oxo-tiomorfolinilo, 1, 1-dioxo-tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo (por ejemplo, tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo) , tetrahidrotienilo, tetrahidro-1, 1- dioxotienilo, tetrahidropiranilo (por ejemplo, 2-tetrahidropiranilo) , tetrahidrotiopiranilo (por ejemplo, 2-tetrahidrotiopiranilo) , 1, 4-dioxanilo, 1, 3-dioxanilo, y similares. También se propone que heterociclilo represente un anillo biciclico saturado de 6 a 12 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, azufre, S(=0) y S(=0)2. Los ejemplos representativos son octahidroindolilo (por ejemplo, octahidroindol-1-ilo, octahidroindol-2-ilo, octahidroindol-3-ilo y octahidroindol-5-ilo) , decahidroquinolinilo (por ejemplo, decahidroquinolin-1-ilo, decahidroquinolin-2-ilo, decahidroquinolin-3-ilo, decahidroquinolin-4-ilo y decahidroquinolin-6-ilo) , decahidroquinoxalinilo (por ejemplo, decahidroquinoxalin-1-ilo, decahidroquinoxalin-2-ilo y decahidroquinoxalin-6-ilo) , y similares. También se propone que heterociclico represente un anillo saturado de 6 a 12 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, azufre, S(=0) y S(=0)2 y que tiene uno o dos puentes. Los ejemplos representativos son 3-azabiciclo [3.2.2] nonilo, 2-azabiciclo [2.2.1] heptilo, 3-azabiciclo[3.1.0] hexilo, 2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptilo, atropinilo, tropinilo, quinuclidinilo, 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octanilo, y similares. También se propone que heterociclico represente un anillo saturado de 6 a 12 miembro que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, azufre, S(=0) y S(=0)2 y que contiene uno o más espiro-átomos. Los ejemplos representativos son 1, 4-dioxaespiro [4.5] decanilo (por ejemplo, 1, 4-dioxaespiro [4.5] decan-2-ilo y 1,4-dioxaespiro [4.5] decan-7-ilo) , l,4-dioxa-8-azaespiro [4.5] decanilo (por ejemplo, l,4-dioxa-8-azaespiro [4.5] decan-2-ilo y 1, 4-dioxa-8-azaespiro [4.5] decan-8-ilo) , 8-azaespiro [4.5] decanilo (por ejemplo, 8-azaespiro [4.5] decan-2-ilo y 8-azaespiro [4 , 5] decan-8-ilo) , 2-azaespiro- [5, 5] undecanilo, (por ejemplo, 2-azaespiro[5.5] undecan-2-ilo) , 2, 8-diazaespiro [4.5] decanilo (por ejemplo, 2 , 8-diazaespiro [4.5] decan-2-ilo y 2,8-diazasespiro [4.5] decan-8-ilo) , 2,8-diazaespiro [5.5] undecanilo (por ejemplo, 2,8-diazaespiro [5.5] -undecan-2-ilo) , 1,3,8-triazaespiro [4.5] decanilo (por ejemplo, 1,3,8-triazaespiro [4.5] decan-1-ilo y 1, 3, 8-triazaespiro [ .5] decan-3-ilo, 1, 3, 8-triazaespiro [4.5] decan-8-ilo) , y similares. El término "heterociclil-C?-6-alcoxi" como se usa en la presente se refiere al radical heterociclil-C?-6-alcoxi. Los ejemplos representativos son piperidin-1-ilmetoxi, 2- (piperidin-1-il) etoxi, 3- (piperidin-1-il) prop-3-oxi, piperazin-1-ilmetoxi, 2- (piperazin-1-il) etoxi, 3- (piperazin-1-il) -prop-3-oxi, morfolin-4-ilmetoxi, 2- (morfolin-4-il) etoxi, 3- (morfolin-4-il) prop-3-oxi, y similares . El término "heterociclil-C?-g-alquilo" como se usa en la presente, se refiere al radical heterociclil-C?-6- alquilo. Los ejemplos representativos son piperidin-1-ilmetilo, 2- (piperidin-1-il) etilo, 3-hidroxi-3- (piperidin-1-il)propilo, piperazin-1-ilmetilo, 2- (piperazin-1-il) etilo, 3-hidroxi-3- (piperazin-1-il) propilo, morfolin-4-ilmetilo, 2-(morfolin-4-il) etilo, 3-hidroxi-3- (morfolin-4-il) propilo, y similares . El término "heterociclicarbonilo" como se usa en la presente, se refiere al radical heterociclil-C (=0) - . Los ejemplos representativos son piperidinilcarbonilo (por ejemplo, piperidin-2-ilcarbonilo, piperidin-3-ilcarbonilo y piperidin-4-ilcarbonilo) , piperazinilcarbonilo (por ejemplo, piperazin-1-ilcarbonilo y piperazin-2-ilcarbonilo) , y similares . El término "hidroxi-C?_6-alquilo" como se usa en la presente se refiere a C?-6-alquilo sustituido una o más veces en cualquier átomo de carbono con hidroxilo. Los ejemplos representativos son hidroximetilo, hidroxietilo (por ejemplo, 1-hidroxietilo y 2-hidroxietilo) , y similares. El término "N- (d-g-alquilcarbonil) -N- (C_6-alquil) amino" como se usa en la presente es un grupo amino con dos sustituyentes, es decir, un grupo d-6-alquilcarbonilo y un grupo C?-6-alquilo . De manera análoga, los siguientes términos cubren grupos en donde un grupo amino tiene dos sustituyentes: N- (C3-8-cicloalquilcarbonil) -N- (Ci-g-alquil) amino y N- (C3-8-cicloalquil-C?-g-alquilcarbonil-N- (C?-6-alquil) amino. De manera análoga, los siguientes términos cubren grupos en donde hay dos sustituyentes en el átomo de nitrógeno en la porción amino-C?_6-alquilo : N- (C?-6-alquilcarbonil) -N- (C?-6alquil) amino-C?-6-alquilo, N- (C3_8-cicloalquilcarbonil) -N- (C?-g-alquil) amino-C?-g-alquilo y N-(C3_ 8-cicloalquil-C?-g-alquilcarbonil) -N- (C?-g-alquil) amino-C?_g-alquilo. Los ejemplos representativos son N-ciclohexilcarbonil-N-metilamino, 2- (N-ciclopentilcarbonil-N-metilamino) etilo, y similares. El término "puente" como se usa en la presente representa una conexión en un anillo saturado o parcialmente saturado entre dos átomos de este anillo que no son vecinos a través de una cadena de 1 a 4 átomos seleccionados de carbono, nitrógeno, oxigeno y azufre. Los ejemplos representativos de estas cadenas de conexión son -CH2-, CH2CH2-, -CH2NHCH2-, -CH2CH2CH2-, -CH20CH2-, y similares. El término "espiro-átomo" como se usa en la presente representa un átomo de carbono en un anillo saturado o parcialmente saturado que conecta ambos extremos de una cadena de 3 a 8 átomos seleccionados de carbono, nitrógeno, oxigeno y azufre. Los ejemplos representativos son -(CH2)5-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2NHCH2CH2-, CH2CH2NHCH2CH2-, -CH2NHCH2CH2CH2- , -CH2CH20CH2-, -0CH2CH20-, y similares . El término "opcionalmente sustituido" como se usa en la presente, significa que los grupos en cuestión están ya sea insustituidos o sustituidos con uno o más de los sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión están sustituidos con más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes. Ciertos términos definidos pueden presentarse más de una vez en las fórmulas estructurales, y en esta ocurrencia cada término se debe definir independientemente del otro. Ciertos términos definidos pueden presentarse en combinaciones, y se va a entender que el primer radical mencionado es un sustituyente en el radical subsiguientemente mencionado, donde el punto de sustitución, es decir, el punto de unión a otra parte de la molécula, está en el último mencionado de los radicales. El término "solvato" como se usa en la presente es un complejo de estequiometria definida formado por un soluto ( in casu, un compuesto de acuerdo a la presente invención) y un solvente. Los solventes son aquéllos comúnmente usados en la técnica farmacéutica, a manera de ejemplo, agua, etanol, ácido acético, y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo donde la molécula de solvente es agua.
El término "tratamiento" como se usa en la presente, significa el manejo y cuidado de un paciente para el propósito de combatir una enfermedad, trastorno o condición. El término se propone que incluya el retraso de progreso de la enfermedad, trastorno o condición, el alivio o mejora de los síntomas y complicaciones y/o la cura o eliminación de la enfermedad, trastorno o condición. El paciente que se va a tratar es preferentemente un mamífero, en particular un ser humano. Los términos "enfermedad", "condición" y "trastorno" como se usan en la presente, se usan de manera indistinta para especificar un estado de un paciente que no es el estado fisiológico normal del hombre. El término "medicamento" como se usa en la presente, significa una composición farmacéutica adecuada para la administración del compuesto farmacéuticamente activo a un paciente. El término "profármaco" como se usa en la presente incluye amidas biohidrolizables y esteres biohidrolizables y también abarca a) compuestos en los cuales la funcionalidad biohidrolizable en este profármaco se abarca en el compuesto de acuerdo a la presente invención, y b) compuestos que se pueden oxidar o reducir biológicamente a un grupo funcional determinado para producir sustancias de fármaco de acuerdo a la presente invención. Los ejemplos de estos grupos funcionales incluyen 1, 4-dihidropiridina, N-alquilcarbonil-1, 4-dihidropiridina, 1, 4-ciclohexadieno, tert-butilo, y similares . El término "éster biohidrolizable" como se usa en la presente, es un éster de una sustancia de fármaco (en esta invención, un compuesto de la fórmula I) que ya sea a) no interfiere con la actividad biológica de la sustancia de origen pero confiere en esa sustancia propiedades ventajosas in vivo tal como duración de acción, comienzo de acción, y similares, o b) es biológicamente inactiva pero se convierte fácilmente in vivo por el sujeto al principio biológicamente activo. La ventaja es que, por ejemplo, el éster biohidrolizable se absorbe oralmente del intestino y se transforma a (I) en plasma. Muchos ejemplos de esto se conocen en la técnica e incluyen a manera de ejemplo esteres de alquilo inferior (por ejemplo, de d_4) , esteres de aciloxialquilo inferior, esteres de alcoxiaciloxialquilo inferior, esteres de alcoxiaciloxi, esteres de alquil-acilamino-alquilo, y esteres de colina. El término "amida hidrolizable" como se usa en la presente, es una amida de una sustancia de fármaco (en esta invención, un compuesto de la fórmula general I) que ya sea a) no interfiere con la actividad biológica de la sustancia de origen pero confiere en esa sustancia propiedades ventajosas in vivo tal como duración de acción, comienzo de acción, y similares, o b) es biológicamente inactiva pero se convierte fácilmente in vivo por el sujeto al principio biológicamente activo. La ventaja es que, por ejemplo, la amida biohidrolizable se absorbe oralmente del intestino y se transforma a (I) en plasma. Muchos ejemplos de esto se conocen en la técnica e incluyen a manera de ejemplo amidas de alquilo inferior, amidas de a-aminoácidos, amidas de alcoxiacilo, y amidas de alquilaminoalquilcarbonilo . El término "farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente, significa adecuado para aplicaciones farmacéuticas normales, es decir, no ocasiona eventos adversos en pacientes, etc. El término "cantidad efectiva" como se usa en la presente significa una dosis que es suficiente a fin de que sea efectivo el tratamiento del paciente en comparación a ningún tratamiento. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto como se usa en la presente significa una cantidad suficiente para curar, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad determinada y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como "cantidad terapéuticamente efectiva". Las cantidades efectivas para este propósito dependerán de la severidad de la enfermedad o lesión asi como del peso y estado general del sujeto. Se entenderá que la determinación de una dosis apropiada se puede lograr usando experimentación de rutina, al construir una matriz de valores y probar diferentes puntos en la matriz, que está todo dentro de la habilidad ordinaria de un facultativo o veterinario entrenado. El término "metabolito" como se usa en la presente es cualquier producto intermedio o producto que resulte del metabolismo. El término "metabolismo" como se usa en la presente, se refiere a la biotransformación de una sustancia de fármaco (en esta invención, un compuesto de la fórmula general I) administrada a un paciente. Los ejemplos representativos mencionados anteriormente son modalidades especificas de esta invención. En los ejemplos que siguen, los siguientes términos se propone que tengan los siguientes significados generales: d es dia(s), g es gramo (s), h es hora(s), Hz es hercio, kD es kiloDalton (es) , L es litro (s), M es molar, mbrar es milibar, mg es miligramo (s) , min es minuto (s), mL es mililitro (s) , mM es milimolar, mmol es milimol (es), mol es mol (es), N es normal, ppm es partes por millón, lb/pulg2 es libras por pulgada cuadrada, APCl es ionización química a presión atmosférica, ESI es ionización por electro-rociado, I.v. es intravenoso, m/z es relación de masa a carga, mp/Mp (P.f.) es punto de fusión, MS es espectrometría de masa, CLAR es cromatografia liquida de alta presión, RP es fase inversa, CLAR-MS es cromatografia liquida de alta presión-espectrometria de masa, RMN es espectroscopia por resonancia magnética nuclear, p.o. es por oral, Rf es movilidad relativa de TLC, rt (t.a.) es temperatura ambiente, s.c. es subcutáneo, TLC es cromatografia de capa delgada, tr es tiempo de retención, BOP es (1-benzotriazoliloxi) tris (dimetilamino) fosfoniohexafluoro-fosfato, CDl es carbonildiimidazol, DCM es diclorometano, CH2C12 es metilencloruro, DIBAL-H es diisobutilaluminiohidruro, DBU es 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, DEAD es dietilazodicarboxilato, DIC es 1 , 3-diisopropilcarbodiimida, DIPEA es N, N-diisopropiletilamina, DMA es N, N-dimetilacetamida, DMF es N, N-dimetilformamida, DMPU es N,N'-dimetilpropilenurea, 1, 3-dimetil-2-oxohexahidropirimidina, DMSO es dimetiisulfóxido, EDAC es clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida, Et20 es éter dietilico, EtOAc es acetato de etilo, HMPA es triamida de ácido hexametilfosfórico, HOAt es l-hidroxi-7-azabenzotriazol, HOBt es 1-hidroxibenzotriazol, LAH es hidruro de aluminio litio (LiAIH4) , LDA es diisopropilamida de litio, MeCN es acetonitrilo, MeOH es metanol, NMM es N-metilmorfolina (4-metilmorfolina) , NMP es N-metilpirrolidin-2-ona, TEA es trietilamina, TFA es ácido trifluoroacético, THF es tetrahidrofurano, THP es tetrahidropiranilo, TTFH es hexafluorofosfato de fluoro-N, N,N' , N' -tetrametilformamidinio, CDC13 es deuterio-cloroformo, CD3OD es tetradeuterio-metanol y DMSO-dg es hexadeuterio-dimetiisulfóxido.
Breve Descripción de la Invención La invención se refiere a compuestos de la fórmula general I especificada en las reivindicaciones más adelante. Los compuestos de esta invención difieren estructuralmente de los compuestos conocidos. La invención también se refiere al uso de estos compuestos en terapia, y en particular a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. En otra modalidad, la invención se refiere a métodos de tratamiento, el método que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de uno o más compuestos de acuerdo a la fórmula I. En aún una modalidad adicional, la invención se refiere al uso de compuestos de acuerdo a la fórmula I en la elaboración de medicamentos.
Descripción Detallada de la Invención Debido a su interacción con el receptor de histamina H3, los compuestos de esta invención como se definen en las reivindicaciones más adelante y en otra parte de esta especificación son útiles en el tratamiento de una amplia variedad de condiciones y trastornos en los cuales es benéfica una interacción con el receptor de histamina H3. De esta manera, los compuestos pueden encontrar uso, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico, el sistema cardiovascular, el sistema pulmonar, el sistema gastrointestinal y el sistema endocrinológico . En una modalidad, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula general I: en donde W, X, Y, Z independientes entre si son una porción de la fórmula -C(R2)= o -N= (es decir, nitrógeno), con la condición que al menos uno de los símbolos W, X, Y o Z deba ser la porción -N=; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, d-6- alquilo, C?_g-alcoxi, halo-C?_g-alquilo o halo-C?-g-alcoxi ; R1 representa las siguientes posibilidades i) y ii) : donde la posibilidad i) es un grupo de la fórmula general -NR3R'Í, en donde R3 es hidrógeno, C?_6-alquilo, C2_6-alquenilo o C3-8-cicloalquilo; y R4 es C?-6-alquilo, C2-6-alquenilo o C3_8-cicloalquilo, cada uno de los cuales está sustituido con un grupo seleccionado de -NR5R6 y heterociclilo; R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o C?-6-alquilo; y donde la posibilidad ii) es un grupo de una de las fórmulas generales II a VII: lll IV V VI VII en donde el asterisco indica la posición del enlace libre (y no un grupo metilo), y en donde m es 0 (cero), 1, 2 ó 3; n es 1, 2 ó 3; o es 0 (cero) , 1, 2, 3 ó 4; p es 0 (cero) , 1 ó 2; q es 1 ó 2; Q representa una porción de la fórmula -CH2-, -O-, -S- o >NR3, en donde R3 es como se define anteriormente; R7 y R8 independientes entre si son hidrógeno o C?_g-alquilo, o R7 y R8 pueden conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos formar un grupo heterociclilo; R9 es d-6-alquilo o C3-8-cicloalquilo, que ambos pueden estar sustituidos con un grupo de la fórmula general -NR7R8, en donde R7 y r8 son como se definen anteriormente; R10 es hidrógeno o d-6-alquilo; R11 es hidrógeno, C?-8-alquilo, C3-8-alquenilo, C3_8-alquinilo, C3- 8-cicloalquilo, C3-8-cicloalquenilo, C3-8-cicloalquilo-C?-3-alquilo o C3-8-cicloalquenil-C?-3-alquilo, o C?_6-alquilo o C3_ s-cicloalquilo, ambos de los cuales están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, C?-g-alcoxi, d-g-alquilcarbonilo, ciano, -NR5R6, C(=0)NR5R6, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, d-g-alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heterociclilcarbonilo, d_g-alcoxicarbonilo, aril-C?-g-alcoxicarbonilo, heteroarilo y heterociclilo, heterociclilo que puede estar sustituido con C?-g-alquilo, donde sea aplicable; R5 y R6 son como se definen anteriormente; A es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R12, R12 es halógeno, hidroxi, ciano, C?_6-alquilo, C3_8-cicloalquilo, halo-Ci-g-alquilo, Ci-g-alcoxi, halo-C?_6-alcoxi, C?-g-alquilsulfonilo, C?-6-alquilsulf inilo, -V- (CH2) 5- (C=0) r- NR13R14, Ci-g-alquilcarbonilo, Ci-g-alcoxicarbonilo, C?-6-alquilcarboxi, ciano-C?-6-alquilo, hidroxi-C?_6-alquilo, C?_d-alcoxi-C?_g-alquilo, C?-g-alquilcarbonilamino, N- (d-g-alquilcarbonilo) -N- (C?_6-alquil) amino, C?-6-alquilcarbonilamino-C?-g-alquilo o N- (C?_g-alquilcarbonil) -N- (C?-6-alquil) amino-C?-g-alquilo; o heterociclil-C?-6-alquilo, heterociclil-C?-g-alcoxi, heterociclilcarbonilo, C3-8-cicloalquilcarbonilamino, N- (C3-8-cicloalquilcarbonil) -N- (C?_ 6-alquil) amino, C3_8-cicloalquilcarbonilamino-C?-g-alquilo o N- (d-s-cicloalquilcarbonil) -N- (C?-6-alquil) amino-C?-6-alquilo, C3-s-cicloalqui1-C?-g-alquiIcarbonilamino, N- (C3_8-cicloalquil-C?-6-alquilcarbonil) -N- (C?-6-alquil) amino, C3-8-cicloalquil-C?-g-alquilcarbonilamino-C?-g-alquilo o N- (C3-.8-cicloalquil-C?-6-alquilcarbonil) -N- (Ci-g-alquil ) amino-C?-g-alquilo, arilcarbonilamino, ari1-C?-g-alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino-C?-g-alquilo, ari1-C?-g-alquiIcarbonilamino-C?-6-alquilo, heteroarilcarbonilamino o heteroarilcarbonilamino-C?-g-alquilo, en donde cada uno del arilo, heteroarilo, C3_8-cicloalquilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, ciano, C?-6-alquilo, d-g-cicloalquilo, halo-C?-g-alquilo, C?-g-alcoxi, halo-C?-g-alcoxi, C?_g-alquilsulfonilo, C?_6-alquilsulfinilo, Cx-g-alquilcarbonilo, Ci-g-alcoxicarbonilo, Ci-g-alquilcarboxi, ciano-Ci-g-alquilo, hidroxi-Ci-g-alquilo, o C?_g-alcoxi-C?-g-alquilo; o arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con halógeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, Ci-g-alquilo, C3-8-cicloalquilo, Ci-g-alcoxi, d-g-alquilsulfañilo, Ci-g-alquilsulfonilo, C?_6-alquilcarbonilo, C?-6-alquilcarbonilamino, C?-g-alquilcarbonilamino-C?-6- alquilo, C?_g-alcoxicarbonilo, C?_g-alquilcarboxi, halo-C?-6- alquilo, halo-C?_6-alcoxi, hidroxi-C?_6-alquilo, C?-g-alcoxi-C?-g-alquilo, arilo, arilcarbonilamino, arilcarbonilamino-C?-g-alquilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino-C?-g-alquilo o - (CH2) 2- (C=0) r-NR13R14, r es O (cero) o 1; s es 0 (cero) , 1, 2 ó 3; V representa un enlace o porción de la fórmula -O-, -S- o >NR3, en donde R3 es como se define anteriormente; R13 es hidrógeno, C?_6-alquilo, d-s-cicloalquilo o C?-6-alquilcarbonilo; R14 es hidrógeno, C?_g-alquilo o d-s-cicloalquilo con la condición que R14 sea hidrógeno cuando R13 es C?_g-alquilcarbonilo; o R13 y R14 junto con el nitrógeno unido pueden formar un grupo heterociclilo; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; con las siguientes condiciones a) hasta g) : a) cuando R1 es un grupo de la fórmula VI; W es N=; X, Y, y Z es cada uno, una porción de la fórmula general -C(R2)=; en donde R2 es como se define anteriormente; entonces A no puede ser imidazolilo; b) cuando R1 es un grupo de la fórmula VI; q es 1; X es -C(R2)=; R11 es C4.g-alquilo ramificado, C4_g-alquenilo ramificado, C4-6-alquinilo ramificado, C3-5-cicloalquilo, C3-7-cicloalquenilo, d-g-cicloalquil-C?-3-alquilo o C3-g-cicloalquenil-C?-3-alquilo; y W, Y, Z es cada uno, una porción de la fórmula -C(R2)= o -N=; en donde R2 es como se define anteriormente; entonces R12 no puede ser halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, d-6-alcoxi, C?-6-alquilo, C?_6-alquilsulfonilo, ciano, arilo, heteroarilo, C3_8-cicloalquilo o un grupo de la fórmula -V- (CH2) 8- (C=0) r-NR13R14, en donde V es un enlace, en donde r y s es cada uno 0 (cero) , y R13 y R14 es cada uno hidrógeno o C?-g-alquilo; c) cuando R1 es un grupo de la fórmula VII; m es 1, 2 ó 3; X es una porción de la fórmula -C(R2)=; y W, Y, Z es cada uno, una porción de fórmula -C(R2)= o -N=; en donde R2 es como se define anteriormente; entonces R12 no puede ser halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, C?-g-alcoxi, C?_g-alquilo, C?-g-alquilsulfonilo, ciano, arilo, heteroarilo, d-s-cicloalquilo o un grupo de la fórmula -V- (CH2) 5- (C=0) r-NR13R14, en donde V es un enlace, r y s es cada uno 0 (cero), y R13 y R14 es cada uno hidrógeno o C?_g-alquilo; d) cuando R1 es un grupo de la fórmula VI, q es 1; R11 es etilo, n-propilo o isopropilo; Y, y Z es cada uno -N=; X es una porción de la fórmula -C(R )=, y W es una porción de la fórmula -C(R2)= o -N=; en donde R2 es como se define anteriormente; entonces R12 no puede ser halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, Ci-g-alcoxi, C?_g-alquilo, d-6- alquilsulfonilo, ciano, arilo, heteroarilo, C3-8-cicloalquilo o un grupo de la fórmula - (CH2) 8- (C=0) r-N13R14, en donde r y s es cada uno 0 (cero) , y R13 y R14 es cada uno hidrógeno o C?_ g-alquilo; e) cuando R1 es un grupo de la fórmula VII; m es 1, 2 ó 3; Y, y Z es cada uno -N=; X es una porción de la fórmula -C(R2)=, y W es una porción de la fórmula -C(R2)= o -N=; en donde R2 es como se define anteriormente; entonces R12 no puede ser halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, C?_6-alcoxi, C?-g-alquilo, C?-.g-alquilsulfonilo, ciano, arilo, heteroarilo, C3-8-cicloalquilo o un grupo de la fórmula - (CH2) 8- (C=0) r-N13R14, en donde r y s es cada uno 0 (cero) , y R13 y R14 es cada uno hidrógeno o Ci-6-alquilo; f) cuando R1 es un grupo de la fórmula VI, q es 1, X y W es cada uno, una porción de la fórmula general -C(R2)=, en donde R2 es como se define anteriormente, Y, y Z es cada uno -N=, Ru es isopropilo, y A es fenilo, entonces R12 no puede ser flúor, bromo, yodo, hidroxi, trifluorometoxi, C2-6-alcoxi, d-g-alquilo, C2.6-alquilsulfañilo, C2-6~alquilsulfinilo, C2-g-alquilsulfonilo, ciano, arilo, heteroarilo, C3-8-cicloalquilo o un grupo de la fórmula - (CH2) 2- (C=0) r-NR13, R14, en donde r y s es cada uno 0 (cero) , y R13 y R14 es cada uno hidrógeno o C?_g-alquilo; y g) cuando X y Z es cada uno -C(R2)=; y uno o ambos de W e Y son -N=; entonces Rl no puede ser un grupo de la fórmula II, en donde m es 2. En una modalidad, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula general I, al grado posible de acuerdo a la reivindicación 1: en donde W, X, Y, Z independientes entre si son una porción de la fórmula -C(R2)= o -N= (es decir, nitrógeno), con la condición que al menos uno de los símbolos W, X, Y o Z deba ser la porción -N=; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, C?_g- alquilo, C?_g-alcoxi, halo-C?-6-alquilo o halo-C?-6-alcoxi; R1 representa las siguientes posibilidades i) y ii) : en donde la posibilidad i) es un grupo de la fórmula general -NR3R4, en donde R3 es hidrógeno, C?-6-alquilo, C2_6-alquenilo o d-s-cicloalquilo; y R4 es C?-g-alquilo, C2-6-alquenilo o d-s-cicloalquilo, cada uno de los cuales está sustituido con un grupo seleccionado de -NR5R6 y heterociclilo; R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o C?-6-alquilo; y la posibilidad ii) es un grupo de una de las fórmulas generales II a VII: IV V VI VII en donde el asterisco indica la posición del enlace libre (y no un grupo metilo), y en donde m es 0 (cero), 1, 2 ó 3; n es 1, 2 ó 3; o es 0 (cero), 1, 2, 3 ó 4; p es 0 (cero), 1 ó 2; q es 1 ó 2; Q representa una porción de la fórmula -CH2-, -O-, -S- o >NR3, en donde R3 es como se define anteriormente; R7 y R8 independientes entre si es hidrógeno o C?_g-alquilo, o R7 y R8 conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar un grupo heterociclilo; R9 es C?_6-alquilo o C3_ 8-cicloalquilo, ambos de los cuales pueden estar sustituidos con un grupo de la fórmula general -NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definen anteriormente; R10 es hidrógeno o Cx-g-alquilo; R11 es hidrógeno, C?_8-alquilo, C3-8-alquenilo, C3-8-alquinilo, C3_8-cicloalquilo, C3_8-cicloalquenilo, C3_8-cicloalquilo-C?-3-alquilo o C3-8-cicloalquenil-C?-3-alquilo, o C?-g-alquilo o C3-8-cicloalquilo, ambos de los cuales están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, C?_g-alcoxi, C?_g-alquilcarbonilo, ciano, -NR5R6, -C(=0)NR5R6, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, d-g-alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heterociclilcarbonilo, C?-6-alcoxicarbonilo, aril-C?-g-alcoxicarbonilo, heteroarilo y heterociclilo, heterociclilo que puede estar sustituido con d-g-alquilo, donde sea aplicable; R5 y R6 son como se definen anteriormente; A es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R12; R12 es halógeno, hidroxi, ciano, C?_6-alquilo, d-s-cicloalquilo, halo-C?-6-alquilo, C?-6-alcoxi, halo-C?-6-alcoxi, C?_g-alquilsulfonilo, d-6-alquilsulfinilo, - (CH2) 5- (C=0) r-NR13R14, d-6-alquilcarbonilo, C?_g-alcoxicarbonilo, C?_g-alquilcarboxi, ciano-Ci-g-alquilo, hidroxi-C?_g-alquilo, C?-g-alcoxi-C?-g-alquilo, C?_g-alquilcarbonilamino, o C?_g-alquilcarbonilamino-Ci-g-alquil; o heterociclil-C?-g-alquilo, heterociclil-C?-g-alcoxi, heterociclilcarbonilo, arilcarbonilamino, arilcarbonilamino-C?-g-alquilo, heteroarilcarbonilamino o heteroarilcarbonilamino-C?-g-alquilo, en donde cada uno de arilo, heteroarilo, y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, ciano, d-g-alquilo, d-s-cicloalquilo, halo-C?_g-alquilo, Ci-g-alcoxi, halo-C?-g-alcoxi, C?_6-alquilsulfonilo, C?-g-alquilsulfinilo, C?-6-alquilcarbonilo, C?-g-alcoxicarbonilo, C?-g-alquilcarboxi, ciano-Ci-g-alquilo, hidroxi-C?_g-alquilo, o C?-g-alcoxi-C?-g-alquilo; o arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con halógeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, C?_g-alquilo, d-s-cicloalquilo, C?_6-alcoxi, d_g-alquilsulfañilo, C?_6-alquilsulfonilo, C?-g-alquilcarbonilo, d-g-aIquilearbonilamino, d-g-alquilearbonilamino-C?_g-alquilo, C?_g-alcoxicarbonilo, C?_6-alquilcarboxi, halo-C?_g-alquilo, halo-C?-g-alcoxi, hidroxi-C?-g-alquilo, C?-6-alcoxi-C?-g-alquilo, arilo, arilcarbonilamino, arilcarbonilamino-C?_g-alquilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino-C?-g-alquilo o - (CH2) s- (C=0) r-NR13R14; r es 0 (cero) o 1; s es 0 (cero), 1, 2 ó 3; R13 es hidrógeno, C?-g-alquilo, C3-8-cicloalquilo o C?_6-alquilcarbonilo; R14 es hidrógeno, C?-6-alquilo o C3-8-cicloalquilo con la condición que R14 sea hidrógeno cuando R13 es d-g-alquilcarbonilo; o R13 y R14 junto con el nitrógeno unido pueden formar un grupo heterociclilo; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos; con las siguientes condiciones a) hasta g) : a) cuando R1 es un grupo de la fórmula VI; W es N=; X, Y, y Z es cada uno, una porción de la fórmula general -C(R2)=; en donde R2 es como se define anteriormente; entonces A no puede ser imidazolilo; b) cuando R1 es un grupo de la fórmula VI; q es 1; X es -C(R2)=; R11 es C4-6-alquilo ramificado, C4_g-alquenilo ramificado, C-6-alquinilo ramificado, C3-5-cicloalquilo, C3.7-cicloalquenilo, C3_6-cicloalquil-C?_3-alquilo o C3_g-cicloalquenil-C-.3-alquilo; y W, Y, Z es cada uno, una porción de la fórmula -C(R2)= o -N=; en donde R2 es como se define anteriormente; entonces R12 no puede ser halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, C?_s-alcoxi, C?-g-alquilo, d-g-alquilsulfonilo, ciano, arilo, heteroarilo, C3_8-cicloalquilo o un grupo de la fórmula - (CH2) 8- (C=0) r-NR13R14, en donde r y s es cada uno 0 (cero) , y R13 y R14 es cada uno hidrógeno o C?-g-alquilo; c) cuando R1 es un grupo de la fórmula VII; m es 1, 2 ó 3; X es una porción de la fórmula -C(R2)=; y W, Y, Z es cada uno, una porción de fórmula -C(R2)= o -N=; en donde R2 es como se define anteriormente; entonces R12 no puede ser halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, C?_g-alcoxi, Ci-g-alquilo, C?_g- alquilsulfonilo, ciano, arilo, heteroarilo, C3_8-cicloalquilo o un grupo de la fórmula - (CH2) 8- (C=0) r-NR13R14, en donde r y s es cada uno 0 (cero) , y R13 y R14 es cada uno hidrógeno o Ci-g-alquilo; d) cuando R1 es un grupo de la fórmula VI, q es 1; R11 es etilo, n-propilo o isopropilo; Y, y Z es cada uno -N=; X es una porción de la fórmula -C(R2)=, y W es una porción de la fórmula -C(R2)= o -N=; en donde R2 es como se define anteriormente; entonces R12 no puede ser halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, C?-6-alcoxi, d-g-alquilo, C?_g-alquilsulfonilo, ciano, arilo, heteroarilo, C3-8-cicloalquilo o un grupo de la fórmula - (CH2) s- (C=0) r-N13R14, en donde r y s es cada uno 0 (cero) , y R13 y R14 es cada uno hidrógeno o C?-g-alquilo; e) cuando R1 es un grupo de la fórmula VII; m es 1, 2 ó 3; Y, y Z es cada uno -N=; X es una porción de la fórmula -C(R2)=, y W es una porción de la fórmula -C(R2)= o -N=; en donde R2 es como se define anteriormente; entonces R12 no puede ser halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, C?-g-alcoxi, d-6-alquilo, Cx-g-alquilsulfonilo, ciano, arilo, heteroarilo, -s-cicloalquilo o un grupo de la fórmula - (CH2) s- (C=0) r-N13R14, en donde r y s es cada uno 0 (cero) , y R13 y R14 es cada uno hidrógeno o C?-6-alquilo; f) cuando R1 es de la fórmula VI, q es 1, X y W es cada uno, una porción de la fórmula general -C(R2)=, en donde R2 es como se define anteriormente, Y, y Z es cada uno -N=, R11 es isopropilo, y A es fenilo, entonces R12 no puede ser flúor, bromo, yodo, hidroxi, trifluorometoxi, C2_g-alcoxi, C?_g-alquilo, d-g-alquilsulfañilo, C2-6-alquilsulfinilo, C2-6-alquilsulfonilo, ciano, arilo, heteroarilo, d-s-cicloalquilo o un grupo de la fórmula - (CH2) 8- (C=0) r-NR13, R14, en donde r y s es cada uno 0 (cero) , y R13 y R14 es cada uno hidrógeno o C?_g-alquilo; y g) cuando X y Z es cada uno -C(R2)=; y uno o ambos de W e Y es -N=; entonces R1 no puede ser un grupo de la fórmula II, en donde m es 2. En una modalidad de esta invención, se refiere a compuestos en donde W es -N=; y X, Y, y Z es cada uno, una porción de la fórmula general -C(R2)=, en donde R2 es como se define en la presente; estos compuestos que tienen la fórmula general 1-2: en donde A y R1 son como se definen en la presente, y los tres símbolos R2 son los mismos o diferentes y cada uno es como se define en la presente. En una modalidad de esta invención, esta invención se refiere a compuestos en donde W y Y es cada uno -N=; y X, y Z es cada uno, una porción de la fórmula general -C(R )=, en donde R2 es como se define en la presente; estos compuestos que tienen la fórmula general 1-3 en donde A y R1 son como se definen en la presente, y los dos símbolos R2 son los mismos o diferentes y cada uno es como se define en la presente. En una modalidad de esta invención, esta invención se refiere a compuestos en donde W y X es cada uno -N=; y Y, y Z es cada uno, una porción de la fórmula general -C(R2)=, en donde R2 es como se define en la presente; estos compuestos que tienen la fórmula general 1-4: en donde A y R son como se definen en la presente, y los dos símbolos R2 son los mismos o diferentes y cada uno es como se define en la presente. En una modalidad de esta invención, esta invención se refiere a compuestos en donde W y Z es cada uno -N=; y X e Y es cada uno una porción de la fórmula general -C(R2)=, en donde R2 es como se define en la presente; estos compuestos que tienen la fórmula general 1-5; en donde A y R1 son como se definen en la presente, y los dos símbolos R2 son los mismos o diferentes y cada uno es como se define en la presente. En una modalidad de esta invención, esta invención se refiere a compuestos que tienen una de las fórmulas generales I-6a, I-6b o I-6c: 6a 6b 6C en donde A, m, o, p, R7, R8, R9, R10, W, X, Y y Z es cada uno se define en la presente. En una modalidad de esta invención, esta invención se refiere a compuestos que tienen una de las fórmulas generales I-7a o I-7b. 7a 7b en donde W, X, Y, Z, m, q, Rill y A es cada uno como se definen en la presente. En una modalidad de esta invención, esta invención se refiere a compuestos que tienen una de la fórmula general 1-8: -8 en donde q, R ,11 y A es cada uno como se definen en la presente . En una modalidad de esta invención, esta invención se refiere a compuestos que tienen una de la fórmula general I-:9 1-9 en donde q, R11 y A es cada uno como se definen en la presente. En una modalidad de esta invención, esta invención se refiere a compuestos que tienen una de la fórmula general I-:10: 10 en donde q, R >?? y A es cada uno como se definen en la presente. En una modalidad de esta invención, esta invención se refiere a compuestos que tienen una de la fórmula general I-:ll: 11 en donde q, R >11 y A es cada uno como se definen en la presente. En una modalidad de esta invención, esta invención se refiere a compuestos que tienen una de la fórmula general I-:12 1-12 en donde Q, n, m y A es cada uno como se definen en la presente . En una modalidad de esta invención, esta invención se refiere a compuestos que tienen una de la fórmula general I-:13: 1-13 en donde Q, m, n y A es cada uno como se definen en la presente . En una modalidad de esta invención, esta invención se refiere a compuestos que tienen una de la fórmula general I-:14: 1-14 en donde m, R9, R10 y A es cada uno como se definen en la presente . En una modalidad de esta invención, A es arilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo. En una modalidad de esta invención, A es fenilo, benzofuranilo, benzodioxinilo, benzo-dioxolilo, benzoxazinilo, dihidrobenzodioxinilo, indolilo, pirazinilo, piridinilo, oxadiazolilo, quinolilo o tienilo. En una modalidad de esta invención, Q es -CH2- o - 0-. En una modalidad de esta invención, W es nitrógeno (-N=) . En una modalidad de esta invención, W es un grupo de la fórmula general -C(R2)=, en donde R2 es hidrógeno, es decir, carbono (-CH=). En una modalidad de esta invención, X es nitrógeno; En una modalidad de esta invención, X es carbono ("CH=).
En una modalidad de esta invención, X es nitrógeno (-N=) o carbono (-CH=) . En una modalidad de esta invención, Y es nitrógeno . En una modalidad de esta invención, Y es carbono (-CH=) . En una modalidad de esta invención, Y es nitrógeno (-N=) o carbono (-CH=) . En una modalidad de esta invención, Z es nitrógeno. En una modalidad de esta invención, Z es carbono (-CH=) . En una modalidad de esta invención, Z es nitrógeno (-N=) o carbono (-CH=) . En una modalidad de esta invención, W e Y son cada uno nitrógeno. En una modalidad de esta invención, W y X son cada uno nitrógeno. En una modalidad de esta invención, W y Z son cada uno nitrógeno. En una modalidad de esta invención, uno o dos de los símbolos W, X, Y y Z es nitrógeno (-N=) y el resto son un grupo de la fórmula general -C(R2), en donde R2 es como se define en la presente. En una modalidad de esta invención, el anillo de 6 miembros, divalente a, aro-nático, que contiene los símbolos W, X, Y y Z es piridina, piridazina, pirimidina o pirazina de los cuales se remueve hidrógeno de dos átomos de carbono opuestos (posición para cor. relación uno al otro) . En una modalidad de esta invención, R1 es un grupo de la fórmula II en donde m, n y Q es cada uno como se define en las reivindicaciones posteriores. En una modalidad de esta invención, R1 es un grupo de la fórmula III en donde m, o, p, R7 y R8 es cada uno como se define en las reivindicaciones posteriores. En una modalidad de esta invención, R1 es un grupo de la fórmula III, en donde m es 0, 1 ó 2, o es 0, 1 ó 2, p es 1 ó 2, y R7 y R8 son cada uno hidrógeno o R7 y R8 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un grupo pirrolidinilo o piperidinilo. En una modalidad de esta invención, R1 es un grupo de la fórmula IV IV en donde R9 es como se define en las reivindicaciones posteriores . En una modalidad de esta invención, R1 es un grupo de la fórmula V V en donde m, R9 y R10 es cada uno como se define en las reivindicaciones posteriores. En una modalidad de esta invención, R1 es un grupo de la fórmula V en donde m es 2, R9 es Ci-g-alquilo y R10 es hidrógeno. En una modalidad de esta invención, R1 es un grupo de la fórmula VI VI en donde q y R11 es cada uno como se define en las reivindicaciones posteriores. En una modalidad de esta invención, R1 es un grupo de la fórmula VI, en donde R11 es hidrógeno, d_8-alquilo, C3_ s-alquenilo, d-s-cicloalquilo, heterociclilo, C?_8-alquilo sustituido por C?-6-alcoxi, por ciano o por Ci-g-alquilcarbonilo o por piperidinilo que está opcionalmente sustituido por d-g-alquilo, R5R6N- en donde R5 y R6 son cada uno 1-6-alquilo o R5R6NC(=0)- en donde R5 y R6 son cada uno C?-g-alquilo . En una modalidad de esta invención, heterociclilo es tetrahidropiranilo. En una modalidad de esta invención, R1 es un grupo de la fórmula VI, en donde R11 es hidrógeno, metilo, isopropilo, propilo, ciclopentilo, ciciohexilo, propenilo, metoxietilo, cianoetilo, piperidinilpropilo, N-metilpiperidinilmetilo, metilcarbonilmetilo, N,N-dimetilaminoetilo, N, N-dimetilaminopropilo, N,N-dietilaminoetilo, N, N-dimetilaminocarbonilmetilo o tetrahidropiranilo.
En una modalidad de esta invención, R1 es un grupo de la fórmula VII Vil en donde m es como se define en las reivindicaciones posteriores . En una modalidad de esta invención, R1 es un grupo de la fórmula VII en donde m es 2. En una modalidad de esta invención, R1 es piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperidinilamino o diazepanilo. En una modalidad de esta invención, R2 es hidrógeno, C?_g-alquilo o halógeno. En una modalidad de esta invención, R2 es hidrógeno, metilo o isopropilo. En una modalidad de esta invención, R2 es hidrógeno o C?-g-alquilo . En una modalidad de esta invención, R7 es hidrógeno o C?_6-alquilo. En una modalidad de esta invención, R8 es hidrógeno o C?-g-alquilo . En una modalidad de esta invención, R7 y R8 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterociclilo . En una modalidad de esta invención, R9 es Cx-g-alquilo. En una modalidad de esta invención, R9 es pentilo, más preferido pen-3-ilo. En una modalidad de esta invención, R10 es hidrógeno o C?-g-alquilo . En una modalidad de esta invención, R10 es hidrógeno. En una modalidad de esta invención, R11 es hidrógeno, d-8-alquilo, C3-8-alquenilo, C3-8-alquinilo, d-s-cicloalquilo, C3-8-cicloalquenilo, C3-8-cicloalquilo-C?_3-alquilo o d-s-cicloalquenilo-C?-3-alquilo . En una modalidad de esta invención, R11 es C?_8-alquilo, C3_8-cicloalquilo o C3-8-cicloalquilo-C?-3-alquilo . En una modalidad de esta invención, R11 es C3_8-alquilo, C3-8-cicloalquilo, o C3-8-cicloalquilo-C?-3-alquilo . En una modalidad de esta invención, R11 es d-g-alquilo o C3-8-cicloalquilo, ambos de los cuales están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, C?_g-alcoxi, d_g-alquilcarbonilo, ciano, -NR5R6, -C(=0)NR5R6, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, C?-g-alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heterociclilcarbonilo, C?-6-alcoxicarbonilo, arilo-Ci-g-alcoxi, carbonilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde heterociclilo que puede estar sustituido con C?-g-alquilo, donde sea aplicable, y R5 y R6 son como se definen en la presente . En una modalidad de esta invención, R11 no puede ser hidrógeno. En una modalidad de esta invención, R11 es hidrógeno, C?-8-alquilo, C3-8-alquenilo o C3-8-cicloalquilo o Ci-g-alquilo que está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de C?_g-alcoxi, d_g-alquilcarbonilo, ciano, -NR5R6, -C(=0)NR5R6 y heterociclilo, heterociclilo que puede estar sustituido con C?-6-alquilo; y R5 y R6 son cada uno C?-g-alquilo . En una modalidad de esta invención, R11 es piperidinilpropilo, N, N-dimetilaminopropilo, N-metilpiperidinilmetilo, metilo, N, N-dimetilaminoetilo, tetrahidropiranilo, hidrógeno, propilo, ciciohexilo, metilcarbonilmetilo, N, N-dimetilaminocarbonilmetilo, cianoetilo; N, N-di-etilaminoetilo, metoxietilo, propenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilo, ciclopropilo-metilo, etilo, hidrógeno o isopropilo. En una modalidad de esta invención, el grupo heterociclilo es piperidinilo. En una modalidad de esta invención, R12 es halógeno, ciano, C?-6-alquilo, C3-8-cicloalquilo, halo-C?_6-alquilo, C?-g-alcoxi, halo-C?_g-alcoxi, C?-g-alquilsulfonilo, C?-g-alquilsulfinilo, - (CH2) s- (C=0) r-NR13R14, heterociclil-C?.6-alcoxi, heterociclilcarbonilo, C?_g-alquilcarbonilo, C?-g-alcoxicarbonilo, C?-g-alquilcarboxi, ciano-C?-6-alquilo, d-6-alquilcarbonil-amino, C?-6-alquilcarbonilamino-C?-g-alquilo, arilcarbonilamino, arilcarbonilamino-C?-g-alquilo, heteroarilcarbonilamino o heteroarilcarbonilamino-C?-6-alquilo. En una modalidad de esta invención, R12 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con halógeno, ciano, C?_g-alquilo, d-s-cicloalquilo, C?-g-alcoxi, C?-g-alquilsulfañilo, d-g-alquilsulfonilo, C?-6-alquilcarbonilo, C?-6-alquilcarbonilamino, d_6-alcoxicarbonilo, C?-g-alquil-carboxi, halo-C?_g-alquilo, halo-C?_g-alcoxi, C?_g-alcoxi-C?-g-alquilo, arilo, arilcarbonilamino-heteroarilo, heteroarilcarbonilamino o -(CH2)s-(C=0)r-NR13R14. En una modalidad de esta invención, R12 es halógeno, hidroxi, ciano, C?-g-alquilo, C3_8-cicloalquilo, halo-C?-g-alquilo, C?_6-alcoxi, halo-C?_g-alcoxi, C?.g-alquilsulfonilo, C?_g-alquilsulfinilo, - (CH2) s~ (C=0) r-NR13R14, Ci-g-alquilcarbonilo, C?-6-alcoxicarbonilo, C?-6-alquilcarboxi, ciano-C?-g-alquilo, hidroxi-C?_6-alquilo, C?-6-alcoxi-C?-6-alquilo, C?-g-alquilcarbonilamino o C?_6-alquilcarbonil-amino-Ci-g-alquilo . En una modalidad de esta invención, R12 es heterociclil-C?-g-alquilo, heterociclil-C?-6-alcoxi, heterociclilcarbonilo, arilcarbonilamino, arilcarbonilamino-C?-g-alquilo, heteroaril-carbonilamino o heteroarilcarbonilamino-C?-g-alquilo, en donde cada arilo, heteroarilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, ciano, C?_g-alquilo, d-s-cicloalquilo, halo-C?-g-alquilo, C?-6-alcoxi, halo-C?_6-alcoxi, Ci-g-alquilsulfonilo, C?-6-alquilsulfinilo, d_g-alquilcarbonilo, C?-g-alcoxicarbonilo, C?_6-alquilcarboxi, ciano-C?-g-alquilo, hidroxi-C?-g-alquilo o C?_g-alcoxi-C?-g-alquilo . En una modalidad de esta invención, R12 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con halógeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, C?-g-alquilo, C3_8-cicloalquilo, C?-6-alcoxi, C?_g-alquilsulfañilo, C?-6-alquilsulfonilo, Ci-g-alquilcarbonilo, d-6_ alquilcarbonilamino, C?-g-alquilcarbonilamino-C?-6-alquilo, Ci-g-alcoxicarbonilo, C?_6-alquilcarboxi, halo-C?-6-alquilo, halo-C?_g-alcoxi, hidroxi-C?_g-alquilo, C?_g-alcoxi-C?-g-alquilo, arilo, arilcarbonilamino, arilcarbonil-amino-C?-6-alquilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino-C?-g-alquilo o - (CH2) s- (C=0) r-NR13R14. En una modalidad de esta invención, R12 es halógeno, hidroxi, ciano, C?-g-alquilo, d-s-cicloalquilo, halo-C?_g-alquilo, C?_6-alcoxi, halo-C?_g-alcoxi, d-6~ alquilsulfañilo, C?_g-alquilsulfonilo, Ci-g-alquilsulfinilo, -V- (CH2) s- (C=0) r-NR13R14, Ci-g-alcoxicarbonilo, ciano-C?_6-alquilo, C?_g-alquil-carbonilamino, N- (Ci-g-alquilcarbonil) -N-(C?_6-alquil) amino, C?-g-alquilcarbonilamino-C?-g-alquilo, o heterociclilo, heterociclil-Ci-g-alquilo, heterociclilcarbonilo, C3_8-cicloalquilcarbonilamino, N-(C3_8-cicloalquilcarbonil) -N- (Ci-g-alquil) amino, C3-8-cicloalquil-C?-g-alquilcarbonilamino o heterociclilcarbonilamino en donde el heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, opcionalmente, está sustituido por oxo, Ci-g-alquilo, Ci-g-alcoxi o C?-g-alcoxi-C?-g-alquilo; o fenilo o heteroarilo sustituido por ciano, por halo-Ci-g-alquilo, por C?_6-alquilo, por halo-C?-g-alquilo o por -CH2) s- (C=0) r-NR13R14, en donde s, r, R13 y R14 son como se definen anteriormente. En una modalidad de esta invención, r es 0 ó 1, s es 0 ó 1, R13 es hidrógeno o Ci-g-alquilo, y R14 es hidrógeno o Ci-g-alquilo, o R13 y R14 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno adyacente un grupo heterociclilo, por ejemplo, piperidinilo, opcionalmente sustituido por aminocarbonilo y V es un enlace. En una modalidad de esta invención, heterociclilo es mofolinilo, piperazinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo. En una modalidad de esta invención, heteroarilo es oxadiazolilo.
