KR101530234B1 - 신규한 ｃｃｒ２ 수용체 길항제 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 CCR2(CC 케모킨 수용체 2)에 대한 화학식 I의 신규한 길항제, 및 상태 및 질환, 특히 폐 질환(예를 들면, 천식 및 COPD) 치료용 약제를 제공하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
화학식 I

Description

신규한 ＣＣＲ２ 수용체 길항제 및 이의 용도{NEW CCR2 RECEPTOR ANTAGONISTS AND USES THEREOF}
본 발명은 CCR2(CC 케모킨 수용체 2)에 대한 신규한 길항제, 및 CCR2의 활성화가 원인이 되는 역할을 하는 상태 및 질환, 특히 폐 질환(예를 들면, 천식 및 COPD), 신경 질환(특히, 통증 질환), 면역 관련 질환(특히, 당뇨성 신장병증을 포함한 당뇨병) 및 심혈관 질환(특히, 죽상동맥경화성 질환) 치료용 약제를 제공하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
케모킨은 강력한 화학주성 활성을 갖는 소형 전염증성 사이토킨의 부류이다. 케모킨은 매우 다양한 세포에 의해 방출되어 염증 부위에 단핵구, 대식세포, T 세포, 호산구, 호염기구 및 호중구와 같은 다양한 세포들을 유인하는 화학주성 사이토킨이다.
CCR2 또는 CCR5와 같은 케모킨 수용체는 염증성 및 면역조절성 장애 및 질환 뿐만 아니라, 류머티스성 관절염 및 죽상동맥경화증과 같은 자가면역 병리의 중요한 매개체인 것으로 시사되어 왔다. 따라서, CCR2 및 CCR5 수용체와 같은 케모킨 수용체를 조절하는 제제는 상기 장애 및 질환에 유용할 것이다.
특히, 다수의 상태 및 질환은 염증 프로세스를 수반한다는 것이 널리 인정되고 있다. 이러한 염증은 단핵구로부터의 분화에 의해 형성된 대식세포의 활성에 의해 결정적으로 촉발되고/되거나 촉진된다. 또한, 단핵구는 예를 들면 막 잔류성 CCR2의 높은 발현을 특징으로 하는 반면, 대식세포에서의 상기 CCR2 발현은 이보다 더 낮은 것으로 밝혀졌다. CCR2는, 단핵구들이 단핵구 화학유인성 단백질들(MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4)의 구배를 따라서 염증을 향해 이동하는 것으로 설명될 수 있는 단핵구 수송(monocytes trafficking)의 결정적인 조절자이다.
따라서, 대식세포-유도된 염증을 감소시키기 위해서는, 길항제에 의해 단핵구 CCR2를 차단시켜, 상기 단핵구가 대식세포로 전환되기 위해 염증 영역을 향해 이동하는 것을 덜 촉발시킬 수 있도록 하는 것이 바람직할 것이다.
상기된 내용을 근거로, 약리학적으로 허용되는, CCR2에 대한 효과적인 길항제가 요구된다.
본 발명에 이르러, 이러한 효과적인 CCR2 억제제는 화학식 I에 따른 화합물, 및 이의 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염의 형태, 및 이의 용매화물 및/또는 수화물의 형태에 의해 제공될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
[화학식 I]
Figure 112012044376674-pct00001
상기 화학식 I에서,
R1은 -H, -할로겐, -CN, -O-C1-C4-알킬, -C1-C4-알킬, -CH=CH2, -C≡CH, -CF3, -OCF3, -OCF2H 및 -OCFH2로부터 선택된 그룹이고;
R7은 -C3-C8-사이클로알킬, -C3-C8-헤테로사이클릴, -C5-C10-아릴 및 -C5-C10-헤테로아릴로부터 선택되는 환이고, 상기 환 R7은 -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -CN, -C1-C6-알킬, -C(CH3)2-CN 및 -할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나, 상기 환 R7은 -C1-C6-알킬, -O-C1-C6-알킬, -C5-C10-아릴, -C5-C10-헤테로아릴, -C3-C8-사이클로알킬, -C3-C8-헤테로사이클릴, -C2-C6-알케닐 및 -C2-C6-알키닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹(이들 그룹은 -OH, -NH2, -C1-C3-알킬, -O-C1-C6-알킬, -CN, -CF3, -OCF3, 할로겐, -메틸 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다)으로 임의로 치환되거나, 상기 환 R7은 2개의 이웃하는 환 원자들 상에서 임의로 추가로 2가 치환되어, -C1-C6-알킬렌, -C2-C6-알케닐렌 및 -C4-C6-알키닐렌으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해, 아닐레이팅된 환(annellated ring)을 형성하고, 여기서 1개 또는 2개 또는 3개의 탄소 중심은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있고, 상기 2가 그룹은 -OH, -NH2, -C1-C3-알킬, -O-C1-C6-알킬, -CN, -CF3, -OCF3, 할로겐 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
R2는 -H, -할로겐, -CN, -O-C2-C4-알킬, -C1-C4-알킬, -CH=CH2, -C≡CH, -CF3, -OCF3, -OCF2H 및 -OCFH2로부터 선택되고;
R3은 -H, -메틸, -에틸, -프로필, -i-프로필, -사이클로프로필, -OCH3, -CF3 및 -CN으로부터 선택되고;
n은 1, 2 또는 3이고;
G 및 E는 C-H 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 C이고,
R4 및 R5는 -H, -C1-C6-알킬, -NH2, -C3-C8-사이클로알킬, -C3-C8-헤테로사이클릴, -C5-C10-아릴, -C5-C10-헤테로아릴 및 -C(O)-N(R8,R8')(여기서, R8 및 R8'는 -H 및 -C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택된다)로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
Z는 N이고,
R4는 전자쌍을 나타내고, R5는 -H, -C1-C6-알킬, -NH2, -C3-C8-사이클로알킬, -C3-C8-헤테로사이클릴, -C5-C10-아릴, -C5-C10-헤테로아릴 및 -C(O)-N(R8,R8')(여기서, R8 및 R8'는 -H 및 -C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택된다)로부터 선택되고,
R4 및 R5가 전자쌍 또는 -H가 아닌 경우, R4 및 R5는 -할로겐, -OH, -CF3, -CN, -C1-C6-알킬, -O-C1-C6-알킬, -O-C3-C8-사이클로알킬, -O-C3-C8-헤테로사이클릴, -O-C5-C10-아릴, -O-C5-C10-헤테로아릴, -C0-C6-알킬렌-CN, -C0-C4-알킬렌-O-C1-C4-알킬, -C0-C4-알킬렌-O-C3-C8-사이클로알킬, -C0-C4-알킬렌-O-C3-C8-헤테로사이클릴, -C0-C4-알킬렌-O-C5-C10-아릴, -C0-C4-알킬렌-O-C5-C10-헤테로아릴, -C0-C4-알킬렌-Q-C0-C4-알킬-N(R9,R9'), -C0-C4-알킬렌-N(R10)-Q-C1-C4-알킬, -C0-C4-알킬렌-N(R10)-Q-C3-C8-사이클로알킬, -C0-C4-알킬렌-N(R10)-Q-C3-C8-헤테로사이클릴, -C0-C4-알킬렌-N(R10)-Q-C5-C10-아릴, -C0-C4-알킬렌-N(R10)-Q-C5-C10-헤테로아릴, -C0-C4-알킬렌-Q-N(R11,R11'), -C0-C4-알킬렌-N(R12)-Q-N(R13,R13'), -C0-C4-알킬렌-R14, -C0-C4-알킬렌(R20,R20'), -C0-C4-알킬렌-Q-C1-C6-알킬, -C0-C4-알킬렌-Q-C3-C8-사이클로알킬, -C0-C4-알킬렌-Q-C3-C8-헤테로사이클릴, -C0-C4-알킬렌-Q-C5-C10-아릴, -C0-C4-알킬렌-Q-C5-C10-헤테로아릴, -C0-C4-알킬렌-O-Q-N(R15,R15') 및 -C0-C4-알킬렌-N(R16)-Q-O-(R17)로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 독립적으로 치환되고, 여기서 Q는 -C(O)- 및 -SO2-로부터 선택되고, R10, R12 및 R16은 -H, -C1-C6-알킬 및 -C3-C6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, R9, R9', R11, R11', R13, R13', R15 및 R15'는 -H, -C1-C6-알킬 및 -C3-C6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R9와 R9', R11과 R11', R13과 R13', R15와 R15'는 함께 -C2-C6-알킬렌 그룹을 형성하고, R14 및 R17은 -H, -C1-C6-알킬, -C5-C10-아릴, -C5-C10-헤테로아릴, -C3-C8-사이클로알킬 및 -C3-C8-헤테로사이클릴(상기 -C3-C8-헤테로사이클릴은 임의로 환 내에 질소 및/또는 -SO2-를 포함한다)로부터 독립적으로 선택되고, R14 및 R17은 -OH, -OCH3, -CF3, -COOH, -OCF3, -CN, -할로겐, -C1-C4-알킬, =O 및 -SO2-C1-C4-알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, R20 및 R20'는 함께, O로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 환 내에 포함하는 스피로-C3-C8-사이클로알킬사이클 또는 스피로-C3-C8-헤테로사이클을 형성하고, 상기 스피로사이클은 -C1-C6-알킬렌, -C2-C6-알케닐렌 및 -C4-C6-알키닐렌으로부터 선택된 아닐레이팅된 환 형성 그룹에 의해 임의로 추가로 2가 치환되고, 상기 스피로사이클은 -OH, -OCH3, -CF3, -COOH, -OCF3, -CN 및 -할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
Z는 C이고,
R4는 -H를 나타내고, R5는 구조식 -L1-R18의 그룹으로부터 선택되고, 여기서 L1은 -NH-, -N(C1-C4-알킬)- 및 결합으로부터 선택되고, R18은 -C5-C10-아릴, -C5-C10-헤테로아릴, -C3-C8-사이클로알킬 및 -C3-C8-헤테로사이클릴로부터 선택되고, R18은 할로겐, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O-C1-C4-알킬, -C1-C6-알킬, -NH-C(O)-C1-C6-알킬, -N(C1-C4-알킬)-C(O)-C1-C6-알킬, -C(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, -NH-S(O)2-C1-C6-알킬, -N(C1-C4-알킬)-S(O)2-C1-C6-알킬 및 -C(O)-O-C1-C6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, R4, R5 및 R18은 스피로-C3-C8-사이클로알킬 또는 스피로-C3-C8-헤테로사이클릴(상기 스피로-C3-C8-헤테로사이클릴은 임의로 환 내에 질소, -C(O)-, -SO2- 및 -N(SO2-C1-C4-알킬-)로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 포함한다)에 의해 임의로 추가로 치환되어 R4, R5 및/또는 R18과 함께 스피로사이클을 형성하거나, R4, R5 및 R18은 -C1-C6-알킬렌, -C2-C6-알케닐렌 및 -C4-C6-알키닐렌으로부터 선택된 하나 이상의 스피로사이클릭 환 또는 아닐레이팅된 환 형성 그룹에 의해 임의로 추가로 2가 치환되고, 여기서 1개 또는 2개의 탄소 중심은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있고, 상기 그룹은 하나의 환 원자 또는 2개의 이웃하는 환 원자들 상에서 -OH, -NH2, -C1-C3-알킬, -O-C1-C6-알킬, -CN, -CF3, -OCF3 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R6은 -H, -C1-C4-알킬, -OH, -O-C1-C4-알킬, -할로겐, -CN, -CF3 및 -OCF3으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', L1, E, G, Z, Q, 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
R7이 -C3-C8-사이클로알킬, -C3-C8-헤테로사이클릴, -C5-C10-아릴 및 -C5-C10-헤테로아릴로부터 선택된 환이고, 상기 환 R7이 -CF3, -O-CF3, -CN, -C1-C6-알킬, -C(CH3)2-CN 및 -할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나, 상기 환 R7이 -C1-C6-알킬, -O-C1-C6-알킬, -C5-C10-아릴, -C5-C10-헤테로아릴, -C3-C8-사이클로알킬, -C3-C8-헤테로사이클릴, -C2-C6-알케닐 및 -C2-C6-알키닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹(이들 그룹은 -OH, -NH2, -C1-C3-알킬, -O-C1-C6-알킬, -CN, -CF3, -OCF3, 할로겐, -메틸 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된다)으로 임의로 치환되거나, 상기 환 R7이 2개의 이웃하는 환 원자들 상에서 임의로 추가로 2가 치환되어, -C1-C6-알킬렌, -C2-C6-알케닐렌 및 -C4-C6-알키닐렌으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해, 아닐레이팅된 환을 형성하고, 여기서 1개 또는 2개 또는 3개의 탄소 중심은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있고, 상기 2가 그룹은 -OH, -NH2, -C1-C3-알킬, -O-C1-C6-알킬, -CN, -CF3, -OCF3, 할로겐 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R6, R7, R19, R19', E, G, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
Z가 C이고,
R4 및 R5가 -H, -C1-C6-알킬, -NH2, -C3-C8-사이클로알킬, -C3-C8-헤테로사이클릴, -C5-C10-아릴, -C5-C10-헤테로아릴 및 -C(O)-N(R8,R8')(여기서, R8 및 R8'는 -H 및 -C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택된다)로부터 독립적으로 선택되고,
R4 및 R5가 -H가 아닌 경우, R4 및 R5는 -할로겐, -OH, -CF3, -CN, -C1-C6-알킬, -O-C1-C6-알킬, -O-C3-C8-사이클로알킬, -O-C3-C8-헤테로사이클릴, -O-C5-C10-아릴, -O-C5-C10-헤테로아릴, -C0-C6-알킬렌-CN, -C0-C4-알킬렌-O-C1-C4-알킬, -C0-C4-알킬렌-O-C3-C8-사이클로알킬, -C0-C4-알킬렌-O-C3-C8-헤테로사이클릴, -C0-C4-알킬렌-O-C5-C10-아릴, -C0-C4-알킬렌-O-C5-C10-헤테로아릴, -C0-C4-알킬렌-Q-C0-C4-알킬-N(R9,R9'), -C0-C4-알킬렌-N(R10)-Q-C1-C4-알킬, -C0-C4-알킬렌-N(R10)-Q-C3-C8-사이클로알킬, -C0-C4-알킬렌-N(R10)-Q-C3-C8-헤테로사이클릴, -C0-C4-알킬렌-N(R10)-Q-C5-C10-아릴, -C0-C4-알킬렌-N(R10)-Q-C5-C10-헤테로아릴, -C0-C4-알킬렌-Q-N(R11,R11'), -C0-C4-알킬렌-N(R12)-Q-N(R13,R13'), -C0-C4-알킬렌-R14, -C0-C4-알킬렌-Q-C1-C6-알킬, -C0-C4-알킬렌-Q-C3-C8-사이클로알킬, -C0-C4-알킬렌-Q-C3-C8-헤테로사이클릴, -C0-C4-알킬렌-Q-C5-C10-아릴, -C0-C4-알킬렌-Q-C5-C10-헤테로아릴, -C0-C4-알킬렌-O-Q-N(R15,R15') 및 -C0-C4-알킬렌-N(R16)-Q-O-(R17)로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 독립적으로 치환되고, Q가 -C(O)- 및 -SO2-로부터 선택되고, R10, R12 및 R16이 -H, -C1-C6-알킬 및 -C3-C6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, R9, R9', R11, R11', R13, R13', R15 및 R15'가 -H, -C1-C6-알킬 및 -C3-C6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R9와 R9', R11과 R11', R13과 R13', R15와 R15'가 함께 -C2-C6-알킬렌 그룹을 형성하고, R14 및 R17이 -H, -C1-C6-알킬, -C5-C10-아릴, -C5-C10-헤테로아릴, -C3-C8-사이클로알킬 및 -C3-C8-헤테로사이클릴(상기 -C3-C8-헤테로사이클릴은 임의로 상기 환 내에 질소 및/또는 -SO2-를 포함한다)로부터 독립적으로 선택되고, R14 및 R17이 -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, -할로겐, -C1-C4-알킬, =O 및 -SO2-C1-C4-알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나,
Z가 C이고,
R4가 -H를 나타내고, R5가 구조식 -L1-R18의 그룹으로부터 선택되고, L1이 -NH- 및 -N(C1-C4-알킬)-로부터 선택되고, R18이 -C5-C10-아릴, -C5-C10-헤테로아릴, -C3-C8-사이클로알킬 및 -C3-C8-헤테로사이클릴로부터 선택되고, R18이 할로겐, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O-C1-C4-알킬, -C1-C6-알킬, -NH-C(O)-C1-C6-알킬, -N(C1-C4-알킬)-C(O)-C1-C6-알킬, -C(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, -NH-S(O)2-C1-C6-알킬, -N(C1-C4-알킬)-S(O)2-C1-C6-알킬 및 -C(O)-O-C1-C6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, R4, R5 및 R18이 스피로-C3-C8-사이클로알킬 또는 스피로-C3-C8-헤테로사이클릴(상기 스피로-C3-C8-헤테로사이클릴은 임의로 상기 환 내에 질소, -C(O)-, -SO2- 및 -N(SO2-C1-C4-알킬)-로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 포함한다)에 의해 임의로 추가로 치환되어, R4, R5 및/또는 R18과 함께 스피로사이클을 형성하거나, R4, R5 및 R18이 -C1-C6-알킬렌, -C2-C6-알케닐렌 및 -C4-C6-알키닐렌으로부터 선택된 하나 이상의 스피로사이클릭 환 또는 아닐레이팅된 환 형성 그룹에 의해 임의로 추가로 2가 치환되고, 여기서 1개 또는 2개의 탄소 중심은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자에 의해 임의로 대체될 수 있고, 상기 그룹은 하나의 환 원자 또는 2개의 이웃하는 환 원자들 상에서 -OH, -NH2, -C1-C3-알킬, -O-C1-C6-알킬, -CN, -CF3, -OCF3 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R6, R7, R19, R19', E, G, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
Z가 N이고,
R4가 전자쌍을 나타내고, R5가 -H, -C1-C6-알킬, -NH2, -C3-C8-사이클로알킬, -C3-C8-헤테로사이클릴, -C5-C10-아릴, -C5-C10-헤테로아릴 및 -C(O)-N(R8,R8')(여기서, R8 및 R8'는 -H 및 -C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택된다)로부터 선택된 그룹이고, 여기서 R5가 -H가 아닌 경우, R5는 -할로겐, -OH, -CF3, -CN, -C1-C6-알킬, -O-C1-C6-알킬, -O-C3-C8-사이클로알킬, -O-C3-C8-헤테로사이클릴, -O-C5-C10-아릴, -O-C5-C10-헤테로아릴, -C0-C6-알킬렌-CN, -C0-C4-알킬렌-O-C1-C4-알킬, -C0-C4-알킬렌-O-C3-C8-사이클로알킬, -C0-C4-알킬렌-O-C3-C8-헤테로사이클릴, -C0-C4-알킬렌-O-C5-C10-아릴, -C0-C4-알킬렌-O-C5-C10-헤테로아릴, -C0-C4-알킬렌-Q-C0-C4-알킬-N(R9,R9'), -C0-C4-알킬렌-N(R10)-Q-C1-C4-알킬, -C0-C4-알킬렌-N(R10)-Q-C3-C8-사이클로알킬, -C0-C4-알킬렌-N(R10)-Q-C3-C8-헤테로사이클릴, -C0-C4-알킬렌-N(R10)-Q-C5-C10-아릴, -C0-C4-알킬렌-N(R10)-Q-C5-C10-헤테로아릴, -C0-C4-알킬렌-Q-N(R11,R11'), -C0-C4-알킬렌-N(R12)-Q-N(R13,R13'), -C0-C4-알킬렌-R14, -C0-C4-알킬렌-Q-C1-C6-알킬, -C0-C4-알킬렌-Q-C3-C8-사이클로알킬, -C0-C4-알킬렌-Q-C3-C8-헤테로사이클릴, -C0-C4-알킬렌-Q-C5-C10-아릴, -C0-C4-알킬렌-Q-C5-C10-헤테로아릴, -C0-C4-알킬렌-O-Q-N(R15,R15') 및 -C0-C4-알킬렌-N(R16)-Q-O-(R17)로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, Q가 -C(O)- 및 -SO2-로부터 선택되고, R10, R12 및 R16이 -H, -C1-C6-알킬 및 -C3-C6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, R9, R9', R11, R11', R13, R13', R15 및 R15'가 -H, -C1-C6-알킬 및 -C3-C6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R9와 R9', R11과 R11', R13과 R13', R15와 R15'가 함께 -C2-C6-알킬렌 그룹을 형성하고, R14 및 R17이 -H, -C1-C6-알킬, -C5-C10-아릴, -C5-C10-헤테로아릴, -C3-C8-사이클로알킬 및 -C3-C8-헤테로사이클릴(상기 -C3-C8-헤테로사이클릴은 임의로 상기 환 내에 질소 및/또는 -SO2-를 포함한다)로부터 독립적으로 선택되고, R14 및 R17이 -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, -할로겐, -C1-C4-알킬, =O 및 -SO2-C1-C4-알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R6, R7, E, G, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
Z가 C이고,
R4 및 R5가 -H, -i-프로필, -아미노, -피롤리디닐, -피페리디닐, -모르폴리닐, -아제파닐, -옥사제파닐, -피페라지닐, -아제티디닐, -테트라하이드로피라닐, -사이클로펜틸, -사이클로헥실 및 -C(O)-N(R8,R8')(여기서, R8 및 R8'는 -H 및 -C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택된다)로부터 독립적으로 선택되고, R4 및 R5가 -H가 아닌 경우, R4 및 R5는 -플루오로, -메틸, -에틸, 프로필, -i-프로필, -부틸, -i-부틸, -t-부틸, -하이드록시, -CF3, -OCF3, -CN, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C3H7, -COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)C(O)-CH3, -NH-C(O)-C2H5, -N(CH3)-C(O)-C2H5, -NH-C(O)-C3H7, -N(CH3)-C(O)-C3H7, -NH-SO2-CH3, -N(CH3)-SO2-CH3, -N(C2H5)-SO2-CH3, -N(C3H7)-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -N(CH3)-SO2-C2H5, -N(C2H5)-SO2-C2H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -N(CH3)-SO2-C3H7, -N(C2H5)-SO2-C3H7, -N(C3H7)-SO2-C3H7, -NH-SO2-C3H5, -N(CH3)-SO2-C3H5, -N(C2H5)-SO2-C3H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-N(CH3)-SO2-CH3, -CH2-NH-SO2-C2H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -NH-C(O)-NH2, -N(CH3)-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-CH3, -N(CH3)-C(O)-NH-CH3, -NH-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-C(O)-N(CH3)2, -SO2-NH2, -SO2-NH(CH3), -SO2-N(CH3)2, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C3H7, -C(O)-N(CH3)-C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-SO2-N(CH3)2, -(C6-아릴)-COOH, -페닐, -피리딘-4-일, -CH2-3-메틸-옥세탄-3-일, -O-1,2-디플루오로-펜-5-일, -O-피리딘-2-일, -피롤리딘-2-온-1-일, -3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-4-일, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일
Figure 112012044376674-pct00002
로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 독립적으로 치환된,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R6, R7, E, G, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
Z가 N이고,
R4가 전자쌍을 나타내고, R5가 -H, -i-프로필, -아미노, -피롤리디닐, -피페리디닐, -모르폴리닐, -아제파닐, -옥사제파닐, -피페라지닐, -아제티디닐, -테트라하이드로피라닐, -사이클로펜틸, -사이클로헥실 및 -C(O)-N(R8,R8')(여기서, R8 및 R8'는 -H 및 -C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택된다)로부터 선택된 그룹이고, R5가 -H가 아닌 경우, R5는 -플루오로, -메틸, -에틸, 프로필, -i-프로필, -부틸, -i-부틸, -t-부틸, -하이드록시, -CF3, -OCF3, -CN, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C3H7, -COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)C(O)-CH3, -NH-C(O)-C2H5, -N(CH3)-C(O)-C2H5, -NH-C(O)-C3H7, -N(CH3)-C(O)-C3H7, -NH-SO2-CH3, -N(CH3)-SO2-CH3, -N(C2H5)-SO2-CH3, -N(C3H7)-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -N(CH3)-SO2-C2H5, -N(C2H5)-SO2-C2H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -N(CH3)-SO2-C3H7, -N(C2H5)-SO2-C3H7, -N(C3H7)-SO2-C3H7, -NH-SO2-C3H5, -N(CH3)-SO2-C3H5, -N(C2H5)-SO2-C3H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-N(CH3)-SO2-CH3, -CH2-NH-SO2-C2H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -NH-C(O)-NH2, -N(CH3)-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-CH3, -N(CH3)-C(O)-NH-CH3, -NH-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-C(O)-N(CH3)2, -SO2-NH2, -SO2-NH(CH3), -SO2-N(CH3)2, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C3H7, -C(O)-N(CH3)-C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-SO2-N(CH3)2, -(C6-아릴)-COOH, -페닐, -피리딘-4-일, -CH2-3-메틸-옥세탄-3-일, -O-1,2-디플루오로-펜-5-일, -O-피리딘-2-일, -피롤리딘-2-온-1-일, -3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-4-일, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일
Figure 112012044376674-pct00003
로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', L1, E, G, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
Z가 C이고,
R4 및 R5가 -H, -i-프로필, -아미노, -피롤리디닐, -피페리디닐, -모르폴리닐, -아제파닐, -옥사제파닐, -피페라지닐, -아제티디닐, -테트라하이드로피라닐, -사이클로펜틸, -사이클로헥실 및 -C(O)-N(R8,R8')(여기서, R8 및 R8'는 -H 및 -C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택된다)로부터 독립적으로 선택되고, R4 및 R5가 -H가 아닌 경우, R4 및 R5는 -플루오로, -메틸, -에틸, 프로필, -i-프로필, -부틸, -i-부틸, -t-부틸, -하이드록시, -CF3, -OCF3, -CN, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C3H7, -COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)C(O)-CH3, -NH-C(O)-C2H5, -N(CH3)-C(O)-C2H5, -NH-C(O)-C3H7, -N(CH3)-C(O)-C3H7, -NH-SO2-CH3, -N(CH3)-SO2-CH3, -N(C2H5)-SO2-CH3, -N(C3H7)-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -N(CH3)-SO2-C2H5, -N(C2H5)-SO2-C2H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -N(CH3)-SO2-C3H7, -N(C2H5)-SO2-C3H7, -N(C3H7)-SO2-C3H7, -NH-SO2-C3H5, -N(CH3)-SO2-C3H5, -N(C2H5)-SO2-C3H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-N(CH3)-SO2-CH3, -CH2-NH-SO2-C2H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -NH-C(O)-NH2, -N(CH3)-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-CH3, -N(CH3)-C(O)-NH-CH3, -NH-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-C(O)-N(CH3)2, -SO2-NH2, -SO2-NH(CH3), -SO2-N(CH3)2, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C3H7, -C(O)-N(CH3)-C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-SO2-N(CH3)2, -페닐, -피리딘-4-일, -CH2-3-메틸-옥세탄-3-일, -O-1,2-디플루오로-펜-5-일, -O-피리딘-2-일, -피롤리딘-2-온-1-일, -3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-4-일, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일
Figure 112012044376674-pct00004
로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 독립적으로 치환된,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', L1, E, G, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
Z가 N이고,
R4가 전자쌍을 나타내고, R5가 -H, -i-프로필, -아미노, -피롤리디닐, -피페리디닐, -모르폴리닐, -아제파닐, -옥사제파닐, -피페라지닐, -아제티디닐, -테트라하이드로피라닐, -사이클로펜틸, -사이클로헥실 및 -C(O)-N(R8,R8')(여기서, R8 및 R8'는 -H 및 -C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택된다)로부터 선택된 그룹이고, R5가 -H가 아닌 경우, R5는 -플루오로, -메틸, -에틸, 프로필, -i-프로필, -부틸, -i-부틸, -t-부틸, -하이드록시, -CF3, -OCF3, -CN, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C3H7, -COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)C(O)-CH3, -NH-C(O)-C2H5, -N(CH3)-C(O)-C2H5, -NH-C(O)-C3H7, -N(CH3)-C(O)-C3H7, -NH-SO2-CH3, -N(CH3)-SO2-CH3, -N(C2H5)-SO2-CH3, -N(C3H7)-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -N(CH3)-SO2-C2H5, -N(C2H5)-SO2-C2H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -N(CH3)-SO2-C3H7, -N(C2H5)-SO2-C3H7, -N(C3H7)-SO2-C3H7, -NH-SO2-C3H5, -N(CH3)-SO2-C3H5, -N(C2H5)-SO2-C3H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-N(CH3)-SO2-CH3, -CH2-NH-SO2-C2H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -NH-C(O)-NH2, -N(CH3)-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-CH3, -N(CH3)-C(O)-NH-CH3, -NH-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-C(O)-N(CH3)2, -SO2-NH2, -SO2-NH(CH3), -SO2-N(CH3)2, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C3H7, -C(O)-N(CH3)-C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-SO2-N(CH3)2, -페닐, -피리딘-4-일, -CH2-3-메틸-옥세탄-3-일, -O-1,2-디플루오로-펜-5-일, -O-피리딘-2-일, -피롤리딘-2-온-1-일, -3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-4-일, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일,