En una modalidad de esta invención, R12 es metoxi, cloro, flúor, trifluorometilo, trifluorometoxi, acetilo, acetilamino, acetilaminometilo, cianometilo, etanosulfañilo, butil-sulfanilo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etanosulfinilo, metiloxadiazolilo, ciclopropilcarbonilamino, ciclopropilmetiIcarbonilamino, metoxiciciohexilcarbonilamino, morfolinilmetilo, metiloxadiazolilo, clorometilfenilo, cianofenilo, ciclopropilo, piperidinilmetilfenilo, aminocarbonilpiperidinilmetilfenilo, N-acetil-N-metilamino, amino, aminometilo, ciciohexilcarbonilamino, N-ciclopropilcarbonil-N-metilamino, ciclohexilcarbonilamino, dimetilaminometilo, dimetilamino, dimetilaminocarbonilo, (2, 2-dimetilpropil) carbonilaminometilo, diisopropilaminocarbonilo, 4- (1,1-dioxoisotiazolidinil) fenilo, etoxi, hidroxilo, (4-hidroximetilpiperidinil) carbonilo, (4-hidroximetilpiperidinil) metilo, isopropilcarbonilaminometilo, 4-isopropilpiperazinilo, (4-metilpiperazinil) carbonil, (4-metilpiperazinil)metilo, (4-metilpiperidinil) carbonilo, (4-metoximetilpiperidinil) carbonil, metilo, metilamino, morfolinilo, morfolinilcarbonilo, piperidinilmetilo, piperidinilo, piperidinilcarbonilo, piperidinilsulfonilo, tetrahidropiranilcarbonilamino, ter . butilcarbonilamino y ter .butilcarbonilaminometilo .
En una modalidad de esta invención, R13 es hidrógeno o C?-6-alquilo. En una modalidad de esta invención, R14 es hidrógeno o C?_6-alquilo . En una modalidad de esta invención, R13 y R14 junto con el nitrógeno anexo forman un grupo heterociclilo. En una modalidad de esta invención, m es 0, 1 ó 2. En una modalidad de esta invención, m es 0. En una modalidad de esta invención, m es 1 ó 2. En una modalidad de esta invención, n es 1 ó 2. En una modalidad de esta invención, o es 1. En una modalidad de esta invención, p es 1 ó 2. En una modalidad de esta invención, m es 0 y p es 2. En una modalidad de esta invención, m es 0, p es 2 y o es 1. En una modalidad de esta invención, q es 1. En una modalidad de esta invención, r es 0 ó 1. En una modalidad de esta invención, s es 0 ó 1. En una modalidad, esta invención se refiere a compuestos en donde A es arilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo; y/o Q es -CH2- o -0-; y/o W es nitrógeno; y/o W es un grupo de la fórmula general -C(R2)=, en donde R2 es hidrógeno; y/o X es nitrógeno; y/o X es un grupo de la fórmula general -C(R2)=, en donde R2 es hidrógeno; y/o Y es nitrógeno; y/o Y es un grupo de la fórmula general -C(R2)=, en donde R2 es hidrógeno; y/o Z es nitrógeno y/o Z un grupo de la fórmula general -C(R2)=, en donde R2 es hidrógeno; y/o W e Y es nitrógeno; y/o W y X es nitrógeno; y/o W y Z es nitrógeno; y/o R1 es un grupo de la fórmula II II en donde m, n y Q es cada uno como se define en las reivindicaciones posteriores; y/o R1 es un grupo de la fórmula III en donde m, o, p, R7 y R8 es cada uno como se define en las reivindicaciones posteriores; y/o R1 es un grupo de la fórmula IV IV en donde R es como se define en las reivindicaciones posteriores; y/o R1 es un grupo de la fórmula V en donde m, R9 y R10 es cada uno como se define en las reivindicaciones posteriores; y/o R1 es un grupo de la fórmula VI VI en donde q y Rll es cada uno como se define en las reivindicaciones posteriores; y/o R1 es un grupo de la fórmula VII en donde m es como se define en las reivindicaciones posteriores; y/o R2 es hidrógeno, C?-g-alquilo o halógeno; y/o R7 es hidrógeno o C?-g-alquilo; y/o R8 es hidrógeno o d-6-alquilo; y/o R7 y R8 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterociclilo; y/o R9 es C?_6-alquilo; y/o R10 es hidrógeno o C?-6-alquilo; y/o R11 es hidrógeno, d-ß-alquilo, C3_8-alquenilo, C3_8-alquinilo, C3_8-cicloalquilo, C3_8-cicloalquenilo, C3_8-cicloalquilo-C?-3-alquilo o C3-8-cicloalquenil-C?-3-alquilo; y/o R11 es C?-8-alquilo, C3.8-cicloalquilo o C3-8-cicloalquil-C?_3-alquilo; y/o R11 es C3-8-alquilo, d-s-cicloalquilo o C3-8-cicloalquil-C?-3-alquilo; y/o R11 es C?-g-alquilo o C3-8-cicloalquilo, ambos de los cuales están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, C?_6-alcoxi, d_g-alquilcarbonilo, ciano, -NR5R6, -C(=0)NR5R6, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, d-g-alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heterociclilcarbonilo, C?_6-alcoxicarbonilo, aril-C?-6-alcoxicarbonilo, heteroarilo y heterociclilo, con heterociclilo que puede estar sustituido con C?.g-alquilo, donde es aplicable; R5 y R6 son como se definen en la presente; y/o R11 no puede ser hidrógeno; y/o R12 es halógeno, ciano, C?-g-alquilo, d-s-cicloalquilo, halo-C?-6- alquilo, d-g-alcoxi, halo-C?_g-alcoxi, C?_6-alquilsulf onilo, Ci-g-alquilsulf inilo, - (CH2) s- (C=0) r-NR13R14, heterociclil-C?-g-alquilo, heterociclilo-C?_g-alcoxi, heterociclilcarbonilo, C?_ 6-alquilcarbonilo, C?-6-alcoxicarbonil, C?-g-alquilcarboxi, ciano-C?_g-alquilo, C?-g-alquilcarbonilamino, d-6-alqui 1 carboni lamino-C?-g-al qui lo, arilcarbonilamino, arilcarbonilamino-C?-g-alquilo, heteroarilcarbonilamino o heteroarilcarbonilamino-C?-.g-alquilo; y/o R12 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con halógeno, ciano, d-6-alquilo, C3-8-cicloalquilo, d-6- alcoxi, C?-g-alquilsulfanilo, Ci-g-alquil-sulf onilo, d-g-alquilcarbonilo, Ci-g-alquilcarbonilamino, d-g-alcoxicarbonilo, C?-6-alquilcarboxi, halo-C?-g-alquilo, halo-Ci-g-alcoxi, C?-6-alcoxi-C?-6-alquilo, arilo, arilcarbonilamino, heteroarilo, heteroarilcarbonilamino o - (CH2) s- (C=0) r-NR13R14; y/o R12 es halógeno, hidroxi, ciano, d-6-alquilo, C3-8-cicloalquilo, halo-C?-6-alquilo, C?-6-alcoxi, halo-C?.g-alcoxi, C -6-alquilsulf onilo, C?-6-alquilsulf inilo, - (CH2)s-(C=0)r-NR13R144, Ci-g-alquilcarbonilo, d-6-alcoxicarbonilo, C?-6-alquil-carboxi, ciano-C?-g-alquilo, hidroxi-C?-g-alquilo, C?-g-alcoxi-C?-6-alquilo, C?_g-alquilcarbonilamino o C?-g-alquilcarbonilamino-C?_g-alquilo; y/o R12 es heterociclilo-C?-6-alquilo, heterociclilo-C?-6- alcoxi, heterociclilcarbonilo, arilcarbonilamino, arilcarbonilamino-C?-g-alquilo, heteroaril-carbonilamino o heteroarilcarbonilamino-C?-g-alquilo, en donde cada arilo, heteroarilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, ciano, C?-6-alquilo, C3-s-cicloalquilo, halo-C?-6-alquilo, C?_g-alcoxi, halo-C?_6-alcoxi, C?_g-alquilsulfonilo, C?-6-alquilsulfinilo, C?-g-alquilcarbonilo, C?-g-alcoxicarbonilo, C?_6-alquilcarboxi, ciano-C?_g-alquilo, hidroxi-C?-g-alquilo o C?-g-alcoxi-C?-g-alquilo; y/o R12 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con halógeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, C?_6-alquilo, C3-s-cicloalquilo, d-6- alcoxi, C?-g-alquil-sulfañilo, C?-g-alquilsulfonilo, d-g-alquilcarbonilo, C?-g-alquilcarbonilamino, C?-g-alquilcarbonil-amino-C?-g-alquilo, C?_g-alcoxicarbonilo, C?_5-alquilcarboxi, halo-C?-6-alquilo, halo-C?_6-alcoxi, hidroxi-C?_ g-alquilo, C?_g-alcoxi-C?_g-alquilo, arilo, arilcarbonilamino, ariIcarbonilamino-C?-g-alquilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilamino, heteroariIcarbonilamino-C?_g-alquilo o -V- (CH2) s- (C=0) r-NR1R14, en donde V es un enlace; y/o R13 es hidrógeno o C?-6-alquilo; y/o R14 es hidrógeno o C?-6-alquilo; y/o R13 Y R14 junto con el nitrógeno anexo forman un grupo heterociclilo; y/o m es 0, 1 ó 2; y/o m es 0; y/o m es 1 ó 2; y/o n es 1 ó 2; y/o o es 1; y/o p es 1 ó 2; y/o m es 0 y p es 2; y/o m es 0, p es 2 y o es 1; y/o q es 1; y/o r es 0 ó 1; y/o s es 0 ó 1.
En una modalidad de esta invención, la porción V es un enlace. En una modalidad, esta invención se refiere a cualquiera de los siguientes compuestos: l-[5-(4-clorofenil) piridin-2-il] -4-isopropilpiperazina; 1-isopropil-4- [5- (4-metoxifenil) -piridin-2-il] piperazina; l-isopropil-4-[5- (4-trifluorometoxifenil) piridin-2-il] piperazina; l-{ 4 [6-(4-isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] fenil } etanona; 1- [5-(2, 6-difluorofenil) piridin-2-il] -4-isopropilpiperazina; 1-[5- (4-fluorofenil) piridin-2-il] -4-isopropilpiperazina; 1- [5-( 3-fluorofenil )piridin-2-il]-4-isopropilpiperazina; 1- [5- (2-fluorofenil)piridin-2-il] -4-isopropil-piperazina; l-{ 4- [ 6-(4-ciclopentilpiperazin-1-il) piridin-3-il] fenil } etanona; 4-[6-(4-iso-propilpiperazin-l-il)piridin-3-il] benzonitrilo; (4-(2-pirrolidin-l-iletil) piperidin-1-il) -5- (4-tri-fluorometilfenil) piridina; 1- (3-piperidin-l-ilpropil) -4- [5-( -trifluorometilfenil) piridin-2-il] piperazina; 1' - [6- (4-metañosulfonilfenil) piridazin-3-il] - [1, 4' ]bipiperidinilo; dimetil- (3-{ 4- [6- ( 4-trifluorometilfenil) piridazin-3-il] piperazin-1-il Jpropil) amina; 3- [4- (l-metilpiperidin-3-ilmetil) piperazin-1-il] -6- ( 4-trifluorometilfenil) piridazina; 3- [4- (1-metilpiperidin-4-i1-metil) piperazin-1-il] -6- (4-trifluorometilfenil) piridazina; 4- { 6- [4- ( 1-metilpiperidin-4-il-metil) piperazin-1-il] piridazin-3-il } benzonitrilo; 4-{ 6- [4- ( 1-metilpiperidin-3-ilmetil) -piperazin-1-il] piridazin-3- iljbenzonitrilo; (S) -3- (4-butilsulfanilfenil) -6- (2-pirrolidin-1-i1-metiIpirrolidin-1-il) piridazina; (S) -3- (4-etanosulfinilfenil) -6- (2-pirrolidin-l-ilmetilpirrolidin-l-il) piridazina; (S) -3- (4-etilsulfinilfenil) -6- (2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-l-il) -piridazina; (S)-3-(4-etilsulfanilfenil) -6- (2-pirrolidin-l-ilmetilpirrolidin-l-il) -piridazina; 5- ( 4-clorofenil) -2- (4-isopropilpiperazin-l-il) pirimidina; 2- ( -isopropil-pipera zin-1-il) -5- (4-trifluorometilfenil) pirimidina; 4- [2- ( 4 -isopropilpiperazin-1-il) -pirimidin-5-il] benzonitrilo; 5- (4-fluorofenil) -2- (4-isopropilpiperazin-1-il) pirimidina; 2- ( 4 -isopropilpiperazin-1-il) -5- ( 4-trifluorometoxifenil) pirimidina; 2- ( 4-isopropilpiperazin-1-il) -5- ( 4 -metoxifenil) pirimidina; (S) -3- (2-pirrolidin-l-ilmetilpirrolidin-l-il) -6- ( 4-trifluoro-metilfenil) piridazina; N- { 4- [ 6- ( 4-isopropilpiperazin-l-il) piridazin-3-il] fenil} acetamida; [1- ( 1-etilpropil)piperidin-4-il] - [6- ( 3-fluoro-4 -metoxi fenil) piridazin-3-il] amina; [1- (l-etilpropil) piperidin-4-il] - [ 6- ( -metanosulfonil fenil) piridazin-3-il] amina; l-isopropil-4- [5- (4-trifluorometilfenil) piridin-2-il] piperazina; 3-(2,3-dihidrobenzo [l,4]dioxin-6-il)-6- (4-isopropilpiperazin-l-il) piridazina; 4-{ 6- [1- (l-etilpropil) piperidin-4 -ilamino1 piridazin-3-il} -benzonitrilo; dimetil- (2-{4-[5-(4-trifluorometilfenil) piridin-2-il]piridin-2-il] piperazin- 1-il }etil) amina; 1- (tetrahidropiran-4-il) -4- [5- (4- trifluorometilfenil) piridin-2-il] piperazina; 1- [ 6- ( 4-trifluoro-metilfenil) piridazin-3-il] piperidin-3-ilamina; N-{ 4- [ 6- (4-isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] bencil} acetamida; l-isopropil-4- { 5- [4- (5-metil [1,2,4] oxadiazol-3-il) fenil] piridin-2-il } -piperazina; l-(5-(5-(4-clorometilfenil) [1,2,4] oxadiazol-3-il ) piridina-2-il)-4-isopropil-piperazina; 4- { 3- [ 6- (4-isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-il Jbenzonitrilo; l-[5-(5-ciclopropi1 [1,2,4] oxadiazol-3-il) piridin-2-il]-4-isopropilpiperazina; l-isopropil-4- { 5- [5- (4-piperidin-l-ilmetilfenil) [ 1,2,4 ]oxadiazol-3-il ]piridin-2-il }piperazina; ácido amido 1- ( 4- { 3- [ 6- (4-iso-propilpiperazin-l-il) piridin-3-il] [1,2, ] oxadiazol-5-il} bencil) piperidina-4 -carboxilico; l-propi1-4- [5- ( 4-trifluorometilfenil) piridin-2-il] piperazina; l-ciclohexil-4- [5- (4-trifluorometilfenil) piridin-2-il] piperazina; l-{4-[6- (4-isopropiIpiperazin-1-il) piridazin-3-il] -fenil } etanona; l-{4-[5-(4-trifluorometilfenil) piridin-2-il] piperazin-1-il }propan-2-ona; N, N-dimeti1-2- { 4- [5- (4-trifluorometilfenil) piridin-2-il] piperazin-1-il } acetamida; 3-{ 4- [5- ( -trifluorometilfenil) piridin-2-il]piperazin-l-il } propionitrilo; dietil- (2- { 4- [5-(4-trifluoro-metilfenil) piridin-2-il] piperazin-1-il }etil) amina; 1- (2-metoxietil) -4- [5- ( 4-trifluoro-metilfenil) piridi-2-i1] piperazina; l-alil-4-[5- ( 4-trifluorometilfenil) piridin-2-il] -piperazina; l-isopropil-4- [ 6- (4-trifluorometilfenil) piridazin-3-il]-[l, 4] diazepan, N- [4- (4-isopropi1-3, 4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipirazinil-5'-il) fenil] acetamida; [4-(4-isopropi1-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] ipirazinil-5' -il) fenil] acetonitrilo y 5- ( 4-etanosulfonil-fenil) -4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipirazinilo, y sales de los mismos tal como clorhidrato, diclorhidratos, triclorhidratos, trifluoroacetatos y dimetanosulfonatos . En una modalidad, esta invención se refiere a cualquiera de los siguientes compuestos: N-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il) piridin-3-il] fenil Jacetamida; [4- (4-isopropil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2]bipirazinil-5' -il) fenil] amida del ácido ciclopropanocarboxilico; 2-ciclopropil-N- [4- (4-isopropil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2] bipirazinil-5' -il) fenil] acetamida; ácido 4-metoxiciclohexanocarboxilico [4- (4-isopropil-3, , 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinil-5' -il) fenil] -amida; 4- {4- [6- (4-isopropilpiperazin-l-il)piridin-3-il] bencil }morfolina; 4- [2- (4-isopropilpiperazin-l-il) pirimidin-5-il] benzonitrilo y N-{4- [2- (4-isopropilpiperazin-l-il) pirimidin-5- il] bencil } acetamida y sales de las mismas tal como clorhidratos, diclorhidratos, triclorhidratos, trifluoroacetatos y dimetanosulfonatos . En una modalidad, esta invención se refiere a cualquiera de los siguientes compuestos: 4- [6- (4-ciclopropilpiperazin-1-il )piperidin-3-il]-N,N- di etilbenzamida y N- { 4- [ 6- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) piridazin-3-il] -2-metoxifenil }acetamida, y sales de las mismas tal como clorhidratos, diclorhidratos, triclorhidratos, trifluoroacetatos y dimetanosulfonatos . En una modalidad, esta invención se refiere a cualquiera de los siguientes compuestos: N-{3-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il) -4-metilpiridin-3-il] fenil} acetamida; N-{ 3- [ 6- ( 4-isopropilpiperazin-l-il) -5-metilpiridin-3-il] fenil } acetamida; N-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il) -4 -metilpiridin-3-il] fenil } o acetamida; N- { 4- [ 6- ( 4-isopropilpiperazin-l-il) -5-metilpiridin-3-il] fenil} acetamida; N-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il) -4-metilpiridazin-3-il] fenil } -acetamida; N- { 3- [ 6- ( 4-ciclopropilpiperazin-l-il) -4-metilpiridin-3-il] fenil } acetamida; 3- [6- (4-ciclopropilpiperazin-1-il ) -4 -metilpiridin-3-il] -N, N-dimetilbenzamida; N-{ 4- [6- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) -4-metilpiridin-3-il] fenil } acetamida; 4- [6- (4-ciclopropilpiperazin-1-il) -4 -metilpiridin-3-il] -N, N-dimetilbenzamida; 5-1, 3-benzodioxol-5-il-2- (4-ciclopropilpiperazin-1-il) pirimidina; N-{4-[6-(4-isopropilperhidro-1, 4 -diazepin-l-il) piridazin-3-il]- fenil} acetamida; 4- [ 6- (4-isopropilperhidro-l, 4-diazepin-1-il) piridazin-3-il] fenilamina; N-{ 4- [6- (4-ciclopropil- [1,4] diazepan-1-il) piridazin-3-il] fenil } acetamida; 7-[6-(4- ciclopropilpiperazin-1-il) -piridazin-3-il] -4-metil-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxacina; 3- ( 4-ciclopropilpiperazin-l-il ) -6- (2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-6-il) piridazina; 5- [6- (4-ciclopropilpiperazin-1-il) piridazin-3-il] -ÍH-indolo; { - [2-(4-isopropilpiperazin-l-il) pirimidin-5-il] -fenil } acetonitrilo; N-{ 4- [2- ( 4-isopropiIpiperazin-1-il) pirimidin-5-il] fenil} acetamida; 1- ( 4- [2- ( 4-isopropiIpiperazin-l-il) pirimidin-5-il] fenil } etanona; 2- ( 4-isopropiIpiperazin-l-il) -5-piridin-3-ilpirimidina; 2- ( 4-isopropilpiperazin-l-il) -5-piridin-4-ilpirimidina; { 4- [2- (4-isopropilpiperazin-l-il) pirimidin-5-il] fenil } dimetilamina; 3- [2- (4-isopropiIpiperazin-l-il) pirimidin-5-il] -N, N-dimetilbenzamida; N , N-diisopropil-4- (4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinil-5' -il ) benzamida; [4- (4-isopropil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ]bipirazinil-5' -il) fenil] - (4-metilpiperidin-l-il) metanona; 4- (4-isopropil-3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] -bipirazinil-5' -il) -N, N-dimetilbenzamida; [3- (4-isopropil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipirazinil-5'-il) fenil] morfolin-4-ilmetanona; N- { 4- [5- (octahidropirido[ 1,2-a] pirazin-2-il) pirazin-2-il] fenil } acetamida; 4- (4-isopropil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipirazinil-5' -il) fenol; N- [4- (4-isopropil-3, 4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipirazinil-5'-il) fenil] -N-metilamina; 4-isopropil-5' - (4-morfolin-4-ilfenil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipirazinilo; 5' -1, 3-benzodioxol-5-il-4-isopropil- 3,4,5, 6-tetrahidro-2H-l, 2 ' -bipirazinilo; 4- (4-isopropil-3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[l,2' ] bipirazinil-5' -il) -2-metoxifenilamina; 2-cloro-4- (4-isopropi1-3, 4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipirazinil-5'-il) -6-metoxifenol; 5' -(3, 4-dimetoxifenil) -4-isopropil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinilo; 4-isopropil-5' -(3,4, 5-trimetoxifenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinilo; N- [4- ( 4-isopropi1-3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinil-5' -il) - bencil] acetamida; 4,4" ' -diisopropil-3, 4 , 5, 6, 3'", 4'", 5'", 6'"-octahidro-2H,2' ' ' H- [1, 2' ; 5' , 2' ' ; 5' ' , 1' ' ' -quaterpirazina; 4-isopropil-5' - ( 6-metoxipiridin-3-il) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinilo; N, N-diisopropi1-4- [6- (4-isopropiIpiperazin-l-il )piridin-3-il] benzamida; { 4- [ 6- (4-isopropiIpiperazin-l-il) piridin-3-il] fenil) - (4-metilpiperidin-1-il) metanona; 6' - (4-isopropilpiperazin-l-il) -6-metoxi- [3, 3' ] bipiridinil; 4- (4-isopropil-3, 4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipirazinil-5'-il) benzonitrilo; 4-isopropil-5' - (4-trifluorometilfenil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinilo; 6' - (4-isopropilpiperazin-1-il) -5-trifluorometil- [2, 3' ] bipiridinilo; 4-isopropil-5' - [4- (piperidina-1-sulfonil) fenil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinilo; 4-isopropil-5' - (4- (piperidin-1-il) fenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipirazinilo; [4- ( 4-isopropi1-3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinil-5' -il) -2-metilfenil] dimetilamina; 5' - ( 6-etoxipiridin-3-il) -4- isopropil-3, 4 , 5, 6- tetrahidro-2H- [1,2'] bipirazinilo; 5' -benzofuran-2-il-4-isopropil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinilo; 5- (4-isopropil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinil-5' -il) tiofeno-2-carbonitrilo; 4-isopropil-5' - (2-metilpiridin-4-il)-3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[l,2' ] bipirazinilo; (R) -2- ( 6-1, 3-benzodioxol-5-ilpiridazin-3-il) octahidropirido [1, 2-a] piracina; 4-isopropil-5' - (5-trifluorometil-piridin-2-il) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[l,2' ] bipirazinilo; N-{4-[6- (4-ciclobutilpiperazin-1-il) piridin-3-il] fenil } acetamida; 4- [6-( 4-ciclobutilpiperazin-1-il) -piridin-3-il] -N, N-dimetilbenzamida; N- { 4- [6- (4 -ciclobutilpiperazin-1-il) piridazin-3-il] -2-metoxifenil } acetamida; { 4- [6- (4-isopropiIpiperazin-l-il) piridazin-3-il] fenil }piperidin-1-ilmetanona; { 4- [ 6- ( -ciclopropilmetilpiperazin-1-il) piridazin-3-il] fenil }piperidin-l-il-metanona; { 4— [ 6— ( 4— isopropiIpiperazin-l-il) piridazin-3-il] fenil }morfolin-4-ilmetanona; ( -hidroximetilpiperidin-1-il) -{ 4- [6- (4-isopropilpiperazin-1-il) piridazin-3-il] fenil} -metanona; 4-[6- (4-isopropilpiperazin-l-il) piridazin-3-il] -N, N-dimetilbenzamida; { 4- [ 6- ( 4-ciclopentilpiperazin-l-il) piridazin-3-il] fenil } piperidin-1-ilmetanona; { 4- [6- (4-isopropilpiperazin-1-il) piridazin-3-il] fenil) - (4-metilpiperazin-1-il) metanona; { 4- [6- ( 4-isopropiIpiperazin-l-il )piridin-3-il] fenil }morfolin- -ilmetanona; 4- [ 6- (4-isopropiIpiperazin-l-il) piridin-3-il] -N, N-dimetilbenzamida; { 4- [ 6- (4-isopropilpiperazin-l-il )piridin-3-il] fenil } -piperidin-1-ilmetanona; (4 -hidroximetilpiperidin-1-il) -{ 4-[6- (4-isopropilpiperazin-l-il) -piridin-3-il] fenil } -metanona; { 4- [6- (4-isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] fenil }- (4-metilpiperazin-l-il)metanona; {4- [6- (4-ciclopropilmetiIpiperazin-l-il) piridin-3-il] -fenil} piperidin-1-ilmetanona; (4- [6- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] fenil } -piperidin-1-ilmetanona; { 4- [6- (4-ciclopentilpiperazin-l-il) piridin-3-il] fenil }piperidin-l-il-metanona; { 3- [ 6- ( 4-isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] fenil }morfolin-4-ilmetanona; { 3- [ 6- (4-isopropiIpiperazin-l-il) piridin-3-il] fenil }piperidin-l-ilmetanona; 3- [6- (4-isopropil-piperazin-1-il) piridin-3-il] -N, N-dimetilbenzamida; { 4— [ 6— (4-ciclopentiIpiperazin-l-il) -piridin-3-il] fenil) - (4-metilpiperazin-1-il) metanona; { 4- [ 6- ( 4 -cielopropiIpiperazin-l-il) -piridin-3-il] fenil}- ( 4-metilpiperazin-l-il) metanona; { 4- [6- (4-ilsopropilpiperazin-l-il) -piridin-3-il] fenil }- (4-metoximetilpiperidin-1-il) -etanona; 4- [6- (4-ciclopentilpiperazin-1-il) piridin-3-il] -N,N-dimetilbenzamida; { 4- [ 6- ( 4-ciclopentilpiperazin-l-il) piridin-3-il] -fenil }morfolin-4-ilmetanona; 3- [ 6- (4-isopropilpiperazin-1-il) -4-metilpiridin-3-il] -N, N-dimetilbenzamida; 3- [6- (4-isopropilpiperazin-l-il) -5-metilpiridin-3-il] -N, N-dimetilbenzamida; 4— [ 6— ( — isopropiIpiperazin-l-il) -5-metilpiridin-3-il] -N, N- dimetilbenzamida; 4- [6- (4-isopropilpiperazin-l-il) -4-metilpiridin-3-il] -N, N-dimetilbenzamida; 4- [4-isopropil-6- (4-isopropilpiperazin-l-il)piridazin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida; l-ciclopropilmetil-4- [5- (4-piperidin-l-ilmetilfenil) piridin-2-il] piperazina; {4-[6-(4-isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] bencil } dimetilamina; 3- (4-ciclopentilpiperazin-l-il) -6- (4-piperidin-l-ilmetilfenil) -piridazina; l-{ 4- [6- ( 4-isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] bencil } -4 -metiIpiperazina; (l-{4-[6-(4-isopropiIpiperazin-l-il) piridin-3-il] bencil }piperidin-4-il) metanol; l-isopropil-4- [5- ( 4-piperidin-l-ilmetilfenil) piridin-2-il] piperazina; { 4- [ 6- (4 -isopropiIpiperazin-l-il) piridazin-3-il] bencil } dimetilamina; 3- (4-isopropiIpiperazin-l-il) -6- (4-piperidin-l-ilmetilfenil) -piridazina; 3- (4-isopropilpiperazin-1-il) -6- [4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] -piridazina; ( 1- { 4- [ 6- (4-isopropilpiperazin-l-il) piridazin-3-il] bencil} piperidin-4-il) metanol; 4- {4- [6- (4-isopropilpiperazin-1-il) piridazin-3-il] bencil }morfolina; 1-ciclopentil-4- [5- (4-piperidin-l-ilmetilfenil) piridin-2-il] piperazina; l-ciclopropil-4- [5- (4-piperidin-l-ilmetilfenil) piridin-2-il] piperazina; 3- (4-ciclopropilmetiIpiperazin-l-il) -6- (4-piperidin-l-ilmetilfenil) piridazina; 3- (4-ciclopropilpiperazin-1-il) -6- (4-piperidin-l-ilmetilfenil) -piridazina; 4-{ 4- [2- ( -ciclopropiIpiperazin-l-il) pirimidin-5-il] bencil Jmorfolina; N- { 3- [ 6- (4-isopropilpiperazin-l-il) piridazin-3-il] fenil } acetamida; N-{3-[6-(4-ciclopropiIpiperazin-l-il) piridazin-3-il] fenil } acetamida; { 3- [6- (4-ciclopropil-piperazin-l-il) piridazin-3-il] fenil }amida del ácido ciclopropanocarboxilico; N-{4-[6-( 4-ciclopropiIpiperazin-l-il) piridazin-3-il] fenil} acetamida; {4- [6- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) -piridazin-3-il] fenil} amida del ácido ciclopropanocarboxilico; {4- [6- (4-ciclopropilperhidro-1, 4-diazepin-l-il) piridazin-3-il] -feniljamida del ácido ciclopropanocarboxilico; N-[4-(4-isopropi1-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ]-bipirazinil-5'-il) fenil] -2 , 2-dimetilpropionamida; [4- (4-isopropil-3, 4,5,6-tetrahidro-2H- [ 1, 2' ] bipirazinil-5' -il) fenil] amida del ácido tetrahidropiran-4-carboxilico; N- [4- (4-isopropil-3, 4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinil-5' -il) fenil] -N-metilacetamida; [4- (4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2' ] bipirazinil-5' -il) fenil] metilamida del ácido ciclopropanocarboxilico; N- [4- (4-isopropil-3, , 5, 6-tetrahidro-2H-[l,2']bipirazinil-5'-il) -2-metoxifenil] acetamida; [4- (4-isopropil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2' ] bipirazinil-5' -il) fenil] -amida del ácido ciclohexanocarboxilico; 2- [4- (4-isopropil-3, 4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipirazinil-5'-il) fenoxi] -N, N-dimetilacetamida; 5' - [4- (1, l-dioxoisotiazolidin-2-il) fenil] -4-isopropil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] -bipirazinilo; 6- (4-isopropilpiperazin-1-il) - [3, 3' ] bipiridinilo; 6- (4- isopropilpiperazin-1-il) - [3 4 ' -bipiridinilo; 6'-(4-isopropiIpiperazin-l-il) -[2,3' ] bipiridinilo; 6' - (4-etilpiperazin-1-il) -[2,3']b--piridinilo; 6' - (4-isopropiIpiperazin-l-il) -6-metil- [2,3' ] bipiridinilo; 6' - (4-etilpiperazin-1-il) -6-metil- [2, 3' ] bipiridinilo; 2-[6-(4-isopropiIpiperazin-l-il) piridin-3-il] quinolina; N-{3-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il) -4-metilpiridazin-3-il] fenil} acetamida; N-{ 3- [6- (4-isopropilpiperazin-l-il) -5-metilpiridazin-3-il] fenil } acetamida; 3- [6- (4-isopropilpiperazin-1-il) -4-metilpiridazin-3-il] -N, N-dimetilbenzamida; 3- [6- ( 4-isopropilpiperazin-l-il ) -5-metilpiridazin-3-il] -N, N-dimetilbenzamida; 4- [6- (4-isopropilpiperazin-1-il) -4-metilpiridazin-3-il] -N, N-dimetilbenzamida; 4- [6- (4-isopropilpiperazin-l-il) -5-metilpiridazin-3-il] -N, N-dimetilbenzamida; N-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il) -5-metilpiridazin-3-il] fenil} acetamida; 1' - ( 6-piridin-4-ilpiridazin-3-il) - [1, 4' ] bipiperidinilo; 3- (piridin-3-il) -6- [ ( 4-pirrolidin-l-il) piperidin-l-il] piridazina; 1' - (6-piridin-3-ilpiridazin-3-il) - [1, 4' ] bipiperidinilo; 3- (piridin-4-il) -6- [ (4-pirrolidin-l-il)piperidin-l-il] piridazina; 4-pirrolidin-l-il-3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[l,2' ;5' ,3" ] -terpiridina; 1-isopropil-4- (6-fenilpiridin-3-il) piperazina; (R)-2-[6-(3,4-dimetoxifenil) -piridazin-3-il] octahidropirido [1,2-a] pirazina; N- { 3- [ 6- (4-isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] bencil } acetamida; N-{ 4- [6- (4-isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] bencil }-3, 3-dimetilbutiramida; N-{3-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il) piridin-3-il] bencil } -3, 3-dimetilbutiramida; N- { 4- [2- (4-isopropilpiperazin-l-il) pirimidin-5-il] bencil } isobutramida; N- { 4- [ 6- (4-isopropil-piperazin-1-il) piridin-3-il] bencil } -2 , 2-dimetilpropionamida; N-{ 3- [6- ( -isopropiIpiperazin-l-il) piridin-3-il] bencil} -2, 2-dimetilpropionamida; 4- [2- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) pirimidin-5-il] bencilamina; N- { 4- [2- ( 4-ciclopropiIpiperazin-1-il) pirimidin-5-il] bencil } acetamida; N-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il) piridazin-3-il] acetamida; N- [4- (4-ciclopropil-3, ,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipirazinil-5'-il) fenil] acetamida; 2- { 4- [6- (4-isopropiIpiperazin-l-il) piridazin-3-il] -fenoxi } -N, N-dimetilacetamida; { 4- [ 6- (4-ciclopropilpiperazin-1-il) piridazin-3-il] fenil } amida del ácido ciclohexanocarboxilico; N- { 4- [4-isopropil-6- (4-isopropiIpiperazin-l-il) piridazin-3-il] fenil } acetamida y sales de las mismas tal como clorhidratos, diclorhidratos, triclorhidratos, trifluoroacetatos y dimetanosulfonatos . Combinando cualquiera de las modalidades anteriores, se da por resultado modalidades adicionales y la presente invención se refiere a todas las posibles combinaciones de las modalidades anteriores y todas las posibles combinaciones con las reivindicaciones posteriores. En la presente, la definición de los compuestos de la fórmula I contiene algunas condiciones que se han designado condiciones a) hasta g) . Estas condiciones se definen en la reivindicación 1 posterior. Es una modalidad de esta invención, condición a) se redacta como sigue: "a) cuando R1 es un grupo de cualquiera de la fórmula II hasta VII; W es -N=; X, Y e Z es cada una porción de la fórmula general -C(R2)=; en donde R2 es como se define anteriormente; entonces A no puede ser imidazolilo opcionalmente sustituido". En otra modalidad de esta invención, condición a) se redacta como sigue: "a) cuando R1 es un grupo de cualquiera de las fórmula II hasta VII; W es -N=; X, Y e Z es cada una porción de la fórmula general -C(R2)=; en donde R2 es como se define anteriormente; entonces A no puede ser heteroarilo opcionalmente sustituido". En una modalidad de esta invención, la condición b) se redacta como sigue: "b) cuando R1 es un grupo de la fórmula VI; X es -C(R2)=; R11 es C?-8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-s-alquinilo, d-s-cicloalquilo, d-s-cicloalquenilo, d-8-cicloalquilo-C?-3alquilo o C3-8-cicloalquenilo-C?-3-alquilo; y W, Y, Z es cada uno una porción de la fórmula -C(R )= o -N=; en donde R2 es como se define anteriormente; entonces A no puede ser arilo insustituido o heteroarilo insustituido, y si A esta sustituido, entonces R12 no puede ser halógeno, hidroxi, halo-C?-6-alquilo, halo-C?-5-alcoxi, C?-6-alcoxi, d-8- alquilo, C?-6-alquilsulfonilo, ciano, arilo, heteroarilo, C3-8-cicloalquilo o un grupo de la fórmula -V- (CH2) s- (C=0) r-NR13R14, en donde V es un enlace, r y s es cada uno 0 (cero) , y R13 y R14 es cada uno hidrógeno o d-6-alquilo" . En una modalidad de esta invención, la condición c) se redacta como sigue: "c) cuando R1 es un grupo de la fórmula VI; X es una porción de la fórmula -C(R2)= y W, Y, Z es cada una, una porción de la fórmula -C(R2)= o -N=; en donde R2 es como se define anteriormente; entonces R12 no puede ser halógeno, hidroxi, halo-C?_6-alquilo, halo-C?-g-alcoxi, C?-g-alcoxi, C?_e-alquilo, C?-g-alquilsulfonilo, ciano, arilo, heteroarilo, C3-8-cicloalquilo o un grupo de la fórmula -V- (CH2) s- (C=0) -NR13R14, en donde V es un enlace, r y s es cada uno 0 (cero) , y R13 y R14 es cada uno hidrógeno ó Ci-g-alquilo". En una modalidad de esta invención, la condición "d) se redacta como sigue: "d) cuando R1 es un grupo de la fórmula VI, R11 es C?-8alquilo; Y e Z es cada uno -N=; X es una porción de la fórmula C(R2)=, y W es una porción de la fórmula -C(R2); en donde R2 es como se define anteriormente; entonces R12 no puede ser halógeno, hidroxi, halo-C?-5-alcoxi, halo-C?-g-alcoxi, d-g-alcoxi, Ci-g-alquilo, C?_g-alquilsulfonilo, ciano, arilo, heteroarilo, C3-8-cicloalquilo o un grupo de la fórmula -V- (CH2) s- (C=0) r-NR13R14, en donde V es un enlace, r y s es cada uno 0 (cero) , y R13 y R14 es cada uno hidrógeno o C?-g-alquilo'J En una modalidad de esta invención, la condición "e) se redacta como sigue: "e) cuando R1 es un grupo de la fórmula VII, Y e Z es cada uno -N=; X es una porción de la fórmula C(R2)=, y W es una porción de la fórmula -C(R )= o -N=; en donde R2 es como se define anteriormente; entonces R12 no puede ser halógeno, hidroxi, halo-C?_6-alquilo, halo-C?_5-alcoxi, C?_6-alcoxi, C?-g-alquilo, C?-g-alquilsulfonilo, ciano, arilo, heteroarilo, C3-8-cicloalquilo o un grupo de la fórmula -V- (CH2) s- (C=0) -NR13R14, en donde V es un enlace, r y s es cada uno 0 (cero) , y R13 y R14 es cada uno hidrógeno ó Cx-g-alquilo" . En una modalidad de esta invención, la condición "f) se redacta como sigue: "f) cuando R1 es la fórmula VI, q es 1, X y W es cada uno una porción de la fórmula general C(R2)=, en donde R2 es como se define anteriormente; Y e Z es cada uno -N=, R11 C?-8-alquilo, y A fenilo; entonces R12 no puede ser halógeno, hidroxi, halo-C?-g-alcoxi, C?_g-alcoxi, d-6-alquilo, C?-g-alquilsulfañilo, C?_g-alquilsulfinilo, C?_g-alquilsulfonilo, ciano, arilo, heteroarilo, d-s-cicloalquilo o un grupo de la fórmula -V- (CH2) s- (C=0) r-NR13R14, en donde V es un enlace, r y s es cada uno 0 (cero) , y R13 y R14 es cada uno hidrógeno o C?_6-alquilo" . En una modalidad de esta invención, la condición g) se redacta como sigue "g) cuando X y Z es cada uno - C(R2)= y uno o ambos de W e Y son -N= entonces R1 no puede ser un grupo de la fórmula II". En una modalidad de esta invención, R1 es diferente de la posibilidad ii) , fórmula VII cuando el anillo que contiene W, X, Y e Z es un anillo de piradazina. En una modalidad de esta invención, R1 es diferente de la posibilidad i) cuando el anillo que contiene W, X, Y e Z es un anillo de pirimidazina . En una modalidad de esta invención, R1 es diferente de la posibilidad i) , cuando el anillo que contiene W, X, Y e Z es un anillo de pirimidina. En una modalidad de esta invención, R11 es diferente de la posibilidad i) , es decir, R1 es posibilidad ü) - En una modalidad de esta invención, R11 es diferente de hidrógeno. En una modalidad de esta invención, R11 es diferente de metilo. En una modalidad de esta invención, R11 es diferente de d-salquilo. En una modalidad de esta invención, R2 es diferente de ciano. En una modalidad de esta invención, al menos uno de W, X, Y e Z es una modalidad de la fórmula -C(R2)= en donde R2 es como se define en la presente.
En una modalidad de esta invención, R1 no es un grupo de la fórmula II cuando el anillo que contiene W, X, Y e Z es un anillo de piridazina. En una modalidad de esta invención, R1 es diferente de la posibilidad ii) , fórmula II y III, cuando W e Y son cada uno -N=; y X y Z son cada uno -C(R )= en donde R2 es como se define en la presente. En una modalidad de esta invención, Rx es diferente de la posibilidad ii) , fórmula II, en donde n es 2, n es 1 ó 2, y Q es -0-; cuando W e Y son cada uno -N=; y X y Z son cada uno -C(R2)=, donde R2 es como se define en la presente . En una modalidad de esta invención, R1 es diferente de la posibilidad ii), fórmula III, en donde p es 1, m es 2, o es 0 (cero), y NR7R8 es heterociclilo cuando W e Y son cada uno -N=; y X y Z son cada uno -C(R2)=, en donde R2 es como se define en la presente. En una modalidad de esta invención, R1 es diferente de la posibilidad ii) , fórmula II y III, en donde cuando W e Y son cada uno -N= y X e Z son cada uno -C(R )=, en donde R2 es como se define en la presente y cuando A es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, ciano, C?-6-alquilo, C3_8-cicloalquilo, halo-C?-g-alquilo, C?_6-alcoxi, halo, d-g-alcoxi o -V- (CH2) s (C=0) r-NR13R14, en donde V, s, R13 y R14 son como se definen en la presente. Los compuestos de la presente invención interactúan con el receptor de histamina H3 y son por consiguiente particularmente útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades o condiciones en las cuales son benéficas las interacciones de histamina H3. En un aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo a la fórmula I en una composición farmacéutica. La composición farmacéutica puede comprender, en otro aspecto de la invención, como un ingrediente activo, al menos un compuesto de la fórmula I junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamentes aceptables. En otro aspecto, la invención proporciona esta composición farmacéutica en forma de dosis unitaria, que comprende desde aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg, tal como de aproximadamente 0.5 mg, a aproximadamente 200 mg del compuesto de acuerdo a la fórmula I. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I como se define anteriormente para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades y trastornos en los cuales tiene un efecto benéfico la inhibición del receptor de histamina H3. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica que tiene actividad antagonista de histamina H3 o actividad agonista e inversa de histamina H3. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica para la reducción de peso. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de sobrepeso u obesidad. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica para la supresión de apetito o para inducción de saciedad. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de trastorno de enfermedades relacionados o sobrepeso u obesidad, tal como dislipidemia, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad de vesícula biliar, osteoartritis y varios tipos de cáncer tal como cáncer endometrial, mama, de próstata y de colón. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de trastornos de alimentación, tal como bulimina, o alimentación compulsiva. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de IGT (Tolerancia Deteriorada a Glucosa) . En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes tipo 2. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica para el retrazo o prevención del progreso de IGT a diabetes tipo 2. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica para el retrazo o prevención del progreso de diabetes tipo 2 que no requiere insulina a diabetes tipo 2 que requiere insulina, En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades y trastornos en los cuales tienen efecto benéfico la estimulación del receptor de histamina H3. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica que tiene actividad agonista de histamina H3. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de rinitis alérgica, úlcera o anorexia. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, narcolepsia, trastornos de déficit de atención o desvelo reducido, o para la regulación del sueño. En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos de las vias aéreas, tal como asma, para la regulación de la secreción de ácido gástrico, o para el tratamiento de diarrea . En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de trastornos o enfermedades relacionadas al receptor de histamina H3, el método que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula general I como se define anteriormente, o en de una composición farmacéutica que comprende este compuesto.
En otro aspecto, la invención proporciona un método como se describe anteriormente, en donde la cantidad efectiva del compuesto de la fórmula general I como se definen anteriormente esta en el intervalo de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 20000 mg, de manera preferente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1000 mg, y de manera más preferente desde aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 500 mg por dia. En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos que exhiben actividad antagonista de receptor de histamina H3 o actividad antagonista inversa y que por consiguiente pueden ser útiles en el tratamiento de una amplia variedad de condiciones y trastornos en los cuales es benéfico el bloqueo del receptor de histamina H3. En otro aspecto, la invención proporciona un método para la reducción de peso, el método que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva y un compuesto de la fórmula I como se define anteriormente . En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de sobrepeso u obesidad, el método que comprende administrar a un sujeto en la necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I. En otro aspecto, la invención proporciona un método para la supresión de apetito o para la inducción de saciedad, el método que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto I. En otro aspecto, la invención proporciona un método para la prevención y/o tratamiento de trastornos o enfermedades relacionadas a sobrepeso u obesidad, tal como dislipidemia, enfermedad cardiaca coronaria, enfermad de vesícula biliar, hosteoartritis y varios tipos de cáncer, por ejemplo, cáncer endometrial, de mama, de próstata o de colon, el método que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I. En otro aspecto, la invención proporciona un método para la prevención y/o tratamiento de trastornos de alimentación, tal como bulimia y alimentación compulsiva, el método que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I . En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de IGT (Tolerancia Deteriorada a Glucosa) , el método que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad defectiva de un compuesto de la fórmula I. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de diabetes tipo II, el método que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el retrazo o prevención del progreso de IGT a diabetes tipo II, el método que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I . En otro aspecto, la invención proporciona un método para el retrazo o prevención del progreso de diabetes tipo II que no requiere insulina a diabetes tipo II que requiere insulina, el método que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I . En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos que exhiben actividad agonista del receptor de histamina H3 y que por consiguiente pueden ser útiles en el tratamiento de una amplia variedad de condiciones y de trastornos en los cuales es benéfica la activación del receptor de histamina H3. Los compuestos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de trastornos de las vias aéreas (tal como asma), como anti-diarreicos, y para la modulación de secreción de ácido gástrico. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención es puede usar para el tratamiento de enfermedades asociadas con la regulación del sueño y vigilia, y para el tratamiento de narcolepsia y trastornos de déficit de atención . Además, los compuestos de la invención se pueden usar como estimuladores del CNS o como sedantes. Los presentes compuestos también se pueden usar para el tratamiento de condiciones asociadas con epilepsia. Originalmente, los compuestos de la invención se pueden usar para el tratamiento de enfermedades de movimiento y vértigo. Adicionalmente, pueden ser útiles como reguladores de la secreción hipotálamo-hipofiseal, como antidepresivos, como moduladores de la circulación cerebral, y en el tratamiento del síndrome de intestino irritable. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de demencia y enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para el tratamiento de rinitis alérgica, úlcera o anorexia. Los compuestos de la presente invención además pueden ser útiles para el tratamiento de migraña [ver por ejemplo McLeod et al., The Journal of Pharmacology and Experimen tal Thera -peuti cs 287 (1998), 43-50] y/o para el tratamiento de infarto al miocardio [ver Mackins et al., Expert Opinión on Inves tiga tional Drugs 9 (2000) , 2537-2542] . En un aspecto adicional de la invención, el tratamiento de un paciente con un compuesto de la presente invención se combina con dieta y/o ejercicio. Un aspecto adicional de la invención, o uno o más compuestos de la presente invención se administran en combinación con una o más sustancias activas adicionales en cualquier relación adecuada. Estos agentes activos adicionales se pueden seleccionar, por ejemplo, de agentes antiobesidad, antidiabéticos, agentes antidislipidémicos, agentes antihipertensivos, agentes para el tratamiento de complicaciones que resultan o están asociadas con diabetes, agentes para el tratamiento de complicaciones y trastornos que resultan o están asociados con la obesidad. De esta manera, en un aspecto adicional de la invención, uno o más compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con uno o más agentes antiobesidad o agentes reguladores de apetito. Estos agentes se pueden seleccionar, por ejemplo, del grupo que consiste de agonistas de CART (transcripto regulado por cocaina-anfetamina) , agonista de NPY (neuropéptido Y) , agonistas de MC4 (melanocortina 4), agonistas de MC3 (melanocortina 3), antagonistas de orexina, agonistas de TNF (factor de necrosis tumoral) agonista de CRF (factor de liberación de corticotropina) antagonista de CRF, BP (proteina de unión al factor de liberación de corticotropina) agonistas de urocortina, agonistas ß3 adrenérgicos, tal como CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 o AZ-40140, agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanocito) , antagonistas de MCH (hormona de concentración de melanocitos) , agonistas de CCK (colecistocinina), inhibidores de la recaptación de cerototina tal como fluoxetina, seroxat o citalopram, inhibidores de la recaptación de la serotonina y noradrenalina, compuestos noradrenérgicos y serotonina mezclados, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona de crecimiento, factores de crecimiento tal como prolactina o lactógeno placentario, compuestos que liberan hormona de crecimiento, agonistas de THR (hormona de liberación de treotropina) , moduladores de UCP 2 ó 3 (proteina 2.3 de desacoplamiento), agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina) , inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR (receptor activado por proliferador de peroxisoma) , moduladores de RXR (receptor de retinoide X) , agonistas de TR-ß, inhibidores de AGRP (proteina relaciona Agouti) antagonistas opioides (tal como naltrenzona) exendin-4, GPL-1 y factor neurotrófico ciliar. En una modalidad de la invención, un agente antiobesidad administrado en combinación con uno o más compuestos de la invención es leptina. En otra modalidad, este agente antiobesidad es dexanfetamina o anfetamina. En otra modalidad, este agente antiobesidad es fenfluramina o dexfenfluramina. En aún otra modalidad, este agente antiobesidad es sibutramina . En una modalidad adicional, este agente antiobesidad es orlistat. En otra modalidad, este agente antiobesidad es mazindol o fentermina. En aún otra modalidad, este agente antiobesidad es fendiametracina, dietil-propion, fluxetina, bupropión, topiramato o ecopipam. En un aspecto adicional de la invención, uno o más compuestos de la presente invención se puede administrar en combinación con uno o mas agentes antidiabéticos: los agentes antidiabéticos persistentes incluyen insulina, análogos de insulina y derivados tal como aquellos descritos en EP 0 792 290 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo, insulina humana NeB29-tetradecanoil des (B30) EP 0 214 826 y EP 0 705 275 (Novo Nordisk A/S) , por ejemplo, insulina humana AspB28 US 5,504,188 (Eli Lily) , por ejemplo, insulina humana LysB28 ProB29, EP 0 368 187 (Aventis), por ejemplo LantuMR, todos los cuales se incorporan en la presente como referencia, derivados de LGP-1, tal como aquellos descritos en la WO 98/08872 (Novo Nordisk A/S) , incorporada en la presente como referencia, asi como agentes hipoglicémicos oralmente activos . Los agentes hipoglicémicos oralmente activos comprenden de manera preferente imidazolinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidinadionas, tiazolidinadionas, sensibilizadores de insulina, inhibidores de a-glucosidasa, agentes que actúan en el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß, por ejemplo, abridores de canal de potasio tal como aquellos descritos en WO 97/26265, WO 99/03861 y WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S) que se incorporan en la presente como referencia o mitiglinida, o un cargador de canal de potasio tal como BTS-67582, nateglinida, antagonistas de glucagon, tal como uno de aquellos descritos en WO 99/01423 y WO 00/39088) (Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals, Inc.), ambas de las cuales se incorporan como referencia, agonistas de GLP-1, tal como aquellos descritos en WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S) y Agouron Pharmaceuticals, Inc.), incorporada en la presente como referencia, inhibidores de DPP-IV (dipeptidil-peptidasa-VI ) , inhibidores de PTPasa (proteina-tirosina-fosfatasa) , inhibidores de enzimas hepáticas comprendidas en la estimulación de gluconeogenesis y/o nucleogenólisis, moduladores de la captación de glucosa, inhibidores de GSK-3 (glicógeno-sintasa-cinasa-3) compuestos que modifican el metabolismo de los lipidos tal como agentes antilipidémicos, compuestos que disminuyen la ingestión de alimento, agonistas de PPAR (receptor activado por proliferador de peroxisoma) y RXR (receptor de retinoide X) tal como ALRT 268, LG-1268 o LG-1069. En una modalidad de la invención, se pueden administrar uno o más compuestos de la presente invención en combinación con la insulina o un análogo derivado de insulina, tal como insulina humana NeB29-tetradecanoil-des (B30) insulina humana AspB28, insulina humana LysB28, ProB29, LantusMR, o una preparación en mezcla que comprende uno o más de estos. En una modalidad adicional de la invención, uno o más compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con una sulfonilurea, por ejemplo, tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, gilbenclamida, glipicida, glimepirida, glicazida o gliburido. En otra modalidad de la invención, uno o más compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con una biguanida, por ejemplo, metformina. En aún otra modalidad de la invención, se pueden administrar uno o más compuestos de la presente invención en combinación con una meglitinida, por ejemplo, repaglinida o nateglinida . En aún otra modalidad de la invención, se pueden administrar uno o más compuestos de la presente invención en combinación con un sensibilizador de insulina de tiazolidinadiona, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-011/CI-1037 o T 174, o un compuesto descrito en WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 y WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation), todos los cuales se incorporan en la presente como referencia. En aún otra modalidad de la invención, se pueden administrar una o más compuestos de la presente invención en combinación con un sensibilizador de insulina, por ejemplo, tal como Gl 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516, o un compuesto describo en WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192 o WO 00/63193 (Dr. Reddy's Research Foundation) o en WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 o WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S) , todas las cuales se incorporan en la presente como referencia. En una modalidad adicional de la invención, se pueden administrar uno o más compuestos de la presente invención en combinación con un inhibidor de a-glucosidasa, por ejemplo, voglibosa, emiglitato, miglitol o acarbosa. En otra modalidad de la invención, se pueden administrar uno o más compuestos de la presente invención en combinación con un agente que actúa en el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 o repaglinida. En aún otra modalidad de la invención, se pueden administrar uno o más compuestos de la presente invención en combinación con nateglinida. En aún otra modalidad, se pueden administrar una o más compuestos de la presente invención en combinación con un agente antilipidémico, por ejemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrocil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, probucol o dextrotiroxina . En aún otra modalidad de la invención, se pueden administrar uno o más compuestos de la presente invención en combinación con un agente antilipidémico, por ejemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrocil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, probucol o dextrotiroxina . En otro aspecto de la invención, se pueden administrar uno o más compuestos de la presente invención en combinación con más de uno de los compuestos mencionados anteriormente, por ejemplo, en combinación con metformina y una sulfonilurea tal como glibúrido; una sulfonilurea y acarbosa; nateglinida y metformina; acarbosa y metformina; una sulfonilurea, metformina y troglitazona; insulina y una sulfonilurea; insulina y metformina; insulina, metformina y una sulfonilurea; insulina y troglitazona; insulina y lovastatina; etc. Adicionalmente, se pueden administrar uno o más compuestos de la presente invención en combinación con uno o más agentes antihipertensivos. Los ejemplos de agentes antihipertensivos son ß-bloqueadores tal como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propanolol y metoprolol, inhibidores de ACE (enzima de conversión de angiotensina) tal como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril y ramipril, bloqueadores de canal de calcio tal como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem y verapamil, y a-bloqueadores tal como doxazosina, urapidilo, prazosina y terazosina. Se puede hacer referencia adicional a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Ce, Easton, PA, 1995. Se debe entender que cualquier combinación adecuada de compuestos de acuerdo a la invención con dieta y/o ejercicio, uno o más de los compuestos mencionados anteriormente y opcionalmente una o más sustancias activas diferentes se consideran que están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden ser quirales, y se propone que cualquier enantiómero, cuando esté separado, enantiómeros puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas de los mismos se incluyan dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, cuando un doble enlace o un sistema de anillo completa o parcialmente saturado, o más de un centro de asimetría o un enlace con rotabilidad restringida estén presentes en la molécula, se pueden formar diastereómeros. Se propone que cualquier diastereómero, cuando esté separado, diastereómeros puros o parcialmente purificados o mezcla de los mismos incluyan dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas y se propone que cualquier forma tautomérica, que los compuestos son capaces de formar, se incluyan dentro del alcance de la presente invención. La presente invención también abarca sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos. Estas sales incluyen sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, sales de metales farmacéuticamente aceptables, sales de amonio y amonio alquilado. Las sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos asi como ácidos orgánicos. Los ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhidrico, yodhidrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y similares. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácido fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinnámico, cítrico, fumárico, glicólico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, picrico, pirúvico, salicilico, succinico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilen-salicilico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmitico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico y similares. Los ejemplos adicionales de sales de adición de ácido, inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables listadas en J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, que se incorpora en la presente como referencia. Los ejemplos de sales de metales incluyen sales de litio, sodio, potasio, magnesio y similares. Los ejemplos de sales de amonio y amonio alquilado incluyen sales de amonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, etilamonio, hidroxietilamonio, dietilamonio, butilamonio, tetrametilamonio y similares.
También se propone como sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables los hidratos que son capaces de formar los presentes compuestos. Las sales de adición de ácido se pueden obtener como los productos dilineals de sintesis de compuestos. De manera alternativa, la base libre se puede disolver en un solvente adecuado que contiene el ácido apropiado, y la sal aislada al evaporar el solvente o separar de otro modo la sal y el solvente. Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con solventes normales de bajo peso molecular usando métodos bien conocidos por la persona experta en la técnica. Estos solvatos también se van a entender como que están dentro del alcance de la presente invención. La invención también abarca profármacos de los presentes compuestos que después de la administración sufren conversión química por procesos metabólicos antes de llegar a ser sustancias farmacológicas activas. En general, estos profármacos serán derivados funcionales de los presentes compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido de la fórmula I . Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados adecuados de profármacos se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
La invención también abarca metabolitos activos de los presentes compuestos.
Composiciones Farmacéuticas Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o en combinación con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, en ya sea dosis individuales o múltiples. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención se pueden formular con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables asi como cualquier otro adyuvante o excipiente conocido de acuerdo con técnicas convencionales, tal como aquéllas descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack publishing Co., Easton, PA, 1995. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular específicamente para administración por cualquier ruta adecuada, tal como ruta oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica), la ruta oral que es la preferida. Se apreciará que la ruta preferida dependerá de la condición general y edad del sujeto que se va a tratar, la naturaleza de la condición que se va a tratar y el ingrediente activo elegido.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral incluyen formas de dosis sólidas tal como cápsulas, tabletas, grageas, pildoras, pastillas, polvos y granulos. Donde es apropiado, se pueden preparar con revestimientos, tal como revestimientos entéricos, o se pueden formular para proporcionar liberación controlada del ingrediente activo, tal como liberación sostenida o prolongada de acuerdo a métodos bien conocidos en la técnica . Las formas de dosis liquidas para administración oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires. Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones inyectables acuosas y no acuosas estériles, dispersiones, suspensiones o emulsiones asi como polvos estériles que se van a reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables, estériles antes del uso. También se va a entender que las formulaciones inyectables de depósito están dentro del alcance de la presente invención. Otras formas adecuadas de administración incluyen supositorios, aspersiones, ungüentos, cremas, geles, inhalantes, parches dérmicos, implantes, etc. Una dosis oral tipica está en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dia, de manera preferente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por dia, y de manera más preferente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por dia, administrada en una o más dosis, tal como de 1 a 3 dosis. La dosis exacta dependerá de la frecuencia y modo de administración, el sexo, edad, peso y condición general del sujeto tratado, la naturaleza y severidad de la condición tratada, y cualquier enfermedad concomitante que se trate, y otros factores evidentes para aquéllos expertos en la técnica . Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosis unitaria por métodos conocidos por aquéllos expertos en la técnica. Una forma de dosis unitaria tipica para administración oral una o más veces por dia, tal como de 1 a 3 veces por dia, puede contener de 0.05 a aproximadamente 1000 mg, de manera preferente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg, y de manera más preferente de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 200 mg de un compuesto (o una sal u otro derivado de la misma como se expone anteriormente) , de acuerdo a la invención. Para rutas parenterales, tal como administración intravenosa, intratecal, intramuscular y similar, las dosis típicas están en el orden de aproximadamente la mitad de la dosis empleada para administración oral. Los compuestos de esta invención se utilizan en general como la sustancia libre o como una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un ejemplo es una sal de adición de ácido de un compuesto que tiene una funcionalidad de base libre. Cuando un compuesto de la fórmula I contiene una funcionalidad de base libre, estas sales se preparan de una manera convencional al tratar una solución o suspensión de la forma de base libre del compuesto de la fórmula I con un equivalente químico (equivalente ácido-base) de un ácido farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos representativos de ácidos inorgánicos y orgánicos pertinentes se mencionan anteriormente. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto de la invención que tiene un grupo hidroxi incluye el anión de este compuesto en combinación con un catión adecuado, tal como ion de sodio o amonio. Para administración parenteral, las soluciones de los nuevos compuestos de la fórmula I en solución acuosa estéril, propilenglicol acuoso o aceite de ajonjolí o cacahuate se pueden emplear. Estas soluciones acuosas se deben amortiguar de manera adecuada, si es necesario, y el diluyente liquido se vuelve primero isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles son todos los fácilmente disponibles por técnicas normales conocidas por aquéllos expertos en la técnica . Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes sólidos inertes o agentes de relleno, solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos. Los ejemplos de portadores sólidos son lactosa, alabastro, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, goma de acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico o éteres alquilo inferiores de celulosa. Los ejemplos de portadores líquidos son jarabe, aceite de cacahuate, aceite de oliva, fosfolipidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietilenos o agua. De manera similar, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Las composiciones farmacéuticas formadas al combinar los nuevos compuestos de la fórmula I y los portadores farmacéuticamente aceptables entonces se administran fácilmente en una variedad de formas de dosis adecuadas para las rutas descritas de administración. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosis unitaria por métodos conocidos en la técnica de farmacia.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades descritas tal como cápsulas o tabletas, cada una que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo, y que puede incluir un excipiente adecuado. Estas formulaciones pueden estar en la forma de polvo o granulos, como una solución o suspensión en un liquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión liquida de aceite en agua o de agua en aceite. Si se usa un portador sólido para administración oral, la preparación se puede tabletear, colocar en una cápsula de gelatina dura en polvo o formas de granulo o puede estar en la forma de un trocisco o pastilla. La cantidad de portador sólido puede variar ampliamente, pero usualmente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se usa un portador sólido, la preparación puede estar en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o liquido inyectable estéril, tal como solución o suspensión liquida acuosa o no acuosa. Una tableta tipica, que se puede preparar por técnicas convencionales de tableteado, puede contener en el núcleo 5.0 mg de un compuesto de la invención, 67.8 mg de lactosa Ph. Eur., 31.4 mg de celulosa, microcristalina (Avicel), 1.0 mg de AmberliteMR IRP88 (es decir, polacrilin potasio NF, desintegrantes de tableta, Rohm and Haas) y magnesii stearas Ph . Eur c.s. con un revestimiento de aproximadamente 9 mg de hidroxipropil-metilcelulosa y aproximadamente 0.9 mg de Mywacett 9-40 T (que es monoglicérido acilado usado como plastificante para revestimiento de pelicula) . Si se desea, la composición farmacéutica de esta invención puede comprender el compuesto de la fórmula I en combinación con una o más sustancias farmacológicamente activas, adicionales, por ejemplo, sustancias elegidas de entre aquéllas descritas en lo anterior. De forma breve, los compuestos de esta invención se pueden preparar de una manera conocida per se o análoga con procesos conocidos.
Pruebas La capacidad de los compuestos para interactuar con el receptor de histamina H3 se puede determinar por el siguiente ensayo de unión in vi tro .
Ensayo de Unión El receptor H3 humano se clona por PCR y se subclona en el vector de expresión pcADN3. Se generan células que expresan de forma estable el receptor H3 al transfectar los vectores de expresión de H3 en células HEK 293 usando G418 para seleccionar los clones de H3. los clones H3-HEK 293 humanos se cultivan en DMEM (GIBCO-BRL) con glutamax, suero de becerro fetal al 10 %, penicilina/estraptavidina al 1 % y 1 mg/ml de G 418 a 37°C y C02 al 5 %. Antes de la recolección, las células confluentes se enjuagan con solución salina amortiguada con fosfato (más adelante designada PBS) y se incuban con Versene (proteinasa, GIBCO-BRL) durante aproximadamente 5 minutos. Las células se enjuagan con PBS y DMEM y la suspensión celular se recolecta en un tubo y se centrifuga durante 5-10 minutos a 1500 rpm en una centrifuga Hraeus Sepatech Megafuge 1.0. El sedimento se re-suspende en 10-20 volúmenes de amortiguador Hepes (Hepes 20 mM, MgCl2 5mM, pH 7.4 (KOH)) y se homogeneiza durante 10-20 segundos usando un homogenizador Ultra-Turrax. El homogenado se centrifuga durante 30 minutos a 23,000 g. El sedimento se re-suspende en 5-10 ml de amortiguador Hepes, se homogeneiza 5-10 segundos con el Ultra-Turrax y se centrifuga durante 10 minutos a 23,000 g. Después de este paso de centrifugación, el sedimento de membrana se resuspende en 2-4 ml de amortiguador Hepes, se homogeneiza con una jeringa u homogenizador de Teflón, y se determina la concentración de proteina. Las membranas se diluyen a una concentración de proteina de 1-5 mg/ml en amortiguador Hepes, se pone en alícuota y se mantiene a -80°C hasta el uso. Las alícuotas de la suspensión de membrana se incuban durante 60 minutos a 25°C con [125I ] -yodoproxifano 30 pM, un compuesto conocido con alta afinidad para el receptor H3, y el compuesto de prueba a varias concentraciones. La incubación se detiene por la dilución con el medio enfriado con hielo, seguido por filtración rápida a través de filtros Whatman GF/B pretratados durante 1 hora con polietiienimina al 0.5 %. la radioactividad retenida en los filtros se cuenta usando un contador auto-gamma Cobra II. La radioactividad de los filtros es indirectamente proporcional a la afinidad de unión del compuesto de prueba. Los resultados se analizan por análisis de regresión no lineal. Cuando se prueban, los presentes compuestos de la fórmula (I) muestran en general una alta afinidad de unión al receptor de histamina H3. De manera preferente, los compuestos de acuerdo a la invención tienen un valor de IC50 como se determina por uno o más de los ensayos de menos de 10 µM, más preferidos de menos de 1 µM, y aún más preferidos menos de 500 nM, tal como menos de 100 nM.
Ensayo Funcional I La capacidad de los compuestos para interactuar con el receptor de histamina H3 como agonistas, agonistas inversos y/o antagonistas, se determina por un ensayo funcional in vi tro utilizando membranas de células HEK 293 que expresan los receptores humanos H3. El receptor H3 se clona por PCR y se subclona en el vector de expresión pcADN3. Se generan células que expresan de forma estable el receptor H3 al transfectar los vectores de expresión H3 en células HEK 293 y usando G418 para seleccionar los clones de H3. Los clones H3-HEK 293 humanos se cultivan en DMEM con glutamax, suero de becerro fetal al 10 %, penicilina/estreptavidina al 1 % y 1 mg/ml de G 418 a 37°C y C02 al 5%. Las células que expresan el receptor H3 se lavan una vez con PBS y se recolectan usando versene (GIBCO-BRL) . Se adiciona PBS y las células se centrifugan durante 5 minutos a 188 g. El sedimento celular se resuspende en amortiguador de estimulación a una concentración de 1 x 106 células/ml. Se mide la acumulación de cAMP usando el ensayo de cAMP Flash PlateMR (NENMR Life Science Products) . El ensayo se realiza en general como se describe por el fabricante. De forma breve, se adicionan 50 µl de suspensión celular a cada cavidad de Flashplate que también contiene 25 µl de isoprenalina, 40 µM, para estimular la generación de cAMP, y 25 µl del compuesto de prueba (ya sea agonistas o agonistas inversos solos, o agonistas y antagonistas en combinación) . El ensayo se puede correr en "modo agonista" que significa que el compuesto de prueba se adiciona, al incrementar la concentración, en si misma, a las células, y se mide cAMP. Se aumenta cAMP, es un agonista inverso; si no cambia de cAMP, es un antagonista neutral, y si disminuye cAMP, es un agonista. El ensayo también se puede correr en el "modo antagonista" que significa que un compuesto de prueba se adicional, en concentraciones crecientes, junto con concentraciones crecientes de un agonista de H3 conocido (por ejemplo RAMHA) . Si el compuesto es un antagonista, las concentraciones crecientes de éste provocan un espaciamiento a la derecha en las curvas de respuesta de dosis del agonista de H3. El volumen final en cada cavidad es de 100 µl . Los compuestos de prueba se disuelven en DMSO y se diluyen en agua. La mezcla se agita durante 5 minutos, y se deja reposar durante 25 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detiene con 100 µl de "Mezcla de Detección" por concavidad. Las placas entonces se sellan con plástico, se agitan durante 30 minutos, se dejan reposar durante al noche, y finalmente se cuenta la radioactividad en el contador auto-gamma-top Cobra II. Los valores de EC50 se calculan por análisis de regresión no lineal de curvas de respuesta de dosis (6 puntos minimo) usando GraphPad Prism. Se calculan los valores de kb por análisis de gráfica Schild. De manera preferente, los antagonistas y agonistas de acuerdo ala invención tienen un valor de IC50/EC50 de menos de 10 µM, más preferido de menos de 1 µM, y aún más preferido de menos de 500 nM, tal como menos de 100 nM.
Ensayo Funcional II La capacidad de los compuestos para unirse e interactuar con el receptor H3 humano como agonistas, agonistas inversos y/o antagonistas, se determina por un ensayo funcional, nombrado ensayo [35S] GTP?S assay. El ensayo mide la activación de proteinas G al catalizar el intercambio de guanosina-5' -difosfato (designado más adelante en la presente GDP) por guanosina-5' -trifosfato (designado más adelante en la presente GTP) en la a-subunidad. Las proteinas G unidas a GTP se disocian en dos subunidades, GGTP y G, que regulan a su vez las encimas intracelulares y los canales iónicos. GTP se hidroliza rápidamente por la subunidad G (GTPasas) y la proteina G se desactiva y está lista para un nuevo ciclo de intercambio de GTP. Para estudiar la función de la activación del receptor acoplado a proteina G (GPCR) inducida por ligando por un incremento en el intercambio de nucleótidos de guanina en las proteinas G, se determina la unión de [35S] -guanosina-5' -O- (3-tio) trifosfato (designada más adelante [35S]GTP S) , un análogo no hidrolizado de GTP. Este proceso se puede monitorizar in vi tro al incubar membranas celulares que contienen el receptor H3 acoplado a proteina G con GDP y [35S]GTP?S. Se obtienen membranas celulares de células CHO que expresan de forma estable el receptor humano H3. Las células se lavan dos veces en PBS, se recolectan con PBS + EDTA 1 mM, pH 7.4 y se centrifugan a 1000 rpm durante 5 minutos. El sedimento celular se homogeniza en 10 ml de amortiguador Hepes enfriado con hielo (Hepes 20 mM, EDTA 10 mM, pH 7.4 (NaOH)) usando un homogeneizador Ultra-Turrax durante 30 segundos y se centrifuga durante 15 minutos a 20,000 rpm. Después de este paso de centrifugación, el sedimento de membrana se resuspende en 10 ml de amortiguador Hepes enfriado con hielo (Hepes 20 mM, EDTA 0.1 mM, pH 7.4 (NaOH)) y se homogeniza como se describe anteriormente. Este procedimiento se repite dos veces excepto para el último paso de homogenización, la concentración de proteina se determina y se diluyen las membranas a una concentración de proteina a 2 mg/ml, se toma en alícuota y se mantiene a -80°C hasta el uso. A fin de estudiar la presencia y la potencia de un agonista inverso/antagonista, se adiciona el ligando del agonista del receptor H3, R-a-metil-histamina (designado más adelante en la presente RAMHA) . Se mide la capacidad del compuesto de prueba para contrarrestar el efecto de RAMHA. Cuando se estudia el efecto de un agonista, no se adiciona RAMHA al medio de ensayo. El compuesto de prueba se diluye en el amortiguador de ensayo (HEPES 20 mM, NaCl 120 mM, MgCl2 10 mM, pH 7.4 (NaOH)) a varias concentraciones seguido por la adición de RAMHA 10~8 nM (sólo en el caso donde se examine un agonista inverso/antagonista, GDP 3 µM, 2.5 µg de membranas, cuentas de SPA 0.5 mg y [35S]GTP?S 0.1 nM y se incuban durante 2 horas al agitar ligeramente a temperatura ambiente. Las placas se centrifugan a 1500 rpm durante 10 minutos y se mide la radioactividad usando un contador Top-counter. Los resultados se analizan por regresión no lineal y se determina el valor de I o. RAMHA y otros agonistas de H3 estimulan la unión de [35S]GTP?S a membranas que expresan el receptor H3. En la prueba de antagonista/agonista inverso, se mide la capacidad para incrementar las cantidades del compuesto de prueba para inhibir la unión incrementada de [35S]GTP?S por RAMHA 10"8 M como una disminución en la señal de radioactividad. El valor de IC5o determinado para un antagonista es la capacidad de este compuesto para inhibir el efecto de RAMHA 10"8 M por 50 %. En la prueba del agonista, la capacidad para incrementar las cantidades del compuesto de prueba se mide como un incremento en la señal de radioactividad. El valor de EC50 determinado para un agonista, es la capacidad de este compuesto para incrementar la señal por 50 % de la señal máxima que se obtiene por RAMHA 10"5 M. De manera preferente, los antagonistas y agonistas de acuerdo a la invención tienen un valor de IC50/EC50 de menos de 10 µM, más preferido de menos de 1 µM, y de manera aún más preferida de menos de 500 nM, tal como menos de 100 nM.
Prueba de Inhibición de Ingestión de Alimento En este tipo de prueba, se aclimatizan ratas al ambiente experimental durante 1-2 semanas antes del inicio de los experimentos. Aproximadamente 7-10 dias antes del registro de la ingestión de alimento, se restringe el acceso a alimento a 5-7 horas por dia. El agua permanece libremente disponible. En el dia de prueba, grupos (n=10) de animales reciben administraciones individuales de antagonistas del receptor de histamina H3 de forma breve antes de la presentación de alimentos. Después de esto, se registra el consumo de alimentos durante 3 horas. Los compuestos preferidos son aquéllos que producen una reducción estadísticamente significativa de ingestión de alimento acumulado de 3 horas. Los compuestos más preferidos son aquéllos que disminuyen la ingestión de alimento acumulada de 3 horas con 10-20 % y los compuestos más preferidos reducen la escisión de alimentos acumulado 3 con más de 20 % sin sedación de los animales.
Prueba de Reducción de Peso Corporal Esta prueba se llevó a cabo en ratas que han llegado a ser obesas debido al consumo .excesivo de energia dietética, es decir, un balance positivo de energia, sostenido. Los animales que se exponen al compuesto de prueba durante 7 dias. Los compuestos preferidos son aquéllos que producen disminución estadísticamente significativa de peso corporal en comparación con ratas de control que se les da el vehiculo. Los compuestos más preferidos son aquéllos que producen una reducción de peso de al menos 4 %, en comparación con el grupo de control con vehiculo, y los compuestos más preferidos son aquéllos que reducen el peso corporal con más de 8 % en comparación con las ratas de control con vehiculo.
Comentarios Generales Todas las referencias, incluyendo publicaciones, solicitudes de patente y patentes, citadas en la presente se incorporan de este modo como referencia en su totalidad y al mismo grado como si cada referencia se indicara de manera individual y especifica para que se incorpore como referencia y se expusiera en su totalidad en la presente (al grado máximo permitido por la ley) . Todos los encabezados y encabezados secundarios se usan en la presente sólo por conveniencia y no se deben considerar como limitantes de la invención de ningún modo. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje de ejemplo (por ejemplo, "tal como") proporcionados en la presente, se propene que sólo ilustren mejor la invención y no presenten una limitación en el alcance de la invención a menos que se reivindique de otro modo. No se debe considerar lenguaje en la especificación como que indica algún elemento no reivindicado como esencial a la práctica de la invención. La cita e incorporación de documentos de patente en la presente se hace por conveniencia únicamente y no refleja ninguna vista de la validez, patentabilidad y/o ejecución de estos documentos de patente. La mención en la presente de referencias no es admisión que constituyan técnica anterior. En la presente, la palabra "comprende" se va a interpretar que significa ampliamente "incluye", "contiene", o "comprende" (guias EPO, C 4.13). La invención incluye todas las modificaciones y equivalentes de la materia citada en las reivindicaciones anexas a la presente como se permite por la ley aplicable.
Procedimientos Experimentales Generales Se registraron espectros de RMN a 300 y 400 MHz en un instrumento Broker DRX300, Avance 300, DRX400 o AV400 equipado con cabezales sonda selectivo-inverso de 5 mm (SEI, XH y 13C) , inverso de banda amplia de 5 mm (BBI, 1H, banda amplia) y cuadro-nuclear de 5 mm (QNP, XH, 13C) , respectivamente. Se dan los desplazamientos (d) en partes por millón (ppm) campo debajo de tetrametilsilano como norma interna de referencia. Método A de CLAR. Los análisis de RP se realizaron en un sistema Merck-Hitachi serie 7000 (bomba L-7100 Merck-Hitachi y automuestreador L-7200 Merck-Hitachi o inyector de muestra Rheodyne) usando HibarMR RT 250-4, LichrosorbMR RP-18, 5.0 µm, 4.0 x 250 mm; elusión gradiente, solvente B al 20 % a 80 % (TFA al 0.1 % en acetonitrilo) en solvente A (TFA al 0.1 % en agua) en el espacio de 30 min., 1.0 ml/min, detección a 210 nm, temperatura 30°C. Método B de CLAR. La purificación de RP se realizó en un sistema Gilson (3 bombas Gilson 306, detector Gilson 170 DAD y un manejador de líquidos Gilson 215) usando una Waters XTerra® Prep. RP18 (10 µm, 30 mm x 150 mm) con elusión gradiente, solvente B al 5 % a 95 % (acetonitrilo) en solvente A (TFA al 0.05 % en agua) en el espacio de 15 minutos, 40 mL/min, detección a 210 nm, temperatura ambiente. Las fracciones mezcladas ya sea se evaporaron a sequedad in vacuo, o se evaporaron in vacuo hasta que se removió el acetonitrilo, y luego se congelaron y se liofilizaron. Método B de CLAR. Los análisis de RP se realizaron en un Shimadzu LC-20 usando una YMC-ODS, 5.0 µm, 4.6 x 50 mm; elusión gradiente, solvente B al 0 % al 30 % (TFA al 0.1 % en acetonitrilo) en solvente A (TFA al 0.1 % en agua) en el espacio de 6 min, y luego se mantuvo durante 2 minutos, 2.5 mL/min, detección a 220 nm, temperatura a 30°C. Método D de CLAR. El análisis de RP se realizó en un Shimadzu LC-20 usando una YMC-ODS, 5.0 µm, 4.6 x 50 mm; elusión gradiente, solvente B al 0 % a 60 % (TFA al 0.1 % en acetonitrilo) en solvente A (TFA al 0.1 % en agua) en el espacio de 8 minutos, y entonces se mantuvo durante 2 minutos, 2.5 mL/min, detección a 220 nm, temperatura a 30°C. Método E de CLAR. El análisis de RP se realizó en un Shimadzu usando una YMC-ODS, 5.0 µm, 4.6 x 50 mm; elusión gradiente, solvente B al 10 % a 80 % (TFA al 0.1 % en acetonitrilo) en solvente A (TFA al 0.1 % en agua) en el espacio de 6 minutos, y luego se mantuvo durante 2 minutos, 2.5 mL/min, detección a 220 nm, temperatura a 30°C. Método F de CLAR. La purificación de RP se realizó en un sistema Gilson Nébula Series usando una Luna, 5.0 µm, 21.2 x 250 mm con elusión gradiente, solvente B al 5 % a 30 % (TFA al 0.1 % en acetonitrilo) en solvente A (TFA al 0.1 % en agua) en el espacio de 15 minutos, 80 mL/min, detección a 220 nm, temperatura a 25°C, volumen de inyección 30 mL. Las fracciones mezcladas se evaporaron in vacuo hasta que se removió el acetonitrilo, y luego se congelaron y secaron. Método G de CLAR- AS . Columna: Waters Xterra MS C-18 X 3 mm id. Amortiguador: gradiente lineal 5 %-95 % en 4 min, acetonitrilo, TFA al 0.01 %, velocidad de flujo 1.0 ml/min. Detección 210 nm (salida analógica de detector de arreglo de diodo) , modo de iotización de detección MS, API-ES, exploración 100-1000 amu paso 0.1 amu. Sintesis de Microondas. Cuando se aplicó sintesis en horno de microondas, la reacción se calentó por irradiación de microondas en recipientes sellados de microondas en un Emrys Optimizer EXP de modo individual de PersonalChemistryMR. Los ejemplos posteriores y los procedimientos generales descritos en la presente se refieren a compuestos intermedios y productos finales de la fórmula general I identificados en la especificación y en los esquemas de sintesis. La preparación de los compuestos de la fórmula general I de la presente invención se describe en detalle usando los siguientes ejemplos. Ocasionalmente, la reacción no puede ser aplicable como se describe a cada compuesto incluido dentro del alcance descrito de la invención. Los compuestos para los cuales esto se presenta se reconocerán fácilmente por aquellos expertos en la técnica. En estos casos, la reacción se puede realizar exitosamente por modificaciones convencionales conocidas por aquellos expertos en la técnica que es, por protección apropiada de grupos de interferencia, al cambiar a otros reactivos convencionales, o por modificación de rutina de las condiciones de reacción. De manera alternativa, sean aplicables otras reacciones descritas en la presente o de otros modos convencionales a la preparación de los correspondientes compuestos de la invención. En todos los métodos preparativos, todos los materiales de inicio se conocen o se pueden preparar por una persona experta en la técnica en analogía con la preparación de compuestos similares conocidos o por los procedimientos generales A hasta N descritos en la presente. Los siguientes ejemplos se ofrecen a manera de ilustración, y no de limitación.
Procedimiento General A Los compuestos de la fórmula I, en donde Y y/o W es -N=, y A, X, Z y R1 es cada uno como se define para la fórmula I, compuestos que aqui se designan fórmula la, se pueden preparar como se resume a continuación: (AJ) (A-2) Una amina de la fórmula A-l, en donde R1 es como se define en la presente, se puede hacer reaccionar con un heteroarilo sustituido con halógeno de la fórmula A-2 en donde A, X, Y, Z y W es cada uno como se define en la presente, y Hal representa cloro o bromo, para dar un compuesto de la fórmula la. Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como por ejemplo, dimetiisulfóxido, a una temperatura de hasta reflujo. Los compuestos de la fórmula A-2 se pueden preparar de acuerdo a procedimientos conocidos descritos en por ejemplo WO 03/066604A2, Tetrahedron 2000, 56, 9655-9662, y Tetrahedron Let t . 2001, 42, 2779-2781.
Procedimiento General B Los compuestos de la fórmula I, en donde A es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R- (C=0)NHCH2-, y X, Y, Z, W y R1 es cada uno como se define para la fórmula I, compuestos que aqui se designan fórmula Ib, se pueden preparar como se resume a continuación.
(B-1) (ß-2) Una amina de la fórmula B-2, en donde X, Y, Z, W y R1 es cada uno como se define en la presente, y A representa un grupo arilo o heteroarilo, se puede acilar con un derivado de ácido carboxilico activado para dar un compuesto de la fórmula Ib. Este derivado de ácido carboxilico activado puede ser un cloruro o anhidrido de ácido carboxilico de la fórmula B-4 o B-3, respectivamente. Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como por ejemplo, diclorometano o ácido acético, a una temperatura de hasta reflujo. También se puede hacer reaccionar un ácido carboxilico de la fórmula B-5 con una amina de la fórmula B-2 para dar una amida de la fórmula Ib. Esta reacción se puede llevar a cabo por activación del ácido carboxilico con, por ejemplo, HOBt/EDAC en un solvente adecuado tal como por ejemplo, THF y a una temperatura de hasta reflujo. Los compuestos de la fórmula B-2 se pueden preparar por hidrogenación de un nitrilo de la fórmula B-l, en donde X, Y, Z, W y R1 es como se define en la presente, y A representa un grupo arilo o heteroarilo. Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como por ejemplo, THF, a una temperatura de hasta reflujo en la presencia de un agente reductor tal como por ejemplo LiAlH4. Los compuestos de la fórmula B-l se pueden preparar de acuerdo a otros Procedimientos Generales descritos en la presente.
Procedimiento General C Los compuestos de la fórmula I, en donde A es arilo o heteroarilo, y X, Y, Z, W y R1 es cada uno como se define para la fórmula I, compuestos que aqui se designa fórmula le, se pueden preparar como se resume a continuación: (C-1 ) (C-2) Una hidroxiamidina de la fórmula C-2, en donde X, Y, Z, W y R1 es cada uno como se define en la presente, y A 15 representa un grupo arilo o heteroarilo, se pueden hacer reaccionar con un cloruro anhidrido de ácido carboxilico de la fórmula C-3 para dar un compuesto de la fórmula le. Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como por ejemplo N, N-dimetrilacemitamida o ácido 20 acético, a una temperatura de hasta reflujo. Se pueden preparar los compuestos de la fórmula C-2 por reacción de un nitrilo de la fórmula C-1, en donde X, Y, Z, W y R1 es como se define en la presente, y A representa un grupo arilo o heteroarilo, con hidroxilamina. Esta reacción se puede 25 llevar a cabo en un solvente adecuado tal como por ejemplo, etanol y agua, a una temperatura de hasta reflujo en la presencia de una base tal como por ejemplo, carbonato de potasio. Los compuestos de la fórmula C-1 se pueden preparar de acuerdo a otros procedimientos generales descritos en la presente.
Procedimiento General D Los compuestos de la fórmula I, en donde X, Y, Z, W y R1 es cada uno como se define para la fórmula I, compuestos que aqui se designa fórmula Id, se pueden preparar como se resume a continuación: (P-1) (D-2) Una hidroxiamidina de la fórmula D-2, en donde X, Y, Z, W y R1 es como se define en la presente, se puede hacer reaccionar con un cloruro o anhidrido de ácido carboxilico de la fórmula D-3 para dar un compuesto de la fórmula Id. Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como por ejemplo, N, N-dimetilacetamida o ácido acético, a una temperatura de hasta reflujo. Los compuestos de la fórmula D-2 se pueden preparar por reacción de un nitrilo de la fórmula D-1, en donde X, Y, Z, W y R1 es cada uno como se define en la presente, con hidroxilamina. Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como por ejemplo, etanol y agua, a una temperatura de hasta reflujo en la presencia de una base tal como por ejemplo, carbonato de potasio.
Procedimiento General E Los compuestos de la fórmula I, en donde X, Y, Z, W y R1 son como se definen para la fórmula I, compuestos que aqui se designan fórmula le, se pueden preparar como se resume a continuación: Un bencilhalogenuro de la fórmula E-l, en donde X, Y, Z, W y R1 es cada uno como se define en la presente, y Hal representa cloro, bromo o yodo, se puede hacer reaccionar con una amina de la fórmula E-2 para dar un compuesto de la fórmula le. Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como por ejemplo, etanol, a una temperatura de hasta reflujo y en la presencia de una base tal como por ejemplo, trietilamina, o exceso de la amina de la fórmula E-2. Los compuestos de la fórmula E-l se pueden preparar de acuerdo al procedimiento general D descrito anteriormente Procedimiento General F Los compuestos de la fórmula I, en donde R11 se representa por Rlla-CH-Rllb, y q, A, X, Y, W y Z es cada uno como se definen para la fórmula I, compuestos que aqui se designan fórmula If, se pueden preparar como se resume a continuación: Un compuesto de carbonilo de la fórmula F-l, en donde Rlla y Rllb es cada uno como se define en la presente, se pueden hacer reaccionar con una amina de la fórmula F-2, en donde q, A, X, Y, Z y W son como se definen en la presente, en la presencia de un agente reductor, para dar un compuesto de la fórmula If. Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como por ejemplo, tetrahidrofurano o 1, 2-dicloroetano, a una temperatura de hasta reflujo. El agente reductor puede ser, por ejemplo, NaCNBH3 o NaBH(OAc)3, eventualmente en la presencia de un catalizador ácido, tal como por ejemplo, ácido acético. Los compuestos de la fórmula F-2 se pueden preparar de acuerdo a otros Procedimientos Generales descritos en la presente.
Procedimiento General G Los compuestos de la fórmula I, en donde A es arilo o heteroairlo opcionalmente sustituido con un grupo de la fórmula general R-(C=0)-, y R, X, Y, Z, W y R1 es cada uno como se define para la fórmula I, compuestos que aqui se designan fórmula Ig, se pueden preparar como se resume a continuación : (G-1) (G'3) Un compuesto de ciano de la fórmula G-l, en donde X, Y, Z, W y R1 es cada uno como se define en la presente, y A representa un grupo arilo o heteroarilo, se puede hacer reaccionar con un compuesto organometálico de la fórmula G-2 o G-3, seguido por hidrólisis acida con, por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso, para dar un compuesto de la fórmula Ig. Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como por ejemplo, tetrahidrofurano o tetrahodrofuran/tolueno, a una temperatura de hasta reflujo.
Los compuestos de la fórmula G-l se pueden preparar de acuerdo a otros Procedimientos Generales descritos en la presente.
Procedimiento General H Los compuestos de la fórmula I, en donde R11, q, A, X, Y, W y Z son como se definen para la fórmula I, compuestos que aqui se designan fórmula Ih, se pueden preparar como se resume a continuación: Un compuesto de la fórmula H-l, en donde Hal representa cloro, bromo o yodo, se pueden hacer reaccionar con una amina de la fórmula H-2, en donde q, A, X, Y, Z y W son como se definen en la presente, para dar un compuesto de la fórmula Ih. Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como por ejemplo, dimetilformamida, dimetiisulfóxido, acetonitrilo o 2-butanona, a una temperatura de hasta reflujo. La reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base tal como por ejemplo, hidruro de sodio, carbonato de potasio o N,N-diisopropiletilamina, y un catalizador tal como por ejemplo, yoduro de potasio. Los compuestos de la fórmula H-2 se pueden preparar de acuerdo a otros Procedimientos Generales descritos en la presente.
Procedimiento General I Los compuestos de la fórmula I, en donde A, X, Y, W, Z y R1 es cada uno como se define para la fórmula I, compuestos que aqui se designan fórmula Ii, se pueden preparar como se resume a continuación: (1-1) 0-2) Un compuesto de la fórmula 1-1, en donde X, Y, W, Z, y R1 es cada uno como se define en la presente, y Hal representa cloro, bromo o yodo, se puede hacer reaccionar con un derivado de ácido borónico de la fórmula 1-2, o un derivado correspondiente de éster de ácido borónico, en donde A es como se define en la presente, para dar un compuesto de la fórmula Ii. Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como por ejemplo, acetonitrilo/agua, a una temperatura de hasta 150°C en la presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo, bicloruro de bistrifenilfosfinapaladio (II) y carbonato de sodio. Esta reacción también se puede realizar iniciando de otra manera en reactivos en donde se han intercambiado las porciones de halógeno y ácido borónico. Esta reacción se puede llevar a cabo bajo condiciones similares como se describe anteriormente.
Procedimiento General J Los compuestos de la fórmula I, en donde A es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con - C(=0)-NR'R y X, Y, Z, W y R1 es cada uno como se define para la fórmula I, compuestos que aquí se designan fórmula I j , se pueden preparar como se resume a continuación: (J-1) (J-2) El ácido carboxílico de la fórmula J-2, en donde A, X, Y, Z, W y R1 es cada uno como se define en la presente, se puede hacer reaccionar con una amina de la fórmula R ' RNH para dar una amida de la fórmula Ij . Esta reacción se puede llevar a cabo por activación del ácido carboxílico con, por ejemplo, HOBt/EDAC en un solvente adecuado tal como por ejemplo, THF y a una temperatura de hasta reflujo. Un ácido carboxílico de la fórmula J-2 se puede preparar por hidrólisis de un nitrilo de la fórmula J-1, en donde A, X, Y, Z, W y R1 es cada uno como se define en la presente. Esta reacción se puede llevar a cabo bajo condiciones acidas fuertes, por ejemplo, en ácido clorhídrico 6 ? a una temperatura de hasta reflujo. Se pueden preparar compuestos de la fórmula J-1 de acuerdo a otros Procedimientos Generales descritos en la presente.
Procedimiento General K Los compuestos de la fórmula I, en donde A es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con -CH2-NR' R, y X, Y, Z, W y R1 es cada uno como se define para la fórmula I, compuestos que aqui se designan fórmula Ik, se pueden preparar como se resume a continuación: (K-1) (K-2) Un carboxaldehido de la fórmula K-2, en donde A, X, Y, Z, W y R1 es cada uno como se define en la presente, se puede hacer reaccionar con una amina de la fórmula R' RNH bajo condiciones reductoras para dar una amina de la fórmula Ik. Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como por ejemplo, tetrahidrofurano o 1,2-dicloroetano, a una temperatura de hasta reflujo. El agente reductor puede ser, por ejemplo, NaCNBH3 o NaBH (OAc) 3, eventualmente en la presencia de un catalizador ácido tal como por ejemplo, ácido acético. Se puede preparar un carboxaldehído de la fórmula K2 a partir de un nitrilo de la fórmula K-l, en donde A, X, Y, Z, W y R1 es cada uno como se define en la presente. Esta reacción se puede llevar a cabo en la presencia de un agente reductor, por ejemplo, DIBAL-H o LiAlH en un solvente adecuado, por ejemplo, THF a una temperatura de -40°C hasta reflujo. Los compuestos de la fórmula K-l se pueden preparar de acuerdo a otros Procedimientos Generales descritos en la presente.
Procedimiento General L Los compuestos de la fórmula I, en donde A es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R-C(=0)NH-, y X, Y, Z, W y R1 cada uno es como se define para la fórmula 1, compuestos que aqui se designan fórmula II, se pueden preparar como se resume a continuación.
(L-1) (L-2) Una amina aromática de la fórmula L-2, en donde X, Y, Z, W y R1 cada uno es como se define en la presente, y A representa un grupo arilo o heteroarilo, se puede acilar con un derivado activado de ácido carboxilico para dar un compuesto de la fórmula II. Este derivado activado de ácido carboxílico puede ser un anhídrido o cloruro de ácido carboxílico de la fórmula L-4 o L-3, respectivamente. Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano o ácido acético, una temperatura de hasta reflujo. También se puede hacer reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula L-5 con una amina de la fórmula L-2 para dar una amida de la fórmula II. Esta reacción se puede llevar a cabo por activación del ácido carboxílico con, por ejemplo, HOBt/EDAC en un solvente adecuado tal como por ejemplo THF y a una temperatura de hasta reflujo. Los compuestos de la fórmula 1-2 se pueden preparar por hidrogenación de un compuesto nitro de la fórmula L-l, en donde X, Y, Z, W y R1 son como se definen en la presente, y A representa un grupo arilo o heteroarilo. Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como por ejemplo, etanol y/o agua, a la temperatura de hasta reflujo en la presencia de un agente reductor, por ejemplo, polvo de Fe. Otras condiciones reductoras pueden ser hidrogenación con gas hidrógeno en la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, Pd/C a una presión de hasta 210.92 kg/cm2 (3000 lb/pulg2) . Los compuestos de la fórmula L-l pueden ser preparados de acuerdo a otros Procedimientos Generales descritos en la presente.
Procedimiento General M Los compuestos de la fórmula I, en donde A es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R-(CH)2-0-, y X, Y, Z, W y R1 cada uno es como se define para la fórmula 1, compuestos que aqui se designan fórmula Im, se pueden preparar como se resume a continuación: (M-1) Un alcohol aromático de la fórmula M-l, en donde X, Y, Z, W y R1 cada uno es como se define en la presente, y A representa un grupo arilo o heteroarilo, se pueden alquilar con un compuesto de la fórmula M-2, en donde LG representa un grupo saliente adecuado tal como por ejemplo, halógeno o mesilato. Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como por ejemplo, DMF, a una temperatura de hasta reflujo en la presencia de una base tal como por ejemplo, hidruro de sodio. Los compuestos de la fórmula M-l se pueden preparar de acuerdo a otros Procedimientos Generales descritos en la presente.