Figure 112012044376674-pct00005
로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
Z가 C이고,
R4가 -H를 나타내고, R5가 -i-프로필, -아미노, -피롤리디닐, -피페리디닐, -모르폴리닐, -아제파닐, -옥사제파닐, -피페라지닐, -아제티디닐, -테트라하이드로피라닐, -사이클로펜틸, -사이클로헥실 및 -C(O)-N(R8,R8')(여기서, R8 및 R8'는 -H 및 -C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택된다)로부터 선택된 그룹이고, R5가 -플루오로, -메틸, -에틸, 프로필, -i-프로필, -부틸, -i-부틸, -t-부틸, -하이드록시, -CF3, -OCF3, -CN, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C3H7, -COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)C(O)-CH3, -NH-C(O)-C2H5, -N(CH3)-C(O)-C2H5, -NH-C(O)-C3H7, -N(CH3)-C(O)-C3H7, -NH-SO2-CH3, -N(CH3)-SO2-CH3, -N(C2H5)-SO2-CH3, -N(C3H7)-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -N(CH3)-SO2-C2H5, -N(C2H5)-SO2-C2H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -N(CH3)-SO2-C3H7, -N(C2H5)-SO2-C3H7, -N(C3H7)-SO2-C3H7, -NH-SO2-C3H5, -N(CH3)-SO2-C3H5, -N(C2H5)-SO2-C3H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-N(CH3)-SO2-CH3, -CH2-NH-SO2-C2H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -NH-C(O)-NH2, -N(CH3)-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-CH3, -N(CH3)-C(O)-NH-CH3, -NH-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-C(O)-N(CH3)2, -SO2-NH2, -SO2-NH(CH3), -SO2-N(CH3)2, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C3H7, -C(O)-N(CH3)-C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-SO2-N(CH3)2, -페닐, -피리딘-4-일, -CH2-3-메틸-옥세탄-3-일, -O-1,2-디플루오로-펜-5-일, -O-피리딘-2-일, -피롤리딘-2-온-1-일, -3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-4-일, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일,
Figure 112012044376674-pct00006
로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나, R5가 -(C6-아릴)-COOH,
Figure 112012044376674-pct00007
로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
Z가 C이고,
R4 및 R5가 -H, -i-프로필, -아미노, -피롤리디닐, -피페리디닐, -모르폴리닐, -아제파닐, -옥사제파닐, -피페라지닐, -아제티디닐, -테트라하이드로피라닐, -사이클로펜틸, -사이클로헥실 및 -C(O)-N(R8,R8')(여기서, R8 및 R8'는 -H 및 -C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택된다)로부터 독립적으로 선택되고, R4 및 R5가 -H가 아닌 경우, R4 및 R5는 -플루오로, -메틸, -에틸, 프로필, -i-프로필, -부틸, -i-부틸, -t-부틸, -하이드록시, -CF3, -CN, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C3H7, -COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)C(O)-CH3, -NH-C(O)-C2H5, -N(CH3)-C(O)-C2H5, -NH-C(O)-C3H7, -N(CH3)-C(O)-C3H7, -NH-SO2-CH3, -N(CH3)-SO2-CH3, -N(C2H5)-SO2-CH3, -N(C3H7)-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -N(CH3)-SO2-C2H5, -N(C2H5)-SO2-C2H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -N(CH3)-SO2-C3H7, -N(C2H5)-SO2-C3H7, -N(C3H7)-SO2-C3H7, -NH-SO2-C3H5, -N(CH3)-SO2-C3H5, -N(C2H5)-SO2-C3H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-N(CH3)-SO2-CH3, -CH2-NH-SO2-C2H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -NH-C(O)-NH2, -N(CH3)-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-CH3, -N(CH3)-C(O)-NH-CH3, -NH-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-C(O)-N(CH3)2, -SO2-NH2, -SO2-NH(CH3), -SO2-N(CH3)2, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C3H7, -C(O)-N(CH3)-C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-SO2-N(CH3)2, -페닐, -피리딘-4-일, -CH2-3-메틸-옥세탄-3-일, -피롤리딘-2-온-1-일, -3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-4-일, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일,
Figure 112012044376674-pct00008
로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 독립적으로 치환되거나, R4 및 R5가 -H가 아닌 경우, R4 및 R5는 -(C6-아릴)-COOH,
Figure 112012044376674-pct00009
로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 독립적으로 치환된,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R6, R7, E, G, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
Z가 C이고,
R4 및 R5가 -H, -i-프로필, -아미노, -피롤리디닐, -피페리디닐, -모르폴리닐, -아제파닐, -옥사제파닐, -피페라지닐, -아제티디닐, -테트라하이드로피라닐, -사이클로펜틸, -사이클로헥실 및 -C(O)-N(R8,R8')(여기서, R8 및 R8'는 -H 및 -C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택된다)로부터 독립적으로 선택되고, R4 및 R5가 -H가 아닌 경우, R4 및 R5는 -플루오로, -메틸, -에틸, 프로필, -i-프로필, -부틸, -i-부틸, -t-부틸, -하이드록시, -CF3, -CN, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C3H7, -COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-N(CH3)-SO2-CH3, -CH2-NH-SO2-C2H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C3H7, -C(O)-N(CH3)-C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-SO2-N(CH3)2, -(C6-아릴)-COOH, -페닐, -피리딘-4-일, -CH2-3-메틸-옥세탄-3-일, -피롤리딘-2-온-1-일, -3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-4-일, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일,
Figure 112012044376674-pct00010
로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 독립적으로 치환된,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', L1, E, G, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
Z가 C이고,
R4 및 R5가 -H, -i-프로필, -아미노, -피롤리디닐, -피페리디닐, -모르폴리닐, -아제파닐, -옥사제파닐, -피페라지닐, -아제티디닐, -테트라하이드로피라닐, -사이클로펜틸, -사이클로헥실 및 -C(O)-N(R8,R8')(여기서, R8 및 R8'는 -H 및 -C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택된다)로부터 독립적으로 선택되고, R4 및 R5가 -H가 아닌 경우, R4 및 R5는 -플루오로, -메틸, -에틸, 프로필, -i-프로필, -부틸, -i-부틸, -t-부틸, -하이드록시, -CF3, -CN, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C3H7, -COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-N(CH3)-SO2-CH3, -CH2-NH-SO2-C2H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C3H7, -C(O)-N(CH3)-C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-SO2-N(CH3)2, -페닐, -피리딘-4-일, -CH2-3-메틸-옥세탄-3-일, -피롤리딘-2-온-1-일, -3,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-4-일, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일,
Figure 112012044376674-pct00011
로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 독립적으로 치환된,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R6, R7, E, G, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
Z가 C이고,
R4가 -H를 나타내고, R5가 구조식 -L1-R18의 그룹이고, L1이 -NH-, -N(CH3)-, -N(C2H5)- 및 결합으로부터 선택되고, R18이 -테트라하이드로피라닐, -사이클로프로필, -사이클로부틸, -사이클로펜틸, -사이클로헥실, -사이클로헵틸, -사이클로옥틸, -피롤리디닐, -피페리디닐, -피페라지닐, -모르폴리닐, -크로마닐, -옥타하이드로-피라노-피롤릴, -옥타하이드로-피라노-피리디닐, -옥타하이드로-피라노-옥사지닐, -옥사스피로데카닐 및 -테트라하이드로-나프티리디닐로부터 선택되고, R18이 -F, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3 및 -C(O)-O-C2H5로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 더욱 바람직하게는 R18이 -F, -O-CH3 및 -N(CH3)-S(O)2-CH3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 가장 바람직하게는 R18이 -O-CH3에 의해 임의로 치환된,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고, R18이 -F 및 -O-CH3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R6, R7, E, G, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
Z가 C이고,
R4가 -H를 나타내고, R5가 구조식 -L1-R18의 그룹이고, L1이 -NH-, -N(CH3)-, -N(C2H5)- 및 결합으로부터 선택되고, R18이 -테트라하이드로피라닐, -사이클로프로필, -사이클로부틸, -사이클로펜틸, -사이클로헥실, -사이클로헵틸, -사이클로옥틸, -피롤리디닐, -피페리디닐, -피페라지닐, -모르폴리닐, -크로마닐, -옥타하이드로-피라노-피롤릴, -옥타하이드로-피라노-피리디닐, -옥타하이드로-피라노-옥사지닐, -옥사스피로데카닐 및 -테트라하이드로-나프티리디닐로부터 선택되고, R18은 -F에 의해 임의로 치환된,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R19, R19', E, G, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
Z가 C이고,
R4가 -H를 나타내고, R5가 구조식 -L1-R18의 그룹이고, L1이 -NH-, -N(CH3)- 및 -N(C2H5)-로부터 선택되고, R18이 -테트라하이드로피라닐, -사이클로프로필, -사이클로부틸, -사이클로펜틸, -사이클로헥실, -사이클로헵틸, -사이클로옥틸, -피롤리디닐, -피페리디닐, -피페라지닐, -모르폴리닐, -크로마닐, -옥타하이드로-피라노-피롤릴, -옥타하이드로-피라노-피리디닐, -옥타하이드로-피라노-옥사지닐, -옥사스피로데카닐 및 -테트라하이드로-나프티리디닐로부터 선택되고, R18이 -F, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3 및 -C(O)-O-C2H5로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R6, R7, E, G, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
Z가 C이고,
R4가 -H를 나타내고, R5가 구조식 -L1-R18의 그룹이고, L1이 -NH-, -N(CH3)-, -N(C2H5)- 및 결합으로부터 선택되고, R4, R5 및 R18이 하나의 환 원자 또는 2개의 이웃하는 환 원자들 상에서
Figure 112012044376674-pct00012
로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 2가 치환되어, 스피로사이클릭 환 또는 아닐레이팅된 환을 형성하는,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R19, R19', E, G, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
Z가 C이고,
R4가 -H를 나타내고, R5가 구조식 -L1-R18의 그룹이고, L1이 -NH-, -N(CH3)- 및 -N(C2H5)-로부터 선택되고, R4, R5 및 R18이 하나의 환 원자 또는 2개의 이웃하는 환 원자들 상에서
Figure 112012044376674-pct00013
로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 추가로 2가 치환되어, 스피로사이클릭 환 또는 아닐레이팅된 환을 형성하는,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
R1이 -H, -할로겐, -CN, -C1-C3-알킬, -CH=CH2, -C≡CH 및 -CF3으로부터 선택된 그룹이고, 더욱 바람직하게는 R1이 -H, -할로겐 및 -메틸로부터 선택된 그룹인,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', L1, E, G, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
R1이 -H, -할로겐, -CN, -C1-C3-알킬, -CH=CH2, -C≡CH 및 -CF3으로부터 선택된 그룹이고, 더욱 바람직하게는 R1이 -H, -할로겐 및 -메틸로부터 선택된 그룹인,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
R7이 -C5-C6-아릴, -C5-C6-헤테로아릴, -C3-C8-사이클로알킬 및 -C3-C8-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 환 R7이 -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -CN, -메틸, -C(CH3)2-CN 및 -할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', L1, E, G, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
R7이 -C5-C6-아릴, -C5-C6-헤테로아릴, -C3-C8-사이클로알킬 및 -C3-C8-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 환 R7이 -CF3, -O-CF3, -CN, -메틸, -C(CH3)2-CN 및 -할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
R7이 -C5-C6-아릴 및 -C5-C6-헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 환 R7이 -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -CN, -메틸, -F, -Cl, -C(CH3)2-CN 및 -Br로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', L1, E, G, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
R7이 -C5-C6-아릴 및 -C5-C6-헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 환 R7이 -CF3, -O-CF3, -CN, -메틸, -F, -Cl, -C(CH3)2-CN 및 -Br로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R19, R19', R20, R20', E, G, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
Z가 C이고,
R4가 -H를 나타내고, R5가 구조식 -L1-R18의 그룹이고, L1이 -NH-, -N(CH3)-, -N(C2H5)- 및 임의로 결합으로부터 선택되고, R18이 N 및 O로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 -C6-헤테로사이클릴로부터 선택되고, R18이 -F, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3 및 -C(O)-O-C2H5로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 더욱 바람직하게는 R18이 -F, -O-CH3 및 -N(CH3)-S(O)2-CH3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 더욱 바람직하게는 R18이 -O-CH3 및 -N(CH3)-S(O)2-CH3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 더욱 바람직하게는 R18이 -F 및 -O-CH3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 가장 바람직하게는 R18이 -O-CH3에 의해 임의로 치환된,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R19, R19', E, G, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
Z가 C이고,
R4가 -H를 나타내고, R5가 구조식 -L1-R18의 그룹이고, L1이 -NH-, -N(CH3)- 및 -N(C2H5)-로부터 선택되고, R18이 N 및 O로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 -C6-헤테로사이클릴로부터 선택되고, R18이 -F, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3 및 -C(O)-O-C2H5로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 더욱 바람직하게는 R18이 -O-CH3 및 -N(CH3)-S(O)2-CH3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 가장 바람직하게는 R18이 -O-CH3에 의해 임의로 치환된,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, E, G, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
Z가 C이고,
R4 및 R5가 -H, -C1-C6-알킬 및 -N(R19,R19')로부터 독립적으로 선택되고, R19 및 R19'가 함께 -C2-C6-알킬렌 그룹, 바람직하게는 -C4-C5-알킬렌 그룹, 더욱 바람직하게는 -C5-알킬렌 그룹을 형성하여 환을 형성하고, 상기 환은 -F, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3, -(C6-아릴)-COOH 및 -C(O)-O-C2H5로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 더욱 바람직하게는 상기 환은 -O-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -(C6-아릴)-COOH 및 -N(CH3)-S(O)2-CH3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 더욱 바람직하게는 상기 환은 -O-CH3, -NH-S(O)2-CH3 및 -N(CH3)-S(O)2-CH3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 더욱 바람직하게는 상기 환은 -(C6-아릴)-COOH 및 -N(CH3)-S(O)2-CH3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 가장 바람직하게는 상기 환은 -N(CH3)-S(O)2-CH3에 의해 임의로 치환된,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, E, G, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
Z가 C이고,
R4 및 R5가 -H, -C1-C6-알킬 및 -N(R19,R19')로부터 독립적으로 선택되고, R19 및 R19'가 함께 -C2-C6-알킬렌 그룹, 바람직하게는 -C4-C5-알킬렌 그룹, 더욱 바람직하게는 -C5-알킬렌 그룹을 형성하여 환을 형성하고, 상기 환은 -(C6-아릴)-COOH에 의해 임의로 치환된,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, E, G, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
Z가 C이고,
R4 및 R5가 -H, -C1-C6-알킬 및 -N(R19,R19')로부터 독립적으로 선택되고, R19 및 R19'가 함께 -C2-C6-알킬렌 그룹, 바람직하게는 -C5-C6-알킬렌 그룹을 형성하여 환을 형성하고, 상기 환은 -F, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3 및 -C(O)-O-C2H5로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 더욱 바람직하게는 상기 환은 -O-CH3, -NH-S(O)2-CH3 및 -N(CH3)-S(O)2-CH3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 가장 바람직하게는 상기 환은 -N(CH3)-S(O)2-CH3에 의해 임의로 치환된,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
R2가 -H, -메틸, -에틸, -프로필, -i-프로필, -부틸, -i-부틸, -t-부틸, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH=CH2 및 -C≡CH로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 R2가 -H, -메틸, -에틸 및 -Br로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 R2가 -H 및 -메틸로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 R2가 -메틸을 나타내는,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', L1, E, G, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
R2가 -H, -메틸, -에틸, -프로필, -i-프로필, -부틸, -i-부틸, -t-부틸, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH=CH2 및 -C≡CH로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 R2가 -H, -메틸, -에틸 및 -Br로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 R2가 -H 및 -메틸로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 R2가 -메틸을 나타내는,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
R2가 -H를 나타내는,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', L1, E, G, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
R2가 -H를 나타내는,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
R3이 -H, -메틸, -에틸, -프로필, -i-프로필, -사이클로프로필, -OCH3, -CF3 및 -CN으로부터 선택되는,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', L1, E, G, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
R3이 -H, -메틸, -에틸, -프로필, -i-프로필, -사이클로프로필, -OCH3, -CF3 및 -CN으로부터 선택되는,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
R3이 -OCH3, -H, -CF3 및 -메틸로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 R3이 -H 및 -메틸로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 R3이 -H를 나타내는,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
R3이 -OCH3을 나타내는,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
R3이 -CF3을 나타내는,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', L1, E, G, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
R3이 -H, -CF3 및 -메틸로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 R3이 -H 및 -메틸로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 R3이 -H를 나타내는,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
Z가 C이고,
R4가 -H를 나타내고, R5가
Figure 112012044376674-pct00014
Figure 112012044376674-pct00015
Figure 112012044376674-pct00016
Figure 112012044376674-pct00017
Figure 112012044376674-pct00018
로부터 선택되는,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
Z가 C이고,
R4가 -H를 나타내고, R5가 -N(R19,R19')를 나타내고, R19 및 R19'가 함께 -C2-C6-알킬렌 그룹을 형성하여 환을 형성하고, 더욱 바람직하게는 R19 및 R19'가 함께 -C4-C5-알킬렌 그룹을 형성하여 환을 형성하고, 가장 바람직하게는 R19 및 R19'가 함께 -C5-알킬렌 그룹을 형성하여 환을 형성하고, 상기 환은 -F, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -(C6-아릴)-COOH, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3 및 -C(O)-O-C2H5로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 더욱 바람직하게는 상기 환은 -O-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -(C6-아릴)-COOH 및 -N(CH3)-S(O)2-CH3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 더욱 바람직하게는 상기 환은 -(C6-아릴)-COOH 및 -N(CH3)-S(O)2-CH3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 가장 바람직하게는 상기 환은 -N(CH3)-S(O)2-CH3에 의해 임의로 치환된,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', L1, E, G, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
Z가 C이고,
R4가 -H를 나타내고, R5가 -N(R19,R19')를 나타내고, R19 및 R19'가 함께 -C2-C6-알킬렌 그룹을 형성하여 환을 형성하고, 더욱 바람직하게는 R19 및 R19'가 함께 -C5-C6-알킬렌 그룹을 형성하여 환을 형성하고, 가장 바람직하게는 R19 및 R19'가 함께 -C5-알킬렌 그룹을 형성하여 환을 형성하고, 상기 환은 -F, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3 및 -C(O)-O-C2H5로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 더욱 바람직하게는 상기 환은 -O-CH3, -NH-S(O)2-CH3 및 -N(CH3)-S(O)2-CH3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 가장 바람직하게는 상기 환은 -N(CH3)-S(O)2-CH3에 의해 임의로 치환된,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
R4가 -H 및 -C(O)-NH2로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 R4가 -H를 나타내는,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
R5가 -H 및 -C(O)-NH2로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 R5가 -H를 나타내는,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', L1, E, G, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
R5가 -H 및 -C(O)-NH2로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 R5가 -H를 나타내는,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', E, G, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
L1이 결합을 나타내는,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
R6이 -H, -CH3, -C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -F, -CF3 및 -OCF3으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 R6이 -H 또는 -O-CH3이고, 가장 바람직하게는 R6이 -H를 나타내는,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', L1, E, G, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고,
R6이 -H, -CH3, -C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -F, -CF3 및 -OCF3으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 R6이 -H 또는 -O-CH3이고, 가장 바람직하게는 R6이 -H를 나타내는,
화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고, R1이 -H인, 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', L1, E, G, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고, R1이 -H인, 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, 및 Q, 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고, n이 2인, 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', L1, E, G, Z, 및 Q, 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고, n이 2인, 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고, G 및 E가 N인, 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', L1, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고, G 및 E가 N인, 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고, G가 C-H이고, E가 N인, 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', L1, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고, G가 C-H이고, E가 N인, 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고, E가 C-H이고, G가 N인, 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', L1, Z, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고, E가 C-H이고, G가 N인, 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고, Z가 C인, 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', L1, E, G, Q 및 n이 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고, Z가 C인, 화합물이다.