Procedimiento General N Los compuestos de la fórmula I, en donde A es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con una sulfonamida ciclica y en donde p es 1-4, y X, Y, Z, W y R1 es cada uno como se define para la fórmula 1, compuestos que aquí se designan fórmula In, se pueden preparar como se resume a continuación.
(N-1) (N-3) Una amina aromática de la fórmula N-l, en donde X, Y, Z, W y R1 es cada uno como se define en la presente, y A representa un grupo arilo o heteroarilo, se puede hacer reaccionar con un ácido sulfónico activado de la fórmula N-2 , en donde p es 1-4 y LGX y LG2 representan grupos salientes adecuados tal como por ejemplo, halógeno, para dar un compuesto de la fórmula N-3. Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como por ejemplo, DMF, a una temperatura de hasta reflujo y en la presencia de una base tal como por ejemplo, TEA. Un compuesto de la fórmula N-3 se puede cerrar en anillo para dar un compuesto de la fórmula In. Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como por ejemplo, DMF, a una temperatura de hasta reflujo y en la presencia de una base tal como por ejemplo, NaH. Los compuestos de la fórmula N-l se pueden preparar de acuerdo a otros Procedimientos Generales descritos en la presente.
Ejemplo 1 (Procedimiento general A) 1- [5- (4 -Clorofenil) piridin-2-il] - -isopropiIpiperazina, diclorhidrato Una mezcla de 2-cloro-5- (4-clorofenil) piridina (500 mg, 2.23 mmol), DMSO (2.0 mL) y 1-isopropilpiperazina (3 mL, 23.4 mmol) se agitó y calentó en un baño de aceite a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se virtió en agua (75 mL) , y el sólido se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó. El producto crudo se purificó con cromatografía en columna en gel de sílice (Kiselgel 60, malla 0.040-0.63) eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y metanol (4:1). La recolección de las fracciones apropiadas dio 600 mg (85 %) de 1- [ 5- ( 4-cloro-fenil) piridin-2-il] -4-isopropilpiperazina . RMN-XH (300 MHz, CDC13) d 1.10 (d, 6H) , 2.63-2.68 (m, 4H) , 2.75 (hept, ÍH) , 3.59-3.66 (m, 4H) , 6.69 (d, ÍH) , 7.35-7.45 (m, 4H) , 7.67 (dd, ÍH) , 8.40 (d, ÍH) . La base libre se disolvió en una mezcla de una solución de ácido clorhídrico 0.5 N y etanol. Cuando se disolvió, la mezcla se evaporó y luego se re-evaporó con etanol. El residuo sólido se recristalizó de etanol (50 mL) para dar 740 mg, (81 %) de 1- [5- (4-cloro-fenil) piridin-2-il] -4-isopropilpiperazina, diclorhidrato. RMN-XH (300 MHz, DMSO-d6) d 1.32 (d, 6H) , 3.05-3.22 (m, 2H) , 3.45-3.67 (m, 5H) , 4.49-4.61 (m, 2H) , 4.9 (brs, 6H) , 7.23-7.31 (m, ÍH), 7.52 (d, 2H) , 7.73 (d, 2H) , 8.13-8.19 (m, ÍH) , 8.42-8.46 (m, ÍH) , 11.4 (brs, ÍH) . Microanálisis para C10H22C1N3, 2 x HCl, 2.5 x H20: Calculado:C: 49.84 %, H: 6.74 % ; N: 9.69 %; Encontrado: C: 49.82 %; H, 6.66 %, N; 9.36 %.
Ejemplo 2 (Procedimiento general A) l-isopropil-4- [5- (4 -metoxi feni1-2-il] piperazina, diclorhidrato Una mezcla de 2-cloro-5- (4-metoxifenil) piridina (200 mg, 0.91 mmol), DMSO seco (2.0 mL) y 1- isopropilpiperazina (500 mg, 3.9 mmol) se agitó y calentó en un baño de aceite a 130°C durante la noche, luego a 150°C durante 4 horas, se dejó 2 dias a temperatura ambiente y finalmente se calentó a 140°C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar y luego se vertió en agua (100 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL) y el extracto orgánico se lavó con agua y se secó (MgS04) . El solvente se evaporó para dar un residuo sólido que se disolvió en ácido clorhídrico 0.5 N (20 mL) . Un pequeño sólido insoluble se removió por filtración, y la solución acuosa se evaporó para dar un residuo que se re-evaporó con etanol absoluto. El sólido resultante se recristalizó a partir de etanol absoluto para dar 210 mg (60 %) de l-[5-(4-metoxifenil) piridin-2-il] -4-isopropilpiperazina, diclorhidrato. RMN-1!! (400 MHz, CDC13) d 1.51 (d, 6H) , 3.23-3.34 (m, 2H) , 3.49-3.59 (m, ÍH) , 3.60-3.67 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 4.30-4.40 (m, 2H) , 4.64-4.71 (m, 2H) , 7.00 (d, 2H) , 7.19 (d, ÍH) , 7.43 (d, 2H), 8.20 (d, ÍH) , 8.31 (s, ÍH) , 12.9 (brs, ÍH) . Microanálisis para C10H25N3O, 2 x HCl, 3 x H20; Calculado:C: 52.06 % ; H: 7.59 %; N: 9.58 % ; Encontrado: C: 51.99 %; H: 7.47 %, N: 9.21 %.
Ejemplo 3 (Procedimiento General A) l-Isopropil-4- [5- (4-trifluorometoxifenil) piridin-2-il] piperazina, diclorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 2-cloro-5- (4-trifluorometoxifenil) piridina y 1-isorpopilpiperazina . P.f. = 271-273°C. RMN-'-H (300 MHz, DMSO-d6) d 1.32 (d, 6H) , 3.05-3.21 (m, 2H) , 3.45-3.67 (m, 5H) , 4.50-4.61 (m, 2H) , 7.28 (d, ÍH) , 7.46 (d, 2H) , 7.82 (d, 2H) , 8.17 (d, ÍH) , 8.46 (s, ÍH) 11.4 (brs, ÍH) . Microanálisis para C19H22F3N30, 2 x HCl; Calculado:C: 52.06 %; H: 5.52 %; N: 9.59 %; Encontrado: C: 52.07 % ; H: 5.53 %, 9.36 %.
Ejemplo 4 (Procedimiento general A) l-{ 4- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] fenil } etanona, diclorhidrato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 2-cloro-5- (4-acetilfenil) piridina y 1-isopropilpiperazina . P.f. = 288-290°C. RMN^H (300 MHz, DMSO-de) d 1.32 (d, 6H) , 2.61 (s, 3H) , 3.05-3.22 (m, 2H), 3.40-3.67 (m, 5H) , 4.51-4.62 (m, 2H) , 7.27 (d, ÍH), 7.86 (d, 2H), 8.03 (d, 2H) , 8.22 (d, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 11.4 (brs, ÍH) . Microanálisis para C20H25N3O, 2 x HCl, 1.25 x H20: Calculado: C: 57.35 % ; H: 7.10 %; N: 10.03 % ; Encontrado: C: 57.06 %; H: 7.05 %, 9.78 %.
Ejemplo 5 (Procedimiento general A) 1- [5- (2, 6-Difluorofenil) piridin-2-il] -4-isopropilpiperazina, diclorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 2-cloro-5- (2, 6-difluorofenil ) piridina y 1-isopropilpiperazina . RMN-XH (300 MHz, DMSO-d6) d 1.33 (d, 6H) , 3.05-320 (m, 2H) , 3.44-3.65 (m, 5H) , 4.50-4.60 (m, 2H) , 7.19-7.31 (m, 3H) , 7.43-7.54 (m, ÍH) , 7.88 (d, ÍH) , 8.24 (s, ÍH) , 11.4 (brs, ÍH) . Microanálisis para C?8H2?F2N30, 2 x HCl, 0.5 x H20: Calculado:C: 54.14 %; H: 6.06 %; N: 10.52 %; Encontrado: C: 54.02 % ; H: 6.04 %, 10.25 %.
Ejemplo 6 (Procedimiento general A) 1- [5- ( -Fluorofenil) piridin-2-il] -4-isopropilpiperazina, diclorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 2-cloro-5- (4-fluorofenil) piridina y 1-isopropilpiperazina . RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) d 1.32 (d, 6H) , 3.06-3.20 (m, 2H) , 3.45-3.67 (m, 5H) , 4.49-4.59 (m, 2H) , 7.25-7.35 (m, 3H) , 7.70-7.77 (m, 2H) , 8.15 (d, ÍH) , 8.40 (s, ÍH) , 11.4 (brs, ÍH) . Microanálisis para C 8H22EN3, 2 x HCl, 3.5 x H20; Calculado: C: 49.66 %; H: 7.18 %; N: 9.65 %; Encontrado: C: 50.01 %; H: 7.05 %, 9.47 %.
Ejemplo 7 (Procedimiento general A) 1- [5- (3-Fluorofenil) piridin-2-il] -4-isopropilpiperazina, clorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 2-cloro-5- ( 3-fluorofenil) piridina y 1-isopropiIpiperazina . RM ^H (300 MHz, DMSO-dg) d 1.32 (d, 6H) , 2.99-3.14 (m, 2H) ; 3.36-3.67 (m, 5H) , 4.45-4.55 (m, 2H) , 7.06-7.19 (m, 2H) , 7.43-7.57 (m, 3H) , 8.02 (d, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 11.0 (brs, ÍH) . Microanálisis para C?8H22 N3, 2 x HCl, 0.5 x H20; Calculado:C: 62.69 %; H: 7.01 %; N: 12.18 % ; Encontrado: C: 62.93 % ; H: 6.88 %, 11.91 %.
Ejemplo 8 (Procedimiento general A) 1- [5- (2-Fluorofenil) piridin-2-il] -4-isopropilpiperazina, clorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 2-cloro-5- (2-fluorofenil) piridina y 1-isopropiIpiperazina. RMN-1!! (300 MHz, DMSO-dg) d 1.33 (d, 6H) , 3.06-3.22 (m, 2H) ; 3.44-3.69 (m, 5H) , 4.50-4.61 (m, 2H) , 7.25-7.48 (m, 4H) , 7.59 (t, ÍH) , 7.82 (d, 2H) , 8.03 (d, ÍH) , 8.31 (s, ÍH) , 11.4 (brs, ÍH) . Microanálisis para C18H22FN3, 2 x HCl; Calculado: C: 58.07 % ; H: 6.50 %; N: 11.29 %; Encontrado: C: 58.16 % ; H: 6.61 %, 10.94 %.
Ejemplo 9 (Procedimiento general A) l-{ 4- [6- (4 -Ciclopenti Ipiperazin-l-il) piridin-3-il] fenil Jetanona, diclorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 2-cloro-5- (4-acetilfenil) piridina y 1-ciclopentilpiperazina . RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) d 1.47-1.63 (m, 2H) , 1.68-1.95 (m, 4H) ; 1.96-2.09 (m, 2H) , 2.61 (s, 3H) , 3.03-3.19 (m, 2H) , 3.44-3.65 (m, 5H) , 4.47-4.57 (m, 2H) , 7.23 (d, ÍH) , 7.85 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.19 (d, ÍH) , 8.56 (s, ÍH) , 11.5 (brs, ÍH) . Microanálisis para C22H27N30, 2 x HCl, 2x H20; Calculado:C: 57.64 %; H: 7.26 %; N: 9.17 %; Encontrado: C: 58.06 %; H: 7.23 %, 9.10 %.
Ejemplo 10 (Procedimiento general A) 4- [6- ( 4 -isopropiIpiperazin-l-il) piridin-3-il] benzonitrilo, El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 2-cloro-5- (4-cianofenil) piridina y 1-isopropiIpiperazina . RMN-XH (300 MHz, DMSO-d6) d 1.32 (d, 6H) , 3.04-3.19 (m, 2H) , 3.46-3.66 (m, 5H) , 4.52-4.62 (m, 2H) , 5.05 (brs, 6H) , 7.24 (d, ÍH) , 7.91 (s, 4H), 8.19 (dd, ÍH) , 8.56 (d, 1H) , 11.4 (brs, ÍH) . Microanálisis para C19H22N4, 2 x HCl, 2.5 x H20; Calculado:C: 53.78 %; H: 6.89 %; N: 13.20 %; Encontrado: C: 53.51 %; H: 6.82 %, 12.59 %.
Ejemplo 11 (Procedimiento general A) (4- (2-Pirrolidin-l-iletil) piperidin-1-il) -5- (4-trifluorofenil) piridina clorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 2-cloro-5- (4-trifluorometilfenil) piridina y 4-(2-pirrolidinoetil) piperidina . P.f. 166-168°C RMN-XH (300 MHz, CDC13) d 1.35-2.31 (m, 11H) , 2.76-2.97 (m, 2H) , 3.10-3.26 (m, 2H) , 3.38 (t, 2H) , 3.69-3.87 (m, 2H) , 4.48-4.67 (m, 2H) , 7.15 (d, ÍH) , 7.64 (d, 2H) , 7.73 (d, 2H) , 8.09 (d, ÍH) , 8.41 (s, ÍH) , 12.2 (brs, ÍH) 15.5 (brs, ÍH) , Ejemplo 12 (Procedimiento general A) 1- (3-Piperidin-1-ilpropil) -4- [5- (4-trifluorometilfenil )piridin-2-il) piperazina, diclorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 2-cloro-5- (4-trifluorometifenil) piridina y 1- (3-piperidinopropil) -piperazina. CLAR (Método A): tr = 12.05 min (100 %).
Ejemplo 13 (Procedimiento general A) 1' - [6- (4 -Metanosulfonilfenil) piridazin-3-il] J , 4' ] bipiperidinilo El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 3-cloro-6- (4-metanosulfonilfenil) piridazina y 4- (piperid-1-il) piperidina. R N^H (400 MHz, CDC13) d 1.24 (t, J = 6.82 Hz, ÍH) , 1.38-1.51 (m, 2H) , 1.52-1.69 (m, 5H) , 1.98 (d, J = 12.63 Hz, 2H) , 2.47-2.63 (m, 4H) , 2.95-3.07 (m, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 3.72 (q, J = 7.07 Hz, ÍH) , 4.56 (d, J = 13.14 Hz, 2H) , 7.01 (d, J = 9.60 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 9.60 Hz, ÍH) , 8.02 (d, J = 8.59 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = 8.59 Hz, 2H) . Microanálisis para C2?H28N402S, 0.25 x H20; Calculado: C: 62.27 %; H: 7.09 %; N: 13.83 % ; Encontrado: C: 61.85 %; H: 6.84 %, 13.49 %.
Ejemplo 14 (Procedimiento general A) Dimetil- (3-{ 4- [ 6- (4-trifluorometilfenil) piridazin-3-il]piperazin-l-il } propil) amina, diclorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 3-cloro-6- (4-trifluorometilfenil) piridazina y (3-dimetilaminoprop-l-il) piperazina. RMN-XH (400 MHz, D20) d 2.06-2.35 (m, 2H) , 2.85 (s, 5H) , 3.13-3.23 (m, 2H) , 2.32-3.32 (m, 2H) , 3.49 (s, 3H) , 4.70 (s, 7H), 7.68 (d, J = 10.11 Hz, ÍH) , 7.78 (d, J = 8.59 Hz, 2H) , 7.90 (d, J = 8.59 Hz, 2H) , 8.08 (d, J = 9.60 Hz, ÍH) . Microanálisis para C2oH26N5F3, 2 x HCl, 2.75 x H20; Calculado:C: 46.56 % ; H: 6.54 %; N: 13.57 %; Encontrado: C: 46.53 %; H: 6.35 %, 13.32 %.
Ejemplo 15 (Procedimiento general A) 3- [4- ( l-Metilpiperidin-3-ilmetil) piperazin-1-il] -6- (4-trifluorometilfenil) piridazina El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 3-cloro-6- (4-trifluorometilfenil) piridazina y (l-metilpiperidin-3-il-metil) piperazina . RMN-1!! (400 MHz, DMSO-dg) d 1.12-1.31 (m, ÍH) , 1.71-2.01 (m, 2H) , 2.54-2.97 (m, 4H) , 3.04-3.33 (m, 3H) , 3.40 (d, J = 10.61 Hz, ÍH), 3.53-3.86 (m, 9H) , 4.62 (brs, ÍH) , 7.78 (d, J = 10.11 Hz, ÍH) , 7.91 (d, J 8.08 Hz, 2H) , 8.23-8.37 (m, 3H) .
Ejemplo 16 (Procedimiento general A) 3- [4- (1-Metilpiperidin-4 -ilmetil) piperazin-1-il] -6- (4-trifluorometilfenil) piridazina, diclorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 3-cloro-6- (4-trifluorometilfenil) piridazina y ( 1-metilpiperidin-4-il-metil) piperazina . RMN-XH (300 MHz, DMSO-d6) d 1.48-1.64 (m, 2H) , 2.05-2.20 (m, 3H), 2.68-2.79 (m, 3H) , 2.94 (t, J = 11.68 Hz, 2H) , 3.06-3.25 (m, 4H), 3.69 (d, J = 12.13 Hz, 4H) , 4.58 (d, J = 13.64 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 9.60 Hz, ÍH) , 7.89 (d, J - 8.59 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 9.60 Hz, ÍH) 8.29 (d, J = 8.08 Hz, 2H) . Microanálisis para C22H28N5F3, 2 x HCl, 2.75 x H20; Calculado:C: 48.85 %; H: 6.43 %; N: 12.95 %; Encontrado: C: 49.00 %; H: 6.23 %, N: 12.80 % Ejemplo 17 (Procedimiento general A) 4-{ 6- [4- (1-Metilpiperidin- -ilmetil) piperazin-l-il] piridazin-3-il} benzonitrilo, clorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 3-cloro-6- (4-cianofenil) piridazina y timetilpiperidin-4-ilmetil) -piperazina. RMN-XH (400 MHz, D20) d 1.45-1.62 (m, 2H) , 2.06 (d, J = 14.15 Hz, 2H) , 2.17-2.32 (m, ÍH) , 2.74-2.84 (m, 3H) , 2.98 (t, ÍH) , 3.19 (d, J = 7.07 Hz, 2H) , 3.25-3.63 (m, 7H) , 3.80-4.30 (amplio m, 3H) , 7.66 (d, ÍH) , 7.78 (d, 2H) , 7.87 (d, 2H) , 8.06 (d, J = 10.11 Hz, ÍH) .
Ejemplo 18 (Procedimiento general A) 4- { 6- [4- ( 1-Metilpiperidin-3-ilmetil) piperazin-1-il] piperidin-3-il }benzonitrilo, triclorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 3-cloro-6- (4-cianofenil) piridazina y (1-metilpiperidin-3-ilmetil) piperazina. RMN-1!! (400 MHz, D20) d 1.30 (m, ÍH) , 1.74 (m, ÍH) , 1.99 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 6.82, 3.28 Hz, ÍH) , 2.84 (m, 5H) , 3.21 (d, J = 6.57 Hz, 2H), 3.49 (m, 6H) , 4.03 (m, 4H) , 7.81 (m, 3H) , 7.91 (d, 2H), 8.17 (d, J = 9.60 Hz, ÍH) . Microanálisis para C22H28N6, 3 x HCl, 3.75 x H20; Calculado:C: 47.75 % ; H: 7.01 %; N: 15.18 % ; Encontrado: C: 47.99 %; H: 6.96 %, N: 15.01 %.
Ejemplo 19 (Procedimiento general A) (S) -3- (4-Butilsulfanilfenil) 6- (2-pirrolidin-l-ilmetilpirrolidin-1-il) piridazina, clorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 3-cloro-6- (4-butilsulfanilfenil) piridazina y (2S) - (pirrolidin-1-metil) -pirrolidina. RMN-XH (400 MHz, D20) d 0.74 (t, J = 7.33 Hz, 3H) , 1.00 (t, J = 7.07 Hz, 2H) , 1.27 (m, 2H) , 1.49 (m, 2H) , 2.04 (m, 5H) , 2.88 (t, J = 7.58 Hz, 2H) , 3.24 (m, 6H) , 3.62 (m, 3H) , 4.46 (m, J = 6.06 Hz, ÍH) , 7.28 (d, J = 8.59 Hz, 2H) , 7.47 (d, J = 10.11 Hz, ÍH) , 7.55 (d, J = 8.59 Hz, 2H) , 8.00 (d, J = 9.60 Hz, ÍH) .
Ejemplo 20 (Procedimiento general A) (S) -3- (4- (Etanosulfonilfenil) -6- (2-pirrolidin-l-ilmetilpirrolidin-1-il) pipridacina, clorhidato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 3-cloro-6- (4-etanosulfonilfenil) piridazina y (2S) -pirrolidin-1-ilmetil) pirrolidina. RMN-1!! (400 MHz, D20) d 1.12 (t, J = 7.33 Hz, 3H) , 2.10 (m, 8H) , 3.16 (m, 2H) , 3.27 (q, J = 7.58 Hz, 2H) , 3.36 (m, 2H) , 3.47 (m, ÍH), 3.67 (m, 2H) , 3.82 (s, ÍH) , 4.59 (m, ÍH) , 7.42 (d, J = 9.60 Hz, ÍH), 7.87 (m, 2H) , 7.94 (m, 2H) , 8.02 (d, J = 9.60 Hz, ÍH) .
Ejemplo 21 (Procedimiento general A) (S) -3- (4-Etanosulfinilfenil) -6- (2-pirrolidin-l-ilmetilpirrolidin-1-il) piridazina, clorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 3-cloro-6- (4-etanosulfinilfenil) piridazina y (2S) - (pirrolidin-1-ilmetil) pirrolidina. RMN-1H (400 MHz, D20) d 1.03 (t, J = 7.33 Hz, 3H) , 2.04 (m, 8H, 2.89 (m, ÍH) , 3.02 (m, 3H) , 3.31 (m, 3H) , 3.57 (m, 2H) , 3.79 (m, ÍH) , 4.50 (q, J = 5.73 Hz, ÍH) , 7.33 (d, J = 9.60 Hz, ÍH) , 7.65 (d, J = 7.07 Hz, 2H) , 7.89 (d, H = 8.08 Hz, 2H) , 7.97 (d, J = 9.60 Hz, ÍH) .
Ejemplo 22 (Procedimiento general A) (S) -3- (4-Etilsulfanilfenil) -6- (2-pirrolidin-l-ilmetilpirrolidin-1-il) piridazina, clorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 3-cloro-6- ( 4-etilsulfanilfenil) piridazina y (2S) - (pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidina . RMN-XH (400 MHz, CD30D) d 1.37 (t, J = 7.33 Hz, 3H) , 2.20 (m, 7H) , 3.10 (q, J = 7.07 Hz, 2H) , 3.47 (m, 6H) , 3.84 (brs, 2H) , 3.97 (brs, ÍH) , 4.73 (brs, ÍH) , 7.52 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.91 (m, J = 7.58 Hz, 3H) , 8.41 (m, ÍH) .
Ejemplo 23 (Procedimiento general A) 5- ( -Clorofenil) -2- (4 -isopropiIpiperazin-l-il) pirimidina, diclorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 2-cloro-5- (4-clorofenil) pirimidina y 1-isopropilpiperazina . RMN-1!! (400 MHz, DMSO-dg) d 1.33 (d, J = 6.41 Hz, 6H) , 3.08 (m, 2H) , 3.53 (m, 5H) , 4.82 (d, J = 13-94 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 8.67 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 8.67 Hz, 2H) , 8.82 (s, 2H) . Microanálisis para C17H2?N4Cl, 2 x HCl; Calculado:C: 52.39 % ; H: 5.95 % ; N: 14.37 %; Encontrado: C: 52.90 H: 6.04 N: 14. lí Ejemplo 24 (Procedimiento general A) 2- (4-isopropilpiperazin-l-il) -5- (4-trifluorometilfenil) pirimidina, clorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 2-cloro-5- (4-trifluorometilfenil) pirimidina y 1-isopropilpiperazina . RMN-1!! (400 MHz, DMSO-dg) d 1.31 (d, J = 6.57 Hz, 6H) , 3.05 (m, 2H) , 3.51 (m, 5H) , 4.82 (d, J = 14.65 Hz, 2H) , 7.81 (d, J = 8.08 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 8.08 Hz, 2H) , 8.89 (m, 2H) , 11.23 (brs, ÍH) . Microanálisis para C?8H2 F3N4, 1.75 x HCl; Calculado:C: 52.20 %; H: 5.54 % ; N: 13.53 %; Encontrado: C: 52.41 %; H: 5.54 %, N: 13.26 %.
Ejemplo 25 (Procedimiento general A) 4- [2- (4-isopropilpiperazin-l-il) pirimidin-5-il] benzonitrilo, diclorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 2-cloro-5- (4-cianofenil) pirimidina y 1-isopropilpiperazina . RMN-1!! (400 MHz, DMSO-dg) d 1.31 (d, J = 6.57 Hz, 6H) , 3.07 (m, 2H) , 3.52 (m, 5H) , 4.81 (d, J = 14.15 Hz, 2H) , 7.93 (s, 4H) , 8.91 (s, 2H) , 11.34 (brs, ÍH) . Microanálisis para C18H2?N5, 2 x HCl, 0.75 x H20; Calculado:C: 54.90 %; H: 6.27 % ; N: 17.78 %; Encontrado: C: 55.23 % ; H: 6.45 %, N: 17.54 %.
Ejemplo 26 (Procedimiento general A) 5- ( -Fluorofenil) -2- ( 4 -isopropiIpiperazin-l-il) pirimidina, dimetañosulfonato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 2-cloro-5- (4-fluorofenil) pirimidina y 1-isopropilpiperazina . RMN-1!! (400 MHz, DMSO-dg + D20) d 1.29 (d, J = 7.07 Hz, 6H) , 2.39 (m, 6H) , 3.10 (m, 2H) , 3.32 (t, J = 12.38 Hz, 2H) , 3.55 (m, 3H) , 7.31 (t, J = 8.84 Hz, 2H) , 7.73 (dd, J = 8.84, 5.31 Hz, 2H) , 8.79 (s, 2H) , 9.52 (brs, ÍH) . Microanálisis para C17H2?N4F, 2 x CH3SO3H; Calculado:C: 46.33 % ; H: 5.93 %; N: 11.37 %; Encontrado: C: 46.05 %; H: 6.07 %, N: 11.06 %.
Ejemplo 27 (Procedimiento general A) 1- (4-isopropilpiperazin-l-il) -5- (4-trifluorometoxifenil) pirimidina, dimetanosulfonato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 2-cloro-5- (4-trifluorometoxifenil) pirimidina y 1-isopropilpiperazina . R N^H (400 MHz, DMSO-dg + D20) d 1.31 (d, J = 6.57 Hz, 6H) , 2.41 (s, 6H) , 3.12 (m, 2H) , 3.34 (t, J = 12.13 Hz, 2H) , 3.56 (m, 3H) , 4.86 (d, J = 14.15 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.59 Hz, 2H) , 8.84 (s, 2H) . Microanálisis para C?8H2?F3N 0, 2 x CH3SO3H, 0.75 x H20; Calculado: C: 41.99 %; H: 5.37 %; N: 9.79 %; Encontrado: C: 42.17 % ; H: 5.34 %, N: 9.74 %.
Ejemplo 28 (Procedimiento general A) 2- (4-Isopropilpiperazin-l-il) -5- (4-metoxifenil) pirimidina, dimetanosulfonato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 2-cloro-5- (4-metoxifenil) pirimidina y 1-isopropilpiperazina. RMN-1!! (400 MHz, DMSO-dg) d 1.29 (d, J = 6.57 Hz, 6H) , 2.40 (s, 6H) , 3.07 (m, 2H) , 3.31 (t, J = 12.13 Hz, 2H) , 3.54 (m, J = 11.37, 11.37 Hz, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 4.81 (d, J = 14.15 Hz, 2H) , 7.03 (d, J = 8.59 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 9.10 Hz, 2H) , 8.75 (s, 2H) , 9.52 (brs, ÍH) .
Ejemplo 29 (Procedimiento general A) (S)-3- (2-Pirrilidin-l-ilmetilpirrolidin-l-il)-6- (4-trifluorometilfenil) piridazinam, diclorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 3-cloro-6- (4-triflurometilfenil) piridazina y (2S) - (pirrolidin-1-ilmetil) pirrolidina. RMN-XH (400 MHz, CD30D) d 2.20 (m, 8H) , 3.31 (m, 2H) , 3.48 (m, 2H) , 3.62 (m, ÍH) , 3.86 (m, 3H) , 4.80 (m, ÍH) , 7.91 (m, J = 8.59 Hz, 3H) , 8.20 (d, J = 8.08 Hz, 2H) , 8.45 (d, J = 9.60 Hz, ÍH) . Microanálisis para C2oH23F3N4, 2 x HCl, 3 x H20; Calculado:C: 47.72 %; H: 6.21 %; N: 11.13 % ; Encontrado: C: 47.95 %; H: 6.35 %, N: 10.92 %.
Ejemplo 30 (Procedimiento general A) N-{4- [6- (4-isopropilpiperazin-l-il)piridazin-3-il] fenil Jacetamida El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 3-cloro-6- ( 4-fluorofenil) pirimidina y 1-isopropiIpiperazina. RMN-XH (400 MHz, CDC13) d 1.10 (d, 6H) , 2.20 (m, 3H) , 2.68 (m, 4H) , 2.75 (m, ÍH) , 3.73 (m, 4H) , 6.97 (d, J = 9.60 Hz, ÍH) , 7.38 (s, ÍH) , 7.61 (dd, J = 9.10, 5.05 Hz, 3H) , 7.96 (d, J = 8.59 Hz, 2H) . Ejemplo 31 (Procedimiento general A) [1- (1-Etilpropil) piperidin-4-il] - [6- (3-fluoro-4-metoxifenil) piridazin-3-il] amina El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 3-cloro-6- (4-metoxi-3-fluorofenil) piridazina y 4-amino-1- (l-etilpropil) piperidina . RMN-XH (400 MHz, CD3OD) d 0.93 (m, 6H) , 1.47 (m, 7H) , 2.07 (d, J = 11.62 Hz, 2H) , 2.20 (m, ÍH) , 2.45 (m, 2H) , 2.83 (d, J = 12.13 Hz, 2H) , 3.85 (m, ÍH) , 3.91 (s, 3H) , 6.90 (d, J 9.10 Hz, ÍH), 7.17 (t, J = 8.59 Hz, ÍH) , 7.68 (m, 3H) .
Ejemplo 32 (Procedimiento general A) [1- (l-Etilpropil)piperidin-4-il]- [6- (4-metanosulfonilfenil)piridazin-3-il] amina El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 3-cloro-6- ( 4-metanosulfonilfenil) piridazina y 4-amino-l-etilpropil) -piperidina. RMN-1!! (400 MHz, CD3OD) d 0.93 (m, 6H) , 1.49 (m, 7H) , 2.08 (d, J = 11.62 Hz, ÍH) , 2.23 (m, ÍH) , 2.46 (m, 2H) , 2.85 (d, J = 12.13 Hz, 2H) , 3.16 (s, 3H) , 3.90 (m, ÍH) , 6.96 (d, J = 9.60 Hz, ÍH) , 7.83 (d, J = 9.60 Hz, ÍH) , 8.03 (d, J = 8.59 Hz, 2H) , 8.19 (d, H = 8.59 Hz, 2H) . Microanálisis para C2?H30N4O2S; Calculado: C: 62.66 %; H: 7.51 %; N: 13.92 % ; Encontrado: C: 62.38 %; H: 7.58 %, N: 13.31 %.
Ejemplo 33 (Procedimiento general A) 1-Isopropil-4- [5- (4-trifluorometilfenil) piridin-2- il] piperazina El compuesto del titulo se preparó por un rocedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 2-cloro-5- (4-trifluorometilfenil) pirimidina y 1-isopropilpiperazina . RMN-1!! (400 MHz, DMSO-dg) d 1.00 (d, J = 6.57 Hz, 6H) , 2.52 (m, 4H) , 2.69 (m, ÍH) , 3.55 (m, 4H) , 6.93 (d, J = 9.09 Hz, ÍH) , 7.75 (m, 2H) , 7.85 (m, 2H) , 7.85 (m, 2H) , 7.93 (dd, J = 8.84, 2.78 Hz, ÍH) , 8.53 (d, J = 2.53 Hz, ÍH) . Microanálisis para C19H22F3N3; Calculado :C: 65.31 % ; H: 3.35 %; N: 12.03 %; Encontrado: C: 65.08 %; H: 6.23 %, N: 12.05 %.
Ejemplo 34 (Procedimiento general A) 3- (2, 3-Dihidrobenzo[l, 4 ] dioxin-6-il) -6- (4-isopropilpiperazin-1-il) piridazina, diclorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 3-cloro-6- (4- (2, 3-dihidrobenzo [1, 4 ] dioxin-6-il) -fenil) piridazina y 1-isopropilpiperazina . RMN-1!! (400 MHz, DMSO-dg) d 1.32 (d, J = 6.57 Hz, 6H) , 3.18 (m, 2H), 3.53 (m, J = 12.13 Hz, 3H) , 3.75 (t, J = 12.38 Hz, 2H) , 4.32 (s, 4H), 4.60 (d, J = 13.64 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 8.08 Hz, ÍH), 7.59 (m, 2H) , 7.95 (d, J = 10.11 Hz, 1H) , 8.37 (d, J = 9.60 Hz, ÍH) , 11.68 (brs, ÍH) . Microanálisis para C?9H24N402, 2 x HCl; Calculado:C: 55.21 %; H: 6.34 %; N: 13.55 %; Encontrado: C: 55.25 %; H: 6.40 %, N: 13.55 %.
Ejemplo 35 (Procedimiento general A) 4-{ 6- [1- (1-Etilpropil) piperidin-4-ilamino] piridazin-3-il} benzonitrilo El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 3-cloro-6- (4-cianofenil) piridazina y 4-amino-l- ( l-etilpropil) piridina . R N^H (400 MHz, DMSO-dg) d 0.87 (t, J = 7.33 Hz, 6H) , 1.35 (m, 7H) , 1.98 (m, 2H) , 2.17 (m, ÍH) , 2.36 (t, J = 10.36 Hz, 2H) , 2.71 (m, J = 12.13 Hz, 2H) , 6.89 (d, J = 9.60 Hz, ÍH) , 7.09 (d, J = 7.58 Hz, ÍH) , 7.91 (m, 3H) , 8.17 (d, J = 8.08 Hz, 2H) .
Ejemplo 36 (Procedimiento general A) Dimetil- (2- {4- [5- (4-trifluorometilfenil ) piridin-2-il] piperazin-1-il }etil) amina El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 2-cloro-5- (4-trifluorometilfenil) piridina y (2-dimetilaminoetil) -piperazina. RMN-XH (400 MHz, CDC13) d 2.29 (s, 6H) , 2.53 (m, 4H) , 2.61 (m, 4H) , 3.64 (m, 4H) , 6.72 (d, J = 9.10 Hz, ÍH) , 7.64 (m, 4H) , 7.72 (dd, J = 9.10, 2.53 Hz, ÍH) , 8.45 (d, J = 2.53 Hz, ÍH) .
Ejemplo 37 (Procedimiento general H) 1- (Tetrahidropiran-4-il) -4- [5- (4-trifluorometilfenil) piridin-2-il] piperazina El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 4- ( 5- (4-trifluorometilfenil) piridin-2-il) piperazina y 4-cloro-tetrahidropirano . RMN-XH (400 MHz, CDC13) d 1.63 (m, 2H) , 1.82 (m, 2H) , 2.50 (m, ÍH) , 2.70 (m, 4H) , 3.40 (t, J = 10.86 Hz, 2H) , 3.64 (m, 4H) , 4.05 (dd, J = 11.12, 4.04 Hz, 2H) , 6.73 (d, J = 9.10 Hz, ÍH), 7.64 (m, 4H) , 7.73 (dd, J = 9.10, 2.53 Hz, ÍH) , 8.46 (d, J = 2.53 Hz, ÍH) .
Ejemplo 38 (Procedimiento general A) 1- [ 6- (4-trifluorometilfenil) piridazin-3-il] piperidin-3-ilamina, clorhidrato.
Se mezclaron 3-cloro-6- (4-trifluorometilfenil) iridazina (0.2 g, 0.77 mmol), diclorhidrato de 3- aminopiperidina (0.27 g, 1.54 mmol) y carbonato de potasio (0.53 g, 3.87 mmol) en acetona (4 mL) en un recipiente de microondas de 20 mL. La mezcla de reacción se calentó en un horno de microondas durante 2 horas a 120°C. La mezcla de reacción se filtró y el precipitado se lavó con MeOH. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron. El aceite crudo se purificó en columna de gel de silice (malla 0.04-0.063) usando diclorometano/MeOH (9:1) como eluyente. Esto dio 110 mg de un aceite que se disolvió en MeOH y se acidificó con HCl concentrado (5 mL) . La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en MeOH (1 mL) y éter (100 mL) se adicionó con agitación. La mezcla se evaporó para dar 76 mg (25 %) del compuesto del titulo como un sólido amarillo. P.f. = 97-135°C RMN-H (400 MHz, CD30D) d 1.74 ( , 2H) 1.93 (m, ÍH) 2.16 (m, ÍH) 3.35 (m, 3H) 3.44 (m, ÍH) 4.14 (d,d, ÍH) 4.45 (d,d ÍH) 4.97 (s, 3H) 7.39 (d, ÍH) 7.75 (d, 2H) 7.78 (s, 2H) 7.95 (s, ÍH) 8.13 (d, 2H) . CLAR-MS (Método G) : M+l = 323; tr = 1.117 min.
Ejemplo 39 (Procedimiento General B) N-{ 4- [6- (4-Isopropilpiperazin-1-il) piridin-3-il] bencil } acetamida, diclorhidrato Paso 1 : 4-6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il) bencilamida Una mezcla de una solución ÍM de LiAlH4 en THF (1.1 mL, 1.1 mmol) y THF seco (10 mL) se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. Se adicionó gota a gota una solución de 4- ( 6- ( 4-isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il) benzonitrilo (306 mg, 1.0 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 10) en THF seco (5 mL) . La mezcla de reacción entonces se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se extinguió con NaOH ÍN. La mezcla se filtró y los volátiles se removieron. El residuo se re-evaporó con THF para dar 310 mg (100 %) de 4- ( 6- (4-isopropilpiperazin-l-il)piridin-3-il] bencilamina . RMN-1!! (300 MHz, CDC13) d 1.10 (d, 6H) , 2.63-2.68 (m, 4H) , 2.75 (hept, ÍH) , 3.59-3.64 (m, 4H) , 3.90 (s, 2H) , 6.70 (d, ÍH) , 7.37 (d, 2H) , 7.48 (d, 2H) , 7.71 (dd, ÍH) , 8.44 (d, ÍH) .
Paso 2: Una mezcla de la bencilamina anterior (310 mg, 1.0 mmol), ácido acético glacial (15 mL) y anhidrido acético (0.2 mL, 2.1 mmol) se agitó durante 2 dias a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, y el residuo se agitó con una mezcla de acetato de etilo (200 mL) y carbonato de sodio 2M (50 mL) . Las fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgS04) . El solvente se evaporó para dar un residuo sólido que se agitó con una pequeña porción de acetonitrilo. El sólido se aisló por filtración y se secó para dar 250 mg (71 %) de N-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-l-il)piridin-3-il] bencil } amida . P.f.= 188-190°C. RMN-1!! (300 MHz, CDC13) d 1.10 (d, 6H) , 2.03 (s, 3H) , 2.64-2.68 (m, 4H), 2.75 (hept, ÍH) , 3.58-366 (m, 4H) , 4.46 (d, 2H) , 5.83 (amplio, ÍH) , 6.72 (d, ÍH) , 7.33 (d, 2H) , 7.47 (d, 2H) , 7.68 (dd, ÍH) , 8.43 (d, ÍH) . La base libre (250 mg) se disolvió en una solución de ácido clorhídrico 0.5 N. Cuando se disolvió, al mezcla se evaporó y luego se re-evaporó con acetonitrilo. El residuo sólidos se agitó con acetato de etilo, se filtró y se secó para dar 270 mg (69 %) del compuesto del titulo. RMN-XH (300 MHz, DMSO-dg) d 1.32 (d, 6H) , 1.89 (s, 3H) , 3.05- 3.21 (m, 2H) , 3.45-3.66 (m, 5H) , 4.28 (d, 2H) , 4.48-4.59 (m, 2H) , 7.27 (d, ÍH), 7.34 (d, 2H) , 7.64 (d, 2H) , 8.16 (d, ÍH) , 8.40 (s, ÍH), 8.45 (t, ÍH) , 11.3 (amplio, ÍH) . Microanálisis para C2?H28N40, 2 x HCl, 1.5 x H20: Calculado: C: 55.75 % ; H: 7.35 %; N: 12.38 %; Encontrado: C: 55.53 %; H: 7.38 %, N: 12.17 %.
Ejemplo 40 (Procedimiento General C) l-Isopropil-4-{5- [4- (5-metil [1,2,4] oxadiazol-3-il) fenil] piridin-2-il Jpiperazina, clorhidrato Paso 1: N-Hidroxi-4- (6- (4-isopropilpiperazin-l-il) piridina-3-il¡ benzamidina Una mezcla de 4- ( 6- (4-isopropilpiperazin-l- il) piridin-3-il) benzonitrilo (330 mg, 1.1 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 10) , etanol (15 mL) , clorhidrato de hidroxilamina (225 mg, 3.2 mmol), carbonato de potasio (240 mg, 1.7 mmol) y agua (1.5 mL) se agitó a temperatura de reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido se aisló por filtración y se secó. El sólido entonces se agitó con agua (10 mL) para remover los residuos inorgánicos. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua y una pequeña porción de etanol. El secado in vacuo dio 260 mg (71 %) de N-hidroxi-4- ( 6- (4-isopropil-piperazin-l-il)piridina-3-il) benzamidina . RMN-1!! (300 MHz, DMSO-D6) d 1.00 (d, 6H) , 2.50-2.55 (m, 4H) , 2.67 (hept, ÍH) , 3.49-3.54 (m, 4H) , 5.81 (amplio, 2H) , 6.88 (d, ÍH), 7.62 (d, 2H) , 7.73 (d, 2H) , 7.86 (dd, ÍH) , 8.48 (d, ÍH) , 9.65 (s, ÍH) . Paso 2: Una mezcla de la N-hidroxibenzamidina anterior (260 mg, 0.76 mmol), ácido acético glacial (10 mL) y anhidrido acético (0.56 mL) se agitó durante 2 dias a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se calentó a temperatura de reflujo durante 45 minutos. La mezcla se evaporó para dar un residuo aceitoso que se agitó con una mezcla de acetato de etilo (100 mL) y carbonato de sodio 2 M (25 mL) . Las fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgS04) . El solvente se evaporó para dar un residuo sólido que se hirvió en acetonitrilo. La mezcla se dejó enfriar, y el sólido se aisló por filtración y se secó para dar 100 mg (28 %) de l-isopropil-4-{ 5- [4- (5-metil [1,2,4] oxadiazol-3-il ) fenil] piridin-2-il }piperazina .
RMN-XH (300 MHz, CDC13) d 1.11 (d, 6H) , 2.62-2.69 (m, 4H) , 2.67 (s, 3H), 2.75 (hept, lh) , 3.63-3.67 (m, 4H) , 6.73 (d, ÍH), 7.63 (d, 2H) , 7.76 (dd, ÍH) , 8.10 (d, 2H) , 8.50 (d, ÍH) . La base libre (110 mg) se disolvió en una solución de ácido clorhídrico 0.5 N. Cuando se disolvió, la mezcla se evaporó y luego se re-evaporó con acetonitrilo. El residuo sólido se re-cristalizó de etanol absoluto para dar 120 mg (28 %) del compuesto del titulo. RMN-1!! (300 MHz, DMSO-dg) d 1.32 (d, 6H) , 2.69 (s, 3H) , 3.06-3.23 (m, 2H), 3.40-3.66 (m, 5H) , 4.51-4.63 ( , 2H) , 7.29 (d, ÍH), 7.90 (d, 2H) , 8.07 (d, 2H) , 8.23 (d, ÍH) , 8.54 (s, ÍH) , 11.3 (amplio, ÍH) .
Ejemplo 41 (Procedimiento General D) 1- (5- (5- (4-Clorometilfenil) [1,2,4] oxadiazol-3-il) piridina-2-il) -4-isopropilpiperazina Paso 1 : 6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) nicotinonitrilo, clorhidrato Una mezcla de 2-cloropiridina-5-carbonitrilo (5.0 g, 36.1 mmol), DMSO (10 mL) y 1-isopropilpiperazina (10.7 mL, 75.8 mmol) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentó en un baño de aceite a 100°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y luego se virtió en agua fria (500 mL) . El sólido se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 6.8 g (82 %) de 6- (4-isopropilpiperazin-1-il) nicotinonitrilo. RMN-1!! (400 MHz, CDC13) d 1.08 (d, 6H) , 2.59-2.64 (m, 4H) , 2.75 (hept, ÍH) , 3.67-3.72 (m, 4H) , 6.59 (d, ÍH) , 7.60 (dd, ÍH) , 8.40 (d, ÍH) . La base libre (500 mg) se disolvió en metanol (50 mL) y se adicionó solución de ácido clorhídrico 1 N (3 mL) . La mezcla se evaporó y luego se re-evaporó con etanol. El residuo sólido se agitó con 2-propanol, se filtró y se secó para dar 570 mg (98 %) de 6- (4-isopropilpiperazin-l-il) nicotinonitrilo, clorhidrato. RMN-1!! (300 MHz, DMSO-dg) d 1.30 (d, 6H) , 2.97-3.12 (m, 2H) , 3.41-3.61 (m, 5H) , 4.52-4.63 (m, 2H) , 7.06 (d, 1H) , 7.97 (dd, ÍH) , 8.56 (d, ÍH) , 11.5 (amplio, ÍH) .
Paso 2: N-Hidroxi-6- ( 4 -isopropilpiperazin-l-il ) nicotinamidina Una mezcla de 6- (4-isopropilpiperazin-l-il) nicotinonitrilo (2.3 g, 10 mmol), etanol (25 mL) , clorhidrato de hidroxilamina (2.1 g, 30 mmol), carbonato de potasio (2.2 g, 16 mmol) y agua (5 L) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego a temperatura de reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante 2 dias y luego el sólido formado se aisló por filtración. El sólido se secó, se hirvió con etanol (200 mL) y se filtró caliente para remover impurezas inorgánicas. El filtrado se evaporó para dar 2.0 g (76 %) de N-hidroxi-6- (4-isopropilpiperazin-l-il) nicotinamidina . RMN-2H (400 MHz, DMSO-dg) d 0.98 (d, 6H) , 2.67 (hept, ÍH) , 3.31-3.51 (m, 8H) , 5.74 (amplio, 2H) , 6.79 (d, ÍH) , 7.75 (dd, ÍH) , 8.38 (d, ÍH) , 9.4 (amplio, ÍH) .
Paso 3: La N-hidroxinicotinamidina anterior (263 mg, 1.0 mmol) se disolvió en N-N-dimetil-acetamida (10 mL) y se adicionó cloruro de 4-clorometilbenzoilo (190 mg, 1.0 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se calentó a 105°C durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se filtró. El sólido se lavó con acetato de etilo y se secó. Esto dio 280 mg (65 %) de 1- (5- (5- (4-clorometilfenil) [1,2, 4 ] oxadiazol-3-il) piridina-2-il) -4-iso-propilpiperazina, clorhidrato. El clorhidrato (400 mg) se agitó con agua (30 mL) y se adicionó a una solución de carbonato de potasio bajo reacción alcalina. La mezcla se extrajo con varias porciones de acetato de etilo (total 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron para dar 300 mg de l-(5- (5- (4-clorometilfenil) [l,2,4]oxadiazol-3-il)piridina-2-il)-4-isopropilpiperazina . RMN^H (300 MHz, CDC13) d 1.09 (d, 6H) , 2.59-2.67 (m, 4H) , 2.68-2.80 (m, ÍH) , 3.66-3.72 (m, 4H) , 4.66 (s, 2H) , 6.71 (d, ÍH) , 7.57 (d, 2H) , 8.16 (dd, ÍH) , 8.20 (d, 2H) , 8.95 (d, ÍH) .
Ejemplo 42 (Procedimiento General D) 4-{ 3- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] [1,2,4] oxadiazol-5-il } benzonitrilo, clorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 41, iniciando de N-hidroxi-6- (4-isopropilpiperazin-l-il) nicotinamidina y 4-cianobenzoil-cloruro . RMN-XH (300 MHz, CDC13) d 1.50 (d, 6H) , 2.86-3.03 (m, 2H) , 3.41-3.55 (m, 3H) , 3.97-4.10 (m, 2H) , 4.49-4.60 (m, 2H) , 6.78 (d, ÍH) , 7.87 (d, 2H) , 8.25 (dd, ÍH) , 8.33 (d, 2H) , 8.96 (d, ÍH) , 12.9 (amplio, ÍH) .
Ejemplo 43 (Procedimiento General D) 1- [5- (5-Ciclopropil [1,2,4] oxadiazol-3-il) piridin-2-il] -4-isopropiIpiperazina, dimetanosulfonato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 42, iniciando de N-hidroxi-6- (4-isopropilpiperazin-l-il) nicotinamidina y ciclopropilcarbonil-cloruro. RMN-1!! (300 MHz, CDC13) d 1.26-1.32 (m, 4H) , 1.45 (d, 6H) , 2.20-2.28 (m, ÍH) , 2.80 (s, 6H) , 3.29-3.45 (m, 2H) , 3.54-3.69 (m, 3H), 4.02-4.16 (m, 2H) , 4.59-4.70 (m, 2H) , 7.31 (d, ÍH), 8.42 (dd, ÍH) , 8.72 (d, ÍH) , 10.9 (amplio, ÍH) .