본 발명은 또한, 상기 또는 하기에 정의된 바와 같은 화학식 I(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, Z, E, G, Q 및 n이 상기에 정의된 의미를 갖는다)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 다음의 중간체 생성물들에 관한 것이다:
- 제조방법 A에 따른 화학식 II의 화합물,
- 제조방법 A에 따른 화학식 III의 화합물,
- 제조방법 B에 따른 화학식 V의 화합물,
- 제조방법 B에 따른 화학식 VI의 화합물,
- 제조방법 C에 따른 화학식 VIII의 화합물,
- 제조방법 D에 따른 화학식 X의 화합물,
- 제조방법 D에 따른 화학식 XI의 화합물,
- 제조방법 E에 따른 화학식 XIII의 화합물,
- 제조방법 E에 따른 화학식 XIV의 화합물.
(상기 화학식들에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', R21, R21', L1, E, G, Q, Z, CYC 및 n은 상기에 정의된 의미를 갖는다)
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 하기 화학식 XVI의 중간체 생성물에 관한 것이다.
[화학식 XVI]
Figure 112012044376674-pct00019
상기 화학식 XVI에서,
R22는 -H, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -CN, -C1-C6-알킬, -C(CH3)2-CN 및 -할로겐으로부터 선택된 그룹이거나, R22는 -OH, -NH2, -C1-C3-알킬, -O-C1-C6-알킬, -CN, -CF3, -OCF3, 할로겐, -메틸 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된, -C1-C6-알킬, -O-C1-C6-알킬, -C5-C10-아릴, -C5-C10-헤테로아릴, -C3-C8-사이클로알킬, -C3-C8-헤테로사이클릴, -C2-C6-알케닐 및 -C2-C6-알키닐로부터 선택된 그룹이고, 더욱 바람직하게는 R22는 -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -CN, -메틸,-C(CH3)2-CN 및 -할로겐으로부터 선택된 그룹이고, 더욱 바람직하게는 R22는 -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -CN, -메틸, -F, -Cl, -C(CH3)2-CN 및 -Br로부터 선택된 그룹이고;
R23은 -H 및 -C1-C3-알킬로부터 선택된 그룹이고, 더욱 바람직하게는 R23은 -H를 나타낸다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 하기 화학식 XVII의 중간체 생성물에 관한 것이다.
[화학식 XVII]
Figure 112012044376674-pct00020
상기 화학식 XVII에서,
R22는 -H, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -CN, -C1-C6-알킬, -C(CH3)2-CN 및 -할로겐으로부터 선택된 그룹이거나, R22는 -OH, -NH2, -C1-C3-알킬, -O-C1-C6-알킬, -CN, -CF3, -OCF3, 할로겐, -메틸 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된, -C1-C6-알킬, -O-C1-C6-알킬, -C5-C10-아릴, -C5-C10-헤테로아릴, -C3-C8-사이클로알킬, -C3-C8-헤테로사이클릴, -C2-C6-알케닐 및 -C2-C6-알키닐로부터 선택된 그룹이고, 더욱 바람직하게는 R22는 -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -CN, -메틸,-C(CH3)2-CN 및 -할로겐으로부터 선택된 그룹이고, 더욱 바람직하게는 R22는 -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -CN, -메틸, -F, -Cl, -C(CH3)2-CN 및 -Br로부터 선택된 그룹이고;
R2는 -H, -할로겐, -CN, -O-C2-C4-알킬, -C1-C4-알킬, -CH=CH2, -C≡CH, -CF3, -OCF3, -OCF2H 및 -OCFH2로부터 선택된 그룹이고, 더욱 바람직하게는 R2는 -H, -메틸, -에틸, -프로필, -i-프로필, -부틸, -i-부틸, -t-부틸, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH=CH2 및 -C≡CH로부터 선택된 그룹이고, 더욱 바람직하게는 R2는 -H, -메틸, -에틸 및 -Br로부터 선택된 그룹이고, 더욱 바람직하게는 R2는 -H 및 -메틸로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 R2는 -메틸을 나타내거나, R2는 -H를 나타내고;
R3은 -H, -메틸, -에틸, -프로필, -i-프로필, -사이클로프로필, -OCH3, -CF3 및 -CN으로부터 선택된 그룹이고, 더욱 바람직하게는 R3은 -H, -CF3, -O-CH3 및 -메틸로부터 선택된 그룹이고, 더욱 바람직하게는 R3은 -H, -O-CH3 및 -메틸로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 R3은 -H를 나타내거나, R3은 -O-CH3을 나타내거나, R3은 -CF3을 나타내고;
G 및 E는 C-H 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고, 더욱 바람직하게는 G는 C-H를 나타내고 E는 N을 나타내며, 더욱 바람직하게는 G는 N을 나타내고 E는 C-H를 나타내며, 가장 바람직하게는 G 및 E는 N이다.
본 발명은 또한, 제조방법 A에 따라 화학식 II(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q 및 n은 상기에 정의된 의미를 갖는다)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 제조방법 A에 따라 화학식 III(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q 및 n은 상기에 정의된 의미를 갖는다)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 제조방법 B에 따라 화학식 V(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q 및 n은 상기에 정의된 의미를 갖는다)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 제조방법 B에 따라 화학식 VI(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q 및 n은 상기에 정의된 의미를 갖는다)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 제조방법 C에 따라 화학식 VIII(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q 및 n은 상기에 정의된 의미를 갖는다)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 제조방법 D에 따라 화학식 X(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q 및 n은 상기에 정의된 의미를 갖는다)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 제조방법 D에 따라 화학식 XI(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', R21, R21', L1, L2, E, G, Z, Y1, Q 및 n은 상기에 정의된 의미를 갖는다)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 제조방법 E에 따라 화학식 XIII(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q 및 n은 상기에 정의된 의미를 갖는다)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 제조방법 E에 따라 화학식 XIV(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', R21, R21', L1, E, G, Z, Q, CYC 및 n은 상기에 정의된 의미를 갖는다)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I하의 상기 양태들 모두는 임의로 이들의 개별 광학이성질체들, 이들 개별 광학이성질체들의 혼합물, 또는 라세미체의 형태 뿐만 아니라, 이의 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염의 형태 및, 이의 용매화물 및/또는 수화물의 형태로 존재하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 이르러, 상기 또는 하기에 정의된 이러한 화합물들은 약제로서 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
상기 또는 하기에 정의된 이러한 화합물들은 염증 질환 치료용 약제를 제조하는 데 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 상기 또는 하기에 정의된 이러한 화합물들은 염증 질환 치료용 약제를 제조하는 데 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 여기서 상기 염증 질환은 호흡관의 염증 질환으로부터 선택된다. 상기 또는 하기에 정의된 이러한 화합물들은 염증 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하는 데 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 여기서 상기 염증 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식 및 낭성 섬유증으로부터 선택된다. 상기 또는 하기에 정의된 이러한 화합물들은 신경 질환 치료용, 바람직하게는 통증 질환 치료용, 특히 염증성 및 신경성 통증 질환 치료용, 특히 만성 통증 치료용 약제를 제조하는 데 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 상기 또는 하기에 정의된 이러한 화합물들은 면역 관련 질환 치료용, 바람직하게는 당뇨병 치료용 약제를 제조하는 데 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 상기 또는 하기에 정의된 이러한 화합물들은 심혈관 질환 치료용, 바람직하게는 말초 죽상동맥경화성 질환 치료용 약제를 제조하는 데 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 상기 또는 하기에 정의된 이러한 화합물들은 당뇨성 신장병증 치료용 약제를 제조하는 데 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 약제로서의 상기 또는 하기에 정의된 화합물들을 포함한다. 본 발명은 염증 질환 치료용 약제로서의 상기 또는 하기에 정의된 화합물들을 포함한다. 본 발명은 염증 질환 치료용 약제로서의 상기 또는 하기에 정의된 화합물들을 포함하며, 여기서 상기 염증 질환은 호흡관의 염증 질환으로부터 선택된다. 본 발명은 염증 질환 치료용 약제로서의 상기 또는 하기에 정의된 화합물들을 포함하며, 여기서 상기 염증 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식 및 낭성 섬유증으로부터 선택된다. 본 발명은 신경 질환 치료용, 바람직하게는 통증 질환 치료용, 특히 염증성 및 신경성 통증 질환 치료용, 특히 만성 통증 치료용 약제로서의 상기 또는 하기에 정의된 화합물들을 포함한다. 본 발명은 면역 관련 질환 치료용, 바람직하게는 당뇨병 치료용 약제로서의 상기 또는 하기에 정의된 화합물들을 포함한다. 본 발명은 심혈관 질환 치료용, 바람직하게는 말초 죽상동맥경화성 질환 치료용 약제로서의 상기 또는 하기에 정의된 화합물들을 포함한다. 본 발명은 당뇨성 신장병증 치료용 약제로서의 상기 또는 하기에 정의된 화합물들을 포함한다.
상기 또는 하기에 정의된 이러한 화합물들은 염증 질환의 치료에 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 상기 또는 하기에 정의된 이러한 화합물들은 호흡관의 염증 질환으로부터 선택되는 염증 질환의 치료에 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 상기 또는 하기에 정의된 이러한 화합물들은 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식 및 낭성 섬유증으로부터 선택되는 염증 질환의 치료에 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 상기 또는 하기에 정의된 이러한 화합물들은 신경 질환의 치료, 바람직하게는 통증 질환의 치료, 특히 염증성 및 신경성 통증 질환의 치료, 특히 만성 통증의 치료에 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 상기 또는 하기에 정의된 이러한 화합물들은 면역 관련 질환의 치료, 바람직하게는 당뇨병의 치료에 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 상기 또는 하기에 정의된 이러한 화합물들은 심혈관 질환의 치료, 바람직하게는 말초 죽상동맥경화성 질환의 치료에 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 상기 또는 하기에 정의된 이러한 화합물들은 당뇨성 신장병증 치료에 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
정의
본원에 특정하게 정의되지 않은 용어들은 당해 기재내용과 맥락에 비추어 당업자가 이들에게 부여하는 의미를 갖는다. 그러나, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 달리 특정되지 않는 한, 하기 용어들은 명시된 의미를 가지며 아래의 규약이 준수된다.
하기에 정의된 그룹, 라디칼 또는 잔기에서, 탄소 원자의 수는 종종 해당 그룹 앞에 명기되는데, 예를 들면 -C1-C6-알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 2개 이상의 하위그룹들을 포함하는 그룹의 경우, 마지막으로 명명된 하위그룹이 라디칼 부착점이 되는데, 예를 들면 치환체 "아릴-C1-C3-알킬-"은 C1-C3-알킬-그룹에 결합된 아릴 그룹이며, 상기 C1-C3-알킬-그룹이 상기 치환체가 부착되어 있는 코어 또는 그룹에 결합된다.
본 발명의 화합물이 화학 명칭의 형태와 화학식으로서 표시된 경우에, 임의의 불일치가 나타날 경우, 상기 화학식이 우위를 차지할 것이다. 정의된 바와 같은 중심 분자에 연결된 결합을 나타내기 위해 하위-화학식에 별표(*)가 사용될 수 있다.
예를 들면, 용어 "3-카복시프로필-그룹"은 다음의 치환체를 나타낸다:
Figure 112012044376674-pct00021
여기서, 상기 카복시 그룹은 상기 프로필 그룹의 3번째 탄소 원자에 부착된다. 용어 "1-메틸프로필-", "2,2-디메틸프로필-" 또는 "사이클로프로필메틸-" 그룹은 다음의 그룹들을 나타낸다:
Figure 112012044376674-pct00022
상기 별표(*)는 정의된 바와 같은 중심 분자에 연결된 결합을 나타내기 위해 하위-화학식에 사용될 수 있다.
하기 용어들의 대부분은 화학식 또는 그룹의 정의에서 반복적으로 사용될 수 있으며, 각각의 경우 이들은 서로 독립적으로 상기에 주어진 의미들 중의 하나를 갖는다.
달리 언급되지 않는 한, 모든 치환체는 서로 독립적이다. 예를 들면, 하나의 그룹에 치환체로서 복수개의 C1-C6-알킬 그룹이 존재할 수 있는 경우, 3개의 치환체 C1-C6-알킬의 경우라면, 하나는 메틸, 다른 하나는 n-프로필, 또 다른 하나는 3급-부틸일 수 있다.
본 출원의 범위 내에서, 가능한 치환체들의 정의에 있어서, 이들은 구조식의 형태로 나타내어질 수도 있다. 상기 치환체의 구조식에서 별표(*)는 분자의 나머지 부분에 대한 연결점인 것으로 이해되어야 한다. 또한, 상기 연결점에 뒤따르는 치환체의 원자가 위치 번호 1의 원자로서 언급된다. 따라서, 예를 들면, 그룹 N-피페리디닐(피페리딘-A), 4-피페리디닐(피페리딘-B), 2-톨릴(톨릴-C), 3-톨릴(톨릴-D) 및 4-톨릴(톨릴-E)은 다음과 같이 도시된다:
Figure 112012044376674-pct00023
상기 치환체의 구조식에서 별표(*)가 없는 경우, 상기 치환체로부터 각각의 수소 원자가 제거될 수 있으며, 이렇게 하여 유리된 원자가가 분자의 나머지 부분에 대한 결합 위치로서 작용할 수 있다. 따라서, 예를 들면, (톨릴-F)는 2-톨릴, 3-톨릴, 4-톨릴 및 벤질을 나타낼 수 있다.
Figure 112012044376674-pct00024
본원에서 사용된 용어 "치환된"은, 명시된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가, 지시된 그룹으로부터 선택된 치환체로 대체된 것을 의미하며, 단, 상기 명시된 원자의 정상 원자가는 초과되지 않고, 상기 치환은 안정한 화합물을 유도한다.
용어 "임의로 치환된"은, 본 발명의 범위 내에서, 상기 언급된 그룹이 저분자 분자 그룹에 의해 임의로 치환됨을 의미한다. 화학적으로 유의하다고 간주되는 저분자 그룹의 예는 1개 내지 200개의 원자들로 이루어진 그룹들이다. 바람직하게는 이러한 그룹들은 상기 화합물의 약리학적 효능에 부정적인 영향을 미치지 않는다. 예를 들면, 상기 그룹들은,
ㆍ 환, 헤테로원자 또는 기타 통상의 관능 그룹에 의해 임의로 치환된, 헤테로원자에 의해 임의로 개재된 직쇄 또는 분지형 탄소 쇄,
ㆍ 탄소 원자 및 임의로 헤테로원자(상기 원자들은 또한 관능 그룹에 의해 치환될 수 있다)로 이루어진 방향족 또는 비방향족 환 시스템,
ㆍ 헤테로원자 또는 기타 통상의 관능 그룹에 의해 임의로 치환된, 헤테로원자에 의해 임의로 개재된, 하나 이상의 탄소 쇄에 의해 연결될 수 있는, 탄소 원자 및 임의로 헤테로원자로 이루어진 다수의 방향족 또는 비방향족 환 시스템
을 포함할 수 있다.
용어 "분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 C1-C6-탄소 쇄"는 일렬로 배열된 1개 내지 6개의 탄소 원자에 의해 구성되고 임의로 분지쇄 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있는 탄소 원자 쇄를 의미한다. 상기 탄소 쇄는 포화되거나, 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함함으로써 불포화될 수 있다.
상기 탄소 쇄가, 상기 알킬렌 쇄의 1개 또는 2개의 탄소 원자와 함께, 3개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 카보사이클릭 환을 형성하는 그룹에 의해 치환된 경우, 이에는 다음에 예시된 환들이 포함된다:
Figure 112012044376674-pct00025
용어 "C1-Cn-알킬"(여기서, n은 2 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합되어, 1개 내지 n개의 C 원자를 갖는 비환식의 포화된 분지형 또는 직쇄형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C1-C5-알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "C1-C6-알킬"(또 다른 그룹의 일부인 것들을 포함함)은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형의 알킬 그룹을 의미하고, 용어 "C1-C4-알킬"은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형의 알킬 그룹을 의미한다. 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이 바람직하다. 용어 "C1-C3-알킬"은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형의 알킬 그룹을 의미하고, 용어 "C2-C4-알킬"은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형의 알킬 그룹을 의미한다. 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹의 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸 또는 헥실이 포함된다. 임의로, 상기된 그룹들에 대해서는 약어 Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu 등도 사용될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실의 정의에는 해당 그룹들의 모든 가능한 이성질체 형태들이 포함된다. 따라서, 예를 들면, 프로필은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고, 부틸은 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 등을 포함한다.
용어 "C1-Cn-알킬렌"(여기서, n은 2 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합되어, 1개 내지 n개의 C 원자를 함유하는 비환식의 직쇄 또는 분지쇄 2가 알킬 라디칼을 의미한다. 예를 들면, 용어 C1-C4-알킬렌은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH(CH3))2- 및 -C(CH3)(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "C1-C8-알킬렌"(또 다른 그룹의 일부인 것들을 포함함)은 1개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형의 알킬렌 그룹을 의미한다. 용어 "C2-C8-알킬렌"은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형의 알킬렌 그룹을 의미한다. 용어 "C2-C6-알킬렌"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형의 알킬렌 그룹을 의미한다. 용어 "C1-C4-알킬렌"은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형의 알킬렌 그룹을 의미한다. 용어 "C1-C2-알킬렌"은 1개 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형의 알킬렌 그룹을 의미한다. 용어 "C0-C4-알킬렌"은 0개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형의 알킬렌 그룹을 의미하며, 따라서 단일 결합도 포함된다. 용어 "C1-C3-알킬렌"은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형의 알킬렌 그룹을 의미한다. C1-C8-알킬렌의 예로는, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜틸렌, 1,1-디메틸프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌, 1,2-디메틸프로필렌, 1,3-디메틸프로필렌, 헥실렌, 헵틸렌 또는 옥틸렌이 포함된다. 달리 언급되지 않는 한, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌 및 옥틸렌의 정의에는 동일한 탄소수를 갖는 해당 그룹들의 모든 가능한 이성질체 형태들이 포함된다. 따라서, 예를 들면, 프로필은 1-메틸에틸렌을 또한 포함하고, 부틸렌은 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌 및 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다.
용어 "C2-Cn-알케닐"은, 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 "C1-Cn-알킬"의 정의에서 정의된 그룹에 있어서, 상기 그룹의 탄소 원자들 중의 적어도 2개가 이중 결합에 의해 서로 결합된 그룹에 대해 사용된다. 용어 "C2-C6-알케닐"(또 다른 그룹의 일부인 것들을 포함함)은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형의 알케닐 그룹을 의미하고, 용어 "C2-C4-알케닐"은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형의 알케닐 그룹을 의미하고, 단 이들은 적어도 하나의 이중 결합을 갖는다. 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 그룹이 바람직하다. C2-C6-알케닐의 예로는, 에테닐 또는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐이 포함된다. 달리 언급되지 않는 한, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐의 정의에는 해당 그룹들의 모든 가능한 이성질체 형태들이 포함된다. 따라서, 예를 들면, 프로페닐은 1-프로페닐 및 2-프로페닐을 포함하고, 부테닐은 1-, 2- 및 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐 등을 포함한다.
용어 "메테닐렌"은 1개의 탄소 원자를 갖되, 단, 이것이 단일 결합에 의해 연결되고 반대쪽이 이중 결합에 의해 연결된 그룹을 의미한다. 당해 구조식에서 별표(*)들은 분자의 나머지 부분에 대한 연결점들인 것으로 이해되어야 하지만, 적용가능한 경우에 결합 부위에서 추가의 수소들이 대체됨으로써, 이렇게 유리된 분자의 나머지 부분의 원자가가 단일 결합과 이중 결합을 형성할 수 있다.
Figure 112012044376674-pct00026
용어 "C2-Cn-알케닐렌"은, 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 "C1-Cn-알킬렌"의 정의에서 정의된 바와 같은 그룹에 있어서, 상기 그룹의 탄소 원자들 중의 적어도 2개가 이중 결합에 의해 서로 결합된 그룹에 대해 사용된다. 용어 "C2-C8-알케닐렌"(또 다른 그룹의 일부인 것들을 포함함)은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형의 알케닐렌 그룹을 의미하고, 용어 "C2-C6-알케닐렌"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형의 알케닐렌 그룹을 의미한다. 용어 "C1-C2-알케닐렌"은 1개 또는 2개의 탄소 원자를 갖되, 단, 이들이 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 알케닐렌 그룹을 의미하고, 용어 "C1-알케닐렌"은 "메테닐렌"을 의미한다. C2-C8-알케닐렌의 예로는, 에테닐렌, 프로페닐렌, 1-메틸에테닐렌, 부테닐렌, 1-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌, 1,2-디메틸에테닐렌, 펜테닐렌, 1,1-디메틸프로페닐렌, 2,2-디메틸프로페닐렌, 1,2-디메틸프로페닐렌, 1,3-디메틸프로페닐렌, 헥세닐렌, 헵테닐렌 또는 옥테닐렌이 포함된다. 달리 언급되지 않는 한, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 및 헥세닐렌의 정의에는 동일한 탄소수를 갖는 해당 그룹들의 모든 가능한 이성질체 형태들이 포함된다. 따라서, 예를 들면, 프로페닐은 1-메틸에테닐렌을 또한 포함하고, 부테닐렌은 1-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌 및 1,2-디메틸에테닐렌을 포함한다.
용어 "C2-Cn-알키닐"은, 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 "C1-Cn-알킬"의 정의에서 정의된 그룹에 있어서, 상기 그룹의 탄소 원자들 중의 적어도 2개가 삼중 결합에 의해 서로 결합된 그룹에 대해 사용된다. 용어 "C2-C6-알키닐"(또 다른 그룹의 일부인 것들을 포함함)은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형의 알키닐 그룹을 의미하고, 용어 "C2-C4-알키닐"은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖되, 단, 이들이 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 분지형 및 비분지형의 알키닐 그룹을 의미한다. C2-C6-알키닐의 예로는, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐이 포함된다. 달리 언급되지 않는 한, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐의 정의에는 해당 그룹들의 모든 가능한 이성질체 형태들이 포함된다. 따라서, 예를 들면, 프로피닐은 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함하고, 부티닐은 1-, 2- 및 3-부티닐, 1-메틸-1-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐 등을 포함한다.