Ejemplo 44 (Procedimiento General E) 1-Isopropil-4-{ 5- [5- ( 4 -piperidin-1-ilmetilfenil) [1,2, 4] oxadiazol-3-il] piridin-2-il } piperazina, diclorhidrato Una mezcla de 1- (5- (5- (4-clorometilfenil) [ 1, 2, 4 ] oxadiazol-3-il) piridina-2-il) -4-isopropil-piperazina, clorhidrato (280 mg, 0.65 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 41, etanol al 96 % (20 mL) y piperidina (0.2 mL, 2.1 mmol) calentado a temperatura de reflujo durante 4 horas. La mezcla se evaporó para dar un residuo sólido que se purificó por cromatografia en columna en gel de silice (75 g, Kiselgel 60, malla 0.040-0.63) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (7:3). La recolección de las fracciones apropiadas dio 310 mg (100 %) de 1-isopropil-4- {5- [5- (4-piperidin-l-ilmetilfenil) [1,2,4] oxadiazol-3-il] piridin-2-il Jpiperazina . La base libre (310 mg) se disolvió en etanol (20 mL) y se adicionó una solución de ácido clorhídrico 1 N (1.5 mL) . Cuando se disolvió, la mezcla se evaporó y el residuo sólido se re-cristalizó de etanol para dar 240 mg (67 %) del compuesto del titulo. RMN-XH (300 MHz, D20) d 1.42 (d, 6H) , 1.61-1.94 (m, 6H) , 3.12-3.50 (m, 8H) , 3.55-3.69 (m, ÍH) , 3.82-4.05 (m, 4H) , 4.37 (s, 2H) , 7.02 (d, ÍH) , 7.73 (d, 2H) , 8.12 (d, ÍH) , 8.18 (d, 2H) , 8.64 (s, ÍH) .
Ejemplo 45 (Procedimiento General E) Amida del ácido 1- ( 4- { 3- [ 6- (4-isopropilpiperazin-l-il)piridin-3-il] [1,2,4] oxadiazol-5-il } bencil) piperidina-4-carboxilico, diclorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 44, iniciando de 1- (5- (5- (4-clorometilfenil) [1, 2, 4 ] oxidiazol-3-il) piridina-2-il) -4-isopropil-piperazina e isonipecotamida . RMN-XH (300 MHz, DMSO-dg) d 1.32 (3, 6H) , 1.85-1.97 (m, 3H) , 2.26-2.40 (m, ÍH) , 2.87-3.24 (m, 4H) , 3.29-3.62 (m, 6H) , 4.36-4.48 (m, 2H) , 4.53-4.65 (m, 2H) , 6.88-7.04 (2x amplio, ÍH) , 7.17 (d, ÍH) , 7.38-7.52 (2x amplio, ÍH) , 7.90-8.00 (m, 2H) , 8.19-8.28 (m, 3H) , 8.84 (2, ÍH) , 11.0 (amplio, ÍH) , 11.3 (amplio, ÍH) .
Ejemplo 46 (Procedimiento General F) l-prop-l-il-4-[5- (4-trifluorometilfenil) piridin-2-ii; piperazina El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 213, iniciando de 4- (5- (4-trifluorometilfenil) piridin-2-il) piperazina y propionaldehido. RMN-1!! (400 MHz, CDC13) d 0.95 (t, 3H) , 1.57 (m, 2H) , 2.37 (m, 2H) , 2.58 (m, 4H) , 3.64 (m, 4H) , 6.73 (d, J = 9.10 Hz, ÍH), 7.64 (m, 4H) , 7.72 (dd, J = 9.10, 2.53 Hz, ÍH) , 8.46 (d, J = 2.53 Hz, ÍH) .
Ejemplo 47 (Procedimiento General F) l-Ciclohexil-4- [5- (4-trifluorometilfenil) piridin-2-il] piperazina, clorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 213, iniciando de 4- (5- (4-trifluorometilfenil) piridin-2-il) piperazina y ciciohexanona. RMN-1!! (400 MHz, DMSO-dg) d 1.18 (m, 3H) , 1.46 (m, 2H) , 1.62 (m, ÍH) , 1.82 (m, 2H) , 2.18 (m, 2H) , 3.17 (m, 3H) , 3.59 (m, 4H) , 4.53 (d, 2H) , 7.25 (d, J = 9.09 Hz, ÍH) , 7.81 (d, J = 8.08 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 8.59 Hz, 2H) , 8.18 (m, ÍH) , 8.54 (d, J = 2.53 Hz, ÍH) , 11.47 (amplio, ÍH) . Ejemplo 48 (Procedimiento General G) l-{ 4- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) piridazin-3-il] fenil } etanona A una suspensión de 4- [ 6- (4-isopropilpiperazin-l-il) piridazin-3-il] benzonitrilo (0.36 g, 1.17 mmol, preparado por un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 1) en THF seco (5 mL) se adicionó una solución de bromuro de metilmagnesio 1.4 M en tolueno/THF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se adicionó ácido clorhídrico 1 M (7 mL) y la solución se agitó durante 1 hora. La mezcla se hizo alcalina por la adición de solución de NaHC03 en exceso y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, el solvente se removió y el sólido se re-cristalizó a partir de etanol para dar el compuesto del titulo, 163 mg (43 %) . RMN^H (400 MHz, DMSO-dg) d 1.01 (d, J = 6.57 Hz, 6H) , 2.57 (m, 4H), 2.62 (s, 3H) , 2.71 (m, ÍH) , 3.66 (m, 4H) , 7.37 (d, J = 9.60 Hz, ÍH), 8.04 (m, J = 9.10, 9.10 Hz, 3H) , 8.19 (d, J = 8.59 Hz, 2H) . Microanálisis para C?gH24N40: Calculado: C: 70.34 %; H: 7.46 %; N: 17.27 % ; Encontrado: C: 70.07 %; h: 7.37 % ; N: 17.18 %.
Ejemplo 49 (Procedimiento General H) . l-{ 4- [5- (4-Trifluorometilfenil) piridin-2-il] piperazin-l-il }propan-2-ona, clorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 55, iniciando de 4- (5- (4-trifluorometilfenil) piridin-2-il) piperazina y cloroacetona. RMN-XH (400 MHz, CD3OD) d 2.29 (s, 3H) , 3.79 (m, 8H) , 4.49 (s, 2H) , 7.59 (d, J = 9.60 Hz, ÍH) , 7.82 (m, 2H) , 7.89 (m, 2H), 8.42 (m, ÍH) , 8.50 (dd, J = 9.35, 2.27 Hz, ÍH) .
Ejemplo 50 (Procedimiento General H) N,N-Dimetil-2-{4- [5- (4-trifluorometilfenil) piridin-2-il] piperazin-1-il } acetamida, clorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 55, iniciando de 4- (5- (4-trifluorometilfenil) piridin-2-il) piperazina y 2-cloro-N, N-dimetil-acetamida . RMN-XH (400 MHz, DMSO-dg) d 2.95 (m, 6H) , 3.45 (m, 6H) , 4.48 (m, 4H) , 7.20 (d, J = 9.10 Hz, ÍH) , 7.80 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.08 Hz, 2H) , 8.16 (dd, J = 9.09, 2.53 Hz, ÍH) , 8.57 (d, J = 2.02 Hz, ÍH) , 10.37 (amplio, ÍH) .
Ejemplo 51 (Procedimiento General H) 3{ - [5- (4-Trifluorometilfenil) piridin-2-il] piperazin-l-il } propionitrilo El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 55, iniciando de 4- ( 5- ( 4-trifluorometilfenil) piridin-2-il) piperazina y 3-bromopropionitrilo . RMN-1!! (400 MHz, DMSO-dg) d 2.54 (m, 4H) , 2.62 (t, J = 6.57 Hz, 2H) , 2.73 (t, J = 6.32 Hz, 2H) , 3.58 (m, 4H) , 6.97 (d, J = 8.59 Hz, ÍH), 7.76 (m, 2H) , 7.86 (m, 2H) , 7.94 (dd, J = 8.59, 2.53 Hz, ÍH) , 8.54 (d, J = 2.53 Hz, ÍH) .
Ejemplo 52 (Procedimiento General H) Dietil- (2-{4- [5- (4-trifluorometilfenil }piridin-2-ii; piperazin-1-il) etil) amina El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 55, iniciando de 4- ( 5- (4-trifluorometilfenil) piridin-2-il) piperazina y 2-dietilaminoetil-cloruro . RMN-1!! (400 MHz, CDC13) d 1.05 (t, J = 7.07 Hz, 6H) , 2.61 (m, 12H), 3.63 (m, 4H) , 6.73 (d, J = 9.10 Hz, ÍH) , 7.64 (m, 4H) , 7.72 (dd, J = 9.10, 2.53 Hz, ÍH) , 8.46 (d, J = 2.53 Hz, ÍH) .
Ejemplo 53 (Procedimiento General H) 1- (2-Metoxietil) -4- [5- (4-trifluorometilfenil) piridin-2-il ; piperazina El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 55, iniciando de 4- (5- (4-trifluorometilfenil) piridin-2-il) piperazina y 2-metoxietil-bromure RMN-1!! (400 MHz, CDC13) d 2.65 (m, 6H) , 3.39 (2, 3H) , 3.57 (t, J = 5.56 Hz, 2H) , 3.66 (m, 4H) , 6.73 (d, J = 8.59 Hz, ÍH), 7.64 (m, 4H) , 7.72 (dd, J = 8.59, 2.53 Hz, ÍH) , 8.46 (d, J = 2.53 Hz, ÍH) .
Ejemplo 54 (Procedimiento General H) l-Alil-4- [5- (4-trifluorometilfenil) piridin-2-il] piperazina, clorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 55, iniciando de 4- (5- (4-trifluorometilfenil) piridin-2-il) piperazina y alilyoduro. R N^H (400 MHz, DMSO-dg) d 3.08 (d, J = 9.10 Hz, 2H) , 3.80 (d, J = 3.54 Hz, 2H) , 4.29 (s, 4H) , 4.55 (d, J = 14.15 Hz, 2H) , 5.54 (m, 2H) , 6.06 (m, ÍH) , 7.24 (d, J = 9.09 Hz, ÍH) , 7.81 (d, J = 8.08 Hz, 2H) , 7.92 (d, J = 8.08 Hz, 2H) , 8.19 (dd, J = 9.10, 2.53 Hz, ÍH) , 8.55 (d, J = 2.53 Hz, ÍH) , 11.77 (amplio, ÍH) .
Ejemplo 55 (Procedimiento General H) l-Isopropil-4- [ 6- (4-trifluorometilfenil) piridazin-3-il] - [ 1, 4 ] diazepano, diclorhidrato Se suspendió 4- [ 6- (4-trifluorometilfenil) piridazin-3-il] -[ 1, 4 ] diazepano, diclorhidrato (0.028 g, 0.071 mmol) en THF (4 mL) y trietilamina (0.022 g, 0.21 mmol) se adicionó. Se adicionó hidruro de sodio (0.0085 g, 0.35 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se adicionó N,N-dimetilformamida seca (1 mL) y 2-cloropropano (0.056 g, 0.71 mmol) y la mezcla de reacción se calentó 30 minutos a 160°C y 30 minutos a 180°C en un horno de microondas. La mezcla de reacción se purificó en una columna de gel de silice (malla 0.04-0.063) usando diclorometano/MeOH (9:1) como eluyente. Esto dio un aceite crudo que contiene varios componentes que se purificaron adicionalmente por CLAR preparativa usando el Método B. Esto dio 9 mg de un aceite que se disolvió en MeOH. La adición de HCl en éter dietilico dio 6.5 mg (21 %) del compuesto del titulo como un diclorhidrato aceitoso. RMN-XH (400 MHz, CD3OD) d 1.38 (d, J = 6.57 Hz, 6H) , 2.23-2.46 (m, 2H) , 3.32-3.52 (m, 2H) , 3.53-3.85 (m, 4H) , 3.88-4.15 (m, 2H) , 4.26-4.55 (m, ÍH) , 7.60 (d, J = 9.60 Hz, ÍH) , 7.84 (d, J = 8.08 Hz, 2H) , 8.05-8.28 (m, 3H) LC-MS (Método G) : M+l = 365; tr = 1.178 min.
Ejemplo 56 (Procedimiento General I) N- [4- (4-Isopropil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinilo- 5' -il) fenil] acetamida, trifluoroacetato Paso 1: 4 -Isopropi1-3, ,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinilo: Se mezclaron cloropirazina (2.3 g, 20 mmol) y trietilamina (3 g, 30 mmol) en acetona (8 mL) en un horno de microondas de 20 mL . Se adicionó 1-isopropilpiperazina (2.8 g, 22 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 3300 segundos a 120 °C en un horno de microondas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó en una columna de gel de silice con diclorometano/MeOH (9:1) como eluyente. Rendimiento: 1.64 g de 4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipirazinilo sólido.
RMN-XH (400 MHz, CDC13) d 1.08 (d, J = 6.57 Hz, 6H) , 2.61-2.65 (m, 4H) , 2.68-2.77 (m, ÍH) , 3.58-3.62 (m, J = 4.55 Hz, 4H), 7.70-7.91 (m, ÍH) , 8.03-8.08 (m, ÍH) , 8.13 (s, 6H) . RMN-313C (400 MHz, CDC13) d 18.82, 45.16, 48.66, 54.94, 77.17, 77.48, 77.80, 131.30, 133.10, 142.00, 155.30.
Paso 2: 5-Bromo-4-isopropil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinilo: Se disolvió 4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipirazinilo (1.0 g, 4.8 mmol) en diclorometano (30 mL) y la solución se colocó en un baño de hielo y se bromó de acuerdo a la literatura (Tetrahedron 44, 10, 1988, 2977-2984) en rendimiento muy malo. Se adicionó lentamente a 0°C N-bromosuccinimida (3.45 g, 19.4 mmol) y luego se dejó durante la noche a temperatura ambiente. No se observó reacción. Se adicionaron 3.45 g adicionales de N-bromosuccinimida durante 8 horas, y luego la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante 2 dias. Se adicionó Na2C03 acuoso concentrado y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 75 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron. El residuo aceitoso se purificó en una columna de gel de silice con diclorometano/MeOH (9:1) como eluyente. Rendimiento: 196 mg (28 %) de 5-bromo-4-isopropil-3, , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipirazinilo como un aceite. RMN-XH (400 MHz, CDC13) d 1.09 (d, J = 6.57 Hz, 6H) , 2.55-2.67 (m, 4H), 2.72-2.83 (m, ÍH) , 3.44-3.65 (m, 4H) , 7.87 (s, ÍH) , 8.12 (s, ÍH) . RMN-13C (400 MHz, CDC13) d 18.71, 30.05, 45.19, 48.39, 48.68, 54.92, 126.04, 130.51, 144.16, 154.31.
Paso 3: Se mezclaron 5-bromo-4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [ 1, 2' ] bipirazinilo (0.196 g, 0.68 mmol), ácido 4-acetamidofenilborónico (0.123 g, 0.69 mmol), bicloruro de bistrifenilfosfinapaladio (II) (0.015 g, 0.021 mmol) y Na2C03 (0.168 g, 1.37 mmol; disuelto en 2 mL de H20) en acetonitrilo (16 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno en un recipiente de microondas de 20 mL. La mezcla de reacción se calentó 400 segundos a 150°C en un horno de microondas. Se observó alguna desbromación por LC-MS de la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se redisolvió en una mezcla de diclorometano y H20. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se evaporaron y el residuo se disolvió en MeOH y se purificó de acuerdo al método B de CLAR preparativa. Esto dio 49 mg (15 %) del compuesto del titulo como la sal de ácido trifluoroacético. RMN-1!! (400 MHz, DMS0-d6) d 1.30 (d, J = 6.57 Hz, 6H) , 2.03-2.11 (m, 3H) , 3.09-3.20 (m, 2H) , 3.23-3.34 (m, 2H) , 3.56-3.66 (m, 5H), 4.55 (d, J = 11.62 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 8.59 Hz, 2H) , 7.94 (d, J = 8.59 Hz, 2H) , 8.49 (s, ÍH) , 8.71 (s, ÍH) , 10.13 (amplio, 2H) . RMN-13C (400 MHz, DMSO-d6) d 16.78, 24.38, 42.00, 47.27, 57.62, 119.49, 125.98, 131.08, 131.36, 138.06, 139.79, 141.19, 152.67, 168.76.
Ejemplo 57 (Procedimiento General I) [4- (4-Isopropil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipirazinil-5' -il) fenil] acetonitrilo, trifluoroacetato Se mezclaron ácido 4-cianometilfenilborónico (0.137 g, 0.85 mmol), 5-bromo-4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetra-hidro-2H-[l,2' ] bipirazinilo (0.242 g, 0.85 mmol), bistrifenilfosfinapaladio (II) bicloruro (0.035 g, 0.80 mmol) y una solución de 1 N de Na2C0 en H20 (1.7 mL) ) en acetonitrilo (2 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno en un recipiente de microondas de 5 mL. La mezcla de reacción se calentó 600 segundos a 120°C en un horno de microondas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en una mezcla de H20 y diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron y se adicionó ácido trifluoroacético. Los volátiles se evaporaron y el residuo se disolvió en MeOH y se purificó de acuerdo al Método B de CLAR preparativa para dar 35 mg (10 %) del compuesto del titulo. RMN-1!! (400 MHz, CDC13) d 1.40 (d, J = 6.57 Hz, 6H) , 2.92-3.03 (m, 2H), 3.54-3.65 (m, 5H) , 3.81 (s, 2H) , 4.48 (d, J = 13.64 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 8.08 Hz, 2H) , 7.91 (d, J = 8.08 Hz, 2H) , 8.24 (s, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 12.43-13.00 (m, ÍH) . RMN-13C (400 MHz, CDC13) d 16.96, 23.78, 42.43, 47.56, 58.32, 118.13, 126.86, 128.92, 130.44, 130.50, 136.78, 139.24, 142.57, 152.99 Ejemplo 58 (Procedimiento General I) 5- (4-Etanosulfonilfenil) -4-isopropil-3, ,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinil, trifluoroacetato Se mezclaron ácido 4-etanosulfonilfenilborónico (0.182 g, 0.85 mmol), 5-bromo-4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetra-hidro-2H-[l,2' ] bipirazinilo (0.242 g, 0.85 mmol), bistrifenilfosfinpaladio (II)) dicloruro (0.035 g, 0.080 mmol) y una solución 1 N de Na2C03 en H20 (1.7 mL) ) en acetonitrilo (2 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno en un recipiente de microondas de 5 mL. La mezcla de reacción se calentó 400 segundos a 120°C en un horno de microondas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en una mezcla de H20 y diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron y se adicionó ácido trifluoroacético. Los volátiles se evaporaron y el residuo se disolvió en MeOH y se purificó de acuerdo al Método B de CLAR para dar 60 mg (12 %) del compuesto del titulo. RMN-1!! (400 MHz, CD3OD) d 1.24 (5, J = 7.33 Hz, 3H) , 1.42 (d, J = 6.57 Hz, 6H) , 3.20 (q, J = 7.58 Hz, 2H) , 3.28-3.39 (m, 4H), 3.56-3.68 (m, 3H) , 4.60-4.79 (m, 2H) , 4.86 (amplio, 6H) , 7.96 (d, J = 8.59 Hz, 2H) , 8.20 (d, 2H) , 8.44 (s, ÍH) , 8.76 (s, ÍH) .
RMN-13C (400 MHz, CD3OD) d 3.04, 17.47, 43.47, 51.67, 60.46, 127.68, 130.30, 132.37, 139.42, 141.14, 141.74, 143.74, 155.02.
Ejemplo 59 (Procedimiento General I) N- { - [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il )piridin-3-il] fenil} acetamida, diclorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 56, iniciando de 1- (5-bromo-piridin-2-il) -4-isopropil-piperazina y ácido 4-acetamidofenilborónico . RMN-1!! (400 MHz, DMSO-dg) d 11.25 (amplio, ÍH) , 10.18 (s, ÍH), 8.38 (s, ÍH), 8.16 (d, ÍH) , 7.70 (d, 2H) , 7.62 (d, 2H) , 7.28 (d, ÍH), 4.53 (d, 2H) , 3.65-3.45 (m, 5H) , 3.20-3.08 (m, 2H) , 2.06 (s, 3H), 1 .33 (d, 6H) . Microanálisis para C2oH26N40, 2 x HCl, 1.5 x H20: Calculado: C: 54.80 %; H: 7.13 % ; N: 12.78 % ; Encontrado: C: 54.55 % ; H: 6.84 %, N: 12.42 %.
Ejemplo 60 (Procedimiento General L) Ácido ciclopropanocarboxilico [4- (4-isopropil-3, 4 , 5, 6- tetrahidro-2H- [1,2' ]bipirazinil-5'-il) -fenil] amida, diclorhidrato 10 El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 176, iniciando de 4- (4-isopropil-3, , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiprazinil-5' -il) fenilamina y ácido ciclopropanocarboxílico. RMN-1!! (400 MHz, DMSO-dg) d 11.24 (amplio, ÍH) , 10.52 (s, 15 ÍH), 8.70 (s, ÍH), 8.47 (s, ÍH) , 7.92 (d, 2H) , 7.72 (d, 2H) , 4.49 (d, 2H) , 3.55-3.44 (m, 5H) , 3.15-3.04 (m, 2H) , 1.91- 1.83 (m, ÍH) , 1.32 (d, 6H) , 0.83-0.75 (m, 4H) . Microanálisis para C21H27N50, 2 x HCl, 2.25 x H20: 20 Calculado: C: 52.67 %; H: 7.05 %; N: 14.62 %; Encontrado: C: 52.79 %; H: 7.00 %, N: 14.53 %.
Ejemplo 61 (Procedimiento General L) 2-Ciclopropil-N- [4- ( 4-isopropil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-?(- [1, 2' ] bipirazinil-5' -il) -fenil] acetamida, diclorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 176, iniciando de 4- (4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-[ 1, 2' ] bipiprazinil-5' -il) fenilamina y ácido ciclopropanocarboxílico . RMN-1!! (400 MHz, DMSO-dg) d 11.24 (amplio, ÍH) , 10.06 (2, ÍH), 8.71 (s, ÍH), 8.46 (s, ÍH) , 7.92 (d, 2H) , 7.71 (d, 2H) , 4.49 (d, 2H) , 3.52-3.42 (m, 5H) , 3.15-3.04 (m, 2H) , 2.23 (d, 2H) , 1.30 (d, 6H) , 1.10-1.00 (m, ÍH) , 0.50-0.44 (m, 2H) , 0.22-0.17 (m, 2H) . Microanálisis para C22H29N50, 2 x HCl, 0.75 x H20: Calculado: C: 56.71 %; H: 7.03 %; N: 15.05 %; Encontrado: C: 56.51 %; H: 6.73 %, N: 14.82 %.
Ejemplo 62 (Procedimiento General L) Ácido 4-metoxiciclohexanocarboxilico [4- (4-isopropil- 3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[l,2' ]bipirazinil-5'-il) -fenil] amida, diclorhidrato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 176, iniciando de 4- (4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2' ] bipiprazinil-5' -il) fenilamina y ácido 4-metoxiciclopropanocarboxilico . RMN-XH (400 MHz, DMSO-d6) d 11.22 (amplio, ÍH) , 10.08 (d, ÍH) , 8.71 (s, ÍH) , 8.47 (s, ÍH) , 7.93 (d, 2H) , 7.71 (d, 2h) , 4.51 (d, 2H) , 3.55-3.38 (m, 5H) , 3.25+3.22 (2 x s, 3H) , 3.16-3.04 (m, 2H) , 2.47-2.29 (m, ÍH) , 2.11-1.06 (m, 14H) . Microanálisis para C25H35N5O2, 2 x HCl, 1.25 x H20: Calculado: C: 56.33%; H: 7.47%; N: 13.14%; Encontrado: C: 56.27%; H: 7.38%, N: 12.61%.
Ejemplo 63 (Procedimiento General K) 4- {4- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il)piridin-3-il-bencil }morfolina, trifluoroacetato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 153, iniciando de 4- [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) pirimidin-3-il] benzaldehido y morfolina. RMN-XH (300 MHz, D20) d 8.29 (dd, ÍH) , 8.21 (d, ÍH) , 7.65 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.34 (d, lh) , 4.36-4.32 (m, 4h) , 4.02-3.98 (m, 2H) , 3.71-3.50 (m, 5H) , 3.37-3.12 (m, 6H) , 1.28 (d, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 2.45 min (97 %).
Ejemplo 64 (Procedimiento General A) 4-[2-(4-Isopropilpiperazin-l-il) pirimidin-5-il] benzonitrilo El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 1-isopropilpiperazina y 4- (2-cloro-pirimidin-5- il) benzonitrilo. RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d6) d 11.34 (amplio, ÍH) , 8.91 (s, 2H) , 7.92 (s, 4H), 4.81 (d, 2H) , 3.63-3.43 (m, 5H) , 3.12-3.01 (m, 2H) , 1.31 (d, 6H) . Microanálisis para C?8H2?N5, 2 x HCl, 0.75 x H20: Calculado: C: 54.90 %; H: 6.27 % ; N: 17.78 %; Encontrado: C: 55.23 %; H: 6.45 %, N: 17.54 %.
Ejemplo 65 4- { 4- [2- (4-Isopropilpiperazin-l-il) pirimidin-5-il] bencil acetamida, diclorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 39, iniciando de 4- [2- ( 4-isopropilpiperazin-l-il) pirimidin-5-il] benzonitrilo. RMN-1!! (300 MHz, CDC13) d 8.79, (s, 2H) , 7.53 (d, 2H) , 7.45 (d, 2H) , 5.06 (d, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 4.15-4.01 (m, 2H) , 3.65-3.52 (m, 3H) , 3.32-3.19 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 1.48 (d, 6H) . CLAR (Método A): tr = 6.66 min (100 %).
Microanálisis para C20H27N5O, 2 x HCl, 4 x H20: Calculado: C: 48.19 %; H: 7.48 % ; N: 14.05 %; Encontrado: C: 48.19 % ; N: 7.03 %; N: 13.66 % Ejemplo 66 (Procedimiento General I) 4- [6- ( 4-CiclopropiIpiperazin-l-il) -piperidin-3-il] -N,N-dimetilbenzamida, diclorhidrato Paso 1 : 1- (5-Bromopiridin-2-il) -piperazina Una mezcla de piperazina (107 g, 1.24 mmol) y 2-cloro-5-bromopiridina (30 g, 156 mmol) en tolueno (150 mL) se calentó a 130°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se adicionaron tolueno (400 mL) y agua (200 mL) . La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo una vez con tolueno (100 mL) . Las fases orgánicas recolectadas se lavaron con agua (150 mL) y salmuera (100 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad in vacuo para dar 30.1 g (80 %) de 1- (5-bromopiridin-2-il) -piperazina . RMN-XH (400 MHz, CDC13) d 8.19 (d, ÍH) , 7.52 (dd, ÍH) , 6.54 (d, ÍH) , 3.47 (m, 4H) , 2.97 (m, 4H) , 1.77 (amplio, ÍH) Paso 2: 1- (5-Bromopiridin-2-il) -4-ciclopropilpiperazina : Se adicionó [ ( 1-etoxi-ciclopropil) oxi] trimetilsilano (26 mL, 129.3 mmol) a una solución de l-(5-bromopiridin-2-il) -piperazina (15 g, 62.0 mmol) en THF (120 mL) . Se adicionaron agua (24 mL) , ácido acético (11 mL) , y NaCNBH3 1 M en THF (90 mL, 90 mmol) a la mezcla de reacción, que entonces se calentó a temperatura de reflujo durante 3 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad in vacuo. El residuo se disolvió en una mezcla de diclorometano (200 mL) y agua (50 mL) y se adicionó hidróxido de sodio 4 N (20 mL) a pH 8-9. La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo con diclorometano adicional (100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad in vacuo y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (gradiente: desde 5 % de acetato de etilo en heptano a 100 % de acetato de etilo durante 40 minutos). Esto dio 13.1 g (75 %) de l-(5- bromopiridin-2-il) -4-ciclopropilpiperazina. RMN-XH (400 MHz, CDC13) d 8.19 (d, ÍH) , 7.52 (dd, ÍH) , 6.54 (d, ÍH) , 3.47 (m, 4H) , 2.70 (m, 4H) , 1.64 (m, ÍH) , 0.48 (m, 4H) .
Paso 3: Una mezcla de 1- ( 5-bromopiridin-2-il) -4-ciclopropilpiperazina, (2.5 g, 8.86 mmol), ácido 4-(N,N-dimetilaminocarbonil) -fenil-borónico (2.5 g, 13.0 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) (300 mg, 0.26 mmol), y carbonato de sodio anhidro (2.0 g, 18.9 mmol) se purgó con nitrógeno. Se adicionaron 1, 2-dimetoxietano (30 mL) y agua (7 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 1.5 horas y se filtró en enfriamiento a 0-5°C. Los cristales se lavaron con agua (20 mL) , se secaron y luego se disolvieron en acetona (130 mL) . La adición de HClg en metanol dio 1.41 g (37 %) de 4- [ 6- ( 4-ciclopropilpiperazin-l-il) -piperidin-3-il] -N, N-dimetilbenzamida, diclorhidrato. RMN-XH (400 MHz, DMSO-dg) d 11.36 (amplio, ÍH) , 8.50 (d, ÍH) , 8.18 (dd, ÍH), 7.75 (d, 2H) , 7.50 (d, 2H) , 7.26 (d, ÍH) , 4.51 (d, 2H) , 3.56 (m, 4H) , 3.53 (amplio, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 2.96 (s, 3H), 2.89 (amplio, ÍH) , 1.20 (m, 2H) , 0.82 (m, 2H) .
Ejemplo 67 (Procedimiento General I) N-[4-[6- (4-Ciclopropilpiperazin-l-il) piridazin-3-il] -2- metoxifenil] acetamida El compuesto del título se preparó de 3-cloro-6- (4-ciclopropil-piperazin-l-il ) -piridazina (4.6 g, 19.3 mmol), solución de carbonato de sodio 1 M (50 mL, 100.5 mmol), acetonitrilo (50 mL) , cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio (II) (0.68 g, 0.96 mmol) y N-[2-metoxi-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] acetamida (6.73 g, 23.1 mmol), rendimiento 3.39 g (40 %). RMN-1!! (400 MHz, CDC13) d 8.44 (d, ÍH), 7.94 (d, ÍH) , 7.86 (s, ÍH) , 7.66 (d, ÍH) , 7.34 (dd, ÍH) , 6.98 (d, ÍH) , 3.98 (s, 3H), 3.69 (m, 4H) , 2.77 (m, 4H) , 2.23 (s, 3H) , 1.67 (m, ÍH) , 0.49 (m, 4H) .
Ejemplo 68 (Procedimiento General I) N-{3-[6-(4-Isopropilpiperazin-l-il) -4-metilpiridin-3-il] fenil } acetamida Paso 1 : 1- ( 5-Bromo-4-metil-piridin-2-il) -4-isopropil-piperazina A una solución de 2, 5-dibromo-4-metil-piridina (5.0 g, 20 mmol) e isopropil-piperazina (25.6 g 200 mmol) se adicionó piridina (2.06 g, 206 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 horas bajo una atmósfera de 10 nitrógeno. Se adicionó salmuera y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera y ácido clorhídrico 0.5 N. La capa acida se hizo alcalina con Na2C?3 a pH 8 y luego se extrajo con CH2C12. El extracto orgánico se secó (Na2S0 ) y se concentró para dar 5.4 g (90 %) de 1- -, r (5-bromo-4-metil-piridin-2-il) -4-isopropil-piperazina . RMN-1!! (300 MHz, CDC13) d 8.15 (s, ÍH) , 6.51 (s, ÍH) , 3.50 (t, 4H) , 2.81-2.65 (m, ÍH) , 2.61 (t, 4H) , 2.29 (s, 3H) , 1.08 (d, 6H) . 20 Paso 2 A una solución de 1- ( 5-bromo-4-metil-piridin-2- il) -4-isopropil-piperazina (0.59 g, 2 mmol) en 1,4-dioxano (12 mL) y agua (3 mL) se adicionó ácido 3-acetilamino- fenilborónico (430 mg, 2.4 mmol), Pd(PPh3)4 (231 mg, 0.2 25 mmol) y TEA (404 mg, 4 mmol) . La mezcla resultante se desgasificó y calentó a 100°C durante 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , se concentraron y purificaron por cromatografia en gel de silice eluyendo con CH2Cl2/Me0H (100:1). Esto dio 138 mg (15 %) del compuesto del titulo. RMN-XH (300 MHz, CDC13) d 8.00 (s, ÍH) , 7.57-7.50 (m, 2H) , 7.50-2.29 (m, 2H) , 7.00 (d, ÍH) , 6.52 (s, ÍH) , 3.59 (t, 4H) , 2.79-2.70 (m, ÍH), 2.66 (t, 4H) , 2.30 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 1.10 (d, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 3.90 min (96%).
Ejemplo 69 (Procedimiento General I) N-{ 3- [6- (4-Isopropilperazin-l-il) -5-metilpiridin-3-il] fenil } acetamida El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 68, iniciando de 1- (5-bromo-3-metil-piridin-2-il) -4-isopropil-piperazina y ácido 3-acetilamino-fenilborónico .
RMN-1!! (300 MHz, CDC13) d 8.35 (d, ÍH) , 7.77 (s, ÍH) , 7.58 (d, ÍH), 7.46 (d, 2H) , 7.35 (t, ÍH) , 3.32 (t, 4H) , 2.92-2.75 (m, 5H) , 2.30 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 1.14 (d, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 4.49 min (97 %).
Ejemplo 70 (Procedimiento General I) N-{ 4- [6- ( -Isopropilpiperazin-l-il) -4-metilpiridin-3-il] fenil } acetamida, trifluoroacetato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 68, iniciando de 1- ( 5-bromo-4-metil-piridin-2-il) -4-isopropil-piperazina y ácido 4-acetilamino-fenilborónico. RMN-XH (300 MHz, CDC13) d 7.91 (s, ÍH) , 7.67 (d, 2H) , 7.28 (d, 2H) , 7.18 (s, ÍH), 4.75-3.35 (m, 9H) , 2.35 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) , 1.41 (d, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 2.93 min (98 %).
Ejemplo 71 (Procedimiento General I) N-{ 4- [6- ( 4-Isopropilperazin-l-il) -5-metilpiridin-3-il] fenil} acetamida, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 68, iniciando de 1- ( 5-bromo-3-metil-piridin-2-il) -4-isopropil-piperazina y ácido 4-acetilamino-fenilborónico. RMN-XH (300 MHz, CDC13) d 8.37 (d, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 7.68 (d, 2H) , 7.58 (d, 2H) , 3.99-3.71 (m, 2H) , 3.62-3.55 ( , 3H) , 3.52-3.31 (m, 4H) , 2.44 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) , 1.42 (d, 6H) . CLAR (Método E) : tr = 3.53 min (98 %).
Ejemplo 72 (Procedimiento General I) N-{ 4- [6- (4-Isopropilperazin-l-il) -4-metilpiridin-3-il] fenil } acetamida, trifluoroacetato Paso 1 N- [4- (6-Cloro-5-metil-piridazin-3-il) -fenil] -acetamida y N- [4- (6-cloro-4-metil-piridazin-3-il) -fenil-acetamida Una solución de ácido 4-acetamidofenilborónico (2.7 g, 15 mmol), 3, 6-dicloro-4-metil-piridazina (1.6 g, 10 mmol) y Pd(PPh3)4 (1-2 g, 1 mmol) en DMF (58 mL, desgasificada) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces se adicionó carbonato de sodio (3.9 g en 15 mL de agua, desgasificado) y la mezcla se calentó con agitación a 80°C. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó en EtOAc (30 mL) , se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró para dar un producto crudo, que se purificó en cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo = 1:1). Esto dio 1 g (39 %) de una mezcla de N- [4- ( 6-cloro-5-metil-piridazin-3-il) -fenil] acetamida y N- [4- ( 6-cloro-4-metil-piridazin-3-il) -fenil] -acetamida, que se usó directamente en el siguiente paso.
Paso 2: La mezcla de isómeros (0.85 g, 3.2 mmol) del paso anterior dio 1-isopropil-piperazina (2.1 g, 16 mmol) se calentó a 200°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (15 mL) . La mezcla se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró para dar un producto crudo, que se purificó por Método F CLAR preparativa para dar 261 mg (8 %) de N-{ 4- [6- (4-isopropil-piperazin-1-il) -4-metil-piridazin-3-il] -fenil } -acetamida y 74 mg (2 %) de N- ( 4- [6— (4-isopropil-piperazin-l-il) -5-metil-piridazin-3-il] -fenil } -acetamida como sales de TFA. N-{ 4- [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -4-metil-piridazin-3-il] -fenil } -acetamida: RMN-XH (300 MHz, CD3OD) d 7.89 (s, ÍH) , 7.82 (d, 2H) , 7.56 (d, 2H) , 4.70-3.30 (m, 9H) , 2.44 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 1.42 (d, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 2.88 min (99 %).
Ejemplo 73 (Procedimiento General I) N-{ 3- [6- (4-Ciclopropilpiperazin-l-il) -4-metilpiridin-3-il] fenil}acetamida, trifluoroacetato.
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 68, iniciando de 1- (5-bromo-4-metil-piridin-2-il) -4-ciclopropil-piperazina y ácido 3-acetilamino-fenilborónico . RMN-XH (300 MHz, CD3OD) d 7.92 (s, ÍH) , 7.72 (d, ÍH) , 7.53-7.40 (m, 2H), 7.34 (s, ÍH) , 7.10-7.05 (m, ÍH) , 4.05-3.92 (m, 4H) , 3.68-5.38 (m, 4H) , 2.95-2.85 (m, ÍH) , 2.39 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) , 1.15-0.95 (m, 4H) . CLAR (Método D) : tr = 2.99 min (94 %).
Ejemplo 74 (Procedimiento General I) 3- [6- (4-Ciclopropilpiperazin-l-il) -4-metilpiridin-3-il] N, N-dimetilbenzamida, trifluoroacetato.
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 68, iniciando de 1- (5-bromo-4-metil-piridin-2-il) -4-ciclopropil-piperazina y ácido 3- (N,N-dimetil-amino-carbonil) -fenilborónico . RMN-XH (300 MHz, CD3OD) d 7.96 (s, ÍH) , 7.62-7.52 (m, ÍH) , 7.52-7.45 (m, 2H) , 7.45-7.38 (m, ÍH) , 4.05-3.88 (m, 4H) , 3.68-3.55 (m, 4H) , 3.11 (s, 3H) , 3.03 (s, 3H) , 2.95-2.85 (m, ÍH) , 2.37 (s, 3H) , 1.15-0.95 (m, 4H) . CLAR (Método D) : tt = 3.04 min (98 %).
Ejemplo 75 (Procedimiento General I) N-{4- [6- (4-Ciclopropilpiperazin-l-il) -4-metilpiridin-3-il] fenil} cetamida, trifluoroacetato.
El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 68, iniciando de 1- ( 5-bromo-4-metil -piridin-2 -il ) -4-ciclopropi 1 -piperazina y ácido 4-acetamido-f enilborónico . RMN-XH (300 MHz, CD3OD) d 7.90 (s, ÍH) , 7.67 (d, 2H) , 7.35-7.22 (m, 3H) , 4.05-3.88 (m, 4H) , 3.68-3.55 ( , 4H) , 2.95-2.82 (m, ÍH) , 2.37 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) , 1.15-0.95 (m, 4H) . CLAR (Método D) : tr = 2.68 min (99 %).
Ejemplo 76 (Procedimiento General I) 4- [6- (4-Ciclopropilpiperazin-l-il) -4-metilpiridin-3-il] -N,N-dimetilbenzamida, trifluoroacetato .
El compuesto del título se peparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 68, iniciando de 1- (5-bromo-4-metil-piridin-2-il) -4-ciclopropil-piperazina y ácido 4- (N, N-dimetilamino-carbonil) -fenilborónico. RMN-XH (300 MHz, CD3OD) d 7.95 (s, ÍH) , 7.55 (d, 2H) , 7.46 (d, 2H) , 7.34 (s, ÍH) , 4.05-3.88 (m, 4H) , 3.68-3.55 (m, 4H) , 3.12 (s, 3H) , 3.04 (s, 3H) , 2.97-2.85 (m, ÍH) , 2.39 (s, 3H) , 1.18-0.95 (m, 4H) . CLAR (Método D) : tr = 3.04 min (94 %) .
Ejemplo 77 (Procedimiento General I) 5-1, 3-Benzodiozol-5-il-2- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) pirimidina, diclorhidrato.
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 68, iniciando de 5-bromo-2- (4-ciclopropil-piperazin-l-il) -pirimidina y ácido 3, 4- (metilenodioxi) -fenilborónico . P.f. 275-279°C. RMN^H (300 MHz, CD3OD) d 11.0 (amplio, ÍH) , 8.73 (s, 2H) , 7.30 (s, ÍH) , 7.14 (d, ÍH) , 7.01 (d, ÍH) , 6.06 (s, 2H) , 4.76-4.71 (m, 2H) , 3.58-3.18 (m, 6H) , 2.91-2.80 (m, ÍH) , 1.20-1.12 (m, 2H) , 0.86-0.78 (m, 2H) . CLAR (Método Rx) : tr = 11.49 min (100 %).
Ejemplo 78 (Procedimiento General I) N-{4- [6- (4-Isopropilperhidro-l, 4-diazepin-1-il) piridazin-3-il] fenil } acetamida, diclorhidrato .
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 68, iniciando de 1- ( 6-cloro-piridazin-3-il) -4-isopropil-perhidro-1, 4-diazepina y ácido 4-acetamido-fenilborónico . RMN-1!! (400 MHz, CD3OD) d 8.43 (d, ÍH) , 8.03 (d, ÍH) , 7.94 (m, 2H) , 7.84 (m, 2H) , 4.36 (m, ÍH) , 4.17 (m, ÍH) , 4.03 (m, ÍH) , 3.73 (m, 4H) , 3.42 (m, 2H) , 2.50 (m, ÍH) , 2.39 (m, ÍH) , 2.17 (s, 3H) , 1.41 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G):M+1 = 354; tr = 0.73 min.
Ejemplo 79 (Procedimiento General I) 4- [6- (4-Isopropil-perhidro-l , 4-diazepin-l-il) -piridazin-3-il] -fenilamina.
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 68, iniciando de 1- ( 6-cloro-piridazin-3-il) -4-isopropil-perhidro-1, 4-diazepina y ácido 4-amino-fenilborónico. RMN-XH (400 MHz, CDC13) d 7.82 (d, 2H) , 7.53 (d, ÍH) , 6.76 (m, 3H) , 3.86 (t, 2H) , 3.77 (m, 4H) , 2.93 heptet ÍH) , 2.81 (m, 2H) , 2.58 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H) , 1.00 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 312; tr = 0.61 min.
Ejemplo 80 (Procedimiento General I) N-{ 4- [6- (4 -Ciclopropil- [1,4] diazepan-1-il) piridazin-3-il] fenil } acetamida, diclorhidrato.
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 68, iniciando de 1- ( 6-cloro-piridazin-3-il) -4-ciclopropil-perhidro-1, 4-diazepina y ácido 4-acetamidofenilborónico . RMN-XH (400 MHz, CD3OD) d 8.47 (d, ÍH), 8.08 (d, ÍH) , 7.94 (d, 2H) , 7.85 (d, 2H) , 4.33 (amplio m, ÍH) , 4.12 (amplio m, ÍH), 3.91 (amplio m, 4H) , 3.62 (amplio m, 2H) , 2.97 (hept, ÍH) , 2.55 ((amplio m, ÍH) , 2.43 (amplio m, ÍH) , 2.17 (s, 3H), 1.24 (amplio m, 2H) , 1.01 (d, 2H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 352; tr = 0.82 min.
Ejemplo 81 (Procedimiento General I) 7-[6-(4-Ciclopropil-piperazin-l-il)piridazin-3-il] -4-metil-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazina, diclorhidrato.
El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 68, iniciando de 3-cloro-6- (4-ciclopropil-piperazin-l-il) -piridazina y 4-metil-7- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -3, 4-dihidro-2H-l, 4 -benzoxazina . RMN-XH (400 MHz, DMSO-dg) d 8.47 (d, ÍH) , 8.04 (d, ÍH) , 7.61 (m, ÍH) , 7.49 (m, ÍH) , 6.85 (d, ÍH) , 4.50 (amplio m, 2H) , 4.26 (m, 2H), 3.61 (amplio m, 4H) , 3.40 (m, 4H) , 2.97 (s, 3H), 2.88 (amplio m, ÍH) , 1.23 (m, 2H) , 0.82 (m, 2H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 352; tr = 0.83 min.
Ejemplo 82 (Procedimiento General I) 3- (4-Ciclopropilpiperazin-l-il) -6- (2, 3-dihidro-l, benzodioxin-6-il) piridazina, diclorhidrato.
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 68, iniciando de 3-cloro-6- (4-ciclopropil-piperazin-l-il) piridazina y ácido 1, 4-benzodioxano-6-borónico. R N^H (400 MHz, DMSO-dg) d 8.38 (d, ÍH) , 7.95 (d, ÍH) , 7.63 (m, ÍH) , 7.58 (m, ÍH) , 7.05 (d, ÍH) , 4.57 (amplio m, 2H) , 4.32 (m, 4H) , 3.63 (amplio m, 4H) , 3.39 (amplio m, 2H) , 2.88 (amplio m, ÍH) , 1.23 (m, 2H) , 0.82 (m, 2H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 339; tr = 0.84 min.
Ejemplo 83 (Procedimiento General I) 5- [6- ( 4-CiclopropiIpiperazin-l-il) piridazin-3-il] indol, diclorhidrato.
El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 68, iniciando de 3-cloro-6- (4-ciclopropil-piperazin-l-il) -piridazina y ácido 5-indolborónice RMN-XH (400 MHz, DMSO-dg) d 11.49 (s, ÍH) , 8.43 (d, ÍH) , 8.28 (s, ÍH), 7.93 (d, ÍH) , 7.82 (dd, ÍH) , 7.57 (d, ÍH) , 7.48 (t, ÍH), 6.58 (s, ÍH) , 4.54 (d, 2H) , 3.70-3.45 (m, 4H) , 3.45-3.30 (m, 2H) , 2.88 (m, ÍH) , 1.21 (m, 2H) , 0.83 (m, 2H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 320; tr = 0.75 min.
Ejemplo 84 (Procedimiento General I) { 4- [2- (4-Isopropilpiperazin-l-il) pirimidin-5-il] fenil } acetonitrilo, didiclorhidrato El compuesto del título se preparó por un procedimiento simular a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-2- (4-isopropilpiperazin-l-il) -pirimidina y ácido 4-cianometil-fenilborónico.
Ejemplo 85 (Procedimiento General I) N-{ 4- [2- (4-Isopropilpiperazin-1-il) pirimidin-5-il] fenil } acetamida-diclorhidrato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-2- (4-isopropilpiperazin-l-il) -pirimidina y ácido 4-acetamidofenil-borónico. P.f. > 275°C. RMN-XH (400 MHz, CD3OD) d 8.65 (s, 2H) , 7.65 (d, 2H) , 7.50 (d, 2H) , 5.0 (m, 2H) , 3.65-3.55 (m, 3H) , 3.35-3.25 (m, 2H) , 3.20-3.10 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.40 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 340; tr = 0.919 min.
Ejemplo 86 (Procedimiento General I) l-{ 4- [2- (4-Isopropilpiperazin-1-il) pirimidin-5-il] fenil } etanona, diclorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-2- (4-isopropilpiperazin-l-il) -pirimidina y ácido 4-acetilfenilborónico. RMN-1!! (400 MHz, CD3OD) d 8.75 (s, 2H) , 8.10 (d, 2H) , 7.70 (d, 2H) , 5.10-5.00 (m, 2H) , 3.65-3.55 (m, 3H) , 3.40-3.30 (m, 2H) , 3.25-3.15 (m, 2H) , 2.65 (s, 3H) , 1.40 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 322; tr = 1.07 min.
Ejemplo 87 (Procedimiento General I) 2- (4-Isopropilpiperazin-l-il) -5-pirimidin-3-ilpirimidina, triclorhidrato.
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-2- (4-isopropilpiperazin-l-il) -pirimidina y ácido 4-acetamidofenil-borónico . RMN-1!! (400 MHz, CD30D) d 9.15 (s, ÍH) , 8.85 (s, 2H) , 8.80 (m, 2H) , 8.05 (m, ÍH) , 5.15-5.05 (m, 2H) , 3.65 -3.55 (m, 3H) , 3.45-3.35 (m, 2H) , 3.25-3.10 (m, 2H) , 1.40 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 284; tr = 0.38 min.
Ejemplo 88 (Procedimiento General I) 2- (4-Isopropilpiperazin-l-il) -5-piridin-4-ilpirimidina, triclorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-2- (4-isopropilpiperazin-l-il) -pirimidina y ácido 4-piridilborónico. RMN-XH (400 MHz, CD3OD) d 9.10 (s, 2H) , 8.80 (s, 2H) , 8.30 (d, 2H) , 5.25-5.05 (m, 2H) , 3.70-3.55 (m, 3H) , 3.55-3.35 (m, 2H) , 3.35-3.15 (m, 2H) , 1.40 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 284; tr = 0.337 min.