용어 "C2-Cn-알키닐렌"은, 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 "C1-Cn-알킬렌"의 정의에서 정의된 그룹에 있어서, 상기 그룹의 탄소 원자들 중의 적어도 2개가 삼중 결합에 의해 서로 결합된 그룹에 대해 사용된다. 용어 "C2-C8-알키닐렌"(또 다른 그룹의 일부인 것들을 포함함)은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형의 알키닐렌 그룹을 의미하고, 용어 "C2-C6-알키닐렌"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형의 알키닐렌 그룹을 의미한다. C2-C8-알키닐렌의 예로는, 에티닐렌, 프로피닐렌, 1-메틸에티닐렌, 부티닐렌, 1-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌, 1,2-디메틸에티닐렌, 펜티닐렌, 1,1-디메틸프로피닐렌, 2,2 -디메틸프로피닐렌, 1,2-디메틸프로피닐렌, 1,3-디메틸프로피닐렌, 헥시닐렌, 헵티닐렌 또는 옥티닐렌이 포함된다. 달리 언급되지 않는 한, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌 및 헥시닐렌의 정의에는 동일한 탄소수를 갖는 해당 그룹들의 모든 가능한 이성질체 형태들이 포함된다. 따라서, 예를 들면, 프로피닐은 1-메틸에티닐렌을 또한 포함하고, 부티닐렌은 1-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌 및 1,2-디메틸에티닐렌을 포함한다.
용어 "카보사이클릴"은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합되어 사용될 때, 3개 내지 14개의 탄소 원자로 이루어진 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 환 구조를 의미한다. 용어 "카보사이클"은 완전 포화된 방향족 환 시스템 및 부분 포화된 환 시스템을 나타낸다. 용어 "카보사이클"은 융합된, 브릿징된 스피로사이클릭 시스템을 포함한다:
Figure 112012044376674-pct00027
용어 "환"은, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고 임의로 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 카보사이클을 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 3개 내지 14개의 환 원자로 이루어진, N, O 또는 S(O)r(여기서, r은 0, 1 또는 2이다)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 환 시스템을 포함한 포화 또는 불포화된 모노- 또는 폴리사이클릭-환 시스템을 의미하며, 상기 헤테로원자들 중의 어느 것도 상기 방향족 환의 일부가 아니다. 용어 "헤테로사이클"은 모든 가능한 이성질체 형태들을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 용어 "헤테로사이클릴"은 다음의 예시적 구조들을 포함하며, 이들 구조는, 각각의 형태가, 적절한 원자가가 유지되는 한, 임의의 원자에 공유 결합을 통해 부착될 수 있기 때문에, 라디칼로서 도시되지 않았다.
Figure 112012044376674-pct00028
Figure 112012044376674-pct00029
Figure 112012044376674-pct00030
Figure 112012044376674-pct00031
용어 "-C3-C8-헤테로사이클릴"은, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 탄소 원자가 이러한 헤테로원자에 의해 대체된, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릭 환을 의미한다. 상기 환은, 한 개가 존재하는 경우, 탄소 원자를 통해 또는 질소 원자를 통해 분자에 연결될 수 있다. 용어 "-C5-C8-헤테로사이클릴"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원, 6원, 7원 또는 8원의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릭 환을 의미하고, 상기 환은, 한 개가 존재하는 경우, 탄소 원자를 통해 또는 질소 원자를 통해 분자에 연결될 수 있다. C5-헤테로사이클릴의 예로는 다음의 것들이 포함된다:
Figure 112012044376674-pct00032
C6-헤테로사이클릴의 예로는 다음의 것들이 포함된다:
Figure 112012044376674-pct00033
C7-헤테로사이클릴의 예로는 다음의 것들이 포함된다:
Figure 112012044376674-pct00034
달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릭 환(또는 "헤테로사이클")은 케토 그룹과 함께 제공될 수 있다. 이의 예로는 다음의 것들이 포함된다:
Figure 112012044376674-pct00035
Figure 112012044376674-pct00036
용어 "C3-Cn-사이클로알킬"(여기서, n은 3 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합되어, 3개 내지 n개의 C 원자를 갖는 사이클릭 포화 비분지형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들면, 용어 C3-C7-사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 용어 "C3-C8-사이클로알킬"(또 다른 그룹의 일부인 것들을 포함함)은 3개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 알킬 그룹을 의미한다. 유사하게, 용어 "C3-C6-사이클로알킬"은 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 알킬 그룹을 의미한다. C3-C8-사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이 포함된다. 달리 언급되지 않는 한, 상기 사이클릭 알킬 그룹들은 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
용어 "C3-Cn-사이클로알케닐"(여기서, n은 3 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합되어, 3개 내지 n개의 C 원자를 갖고 상기 C 원자들 중의 적어도 2개는 이중 결합에 의해 서로 결합된, 사이클릭 불포화(그러나 방향족은 아님) 비분지형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들면, 용어 C3-7-사이클로알케닐은 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타디에닐 및 사이클로헵타트리에닐을 포함한다.
용어 "아릴"(또 다른 그룹의 일부인 것들을 포함함)은 방향족 환 시스템을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "아릴"은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합되어, 6개의 탄소 원자를 함유하는 카보사이클릭 방향족 모노사이클릭 그룹을 의미하며, 상기 그룹은 방향족, 포화 또는 불포화될 수 있는 제2의 5원 또는 6원의 카보사이클릭 그룹에 추가로 융합될 수 있다. 아릴은 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 테트라하이드로나프틸 및 디하이드로나프틸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 용어 "C5-C10-아릴"(또 다른 그룹의 일부인 것들을 포함함)은 5개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 환 시스템을 의미한다. 6개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 환을 의미하는 "C6-C10-아릴" 그룹이 바람직하다. 이의 예로는 페닐 또는 나프틸이 포함된다. 또한, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 방향족 환을 의미하는 "C5-C6-아릴" 그룹도 바람직하다. 추가로, 6개의 탄소 원자를 갖는 방향족 환을 의미하는 "C6-아릴" 그룹도 바람직하다. 달리 언급되지 않는 한, 상기 방향족 환 시스템들은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 5개 내지 14개의 환 원자로 이루어진, N, O 또는 S(O)r(여기서, r은 0, 1 또는 2이다)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노- 또는 폴리사이클릭-환 시스템을 의미하며, 상기 헤테로원자들 중의 적어도 하나는 방향족 환의 일부이다. 용어 "헤테로아릴"은 모든 가능한 이성질체 형태들을 포함하는 것으로 의도된다.
따라서, 용어 "헤테로아릴"은 다음의 예시적 구조들을 포함하며, 이들 구조는, 각각의 형태가, 적절한 원자가가 유지되는 한, 임의의 원자에 공유 결합을 통해 부착될 수 있기 때문에, 라디칼로서 도시되지 않았다:
Figure 112012044376674-pct00037
Figure 112012044376674-pct00038
용어 "C5-C10-헤테로아릴"(또 다른 그룹의 일부인 것들을 포함함)은, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 방향족 그룹 또는 5원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환을 의미하며, 탄소 원자는 상기 헤테로원자에 의해 대체되며, 상기 환은 다수의 공액 이중 결합을 함유하여 방향족 시스템을 형성한다. 5원, 6원 또는 9원의 헤테로사이클릭 방향족 그룹의 예는 다음과 같다:
Figure 112012044376674-pct00039
방향족 환이 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 방향족 그룹을 의미하는 "C5-C6-헤테로아릴" 그룹이 바람직하다. 달리 언급되지 않는 한, 이들 헤테로아릴은 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
일반적인 조합된 그룹, 예를 들면, -X-C1-C4-알킬-(여기서, X는 -CO-, -NH-, -C(OH)- 등과 같은 관능 그룹이다)이 사용되는 경우, 상기 관능 그룹 X는 -C1-C4-알킬 쇄의 말단들 중의 어느 한 말단에 위치할 수 있다.
용어 "스피로-C3-C8-사이클로알킬"(스피로)은 3원 내지 8원의 스피로사이클릭 환을 의미하며, 상기 환은 탄소 원자를 통해 분자에 연결된다. 용어 "스피로-C3-C8-헤테로사이클릴"(스피로)은, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3원 내지 8원의 스피로사이클릭 환을 의미하며, 탄소 원자는 상기 헤테로원자에 의해 대체된다. 상기 환은, 한 개가 존재하는 경우, 탄소 원자를 통해 또는 질소 원자를 통해 분자에 연결될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 스피로사이클릭 환은 옥소, 메틸 또는 에틸 그룹과 함께 제공될 수 있다. 이의 예로는 다음의 것들이 포함된다:
Figure 112012044376674-pct00040
본 발명의 범위 내에서 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 달리 언급되지 않는 한, 불소, 염소 및 브롬이 바람직한 할로겐으로서 간주된다.
본 발명의 범위 내에서 "링커(linker)"는 2가 그룹 또는 결합을 지칭한다.
상기 열거된 그룹들과 잔기들이 조합되어 탄소 쇄들과 환들 등으로 구성된 더 복잡한 구조를 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 산 그룹(주로, 카복실 그룹) 및/또는 염기성 그룹(예를 들면, 아미노 관능 그룹)을 가질 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 내부 염으로서, 약제학적으로 사용가능한 무기 산(예를 들면, 염산, 황산, 인산, 설폰산) 또는 유기 산(예를 들면, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산 또는 아세트산)과의 염으로서, 또는 약제학적으로 사용가능한 염기(예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 탄산염, 수산화아연 또는 수산화암모늄, 또는 유기 아민, 예를 들면 특히 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민)와의 염으로서 발생할 수 있다.
본원에서 "약제학적으로 허용되는"이란 표현은, 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용되기에 적합하며, 합리적인 유익/유해 비율을 갖는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형을 나타내는 데 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 염"이란, 모 화합물이 이의 산염 또는 염기염의 제조에 의해 개질된, 기재된 화합물의 유도체를 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염의 예로는, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기염 또는 유기 산염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리염 또는 유기염 등이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 예를 들면, 이러한 염으로는, 암모니아, L-아르기닌, 베타인, 벤에타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민(2,2'-이미노비스(에탄올)), 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 2-아미노에탄올, 에틸렌디아민, N-에틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 리신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 수산화나트륨, 트리에탄올아민(2,2',2"-니트릴로트리스(에탄올)), 트로메타민, 수산화아연, 아세트산, 2,2-디클로로-아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 2,5-디하이드록시벤조산, 4-아세트아미도-벤조산, (+)-캄포르산, (+)-캄포르-10-설폰산, 카본산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 데칸산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, D-글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리신, 글리콜산, 헥산산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이소부티르산, DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 리신, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, DL-만델산, 메탄설폰산, 갈락타르산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 옥탄산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산(엠본산), 인산, 프로피온산, (-)-L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 석신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산으로부터의 염들이 포함된다. 추가로, 약제학적으로 허용되는 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등과 같은 금속으로부터의 양이온에 의해 형성될 수 있다(참조: Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19). 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 통상의 화학적 방법들에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 상기 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 희석제(예를 들면, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴) 또는 이들의 혼합물 중에서 충분량의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
앞서 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 이의 염으로 전환될 수 있으며, 특히 약제학적 용도를 위해 생리학적으로 및 약리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환될 수 있다. 이들 염은 한편으로는 화학식 I의 화합물과 무기 산 또는 유기 산과의 생리학적으로 및 약리학적으로 허용되는 산 부가염의 형태일 수 있다. 다른 한편으로는, R이 수소인 경우, 화학식 I의 화합물은 또한 무기 염기와의 반응에 의해 반대이온으로서 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 양이온을 갖는 생리학적으로 및 약리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 상기 산 부가염은, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산을 사용하여 제조될 수 있다. 상기 언급된 산들의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 화학식 I의 화합물의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염은 바람직하게는 이의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물 및 수소화물을 사용하여 제조되는데, 이들 중, 알칼리 토금속, 특히 나트륨 및 칼륨의 수산화물 및 수소화물이 바람직하고, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 특히 바람직하다.
필요한 경우, 화학식 I의 화합물은 이의 염으로 전환될 수 있으며, 특히 약제학적 용도를 위해 무기 산 또는 유기 산과의 약리학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환될 수 있다. 적합한 산으로는, 예를 들면 석신산, 브롬화수소산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 메탄설폰산, 락트산, 인산, 염산, 황산, 타르타르산 또는 시트르산이 포함된다. 상기 언급된 산들의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다.
특정하게 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위 전체에 걸쳐서, 주어진 화학식 또는 화학명은 호변이성질체 및 모든 입체이성질체, 광학이성질체 및 기하이성질체(예를 들면, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, E/Z 이성질체 등) 및 이의 라세미체 뿐만 아니라, 상이한 비율의 개별 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물, 또는 이러한 이성질체들과 거울상이성질체들이 존재하는 전술된 형태들 중의 어느 것들의 혼합물, 뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한 염, 및 유리된 화합물의 용매화물 또는 화합물의 염의 용매화물을 포함한 이의 용매화물(예를 들면, 수화물)을 포함할 것이다.
따라서, 본 발명은 임의로 개별 광학이성질체들, 개별 거울상이성질체들 또는 라세미체들의 혼합물의 형태, 호변이성질체의 형태 뿐만 아니라, 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가염, 예를 들면 할로겐화수소산(예를 들면, 염산, 브롬화수소산) 또는 유기 산(예를 들면, 옥살산, 푸마르산, 디글리콜산 또는 메탄설폰산)과의 산 부가염의 형태의 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 임의로 라세미체로서 발생될 수 있지만, 이들은 또한 순수한 거울상이성질체/부분입체이성질체로서 수득될 수도 있다.
본 발명은 임의로 개별 광학이성질체들, 개별 거울상이성질체들 또는 라세미체들의 혼합물의 형태, 호변이성질체의 형태 뿐만 아니라, 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가염, 예를 들면 할로겐화수소산(예를 들면, 염산, 브롬화수소산) 또는 유기 산(예를 들면, 옥살산, 푸마르산, 디글리콜산 또는 메탄설폰산)과의 산 부가염의 형태의 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 상기된 정의를 가지며, 특히, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q 및 n에 의해 정의되는 바람직한 양태들은 각각의 경우 서로 독립적으로 선택된다.
치료학적 용도
상기된 예시적 물질들은 후술되는 바와 같은 결합 검정을 사용하여 CCR2에 대한 결합에 대해 시험되었다.
세포 배양액:
THP-1 세포(사람 급성 단핵구성 백혈병 세포)는 가습 배양기 내에서 37℃ 및 5% CO2에서의 표준 조건하에 배양되었다. THP-1 세포는 1% MEM-NEAA(Gibso 11140) 2mM L-글루타민, 1.5g/ℓ 중탄산나트륨, 4.5g/ℓ 글루코오스, 10mM HEPES 및 1.0mM 나트륨 피루베이트, 90%; 10% 태아 소 혈청(FCS Gibco 10500-064)을 함유하는 RPMI 1640 매질(Gibco 21875) 중에서 배양되었다.
막은 THP-1 세포로부터 제조되었다. THP-1 세포는 4℃에서 10분간 300×g에서 원심분리되었다. 상기 세포 펠릿은 인산염 완충제 염수[PBS, 10μM 페파블록(Pefabloc) 및 프로테아제 억제제 믹스 '콤플리트(complete)'를 포함함, 베링거 만하임(Boehringer Mannheim)(정제 1개/50㎖)]에 80세포/㎖의 농도로 재현탁되었다. 상기 막 제조는 "질소 봄브(Nitrogen Bombe)"(Parr instrument)에서 질소 분해(50bar에서 1시간 동안)에 의해 상기 세포를 붕괴시킴으로써 수행되었다. 세포 단편은 원심분리(4℃에서 800×g, 1분)에 의해 제거되었다. 상기 상청액을 30분간 4℃에서 80000×g에서 원심분리하여 세포막을 침전시켰다. 일반적으로, 50㎎의 단백질(브래드포드 검정)이 1×109 세포로부터 수득되었다. 상기 막을 25mM HEPES, 25mM MgCl2, 1mM CaCl2, 10% 글리세린 중에 재현탁시키고, -80℃에서 분취액으로 저장하기 위해 25mM HEPES, 25mM MgCl2, 1mM CaCl2, 10% 글리세린에 재현탁시키고, -80℃에서 저장하였다.
수용체 막 결합 검정:
퍼킨 엘머(Perkin Elmer) NEX 332 Jod 125 MCP-1, 스톡: 2200 Ci/mmol을 2000㎕ 검정 완충제에 용해시키고, -20℃에서 저장하였다. THP-1 막을 25mM HEPES, pH 7.2; 5mM MgCl2; 0.5mM CaCl2; 0.2% BSA 검정 완충제로 2.5㎍/15㎕의 농도로 조절하였다. 아머샴 바이오사이언시즈(Amersham Biosciences) PVT-WGA 비즈(Beads)(RPNQ0001)를 검정 완충제로 0.24㎎/30㎕의 농도로 조절하였다. 막-비드-현탁액을 제조하기 위해, 막 및 비드를 1:2의 비로 회전(60rpm)하에 실온에서 30분간 배양하였다. 시험 화합물을 100% DMSO에 10mM의 농도로 용해시키고 100% DMSO로 1mM까지 추가로 희석시켰다. 모든 추가의 화합물 희석액을 검정 완충제, 최종 1% DMSO를 사용하여 수득하였다. 화합물들, 막-비드-현탁액 및 [125I]MCP-1(약 25000cpm/10㎕)을 배양하였다. 결합된 방사능을 8시간 후 신틸레이션 계수기에 의해 측정하였다. 시험 화합물들의 친화도 측정(해리 상수 hKi)은 질량 작용의 법칙을 근거로 하는 "이지 시스(easy sys)" 프로그램[참조: Schittkowski K.(1994), Numerische Mathematik, Vol. 68, 129-142]을 사용하여 실험 데이터를 반복적으로 적합시킴으로써 산출하였다.
언급된 실시예들 전부는 본 검정에서 10μM 이하의 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
Figure 112012044376674-pct00041
Figure 112012044376674-pct00042
화학식 I에 의해 기술된 물질들이 CCR2에 효과적으로 결합하는 능력을 근거로 하여, 일련의 치료학적 용도들을 예상할 수 있다. 본 발명은, 본 발명의 CCR2 길항제 적어도 하나를 사용하여, 당업계에 공지되어 있거나 본원에 기술된 바와 같이, 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에서 적어도 하나의 MCP-1 관련 질환을 조절하거나 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에서 악성 질환, 대사성 질환, 면역 또는 염증 관련 질환, 심혈관 질환, 감염성 질환 또는 신경 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 적어도 하나의 MCP-1 관련 질환을 조절하거나 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 상태는 세포 접착 및/또는 혈관신생에 의해 매개되는 질환 또는 상태로부터 비제한적으로 선택된다. 이러한 질환 또는 상태로는 면역 장애 또는 질환, 심혈관 장애 또는 질환, 감염성, 악성 및/또는 신경학적 장애 또는 질환, 또는 기타 공지되거나 특정된 MCP-1 관련 상태가 포함된다. 특히, 상기 CCR2 길항제는 염증(예를 들면, COPD), 혈관신생(예를 들면, 안질환 및 신생물성 질환), 조직 개형(tissue remodeling)(예를 들면, 재협착), 특정 세포 타입의 증식(특히, 상피 및 편평세포 암종)을 수반하는 질환을 치료하는데 유용하다. 특정 적응증(indication)은 죽상동맥경화증, 재협착, 암 전이, 류머티스성 관절염, 당뇨성 망막증 및 황반 변성의 치료에서의 용도를 포함한다. 상기 길항제는 또한 특발성 폐 섬유증, 당뇨성 신장병증, 간염 및 간경화와 같은 각종 섬유증 질환의 치료에도 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은, 본 발명의 CCR2 길항제 적어도 하나를 사용하여, 당업계에 공지되어 있거나 본원에 기술된 바와 같이, 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에서 적어도 하나의 CCR2 관련 질환을 조절하거나 치료하는 방법을 제공한다. 특정한 적응증들은 아래에서 논의된다:
폐 질환
본 발명은 또한, 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에서, 폐렴; 폐농양; 먼지, 기체 또는 연무 형태의 성분에 기인하는 직업성 폐 질환; 천식, 섬유폐쇄세기관지염, 호흡 부전, 과민성 폐렴(외인성 알레르기성 폐포염), 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증 및 약물 반응을 포함하는 폐의 과민성 질환; 성인 호흡곤란 증후군(ARDS), 굿패스쳐 증후군(Goodpasture's Syndrome), 만성 폐쇄성 기도 장애(COPD), 특발성 간질성 폐 질환(예를 들면, 특발성 폐 섬유증 및 유육종증), 박리성 간질성 폐렴, 급성 간질성 폐렴, 호흡성 세기관지염-관련 간질성 폐 질환, 기질화 폐렴을 갖는 특발성 폐쇄성 세기관지염, 림프구성 간질성 폐렴, 랑게르한스 세포 육아종증, 특발성 폐 혈철증; 급성 기관지염, 폐포 단백증, 기관지 확장증, 흉막 장애, 무기폐, 낭성 섬유증, 폐의 종양, 및 폐색전증 중의 적어도 하나를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 악성 질환을 조절하거나 치료하는 방법을 제공한다.
악성 질환
본 발명은 또한, 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에서, 백혈병, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병(ALL), B-세포, T-세포 또는 FAB ALL, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수구성 백혈병(CML), 만성 림프성 백혈병(CLL), 유모세포 백혈병, 골수 이형성 증후군(MDS), 림프종, 호지킨 질환, 악성 림프종, 비호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 결장직장 암종, 췌장 암종, 신장 세포 암종, 유방암, 비인두 암종, 악성 조직구증, 악성종양으로 인한 부종양성 증후군/고칼슘혈증, 고형 종양, 선암종, 편평세포 암종, 육종, 악성 흑색종, 특히 전이성 흑색종, 혈관종, 전이성 질환, 암 관련 골 흡수, 암 관련 골 통증 등 중의 적어도 하나를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 적어도 하나의 악성 질환을 조절하거나 치료하는 방법을 제공한다.
면역 관련 질환
본 발명은 또한, 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에서, 류머티스성 관절염, 소아 류머티스성 관절염, 전신적으로 발병된 소아 류머티스성 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 위궤양, 청혈반응음성 관절병증, 골관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 루푸스, 항인지질 증후군, 포도막홍채모양체염 시신경염(iridocyclitisluveitisloptic neuritis), 특발성 폐 섬유증, 전신 혈관염/베게너 육아종증, 유육종증, 고환염정관절단술 역행 수술, 알레르기성 아토피 질환, 천식, 알레르기성 비염, 습진, 알레르기성 접촉성 피부염, 알레르기성 결막염, 과민성 폐렴, 이식, 장기 이식거부, 이식편-대-숙주 질환, 전신 염증 반응 증후군, 패혈증 증후군, 그램 양성 패혈증, 그램 음성 패혈증, 배양 음성(culture negative) 패혈증, 진균성 패혈증, 호중구감소성 발열, 요로성 패혈증, 수막구균혈증, 외상성 출혈, 화상, 이온화 방사선 노출, 급성 췌장염, 성인 호흡 부전 증후군, 류머티스성 관절염, 알코올 유도된 간염, 만성 염증성 병리, 유육종증, 크론 병리, 겸상적혈구 빈혈, 당뇨병, 신장증, 아토피 질환, 과민 반응, 알레르기성 비염, 건초열, 통년성 비염, 결막염, 자궁내막증, 천식, 두드러기, 전신 아나팔락시스(anaphalaxis), 피부염, 악성 빈혈, 용혈성 질환, 혈소판감소증, 임의의 장기 또는 조직의 이식편 거부, 신장 이식 거부, 심장 이식 거부, 간 이식 거부, 췌장 이식 거부, 폐 이식 거부, 골수 이식(BMT) 거부, 피부 동종이식 거부, 연골 이식 거부, 골 이식편 거부, 소장 이식 거부, 태아 흉선 임플란트 거부, 부갑상샘 이식 거부, 임의의 장기 또는 조직의 이종이식 거부, 동종이식 거부, 항-수용체 과민 반응, 그레이브스 질환, 레이너우드 질환(Raynoud's disease), B형 인슐린 저항성 당뇨병, 천식, 중증 근무력증, 항체-매개된 세포독성, IU형 과민 반응, 전신 홍반성 루푸스, POEMS 증후군(다발성 신경병증, 장기종대(organomegaly), 내분비병증, 단일클론 감마병증, 및 피부 변화 증후군), 항인지질 증후군, 천포창, 경피증, 혼합성 결합 조직 질환, 특발성 애디슨 질환, 당뇨병, 만성 활성 간염, 원발성 담관 간경화, 백반증, 혈관염, 심근경색(MI)후 심장절개 증후군, IV형 과민성, 접촉성 피부염, 과민성 폐렴, 동종이식 거부, 세포내 유기체로 인한 육아종, 약물 감수성, 대사성/특발성 윌슨 질환, 혈색소침착증, 알파-1-항트립신 결핍, 당뇨성 망막병증, 하시모토 갑상샘염, 골다공증, 시상하부-뇌하수체-부신 축 평가, 원발성 담관 간경화, 갑상샘염, 뇌척수염, 악액질, 낭성 섬유증, 신생아 만성 폐 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 가족성 식혈세포 림프조직구증, 피부 질환, 건선, 탈모증, 신 증후군, 신장염, 사구체 신장염, 급성 신부전, 혈액 투석, 요독증, 독성, 전자간증, OKT3 요법, 항-CD3 요법, 사이토킨 요법, 화학요법, 방사선 요법(예를 들면, 무력증, 빈혈, 악액질 등을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 만성 살리실레이트 중독 등 중의 적어도 하나를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 적어도 하나의 면역 관련 질환을 조절하거나 치료하는 방법을 제공한다.