Ejemplo 89 (Procedimiento General I) { - [2- (4-Isopropilpiperazin-l-il) pirimidin-5-il] fenil } dimetilamida-triclorhidrato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-2- (4-isopropilpiperazin-l-il) -pirimidina y ácido N, N-dimetilamino-fenilborónico . RMN-1!! (400 MHz, CD3OD) d 8.70 (s, 2H) , 7.75 (d, 2H) , 7.55 (d, 2H) , 5.10-5.00 (m, 2H) , 3.65-3.55 (m, 3H) , 3.40-3.30 (m, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.22-3.10 (m, 2H) , 1.40 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 326; tr = 0.729 min.
Ejemplo 90 (Procedimiento General I) 3-[2-(4-Isopropilpiperazin-l-il) pirimidin-5-il] -N, N-dimetilbenzamida, diclorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-2- (4-isopropilpiperazin-l-il) -pirimidina y ácido 3- (dimetilamino-carbonil) fenilborónico . P.f. > 217-220°C. RMN-XH (400 MHz, CD3OD) d 8.70 (s, 2H) , 7.70 (d, ÍH) , 7.65 (s, 1H), 7.55 (d,d, ÍH) , 7.40 (d, ÍH) , 5.05-4.95 (m, 2H) , 3.65-3.55 (m, 3H) , 3.35-3.25 (m, 2H) , 3.20-3.10 (m, 2H) , 3.12 (s, 3H) , 3.05 (s, 3H) , 1.40 (d, 6H) .
CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 354; tr = 0.938 min, Ejemplo 91 (Procedimiento General I) N,N-Diisopropil-4- ( 4 -isopropil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2' ] bipirazinil-5' -il) benzamida, clorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2' ] bipirazinilo y ácido 4-diisopropil-aminocarbonilfenilborónico . RMN^H (400 MHz, DMSO-dg) d 8.63 (s, ÍH) , 8.32 (s, ÍH) , 8.00 (d, ÍH) , 7.91 (s, ÍH) , 7.55 (dd, ÍH) , 7.33 (d, ÍH) , 4.60-4.50 (m, 2H) , 3.95-3.85 (m, ÍH) , 3.70-3.60 (m, ÍH) , 3.65-3.55 (m, 3H) , 3.25-3.10 (m, 4H) , 1.60-1.50 (amplio, 6H) , 1.25-1.10 (amplio, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 410; tr = 1.32 min.
Ejemplo 92 (Procedimiento General I) [4-(4-Isopropil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipirazinil-5' -il) fenil] - (4-metilpiperidin-l-il) -metanona, clorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2' ] bipirazinilo y ácido (4-metil-piperidin-l-il) carbonilborónico . RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8.65 (s, ÍH) , 8.35 (s, ÍH) , 8.02 (d, 2H) , 7.50 (d, 2H) , 4.65-4.55 (m, 3H) , 3.80-3.70 (m, ÍH) , 3.65-3.55 (m, 3H) , 1.85-1.75 (m, ÍH) , 1.75-1.60 (m, 2H) , 1.40 (d, 6H) , 1.25-1.05 (m, 2H) , 0.95 (d, 3H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 408; tr = 1.31 min.
Ejemplo 93 (Procedimiento General I) 4-(4-Isopropil-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [ 1, 2' ] bipirazinil-5' il) -N, N-dimetilbenzamida, clorhidrato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2' ] bipirazinilo y ácido 4-dimetil-aminocarbonilfenilborónico . RMN-1!! (400 MHz, CD3OD) d 8.65 (s, ÍH) , 8.35 (d, ÍH) , 8.02 (d, 2H), 7.53 (d, 2H) , 4.65-4.55 (m, 2H) , 3.65-3.55 (m, 3H) , 3.35-3.15 (m, 4H) , 3.13 (s, 3H) , 3.04 (s, 3H) , 1.40 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 354; tr = 0.93 min.
Ejemplo 94 (Procedimiento General I) [3- (4-Isopropi1-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinil-5' -il) fenil] morfolin-4-ilmetanona, clorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [ 1, 2' ] bipirazinilo y 3-boronobenzamida N- (morfolin-4-il) . RMN-1!! (400 MHz, CD3OD) d 8.70 (s, ÍH) , 8.45 (s, ÍH) , 8.07 (d, ÍH) , 8.01 (s, ÍH) , 7.58 (dd, ÍH) , 7.45 (d, ÍH) , 4.75-4.65 (m, 2H), 3.85-3.43 (m, 11H) , 3.40-3.20 (m, 4H) , 1.40 (d, 6H) .
Ejemplo 95 (Procedimiento General I) N-{ 4- [5- (Octahidropirido [ 1,2-a] pirazin-2-il) pirazin-2-il] fenil }acetamida, clorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 2- ( 5-bromopirazin-2-il) octahidropirido [ 1, 2-a] pirazina y ácido 4-acetamidofenil-borónico. RMN^H (400 MHz, CD3OD) d 8.95 (s, ÍH), 8.47 (s, ÍH) , 7.85 (d, 2H) , 7.80 (d, 2H) , 4.80-4.60 (m, 2H) , 3.60-3.50 (m, 3H) , 3.45-3.29 (m, 3H) , 3.15-3.00 (m, ÍH) , 2.15 (s, 3H) , 2.10-2.05 (m, ÍH) , 2.02-1.90 (m, 3H) , 1.79-1.62 (m, 2H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 352; tr = 0.92 min.
Ejemplo 96 (Procedimiento General I) 4- (4-Isopropil-3, ,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinil-5' il) fenol, clorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2' ] bipirazinilo y ácido 4-hidroxi-fenilborónico . RMN-XH (400 MHz, CD3OD) d 9.08 (s, ÍH) , 8.45 (s, ÍH) , 7.75 (d, 2H) , 7.0 (d, 2H) , 4.72 (d, 2H) , 3.7-3.5 (m, 4H) , 3.3 (m, 3H) , 1.45 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 299; tr = 1.045 min.
Ejemplo 97 (Procedimiento General I) N- [4- (4-Isopropil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinil- 5' -il) fenil] -N-metilamina, trifluoroacetato.
Paso 1: Éster ter-butilico del ácido [4 (4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-[l,2']bipirazinil-5'-il)fenil] metilcarbámico, trifluoroacetato.
Se preparó el ácido trifluoroacético del éster ter-butilico del ácido [4- (4-isopropil-3, , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipirazinil-5' -il) fenil] metilcarbámico por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 59, iniciando de 5-bromo-4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-[1,2' ]bipirazinilo y ter-butil-N-metil-N- [4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -carbamato. RMN-XH (400 MHz, CDC13) d 8.5 (s, ÍH) , 8.15 (s, ÍH) , 7.85 (d, 2H), 7.25 (d, 2H) , 3.65 (m, 4H) , 3.45 (s, 3H) , 2.7 (hept, ÍH) , 2.6 (m, 4H) , 1.45 (s, 9H) , 1.1 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 412; tr = 1.60 min.
Paso 2: Se disolvió éster ter-butilico del ácido [4- (4-isopropil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H-[l,2' ]bipirazinil-5'-il) fenil]metilcarbámico (0.38 g, 0.92 mmol) en DCM (10 mL) y TFA (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se evaporó in vacuo . El residuo sólido (20 mg) se purificó por Método B de CLAR preparativa. RMN-XH (400 MHz, CDC13) d 8.5 (s, ÍH), 8.2 (s, ÍH) , 8.0 (amplio, ÍH) , 7.8 (d, 2H) , 7.35 (d, 2H) , 4.45 (d, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 3.65 (hept, ÍH) , 3.45 (m, 4H) , 3.1 (s, 3H) , 3.0 (m, 2H) , 1.4 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 312; tr = 0.909 min.
Ejemplo 98 (Procedimiento General I) 4-Isopropil-5' - (4-morfolin-4-ilfenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinilo, triclorhidrato.
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-[ 1, 2' ] bipirazinilo y ácido 4-morfolino-fenilborónico . RMN-XH (400 MHz, CD30D) d 8.90 (s, ÍH) , 6.68 (s, ÍH) , 8.18 (d, 2H), 8.01 (d, 2H) , 4.81-4.75 (m, 2H) , 4.20 (m, 4H) , 3.80 (m, 4H), 3.76-3.65 (m, 5H) , 3.44-3.32 (m, 2H) , 1.45 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 368; tr = 1.021 min.
Ejemplo 99 (Procedimiento General I) 5' -1, 3-Benzodioxol-5-il-4-isopropil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H-1,2' -bipirazinilo, diclorhidrato.
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] ipirazinilo y ácido 3, 4-metilen-dioxifenilborónico. RMN-XH (400 MHz, CD3OD) d 8.70 (s, ÍH) , 8.47 (s, ÍH) , 7.40 (m, 2H) , 6.95 (d, ÍH) , 6.03 (s, 2H) , 4.70-4.62 (m, 2H) , 3.67-3.57 (m, 3H) , 3.42-3.32 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 2H) , 1.45 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 327; tr = 1.115 min.
Ejemplo 100 (Procedimiento General I) 4- (4 -Isopropil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinil-5' il) -2-metoxifenilamina, triclorhidrato.
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2' ] bipirazinilo y éster picólico del ácido 4-amino-3-metoxifenilborónico. RMN-XH (400 MHz, CD3OD) d 8.80 (s, ÍH) , 8.50 (s, ÍH) , 7.80 (s, ÍH) , 7.65 (d, ÍH) , 7.50 (s, ÍH) , 4.75-4.65 (m, 2H) , 4.10 (s, 3H) , 3.70-3.60 (m, 3H) , 3.55-3.45 (m, 2H) , 3.35-3.25 (m, 2H) , 1.45 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 328; tr = 0.676 min.
Ejemplo 101 (Procedimiento General I) 2-Cloro-4- (4-isopropil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipirazinil-5' -il) -6-metoxifenol, diclorhidrato.
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipirazinilo y ácido 3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenilborónico. RMN-XH (400 MHz, CD30D) d 8.85 (s, ÍH) , 8.38 (s, ÍH) , 7.48 (s, ÍH) , 7.43 (s, ÍH) , 4.73-4.65 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.70-3.60 (m, 3H) , 3.58-3.46 (m, 2H) , 3.35-3.25 (m, 2H) , 1.45 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 363; rr = 1.066 min Ejemplo 102 (Procedimiento General I) 5' - (3, 4-Dimetoxifenil) -4-isopropil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinilo, diclorhidrato.
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-4-isopropil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2' ] bipirazinilo y ácido 3, -dimetoxi-fenilborónico. RMN-1!! (400 MHz, CD3OD) d 8.65 (s, ÍH), 8.3 (s, ÍH) , 7.55 (amplio, ÍH) , 7.45 (dd, ÍH) , 7.05 (dd, ÍH) , 4.6 (d, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.6 (m, 3H) , 3.35 (m, 2H) , 3.2 (m, 2H) , 1.45 (d, 6H) . RMN-13C (400 MHz, CDC13) d 154.38, 151.64, 151.25, 143.61, 140.62, 130.88, 130.66, 120.21, 113.47, 111.03, 60.43, 56.92, 48.79, 43.77, 17.53. CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 343; tr = 1.051 min.
Ejemplo 103 (Procedimiento General I) 4-Isopropil-5' -(3,4, 5-trimetoxifenil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinilo, diclorhidrato.
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipirazinilo y ácido 3, 4 , 5-trimetoxifenilborónico . RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8.93 (s, ÍH) , 8.40 (s, ÍH) , 7.20 (s, 2H) , 4.73-4.68 (m, 2H) , 3.95 (s, 6H) , 3.81 (s, 3H) , 3.70-3.60 (m, 3H) , 3.57-3.47 (m, 2H) , 3.35-3.25 (m, 2H) , 1.45 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 373; tr = 1.106 min.
Ejemplo 104 (Procedimiento General I) N-[4- (4-Isopropil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinil-5' -il) bencil] acetamida, diclorhidrato.
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-4-isopropil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [ 1, 2' ] bipirazinilo y ácido 4- (N-acetilaminometil) -fenilborónico . RMN^H (400 MHz, CD3OD) d 8.65 (s, ÍH) , 8.45 (s, ÍH) , 7.85 (d, 2H) , 7.35 (d, 2H) , 4.6 (d, 2H) , 4.4 (s, 2H) , 3.6 (m, 3H) , 3.1-3.4 (m, 4H) , 2.05 (s, 3H) , 1.45 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 354; tr = 0.867 min.
Ejemplo 105 (Procedimiento General I) 4,4" '-Diisopropil-3,4,5, 6, 3"', 4''', 5"', 6" ' -octahidro-2H- 2'" H- [1,2', 5', 2'', 5'', 1 ' ' ' ] cuaterpirazina , ditrifluoroacetato.
El compuesto cel titulo se aisló como un subproducto en el Ejemplo 104. RMN-XH (400 MHz, CD3OD) d 8.9 (s, ÍH) , 8.35 (s, ÍH) , 4.65 (d, 2H) , 3.65 (m, 3H) , 3.15-3.4 (m, 5H) , 1.4 (d, 6H) . RMN-13C (400 MHz, CD3OD) d 155.04, 141.60, 140.50, 131.63, 60.40, 48.62, 43.62, 17.45.
Ejemplo 106 (Procedimiento General I) 4-Isopropil-5' - ( 6-metoxipiridin-3-il) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinilo, trifluoroacetato.
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-[ 1, 2' ] bipirazinilo y ácido 2-metoxi-5-piridinborónico. RMN-XH (400 MHz, CDC13) d 8.75 (dd, ÍH) , 8.46 (dd, ÍH) , 8.22 (s, ÍH) , 8.2 (dd, ÍH), 7.42 (amplio, 3H) , 6.93 (d, ÍH) , 4.49 (d, 2H), 4.08 (s, 3H) , 3.72-3.41 (m, 5H) , 3.20-2.79 (m, 2H) , 1.39 (d, 6H) . RMN-13C (400 MHz, CDC13) d 161.82, 150.81, 141.04, 137.90, 136.58, 136.12, 128.39, 124.52, 109.14, 56.50, 52.87, 48.49, 45.57, 40.21, 14.72. CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 314; tr = 0.965 min.
Ejemplo 107 (Procedimiento General I) N, N-Diisopropil-4- [6- ( 4-isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] benzamida, diclorhidato .
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 1- (5-bromo-piridin-2-il) -4-isopropil-piperazina y ácido 4- ( (N, N-diisopropilamino) -carbonil) fenilborónico. RMN^H (400 MHz, CD3OD) d 8.5 (dd, ÍH), 8.45 (d, ÍH) , 7.75 (d, 2H) , 7.15 (d, ÍH) , 7.45 (d, 2H) , 4.55 (d, 2H) , 3.6-3.9 (m, 7H) , 3.4 (t, 2H) , 1.55 (m, 6H) , 1.45 (d, 6H) , 1.15 (m, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 409; tr = 1.229 min.
Ejemplo 108 (Procedimiento General I) { 4- [6- ( 4-Isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] fenil}- (4-metilpiperidin-1-il) metanona, diclorhidrato .
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 1- (5-bromo-piridin-2-il) -4-isopropil-piperazina y ácido 4- ( (4-metilpiperidin-l-il) -carbonil) fenilborónico. RMN-XH (400 MHz, CDC13) d (d, ÍH) , 7.75 (dd, 2H) , 7.55 (d, 2H) , 7.45 (d, 2H) , 6.7 (d, ÍH) , 4.65 (amplio, ÍH) , 3.75 (amplio, ÍH) , 3.6 (t, 4H) , 3.0 (amplio, ÍH) , 2.75 (hept, ÍH, 2.7 (t, 4H) , 1.85-1.6 (m, 3H) , 1.4-1.15 (m, 2H) , 1.1 (d, 6H) , 0.95 (d, 3H) . RMN-13C (400 MHz, CDC13) d 170.10, 158.82, 147.90, 146.18, 139.50, 135.96, 134.57, 132.00, 128.42, 127.61, 125.91, 125.06, 106.74, 54.64, 54.55, 48.47, 48.37, 48.16, 45.38, 44.88, 42.56, 34.71, 33.87, 31.15, 21.75, 18.50, 18.43. CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 407; tr = 1.20 min.
Ejemplo 109 (Procedimiento General I) 6' - (4-Isopropilpiperazin-1-il) -6-metoxi- [3,3' ] bipiridinilo, trifluoroacetato.
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-[ 1, 2' ] bipirazinilo y ácido 2-metoxi-5-piridinborónico . RMN^H (000 MHz, CD30D) d 8.5 (d, ÍH) , 8.37 (m, 2H) , 8.15 (d, ÍH) , 7.55 (d, ÍH), 7.05 (d, ÍH) , 4.5 (m, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 3.4-3.9 (m, 6H) , 1.45 (d, 6H) . RMN-13C (400 MHz, CD3OD) d 165.51, 154.05, 144.56, 143.82, 140.69, 137.18, 126.29, 125.93, 114.58, 112.86, 60.68, 55.97, 48.93, 45.24, 17.74.
Ejemplo 110 (Procedimiento General I) 4- (4-Isopropil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [ 1, 2' ] bipirazinil-5' il) benzonitrilo, ditrifluoroacetato.
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2' ] bipirazinilo y ácido 4-cianofenil-borónico . RMN-1!! (400 MHz, CD3OD) d 8.75 (s, ÍH) , 8.45 (s, ÍH) , 8.1 (d, 2H) , 7.75 (d, 2H) , 4.7 (m, 2H) , 3.6 (m, 3H) , 3.2-3.5 (m, 4H) , 1.4 (d, 6H) .
Ejemplo 111 (Procedimiento General I) 4-Isopropil-5' - (4-triflruorometilfenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] ipirazinilo, trifluoroacetato.
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-H- [1, 2' ] bipirazinilo y ácido 4- (trifluoro-metil) fenilborónico. RMN-XH (400 MHz, CD3OD) d 8.75 (s, ÍH) , 8.45 (s, ÍH) , 8.15 (d, 2H) , 7.75 (d, 2H) , 4.7 (m, 2H) , 3.7-3.55 (m, 3H) , 3.4-3.15 (m, 4H) , 1.4 (d, 6H) . RMN-13C (400 MHz, CD3OD) d 169.07, 154.98, 142.12, 140.85, 132.28, 127.54, 127.19, 60.417, 43.55, 17.45. CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 351; tr = 1.523 min.
Ejemplo 112 (Procedimiento General I) 6' - (4-IsopropiIpiperazin-l-il) -5-trifluorometil- [2,3' ] bipiridinil, diclorhidrato.
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 1- [5- (5, 5-dimetil-l, 3, 2-dioxaborinan-2-il) -piridin-2-il] -4-isopropil-piperazina y 2-bromo-5-trifluorometilpiridina . RMN-1!! (400 MHz, CDC13) d 8.85 (d, ÍH) , 8.8 (d, ÍH) , 8.2 (dd, ÍH), 7.9 (dd, ÍH), 7.7 (d, ÍH) , 6.65 (d, ÍH) , 3.65 (m, 4H) , 2.75 (hept, ÍH) , 2.6 (m, 4H) , 1.1 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 351; tr = 1.203 min.
Ejemplo 113 (Procedimiento General I) 4-Isopropil-5' - [4- (piperidin-1-sulfonil) fenil} -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [ 1 , 2' ] bipirazinilo, clorhidrato.
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipirazinilo y ácido 4- (piperidin-1-sulfonil) -fenilborónico . RMN-XH (400 MHz, CD30D) d 8.75 (s, ÍH) , 8.45 (s, ÍH) , 8.18 (d, 2H) , 7.82 (d, 2H) , 4.75-4.78 (m, 2H) , 3.80-3.55 (m, 4H) , 3.45-3.22 (m, 4H) , 3.00 (m, 4H) , 1.68-1.60 (m, 4H) , 1.45 (m, 7H) .
Ejemplo 114 (Procedimiento General I) 4-1sopropil-5' - (4- (piperidin-1-il) fenil }-3, 4, 5, 6-tetrahidro- 2H-[1,2' ] bipirazinilo, triclorhidrate CH, El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [ 1, 2' ] bipirazinilo y ácido 4- (piperidin-1-il) -fenilborónico . RMN-1!! (400 MHz, CD3OD) d 8.80 (s, ÍH) , 8.52 (s, ÍH) , 8.18 (d, 2H) , 7.89 (d, 2H) , 4.77-4.68 (m, 2H) , 3.74-3.60 (m, 7H) , 3.58-3.46 (m, 2H) , 3.35-3.25 (m, 2H) , 2.17-2.08 (m, 4H) , 1.90-1.80 (m, 2H) , 1.45 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 366; tr = 0.798 min.
Ejemplo 115 (Procedimiento General I) [4- (4-Isopropil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinil-5' il) -2-metilfenil] dimetilamina, triclorhidrato.
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipirazinilo y ácido 4- (dimetilamino) -3-metilfenilborónico . RMN^H (400 MHz, CD3OD) d 8.80 (s, ÍH) , 8.50 (s, ÍH) , 8.05 (m, 2H) , 7.87 (d, ÍH) , 4.75-4.68 (m, 2H) , 3.70-3.58 (m, 3H) , 3.54-3.43 (m, 2H) , 3.37 (s, 6H) , 3.33-3.22 (m, 2H) , 2.65 (s, 3H) , 1.45 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 340; tr = 0.718 min.
Ejemplo 116 (Procedimiento General I) 5' - (6-Etoxipiridin-3-il) -4-isopropil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinilo, triclorhidrato.
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-[ 1, 2' ] bipirazinilo y ácido 2-etoxi-5-piridinborónico . RMN-XH (400 MHz, CDC13) d 8.62 (s, ÍH) , 8.45 (s, ÍH) , 8.19 (S, ÍH) , 8.10 (d, ÍH) , 6.80 (d, ÍH) , 4.40 (q, 4H) , 3.65 (m, 4H) , 2.75 (m, ÍH) , 2.65 (m, 4H) , 1.42 (t, 3H) , 1.10 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 328; tr = 1.122 min.
Ejemplo 117 (Procedimiento General I) 5' -Benzofuran-2-il-4-isopropil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinilo, diclorhidrato.
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipirazinilo y ácido 2-benzofuranborónico . RMN-1!! (400 MHz, DMSO-dg) d 8.70 (s, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 7.70- 76.60 (m, 2H), 7.47 (s, ÍH) , 7.46-7.25 (m, 2H) , 4.63-4.55 (m, 2H), 3.60-3.45 (m, 5H) , 3.18-3.06 (m, 2H) , 1.32 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 323; tr = 1.354 min.
Ejemplo 118 (Procedimiento General I) 5- (4-Isopropil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinil-5' il) tiofen-2-carbonitrilo, difluroroacetato.
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipirazinilo y ácido 5-ciano-2-tiofen-borónico.
RMN-1!! (400 MHz, CD3OD) d 8.70 (s, ÍH) , 8.33 (s, ÍH) , 7.72 (d, 1H) , 7.61 (d, ÍH) , 4.75-4.65 (m, 2H) , 3.70-3.55 (m, 3H) , 3.40-3.20 (m, 4H) , 1.42 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 314; tr = 1.147 min.
Ejemplo 119 (Procedimiento General I) 4-Isopropil-5' - (2-metilpiperidin-4-il) -3, 4, 5, 6-tetrahidro- 2H- [1, 2' ] bipirazinilo, triclorhidrato.
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 5-bromo-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipirazinilo y ácido 2-metil-4-piridnborónico . RMN-XH (400 MHz, CD3OD) d 9.05 (s, ÍH) , 8.65 (d, ÍH) , 8.60 (s, ÍH) , 8.50 (s, ÍH) , 8.45 (d, ÍH) , 4.90-4.82 (m, 2H) , 3.70-3.50 (m, 5H) , 3.35-3.24 (m, 2H) , 2.83 (s, 3H) , 1.45 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M + l - 298; tr = 0.413 min.
Ejemplo 120 (Procedimiento General I) (R) -2- (6-1, 3-Benzodioxol-5-ilpiridazin-3-il) octahidropirido [1, 2-a] pirazina, diclorhidrato.
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de (R) -2- ( 6-cloropiridazin-3-il) octahidropirido [1, 2-a] pirazina y ácido 3,4-metilendioxifenilborónico . RMN^H (400 MHz, CD3OD) d 8.45 (amplio, ÍH) , 8.20 (amplio ÍH) , 7.50 (d, ÍH) , 7.47 (s, ÍH) , 7.10 (d, ÍH) , 6.15 (s, 2H) , 4.75-4.55 (m, 2H) , 3.80-3.30 (m, 6H) , 3.20-3.05 (m, ÍH) , 2.15-1.92 (m, 4H) , 1.85-1.65 (m, 2H) . CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 339; tr = 0.827 min.
Ejemplo 121 (Procedimiento General I) 4-Isopropil-5' - (5-trifluorometil-piridin-2-il) -3, 4,5,6-tetrahidro-2H- [ 1, 2' ] bipirazinilo, trifluoroacetato.
Se disolvió 5-bromo-3, ,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipirazinilo (0.50 g, 1.75 mmol) en THF seco y se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se adicionó una solución 1.6 N de n-butil-litio en hexanos (0.124 g, 1.93 mmol) teniendo la temperatura por debajo de -60°C. Se adicionó cloruro de tributilestaño (0.628 g, 1.93 mmol) y la mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente. La mezcla de reacción se transfirió a un frasco de microondas de 5 mL y se adicionaron 2-bromo-5-trifluorometil-piridina (0.33 g, 1.93 mmol), dicloruro de trifenilfosfinpaladio (II) (0.088 g, 0.0615 mmol), fluoruro de cesio (0.581 g, 3.85 mmol) y TEA (0.389 g, 0.385 mmol). Esta mezcla de reacción se calentó 1.6 horas a 100°C en un horno de microondas. La mezcla de reacción se evaporó in va cuo y el residuo aceitoso se purificó en una columna de gel de silice con DCM/MeOH (9:1) como eluyente. El producto aislado se trató con HCl en éter dietilico seguido por evaporación. Esto dio 49 mg (9 %) del compuesto del titulo. CLAR-MS (Método G) : M + 1 = 352; tr = 1.29 min.
Ejemplo 122 (Procedimiento General I) N- { 4- [ 6- (4-CiclobutiIpiperazin-l-il) piridin-3-il] fenil }acetamida-trifluoroacetato .
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 59, iniciando de 1- ( 5-bromo-piridin-2-il) -4-ciclobutil-piperazina y ácido 4-acetamidofenilborónice RMN-1!! (400 MHz, DMSO-dg) d 8.48 (d, ÍH) , 7.92 (dd, ÍH) , 7.65 (d, 2H) , 7.55 (d, 2H) , 7.05 (d, ÍH) , 4.5 (d, 2H) , 3.75 (pent, ÍH) , 3.45 (d, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 2.9 (m, 2H) , 2.2 (m, 4H) , 2.05 (s, 3H) , 1.75 (m, 2H) . CLAR-MS (Método G) : M+l = 351; tr= 0.74 min.
Ejemplo 123 (Procedimiento General I) 4- [6- ( 4-Ciclobuti1-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N, N-dimetil-benzamida, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 1- ( 5-bromo-piridin-2-il) -4-ciclobutil-piperazina y ácido 4- (dimetilaminocarbonil) -fenilborónico RMN-XH (400 MHz, CD3OD) d 8.45 (d, ÍH) , 8.1 (dd, ÍH) , 7.65 (d, 2H), 7.5 (dd, 2H) , 7.18 (d, ÍH) , 3.2-4.5 (m, 8H) , 3.1 (s, 3H) , 3.0 (s, 3H), 2.3 (m, 4H) , 1.8-1.95 (m, 2H) . CLAR-MS (Método G) : M+l = 365; tr= 0.931 min.
Ejemplo 124 (Procedimiento General I) N- { 4- [ 6- (4-CiclobutiIpiperazin-l-il) piridazin-3-il]-2-metoxifenil } acetamida, diclorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 57, iniciando de 3-cloro-6- (4-ciclobutil-piperazin-l-il) -piridazina y N- [2-metoxi-4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] acetamida . RMN-1!! (400 MHz, CD3OD) d 8.57 (d, ÍH), 8.42 (d, ÍH) , 8.20 (d, ÍH) , 7.62 (s, ÍH) , 7.54 (d, ÍH) , 4.70-4.60 (m, 2H) , 4.05 (s, 3H), 3.86-3.75 (m, ÍH) , 3.74-3.60 (m, 4H) , 3.20-3.10 (m, 2H) , 2.50-2.32 (m, 4H) , 2.23 (s, 3H) , 2.00-1.81 (m, 2H) . CLAR-MS (Método G) : M+l = 382; tr= 0.787 min.
Ejemplo 125 (Procedimiento General J) [4- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il)piridazina-3-il] fenil} piperidin-1-ilmetanona, trifluoroacetato Paso 1 4- [6- (4-Isopropil-piperazin-l-il) -piridazin-3-il] benzonitrilo A una solución de 4- ( 6-cloro-piridazina- 3 -il) -benzonitrilo (20 g, 92.8 mmol) en 1-butanol (150 mL) se adicionó clorhidrato de 1-isopropil-piperazina (29.8 g, 148.5 mmol) y NH4C1 (4.96 g, 92.8 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una solución al 10 % de ácido cítrico en agua y se filtró. Se adicionó K2C0 sólido al filtrado hasta pH 9. El precipitado se aisló y lavó con agua para dar 4- [6- (4- isopropil-piperazin-1-il) -piridazin-3-il] -benzonitrilo (20 g, 70 %) .
Paso 2: Ácido 4- [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -piridazin-3-il] -benzoico, clorhidrato.
Se disolvió 4- [ 6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -piridazin-3-il] -benzonitrilo (10 g, 32.6 mmol) en ácido clorhídrico 6 N (10 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas y se concentró bajo presión reducida para dar 10.3 g (79 %) de ácido 4- [ 6- (4-isopropil-piperazin-1-il) -piridazin-3-il] -benzoico, clorhidrato.
Paso 3: A una solución de ácido 4- [ 6- (4-isopropil-piperazin-1-il) -piridazin-3-il] -benzoico clorhidrato (2 g, 5 mmol) en CH2C12 se adicionó EDAC (1.91 g, 10 mmol) y HOBt (0.81 g, 6 mmol) seguido por piperidina (2.56 g, 30 mmol) .
La mezcla de reacción se agitó durante 60 horas a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con CHC12 en gel de silice para dar un producto crudo, que se purificó adicionalmente por CLAR (Método F) para dar 850 mg (43 %) del compuesto del titulo como una sal de TFA. RMN-XH (300 MHz, D20) d 8.25 (d, ÍH) , 7.90 (d, ÍH) , 7.84 (d, 2H) , 7.50 (d, 2H), 4.51-4.48 (m, 2H) , 3.59-3.42 (m, 7H) , 3.40-3.16 (m, 4H) , 1.57-1.49 (m, 4H) , 1.45-1.34 (m, 2H) , 1.34 (d, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 2.94 min (98 %).
Ejemplo 126 (Procedimiento General J) [4- [6- (4-Ciclopropilmetilpiperazin-1-il) piridazin-3-il] fenil } piperidin-1-ilmetanona, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 125 iniciando de ácido 4- [ 6- ( 4-ciclopropilmetil-piperazin-l-il) -piridazin-3-il] -benzoico, clorhidrato y piperidina. RMN-1!! (300 MHz, CDC13) d 8.24 (d, ÍH) , 7.91-7.81 (m, 3H) , 7.48 (d, 2H), 4.48-4.43 (m, 2H) , 3.76-3.69 (m, 2H) , 3.53-3.43 (m, 4H), 3.30-3.09 (m, 4H) , 3.02 (d, 2H) , 1.53-1.39 (m, 6H) , 1.07-0.92 (m, ÍH) , 0.63 (d, 2H) , 0.27 (d, 2H) .
CLAR (Método D) : tr = 3.04 min (98 %).
Ejemplo 127 (Procedimiento General J) { 4- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) piridazin-3-il] fenil } morfolin-4-ilmetanona, trifluoroacetato A una solución de ácido 4- [ 6- ( 4-isopropil-piperazin-1-il) -piridazin-3-il] -benzoico, clorhídrico (2 g, 5 mmol) en CH2C12 se adicionó EDAC (1.91 g, 10 mmol) y HOBt (0.81 g, 6 mmol). Se adicionó entonces morfolina (2.61 g, 30 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 60 horas a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de silice para dar el producto, que se purificó adicionalmente por Método F de CLAR. Esto dio 600 mg (30 %) del compuesto del título como una sal de TFA. RMN-XH (300 MHz, D20) d 8.26 (d, ÍH) , 7.91 (d, ÍH) , 7.84 (d, 2H), 7.53 (d, 2H) , 4.56-4.46 (m, 2H) , 3.76-3.63 (m, 4H) , 3.57-3.41 (m, 7H) , 3.36-3.35 (m, 2H) , 3.22-3.14 (m, 2H) , 1.20 (d, 6H) . CLAR (Método E) : tr = 2.28 min (95 %).
Ejemplo 128 (Procedimiento General J) (4-Hidroximetilpiperidin-l-il) - {4- [6- (4-isopropilpiperazin-1-il ) piridazin-3-il] fenil} -metanona, trifluoroacetato A una solución de ácido 4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il) -piridazina- 3-il] -benzoico, clorhidrato (2.0 g, 5.0 mmol) en CH2C12 se adicionó EDAC (1.91 g, 10 mmol) y HOBt (0.81 g, 6 mmol). Entonces se adicionó una solución de 4-hidroximetil-piperidina (2.56 g, 30 mmol) en CH2C12 (10 ml ) . La mezcla se agitó durante 60 horas a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con CH2C12 para dar un producto crudo, que se purificó adicionalmente por Método F de CLAR. Esto dio 580 mg (28 %) del compuesto del título como una sal de TFA. CLAR (Método D) : tr = 2.32 min (95 %).
Ejemplo 129 (Procedimiento General J) 4- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il)piridazina-3-il] -N,N- dimetilbenzamida, trifluoroacetato A una solución de de ácido 4- [6- (4-isopropilpiperazin-1-il) -piridazin-3-il] -benzoico, clorhidrato (2 g, 5 mmol) en CH2C12 se adicionó EDAC (1.91 g, 10 mmol), HOBt (0.81 g, 6 mmol) y TEA (4.04 g, 40 mmol). Entonces, se adicionó clorhidrato de dimetilamina, (1.63 g, 20 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 60 horas a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con CH2C1 para dar un producto crudo, que se purificó adicionalmente por el Método F de CLAR. Esto dio 800 mg (45 %) del compuesto del título como una sal de TFA. RMN^H (300 MHz, D20) d 8.26 (d, ÍH) , 7.90 (d, ÍH) , 7.82 (d, 2H) , 7.50 (d, 2H) , 4.56-4.47 (m, 2H) , 3.57-3.40 (m, 5H) , 3.22-3.09 (m, 2H) , 2.96 (m, 3H) , 2.85 (m, 3H) , 1.23 (d, 6H) . CLAR (Método E) : tr = 2.25 min (97 %).
Ejemplo 130 (Procedimiento General J) [4- [6- ( 4-Ciclopentilpiperazin-1-il) piridazin-3-il] fenil } piperidin-1-ilmetanona, trifluoroacetato A una solución de ácido 4- [ 6- (4-Ciclopentil-piperazin-1-il ) -piridazin-3-il] -benzoico, clorhidrato (2 g, 5 mmol) en CH2C12 se adicionó EDAC (1.91 g, 10 mmol), HOBt (0.81 g, 6 mmol). Entonces, se adicionó piperidina (2.52 g, 30 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 60 horas a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna en gel de silice eluyendo con CH2C12 para dar el producto crudo, que se purificó adicionalmente por Método F de CLAR para dar 600 mg (29 %) del compuesto del titulo como una sal de TFA. RMN^H (300 MHz, D20) d 8.18 (d, ÍH) , 7.80-7.83 (m, 3H) , 7.47 (d, 2H) , 4.44 (m, 2H) , 3.1-3.7 (m, 11H) , 2.03 (m, 2H) , 1.39- 1.64 (m, 12H) . CLAR (Método D) : tr = 3.27 min (95 %).
Ejemplo 131 (Procedimiento General J) [4- [ 6- ( 4-Isopropilpiperazin-l-il) piridazin-3-il] fenil}- (4-metiIpiperazin-l-il) metanona, trifluoroacetato A una solución del ácido 4- [6- (4-isopropilpiperazin-1-il) piridazina-3-il] benzoico, clorhidrato (2 g, 5 mmol) en CH2C12 se adicionó EDAC (1.91 g, 10 mmol) y HOBt (0.81 g, 6 mmol). Entonces, se adicionó 1-metil-piperazina (2.0 g, 20 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 60 horas a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con CH2C12 en gel de sílice para dar el producto crudo, que se purificó adicionalmente por Método F de CLAR. Esto dio 300 mg (15 %) del compuesto del título como una sal de TFA. RMN^H (300 MHz, D20) d 8.01 (d, ÍH) , 7.85 (d, 2H) , 7.59-7.49 (m, 3H) , 4.47-4.43 (m, 2H) , 3.90-3.84 (m, ÍH) , 3.50-3.05 (m, 14H) , 2.81 (m, 3H) , 1.23 (d, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 3.04 min (96 %).
Ejemplo 132 (Procedimiento General J) { - [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] fenil } morfolin-4-ilmetanona, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 125, iniciando de ácido 4- [ 6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -benzoico, clorhidrato y morfolina. RMN-1!! (300 MHz, D20) d 8.27 (dd, J=2.4 Hz, J=9.6 Hz, ÍH) 8.20 (d, J=2.4 Hz, ÍH) , 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.44 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.32 (d, J=9.6 Hz, ÍH) , 4.34-4.30 (m, 2H) , 3.73-3.50 (m, 11H) , 3.46-3.41 (m, 2H) , 3.25 (m, 2H) , 1.29 (d, J=6.6 Hz, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 3.75 min (93 %).
Ejemplo 133 (Procedimiento General J) 4- [ 6- (4-IsopropiIpiperazin-l-il) piridin-3-il] -N,N-dimetilbenzamida, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 125, iniciando de ácido 4- [ 6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -benzoico, clorhidrato y dimetilamina, clorhidrato. RMN-1!! (300 MHz, D20) d 8.28 (dd, J = 2.1 Hz, J = 9.3 Hz, ÍH), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 7.6 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.33 (d, J = 9.3 Hz, ÍH) , 4.35-4.30 (m, 2H) , 3.64-3.51 (m, 5H) , 3.29-3.26 (m, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 2.91 (s, 3H), 1.23 (d, J = 7.2 Hz, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 3.73 min (96 %).
Ejemplo 134 (Procedimiento General J) { 4- [ 6- ( 4-Isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] fenil ; piperidin-l-ilmetanona, trifluoroacetato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 125, iniciando de ácido 4- [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -benzoico, clorhidrato y piperidina. RMN-XH (300 MHz, D20) d 8.29 (dd, J=2.4 Hz, J=9.6 Hz, ÍH) , 8.15 (d, J=1.8 Hz, ÍH), 7.58 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.38 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.34 (d, J=9.6 Hz, ÍH) , 4.32-4.27 (m, 2H) , 3.62-3.48 (m, 7H) , 3.28-3.19 (m, 4H) , 1.53 (m, 4H) , 1.38 (m, 2H) , 1.26 (d, J=6.6 Hz, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 4.43 min (95 %).
Ejemplo 135 (Procedimiento General J) (4-Hidroximetilpiperidin-1-il) -{ - [ 6- (4-isopropiIpiperazin-l-il) piridin-3-il] fenil } -metanona, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 125, iniciando de ácido 4- [ 6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -benzoico clorhidrato y 4-hidroximetil-piperidina . RMN-XH (300 MHz, D20) d 8.29 (dd, J=2.4 Hz, J=9.6 Hz, 1H) , 8.22 (d, J= 2.1 Hz, ÍH) , 7.64 (d, J=8. Hz, 2H) , 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J=9.6 Hz, ÍH) , 4.45-4.32 (m, 3H) , 3.65-3.51 (m, 6H) , 3.4-3.38 (m, 2H) , 3.30-3.27 (m, 2H) , 3.11-3.07 (m, ÍH) , 2.90-2.85 (m, ÍH) , 1.80-1.76 (m, ÍH) , 1.29 (d, J=6.6 Hz, 6H) , 1.19-1.09 (m, 2H) . CLAR (Método D) : tr = 3.79 min (97 %).
Ejemplo 136 (Procedimiento General J) { 4- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] fenil) -(4-metiIpiperazin-l-il) metanona, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 125, iniciando de ácido 4- [ 6- ( 4-isopropil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -benzoico, clorhidrato y 1-metilpiperazina . RMN-XH (300 MHz, D20) d 8.29 (dd, J=2.4 , J=9.6 Hz, ÍH) , 8.16 (d, J= 2.4 Hz, ÍH) , 7.61 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.34 (d, J=9.3 Hz, ÍH) , 4.32-4.27 (m, 2H) , 3.92-3.84 (m, ÍH) , 3.61-3.44 (m, 8H) , 3.32-3.01 (m, 6H) , 2.80 (s, 3H) , 1.24 (d, J=6.6 Hz, 6H) .
Ejemplo 137 (Procedimiento General J) { 4- [ 6- ( 4 -CiclopropilmetiIpiperazin-l-il) piridin-3-il] fenil} piperidin-1-ilmetanona, trifluoroacetato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 125, iniciando de ácido 4- [6- (4- (ciclopropilmetil) -piperazin-1-il) -piridin-3-il] -benzoico, clorhidrato y piperidina. RMN-XH (300 MHz, D20) d 8.45 (d, ÍH) , 8.08 (d, ÍH) , 7.68 (d, 2H), 7.47 (d, 2H) , 7.16 (d, ÍH) , 4.72-3.34 (m, 12H) , 3.12 (d, 2H) , 1.77-1.49 (m, 6H) , 1.22-1.11 (m, ÍH) , 0.80 (q, 2H) , 0.47 (q, 2H) . CLAR (Método E) : tr = 3.39 min (96 %).
Ejemplo 138 (Procedimiento General J) {4- [6- (4-Ciclopropilpiperazin-l-il)piridin-3-il] fenil piperidin-1-ilmetanona, trifluoroacetato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 125, iniciando de ácido 4- [ 6- (4-ciclopropil-piperazin-l-il) - piridin-3-il] -benzoico, clorhidrato y piperidina. RMN-1!! (300 MHz, CD3OD) d 8.38-8.28 (m, 2H) , 7.73 (d, 2H) , 7.51 (d, 2H) , 7.46-7.41 (m, ÍH) , 4.03-3.95 (m, 2H) , 3.78- 3.55 (m, 6H), 3.51-3.35 (m, 4H) , 2.93-2.96 (m, ÍH) , 1.79- 1.48 (m, 7H) , 1.06-1.04 (m, 3H) . CLAR (Método D) : tr = 4.43 min (96 %).
Ejemplo 139 (Procedimiento General J) { 4- [6- (4-Ciclopentilpiperazin-1-il) piridin-3-il] fenil ' piperidin-1-ilmetanona, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 125, iniciando de ácido 4- [ 6- ( 4-Ciclopentil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -benzoico, clorhidrato y piperidina. RMN-1!! (300 MHz, CD3OD) d 8.46 (d, ÍH) , 8.06 (dd, ÍH) , 7.68 (d, 2H) , 7.47 (d, 2H) , 7.13 (dd, ÍH) , 4.70-4.09 (m, 2H) , 4.09-3.35 (m, 10H) , 3.35-3.28 (m, ÍH) , 2.35-2.23 (m, 2H) , 1.95-1.55 (m, 12H) . CLAR (Método E) : tr = 3.46 min (98 %).
Ejemplo 140 (Procedimiento General J) { 3- [6- (4-Isopropilpiperazin-1-il) piridin-3-il] fenil } morfolin- -ilmetanona, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 125, iniciando de ácido 3- [ 6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -benzoico y morfolina. RMN-XH (300 MHz, D20) d 8.23 (s, ÍH) , 8.15 (d, ÍH) , 7.55-7.52 (t, 2H), 7.37 (d, ÍH) , 7.66-7.21 (d, ÍH) , 4.36-4.26 (m, 2H) , 3.78-3.40 (m, 13H) , 3.30-3.17 (s, 2H) , 1.29 (d, 6H) . CLAR (Método C) : tr = 3.95 min (96 %).
Ejemplo 141 (Procedimiento General J) {3- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il)piridin-3-il] fenil} piperidin-1-ilmetanona, trifluoroacetato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 125, iniciando de ácido 3- [ 6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -benzoico y piperidina. RMN-XH (300 MHz, D20) d 8.31 (d, ÍH) , 8.17 (s, ÍH) , 7.64 (d, 2H), 7.52 (t, 2H), 7.37 (d, 2H) , 3.65-3.55 (m, 7H) , 3.34 (d, 2H), 3.29 (t, 4H) , 1.60-1.42 (d, 6H) , 1.29 (d, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 4.03 min (97 %).
Ejemplo 142 (Procedimiento General J) 3- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 125, iniciando de ácido 3- [ 6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -benzoico y dimetilamina, clorhidrato. RMN-1!! (300 MHz, D20) d 8.26 (d, 2H) , 8.20 (s, ÍH) , 7.56-7.51 (dd, 2H), 7.65 (d, ÍH) , 7.41-7.33 (dd, 2H) , 4.33 (d, 2H) , 3.64-3.54 (m, 5H) , 3.29 (t, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 2.92 (s, 3H) , 1.29 (d, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 2.52 min (97 %).
Ejemplo 143 (Procedimiento General J) { 4- [6- (4-CiclopentiIpiperazin-l-il) piridin-3-il] fenil) -(4-metilpiperazin-1-il) metanona, trifluoroacetato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 125, iniciando de ácido 3- [ 6- (4-Ciclopentil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -benzoico, clorhidrato y 1-metilpiperazina . RMN-XH (300 MHz, CD3OD) d 8.41-8.32 (m, 2H) , 7.77 (d, 2H) , 7.62 (d, 2H), 7.47 (d, ÍH) , 4.62-4.21 (m, 2H) , 4.01-3.35 (m, 11H), 3.25-3.05 (m, 2H) , 3.05-2.78 (m, 3H) , 2.52-2.12 (m, 2H) , 2.12-1.98 (m, 4H) , 1.98-1.51 (m, 6H) . CLAR (Método C) : tr = 4.29 min (96 %).
Ejemplo 144 (Procedimiento General J) { 4- [ 6- ( 4-CiclopropiIpiperazin-l-il) piridin-3-il] fenil }- (4-metilpiperazin-1-il) metanona, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 125, iniciando de ácido 3- [6- (4-ciclopropil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -benzoico, clorhidrato y 1-metilpiperazina. RMN-XH (300 MHz, CD30D) d 8.41 (s, ÍH) , 8.12-8.15 (m, ÍH) , 7.73 (d, 2H), 7.58 (d, 2H) , 7.21-7.24 (m, ÍH) , 4.03-3.95 (m, 5H) , 3.78-3.31 (m, 9H) , 3.09-3.30 (m, 2H) , 2.84-2.96 (m, 4H) , 0.92-1.14 (m, 4H) . CLAR (Método D) : tr = 4.43 min (96 %).
Ejemplo 145 (Procedimiento General J) [4- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] fenil } - (4-metoximetilpiperidin-1-il) -metanona, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 125, iniciando de ácido 3- [ 6- ( 4-isopropil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -benzoico, clorhidrato y 4-metoximetil-piperidina, clorhidrato. RMN-1!! (300 MHz, CD3OD) d 8.45 (d, ÍH) , 8.10 (dd, ÍH) , 7.70 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.16 (d, ÍH) , 4.72-4.45 (m, 2H) , 4.22-3.35 (m, 8H) , 3.32 (s, 3H) , 3.29-3.27 (m, 2H) , 3.21-2.95 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, ÍH) , 1.95-1.82 (m, 2H) , 1.75-1.62 (m, ÍH), 1.42 (d, 6H) , 1.41-1.15 (m, 2H) . CLAR (Método D) : tr = 4.34 min (97 %).
Ejemplo 146 (Procedimiento General J) 4- [ 6- (4-CiclopentiIpiperazin-l-il) piridin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 125, iniciando de ácido 3- [ 6- (4-Ciclopentil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -benzoico y dimetilamina. RMN-XH (300 MHz, CD3OD) d 8.50 (s, ÍH) , 8.00 (dd, ÍH) 7.68 (d, 2H) , 7.50 (d, 2H) , 7.05 (d, ÍH) , 4.75-4.50 (m, 2H) , 3.85-3.45 (m, 4H) , 3.25-3.17 (m, 3H) , 3.15-3.02 (m, 6H) , 2.33-2.15 (m, 2H) , 1.90-1.65 (m, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 4.83 min (97 %; Ejemplo 147 (Procedimiento General J) {4- [6- ( 4-Ciclopentilpiperazin-l-il) piridin-3-il] fenil} morfolin-4-ilmetanona, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 125, iniciando de ácido 3- [ 6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -benzoico y morfolina. RMN-1!! (300 MHz, CD3OD) d 8.50 (s, ÍH) , 8.05 (d, ÍH) 7.68 (d, 2H) , 7.50 (d, 2H) , 7.10 (d, ÍH) , 4.80-3.30 (m, 17H) , 2.30-2.15 (m, 2H) , 1.90-1.55 (m, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 4.77 min (96 %).