심혈관 질환
본 발명은 또한, 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에서, 심장 25 충격 증후군(cardiac 25 stun syndrome), 심근 경색증, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 출혈, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 재협착, 당뇨성 동맥경화성 질환, 고혈압, 동맥 고혈압, 신장혈관 고혈압, 실신, 쇼크, 심혈관계의 매독, 심부전, 폐심장증, 원발성 폐 고혈압, 심 부정맥, 심방 이소성박동, 심방 조동, 심방 세동(지속성 또는 발작성), 관류후 증후군, 심폐 우회로 염증 반응, 혼돈성 또는 다소성 심방 빈맥, 규칙적 협소 QRS 빈맥, 특정 부정맥, 심실 세동, 히스 다발 부정맥, 방실 차단, 각 차단, 심근 허혈성 장애, 관상동맥 질환, 협심증, 심근경색증, 심근병증, 확장성 울혈성 심근병증, 제한성 심근병증, 판막성 심질환, 심내막염, 심장막병, 심장 종양, 대동맥류 및 말초동맥류, 대동맥 박리, 대동맥 염증, 복부 대동맥 및 이의 분지의 폐색, 말초 혈관 장애, 폐쇄성 동맥 장애, 말초 죽상동맥경화성 질환, 폐쇄성 혈전혈관염, 기능성 말초동맥 장애, 레이너우드 현상 및 질환, 말단청색증, 피부홍통증, 정맥 질환, 정맥 혈전증, 정맥류, 동정맥루, 림프부종, 지방부종, 불안정성 협심증, 재관류 손상, 펌프후 증후군, 허혈-재관류 손상 등 중의 적어도 하나를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 심혈관 질환을 조절하거나 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 임의로 상기 조절, 치료 또는 처치를 요하는 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에게 적어도 하나의 CCR2 길항제를 포함하는 조성물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
신경 질환
본 발명은 또한, 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에서, 염증성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증(예를 들면, 요통, 고관절 통증, 다리 통증, 비포진성 신경통, 포진후 신경통, 당뇨성 신경병증, 신경 손상-유도된 통증, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 관련 신경병증성 통증, 두부 외상, 독소 및 화학요법으로 야기된 신경 손상, 환지통, 다발성 경화증, 신경근 발인 손상, 통증성 외상성 단일 신경병증, 통증성 다발성 신경병증, 시상 통증 증후군, 뇌졸중후 통증, 중추신경계 손상, 수술후 통증, 수근관 증후군, 삼차 신경통, 유방절제술후 증후군, 개흉술후 증후군, 절단통증, 반복 운동 통증, 신경병성 통증 관련 통각과민 및 이질통, 알코올중독 및 기타 약물-유도된 통증); 신경퇴행성 질환, 다발성 경화증, 편두통, AIDS 치매 합병증, 탈수초성 질환(예를 들면, 다발성 경화증 및 급성 횡단성 척추염); 추체외 및 소뇌 장애(예를 들면, 피질척수계의 병변); 기저핵 장애 또는 소뇌 장애; 과운동성 장애(예를 들면, 헌팅턴 무도병 및 노인 무도병); 약물-유도된 운동 장애(예를 들면, CNS 도파민 수용체를 차단하는 약물에 의해 유도된 운동 장애); 운동부족 장애(예를 들면, 파킨슨 질환); 진행성 핵상 마비; 소뇌의 구조적 병변; 척수소뇌 변성(예를 들면, 척수성 운동실조, 프리드리히 운동실조, 소뇌피질 변성, 다발기계통 변성(멘셀(Mencel), 데제린-토마스(Dejerine-Thomas), 쉬-드래거(Shi-Drager) 및 마카도-조셉(Machado-Joseph)); 전신 장애(래프섬 질환, 무베타지방단백혈증, 운동실조, 모세혈관확장증, 및 미토콘드리아성 다발기계통 장애); 탈수초성 코어 장애(예를 들면, 다발성 경화증, 급성 횡단성 척추염); 신경성 근위축증(근위축성 측삭 경화증, 유아 척수성 근위축증 및 소아 척수성 근위축증과 같은 척수 전각세포 변성)과 같은 운동 단위 장애; 알츠하이머병; 중년의 다운 증후군; 미만성 레비소체 질환; 레비소체 형태의 노인성 치매; 베르니케-코르사코프 증후군; 만성 알코올중독; 크로이츠펠트-야콥병; 아급성 경화성 범뇌염, 할러로르덴-스파츠병; 및 권투선수 치매 등 중의 적어도 하나를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 적어도 하나의 신경 질환을 조절하거나 치료하는 방법을 제공한다.
섬유화 상태
상기된 상태 및 질환 이외에도, 본 발명은 또한, 간 섬유증(알코올-유도된 간경화, 바이러스-유도된 간경화, 자가면역-유도된 간염을 포함하지만 이에 제한되지는 않음); 폐 섬유증(경피증, 특발성 폐 섬유증을 포함하지만 이에 제한되지는 않음); 신장 섬유증(경피증, 당뇨성 신장염, 사구체신염, 루프스 신장염을 포함하지만 이에 제한되지는 않음); 피부 섬유증(경피증, 비대성 및 켈로이드성 반흔, 및 화상을 포함하지만 이에 제한되지는 않음); 골수섬유증; 신경섬유종증; 섬유종; 장 섬유증; 및 수술 과정으로부터 야기되는 섬유화 부착과 같은 각종 병인의 섬유화 상태를 조절하거나 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에서, 흉부, 복부, 두개 또는 경구 수술을 포함한 수술과 관련된 신체 손상 또는 외상 중의 적어도 하나를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 적어도 하나의 상처, 외상 또는 조직 손상이나 이로 야기되거나 이와 관련된 만성 상태를 조절하거나 치료하는 방법을 제공하고, 상기 상처는 무균성 상처, 좌상, 절창, 열창, 비관통창, 개방창, 관통창, 천공창(perforating wound), 자창, 감염창, 경색증 및 피하창으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 상기 상처는 허혈성 궤양, 욕창, 누공, 중증 교상, 열 화상 및 공여 부위 상처로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 상기 상처는 아프타성 상처, 외상성 상처 또는 포진 관련 상처이다. 공여 부위 상처는, 예를 들면 신체의 한 부분으로부터 상기 신체의 또 다른 부분으로 경질 조직을 제거하는 것과 관련하여 발생하는 상처, 예를 들면 이식과 관련하여 발생하는 상처이다. 이러한 작업으로 야기되는 상처는 매우 고통스러우며, 따라서 개선된 치유가 가장 유용하다. 상처 섬유증 또한 CCR2 길항제 요법으로 잘 치료될 수 있는데, 그 이유는 상기 상처 부위를 침투하는 첫 번째 세포가 호중구이고 그 뒤를 대식세포에 의해 활성화되는 단핵구가 침투하기 때문이다. 대식세포는 또한 병원성 유기체의 포식작용 및 조직 단편의 소거를 담당한다는 점에서, 효율적인 상처 치유에 필수적인 것으로 사료된다. 추가로, 이들은 치유 과정의 후속 사건들과 연관된 다수의 인자들을 방출한다. 상기 대식세포는 콜라겐 생산을 개시하는 섬유아세포를 공격한다. 거의 모든 조직 회복 과정이 조기 연결 조직 형성, 이의 자극을 포함하고, 후속 과정들이 조직 치유를 개선시키지만, 결합 조직 및 콜라겐의 과다생성은 비탄성 및 저산소성을 특징으로 하는 섬유화 조직을 초래할 수 있다. 본 발명의 CCR2 길항제는 상처 치유의 이러한 후유증을 조절하거나 치료하거나 예방하는 방법에서 사용될 수 있다.
CCR2 길항제의 기타 치료학적 용도
본 발명은 또한, 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에서, 급성 또는 만성 세균 감염, 세균, 바이러스 및 진균 감염을 포함한 급성 및 만성 기생충성 또는 감염성 과정, HIV 감염, HIV 신경병증, 수막염, 간염(A형, B형 또는 C형 등), 패혈성 관절염, 복막염, 폐렴, 후두개염, 이. 콜라이 0157:h7, 용혈성 요독 증후군/혈전용해 혈소판감소성 자반증, 말라리아, 뎅기 출혈열, 리슈만편모충증, 나병, 독성 쇼크 증후군, 연쇄상구균근염, 가스 괴저, 결핵균, 마이코박테리움 아비움 인트라셀룰라레(mycobacterium avium intracellulare), 주폐포자충 폐렴, 골반염 질환, 고환염부고환염, 레지오넬라, 라임병, 인플레엔자 에이, 엡스타인-바 바이러스, 생체-관련 식혈세포성 증후군, 치명적 뇌염 무균성 수막염 등 중의 적어도 하나를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 적어도 하나의 감염 질환을 조절하거나 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 임의의 방법은 적어도 하나의 CCR2 길항제를 포함하는 조성물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 상기 조절, 치료 또는 처치를 요하는 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
이들 화합물은, 사람 치료에 유용할 뿐만 아니라, 포유류 및 설치류 등을 포함한 반려 동물, 외래 동물 및 농장 동물의 수의용 치료에도 유용하다.
병용물
화학식 I의 화합물은 그 자체로 또는 본 발명에 따른 화학식 I의 또 다른 활성 화합물과 함께 사용될 수 있다. 필요한 경우, 화학식 I의 화합물은 또한 기타 약리학적 활성 물질과 병용하여 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 예를 들면, β2-아드레노셉터-작용제(속효성 및 지속성 베타미메틱), 항콜린제(속효성 및 지속성), 항염증성 스테로이드(경구 및 국소 코르티코스테로이드), 크로모글리케이트, 메틸크산틴, 해리된-글루코코르티코이드미메틱, PDE3 억제제, PDE4-억제제, PDE7-억제제, LTD4 길항제, EGFR-억제제, 도파민 작용제, 스타틴, PAF 길항제, 리폭신 A4 유도체, FPRL1 조절자, LTB4-수용체(BLT1, BLT2) 길항제, 히스타민 H1 수용체 길항제, 히스타민 H4 수용체 길항제, 이중 히스타민 H1/H3-수용체 길항제, PI3-키나제 억제제, 비-수용체 티로신 키나제의 억제제, 예를 들면 LYN, LCK, SYK(비장 티로신 키나제-억제제), ZAP-70, FYN, BTK 또는 ITK, MAP 키나제의 억제제, 예를 들면 p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 또는 SAP, NF-카파B 신호전달 경로의 억제제, 예를 들면 IKK2 키나제 억제제, iNOS 억제제(유도성 산화질소 합성효소-억제제), MRP4 억제제, 류코트리엔 길항제, 류코트리엔 생합성 억제제, 예를 들면 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제, cPLA2 억제제, 류코트리엔 A4 하이드롤라제 억제제 또는 FLAP 억제제, 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID)(COX-2 억제제를 포함함), CRTH2 길항제, DP1-수용체 조절자, 트롬복산 수용체 길항제, CCR1 길항제, CCR4 길항제, CCR5 길항제, CCR6 길항제, CCR7 길항제, CCR8 길항제, CCR9 길항제, CCR10 길항제, CCR11 길항제, CXCR1 길항제, CXCR2 길항제, CXCR3 길항제, CXCR4 길항제, CXCR5 길항제, CXCR6 길항제, CX3CR1 길항제, 뉴로키닌(NK1, NK2) 길항제, 스핑고신 1-포스페이트 수용체 조절자, 스핑고신 1 포스페이트 리아제 억제제, 아데노신 수용체 조절자, 예를 들면 A2a-작용제, 퓨린성 수용체의 조절자, 예를 들면 P2X7 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 활성제, 브라디키닌(BK1, BK2) 길항제, TACE 억제제, PPAR 감마 조절자, Rho-키나제 억제제, 인터류킨 1-베타 전환 효소(ICE) 억제제, 톨-유사 수용체(TLR) 조절자, HMG-CoA 리덕타제 억제제, VLA-4 길항제, ICAM-1 억제제, SHIP 작용제, GABAa 수용체 길항제, ENaC-억제제, 멜라노코르틴 수용체 (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R) 조절자, CGRP 길항제, 엔도텔린 길항제, TNF알파 길항제, 항-TNF 항체, 항-GM-CSF 항체, 항-CD46 항체, 항-IL-1 항체, 항-IL-2 항체, 항-IL-4 항체, 항-IL-5 항체, 항-IL-13 항체, 항-IL-4/IL-13 항체, 항-TSLP 항체, 항-OX40 항체, 점액조절자, 면역치료제, 기도 팽창에 대항하는 화합물, 기침에 대항하는 화합물, 항바이러스 약물, 오피에이트 수용체 작용제, 칸나비오노이드 작용제, 나트륨 채널 차단제, N형 칼슘 채널 차단제, 세로토닌성 및 노르아드레날린성 조절자, 양성자 펌프 억제제, 국소 마취제, VR1 작용제 및 길항제, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용제, P2X3 수용체 길항제, NGF 작용제 및 길항제, NMDA 길항제, 칼륨 채널 조절자, GABA 조절자, 세로토닌성 및 노르아드레날린성 조절자 및 편두통 치료 약물로부터 선택된 활성 물질을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명은 또한, 각각 상기 언급된 화합물들 범주 중의 하나로부터 선택된 3가지 활성 물질들의 병용물을 포함한다. 상기 목록은 제한하는 특성을 갖는 것으로 간주되지 않는다.
사용되는 베타미메틱은 바람직하게는 알부테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 아르포르모테롤, 진테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테레놀, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살메테롤, 살메파몰, 소테레놀, 설폰테롤, 티아라미드, 테르부탈린, 톨루부테롤, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤질-설폰아미드, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세테이트 에틸)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산, 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 1-(4-에톡시-카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올, 임의로 이들의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 형태, 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물의 형태로부터 선택된 화합물이다.
바람직하게는, 상기 베타미메틱은 밤부테롤, 비톨테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 살메테롤, 설폰테롤, 테르부탈린, 톨루부테롤, 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세테이트 에틸)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1.1디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산, 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 1-(4-에톡시카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올, 임의로 이들의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 형태, 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물의 형태로부터 선택된다.
특히 바람직한 베타미메틱은 페노테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세테이트 에틸)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1.1디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산, 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 임의로 이들의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 형태, 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물의 형태로부터 선택된다.
이들 베타미메틱 중에서, 본 발명에 따른 특히 바람직한 것들은 포르모테롤, 살메테롤, 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(에틸 4-페녹시-아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산, 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 임의로 이들의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 형태, 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.
본 발명에 따르면, 상기 베타미메틱의 산 부가염은 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드록살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된다. 상기된 산 부가염들 중에서, 염산, 메탄설폰산, 벤조산 및 아세트산의 염이 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
사용되는 항콜린제는 바람직하게는 티오트로퓸염, 옥시트로퓸염, 플루트로퓸염, 이프라트로퓸염, 글리코피로늄염, 트로스퓸염, 트로페놀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드, 스코핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드, 스코핀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트 메토브로마이드, 트로페놀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트 메토브로마이드, 트로페놀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트-메토브로마이드, 트로페놀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 벤질레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 메틸-사이클로프로필트로핀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드, 트로페놀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-에틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-디플루오로메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 임의로 이들의 용매화물 또는 수화물의 형태이다.
상기된 염들 중에서, 양이온 티오트로퓸, 옥시트로퓸, 플루트로퓸, 이프라트로퓸, 글리코피로늄 및 트로스퓸이 약리학적 활성 성분이다. 음이온으로서, 상기된 염들은 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 또는 p-톨루엔설포네이트를 함유할 수 있지만, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트가 반대이온으로서 바람직하다. 모든 염들 중에서, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 메탄설포네이트가 특히 바람직하다.
티오트로퓸 브로마이드가 특히 중요하다. 티오트로퓸 브로마이드의 경우, 본 발명에 따른 약제학적 병용물은 바람직하게는 이를 WO 제02/30928호로부터 공지된 결정질 티오트로퓸 브로마이드 일수화물의 형태로 함유한다. 상기 티오트로퓸 브로마이드가 본 발명에 따른 약제학적 병용물에서 무수 형태로 사용되는 경우, WO 제03/000265호로부터 공지된 무수 결정질 티오트로퓸 브로마이드를 사용하는 것이 바람직하다.
사용되는 코르티코스테로이드는 바람직하게는 프레드니솔론, 프레드니손, 부틱소코르트프로피오네이트, 플루니솔라이드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드, 로플레포나이드, 덱사메타손, 베타메타손, 데플라자코르트, RPR-106541, NS-126, (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트 및 (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일) 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트로부터 선택된 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태, 및 임의로 이들의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물의 형태이다.
플루니솔라이드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드, 로플레포나이드, 덱사메타손, NS-126, (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트 및 (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일) 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트로부터 선택된 스테로이드, 임의로 이들의 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태, 및 임의로 이들의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물의 형태가 특히 바람직하다.
부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드 및 (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트로부터 선택된 스테로이드, 임의로 이들의 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태, 및 임의로 이들의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물의 형태가 특히 바람직하다.
스테로이드에 대한 모든 언급은 존재할 수 있는 이의 임의의 염 또는 유도체, 수화물 또는 용매화물에 대한 언급을 포함한다. 상기 스테로이드의 가능한 염 및 유도체의 예는, 이들의 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨염 또는 칼륨염), 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트일 수 있다.
사용될 수 있는 PDE4 억제제는 바람직하게는 엔프로필린, 테오필린, 로플루밀라스트, 아리플로(실로밀라스트), 토피밀라스트, 푸마펜트린, 리리밀라스트, 아로필린, 아티조람, D-4396(Sch-351591), AWD-12-281(GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시벤즈아미드, (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸벤조[s][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드, (R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈, 3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]벤질)-2-피롤리돈, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산], 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올], (R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, (S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘으로부터 선택된 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물의 형태이다.
사용되는 PDE4-억제제는 바람직하게는 엔프로필린, 로플루밀라스트, 아리플로(실로밀라스트), 아로필린, 아티조람, AWD-12-281 (GW-842470), T-440, T-2585, PD-168787, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시벤즈아미드, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산], 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올], 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘으로부터 선택된 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태, 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물의 형태이다.
상기된 PDE4-억제제를 소정의 위치에서 형성시킬 수 있는, 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염은, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염을 의미한다.
사용될 수 있는 LTD4-길항제는 바람직하게는 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, MCC-847(ZD-3523), MN-001, MEN-91507(LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)메틸사이클로프로판-아세트산, 1-(((1(R)-3(3-(2-(2.3-디클로로-티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)-프로필)티오)메틸)사이클로프로판-아세트산 및 [2-[[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸라닐]옥시메틸]페닐]아세트산으로부터 선택된 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태, 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염의 형태, 및 임의로 이들의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물의 형태이다.
바람직하게는, 상기 LTD4-길항제는 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, MCC-847(ZD-3523), MN-001, MEN-91507(LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 및 L-733321, 임의로 이들의 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태, 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염의 형태, 및 임의로 이들의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로부터 선택된다.
특히 바람직하게는, 상기 LTD4-길항제는 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, MCC-847(ZD-3523), MN-001 및 MEN-91507(LM-1507), 임의로 이들의 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태, 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염의 형태, 및 임의로 이들의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로부터 선택된다.
상기 LTD4-길항제를 형성시킬 수 있는, 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염은, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염을 의미한다. 상기 LTD4-길항제를 형성시킬 수 있는 염 또는 유도체는, 예를 들면, 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨염 또는 칼륨염), 알칼리 토금속염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트를 의미한다.
사용될 수 있는 EGFR-억제제는 바람직하게는 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, 4-{[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5.5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(시스-2.6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2,2,1]헵트-5-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 세툭시맙, 트라스투주맙, ABX-EGF 및 Mab ICR-62로부터 선택된 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태, 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물의 형태이다.
바람직한 EGFR 억제제는 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, 4-{[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(시스-2.6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2,2,1]헵트-5-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린 및 세툭시맙, 임의로 이들의 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태, 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 EGFR-억제제는 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린 및 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 임의로 이들의 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태, 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로부터 선택된다.
EGFR-억제제는 바람직하게는 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5.5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린 및 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 임의로 이들의 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태, 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로부터 선택된다.
상기 EGFR-억제제를 형성시킬 수 있는, 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염은, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염을 의미한다.
사용될 수 있는 도파민 작용제의 예로는 바람직하게는 브로모크립틴, 카베르골린, 알파-디하이드로에르고크립틴, 리수라이드, 페르골라이드, 프라미펙솔, 록신돌, 로피니롤, 탈리펙솔, 테르구라이드 및 비오잔으로부터 선택된 화합물들이 포함된다. 본 발명의 범위 내에서 상기된 도파민 작용제에 대한 모든 언급은 임의의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 및 임의로 존재할 수 있는 이의 수화물에 대한 언급을 포함한다. 상기된 도파민 작용제에 의해 형성될 수 있는 생리학적으로 허용되는 산 부가염은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산의 염들로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다.
H1-항히스타민제의 예로는 바람직하게는 에피나스틴, 세티리진, 아젤라스틴, 펙소페나딘, 레보카바스틴, 로라타딘, 미졸라스틴, 케토티펜, 에메다스틴, 디메틴덴, 클레마스틴, 바미핀, 섹스클로르페니라민, 페니라민, 독실아민, 클로로페녹사민, 디멘하이드리네이트, 디펜하이드라민, 프로메타진, 에바스틴, 데슬로라티딘 및 메클로진으로부터 선택된 화합물들이 포함된다. 본 발명의 범위 내에서 상기된 H1-항히스타민제에 대한 모든 언급은 존재할 수 있는 임의의 약리학적으로 허용되는 산 부가염에 대한 언급을 포함한다.
PAF-길항제의 예로는 바람직하게는 4-(2-클로로페닐)-9-메틸-2-[3(4-모르폴리닐)-3-프로파논-1-일]-6H-티에노-[3,2-f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 6-(2-클로로페닐)-8,9-디하이드로-1-메틸-8-[(4-모르폴리닐)카보닐]-4H,7H-사이클로-펜타-[4,5]티에노-[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀으로부터 선택된 화합물들이 포함된다.
사용되는 MRP4-억제제는 바람직하게는 N-아세틸-디니트로페닐-시스테인, cGMP, 콜레이트, 디클로페낙, 데하이드로에피안드로스테론 3-글루쿠로나이드, 데하이드로에피안드로스테론 3-설페이트, 딜라제프, 디니트로페닐-s-글루타티온, 에스트라디올 17-β-글루쿠로나이드, 에스트라디올 3,17-디설페이트, 에스트라디올 3-글루쿠로나이드, 에스트라디올 3-설페이트, 에스트론 3-설페이트, 플루르비프로펜, 폴레이트, N5-포밀-테트라하이드로폴레이트, 글리코콜레이트, 클리코리토콜산 설페이트, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 케토프로펜, 리토콜산 설페이트, 메토트렉세이트, MK571((E)-3-[[[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-[[3-디메틸아미노)-3-옥소프로필]티오]메틸]티오]-프로판산), α-나프틸-β-D-글루쿠로나이드, 니트로벤질 머캅토푸린 리보사이드, 프로베네시드, PSC833, 실데나필, 설핀피라존, 타우로케노데옥시콜레이트, 타우로콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 타우로리토콜레이트, 타우로리토콜산 설페이트, 토포테칸, 트레퀸신, 자프리나스트 및 디피리다몰로부터 선택된 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 및 수화물의 형태이다.
MRP4-억제제는 바람직하게는 N-아세틸-디니트로페닐-시스테인, 데하이드로에피안드로스테론 3-설페이트, 딜라제프, 디니트로페닐-s-글루타티온, 에스트라디올 3,17-디설페이트, 플루르비프로펜, 글리코콜레이트, 글리코리토콜산 설페이트, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 리토콜산 설페이트, MK571, PSC833, 실데나필, 타우로케노데옥시콜레이트, 타우로콜레이트, 타우로리토콜레이트, 타우로리토콜산 설페이트, 트레퀸신, 자프리나스트 및 디피리다몰, 임의로 이들의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 및 수화물의 형태로부터 선택된다.
특히 바람직한 MRP4-억제제는 데하이드로에피안드로스테론 3-설페이트, 에스트라디올 3,17-디설페이트, 플루르비프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, MK571 및 타우로콜레이트, 임의로 이들의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 및 수화물의 형태로부터 선택된다. 상기 라세미체로부터 거울상이성질체들의 분리는 당업계로부터 공지된 방법들(예를 들면, 키랄 상 크로마토그래피 등)을 사용하여 수행될 수 있다.
약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염은, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염을 의미한다.
추가로, 본 발명은 상기 CCR2 억제제, MRP4-억제제 및 본 발명에 따른 또 다른 활성 물질(예를 들면, 항콜린제, 스테로이드, LTD4-길항제 또는 베타미메틱)의 삼중 병용물을 함유하는 약제학적 제제, 및 이의 제조방법, 및 호흡기 질병을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
사용되는 iNOS-억제제는 바람직하게는 S-(2-아미노에틸)이소티오우레아, 아미노구아니딘, 2-아미노메틸피리딘, AMT, L-카나바닌, 2-이미노피페리딘, S-이소프로필이소티오우레아, S-메틸이소티오우레아, S-에틸이소티오우레아, S-메틸티오시트룰린, S-에틸티오시트룰린, L-NA(Nω-니트로-L-아르기닌), L-NAME(Nω-니트로-L-아르기닌 메틸에스테르), L-NMMA(NG-모노메틸-L-아르기닌), L-NIO(Nω-이미노에틸-L-오르니틴), L-NIL(Nω-이미노에틸-리신), (S)-6-아세트이미도일아미노-2-아미노-헥산산(1H-테트라졸-5-일)-아미드(SC-51)(참조: J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689), 1400W, (S)-4-(2-아세트이미도일아미노-에틸설파닐)-2-아미노-부티르산(GW274150)(참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600), 2-[2-(4-메톡시-피리딘-2-일)-에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(BYK191023)(참조: Mol . Pharmacol . 2006, 69, 328-337), 2-((R)-3-아미노-1-페닐-프로폭시)-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴(WO 제01/62704호), 2-((1R.3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-6-트리플루오로메틸-니코티노니트릴(WO 제2004/041794호), 2-((1R.3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-4-클로로-벤조니트릴(WO 제2004/041794호), 2-((1R.3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-5-클로로-벤조니트릴(WO 제2004/041794호), (2S,4R)-2-아미노-4-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-4-티아졸-5-일-부탄-1-올(WO 제2004/041794호), 2-((1R.3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-5-클로로-니코티노니트릴(WO 제2004/041794호), 4-((S)-3-아미노-4-하이드록시-1-페닐-부틸설파닐)-6-메톡시-니코티노니트릴(WO 제02/090332호), 치환된 3-페닐-3,4-디하이드로-1-이소퀴놀린아민, 예를 들면 AR-C102222(참조: J. Med. Chem. 2003, 46, 913-916), (1S.5S.6R)-7-클로로-5-메틸-2-아자-바이사이클로[4.1.0]헵트-2-엔-3-일아민(ONO-1714)(참조: Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667), (4R.5R)-5-에틸-4-메틸-티아졸리딘-2-일리덴아민(참조: Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101), (4R.5R)-5-에틸-4-메틸-셀레나졸리딘-2-일리덴아민(참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361), 4-아미노테트라하이드로바이오프테린(참조: Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 119-121), (E)-3-(4-클로로-페닐)-N-(1-{2-옥소-2-[4-(6-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-일]-에틸카바모일}-2-피리딘-2-일-에틸)-아크릴아미드(FR260330)(참조: Eur. J. Pharmacol. 2005, 509, 71-76), 3-(2,4-디플루오로-페닐)-6-[2-(4-이미다졸-1-일메틸-페녹시)-에톡시]-2-페닐-피리딘(PPA250)(참조: J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303, 52-57), 메틸 3-{[(벤조[1.3]디옥솔-5-일메틸)-카바모일]-메틸}-4-(2-이미다졸-1-일-피리미딘-4-일)-피페라진-1-카복실레이트(BBS-1)(참조: Drugs Future 2004, 29, 45-52) 및 (R)-1-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-2-카복실산(2-벤조[1.3]디옥솔-5-일-에틸)-아미드(BBS-2)(참조: Drugs Future 2004, 29, 45-52)로부터 선택된 화합물 및 이들의 약제학적 염, 프로드럭 또는 용매화물이다.
SYK-억제제로서 사용될 수 있는 화합물은 바람직하게는 R343 또는 R788로부터 선택된 화합물이다.
언급될 수 있는 바람직한 MAP 키나제 억제제(예를 들면, p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 또는 SAP)의 예로는, SCIO-323, SX-011, SD-282, SD-169, NPC-037282, SX-004, VX-702, GSK-681323, GSK-856553, ARRY-614, ARRY-797, ARRY-438162, ARRY-p38-002, ARRY-371797, AS-602801, AS-601245, AS-602183, CEP-1347, KC706, TA-5493, RO-6226, Ro-1487, SC-409, CBS-3595, VGX-1027, PH-797804, BMS-582949, TA-5493 및 BIRB-796, 임의로 이들의 라세미 형태, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 포함된다.
언급될 수 있는 IKK2 키나제 억제제를 포함한 바람직한 NF-κB 신호전달 경로 억제제의 예로는 MD-1041, MLN-041 및 AVE-0547, 임의로 이들의 라세미 형태, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 포함된다.
언급될 수 있는 바람직한 류코트리엔 생합성 억제제(예를 들면, 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제, cPLA2 억제제, 류코트리엔 A4 하이드롤라제 억제제 또는 FLAP 억제제)의 예로는 질류톤, 티페루카스트, 리코펠론, 다라플라딥, TA-270, IDEA-033, IDEA-070, NIK-639, ABT-761, 펜류톤, 테폭살린, AM-103, AM-803, 애보트(Abbott)-79175, 애보트-85761, PLT-3514, CMI-903, PEP-03, CMI-977, MLN-977, CMI-947, LDP-977, 에피플라딥, PLA-695, 벨리플라폰, MK-591, MK-886 및 BAYx1005, 임의로 이들의 라세미 형태, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 포함된다.
언급될 수 있는 바람직한 비-스테로이드성 항-염증제(NSAID)의 예로는, COX-2 억제제: 프로피온산 유도체(알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록산, 카프로펜, 펜후펜, 페노프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 설린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체(메클로페남산, 메페남산 및 톨페남산), 바이페닐-카복실산 유도체, 옥시캄(이속시캄, 멜록시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 실리실레이트(아세틸 살리실산, 설파살라진) 및 피라졸론(아파존, 벤즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존) 및 콕시브(셀레콕시브, 발레콕시브, 로페콕시브 및 에토리콕시브), 임의로 이들의 라세미 형태, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 포함된다.
언급될 수 있는 바람직한 CCR1 길항제의 예로는 AZD-4818, CCX-354, MLN-3701, MLN-3897, 임의로 이들의 라세미 형태, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 포함된다.
언급될 수 있는 바람직한 CCR5 길항제의 예로는 마라비록, INCB-15050. CCR5mAb004, GSK-706769, PRO-140, SCH-532706, 비크리비록 및 니페비록, 임의로 이들의 라세미 형태, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 포함된다.
언급될 수 있는 바람직한 CXCR1 또는 CXCR2 길항제의 예로는 SCH-527123 및 SB-656933, 임의로 이들의 라세미 형태, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 포함된다.
언급될 수 있는 바람직한 뉴로키닌(NK1 또는 NK2) 길항제의 예로는 사레두탄트, 네파두탄트, PRX-96026 및 피고피탄트, 임의로 이들의 라세미 형태, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 포함된다.
언급될 수 있는 바람직한 퓨린성 수용체 조절자(P2X7 억제제를 포함함)의 예로는 AZD-9056, 임의로 이들의 라세미 형태, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 포함된다.
언급될 수 있는 바람직한 PPAR 감마 조절자의 예로는 로시글리타존, 시글리타존, 피오글리타존 및 SMP-028, 임의로 이들의 라세미 형태, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 포함된다.
언급될 수 있는 바람직한 인터류킨 1-베타 전환 효소(ICE) 억제제의 예로는 프랄나카산, VRT-18858, RU-36384, VX-765 및 VRT-43198, 임의로 이들의 라세미 형태, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 포함된다.
언급될 수 있는 바람직한 톨-유사 수용체(TLR) 조절자의 예로는 레시퀴모드, PF-3512676, AVE-0675, 헤프리사브, IMO-2055, CpG-28, TAK-242, SAR-21609, RC-52743198 및 852A, 임의로 이들의 라세미 형태, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 포함된다.
언급될 수 있는 바람직한 VLA4 길항제의 예로는 나탈리주맙, 발라테그라스트, TBC-4746, CDP-323 및 TL-1102, 임의로 이들의 라세미 형태, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 포함된다.
언급될 수 있는 바람직한 ICAM-1 억제제의 예로는 BIRT-2584, 임의로 이들의 라세미 형태, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 포함된다.
언급될 수 있는 바람직한 항-TNF 항체의 예로는 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙, 사이토파브 및 에타네르셉트가 포함된다.
언급될 수 있는 바람직한 점액조절자의 예로는 MSI-2216, 에르도스테인, 플루오로벤트, 탈니플루메이트, INO-4995, BIO-11006, VR-496 및 푸도스테인, 임의로 이들의 라세미 형태, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 포함된다.
언급될 수 있는 바람직한 항바이러스 약물의 예로는 아사이클로비르, 테노비르, 플레코나릴, 페라미비르 및 포코사놀이 포함된다.
바람직한 항생 약물의 예로는 겐타마이신, 스트렙토마이신, 겔다나마이신, 도리페넴, 세팔렉신, 세파클로르, 세프타지친, 세페핌, 에리트로마이신, 반코마이신, 아즈트레오남, 아목시실린, 바시트라신, 에녹사신, 마페니드, 독시사이클린, 클로람페니콜이 포함된다.
바람직한 오피에이트 수용체 작용제의 예는 모르핀, 프로폭시펜(다르본(Darvon)), 트라마돌 및 부프레노르핀으로부터 선택된다.
바람직한 항-TNF 항체 또는 TNF-수용체 길항제의 예로는 에타네르셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙(D2E7), CDP 571 및 Ro 45-2081(레네르셉트(Lenercept)) 또는, 이에 제한되는 것은 아니지만, CD-4, CTLA-4, LFA-1, IL-6, ICAM-1, C5와 같은 표적들에 대항하는 생물학적 제제들 및 나탈리주맙이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 IL-1 수용체 길항제의 예로는 키네레트; 나트륨 채널 차단제; 카바마제핀, 멕시레틴, 라모트리긴, 텍틴 및 라코사미드가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 N형 칼슘 채널 차단제의 예는 지코노티드로부터 선택된다.
바람직한 세로토닌성 및 노르아드레날린성 조절자의 예로는 파록세틴, 둘록세틴, 클로니딘, 아미트립틸린 및 시탈로프람이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 히스타민 H1 수용체 길항제의 예로는 브로모프트니라민트, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜하이드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌아민, 하이드록시진, 메트디자진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 시프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민, 피릴아민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 세티리진, 데슬로라타딘, 펙소페나딘 및 레보세티리진이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 히스타민 H2 수용체 길항제의 예로는 시메티딘, 파모티딘 및 라니티딘이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 양성자 펌프 억제제의 예로는 오메프라졸, 판토프라졸 및 에소메프라졸이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 류코트리엔 길항제 및 5-리폭시게나제 억제제의 예로는 자피르루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트 및 질류톤이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 국소 마취제의 예로는 암브록솔 및 리도카인이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 칼륨 채널 조절자의 예로는 레티가빈이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 GABA 조절자의 예로는 라코사미드, 프레가발린 및 가바펜틴이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 편두통 치료 약물의 예로는 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄, 엘레트립탄 및 텔세게판트가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 NGF 항체의 예로는 RI-724가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
또한, 통증 치료를 위한 새로운 성분들, 예를 들면 P2X3 길항제, VR1 길항제, NK1 및 NK2 길항제, NMDA 길항제, mGluR 길항제 등과의 병용 요법도 가능하다.
약제학적 제형
투여에 적합한 형태는, 예를 들면 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 에멀젼 또는 흡입가능한 산제 또는 에어로졸이다. 각각의 경우, 약제학적으로 효과적인 화합물(들)의 함량은 총 조성물의 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50중량%의 범위, 즉 아래에 특정된 투여량 범위를 달성하기에 충분한 양이어야 한다.
상기 제제는 정제 형태로, 산제로서, 캡슐(예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐) 내의 산제로서, 용액 또는 현탁액으로서 경구 투여될 수 있다. 흡입 투여되는 경우, 상기 활성 물질 병용물은 산제로서, 수성 용액 또는 수성-에탄올성 용액으로서 또는 분사 기체 제형을 사용하여 제공될 수 있다.
따라서, 바람직하게는, 약제학적 제형은 상기 바람직한 양태에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유함을 특징으로 한다.
화학식 I의 화합물이 경구 투여되는 경우가 특히 바람직하고, 또한 이들이 1일 1회 또는 2회 투여되는 경우가 특히 바람직하다. 적합한 정제는, 예를 들면 상기 활성 물질(들)을 공지된 부형제, 예를 들면 불활성 희석제(예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토오스), 붕해제(예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제(예를 들면, 전분 또는 젤라틴), 윤활제(예를 들면, 스테아르산마그네슘 또는 활석) 및/또는 방출 지연제(예를 들면, 카복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트)와 혼합시킴으로써 수득될 수 있다. 상기 정제는 또한 수개의 층들을 포함할 수 있다.
제피정은, 상기 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 피복물에 일반적으로 사용되는 물질, 예를 들면 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 고무, 활석, 이산화티탄 또는 당으로 피복시킴으로써 상응하게 제조될 수 있다. 지연된 방출을 달성하거나 불상용성을 방지하기 위해, 상기 코어는 또한 다수의 층들로 이루어질 수 있다. 유사하게, 상기 정제 피복물도, 지연된 방출을 달성하기 위해, 가능하게는 상기 정제에 대해 언급된 부형제들을 사용하여, 다수의 층들로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 활성 물질들 또는 이들의 병용물들을 함유하는 시럽제는 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 당과 같은 감미제, 및 풍미 증진제, 예를 들면 바닐라 또는 오렌지 추출물과 같은 풍미제를 추가로 함유할 수 있다. 이들은 또한, 현탁 애쥬번트 또는 증점제, 예를 들면 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 습윤제, 예를 들면 지방 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 보존제, 예를 들면 p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질들의 병용물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들면 상기 활성 물질을 락토오스 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐 내에 충진시킴으로써 제조될 수 있다.
적합한 좌제는, 예를 들면 이러한 목적으로 제공된 담체들, 예를 들면 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체들을 혼합함으로써 제조될 수 있다.
사용될 수 있는 부형제로는, 예를 들면 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면 파라핀(예: 석유 분획물들), 식물성유(예: 땅콩유 또는 참깨유), 일관능성 또는 다관능성 알코올(예: 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들면 천연 무기 분말(예: 카올린, 점토, 활석, 백악), 합성 무기 분말(예: 고 분산성 규산 및 실리케이트), 당류(예: 사탕수수 당, 락토오스 및 글루코오스), 유화제(예: 리그닌, 소비성 아황산 액(spent sulphite liquor), 메틸셀룰로오스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예: 스테아르산마그네슘, 활석, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)가 포함된다.
경구 투여를 위해, 상기 정제는, 당연히, 상기된 담체와는 별도로, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 첨가제를 각종 첨가제들, 예를 들면 전분, 바람직하게는 감자 전분 및 젤라틴 등과 함께 함유할 수 있다. 그 밖에, 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제들이 타정 공정에서 동시에 사용될 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 상기 활성 물질은 상기 언급된 부형제들 이외에도 각종 풍미 증진제 또는 착색제와 배합될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 흡입에 의해 투여하는 것도 바람직하며, 이들을 1일 1회 또는 2회 투여하는 것이 특히 바람직하다. 이러한 목적을 위해, 화학식 I의 화합물은 흡입에 적합한 형태로 이용가능하도록 제조되어야 한다. 흡입가능한 제제로는 흡입가능한 산제, 분사제-함유 계량 투여된 에어로졸 또는 분사제-비함유 흡입가능한 용액이 포함되며, 이들은 임의로 통상의 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합되어 존재한다.
본 발명의 범위 내에서, 용어 분사제-비함유 흡입가능한 용액은 농축물 또는 즉시 사용가능한 멸균 흡입가능한 용액을 또한 포함한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 제제들이 본 명세서의 아래의 부분에서 더욱 상세하게 기술된다.
흡입가능한 산제
화학식 I의 활성 물질이 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 상태로 존재하는 경우, 본 발명에 따른 흡입가능한 산제를 제조하는 데에는 하기 생리학적으로 허용되는 부형제들이 사용될 수 있다: 단당류(예: 글루코오스 또는 아라비노즈), 이당류(예: 락토오스, 사카로오스, 말토오스), 올리고당류 및 다당류(예: 덱스트란), 폴리알코올(예: 소르비톨, 만니톨, 크실리톨), 염(예: 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들 부형제 상호간의 혼합물. 바람직하게는, 단당류 또는 이당류가 사용되고, 락토오스 또는 글루코오스를 사용하는 것이 바람직하며, 반드시 그러한 것은 아니지만, 이들의 수화물의 형태가 특히 바람직하다. 본 발명의 목적상, 락토오스가 특히 바람직한 부형제이며, 락토오스 일수화물이 가장 바람직하다. 상기 성분들을 분쇄 및 미분화하고 최종적으로 함께 혼합함으로써 본 발명에 따른 흡입가능한 산제를 제조하는 방법이 선행 기술로부터 공지되어 있다.
분사제 -함유 흡입가능한 에어로졸
본 발명에 따라 사용될 수 있는 분사제-함유 흡입가능한 에어로졸은 화학식 I의 화합물의 활성 물질을 분사제 기체에 용해된 상태 또는 분산된 형태로 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 흡입 에어로졸을 제조하기 위해 사용될 수 있는 분사제 기체는 선행 기술로부터 공지되어 있다. 적합한 분사제 기체는 탄화수소(예: n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄) 및 할로겐화 탄화수소(halohydrocarbon)(예: 바람직하게는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 불화 유도체)로부터 선택된다. 상기 언급된 분사제 기체는 그 자체로 사용되거나 이들의 혼합물로서 사용될 수 있다. 특히 바람직한 분사제 기체는 TG134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄), TG227(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 불화 알칸 유도체들이다. 본 발명에 따른 용도의 범위 내에서 사용되는 분사제 구동 흡입 에어로졸은 또한, 공용매, 안정화제, 계면활성제, 산화방지제, 윤활제 및 pH 조절제와 같은 기타 성분들을 함유할 수 있다. 이들 성분 모두는 당업계에 공지되어 있다.
분사제 - 비함유 흡입가능한 용액
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 분사제-비함유 흡입가능한 용액 및 흡입가능한 현탁액을 제조하는 데 사용된다. 이러한 목적으로 사용되는 용매로는 수성 용액 또는 알코올성 용액(바람직하게는, 에탄올성 용액)이 포함된다. 상기 용매는 물 자체이거나 물과 에탄올의 혼합물일 수 있다. 상기 용액 또는 현탁액은 적합한 산을 사용하여 pH 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5로 조절된다. 상기 pH는 무기 산 또는 유기 산으로부터 선택된 산을 사용하여 조절될 수 있다. 특히 적합한 무기 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산이 포함된다. 특히 적합한 유기 산의 예로는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등이 포함된다. 바람직한 무기 산은 염산 및 황산이다. 상기 활성 물질들 중의 하나와의 산 부가염을 미리 형성한 산을 사용하는 것도 가능하다. 유기 산들 중에서, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 필요한 경우, 상기 산들의 혼합물이 또한 사용될 수 있으며, 특히 산의 경우에 산성화 특성 이외에, 예를 들면 향료, 산화방지제 또는 착화제로서의 기타 특성을 갖는 산, 예를 들면 시트르산 또는 아스코르브산이 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, pH를 조절하기 위해 염산을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 목적을 위해 사용되는 분사제-비함유 흡입가능한 용액에는 공용매 및/또는 기타 부형제가 첨가될 수 있다. 바람직한 공용매는 하이드록실 그룹 또는 기타 극성 그룹들을 함유하는 것들, 예를 들면 알코올, 특히 이소프로필 알코올, 글리콜, 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알코올 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르이다. 본 맥락에서, 용어 부형제 및 첨가제는, 활성 물질은 아니지만 활성 물질 제형의 정량적 특성을 개선시키기 위해 약리학적으로 적합한 용매 중에서 상기 활성 물질(들)과 함께 제형화될 수 있는 임의의 약리학적으로 허용되는 물질을 의미한다. 바람직하게는, 이들 물질은 약리학적 효과를 갖지 않거나, 목적하는 치료와 관련하여, 현저한 약리학적 효과 또는 적어도 바람직하지 않은 약리학적 효과를 갖지 않는다. 상기 부형제 및 첨가제로는, 예를 들면 계면활성제, 예를 들면 대두 레시틴, 올레산, 소르비탄 에스테르(예: 폴리소르베이트), 폴리비닐피롤리돈, 기타 안정제, 착화제, 산화방지제, 및/또는 최종 약제학적 제형의 저장 수명을 보장하거나 연장시키는 보존제, 풍미제, 비타민 및/또는 당업계에 공지되어 있는 기타 첨가제들이 포함된다. 상기 첨가제로는 또한, 등장화제로서 염화나트륨과 같은 약리학적으로 허용되는 염이 포함된다. 바람직한 부형제로는 산화방지제, 예를 들면 아스코르브산(단, pH를 조절하는 데 아직 사용되지 않은 경우), 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 유사한 비타민들 또는 체내에서 생성되는 프로비타민들이 포함된다. 보존제는 상기 제형이 병원체로 오염되는 것을 방지하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 보존제는 당업계에 공지된 것들, 특히 선행 기술로부터 공지된 농도의 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 또는 벤조산 또는 벤조산염(예를 들면, 벤조산나트륨)이다.
상기된 치료 형태들에 대해, 호흡기 질병의 치료를 위한 약제의 즉시 사용가능한 팩이 제공되며, 상기 팩은, 예를 들면 호흡기 질환, COPD 또는 천식, 프테리딘, 및 앞서 기술된 것들로부터 선택된 하나 이상의 병용 파트너라는 단어들을 포함하는 동봉된 설명서를 함유한다.