Ejemplo 148 (Procedimiento General J) 3- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) -4-metilpiridin-3-il] -N, N-dimetilbenzamida, trifluoroacetato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 125, iniciando de ácido 3- [ 6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -4-metil-piridin-3-il] -benzoico y dimetilamina, clorhidrato. RMN-1!! (300 MHz, CD3OD) d 7.98 (s, ÍH) , 7.58 (t, ÍH) , 7.48 (t, 2H) , 7.41 (s, ÍH) , 7.20 (s, ÍH) , 4.81-3.35 (m, 9H) , 3.12 (s, 3H) , 3.04 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.42 (d, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 3.95 min (97 %).
Ejemplo 149 (Procedimiento General J) 3- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) -5-metilpiridin-3-il] -N, N-dimetilbenzamida, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 125, iniciando de ácido 3- [ 6- ( 4-isopropil-piperazin-l-il) -5-metil-piridin-3-il] -benzoico y dimetilamina, clorhidrato.
RMN-1!! (300 MHz, CD3OD) d 8.42 (s, ÍH) , 7.97 (s, ÍH) , 7.73 (d, ÍH) , 7.67 (s, ÍH) , 7.56 (t, ÍH) , 7.43 (d, ÍH) , 3.88-3.70 (m, 2H) , 3.70-3.51 (m, 3H) , 3.47-3.32 (m, 3H) , 3.28-3.15 (m, 4H) , 3.03 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 1.43 (d, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 4.14 min (98 %) .
Ejemplo 150 (Procedimiento General J) 4- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) -5-metilpiridin-3-il] -N, N-dimetilbenzamida, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 125, iniciando de ácido 4- [ 6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -5-metil-piridin-3-il] -benzoico y dimetilamina, clorhidrato. RMN-1!! (300 MHz, CD30D) d 8.43 (d, ÍH) , 8.01 (d, ÍH) , 7.72 (d, 2H) , 7.53 (d, 2H) , 3.91-3.72 (m, 2H) , 3.70-3.51 (m, 3H) , 3.47-3.32 (m, 3H) , 3.21-3.09 (m, 4H) , 3.04 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 1.43 (d, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 4.11 min (95 %).
Ejemplo 151 (Procedimiento General J) 4- [6- (4-IsopropiIpiperazin-l-il) -4-metilpiridin-3-il] -N,N-dimetilbenzamida, trifluoroacetato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 125, iniciando de ácido 4- [ 6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -4-metil-piridin-3-il] -benzoico y dimetilamina, clorhidrato. RMN-XH (300 MHz, CD3OD) d 7.95 (s, ÍH) , 7.55 (d, 2H) , 7.47 (d, 2H), 7.35 (s, ÍH) , 4.73-3.35 (m, 9H) , 3.13 (s, 3H) , 3.04 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 1.42 (d, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 3.93 min (98 %).
Ejemplo 152 (Procedimiento General J) 4-[4-Isopropil-6- (4-isopropilpiperazin-l-il) piridazin-3-il] N, N-dimetilbenzamida, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 125, iniciando de ácido 4- [4-isopropil-6- (4-isopropilpiperazin-l-il) -piridazina-3-il] -benzoico y dimetilamina, clorhidrato. RMN-XH (400 MHz, CD30D) d 7.87 (s, ÍH) , 7.67 (t, 4H) , 4.90-3.31 (m, 9H) , 3.15 (s, 3H) , 3.08-3.05 (m, 4H) , 1.44 (d, 6H) , 1.27 (d, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 3.46 min (99 %).
Ejemplo 153 (Procedimiento General K) 1-Cielopropilmetil-4- [ 5- ( 4-piperidin-1-ilmetilfenil) piridin- 2-il] piperazina, trifluoroacetato Paso 1: 4- [6- (4-Cilopropilmetil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -benzonitrilo Se mezcló 1-ciclopropilmetil-piperazina (13 g, 94 mmol) con 4- ( 6-cloro-piridin-3-il) -benzonitrilo (5 g, 23 mmol). La mezcla se calentó a 140°C durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografia en columna (EtOAc : éter de petróleo = 1:1) en gel de silice para dar 2.7 g (43 %) de 4-[6-(4-cilopropilmetil-piperazin-1-il) -piridin-3-il] -benzonitrilo.
Paso 2: 4- [ 6- ( 4-Ciclopropilmetil-piperazin-l-il) -piridin-3-il]-benzaldehido A una solución de 4- [ 6- (4-cilopropilmetil-piperazin-1-il) -piridin-3-il] -benzonitrilo (2.0 g, 6.3 mmol) disuelto en THF (40 mL) se adicionó DIBAL-H (25 mL, 1 N) a -40°C. La mezcla se agitó 2 horas a -40°C y luego se adicionaron CH3OH (15 mL) , agua (100 mL) y NaOH 1 N (15 mL) a -40°C. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 300 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 50 mL) , se secaron (Na2S0 ) y se concentraron bajo presión reducida para dar 1.7 g (51 %) de 4- [ 6- (4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il) -piridin-3-il] -benzaldehido.
Paso 3: A una solución de 4- [ 6- (4-ciclopropilmetil- piperazin-1-il) -piridin-3-il] -benzaldehído (1.7 g, 3.18 mmol) disuelto en THF (15 mL) se adicionó agua (0.05 mL) , piperidina (0.33 g, 3.8 mmol), ácido acético (0.01 mL) y NaCNBH3 (400 mg, 6.4 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a 60°C y se concentró para dar un producto crudo, que se purificó adicionalmente por método F de CLAR para dar 540 mg (26 %) del compuesto del título como una sal de TFA. RMN-XH (300 MHz, D20) d 8.28 (d, ÍH) , 8.20 (d, ÍH) , 7.56 (d, 2H) , 7.45 (d, 2H) , 7.31 (d, ÍH) , 4.27-4.21 (m, 2H) , 4.13 (m, 2H) , 3.77-3.72 (m, 2H) , 3.59-3.51 (m, 2H) , 3.20-3.13 (m, 4H) , 3.00 (d, 2H) , 2.82-2.75 (m, 2H) , 1.77-1.42 (m, 5H) , 1.29-1.25 (m, ÍH) , 1.00-0.95 (m, ÍH) , 0.62-0.58 (m, 2H) , 0.26-0.24 (m, 2H) . CLAR (Método D) : tr = 3.76 min (96 %).
Ejemplo 154 (Procedimiento General K) [4- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] benzil } dimetilamina, trifluoroacetato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 153, iniciando de 4- [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -piridin-3- il] -benzaldehído y dimetilamina, clorhidrato. RMN-XH (300 MHz, D20) d 8.30 (d, ÍH) , 8.26 (d, ÍH) , 7.62 (d, 2H) , 7.48 (d, 2H) , 7.33 (d, ÍH) , 4.33-4.29 (m, 2H) , 4.23 (m, 2H) , 3.62-3.48 (m, 5H) , 3.28-3.15 (m, 2H) , 2.73 (s, 6H) , 1.26 (d, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 2.69 min (98 %).
Ejemplo 155 (Procedimiento General K) 3- (4-Ciclopentilpiperazin-l-il) -6- (4-piperidin-l-ilmetilfenil) piridazina, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 153, iniciando de 4- [ 6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -piridazina-3-il] -benzaldehido y piperidina. RMN-1!! (300 MHz, D20) d 8.06 (d, J=9.9 Hz, ÍH) , 7.80 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.67 (d, J=9.6 Hz, ÍH) , 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 4.44-4.38 (m, 2H) , 4.18 (m, 2H) , 3.65-3.61 (m, 2H) , 3.51-3.30 (m, 5H) , 3.16-3.07 (m, 2H) , 2.85-2.78 (m, 2H) , 2.03-1.96 (m, 2H) , 1.77-1.73 (m, 2H) , 1.61-1.52 (m, 9H) , 1.34-4.22 (m, 1 H) .
CLAR (Método D) : tr = 3.69 min (86 %).
Ejemplo 156 (Procedimiento General K) l-{ 4- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] bencil } -4-metiIpiperazina, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 153, iniciando de 4- [ 6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -benzaldehído y 1-metil-piperazina . RMN-1!! (300 MHz, D20) d 8.33 (d, ÍH) , 8.30 (d, ÍH) , 7.66 (d, 2H) , 7.53 (d, 2H) , 7.35 (d, ÍH) , 4.57-4.31 (m, 4H) , 3.65-3.53 (m, 13H) , 3.31-3.23 (m, 2H) , 2.90 (s, 3H) , 1.28 (d, 6H) . CLAR (Método C) : tr = 2.59 min (93 %).
Ejemplo 157 (Procedimiento General K) ( 1- { 4- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] bencil } piperidin-4-il) metanol, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 153, iniciando de 4- [ 6- ( 4-isopropil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -benzaldehido y 4-hidroximetilpiperidina . RMN-1!! (300 MHz, D20) d 8.32 (d, ÍH) , 8.18 (d, ÍH) , 7.61 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (d, ÍH) , 4.34-4.29 (m, 2H) , 4.21 (m, 2H) , 3.62-3.22 (m, 11H) , 2.94-2.86 (m, 2H) , 1.87-1.67 (m, 3H) , 1.29-1.25 (m, 8H) . CLAR (Método C) : tr = 2.82 min (97 %).
Ejemplo 158 (Procedimiento General K) l-Isopropil-4- [5- (4-piperidin-l-ilmetilfenil) piridin-2-il] piperazina, trifluoroacetato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 153, iniciando de 4- [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -benzaldehido y piperidina. RMN-XH (300 MHz, D20) d 8.27 (d, ÍH) , 8.16 (d, ÍH) , 7.59 (d, 2H) , 7.45 (d, 2H), 7.31 (d, ÍH) , 4.31-4.26 (m, 2H) , 4.17 (m, 2H) , 3.56-3.45 (m, 4H) , 3.31-3.17 (m, 4H) , 2.84-2.76 (m, 2H) , 1.82-1.44 (m, 6H) , 1.24 (d, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 4.45 min (87 %).
Ejemplo 159 (Procedimiento General K) { 4- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) piridazina-3-il] benzil dimetilamina, trifluoroacetato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 153, iniciando de 4- [ 6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -piridazin-3-il] -benzaldehído y dimetilamina, clorhidrato. RMN-XH (300 MHz, CD3OD) d 8.13-8.06 (m, 3H) , 7.67-7.61 (m, 3H) , 4.38(s, 2H) , 3.89-3.32 (m, 6 H) , 2.88 (s, 6H) , 1.41 (d, 6H) . CLAR (Método C) : tr = 3.79 min (96 %).
Ejemplo 160 (Procedimiento General K) 3- (4-Isopropilpiperazin-l-il) -6- (4-piperidin-l-ilmetilfenil) piridazina, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 153, iniciando de 4- [ 6- ( 4-isopropil-piperazin-l-il) -piridazin-3-il] -benzaldehído y piperidina. RMN-1H (300 MHz, CD3OD) d 8.12-8.05 (m, 3H) , 7.67-7.60 (m, 3H) , 4.35 (s, 2H) , 3.89-3.35 (m, 8H) , 2.98 (t, 2H) , 1.95-1.64 (m, 5H) , 1.62-1.48 (m, 1 H) , 1.41 (d, 6H) .
Ejemplo 161 (Procedimiento General K) 3- (4-Isopropilpiperazin-l-il) -6- [4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] piridazina, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 153, iniciando de 4- [ 6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -piridazin-3-il] -benzaldehído y 1-metilpiperazina. RMN-XH (300 MHz, CD3OD) d 8.19 (d, ÍH) , 7.98 (d, ÍH) , 7.76 (d, ÍH), 7.62 (d, ÍH), 4.01 (s, 2H) , 3.78-3.32 (m, 10H) , 3.19-3.02 (m, 4H) , 2.90 (s, 3H) , 1.95-1.64 (m, 5H) , 1.62- 1.48 (m, 1 H) , 1.41 (d, 6H) . CLAR (Método C) : tr = 3.74 min (97 %).
Ejemplo 162 (Procedimiento General K) ( 1- { 4- [ 6- ( 4-Isopropilpiperazin-l-il) piridazina-3-il] benzil} piperidin-4-il) metanol, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 153, iniciando de 4- [ 6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -piridazina-3-il] -benzaldehído y 4-hidroximetilpiperidina . RMN-1H (300 MHz, CD3OD) d 8.05-8.11 (m, 3H) , 7.58-7.67 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 3.78-3.38 (m, 10H) , 2.99-3.12 (m, 4H) , 1.46-2.05 (m, 5H) , 1.41 (d, 6H) . CLAR (Método C) : tE = 3.94 min (96 %).
Ejemplo 163 (Procedimiento General K) 4- {4- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il)piridazin-3-il] bencil morfolina, trifluoroacetato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 153, iniciando de 4- [ 6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -piridazina-3-il] -benzaldehído y morfolina. RMN-1H (300 MHz, CD3OD) d 8.12-8.06 (m, 3H) , 7.70-7.59 (m, 3H) , 4.43 (s, 2H) , 4.33-3.23 (m, 14H) , 1.41 (d, 6H) .
Ejemplo 164 (Procedimiento General K) l-Ciclopentil-4- [5- ( -piperidin-1-ilmetilf nil) piridin-2-il] piperazina, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 153, iniciando de 4- [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -benzaldehído y piperidina.
RMN-1!! (300 MHz, D20) d 8.26-8.22 (m, 2H) , 7.62 (d, 2H) , 7.47 (d, 2H), 7.27 (d, ÍH), 4.27 (d, 2H) , 4.20 (s, 2H) , 3.71 (d, 2H) , 3.55-3.42 (m, 3H) , 3.36 (d, 2H) , 3.20 (t, 2H) , 2.86 (t, 2H) , 2.08 (d, 2H) , 1.85-1.51 (m, 11H) , 1.41-1.30 (m, 1 H) . CLAR (Método D) : tr = 2.43 min (98 %).
Ejemplo 165 (Procedimiento General K) l-Ciclopropil-4- [5- (4-piperidin-l-ilmetilfenil) piridin-2-il] piperazina, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 153, iniciando de 4- [ 6- ( 4-ciclopropil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -benzaldehído y piperidina. RMN-1!! (300 MHz, CD30D) d 8.46 (s, ÍH) , 8.05 (d, ÍH) , 7.71 (d, 2H) , 7.57 (d, 2H) , 7.18-7.13 (m, ÍH) , 4.87 (s, 2H) , 4.18-3.72 (m, 4H) , 3.65-3.35 (m, 6H) , 3.08-2.82 (m, 3H) , 1.99-1.62 (m, 5H) , 1.39-1.61 (m, ÍH) , 1.05-1.15 (m, 2H) , 1.05-0.89 (m, 2H) . CLAR (Método C) : tr = 4.43 min (99 %).
Ejemplo 166 (Procedimiento General K) 3- (4-Ciclopropilmetilpiperazin-l-il) -6- (4-piperidin-l-ilmetilfenil) piridazina, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 153, iniciando de 4- [ 6- (4-ciclopropilmetil-piperazin-l-il) -piridazina-3-il] -benzaldehído y piperidina. RMN-1!! (300 MHz, CD3OD) d 8.24 (d, ÍH) , 8.08 (d, 2H) 7.80 (d, ÍH) , 7.70 (d, 2H) , 4.89-2.85 (m, 12H) , 3.22-2.92 (m, 4H) , 2.05-1.89 (m, 2H) , 1.89-1.75 (m, 3H) , 1.65-1.45 (m, ÍH) , 1.25-1.06 (m, ÍH) , 0.83-0.78 (m, 2H) , 0.52-0.40 (m, 2H) . CLAR (Método D) : tr = 3.04 min (98 %).
Ejemplo 167 (Procedimiento General K) 3- (4-Ciclopropilpiperazin-l-il) -6- (4-piperidin-l-ilmetilfenil) piridazina, trifluoroacetato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 153, iniciando de 4- [6- (4-ciclopropil-piperazin-l-il) -piridazin-3-il] -benzaldehído y piperidina. RMN-1!! (300 MHz, CDC13) : d 12.00 (s, ÍH) , 8.08 (d, 2H) , 7.81 (d, ÍH) 7.62 (d, 2H) , 7.15 (d, ÍH) , 4.25-4.00 (m, 4H) , 3.65-3.40 (m, 5H) , 2.85-2.40 (m, 6H) , 2.15-1.95 (m, 3H) , 1.95-1.85 (m, 3H), 1.52-1.31 (m, 2H) , 0.91 (d, 2H) . CLAR (Método D) : tr = 4.01 min (96 %).
Ejemplo 168 (Procedimiento General K) 4- {4- [2- (4-Ciclopropilpiperazin-l-il) pirimidin-5-il] bencil } morfolina, clorhidrato.
El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 153, iniciando de 4- [2- ( 4-ciclopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-il] -benzaldehido y morfolina. RMN-XH (300 MHz, DMSO-d6) d 11.6 (brs, ÍH) , 11.3 (brs, ÍH) , 8.85 (s, 2H) , 7.81-7.71 (m, 4H) , 4.82-4.69 (m, 2H) , 4.40-4.30 (m, 2H) , 4.00-3.77 (m, 4H) , 3.61-3.42 (m, 4H) , 3.34-3.00 (m, 6H) , 2.92-2.79 (m, ÍH) , 1.25-1.15 (m, 2H) , 0.86- 0.77 (m, 2H) . CLAR (Método Rx) : tr = 3 min (98 %) Ejemplo 169 (Procedimiento General L) N-{ 3- [6- (4-Isopropilpiperazin-1-il) piridazina-3-il] fenil } acetamida, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 170, iniciando de 3- [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -piridazin-3-il] -fenilamina y acetil-cloruro . RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 10.08 (s, ÍH), 9.78 (s, ÍH) , 8.33 (s, ÍH) , 7.97 (d, ÍH) , 7.62 (t, 2H) , 7.53 (d, ÍH) , 7.40 (t, ÍH), 4.60 (d, 2H), 3.61-3.50 (m, 3H) , 3.34-3.25 (m, 2H) , 3.16-3.13 (m, 2H) , 2.05 (s, 3H) , 1.28 (d, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 2.28 min (96 %).
Ejemplo 170 (Procedimiento General L) N-{ 3- [6- (4-Ciclopropilpiperazin-l-il) piridazin-3-il] fenil } acetamida Paso 1: 3- (4-Ciclopropil-piperazin-l-il) -6- (3-nitro-fenil) piridazina A una solución de 3-cloro-6- (3-nitro-fenil) -piridazina (10.0 g, 424 mmol) en n-BuOH (150 mL) se adicionó 1-ciclopropil-piperazina (8.55 g, 678 mmol) y NH4C1 (2.27 g, 424 mmol) y la mezcla se agitó durante 48 horas a 80°C. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con agua. Después de la alcalización con amoniaco, la mezcla se extrajo con acetato de, etilo. El extracto se secó (Na2S04) y se concentró para dar 7.2 g de 3- (4-ciclopropil-piperazin-1-il) -6- (3-nitro-fenil) -piridazina cruda . RMN-XH (300 MHz, DMSO-dg) d 8.85 (s, ÍH) , 8.45 (d, ÍH) , 8.22 (d, ÍH), 8.11 (d, ÍH), 7.89-7.66 (m, ÍH) , 7.39 (d, ÍH) , 3.69-3.65 (m, 4H) , 2.80-2.76 (m, 4H) , 1.78-1.65 (m, ÍH) , 0.54-0.38 (m, 4H) .
Paso 2: 3- [6- (4-Ciclopropil-piperazin-l-il) -piridazin-3-il] fenilamina A una solución de 3- ( 4-ciclopropil-piperazin-l-il) -6- (3-nitro-fenil) -piridazina (3.60 g, 11 mmol) en etanol (18 mL) se adicionó a agua (30 mL) y Fe en polvo (1.86 g, 33 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas a 80°C. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na S0 ) y se concentró para dar 2.32 g (71 %) de 3- [ 6- (4-ciclopropil-piperazin-l-il) -piridazin-3-il] -fenilamina .
Paso 3: A una solución de 3- [ 6- (4-ciclopropil-piperazin-l-il) -piridazin-3-il] -fenilamina (400 mg, 1.36 mmol) en CH2C12 (25 mL) se adicionó trietilamina (275 mg, 2.72 mmol). Entonces, se adicionó gota a gota cloruro de acetilo (171 mg, 2.18 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con agua (15 mL) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S0-?) y se concentró para dar un producto crudo, que se re-cristalizó a partir de MeOH.
Esto dio 201 mg (48 %) del compuesto del título. RMN-1!! (300 MHz, CD30D) ) d 8.09 (s, ÍH) , 7.82 (d, ÍH) , 7.66- 7.62 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, ÍH) , 7.33 (d, ÍH) , 3.69-3.65 (m, 4H) , 2.80-2.76 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H) , 1.74-1.71 ( , ÍH) , 0.54-0.49 (m, 4H) . CLAR (Método D) : tr = 2.82 min (95 %).
Ejemplo 171 (Procedimiento General L) {3-[6-(4-Ciclopropilpiperazin-l-il)piridazin-3-il]fenil amida del ácido ciclopropanocarboxílico El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 170, iniciando de 3- [ 6- ( 4-ciclopropil-piperazin-l-il) -piridazin-3-il] -fenilamina y cloruro de ciclo-propanocarbonilo . RMN-1!! (300 MHz, CD3OD) ) d 8.08 (d, ÍH) , 7.82 (d, ÍH) , 7.66-7.62 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, ÍH) , 7.33 (d, ÍH) , 3.69-3.65 (m, 4H), 2.80-2.77 (m, 4H) , 1.79-1.71 (m, 2H) , 0.97-0.94 (m, 2H), 0.89-0.85 (m, 2H) , 0.55-0.49 (m, 4H) . CLAR (Método D) : tr = 3.18 min (97 %).
Ejemplo 172 (Procedimiento General L) N- {4- [6- (4-Ciclopropilpiperazin-l-il)piridazin-3-il] fenil} acetamida, trifluoroacetato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 170, iniciando de 4- [ 6- ( 4-ciclopropil-piperazin-l-il ) -pir idazin- 3 -il ]- fenilamina y cloruro de acetilo. RMN-1!! (300 MHz, CD3OD) ) d 8.31 (d, ÍH) , 7.96-7.88 (m, 3H) , 7.81 (d, 2H) , 4.20-3.95 (m, 4H) , 3.70-3.58 (m, 4H) , 2.94-2.86 (m, ÍH) , 2.16 (s, 3H) , 1.14-0.96 (m, 4H) . CLAR (Método D) : tr = 2.74 min (98 %) .
Ejemplo 173 (Procedimiento General L) {4- [6- (4-Ciclopropilpiperazin-l-il)piridazin-3-il] fenil} amida del ácido ciclopropanocarboxílico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 170, iniciando de 4- [ 6- (4-ciclopropil-piperazin-l-il) -piridazin-3-il] -fenilamina y cloruro de ciclopropanocarbonilo. RMN^H (300 MHz, DMSO-d6) d 10.30 (s, ÍH) , 7.93 (d, 2H) , 7.86 (d, ÍH), 7.67 (d, 2H) , 7.30 (d, ÍH) , 3.57-3.54 (m, 4H) , 2.64-2.62 (m, 4H) , 1.79-1.74 (m, ÍH) , 1.65-1.62 (m, ÍH) , 0.78 (d, 4H) , 0.43-0.41 (m, 2H) , 0.35-0.30 (m, 2H) . CLAR (Método D) : tr = 2.52 min (93 %).
Ejemplo 174 (Procedimiento General L) { 4- [6- (4-Ciclopropilperhidro-l, 4-diazepin-1-il) piridazin-3-il] -fenil] amida del ácido ciclopropanocarboxílico, diclorhidrato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 176, iniciando de 4- [ 6- (4-isopropil-perhidro-l, 4-diazepin-l-il) -piridazin-3-il] -fenilamina y del ácido ciclopropanocarboxílico. RMN-1!! (400 MHz, CD3OD) ) d 8.44 (d, ÍH) , 8.03 (d, ÍH) , 7.94 (m, 2H) , 7.85 (m, 2H) , 4.22 (amplio m, 2H) , 3.89 (t, 2H) , 3.71 (amplio m, 4H) , 3.30 (m, ÍH) , 2.48 (amplio m, 2H) , 1.82 (m, ÍH) , 1.22 (m, 2H) , 1.00 (m, 4H) , 0.91 (m, 2H) . CLAR-MS (Método G) : M+l = 378; tr= 0.96 min.
Ejemplo 175 (Procedimiento General L) N-[4- (4-Isopropil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinil-5'-il)fenil]-2, 2-dimetilpropion-amida, clorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 176, iniciando de 4- (4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipirazinil-5 ' -il) fenilamina y ácido tert-butilcarboxílico . CLAR-MS (Método G) : M+l = 382; tr= 1.23 min.
Ejemplo 176 (Procedimiento General L) [4- (4-Isopropi1-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipirazinil-5 ' -il) fenil] amida del ácido tetrahidropiran-4-carboxílico, diclorhidrato Una mezcla de ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico (0.313 g, 2.19 mmol), HOBt (0.368 g, 2.40 mmol), EDAC (0.46 g, 2.40 mmol) y TEA (0.243 g, 2.40 mmol) en DMF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se adicionó una solución de 4- (4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ]bipirazinil-5' -il) fenilamina (0.65 g, 2.19 mmol) en DMF (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas hadiciomales . La mezcla de reacción se purificó por Método B de CLAR preparativa para dar 240 mg de una sal de TFA. La sal de TFA se disolvió en MeOH y se adicionó HCl en éter distilico. La evaporación de los volátiles in vacuo dio 186 mg (18 %) del compuesto del titulo. RMN-XH (400 MHz, CD3OD) ) d 8.90 (s, ÍH) , 8.49 (s, ÍH) , 7.95 (d, 2H) , 7.70 (d, 2H) , 4.55-4.45 (m, 2H) , 3.95-3.87 (m, 2H) , 3.55-3.45 (m, 5H) , 3.40-3.30 (m, 2H) , 3.15-3.05 (m, 2H) , 2.70-2.60 (m, ÍH) , 1.75-1.60 (m, 4H) , 1.30 (d, 6H) .
CLAR-MS (Método G) : M+l = 410; tr= 1.037 min.
Ejemplo 177 (Procedimiento General L) N-[4-(4-Isopropil-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [ 1, 2' ] bipirazinil-5 ' -il) fenil] -N-metilacetamida, diclorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 170, iniciando de N- [4- (4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [ 1, 2' ] bipirazinil-5 ' -il) fenil] -N-metil-amina y anhídrido de ácido acético. RMN-1!! (400 MHz, CD30D) ) d 8.95 (s, ÍH) , 8.60 (s, ÍH) , 8.04 (d, 2H) , 7.35 (d, 2H) , 4.80-4.72 (m, 2H) , 3.73-3.62 (m, 5H) , 3.40-3.28 (m, 5H) , 1.95 (amplio, 3H) , 1.45 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M+l = 354; tr= 1.27 min.
Ejemplo 178 (Procedimiento General L) [4- (4-Isopropil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinil-5 ' -il) -fenil] metilamida del ácido ciclopropanocarboxílico, diclorhidrato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 176, iniciando de N- [4- (4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2' ] bipirazinil-5 ' -il) fenil] -N-metil-amina y ácido ciclopropanocarboxílico. RMN-1!! (400 MHz, CD3OD) ) d 8.90 (s, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 8.05 (d, 2H), 7.55 (d, 2H) , 4.80-4.70 (m, 2H) , 3.72-3.55 (m, 5H) , 3.40-3.25 (m, 5H) , 1.57-1.50 (m, ÍH) , 1.45 (d, 6H) , 0.95 (m, 2H) , 0.72 (m, 2H) . CLAR-MS (Método G) : M+l = 380; tr= 1.10 min.
Ejemplo 179 (Procedimiento General L) N-[4- (4-Isopropil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1 , 2' ] bipirazinil- 5 ' -il) -2-metoxifenil] acetamida, diclorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 170, iniciando de 4- (4-isopropil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2' ] bipirazinil-5 ' -il) -2-metoxifenil-amina y anhidrido de ácido acético. RMN-1!! (400 MHz, CD3OD) ) d 8.75 (s, ÍH) , 8.40 (s, ÍH) , 8.15 (d, ÍH) , 7.60 (s, ÍH) , 7.45 (d, ÍH) , 4.72-4.65 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.68-3.58 (m, 3H) , 3.40-3.22 (m, 4H) , 2.20 (s, 3H) , 1.45 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M+l = 370; tr= 1.004 min.
Ejemplo 180 (Procedimiento General L) [4- (4-Isopropil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinil-5 ' -il) -fenil] amida del ácido ciclohexanocarboxílico, clorhidrato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 176, iniciando de ácido ciclohexilcarboxilico y 4- (4-isopropil-3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[l,2' ]-bipirazinil-5'-il) fenilamina . CLAR-MS (Método G) : M+l = 408; tr= 1.34 min.
Ej emplo 181 ( Procedimiento General M) 2- [4- ( 4-Isopropil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [ 1 , 2 ' J bipirazinil- 5 ' -il ) fenoxi ] -N, N-dimetilacetamida , diclorhidrato Se disolvió 4- (4-isopropil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ]bipirazinil-5 ' -il) fenol (0.15 g, 0.404 mmol) en DMF (4 L) en un frasco de microondas de 5 m . Se adicionó NaH (0.039 g, 1.62 mmol) lentamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó cloro-N, N-dimetilacetamida (0.147 g, 1.21 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 2.5 h a 1309C en un horno de microondas. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo y el residuo se redisolvió en una mezcla de DCM y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se evaporaron, se redisolvieron en y MeOH y purificaron por Método B de CLAR preparativa. Esto dio un aceite que se trató con HCl en éter dietílico para dar un material sólido. La recristalización a partir de acetona y MeOH dio 75 mg (41 %) del compuesto del título.
R N^H (400 MHz, CD3OD) ) d 8.75 (s, ÍH) , 8.35 (s, ÍH) , 7.85 (d, 2H) , 7.1 (d, 2H) , 4.65 (d, 2H) , 3.65 (m, 3H) , 3.2-3.5 (m, 6H) , 3.1 (s, 3H) , 2.95 (s, 3H) , 1.45 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M+l = 384; tr= 0.995 min. Ejemplo 182 (Procedimiento General N) 5 ' - [4- (1, l-Dioxoisotiazolidin-2-il) fenil] -4 -isopropi1-3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinilo, diclorhidrato Una mezcla de 4- (4-isopropil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2' ]bipirazinil-5'-il) fenilamina (0.34 g, 1.14 mmol), cloruro de 3-cloro-l-propanosulfonilo (0.20 g, 1.14 mmol) y TEA (0.12 g, 1.14 mmol) en DMF se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se adicionó NaH (0.055 g, 2.29 mmol) y se continuó la agitación durante 5 h. La mezcla de reacción se transfirió a un frasco de microondas (20 mL) y se calentó durante 1000 segundos a 80°C en un horno de microondas. La mezcla de reacción se evaporó in va cuo y se redisolvió en una mezcla de DCM y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se evaporaron in vacuo, se re-disolvieron en MeOH y se purificaron por el Método B de CLAR preparativa. Esto dio 220 rrg de un sólido que se re-disolvió en MeOH y se trató con HCl en éter dietilico. Los volátiles se evaporaron para dar 126 mg (22 %) del compuesto del titulo. RMN-1!! (400 MHz, CD3OD) ) d 9.05 (s, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) , 7.86 (d, 2H) , 7.4 (d, 2H) , 4.75 (d, 2H) , 3.85 (t, 2H) , 3.65 (m, 7H) , 3.5 (t, 2H) , 2.55 (m, 2H) , 1.45 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M+l = 402; tr= 1.114 min.
Ejemplo 183 (Procedimiento General A) 6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) - [3, 3' ] bipiridinilo, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 1-isopropilpiperazina y 6-cloro- [3,3' ]bipiridinilo. RMN^H (300 MHz, CD3OD) ) d 1.25 (d, 6H) , 2.19 (t, 2H) , 3.40-3.59 (m, 5H), 4.37 (d, 2H) , 7.26 (d, ÍH) , 8.01 (t, ÍH) , 8.19 (d, ÍH), 8.34 (s, ÍH), 8.71-8.64 (m, 2H) , 8.93 (s, ÍH) . CLAR (Método D) : tr = 2.51 min (98 %).
Ejemplo 184 (Procedimiento General A) 6- ( -IsopropiIpiperazin-l-il) -[3,4'] bipiridinilo, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 1-isopropilpiperazina y 6-cloro-[3,4'] bipiridinilo. RMN-1!! (300 MHz, D20) d 1.09 (d, 6H) , 3.15 (t, 2H) , 3.36 (t, 2H) , 3.56-3.46 (m, 3H) , 4.57 (d, 2H) , 7.10 (d, 1H) , 8.16 (dd, 3H) , 8.58 (d, 3H) . CLAR (Método D) : tr = 2.53 min (99 %).
Ejemplo 185 (Procedimiento General A) 6 ' - ( 4-Isopropilpiperazin-l-il) - [2, 3' ]bipiridinilo, trifluoroacetato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 1-isopropilpiperazina y 6'-cloro-[2,3' ]bipiridinilo. RMN-XH (300 MHz, D20) d 8.75-8.63 (m, 2H) , 8.58-8.47 (m, ÍH) , 8.28-15 (m, 2H) , 7.87 (t, J=6.3, 7.2 Hz, ÍH) , 7.17 (d, J=9.3 Hz, ÍH) , 4.61 (d, J=14.1 Hz, 2H) , 3.75-3.52 (m, 3H) , 3.44-3.53 (m, 2H) , 3.20-3.43 (m, 2H) , 1.39 (d, J=6.9 Hz, 6H) . CLAR (Método C) : tr = 2.45 min (97 %).
Ejemplo 186 (Procedimiento General A) 6' - (4-Etilpiperazin-l-il) -[2,3' ] bipiridinilo El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 1-etilpiperazina y 6 ' -cloro- [2 , 3 '] bipiridinilo . RMN^H (300 MHz, D20) d 8.70 (d, J=2.1 Hz, ÍH) , 8.54 (d, J=4.2 Hz, ÍH), 8.13 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, ÍH) , 7.90-7.70 (m, 2H) , 7.35-7.24 (m, ÍH) , 6.92 (d, J=9 Hz, ÍH) , 3.66 (t, J=5.1 Hz, 4H) , 2.63 (t, J=5.1 Hz, 4H) , 2.52 (q, J=7.2 Hz, 2H) , 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H) .
CLAR (Método C) : tr = 2.23 min (97 %).
Ejemplo 187 (Procedimiento General A) 6 ' - (4-Isopropilpiperazin-1-il) -6-metil- [2,3'] bipiridinilo, trifluoroacetato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 1-isopropil-piperazina y 6 ' -cloro-6-metil- [2,3'] bipiridinilo. RMN-1!! (300 MHz, D20) d 8.44 (d, ÍH) , 8.26 (t, ÍH) , 8.01 (dd, ÍH) , 7.83 (d, ÍH) , 7.60 (d, ÍH) , 7.05 (d, ÍH) , 4.45 (d, 2H) , 3.60-3.40 (m, 3H) , 3.31 (t, 2H) , 3.13 (t, 2H) , 2.67 (s, 3H) , 1.25 (d, 6H) . CLAR (Método C) : tr = 2.70 min (100 %).
Ejemplo 188 (Procedimiento General A) 6 ' - (4-Etilpiperazin-l-il) -6-metil- [2,3'] bipiridinilo El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 1-etil-piperazina y 6 ' -cloro-6-metil- [2,3' ] bipiridinilo . RMN-1!! (300 MHz, CD3OD) ) d 8.66 (d, ÍH) , 8.11 (dd, ÍH) , 7.70 (t, ÍH) , 7.51 (d, ÍH) , 7.14 (d, ÍH) , 6.90 (d, ÍH) , 3.63 (d, 4H) , 2.65-2.40 (m, 9H) , 1.15 (t, 3H) . CLAR (Método C) : tr = 2.42 min (98 %).
Ejemplo 189 (Procedimiento General A) 2- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] quinolina, trifluoroacetato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 2- ( 6-cloro-piridin-3-il) -quinolina y 1- isopropil-piperazina . RMN-XH (300 MHz, CD3OD) ) d 8.87 (s, ÍH) , 8.40-8.25 (m, 2H) , 8.04 (d, ÍH) , 7.95-7.85 (m, 2H) , 7.80-7.60 (m, ÍH) , 7.58- 7.48 (m, ÍH) , 6.96 (d, ÍH) , 3.67 (t, 4H) , 2.80-2.65 (m, 5H) , 1.13 (d, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 3.40 min (97 %). Ejemplo 190 (Procedimiento General A) N-{ 3- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) -4-metiIpiridazin-3-il] fenil } acetamida, trifluoroacetato Paso 1: N- [3- (6-Cloro-5-metil-piridazin-3-il) -fenil] -acetamida y N- [3- (6-cloro-4-metil-piridazin-3-il) fenil] acetamida Una solución de ácido 3-acetamidofenilborónico (6.6 g, 37 mmol), 3, 6-dicloro-4-metil-piridazina (5 g, 31 mmol) y Pd(PPh3)4 (3.5 g, 3 mmol) en DMF (180 mL, desgasificada) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h.
Entonces, se adicionó carbonato de sodio (12.3 g en 45 mL de agua, desgasificada) . La mezcla se calentó con agitación a 80°C durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (100 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por romatografia en columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo = 1:1) para dar 3 g (38 %) de una mezcla de N-[3- (6-cloro-5-metil-piridazin-3-il) -fenil] -acetamida y N-[3-(6-cloro-4-metil-piridazin-3-il) -fenil] -acetamida, que se usó directamente en el siguiente paso.
Paso 2: La mezcla de isómeros (1.5 g, 5.9 mmol) del paso anterior y 1-isopropil-piperazina (3.7 g, 28.5 mmol) se calentó a 200°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (30 mL) . La mezcla se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró para dar un producto crudo, que se purificó por el Método F de CLAR preparativa para dar 358 mg (11 %) de N-{ 3- [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -4-metil-piridazin-3-il] -fenil } -acetamida y 195 mg (6 %) de N-{3- [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -5-metil-piridazin-3-il] -fenil }-acetamida como sales de TFA. N-{3-[6- (4-isopropi1-piperazin-l-il) -4-metil-piridazin-3- il] -fenil } -acetamida, trifluoroacetato: RMN-XH (300 MHz, D20) d 7.90 (s, ÍH) , 7.76 (d, ÍH) , 7.63-7.55 (m, 2H) , 7.43-7.35 (m, ÍH) , 4.61 (dd, 2H) , 3.72-3.56 (m, 3H) , 3.56-3.45 (m, 2H) , 3.35-3.20 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 1.37 (d, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 2.85 min (96 %).
Ejemplo 191 (Procedimiento General A) N-{ 3- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) -5-metilpiridazin-3-il] fenil Jacetamida, trifluoroacetato El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 195. RMN-1!! (300 MHz, D20) d 8.23 (s, ÍH) , 7.98 (t, ÍH) , 7.68-7.55 (m, 3H), 4.12-3.98 (m, 2H) , 3.70-3.54 (m, 3H) , 3.50-3.30 (m, 4H) , 2.58 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 1.39 (d, 6H) . CLAR (Método D) : tE = 3.30 min (97 %).
Ejemplo 192 (Procedimiento General A) 3- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) -4-metilpiridazin-3-il] -N,N-dimetilbenzamida, trifluoroacetato Paso 1: 3- (6-Cloro-5-metil-piridazin-3-il) -N, N-dimeti1-benzamida 3- ( 6-cloro-4-metil-piridazin-3-il) -N, N-dimeti1-benzamida Una solución de ácido N, N-dimetilbenzamida-3-borónico (7 g, 36.5 mmol), 3, 6-dicloro-4-metil-piridazina (5 g, 30.5 mmol) y Pd(PPh3)4 (1.7 g, 1.5 mmol) en DMF (180 mL, desgasificado) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Entonces se adicionó carbonato de sodio (12.1 g en 45 mL de agua, desgasificada) y la mezcla se calentó con agitación a 80°C durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (100 L) , se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo = 1:1). Esto dio 2.8 g (32 %) de una mezcla de 3- (6-cloro-5-metil-piridazin-3-il) -N, N-dimetilbenzamida y 3- ( 6-cloro-4-metil-piridazin-3-il) -N, N-dimetilbenzamida, que se usó directamente en el siguiente paso.
Paso 2: La mezcla de isómeros (1.5 g, 5.9 mmol) del paso anterior y 1-isopropil-piperazina (3.7 g, 28.5 mmol) se calentó a 200°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h.
La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometane (30 mL) . La mezcla se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró para dar un producto crudo, que se purificó por el Método F de CLAR preparativa para dar 185 mg (6 %) de 3- [ 6- ( 4-isopropil-piperazin-l-il) - 4-metil-piridazin-3-il] -N, N-dimetil-benzamida y 373 mg (12 %) de 3- [ 6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -5-metil-piridazin-3-il] -N, N-dimetil-benzamida como sales de TFA. 3- [6- (4-Isopropil-piperazin-l-il ) -4-metil-piridazin-3-il ] - N, N-dimetil-benzamida, trifluoroacetato: RMN-XH (400 MHz, D20) d 7.83 (s, ÍH) , 7.69-7.56 (m, 3H) , 7.56 (s, ÍH) , 4.53 (d, 2H) , 3.63-3.50 (m, 3H) , 3.50-3.39 (m, 2H) , 3.30-3.15 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 2.92 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 1.29 (d, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 3.02 min (99 %).
Ejemplo 193 (Procedimiento General A) 3- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) -5-metilpiridazin-3-il] -N, N-dimetilbenzamida, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 197. RMN-XH (400 MHz, D20) d 8.24 (s, ÍH) , 7.90 (d, ÍH) , 7.81 (s, ÍH) , 7.70-7.58 (m, 2H) , 4.02 (d, 2H) , 3.63-3.48 (m, 3H) , 3.48-3.27 (m, 4H) , 3.03 (s, 3H) , 2.92 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 1.31 (d, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 3.49 min (98 %).
Ejemplo 194 (Procedimiento General A) 4- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) -4-metilpiridazin-3-il] -N, N-dimetilbenzamida, trifluoroacetato Paso 1 4- ( 6-Cloro-5-metil-piridazin-3-il) -N, N-dimetil-benzamida y 4- (6-cloro-4-metil- piridazin-3-il) -N, N-dimetil-benzamida .
Una solución del ácido N, N-dimetilbenzamida-4-borónico (7 g, 36.5 mmol), 3, 6-dicloro-4-metil-piridazina (5 g, 31 mmol) y Pd(PPh3)4 (1.7 g, 1.5 mmol) en DMF (180 mL, desgasificado) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Entonces, se adicionó carbonato de sodio (12.3 g en 45 mL agua, desgasificado) y la mezcla se calentó con agitación a 80°C durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (100 mL) , se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna y gel de silice (EtOAc/éter de petróleo = 1:1). Esto dio 2.5 g (28 %) de una mezcla de 4- ( 6-cloro-5-metil-piridazin-3-il) -N, N-dimetilbenzamida y 4- ( 6-cloro-4-metil-piridazin-3-il) -N, N-dimetilbenzamida, que se usó directamente en el siguiente paso.
Paso 2: La mezcla de isómeros (1.5 g, 5.9 mmol) del paso anterior y 1-isopropil-piperazina (3.7 g, 28.5 mmol) se calentó a 200°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (30 mL) . La mezcla se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró para dar un producto crudo que se purificó por Método F de CLAR preparativa para dar 256 mg (8 %) de 4- [ 6- ( -isopropil-piperazin-l-il) -4-metil-piridazin-3-il] -N, N-dimetil-benzamida y 278 mg (9 %) de 4- [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -5-metil-piridazin-3-il] -N, N-dimetil-benzamida como sales de TFA. 4- [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -4-metil-piridazin-3-il ] -N, N-dimetil-benzamida : RMN-1!! (300 MHz, CD3OD) ) d 7.76 (s, ÍH) , 7.70-7.60 (m, 4H) , 4.70-3.35 (m, 9H) , 3.13 (s, 3H) , 3.03 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 1.42 (d, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 2.89 min (92 %).
Ejemplo 195 (Procedimiento General A) 4- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) -5-metilpiridazin-3-il] -N,N-dimetilbenzamida, trifluoroacetato El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 194. RMN-XH (300 MHz, CD3OD) ) d 8.14 (s, ÍH) , 8.07 (d, 2H) , 7.61 (d, 2H), 4.10-3.90 (m, 2H) , 3.70-3.55 (m, 3H) , 3.55-3.32 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.03 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 1.43 (d, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 3.38 min (91 %).
Ejemplo 196 (Procedimiento General A) N-{ - [6- (4-IsopropiIpiperazin-l-il) -5-metilpiridazin-3-il] fenil } acetamida, trifluoroacetato El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 72. RMN-1!! (300 MHz, D20) d 8.10 (s, ÍH) , 7.95 (dd, 2H) , 7.78 (d, 2H) , 4.02-3.85 (m, 2H) , 3.70-3.50 (m, 3H) , 3.50-3.32 (m, 4H) , 2.52 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) , 1.44 (d, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 3.26 min (94 %) .
Ejemplo 197 (Procedimiento General A) 1 ' - (6-Piridin-4-il-piridazin-3-il) -[1,4' ] bipiperidinilo El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 3-cloro-6-piridin-4-il-piridazina y 4-piperidinopiperidina . RMN-1!! (400 MHz, DMSO-D6) d 8.67 (dd, 2H) , 8.04 (m, 3H) , 7.40 (d, ÍH) , 4.53 (d, 2H) , 2.95 (t, 2H) , 2.56 (m, ÍH) , 2.45 (m, 4H) , 1.82 (d, 2H) , 1.48 (m, 6H) 1.38 (m, 2H) . CLAR-MS (Método G) : M+l = 324; tE= 0.54 min.
Ejemplo 198 (Procedimiento General A) 3- (Piridin-3-il) -6- [ ( 4-pirrolidin-1-il) piperidin-1-il] piridazina El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 3-cloro-6- (piridin-3-il) -piridazina y 4-(l-pirrolidinil) piperidina. RMN-XH (400 MHz, DMSO-dg) d 9.22 (d, ÍH) , 8.61 (dd, ÍH) , 8.39 (dt, ÍH) , 8.01 (d, ÍH) , 7.51 (m, 1H) , 7.40 (d, ÍH) , 4.34 (dt, 2H) , 3.09 (m, 2H) , 2.56 (s, 4H) , 2.33 (m, ÍH) , 1.95 (m, 2H) , 1.69 (m, 4H) , 1.44 (m, 2H) .
CLAR-MS (Método G) : M+l = 310; tr= 0.38 min Ejemplo 199 (Procedimiento General A) 1' -(6-Piridin-3-il-piridazin-3-il)- [1,4'] bipiperidinilo El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 3-cloro-6- (piridin-3-il) -piridazina y 4-piperidinopiperidina . RMN-XH (400 MHz, CD3OD) ) d 9.47 (d, ÍH) , 9.11 (dt, ÍH) , 8.93 (d, ÍH) , 8.40 (d, ÍH), 8.15 (q, ÍH) , 7.94 (d, ÍH) , 4.66 (d, 2H) , 3.66 (m, ÍH) , 3.58 (d, 2H) , 3.36 (t, 2H) , 3.08 (t, 2H) , 2.38 (d, 2H) , 1.80-2.00 (m, 7H) , 1.54 (m, ÍH) . CLAR-MS (Método G) : M+l = 324; tr= 0.55 min.
Ejemplo 200 (Procedimiento General A) 3- (Piridin-4-il) -6- [ (4-pirrolidin-l-il) piperidin-1-il] piridazina El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 3-cloro-6- (piridin-4-il) -piridazina y 4-(l-pirrolidinil) piperidina. RMN-XH (400 MHz, CDC13) d 8.69 (d, 2H) , 7.90 (d, 2H) , 7.67 (d, ÍH) , 7.01 (d, ÍH), 4.47 (d, 2H) , 3.12 (m, 2H) , 2.67 (s, 4H), 2.40 (m, ÍH) , 2.07 (d, 2H) , 1.83 (s, 4H) , 1.67 (m, 2H) . CLAR-MS (Método G) : M+l = 310; tr= 0.46 min.
Ejemplo 201 (Procedimiento General A) 4-Pirrolidin-l-il-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ,5' ,3] terpiridina El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 6-cloro- [3, 3 '] bipiridinilo y 4-(l- pirrolidinil) piperidina. RMN-XH (400 MHz, CD3OD) ) d 8.74 (d, ÍH) , 8.46 (dd, ÍH) , 8.39 (d, ÍH), 8.03 (dt, ÍH) , 7.86 (dd, ÍH) , 7.49 (q, ÍH) , 6.95 (d, ÍH) , 4.40 (d, 2H) , 2.92 (m, 2H) , 2.67 (t, 4H) , 2.35 (m, ÍH) , 2.05 (d, 2H) , 1.82 (m, 4H) , 1.51 (m, 2H) . CLAR-MS (Método G) : M+l = 309; tr= 0.28 min.
Ejemplo 202 (Procedimiento General A) 1-Isopropil-4- ( 6-fenilpiridin-3-il) piperazina, diclorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 5-bromo-2-fenilpiridina y 1-isopropilpiperazina . RMN-XH (400 MHz, CD3OD) ) d 8.41 (m, ÍH) , 8.13 (m, 2H) , 7.90-7.85 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 3H) , 4.3-4.1 (m, 2H) , 3.75-3.55 (m, 3H) , 3.50-3.30 (m, 4H) , 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M+l = 282; tr= 0.76 min.