실험 과정 및 합성 실시예
약어 목록
ACN 아세토니트릴
APCI 대기압 화학적 이온화(MS에서)
Ctrl 대조군
DAD 다이오드 어레이 검측기
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
EI 전자 충격(MS에서)
ESI 전자분무 이온화(MS에서)
ex 실시예
GC/MS 질량 분광계 검측을 수반하는 기체 크로마토그래피
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HPLC/MS 커플링된 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분광계
min 분
MS 질량 분광계
NMR 핵 자기 공명
NMP N-메틸-2-피롤리디논
Rt 체류 시간(HPLC에서)
sec 2급
TBTU O-(1H-벤조-1,2,3-트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
tert 3급
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
UV 자외선 흡수
분석 방법
HPLC 방법
방법:
ㆍ 1E
컬럼: 심메트리(Symmetry) C8, 5㎛, 3×150mm
이동상: A = (10nM의 NH4COOH 수용액) + 10% ACN;
B = ACN + 10%(10nM의 NH4COOH 수용액).
유속: 1200㎕/min
구배: 1.5분간 A(100%)에 이어, 10분 내에 3분간 B(100%).
ㆍ 1E(하이드로)
컬럼: 시너지 하이드로(Synergy Hydro) RP80A, 4㎛, 4.6×100mm
이동상: A = (10nM의 NH4COOH 수용액) + 10% ACN;
B = ACN + 10%(10nM의 NH4COOH 수용액).
유속: 1200㎕/min
구배: 1.5분간 A(100%)에 이어, 10분 내에 3분간 B(100%).
장치:
기기: HPLC/MS 써모피니간(ThermoFinnigan) HPLC 서베이어(Surveyor) DAD,
검측: 254nm의 UV
검측: 피니간(Finnigan) MSQ, 4중극자
이온 공급원: APCI
방법:
ㆍ 2F
컬럼: 심메트리 쉴드(Symmetry Shield) RP8, 5㎛, 4.6×150mm
이동상: A = (H2O + HCOOH 0.1%) + 10% ACN
B = ACN + 10%(H2O + 0.1% HCOOH)
유속: 1000㎕/min
구배: 1.5분간 A/B(95/5%)에 이어, 10분 내에 1.5분간 A/B(5/95%)
ㆍ 2M
컬럼: 심메트리 쉴드 RP8, 5㎛, 4.6×150mm
이동상: A = (H2O + HCOOH 0.1%) + 10% ACN
B = ACN + 10%(H2O + 0.1% HCOOH)
유속: 1200㎕/min
구배: 1.5분간 A/B(90/10%)에 이어, 10분 내에 2분간 A/B(5/95%)
장치:
기기: HPLC/MS 써모피니간 HPLC 서베이어 DAD, LCQDuo 이온 트랩
검측: UV λ254nm
검측: 피니간 LCQDuo 이온 트랩
이온 공급원: ESI
방법:
ㆍ 2FF
컬럼: 심메트리 쉴드 RP8, 5㎛, 4.6×150mm
이동상: A = (H2O + HCOOH 0.1%) + 10% ACN
B = ACN + 10%(H2O + 0.1% HCOOH)
유속: 1000㎕/min
구배: 1.5분간 A/B(95/5%)에 이어, 10분 내에 1.5분간 A/B(5/95%)
장치:
기기: HPLC/MS 써모피니간 HPLC 서베이어 DAD, LCQFLEET 이온 트랩
검측: UV λ254nm
검측: 피니간 LCQDuo 이온 트랩
이온 공급원: ESI
방법:
ㆍ 2Ia( 등용매 )
컬럼: 다이셀 키랄팩(DAICEL Chiralpack) AS-H 5㎛, 4.6×250mm
이동상: A = 헥산; B = EtOH, A/B = 98/2%
유속: 1㎖/min
ㆍ 2Ib( 등용매 )
컬럼: 다이셀 키랄팩 AS-H 5㎛, 4.6×250mm
이동상: A = 헥산; B = EtOH, A/B = 95/5%
유속: 1㎖/min
ㆍ 2Ic( 등용매 )
컬럼: 다이셀 키랄팩 AS-H 5㎛, 4.6×250mm
이동상: A = 헥산; B = EtOH, A/B = 70/30%
ㆍ 2J( 등용매 )
컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H 5㎛, 4.6×250mm
이동상: A = 헥산; B = 이소프로판올, A/B = 98/2%
유속: 1㎖/min
ㆍ 2Ja( 등용매 )
컬럼: 다이셀 키랄팩 AS-H 5㎛, 4.6×250mm
이동상: A = 헥산; B = 이소프로판올, A/B = 80/20%
유속: 1㎖/min
ㆍ 2K( 등용매 )
컬럼: 다이셀 키랄셀 OJ-H 5㎛, 4.6×250mm
이동상: A = 헥산; B = EtOH, A/B = 85/15%
유속: 1㎖/min
ㆍ 2Ka( 등용매 )
컬럼: 다이셀 키랄셀 OJ-H 5㎛, 4.6×250mm
이동상: A = 헥산; B = EtOH, A/B = 98/2%
유속: 1㎖/min
장치:
기기: LC 애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies), HPLC 1100 시리즈, DAD 버전 A
검측: UV 220 내지 300nm
방법:
ㆍ 2Ha
컬럼: 머크(MERCK); 크로몰리스 플래쉬(Chromolith Flash); RP18e; 25×4.6mm
이동상: A = 물 + 0.1% HCOOH; B = ACN + 0.1% HCOOH
유속: 1.6㎕/min
구배:
Figure 112012044376674-pct00043
장치:
기기: 애질런트 테크놀로지; HP 1100 시리즈, DAD
검측: UV 190 내지 400nm
검측: 애질런트 테크놀로지; HP 1100 MSD
이온 공급원: ESI+
방법:
ㆍ 2 Ga
컬럼: 애퀴티(ACQUITY) UPLC BEH C18, 1.7㎛, 2.1×50mm
이동상: A = (NH4COOH, 5mM) + 10% ACN; B = ACN + 10% 물
유속: 700㎕/min
구배: 2.4분간 A/B(100/0%)로부터 A/B(0/100%)에 이어, 0.3분간 A/B(0/100%)
ㆍ 2Gb
컬럼: 애퀴티 UPLC HSS C18, 1.7㎛, 2.1×50mm
이동상: A = 물 + 0.0.5% TFA; B = ACN + 0.1% 물
유속: 700㎕/min
구배: 2.4분간 A/B(100/0%)로부터 A/B(0/100%)에 이어, 0.3분간 A/B(0/100%)
장치:
기기: 애퀴티 UPLC/MS 워터스(WATERS)
검측: 워터스 PDA(전체 스캔)
검측: 워터스 ELSD
검측: 워터스 SQD
이온 공급원: ESI
GC-MS 방법
방법:
ㆍ 3A
컬럼: 애질런트 DB-5MS, 25m×0.25mm×0.25㎛
캐리어 기체: 헬륨, 1㎖/min 일정 유속
오븐 프로그램: 50℃(1분 유지), 10℃/min의 속도로 100℃까지 가열, 20℃/min의 속도로 200℃까지 가열, 30℃/min의 속도로 300℃까지 가열
ㆍ 3B
컬럼: 애질런트 DB-5MS, 25m×0.25mm×0.25㎛
캐리어 기체: 헬륨, 1㎖/min 일정 유속
오븐 프로그램: 10℃/min의 속도로 80℃로부터 100℃까지 가열(40분 유지), 30℃/min의 속도로 280℃까지 가열
장치
기기: GC/MS 피니간 트레이스(TRACE) GC, 트레이스 MS 4중극자
검측: 트레이스 MS 4중극자
이온 공급원: EI
마이크로파 가열:
ㆍ 10 및 35㎖의 용기가 장착된 디스커버(Discover®) CEM 기구
중간체의 합성
중간체 1a
Figure 112012044376674-pct00044
수산화칼륨(37.9g, 0.67mol)을 무수 에탄올 200㎖에 현탁시키고, 포름아미딘 아세테이트(28.1g, 0.27mol) 및 시판의 디에틸 옥살프로피오네이트(50㎖, 0.27mol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 환류하에 밤새 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과시키고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하고, 물 200㎖에 용해시키고, 수득된 용액을 pH=2가 될 때까지 37% 염산 수용액에 의해 산성화시켰다. 상기 산성 수용액을 진공하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 현탁시키고 메탄올 100㎖ 중에서 교반시켰다. 상기 불용성 무기 염을 여과 제거하였다. 상기 용액을 농축시켰다. 목적 화합물 15g(97.4mmol)이 수득되었다.
중간체 1b
Figure 112012044376674-pct00045
상기 화합물은 아세트아미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하여 중간체 1a와 유사하게 합성되었다.
중간체 1c
Figure 112012044376674-pct00046
디에틸메틸 말로네이트(17㎖, 107mmol)를 메톡시화나트륨(메탄올 중 30%, 101㎖, 547mmol)에 첨가하고, 0℃에서 15분간 교반시켰다. MeOH 20㎖ 중의 시판 O-메틸이소우레아 하이드로클로라이드(14.5g, 131mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그런 다음, 상기 반응물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 용매를 진공하에 제거하였다. 상기 잔류물에 물을 첨가하고, 50℃에서 10분간 가열하였다. 상기 혼합물을 pH 4가 될 때까지 아세트산을 첨가함으로써 산성화한 후, 얼음욕에서 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 얼음물로 세척하여, 목적 생성물(13.8g)을 수득하였다.
중간체 1d
Figure 112012044376674-pct00047
상기 화합물은 시판의 2,2,2-트리플루오로-아세트아미딘으로부터 출발하여 중간체 1c와 유사하게 합성되었다.
중간체 2a
Figure 112012044376674-pct00048
중간체 1a(7.0g, 45.4mmol)를 염화티오닐(35㎖, 0.45mol)에 현탁시키고, DMF 0.10㎖를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 목적 생성물 8.6g(45mmol)이 수득되었으며, 상기 생성물은 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용되었다.
중간체 2b
Figure 112012044376674-pct00049
상기 화합물은 중간체 1b로부터 출발하여 중간체 2a와 유사하게 합성되었다.
중간체 2c
Figure 112012044376674-pct00050
상기 화합물은 시판의 6-하이드록시피리미딘-4-카복실산으로부터 출발하여 중간체 2a와 유사하게 합성되었다.
중간체 2d
Figure 112012044376674-pct00051
중간체 1c(1.9g, 12.2mmol)를 포스포릴 클로라이드 17㎖에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 4N NaOH로 켄칭시켰다. 그런 다음, 상기 조 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층들을 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
중간체 2e
Figure 112012044376674-pct00052
시판의 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민(70.5㎕, 533μmol)을 0℃에서 디클로로메탄 3㎖ 중의 시판의 4-클로로-6-메톡시-피리딘-2-카복실산(50㎎, 267μmol) 용액에 서서히 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 용매를 진공 중에서 제거하여, 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용되는 목적 생성물(55㎎)을 수득하였다.
중간체 2f
Figure 112012044376674-pct00053
염화티오닐(11.2㎖, 155mmol) 및 DMF(250㎕)를 디클로로메탄 9㎖ 중의 중간체 1d(3.0g, 15.5mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 4N NaOH로 켄칭시켰다. 그런 다음, 상기 조 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층들을 진공하에 농축시켜, 목적 생성물(2.7g)을 수득하였다.
중간체 3a
Figure 112012044376674-pct00054
탄산칼륨(43.34g, 0.31mol)을 무수 에탄올 350㎖에 현탁시켰다. 디클로로메탄 10㎖ 중의 중간체 2a(20g, 0.10mol)의 용액을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 1시간 동안 교반시켰다. 탄산칼륨을 여과 제거하고, 상기 용매를 진공하에 제거하였다. 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(바이오티지(BIOTAGE) SP1; 실리카겔 카트리지: 65i; 용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트=95/5%)에 의해 정제하였다. 목적 화합물 5.3g(26mmol)이 수득되었다.
중간체 3b
Figure 112012044376674-pct00055
상기 화합물은 중간체 2b로부터 출발하여 중간체 3a와 유사하게 합성되었다.
중간체 4a
Figure 112012044376674-pct00056
질소 분위기하에 교반된, 무수 테트라하이드로푸란 500㎖ 중의 브롬화리튬(24g, 277.06mmol)의 용액에 브롬화구리(I)(19.87g, 138.52mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 용액이 수득될 때까지 실온에서 교반시켰다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF 중의 시판의 4-톨릴 마그네슘 브로마이드의 0.5M 용액(277.05㎖, 138.52mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 시판의 4-클로로카보닐-부티르산 에틸 에스테르(19g, 115.44mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 18시간 동안 교반시켰다.
염화암모늄 포화 수용액 500㎖를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 상기 유기상을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물(20g)은 임의의 정제 없이 후속 단계에 사용되었다.
중간체 5a
Figure 112012044376674-pct00057
테트라하이드로푸란 50㎖ 중의 중간체 4a(20g, 90.80mmol)의 용액에 물 50㎖ 및 수산화리튬 일수화물(11.43g, 274.40mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다.
상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 상기 층들을 분리시켰다. 상기 수상을 pH 1까지 수성 HCl(37%)로 산성화한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 디이소프로필 에테르로 연화시켰다. 상기 용매를 여과에 의해 제거하여, 목적 생성물(13g, 63.10mmol)을 수득하였다.
중간체 6a
Figure 112012044376674-pct00058
물 250㎖ 중의 중간체 5a(11.5g, 55.76mmol)의 현탁액을 10℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 수산화칼륨(7.82g, 139.4mmol) 및 붕수소화나트륨(1.83g, 48.51mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 12M 수성 염산 13㎖를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 조 생성물(11g, 52.82mmol)을 수득하였다.
하기 중간체들은 중간체 4a, 5a 및 6a와 유사하게 합성되었다.
Figure 112012044376674-pct00059
Figure 112012044376674-pct00060
Figure 112012044376674-pct00061
*) 6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)마그네슘 브로마이드는, 무수 테트라하이드로푸란 5㎖ 및 헥산 중 1M 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 용액 0.061㎖(0.061mmol)를 마그네슘 터닝(3.9g, 160mmol) 및 염화리튬(6.27g, 148mmol)에 첨가함으로써 제조되었다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 5분간 교반시킨 후, 무수 테트라하이드로푸란 30㎖ 중의 (6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)-브로마이드(7.5g, 32.2mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, 30분간 교반시키고, 바로 사용하였다.
중간체 7a
Figure 112012044376674-pct00062
중간체 6a(6g, 28.81mmol)를 디클로로메탄 100㎖에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 1.5㎖를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄 50㎖로 희석시키고, 50㎖의 중탄산나트륨 포화 수용액 및 물로 세척하였다. 상기 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 제거하여, 목적 생성물 4.38g(23.0mmol)을 수득하였다.
중간체 8a
Figure 112012044376674-pct00063
디클로로메탄 110㎖ 중의 중간체 7a(4.38㎎, 3.94mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 디클로로메탄 중의 1M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(46.15㎖, 46.15mmol) 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 120분간 교반시켰다. 물로 처리하고 디클로로메탄으로 추출한 상기 반응 혼합물의 시료를 GC-MS 분석함으로써, 락톨 중간체로 전환된 것을 확인하였다. -78℃에서 메탄올 100㎖를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 도달시켰다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 수득된 조 생성물을 에틸 에테르로 연화시켰다. 상기 침전물을 여과 제거하고, 에틸 에테르로 세척하였다. 상기 유기층을 진공하에 제거하여, 조 락톨(4.4g, 22.9mmol)을 수득하였다. 상기 락톨을 무수 디클로로메탄 80㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 트리에틸아민(4.96㎖, 34.33mmol), 아세트산 무수물(2.54㎖, 27.46mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(279.59㎎, 2.29mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 도달시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(바이오티지 SP1 카트리지 50g, 용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트=95/5)에 의해 정제하여, 목적 생성물(4g, 17.1mmol)을 수득하였다.
하기 중간체들은 중간체 7a 및 8a와 유사하게 합성되었다.
Figure 112012044376674-pct00064
Figure 112012044376674-pct00065
중간체 9a
Figure 112012044376674-pct00066
트리메틸실릴시아나이드(0.52㎖, 4.16mmol) 및 보론트리플루오라이드 에테레이트(0.27㎖, 2.22mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 아세토니트릴 50㎖ 중의 중간체 8a(650㎎, 2.77mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜, 목적 생성물(부분입체이성질체들의 혼합물)을 수득하였다.
GC/MS (방법 3A) Rt = 10.47분 및 10.68분 (부분입체이성질체 혼합물, 트랜스/시스 비 = 8/2)
중간체 10a
Figure 112012044376674-pct00067
중간체 9a를 플래쉬 크로마토그래피(바이오티지 SP1 카트리지 25g, 용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트=99/1)에 의해 정제하였다. 부분입체이성질체적으로 순수한 트랜스 입체이성질체 400㎎이 수득되었다(라세미체, NMR에 의해 할당된 상대 배열).
GC/MS (방법 3A) Rt = 10.47분
중간체 11a
Figure 112012044376674-pct00068
상기 컬럼을 추가로 용리시켜, 부분입체이성질체적으로 순수한 시스 입체이성질체 100㎎을 수득하였다(라세미체, NMR에 의해 할당된 상대 배열).
GC/MS (방법 3A) Rt = 10.68분
중간체 11a는 또한 중간체 10a를 에피머화시킴으로써 수득되었다: 중간체 10a(3.2g, 15mmol)를 테트라하이드로푸란 40㎖에 용해시켰다. 3급-부톡시화칼륨(178㎎, 1mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 상기 고체를 여과에 의해 제거하고, 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(바이오티지 SP1 카트리지 50g, 용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트=99/1)에 의해 정제하였다. 목적하는 시스 부분입체이성질체 1.45g이 수득되었다.
하기 중간체들은 중간체 9a, 10a 및 11a와 유사하게 합성되었다.
Figure 112012044376674-pct00069
Figure 112012044376674-pct00070
중간체 12a
Figure 112012044376674-pct00071
라세미 중간체 11a(1.17g, 2.06mmol)를 키랄 HPLC(반-제조용 컬럼)에 의해 분리시켰다. 400㎎(1.99mmol)이 단일 입체이성질체로서 수득되었다.
키랄 HPLC (방법 2Ia, 등용매): Rt = 8.74분
중간체 13a
Figure 112012044376674-pct00072
상기 컬럼을 추가로 용리시켜, 상응하는 단일 거울상이성질체 390㎎(1.94)을 수득하였다.
키랄 HPLC (방법 2Ia, 등용매): Rt = 9.06분
절대 입체화학은 X-선 결정학에 의해 측정되었다:
절대 입체화학은 이상 분산(anomalous dispersion) 데이터의 조정(refinement)으로부터 유도되었다. 명확한 할당은 중원자들이 결핍되어 있어 가능하지 않지만, 플랙 파라미터(Flack parameter)는 명시된 키랄 배열을 향한 뚜렷한 경향을 제공하였다.
결정 데이터: C13H15N1O1Mr　= 201.26, 사방정계, P212121, a=8.0519(16)Å, b=11.185(2)Å, c=12.637(3)Å, V = 1138.2(4)Å3, Z = 4, Dx　= 1.175g/㎤, l = 1.542Å, m = 0.58㎜-1, F(000) = 423, T = 100(1) K. 데이터 수집: 12235 측정된 반사, 1888/1130 단독, 린트(Rint)= 0.079. 조정: 138 파라미터; 수소 원자들은 라이딩 원자(riding atom)로서 포함됨, 1393 반사에 대해 S =1.02, R1 = 0.052, Fo > 4sig(Fo), wR =　 0.128(중량 w=1/[s2(Fo2)+(0.0864P)2+0.0P], 여기서 P=(Fo2+2Fc2)/3, 최대 차이 피크: 0.31 e/Å3; 최대 차이 정공(hole): -0.22 e/Å3, 플랙= 0.2(5).
하기 중간체들은 중간체 12a 및 13a와 유사하게 분리되었다.
Figure 112012044376674-pct00073
Figure 112012044376674-pct00074
* 중간체 12b에 대한 절대 입체화학은 중간체 12b에 대한 이상 분산 데이터의 조정으로부터 유도되었다. 명확한 할당은 중원자들이 결핍되어 있어 가능하지 않지만, 플랙 파라미터는 명시된 키랄 배열을 향한 뚜렷한 경향을 제공하였다.
결정 데이터: C13H12N1O1F3, Mr　=255.24, 사방정계, P212121, a=7.5726(15)Å, b=11.053(2)Å, c=14.173(3)Å, V = 1186.3(4)Å3, Z = 4, Dx　= 1.429g/㎤, l = 1.542Å, m = 1.061㎜-1, F(000) = 528, T = 100(1) K. 데이터 수집: 8980 측정된 반사, 1900/1131 단독, 린트= 0.045. 조정: 164 파라미터; 수소 원자들은 라이딩 원자로서 포함됨, 1710 반사에 대해 S =1.10, R1 = 0.065, Fo > 4sig(Fo), wR =　 0.167(중량 w=1/[s2(Fo2)+(0.1147P)2+1.0917P], 여기서 P=(Fo2+2Fc2)/3, 최대 차이 피크: 0.43 e/Å3; 최대 차이 정공: -0.39 e/Å3, 플랙= 0.2(3).
중간체 14a
Figure 112012044376674-pct00075
중간체 9a를 테트라하이드로푸란 20㎖에 용해시키고, 1M 보란-테트라하이드로푸란 착물 용액(3.28㎖, 3.28mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 중탄산나트륨 포화 수용액 20㎖ 및 디클로로메탄 50㎖를 첨가하였다. 상기 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 목적 생성물 90㎎(0.44mmol)이 수득되엇다.
중간체 15a
Figure 112012044376674-pct00076
상기 화합물은 중간체 11a로부터 출발하여 중간체 14a와 유사하게 합성되었다.
중간체 16a
Figure 112012044376674-pct00077
상기 화합물은 중간체 12a로부터 출발하여 중간체 14a와 유사하게 합성되었다. 절대 입체화학은 공지되어 있다.
중간체 17a
Figure 112012044376674-pct00078
상기 화합물은 중간체 13a로부터 출발하여 중간체 14a와 유사하게 합성되었다. 절대 입체화학은 공지되어 있다.
하기 중간체들은 중간체 14a 및 15a와 유사하게 합성되었다.
Figure 112012044376674-pct00079
Figure 112012044376674-pct00080
하기 중간체들은 중간체 16a 및 17a와 유사하게 합성되었다.
Figure 112012044376674-pct00081
Figure 112012044376674-pct00082
* 도시된 입체화학은 (S,S)-테트-TsDpen 루테늄 클로라이드(존슨 매티 촉매(Johnson Matthey Catalyst))를 사용하는 중간체 39d의 입체선택적 합성에 상응한다.
중간체 18a
Figure 112012044376674-pct00083
무수 에탄올 10㎖ 중의 3-메톡시-테트라하이드로-피란-4-온*(1g, 7.68mmol), 시판의 (R)-(+)-1-페닐에틸아민(0.99㎖, 7.68mmol) 및 라니-니켈(Raney-Nickel)(200㎎)을 수소 분위기(5bar)하에 15일간 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 메탄올 20㎖ 및 테트라하이드로푸란 20㎖로 희석시키고, 15분간 교반시키고, 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 SCX 카트리지(50g) 상에 로딩시켰다. 상기 카트리지를 메탄올로 세척하고, 목적 생성물을 메탄올 중의 7M 암모니아 용액으로 용리시켰다. 상기 염기성 유기상을 진공하에 농축시키고, 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올= 98/2%)에 의해 정제하여, 목적 생성물 710㎎(3.02mmol)을 단일 입체이성질체(NMR에 의해 부분입체이성질성 순도가 확인되었고, 상대 시스 입체화학이 할당됨)로서 수득하였다.
GC/MS (방법 3B) Rt = 35.04분
* 참조문헌(Tetrahedron Letters, 2005, 447 - 450)
중간체 18b
Figure 112012044376674-pct00084
상기 화합물은 3-메톡시-테트라하이드로-피란-4-온 및 시판의 (S)-(-)-1-페닐에틸아민으로부터 출발하여 중간체 18a와 유사하게 합성되었다(NMR에 의해 부분입체이성질성 순도가 확인되었고, 상대 시스 입체화학이 할당됨).