Ejemplo 203 (Procedimiento General A) (R)-2-[6-(3, 4-Dimetoxifenil) piridazin-3-il] octahidropirido [1, 2-a] pirazina, diclorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, iniciando de 3-cloro-6- (3, 4-dimetoxi-fenil) -piridazina y (R) -octahidro-piridol [1, 2-a] -pirazina, diclorhidrato. RMN^H (400 MHz, CD3OD) ) d 8.55 (d, ÍH) , 8.22 (d, ÍH) , 7.60-7.54 (m, 2H), 7.21 (d, ÍH) , 4.73-4.58 (m, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 3.72-3.52 (m, 3H) , 3.50-3.35 (m, 3H) , 3.15-3.05 (m,lH), 2.12-2.05 (m, ÍH) , 2.02-1.93 (m, 3H) , 1.81-1.63 (m, 2H) . CLAR-MS (Método G) : M+l = 355; tr= 0.955 min.
Ejemplo 204 (Procedimiento General B) N-{ 3- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] bencil } acetamida, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 39, iniciando de 3- ( 6- (4-isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il]bencilamina y cloruro de acetilo. RMN-XH (300 MHz, D20) d 8.27 (d, ÍH) , 8.10 (s, ÍH) , 7.40-7.24 (m, 5H) , 4.32-4.28 (d, 4H) , 3.64-3.53 (m, 5H) , 3.25 (t, 2H) , 1.92 (s, 2H) , 1.27 (d, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 2.40 min (97 %).
Ejemplo 205 (Procedimiento General B) N-{ 4- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] bencil } -3, 3-dimetilbutiramida, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 39, iniciando de 4- ( 6- (4-isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] bencilamina y cloruro de 3, 3-dimetil-butirilo . RMN^H (400 MHz, D20) d 8.29 (dd, ÍH) , 8.14 (d, ÍH) , 7.51 (d, 2H) , 7.40-7.30 (m, 3H) , 4.40-4.25 (m, 4H) , 3.70-3.48 (m, 5H), 3.34-3.15 (m, 2H) , 2.06 (s, ÍH) , 1.28 (dd, 6H) , 0.86 (s, 9H) . CLAR (Método D) : tr = 3.38 min (97 %).
Ejemplo 206 (Procedimiento General B) N-{3- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il)piridin-3-il] bencil} -3 , 3-dimetilbutiramida, trifluoroacetato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 39, iniciando de 3 - ( 6- ( 4-isopropilpiperazin-l-il ) piridin-3 -il ] bencilamina y cloruro de 3,3-dimetil-butirilo . RMN-XH (300 MHz, D20) d 8.27 (d, ÍH) , 8.12 (s, ÍH) , 7.46-7.28 (m, 5H), 4.32-4.28 (d, 4H), 3.64-3.53 (m, 5H) , 3.25 (t, 2H) , 2.06 (s, 2H) , 1.27 (d, 6H) , 0.85 (s, 9H) . CLAR (Método D) : tr = 3.39 min (90 %) .
Ejemplo 207 (Procedimiento General B) N- {4- [2- (4-Isopropilpiperazin-l-il ) pir imidin- 5-il] bencil} isobutiramida, diclorhidrato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 39, iniciando de 4- (6- (4-isopropilpiperazin-l-il) pirimidin-5-il] benzonitrilo. P.f. = 287-289°C. RMN-XH (300 MHz, CDC13) d 13.06 (amplio, ÍH) , 8.68 (s, 2H) , 7.47-7.38 (m, 4H) , 6.07 (amplio, ÍH) , 5.12 (d, 2H) , 4.52-4.47 (m, 2H) , 4.25-4.12 (m, 2H) , 3.60-3.44 (m, 3H) , 3.11-2.76 (m, 2H) , 2.52-2.38 (m, ÍH) , 1.49 (d, 6H) , 1.21 (d, 6H) .
Ejemplo 208 (Procedimiento General B) N-{4- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] bencil } -2, 2-dimetilpropionamida, trifluoroacetato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 39, iniciando de 4- ( 6- ( 4-isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] bencilamina y cloruro de 2 , 2-dimetilpropionilo . RMN-XH (300 MHz, D20) d 8.29 (dd, ÍH) , 8.13 (d, ÍH) , 7.50 (d, 2H), 7.35-7.25 (m, 3H) , 4.45-4.25 (m, 4H) , 3.65-3.45 (m, 5H) , 3.34-3.15 ( , 2H) , 1.28 (d, 6H) , 1.07 (s, 9H) . CLAR (Método D) : tr = 2.84 min (98 %).
Ejemplo 209 (Procedimiento General B) N-{ 3- [ 6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] bencil} -2,2-dimetilpropionamida, trifluoroacetato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 39, iniciando de 3- ( 6- (4-isopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il] bencilamina y cloruro de 2, 2-dimetil-propionilo. RMN-XH (300 MHz, CDC13) d 8.41 (d, ÍH) , 7.02 (t, ÍH) , 7.43-7.27 (m, 3H) , 7.21-7.18 (m, ÍH) , 6.72 (t, ÍH) , 6.95-6.93 (m, ÍH) , 4.49-4.46 (m, 2H) , 3.78-3.62 (m, 4H) , 2.90-2.65 (m, 5H) , 1.17-1.10 (m, 15H) .
CLAR (Método D) : tr = 3.10 min (98 Ejemplo 210 (Procedimiento General B) 4- [2- ( 4-CiclopropiIpiperazin-l-il) pirimidin-5-il] bencilamina El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 39, iniciando de 4- [2- (4-ciclopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-il] -benzonitrilo. P.f. = 150-152°C. RMN-XH (300 MHz, CDC13) d 8.55 (s, 2H) , 7.45 (d, 2H) , 7.39 (d, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 3.86-3.83 (m, 4H) , 2.72-2.68 (m, 4H) , 1.69-1.61 (m, ÍH) , 1.5 (amplio, 2H) , 0.52-0.46 (m, 4H) . CLAR (Método Rx) : tr = 3.29 min (99 %).
Ejemplo 211 (Procedimiento General B) N_{4_[2- ( -CiclopropiIpiperazin-l-il) pirimidin-5-il] bencil acetamida, diclorhidrato El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 39, iniciando de 4- [2- ( 4-ciclopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-il] -bencilamina y anhídrido acético. P.f. = 235-236°C. CLAR (Método Rx) : tr = 7.11 min (100 %).
Ejemplo 212 (Procedimiento General B) N, N- { 4- [6- ( 4-Isopropilpiperazin-l-il) piridazin-3-il] acetamida, ditrifluoroacetato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 39, iniciando de 4- [ 6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -piridazin-3-il] -benzonitrilo.
RMN-XH (400 MHz, CD3OD) ) d 8.24 (d, ÍH) , 7.91 (d, 2H) , 7.84 (d, ÍH) , 7.50 (d, 2H) , 4.44 (s, 2H) , 3.63 (hepteto, ÍH) , 3.70-3.30 (amplio m, 8H) , 2.02 (s, 3H) , 1.42 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M+l = 354; tr= 0.66 min.
Ejemplo 213 (Procedimiento General F) N- [4- (4-Ciclopropil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipirazinil- 5 ' -il) fenil] acetamida, clorhidrato Se disolvió N- [4- (3, 4 , 5, 6-Tetrahidro-2H-[1, 2' ] bipirazinil-5 ' -il) -fenil] -acetamida (125 mg, 0.42 mmol) en metanol (2 mL)y se adicionó etoxiciclopropoxi) trimetilsilano (0.11 g, 0.63 mmol) junto con áciodo acético (0.076 g, 1.26 mmol). La mezcla se agitó durante 5 min y se adicionaron cianoborohidruro de sodio (0.04 g, 0.63 mmol) y agua (1 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 1 hora y luego se adicionó otro equivalente de cianoborohidruro de sodio y se continuó la agitación a 65°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo y la mezcla cristalina se lavó con metanol. La evaporación de los volátiles dio un residuo que después del tratamiento con HCl en éter dietilico dio 72 mg (46 %) del compuesto del título. RMN-XH (400 MHz, CD3OD) ) d 8.85 (s, ÍH) , 8.45 (s, ÍH) , 7.85 (d, 2H), 7.75 (d, 2H) , 4.6 (d, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 3.5 (m, 4H), 2.95 (m, ÍH) , 2.15 (s, 3H) , 1.2 (brs, 2H) , 1.05 (dd, 2H) . CLAR-MS (Método G) : M+l = 338; tr= 1.51 min.
Ejemplo 214 (Procedimiento General M) 2- { 4- [6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) piridazin-3-il] fenoxi } - N, N-dimetilacetamida, diclorhidrato Paso 1: 4- [6- (4-Isopropil-piperazin-l-il) -piridazin-3-il] -fenol Se preparó 4- [ 6- (4-Isopropil-piperazin-l-il) - piridazin-3-il] -fenol por el procedimiento general I similar a aquel descrito en el Ejemplo 71, iniciando de 3-cloro-6-(4-isopropil-piperazin-l-il) -piridazina y ácido (4-hidroxifenil) borónico .
Paso 2: Una mezcla de 4- [ 6- ( 4-isopropil-piperazin-l-il) -piridazin-3-il] -fenol (110 mg, 0.37 mmol) y hidruro de sodio al 60 % (58 mg, 1.45 mmol) en DMF seca (5 mL) se calentó a 60°C durante 30 min. Se adicionó 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (54 mg, 0.44 mmol) y el calentamiento a 60°C se continuó durante otras 20 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se dividió entre agua (10 mL) y DCM (10 mL) . La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera (5 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó a sequedad in vacuo . El residuo se disolvió en acetato de etilo caliente y se adicionó HClg en Et20 para dar el compuesto del título. RMN-XH (400 MHz, DMSO-d6) d 11.29 (amplio s, 1H) , 8.30 (d, ÍH) , 8.00 (d, 2H) , 7.86 (d, ÍH) , 7.08 (d, ÍH) , 4.93 (s, 2H) , 4.58 (d, 2H) , 3.65(t, 2H) , 3.51 (m, 3H) , 3.16 (m, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 2.85 (s, 3H) , 1.32 (d, 6H) . CLAR-MS (Método G) : M+l = 384; tr= 0.72 min.
Ejemplo 215 (Procedimiento General L) { 4- [6- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) piridazin-3-il] fenil } amida del ácido ciclohexanocarboxilico, trifluoroacetato El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 170, iniciando de 4- [ 6- ( 4-ciclopropil-piperazin-l-il) -piridazin-3-il] -fenilamina y cloruro de ciclohexilcarbonilo. RMN-1!! (300 MHz, CD3OD) ) d 8.34 (d, ÍH) , 7.98-7.82 (m, 5H) , 4.05-3.95 (m, 4H) , 3.69-3.55 (m, 4H) , 2.96-2.85 (m, ÍH) , 2.44-2.37 (m, ÍH) , 1.91-1.82 (m, 4H) , 1.73 (d, ÍH) , 1.59-1.19 (m, 5H), 1.09-0.99 (m, 4H) . CLAR (Método D) : tr = 3.90 min (98 %).
Ejemplo 216 N-{4-[4-Isopropil-6- (4-isopropilpiperazin-l-il) piridazin-3-il] fenil }acetamida, trifluoroacetato Una mezcla de 3- ( 4-bromofenil ) -4-isopropil-6- ( 4-isopropil-piperazin-1-il) -piridazina (500 mg, 1.24 mmol), acetamida (87.8 mg, 1.49 mmol), Pd(OAc)2 (13.9 mg, 0.062 mmol), Cs2C03 (606 mg, 1.86 mmol) y Xantphos (53.8 mg, 0.093 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se calentó a reflujo durante 12 horas. Entonces se adicionó agua (5 mL) . Después de la filtración, la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y concentraron. El residuo se purificó por el Método F de CLAR para dar 196 mg (38 %) del compuesto del titulo. RMN^H (300 MHz, CD3OD) ) d 7.96 (s, ÍH), 7.89 (d, 2H) , 7.57 (d, 2H) , 4.90-3.314 (m, 9H) , 3.19-3.15 (m, ÍH) , 2.20 (s, 3H) , 1.46 (d, 6H) , 1.31 (d, 6H) . CLAR (Método D) : tr = 3.35 min (100 %). Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la formula general I caracterizado porque 10 W, X, Y, Z independientemente entre sí son una porción de la fórmula -C(R2)= o -N= (es decir, nitrógeno), con la condición que al menos uno de los símbolos , X, Y o Z deba ser la porción - N=; R2 es hidrógeno, halógeno ciano, C?_6alquilo, C?_ -,r 6alcoxi, halo-C?-6alquilo o halo-C?_6alcoxi; R1 representa las siguientes posibilidades i) y ü) : i) un grupo de la fórmula general -NR3R4, en donde R3 es hidrógeno, C?-6alquilo, C2-6alquenilo o C3-8cicloalquilo; 20 R es C?_6alquilo, C2-6alquenilo o C3-sCÍcloalquilo, cada uno de los cuales está sustituido con un grupo seleccionado de -NR5R6 y heterociclilo; R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o C?_6alquilo; o 25 ii) un grupo de una de las fórmulas generales II a II : lll IV V VI Vil en donde el asterisco indica la posición del enlace libre (y no un grupo metilo) , y en donde m es 0 (cero) , 1, 2 ó 3; n es 1 , 2 ó 3 ; o es O (cero), 1, 2, 3 ó 4; p es 0 (cero) , 1 ó 2 ; q es 1 ó 2 ; Q representa una porción de la fórmula -CH2- , -O-, -S- o >NR3, en donde R3 es como se define anteriormente; R7 y R8 independientemente entre si son hidrógeno o C?-6alquilo, o R7 y R8 conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar un grupo heterociclilo; R9 es C?-6alquilo o C-8CÍcloalquilo, ambos pueden estar sustituidos con un grupo de la fórmula general -NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definen anteriormente; R10 es hidrógeno o C?-6alquilo; R11 es hidrógeno, C?-8alquilo, C3-salquenilo, C3_ salquinilo, C3-sCÍcloalquilo, C3-8cicloalquenilo, C3_ 8cicloalquilo-C?-3alquilo, C3-8CÍcloalquenilo-C?-3alquilo o heterociclilo, o C?_6alquilo o C3-8CÍcloalquilo, ambos están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, C?_6alcoxi, C?-6alquilo-carbonilo, ciano, -NR5R6, -C(=0)NR5R6, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, C -6alquilosulfonilo, ariisulfonilo, heterociclilcarbonilo, C?-6alcoxicarbonilo, aril-C?_ ßalcoxicarbonilo, heteroarilo y heterociclilo, heterociclilo que puede estar sustituido con C?-6alquilo, en donde sea aplicable; R5 y Rd son como se definen anteriormente; A es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado de R12; R12 es - halógeno hidroxi, ciano, C?_6alquilo, C3_ scicloalquilo, halo-C?-6alquilo, C?_6alcoxi, halo-C?-6alcoxi, C?_6alquilosulfonilo, C?-5alquilosulf añilo, C _ ealquilosulf inilo, -V- (CH2) s- (C=0) r-NR13R14, C _ dalquilocarbonilo, C?-6alcoxicarbonilo, C?_6alquilo- carboxi, ciano-C -6alquilo, hidroxi-C?-6alquilo, C?_6alcoxi-C?-6alquilo, C?-6alquilo-carbonilamino, N- (C?-6alquilocarbonil) -N- (C?_ ealquilo) amino, C?-6alquilocarbonil-amino-C?-6alquilo o N-(C?_ 6alquilocarbonil) -N- (C?-6alquilo) amino-C?-6alquilo; heterociclilo, heterociclil-C _6alquilo, heterociclil-C?-6alcoxi, heterociclilcarbonilo, C3- 8cicloalquilocarbonilamino, N- (C3-8CÍcloalquilocarbonil) -N- (C?-6alquilo) amino, C3-8CÍcloalquilocarbonilamino-C?_6alquilo, N- (C3_8CÍcloalquilo-carbonil) -N- (C?-6alquilo) amino-C?_6alquilo, C3-8CÍcloalquilo-C?-6alquilocarbonil-amino, N- (C3-8cicloalquilo-C?-6alquilocarbonil) -N- (C?_6alquilo) amino, C3- 8CÍclo-alquilo-C?_6alquilocarbonilamino-C?-.6alquilo, N- (C3- 8CÍcloalquilo-C?_6alquilocarbonil) -N- (C?-6alquilo) amino-C?_ ßalquilo, arilcarbonilamino, aril-C?-6alquilocarbonilamino, arilcarbonilamino-C?_6alquilo, aril-C?-6alquilocarbonilamino-Cx-ealquilo, hetero-arilcarbonilamino, heteroar i Icarboni lamino-C?_6alqui lo, heterocicl ilcarbonilamino o heterociclilcarbonilamino-C?-6alquilo, en donde cada arilo, heteroarilo, C3-sCÍcloalquilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con halógeno hidroxi, oxo, ciano, C?_6alquilo, C3-8cicloalquilo, halo-C?-6alquilo, C?_ 6alcoxi, halo-C?-6alcoxi, C?-6alquilosulfonilo, C?_ ?alquilosulf inilo, C?-6alquilocarbonilo, C _6alcoxicarbonilo, C?_6alquilocarboxi, ciano-C -6alquilo, hidroxi-C -6alquilo o C?_ 6alcoxi-C?-6alquilo; - arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con halógeno hidroxi, oxo, carboxi, nitro, ciano, C?-6alquilo, C3-8CÍcloalquilo, C?-6alcoxi, C?_ 6alquilo-sulfanilo, C?-6alquilosulfonilo, C?_ 6alquilocarbonilo, C?-6alquilocarbonilamino, C?_ 6alquilocarbonilamino-C?-6alquilo, C?-6alcoxicarbonilo, Ci- 6alquilocarboxi, halo-C?-6alquilo, halo-Cx-ealcoxi, hidroxi-C?_ ealquilo, C?-6alcoxi-C?-6alquilo, arilo, arilcarbonilamino, ar ilcarboni lamino-C?-6alqui lo, heteroarilo, heteroarilcarbonilamino, heteroari Icarboni lamino-C?_6alqui lo o -(CH2)s-(C=0)r-NR1 R14; r es 0 (cero) o 1 ; s es 0 (cero) , 1, 2 ó 3; V representa un enlace o una porción de la fórmula, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2- o >NR3, en donde R3 es como se define anteriormente; R13 es hidrógeno, C?-6alquilo, C3-sCÍcloalquilo o Cx-ealquilocarbonilo; R14 es hidrógeno, C?_6alquilo o C3-scicloalquilo con la condición que R14 sea hidrógeno cuando R13 es Ci-ealquilocarbonilo; o R13 y R14 conjuntamente con el nitrógeno unido pueden formar un grupo heterociclilo, grupo heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, ciano, C?-6alquilo, C3_scicloalquilo, halo-C?_6alquilo, C-6alcoxi, halo-C?-6alcoxi, C?_6alquilocarbonilo, C?-6alcoxicarbonilo, C?_6alquilocarboxi, ciano-C?_6alquilo, hidroxi-Cx-ßalquilo o aminocarbonilo; y sales y solvatos farmaéuticamente aceptables del mismo; con las siguientes condiciones a) hasta g) : a) cuando R1 es un grupo de la fórmula VI; W es -N=; X, I y Z son cada uno una porción de la fórmula general -C(R2)=; en donde R2 es como se define anteriormente; entonces A no puede ser imidazolilo; b) cuando R1 es un grupo de la fórmula VI; q es 1; X es -C(R2)=; R11 es C4-6alquilo ramificado, C4_6alquenilo ramificado, C4_6alquinilo ramificado, C3-5cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-6cicloalquil-C?_3alquilo o C -6CÍcloalquenilo-C?_3alquilo; y , Y, Z son cada uno una porción de la fórmula -C(R2)= o -N=; en donde R2 es como se define anteriormente; entonces R12 no puede ser halógeno hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, C?-6alcoxi, C?_ 6alquilo, C?-6alquilosulfonilo, ciano, arilo, heteroarilo, C3-scicloalquilo o un grupo de la fórmula -V- (CH2) s_ (C=0) r-NR13R14, en donde V es un enlace, r y s son cada uno 0 (cero) , y R13 y R14 es cada uno hidrógeno o C?_6alquilo; c) cuando Rx es un grupo de la fórmula VII; m es 1, 2 ó 3; X es una porción de la fórmula -C(R2)=; y W, Y, Z es cada uno una porción de la fórmula -C(R2)= o -N=; en donde R2 es como se define anteriormente; entonces R12 no puede ser halógeno hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, C?-6alcoxi, C?_6alquilo, C?_6alquilosulfonilo, ciano, arilo, heteroarilo, C3-8cicloalquilo o un grupo de la fórmula -V- (CH2) s- (C=0) r-NR13R14, en donde V es un enlace, r y s son cada uno 0 (cero) , y R13 y R14 es cada uno hidrógeno o C?-6alquilo; d) cuando R1 es un grupo de la fórmula VI; q es 1 ; R11 es etilo, n-propilo o isopropilo; Y y Z son cada uno -N=; X es una porción de la fórmula -C(R2)=, y W es una porción de la fórmula -C(R2)= o -N=; en donde R2 es como se define anteriormente; entonces R12 no puede ser halógeno hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, C?-6alcoxi, C?> 6alquilo, C?-6alquilosulfonilo, C-6alquilosulfinilo, ciano, arilo, heteroarilo, C3-scicloalquilo o un grupo de la fórmula - (CH2) s- (C=0) r-NR13R14, en donde r y s son cada uno 0 (cero), y R13 y R14 es cada uno hidrógeno o C?-6alquilo; e) cuando R1 es un grupo de la fórmula VII; m es
1, 2 ó 3; Y y Z es cada uno -N=; X es una porción de la fórmula -C(R2)=; y W es una porción de la fórmula -C(R2)= o -N=; en donde R2 es como se define anteriormente; entonces R12 no puede ser halógeno hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, C?_6alcoxi, C?_6alquilo, C_6alquilosulfonilo, ciano, arilo, heteroarilo, C3-sCÍcloalquilo o un grupo de la fórmula - (CH2) s- (C=0) r-NRX3R14, en donde r y s son cada uno 0 (cero) , y R13 y R14 es cada uno hidrógeno o C?.6alquilo; f) cuando Rx es formula VI, q es 1, X y W es cada uno una porción de la fórmula general -C(R2)=, en donde R2 es como se define anteriormente, Y y Z es cada uno -N=, Rxl es isopropilo, y A es fenilo, entonces R12 no puede ser fluoro, bromo, yodo, hidroxi, trifluorometoxi, C2-6alcoxi, C?_ ßalquilo, C2-6alquilosulfañilo, C2_6alquilosulfinilo, C2_ 6alquilosulfonilo, ciano, arilo, heteroarilo, C3_ scicloalquilo o un grupo de la fórmula - (CH2) s- (C=0) r-NR13R14, en donde r y s son cada uno 0 (cero) , y R13 y R14 es cada uno hidrógeno o C?-6alquilo; y g) cuando X y Z es cada uno -C(R2)=; y uno o ambos de W e Y son -N=; entonces R1 no puede ser un grupo de la fórmula II, en donde m es 2.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las siguientes condiciones h) - m) : h) R1 es diferente de la posibilidad i), cuando el anillo que contiene , X, Y y Z es un anillo de piridazina o pirimidina, i) Rxl es diferente de hidrógeno y metilo, j) R2 es diferente de ciano, k) al menos uno de W, X, Y y Z es una porción de la fórmula -C(R2)= en donde R2 es como se define en la presente, 1) Rx no es un grupo de la fórmula II cuando el anillo que contiene W, X, Y y Z es un anillo de piridazina, y m) A es diferente de pirazol-1-ilo cuando el anillo que contiene , X, Y y Z es un anillo de piridazina
3. Uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores de producto como un medicamento o en una composición farmacéutica.
4. Composición farmacéuticamente caracterizada porque comprende, como un ingrediente activo, al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores de producto junto con uno o más portadores o receptores farmacéuticamente aceptables, composición que comprende de manera preferente desde aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 1000 mg, de manera preferente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg, y especialmente preferido desde aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 200 mg, de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores de producto.
5. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores de producto para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos y enfermedades relacionadas al receptor de histamina H3.
6. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores del producto para la preparación de una composición farmacéutica para la reducción de peso.
7. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores de producto para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de sobrepeso u obesidad.
8. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores de producto para la preparación de una composición farmacéutica para la supresión de apetito o para la inducción de saciedad.
9. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores de producto para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de trastornos de alimentación tal como bulimia y comida tipo bacanal.
10. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores de producto para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de IGT.
11. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores de producto para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes tipo 2.
12. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores de producto para la preparación de una composición farmacéutica para el retraso o prevención del progreso de IGT a diabetes tipo 2.
13. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores de producto para la preparación de una composición farmacéutica para el retraso o prevención del progreso de la diabetes tipo 2 que no requiere insulina a diabetes tipo 2 que requiere insulina .
14. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores de producto para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de rinitis alérgica, úlcera o anorexia.
15. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores de producto para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, narcolepsia o trastornos de déficit de atención.
16. Método para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades o condiciones mencionadas en cualquiera de las reivindicaciones anteriores y/o en la especificación anterior, el método está caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores de producto o una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación anterior.
MX2007015675A 2005-07-04 2006-06-30 Antagonistas del receptor de histamina h3. MX2007015675A (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05106038 2005-07-04
EP05106037 2005-07-04
EP05109674 2005-10-18
EP06114615 2006-05-29
PCT/EP2006/063753 WO2007003604A2 (en) 2005-07-04 2006-06-30 Hists1mine h3 receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007015675A true MX2007015675A (es) 2008-02-20

Family

ID=37198852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007015675A MX2007015675A (es) 2005-07-04 2006-06-30 Antagonistas del receptor de histamina h3.

Country Status (13)

Country Link
US (2) US8501739B2 (es)
EP (3) EP2386554A1 (es)
JP (1) JP5121707B2 (es)
KR (1) KR101286569B1 (es)
CN (1) CN103110635A (es)
AT (1) ATE536344T1 (es)
AU (1) AU2006264966B2 (es)
BR (1) BRPI0613564A2 (es)
CA (1) CA2614116A1 (es)
ES (1) ES2375929T3 (es)
MX (1) MX2007015675A (es)
RU (1) RU2499795C2 (es)
WO (1) WO2007003604A2 (es)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
ES2375929T3 (es) 2005-07-04 2012-03-07 High Point Pharmaceuticals, Llc Antagonistas del receptor histamina h3.
GB0525957D0 (en) * 2005-12-21 2006-02-01 Astrazeneca Ab Methods
BRPI0710083A2 (pt) 2006-03-31 2011-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv entidade quìmica benzoimidazol-2-il pirimidina e pirazina, composição farmacêutica e uso destas
CA2653062A1 (en) * 2006-05-23 2007-11-29 Transtech Pharma, Inc. 6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -2 ' -methyl- [3, 4 ' ] -bipyridine and its use as a medicament
PT2079732E (pt) * 2006-05-29 2012-02-02 High Point Pharmaceuticals Llc 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)- piridazina, os seus sais e solvatos e a sua utilização a título de antagonista do receptor h3 de histamina
CN101472887A (zh) 2006-06-23 2009-07-01 艾博特公司 作为组胺h3受体调节物的环丙胺衍生物
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
TW200901998A (en) * 2007-03-06 2009-01-16 Astrazeneca Ab Novel 2-heteroaryl substituted benzothiophenes and benzofuranes
WO2008145681A2 (en) * 2007-05-31 2008-12-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
EP2014656A3 (en) * 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
ES2479440T3 (es) * 2008-01-30 2014-07-24 Cephalon, Inc. Derivados de piridazina sustituidos que tienen actividad antagonista de histamina H3
SI2291080T1 (sl) 2008-05-14 2015-11-30 The Scripps Research Institute Novi modulatorji sfingosinskih fosfatnih receptorjev
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
US8193363B2 (en) 2008-08-29 2012-06-05 Astrazeneca Ab Compounds suitable as precursors to compounds that are useful for imaging amyloid deposits
US20120053164A1 (en) 2008-12-19 2012-03-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic pyrimidin-4-carboxamides as ccr2 receptor antagonists for treatment of inflammation, asthma and copd
WO2010107765A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Schering Corporation Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
EP2479165B1 (en) * 2009-09-16 2017-10-25 Astellas Pharma Inc. Glycine compound
KR101530234B1 (ko) 2009-12-17 2015-06-19 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 신규한 ｃｃｒ２ 수용체 길항제 및 이의 용도
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
TW201206901A (en) * 2010-05-11 2012-02-16 Sanofi Aventis Substituted N-heteroaryl bipyrrolidine carboxamides, preparation and therapeutic use thereof
JP5646736B2 (ja) 2010-05-12 2014-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、これらの製造方法、及び薬物としてのこれらの使用
EP2569298B1 (en) 2010-05-12 2015-11-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
US8841313B2 (en) 2010-05-17 2014-09-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists and uses thereof
EP2576542B1 (en) 2010-05-25 2015-04-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic amide derivatives of pyridazine-3-carboxylic acids and their use in the treatment of pulmonary, pain, immune related and cardiovascular diseases
JP5721242B2 (ja) 2010-06-01 2015-05-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２アンタゴニスト
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
JP5786258B2 (ja) 2011-07-15 2015-09-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規かつ選択的なｃｃｒ２拮抗薬
WO2013076590A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Oxygen Healthcare Research Pvt. Ltd Benzothiazine compounds as h3 receptor ligands
MY174339A (en) * 2012-08-13 2020-04-09 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs and methods for treating smn-deficiency-related conditions
SI2964229T1 (sl) 2013-03-06 2020-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-il pirimidin modulatorji receptorja histamina H4
GB201311953D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Redx Pharma Ltd Compounds
EP3027600B1 (en) 2013-07-31 2022-04-06 Novartis AG 1,4-disubstituted pyridazine derivatives and their use for treating smn-deficiency-related conditions
EP3256126B1 (en) 2015-02-09 2024-03-27 F. Hoffmann-La Roche AG Compounds for the treatment of cancer
EP3053577A1 (en) * 2015-02-09 2016-08-10 F. Hoffmann-La Roche AG Compounds for the treatment of cancer
BR112017028492B1 (pt) 2015-07-02 2023-12-26 Centrexion Therapeutics Corporation Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetra-hidro-piran-4- ilamino)piperidin-1-il) (5- metil-6-(((2r, 6s)-6-(p-tolil) tetra-hidro-2h-piran-2-il)metilamino)pirimidin-4-il) metanona, seu uso e seu método de preparação, e composição farmacêutica
EP3373935B1 (en) * 2015-11-12 2021-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyanopyridine derivatives as liver x receptor beta agonists, compositions, and their use
LT3386511T (lt) * 2015-12-10 2021-08-25 Ptc Therapeutics, Inc. Hantingtono ligos gydymo būdai
US10357493B2 (en) 2017-03-10 2019-07-23 Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
IL300875A (en) 2017-06-05 2023-04-01 Ptc Therapeutics Inc Compounds for the treatment of Huntington's disease
US11395822B2 (en) 2017-06-28 2022-07-26 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating Huntington's disease
MX2019015578A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
WO2019191092A1 (en) * 2018-03-27 2019-10-03 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
US11685746B2 (en) 2018-06-27 2023-06-27 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating Huntington's disease
SG11202012674PA (en) 2018-06-27 2021-01-28 Ptc Therapeutics Inc Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington's disease
DE112020004391T5 (de) 2019-09-17 2022-06-02 Boston Polarimetrics, Inc. Systeme und verfahren zur oberflächenmodellierung unter verwendung von polarisationsmerkmalen
JP2022552833A (ja) 2019-10-07 2022-12-20 ボストン ポーラリメトリックス，インコーポレイティド 偏光による面法線計測のためのシステム及び方法
WO2021108002A1 (en) 2019-11-30 2021-06-03 Boston Polarimetrics, Inc. Systems and methods for transparent object segmentation using polarization cues
KR20220132620A (ko) 2020-01-29 2022-09-30 인트린식 이노베이션 엘엘씨 물체 포즈 검출 및 측정 시스템들을 특성화하기 위한 시스템들 및 방법들
US11797863B2 (en) 2020-01-30 2023-10-24 Intrinsic Innovation Llc Systems and methods for synthesizing data for training statistical models on different imaging modalities including polarized images
US11953700B2 (en) 2020-05-27 2024-04-09 Intrinsic Innovation Llc Multi-aperture polarization optical systems using beam splitters
WO2022053541A1 (en) * 2020-09-10 2022-03-17 Eracal Therapeutics Ltd. Compounds for use as appetite suppressant
US11290658B1 (en) 2021-04-15 2022-03-29 Boston Polarimetrics, Inc. Systems and methods for camera exposure control
US11954886B2 (en) 2021-04-15 2024-04-09 Intrinsic Innovation Llc Systems and methods for six-degree of freedom pose estimation of deformable objects
US11689813B2 (en) 2021-07-01 2023-06-27 Intrinsic Innovation Llc Systems and methods for high dynamic range imaging using crossed polarizers
WO2023034836A1 (en) * 2021-08-30 2023-03-09 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing
CN114478478B (zh) * 2022-02-18 2023-06-13 厦门大学 N-(1-(6-(取代苯基)哒嗪-3-基)哌啶-3-基)胺/酰胺衍生物及制备方法

Family Cites Families (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB753166A (en) 1953-05-22 1956-07-18 Miles Lab Improvements in or relating to substituted piperazines
US2724713A (en) * 1954-03-24 1955-11-22 American Cyanamid Co 1-carbobenzoxypiperazines and process of preparing same
US2993899A (en) * 1958-03-31 1961-07-25 Miles Lab Acetylenically unsaturated piperazine derivatives
US3164598A (en) * 1963-02-01 1965-01-05 American Home Prod Substituted 1, 4-diazabicyclo[4.3.0]nonanes and methods for their preparation
US3309370A (en) * 1964-07-16 1967-03-14 Miles Lab Bicycloalkyl piperazine derivatives and process
GB1293565A (en) * 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
US3886161A (en) * 1970-12-14 1975-05-27 Sandoz Ag 2-Piperazino-3-cyano-5-phenyl-pyridines
GB1345880A (en) * 1971-06-18 1974-02-06 Cepbepe Pyridazine derivatives
DE2516040C2 (de) * 1974-06-10 1984-12-20 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
FR2306694A1 (fr) 1975-04-07 1976-11-05 Parcor Derives de la piperazine
GB1545094A (en) * 1976-12-14 1979-05-02 Gist Brocades Nv Piperazine derivatives
US4144346A (en) * 1977-01-31 1979-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
HU175471B (hu) * 1977-06-13 1980-08-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 3-skobka-1-pirazolil-skobka zakryta-piridazina
US4163849A (en) * 1978-03-17 1979-08-07 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyrazines
DE2824764A1 (de) * 1978-06-06 1979-12-20 Hoechst Ag Neue pyridylpiperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3160397D1 (en) 1980-02-22 1983-07-14 Tanabe Seiyaku Co Phenoxyalkane derivative and processes for preparing same
US4339579A (en) * 1980-12-29 1982-07-13 American Home Products Corporation 2,6-Bis-(pyrrolopyrazinyl)pyrazines
US4616014A (en) * 1981-10-22 1986-10-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same
US5001125A (en) * 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
FR2573075B1 (fr) * 1984-09-14 1987-03-20 Innothera Lab Sa Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE3526235A1 (de) 1984-11-16 1986-05-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fluessigkristallzusammensetzungen
WO1986003198A1 (en) * 1984-11-27 1986-06-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(1-piperazinyl)-4-substituted phenylquinoline derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same
EP0200024B1 (de) 1985-04-30 1992-07-01 ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GmbH 3-Cyan-pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US4670505A (en) * 1985-08-23 1987-06-02 Hercules Incorporated Polyacrylate dispersions
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
DK111387A (da) 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
DE3609596A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
MY104343A (en) 1987-11-23 1994-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel pyridizinamine deravatives
DE3803860A1 (de) * 1988-02-09 1989-08-17 Basf Ag N,n'-disubstituierte piperazine
DE3837825A1 (de) 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
US5021421A (en) 1989-03-03 1991-06-04 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
GB9012316D0 (en) 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
JPH08504798A (ja) 1992-12-18 1996-05-21 ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド 酵素阻害薬としての，ピリミジン，ピリジン，プテリジノンおよびインダゾール誘導体
DE4308028B4 (de) * 1993-03-13 2012-08-16 Merck Patent Gmbh 1,2,2,2-Tetrafluorethylether und flüssigkristallines Medium
WO1994022846A1 (en) 1993-03-30 1994-10-13 Pfizer Inc. Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
JP3377826B2 (ja) 1993-05-06 2003-02-17 ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト 液晶組成物に使用するための新規化合物
ES2130428T3 (es) 1993-06-21 1999-07-01 Novo Nordisk As Cristales de insulina asp-b28.
CZ287945B6 (cs) 1993-09-17 2001-03-14 Novo Nordisk A/S Inzulinový derivát a farmaceutický prostředek s jeho obsahem pro léčení diabetu
IL111730A (en) 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5504188A (en) 1994-06-16 1996-04-02 Eli Lilly And Company Preparation of stable zinc insulin analog crystals
DE4423044A1 (de) 1994-07-01 1996-01-04 Hoechst Ag 1-(3-Alkyloxiran-2-yl)alkylester mesogener Carbonsäuren und ihre Verwendung in flüssigkristallinen Mischungen
DE4425642A1 (de) 1994-07-20 1996-01-25 Merck Patent Gmbh Partiell fluorierte Benzolderivate
AU6318896A (en) 1995-07-06 1997-02-05 Japan Tobacco Inc. Benzamidoxime derivatives and medicinal use thereof
US6130217A (en) * 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
SI0863897T1 (en) * 1995-11-09 1999-10-31 Sanofi - Synthelabo 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives for use as 5-ht4- or h3-receptor ligands
IL125071A0 (en) 1996-01-17 1999-01-26 Novo Nordisk As Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives their preparation and use
EP0923580A1 (en) 1996-07-26 1999-06-23 Dr. Reddy's Research Foundation Thiazolidinedione compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
CA2264243C (en) 1996-08-30 2004-10-05 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
DK0958296T3 (da) 1996-12-31 2003-08-18 Reddys Lab Ltd Dr Heterocykliske forbindelser, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske præparater, der indeholder dem, og deres anvendelse i behandlingen af diabetes og beslægtede sygdomme
WO1997041119A1 (en) 1997-05-02 1997-11-06 Dr. Reddy's Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU749271B2 (en) 1997-07-01 2002-06-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
CA2294830A1 (en) 1997-07-16 1999-01-28 John Bondo Hansen Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
CN1239570A (zh) 1997-07-17 1999-12-22 索尼公司 磁记录介质和使用该介质的磁记录/再现装置
US6340759B1 (en) 1997-10-02 2002-01-22 Eisai Co., Ltd. Fused pyridine derivatives
ES2267873T3 (es) 1997-10-27 2007-03-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 4-aminotiazol, su preparacion y uso como inhibidores de kinasas dependientes de ciclina.
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999019313A1 (en) 1997-10-27 1999-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP4391597B2 (ja) 1997-12-02 2009-12-24 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 抗糖尿病性、低脂質性及び抗高血圧性を有するチアゾリンジオンとオキサゾリジンジオン誘導体
EP0978512A1 (en) 1998-07-29 2000-02-09 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole aryloxy (or arylthio) alkylamines as histamine H3-receptor antagonists and their therapeutic applications
WO2000023416A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
JP2002527507A (ja) 1998-10-21 2002-08-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規化合物類、それらの調製及び使用
AU6325899A (en) 1998-10-21 2000-05-08 Dr. Reddy's Research Foundation New compounds, their preparation and use
JP2002527520A (ja) 1998-10-21 2002-08-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規化合物、その製造及び使用
WO2000023415A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
EP1123292A1 (en) 1998-10-21 2001-08-16 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
EP1140945B1 (en) 1998-12-18 2003-06-04 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
WO2000041121A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Ccrewards.Com Method and arrangement for issuance and management of digital coupons and sales offers
JP2002534512A (ja) 1999-01-15 2002-10-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 非ペプチドｇｌｐ−１アゴニスト
WO2000063191A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Dr. Reddy's Research Foundation Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them
CN1351597A (zh) 1999-04-16 2002-05-29 雷迪研究基金会 抗糖尿病的新型多晶形物、其制备方法和含有它们的药物组合物
WO2000063193A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Dr. Reddy's Research Foundation Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them
EP1171438A1 (en) 1999-04-20 2002-01-16 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
CA2367356A1 (en) 1999-04-20 2000-10-26 Per Sauerberg New compounds, their preparation and use
JP2002542237A (ja) 1999-04-20 2002-12-10 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規な化合物、それらの製造及び使用
AU3958200A (en) 1999-04-20 2000-11-02 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
WO2000066578A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Pfizer Products Inc. Compounds for the treatment of obesity
DE19922723A1 (de) 1999-05-18 2000-11-23 Clariant Gmbh Aktivmatrix-Displays mit hohem Kontrast
DE19934799B4 (de) * 1999-07-28 2008-01-24 Az Electronic Materials (Germany) Gmbh Chiral-smektische Flüssigkristallmischung und ihre Verwendung in Aktivmatrix-Displays mit hohen Kontrastwerten
GB9926303D0 (en) 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9926302D0 (en) 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6602872B1 (en) 1999-12-13 2003-08-05 Merck & Co., Inc. Substituted pyridazines having cytokine inhibitory activity
FR2802206B1 (fr) * 1999-12-14 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
NZ519272A (en) 1999-12-16 2004-02-27 Schering Corp Substituted imidazole neuropeptide Y Y5 receptor antagonists
FI20000480A0 (fi) 2000-03-01 2000-03-01 Orion Yhtymae Oyj Kinoliini- ja naftaleenijohdannaisia alfa-2 antagonisteina
WO2001066534A2 (en) 2000-03-09 2001-09-13 Abbott Laboratories Cyclic and bicyclic diamino histamine-3 receptor antagonists
AU2001255202A1 (en) 2000-03-31 2001-10-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted indolizine derivatives and their use as histamine h3 ligands
US6908929B2 (en) 2000-03-31 2005-06-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted imidazopyridines
WO2001074813A2 (en) 2000-03-31 2001-10-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. METHOD FOR USING 2- OR 3-ARYL SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-a] PYRIDINES AS H3 ANTAGONISTS
US6436939B2 (en) 2000-03-31 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for using 2-aryloxyalkylaminobenzoxazoles and 2-aryloxyalkylaminobenzothiazoles as H3 antagonists
DE60138605D1 (de) 2000-03-31 2009-06-18 Ortho Mcneil Pharm Inc Phenyl-substituierte indole als h3 histaminrezeptorantagonisten
CN100396668C (zh) 2000-08-08 2008-06-25 奥索-麦克尼尔药品公司 非-咪唑芳氧基哌啶
US6316475B1 (en) 2000-11-17 2001-11-13 Abbott Laboratories Aminoalkoxybiphenylcarboxamides as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
US20030078271A1 (en) 2001-01-31 2003-04-24 Blackburn Thomas P. Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
FR2827288B1 (fr) * 2001-07-12 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives d'octahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20030073672A1 (en) * 2001-09-05 2003-04-17 Breitenbucher J. Guy Method for treating allergies using substituted pyrazoles
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
EP1474401A2 (en) * 2002-02-05 2004-11-10 Novo Nordisk A/S Novel aryl- and heteroarylpiperazines
JP2003277755A (ja) 2002-03-26 2003-10-02 Fuji Photo Film Co Ltd 液晶組成物および液晶素子
US6864261B2 (en) * 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
SE0201544D0 (sv) * 2002-05-17 2002-05-17 Biovitrum Ab Novel compounds and thier use
ES2283768T3 (es) 2002-06-06 2007-11-01 Novo Nordisk A/S Hexahidropirrolo(1,2-a)piracinas, octahidropirido(1,2-a)piracinas y decahidropiracino(1,2-a)acepinas sustituidas.
US6906060B2 (en) * 2002-06-06 2005-06-14 Novo Nordisk A/S Substituted hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazines, octahydropyrido[1,2-a]-pyrazines and decahydropyrazino[1,2-a]azepines
DE10246657A1 (de) * 2002-10-07 2004-04-15 Merck Patent Gmbh Chirales Phenolderivat, dieses enthaltendes Flüssigkristallmedium, Verfahren zur Herstellung eines Flüssigkristallmediums und elektrooptische Flüssigkristallanzeige
US7332508B2 (en) 2002-12-18 2008-02-19 Novo Nordisk A/S Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives
DE602004026068D1 (de) 2003-07-29 2010-04-29 High Point Pharmaceuticals Llc Pyridazinyl-piperazine und deren verwendung als histamin-h3-rezeptorliganden
US20050028438A1 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Campana Kimberly A. Plastic lawn edging fabricated by a continuous vacuum forming process
EP1669350B1 (en) * 2003-09-22 2012-02-29 Msd K.K. Piperidine derivatives
US20070032477A1 (en) * 2003-10-17 2007-02-08 Waer Mark J A Pteridine derivatives useful for making pharmaceutical compositions
WO2005046603A2 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Pyridine compounds
FR2864080B1 (fr) * 2003-12-23 2006-02-03 Sanofi Synthelabo Derives de 1-piperazine-et-1-homopiperazine-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2007217282A (ja) 2004-03-04 2007-08-30 Astellas Pharma Inc 置換ピリミジン誘導体
AU2005233584B2 (en) 2004-04-09 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
CA2563895C (en) 2004-04-13 2012-10-16 Synta Pharmaceuticals Corp. Disalt inhibitors of il-12 production
US8338591B2 (en) 2004-05-08 2012-12-25 Novartis International Pharmaceutical Ltd. 3-aryl-5,6-disubstituted pyridazines
NZ550933A (en) * 2004-05-19 2009-05-31 Basf Ag 2-substituted pyrimidines and their use as pesticides
RU2006146985A (ru) 2004-05-28 2008-07-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы мускариновых рецепторов
CN101087766B (zh) 2004-11-02 2011-09-07 西北大学 哒嗪化合物、组合物和方法
MX2007006387A (es) 2004-12-03 2007-06-20 Hoffmann La Roche Derivados de piridina 3-substituidos como antagonistas h3.
WO2006090273A2 (en) 2005-02-22 2006-08-31 Warner-Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds with keto or hydroxyl linkers for the treatment of schizophrenia
TW200716594A (en) 2005-04-18 2007-05-01 Neurogen Corp Substituted heteroaryl CB1 antagonists
FR2885615B1 (fr) 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2885616B1 (fr) * 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
ES2375929T3 (es) 2005-07-04 2012-03-07 High Point Pharmaceuticals, Llc Antagonistas del receptor histamina h3.
US7956050B2 (en) 2005-07-15 2011-06-07 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US7851474B2 (en) 2005-08-02 2010-12-14 Neurogen Corporation Dipiperazinyl ketones and related analogues
CA2645581A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 High Point Pharmaceuticals, Llc Benzothiazoles having histamine h3 receptor activity
CA2653062A1 (en) * 2006-05-23 2007-11-29 Transtech Pharma, Inc. 6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -2 ' -methyl- [3, 4 ' ] -bipyridine and its use as a medicament
PT2079732E (pt) * 2006-05-29 2012-02-02 High Point Pharmaceuticals Llc 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)- piridazina, os seus sais e solvatos e a sua utilização a título de antagonista do receptor h3 de histamina
EP2014656A3 (en) * 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US8846677B2 (en) 2014-09-30
WO2007003604A2 (en) 2007-01-11
EP2233470B1 (en) 2011-12-07
KR20080032069A (ko) 2008-04-14
RU2499795C2 (ru) 2013-11-27
RU2011142654A (ru) 2013-04-27
EP1902028A2 (en) 2008-03-26
US20120232078A1 (en) 2012-09-13
ATE536344T1 (de) 2011-12-15
AU2006264966B2 (en) 2013-02-21
US8501739B2 (en) 2013-08-06
WO2007003604A3 (en) 2007-06-21
EP2233470A1 (en) 2010-09-29
BRPI0613564A2 (pt) 2011-01-18
CA2614116A1 (en) 2007-01-11
JP2009500372A (ja) 2009-01-08
KR101286569B1 (ko) 2013-07-23
EP2386554A1 (en) 2011-11-16
CN103110635A (zh) 2013-05-22
AU2006264966A1 (en) 2007-01-11
US20090312309A1 (en) 2009-12-17
JP5121707B2 (ja) 2013-01-16
ES2375929T3 (es) 2012-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5121707B2 (ja) 新規医薬
US8344001B2 (en) Heterocyclic H3 antagonists
KR101280333B1 (ko) 히스타민 ｈ３ 수용체 활성을 갖는 벤조티아졸
CN108349936B (zh) 作为毒蕈碱性受体4拮抗剂的化合物
JP5094398B2 (ja) 複素環式誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのメディエータとしてのそれらの使用
KR102549952B1 (ko) 키나제 억제제로서의 아미노트리아졸로피리딘
EP1585515A2 (en) Piperidine and pyrrolidine derivatives as antagonists of histamine h3 receptor
JP2011506475A (ja) キナーゼ阻害剤としての５−アルキル／アルケニル−３−シアノピリジン
AU2012244121A1 (en) Histamine H3 receptor antagonists
BRPI0709187A2 (pt) benzotiazóis tendo atividade no receptor h3 de histamina
MXPA00011920A (es) 1(4-aminofenil)-pirazoles sustituidos y su uso como agentes antiinflamatorios

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or rights
GB Transfer or rights
FG Grant or registration