GC/MS (방법 3B) Rt = 35.04분
중간체 19a
Figure 112012044376674-pct00085
메탄올 20㎖ 중의 중간체 18a(1.18g, 5.01mmol), Pd/C 10%(200㎎) 및 아세트산(0.3㎖, 5.01mmol)을 수소 분위기(5bar)하에 18시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 메탄올 20㎖로 희석시키고, 15분간 교반시키고, 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 SCX 카트리지(50g) 상에 로딩시켰다. 상기 카트리지를 메탄올로 세척하고, 목적 생성물을 메탄올 중의 7M 암모내아 용액으로 용리시켰다. 상기 염기성 유기상을 진공하에 농축시키고, 목적 생성물 513㎎(3.91mmol)을 단일 입체이성질체로서 수득하였다.
중간체 19b
Figure 112012044376674-pct00086
상기 화합물은 중간체 18b로부터 출발하여 중간체 19a와 유사하게 합성되었다.
중간체 20a
Figure 112012044376674-pct00087
N-메틸-N-피페리딘-4-일-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드(11g, 47.91mmol; WO 제2009/47161호)를 1,2-디클로로에탄 200㎖에 현탁시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(17.12㎖, 96.17mmol) 및 시판의 1-(3급-부톡시카보닐)-피페리딘-4-온(9.58g, 48.08mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(12.23g, 57.50mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 상기 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(바이오티지 SP1; 실리카겔 카트리지: 65i; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올=50/50%)에 의해 정제하여, 목적 화합물 7.2g(19.2mmol)을 수득하였다.
중간체 21a
Figure 112012044376674-pct00088
중간체 20a(7.2g, 19.2mmol)를 1,4-디옥산 20㎖에 현탁시키고, 1,4-디옥산 중의 4M 염산 용액(48㎖, 192mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 목적 화합물 6.3g(18mmol)이 수득되었다.
하기 중간체들은 중간체 20a 및 21a와 유사하게 합성되었다.
Figure 112012044376674-pct00089
Figure 112013102053548-pct00177
d
Figure 112012044376674-pct00091
중간체 22
Figure 112012044376674-pct00092
시판의 피페리딘-4-일-카밤산 3급-부틸 에스테르(6g, 30mmol) 및 시판의 1-(벤질옥시카보닐)-4-옥소피페리딘(9.6g, 48mmol)을 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(12.23g, 57.5mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 상기 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 아세톤/이소프로필 에테르로 처리하고, 수득된 침전물을 여과 제거하였다. 목적 생성물 8.4g(20mmol)이 수득되었다.
중간체 23
Figure 112012044376674-pct00093
1,4-디옥산 150㎖ 중의 중간체 22(8.4g, 20mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 1,4-디옥산 중의 4M 염산 용액 12.6㎖(50mmol)를 적가하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 밤새 교반시켰다. 상기 침전물을 여과 제거하고, 50℃에서 진공하에 건조시켜, 목적 생성물(6g, 15mmol)을 수득하였다.
중간체 24
Figure 112012044376674-pct00094
중간체 23(6.0g, 15mmol)을 디클로로메탄 55㎖에 현탁시키고; 트리에틸아민(6.43㎖, 46mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 30분간 교반시켰다. 디클로로메탄 5㎖ 중의 메탄설포닐 클로라이드(1.43㎖, 18mmol)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 물을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기상을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 디이소프로필 에테르로 처리하였다. 상기 침전물을 여과 제거하고, 건조시켰다. 목적 생성물 5g(13mmol)이 수득되었다.
중간체 25
Figure 112012044376674-pct00095
중간체 24(5g, 13mmol)를 메탄올 50㎖에 용해시키고, 아세트산(1.5㎖, 25.3mmol) 및 Pd/C 10%(500㎎)를 차례로 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기(3bar)하에 5일간 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 상기 유기상을 SCX 카트리지(10g) 상에 로딩시켰다. 메탄올로 세척한 후, 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 목적 화합물을 용리시켰다. 목적 생성물 3.7g(4.6mmol)이 수득되었다.
중간체 26a
Figure 112012044376674-pct00096
중간체 25(1.1g, 4.21mmol)를 무수 디클로로메탄 20㎖에 현탁시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(1.47㎖, 8.42mmol) 및 DMF(137㎕, 1.67mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 질소 분위기하에 교반시키고, 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 5㎖ 중의 중간체 2a(812㎎, 4.21mmol)를 적가하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 1.5시간 동안 교반시키고, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 상기 유기상을 분리시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(아이솔루트(isolute) 실리카겔 카트리지: 10g; 용리액: 디클로로메탄/메탄올=95/5%)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 1.0g(2.41mmol)이 수득되었다.
하기 중간체들은 중간체 26a와 유사하게 합성되었다.
Figure 112012044376674-pct00097
Figure 112012044376674-pct00098
중간체 26j
Figure 112012044376674-pct00099
중간체 2e(55㎎, 267μmol)를 디클로로메탄 2.5㎖ 중의 트리에틸아민(111㎕, 800μmol) 및 중간체 21c(73㎎, 291μmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여, 목적 생성물(133㎎)을 수득하였다.
중간체 27a
Figure 112012044376674-pct00100
중간체 3a(976㎎, 4.6mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.9㎖, 5.24mmol)을 무수 1,4-디옥산 15㎖에 용해시키고, 중간체 17a(430㎎, 2.09mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 상기 유기상을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 목적 화합물 770㎎(2.08mmol)이 조 생성물로서 수득되었다. 절대 입체화학은 공지되어 있다.
중간체 28a
Figure 112012044376674-pct00101
중간체 27a(770㎎, 2.08mmol)를 테트라하이드로푸란 8㎖에 용해시키고, 물 8㎖ 중의 LiOH(262㎎, 6.24mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 물 20㎖를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 물 중의 4M 염산 용액 5㎖로 산성화하였다. 상기 수성 상을 디클로로메탄(2×20㎖)으로 추출하였다. 상기 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 제거하였다. 목적 생성물 670㎎(1.96mmol)이 수득되었다. 절대 입체화학은 공지되어 있다.
하기 중간체들은 중간체 27a 및 28a와 유사하게 합성되었다.
Figure 112012044376674-pct00102
Figure 112012044376674-pct00103
Figure 112012044376674-pct00104
Figure 112012044376674-pct00105
Figure 112012044376674-pct00106
Figure 112012044376674-pct00107
중간체 27q
Figure 112012044376674-pct00108
시판의 2-클로로-3-메틸피리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(243㎎, 1.22mmol), 중간체 17a(250㎎, 1.22mmol), 아세트산팔라듐(II)(27㎎, 0.12mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(379㎎, 0.61mmol) 및 3급-부톡시화나트륨(163㎎, 1.07mmol)을 1,2-디메톡시에탄 20㎖에 현탁시키고, 12시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(아이솔루트 실리카겔 카트리지: 10g; 용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트=90/10%)에 의해 정제하였다. 목적 생성물 70㎎(0.19mmol)이 수득되었다. 절대 입체화학은 공지되어 있다.
중간체 28q
Figure 112012044376674-pct00109
상기 화합물은 중간체 27q로부터 출발하여 중간체 28a와 유사하게 합성되었다.
하기 중간체들은 중간체 27q 및 28q와 유사하게 합성되었다.
Figure 112012044376674-pct00110
중간체 29a
Figure 112012044376674-pct00111
시판의 3-플루오로-4-메틸벤즈알데하이드(2.6g, 18.82mmol)를 테트라하이드로푸란 30㎖에 용해시키고, 상기 반응 혼합물을 질소 분위기하에 -78℃로 냉각시켰다. 냉각된 0.5M (펜트-4-에닐)마그네슘 브로마이드(참조: Liebigs Annalen der Chemie 1982, 1478)의 용액 60㎖를 첨가하고, 상기 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액으로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기상을 분리시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 오일 3.9g이 수득되었다.
하기 중간체들은 중간체 29a와 유사하게 합성되었다.
Figure 112012044376674-pct00112
중간체 30a
Figure 112012044376674-pct00113
중탄산나트륨(4.72g, 56.18mmol)을 아세토니트릴 100㎖에 현탁시키고, 질소 분위기하에, 중간체 29a(3.9g, 18.73mmol) 및 요오드(14.26g, 56.18mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨 다음, 10% 티오황산나트륨 수용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 상기 유기상을 분리시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SP1 SNAP 카트리지 50g; 용리액: 사이클로헥산/디클로로메탄=95/5%)에 의해 정제하였다. 목적 생성물 2.5g(7.48mmol)이 수득되었다.
하기 중간체들은 중간체 30a와 유사하게 합성되었다.
Figure 112012044376674-pct00114
중간체 31a
Figure 112012044376674-pct00115
중간체 30a(2.5g, 7.48mmol)를 DMF 40㎖에 용해시키고, 질소 분위기하에, 칼륨 프탈이미드(1.66g, 8.98mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 90℃로 승온시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액 100㎖로 희석하였다. 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 상기 유기상을 분리시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물 2.2g이 수득되었다.
중간체 32a
Figure 112012044376674-pct00116
조 생성물(2.2g)을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(=50/50%) 용액 100㎖로 침전시키고, 목적하는 시스 라세미체 1.8g(5.06mmol)을 수득하였다(1H-NMR에 의해 할당된 입체화학).
하기 중간체들은 중간체 31a 및 32a와 유사하게 합성되었다.
Figure 112012044376674-pct00117
중간체 33a
Figure 112012044376674-pct00118
중간체 32a(200㎎, 0.57mmol)를 메탄올 5㎖에 현탁시키고, 하이드라진 수화물(0.21㎖, 4.41mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 이것을 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄으로 처리하고, 상기 고체 잔류물을 여과 제거하고, 상기 여액을 진공하에 농축시켜, 조 아민 120㎎을 수득하였다.
하기 중간체들은 중간체 33a와 유사하게 합성되었다.
Figure 112012044376674-pct00119
중간체 34
Figure 112012044376674-pct00120
N,N-디이소프로필에틸아민(213㎕, 1.15mmol)을 NMP 2㎖ 중의 중간체 15a(94㎎, 461μmol) 및 시판의 4,6-디클로로-2-트리플루오로메틸-피리미딘(100㎎, 461μmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하여, 목적 생성물(95㎎)을 수득하였다.
중간체 35
Figure 112012044376674-pct00121
메탄올 5㎖ 및 DMF 5㎖ 중의 중간체 34(95㎎, 246μmol), 아세트산팔라듐(5.5㎎, 25μmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센(13㎎, 25μmol) 및 아세트산나트륨(60㎎, 739μmol)의 혼합물을 70℃에서 일산화탄소 분위기(5bar)하에 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여, 상응하는 에스테르(88㎎, 168μmol)를 수득하였다. 수산화리튬(28㎎, 672μmol)을 THF 3㎖ 및 물 3㎖ 중의 에스테르(88㎎, 168μmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15분간 100℃로 가열하였다. 그런 다음, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여, 목적 생성물(61㎎)을 수득하였다.
하기 중간체들은 중간체 34 및 35와 유사하게 합성되었다.
Figure 112012044376674-pct00122
Figure 112012044376674-pct00123
Figure 112012044376674-pct00124
Figure 112012044376674-pct00125
중간체 36
Figure 112012044376674-pct00126
시판의 4-클로로-3-메틸-피콜리네이트(100mg, 0.5mmol), 중간체 17a(205㎎, 1mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸-아민(0.18㎖, 1mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 3㎖에 용해시키고, 밤새 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 제조용 LC/MS(역상)에 의해 정제하였다. 목적 생성물 120㎎(0.35mmol)이 수득되었다. 절대 입체화학은 공지되어 있다.
하기 합성 순서는 중간체 16b, 16c, 16h 및 17a의 제조, 및 중간체 42의 제조를 가능케 한다:
중간체 37a
Figure 112012044376674-pct00127
무수 테트라하이드로푸란 250㎖ 중의 시판의 4-(트리플루오로메틸)-벤조일 클로라이드(25g, 112mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 디메틸아민 디하이드로클로라이드(14.7g, 180mmol) 및 탄산칼륨(49.62g, 360mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 용매를 진공하에 제거하고, 상기 조 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 상기 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물은 임의의 정제 없이 후속 단계에 사용되었다.
중간체 38a
Figure 112012044376674-pct00128
중간체 37a(25g)를 무수 테트라하이드로푸란 125㎖에 용해시키고, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 0.5M (펜트-4-에닐)마그네슘 브로마이드(참조: Liebigs Annalen der Chemie 1982, 1478)의 용액 350㎖를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 상기 유기상을 분리시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 생성물 25g을 수득하였다.
중간체 39a
Figure 112012044376674-pct00129
중간체 38a를 아르곤 분위기하에 포름산/트리에틸아민 착물 200㎖ 중의 (S,S)-테트-TsDpen 루테늄 클로라이드(20㎎, 0.032mmol; 존슨 매티 촉매)의 현탁액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 70℃로 승온시켰다. 그런 다음, 물을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 상기 유기상을 분리시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물(40g)은 임의의 정제 없이 후속 단계에 사용되었다.
문헌(참조: Organic Letters 2000, 1749-51)과 유사한 입체화학.
하기 중간체들은 중간체 37a, 38a 및 39a와 유사하게 합성되었다.
Figure 112013102053548-pct00178
Figure 112012044376674-pct00131

중간체 40a
Figure 112012044376674-pct00132
아세토니트릴 600㎖ 중의 중탄산나트륨(40.6g, 482mmol)의 현탁액에, 아세토니트릴 100㎖ 중의 중간체 39a(40g)의 용액을 첨가한 다음, 요오드(122g, 482mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, Na2S2O3 포화 수용액 1000㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 그런 다음, 상기 유기상을 분리시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 시스 입체이성질체 29g을 수득하였다. 상대 입체화학은 1H-NMR에 의해 할당되었다.
중간체 41a
Figure 112012044376674-pct00133
시판의 프탈이미드 칼륨염(17.4g, 94.0mmol)을 DMF 250㎖ 중의 중간체 40a(29g, 78.4mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 상기 유기상을 1M 수산화나트륨 수용액으로 세척하였다. 상기 유기층을 분리시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물(28.7g)을 메틸사이클로헥산 350㎖를 사용하여 재결정화시켰다. 거울상이성질체적으로 풍부한 생성물 9.5g이 수득되었다.
거울상이성질체적 순도는 키랄 HPLC(방법 2Ja)에 의해 측정되었다:
Rt (바람직한 입체이성질체) = 6.69분
Rt (제2의 입체이성질체) = 6.00분
메틸사이클로헥산을 사용하여 반복적으로 재결정화시킴으로써, 상기 거울상이성질체적으로 순수한 바람직한 입체이성질체의 수율을 증가시켰다.
하기 중간체들은 중간체 40a 및 41a와 유사하게 합성되었다.
Figure 112012044376674-pct00134
Figure 112012044376674-pct00135
중간체 16b
Figure 112012044376674-pct00136
에탄올아민(8.84㎖, 146.4mmol)을 톨루엔 100㎖ 중의 중간체 41a(9.5g, 24.4mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 그런 다음, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 유기상을 분리시키고, 1M 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 목적 생성물(6.1g)을 수득하였다. 상기 조 생성물은 임의의 정제 없이 후속 단계에 사용되었다.
하기 중간체들은 중간체 16b와 유사하게 합성되었다.
Figure 112012044376674-pct00137
중간체 43
Figure 112012044376674-pct00138
DMF 6㎖ 중의 중간체 28pb(870㎎, 2.55mmol), HATU(1.07g, 2.8mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민(1.1㎖, 6.4mmol)을 실온에서 15분간 교반시켰다. 4-피페리돈(345㎎, 2.6mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 5% 수산화나트륨 수용액 80㎖로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 생성물 843㎎(2.0mmol)을 수득하였다.
실시예의 합성
본 발명의 실시예들은 일반적 합성 과정에 따라 합성되었다:
합성 과정 A:
Figure 112012044376674-pct00139
실시예: 1 내지 28; 28a 내지 28n
합성 과정 B:
Figure 112012044376674-pct00140
실시예: 29 내지 53; 53a 내지 53z; 53aa 내지 53am
합성 과정 C:
Figure 112012044376674-pct00141
실시예: 54, 54a
합성 과정 D:
Figure 112012044376674-pct00142
실시예: 55 내지 59
합성 과정 D에 대해,
L2 그룹은 링커를 나타내고, 여기서 L2는 -C0-C4-알킬렌으로부터 선택된 그룹이며, 바람직하게는 L2는 결합, -CH2-, -CH2-CH2- 및 -(CH2)3-로부터 선택된 그룹이고, 가장 바람직하게는 L2는 결합을 나타낸다(이는 실시예 55 내지 59를 반영한다);
m은 1 또는 2이고;
Y1은 -H, -C1-C6-알킬, -C5-C10-아릴, -C5-C10-헤테로아릴, -C3-C8-사이클로알킬 및 -C3-C8-헤테로사이클릴(상기 -C3-C8-헤테로사이클릴은 임의로 상기 환 내에 질소 및/또는 -SO2-를 포함한다)로부터 선택된 그룹이고, 더욱 바람직하게는 Y1은 -C5-C10-아릴, -C5-C10-헤테로아릴, -C3-C8-사이클로알킬 및 -C3-C8-헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이며, 가장 바람직하게는 Y1은 -C6-아릴을 나타내고(이는 실시예 55 내지 59를 반영한다); 상기 그룹 Y1은 그룹 R21로 임의로 치환되며, 여기서 R21은 -OH, -OCH3, -CF3, -COO- C1-C4-알킬, -OCF3, -CN, -할로겐, -C1-C4-알킬, =O 및 -SO2-C1-C4-알킬로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 R21은 -COO-C1-C4-알킬을 나타낸다. R21이 -COO-C1-C4-알킬을 나타내는 경우, 상기 화학식 XII의 화합물은 R21을 R21'로 전환시키는 추가의 단계에 의해 변형되며, 여기서 R21'는 -COOH를 나타낸다(이는 실시예 55 내지 59를 반영한다).
합성 과정 E:
Figure 112012044376674-pct00143
실시예: 60
합성 과정 E에 대해, CYC 그룹은 -C0-C4-알킬렌(R20,R20')으로부터 선택된 그룹을 나타내고, 더욱 바람직하게는 CYC는 -C0-알킬렌(R20,R20')으로부터 선택되며, 여기서 R20 및 R20'는 함께, O로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 환 내에 포함하는 스피로-C3-C8-카보사이클 또는 스피로-C3-C8-헤테로사이클을 형성하고, 상기 스피로사이클은 -C1-C6-알킬렌, -C2-C6-알케닐렌 및 -C4-C6-알키닐렌으로부터 선택된 아닐레이팅된 환 형성 그룹에 의해 임의로 추가로 2가 치환되며, 뿐만 아니라 상기 스피로사이클은 R21에 의해 임의로 추가로 치환되고, 가장 바람직하게는 CYC 그룹은 -C0-알킬렌(R20,R20')을 나타내고, 여기서 R20 및 R20'는 함께 스피로-C5-카보사이클을 형성하고, 상기 스피로사이클은 -C4-알케닐렌으로부터 선택된 아닐레이팅된 환 형성 그룹에 의해 추가로 2가 치환되며, 상기 스피로사이클은 R21에 의해 추가로 치환되고(이는 실시예 60을 반영한다);
m은 1 또는 2이고, 더욱 바람직하게는 m은 1이며;
R21은 -H, -OH, -OCH3, -CF3, -COO- C1-C4-알킬, -OCF3, -CN, -할로겐, -C1-C4-알킬, =O 및 -SO2-C1-C4-알킬로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 R21은 -COO-C1-C4-알킬을 나타낸다. R21이 -COO-C1-C4-알킬을 나타내는 경우, 화학식 XV의 화합물은 R21을 R21'로 전환시키는 추가의 단계에 의해 변형되며, 여기서 R21'는 -COOH를 나타낸다(이는 실시예 60을 반영한다).
실시예 1
Figure 112012044376674-pct00144
무수 1,4-디옥산 0.5㎖ 중의 중간체 26b(60㎎, 0.14mmol), 중간체 17a(28.6㎎, 0.14mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸 아민(0.05㎖, 0.31mmol)을 마이크로웨이브 바이알에서 혼합하고, 하기 조건에서 반응시켰다: 전력 100, 램프 5분, 유지 2시간, 온도 150℃, 압력 150psi, 교반. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 상기 유기상을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 역상 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물 40㎎(0.07mmol)이 수득되었다.
HPLC (방법 2M): Rt (min) = 6.00 [M+H]+= 599
하기 실시예들은 실시예 1의 제조와 유사하게 합성되었다.
Figure 112012044376674-pct00145
Figure 112012044376674-pct00146
Figure 112013102053548-pct00179
Figure 112012044376674-pct00148
Figure 112012044376674-pct00149
Figure 112013102053548-pct00180
Figure 112013102053548-pct00181
Figure 112012044376674-pct00152
* 실시예 12 및 13은 실시예 11을 키랄 HPLC에 의해 분리시킴으로써 수득되었다:
실시예 12: 키랄 HPLC (방법 2Ic, 등용매): Rt = 10.94분
실시예 13: 키랄 HPLC (방법 2Ic, 등용매): Rt = 12.93분
실시예 28n
Figure 112012044376674-pct00153
중간체 17a(35㎎, 170μmol) 및 중간체 26j(127㎎, 256μmol)를 톨루엔 1.5㎖ 및 디옥산 0.5㎖에 첨가하였다. 그런 다음, 탄산세슘(94㎎, 290μmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(15㎎, 17μmol) 및 XPhos(34㎎, 71μmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 110℃에서 아르곤 분위기하에 밤새 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여, 목적 생성물(35㎎)을 수득하였다.
HPLC (방법 2HA): Rt (min) = 1.18 [M+H]+= 553
실시예 29
Figure 112012044376674-pct00154
DMF 5㎖ 중의 중간체 28a(70㎎, 0.21mmol), TBTU(65.8㎎, 0.20mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민(0.11㎖, 0.62mmol)을 실온에서 5분간 교반시켰다. 중간체 21c(59㎎, 0.21mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 상기 조 생성물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 상기 유기상을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(시 아이솔루트(Si Isolute) 카트리지 (5g); 용리액: 디클로로메탄/MeOH=96/4%)에 의해 정제하였다. 목적 생성물 45㎎(0.08mmol)이 수득되었다.
HPLC (방법 1E 하이드로): Rt (min) = 8.50 [M+H]+= 538
하기 실시예들은 실시예 29의 제조와 유사하게 합성되었다.
Figure 112012044376674-pct00155
Figure 112012044376674-pct00156
Figure 112012044376674-pct00157
Figure 112012044376674-pct00158
Figure 112012044376674-pct00159
Figure 112012044376674-pct00160
Figure 112012044376674-pct00161
Figure 112012044376674-pct00162
Figure 112012044376674-pct00163
Figure 112012044376674-pct00164
Figure 112012044376674-pct00165
* 실시예 53aj 및 53ak는 실시예 53w를 키랄 HPLC에 의해 분리시킴으로써 수득되었다:
실시예 53aj: 키랄 HPLC (방법 2Ja): Rt = 13.35분
실시예 53ak: 키랄 HPLC (방법 2Ja): Rt = 15.28분
3-플루오로-테트라하이드로-피란-4-일아민의 상대 입체화학은 1H-NMR에 의해 시스로서 할당되었다.
실시예 54
Figure 112012044376674-pct00166
메탄올 3㎖ 중의 실시예 30(95㎎, 0.14mmol), 포름알데하이드(0.027㎖, 0.34mmol), N,N-디이소프로필-에틸아민(0.034㎖, 0.2mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.017㎖, 0.22mmol)을 실온에서 5분간 교반시켰다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(43㎎, 0.68mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 목적 생성물 43㎎(0.08mmol)이 고체로서 수득되었다.
HPLC (방법 1E 하이드로): Rt (min) = 9.56 [M+H]+= 552
하기 실시예들은 실시예 54의 제조와 유사하게 합성되었다.
Figure 112012044376674-pct00167
실시예 55
Figure 112012044376674-pct00168
DMA 0.2㎖ 중의 시판의 3-피롤리딘-3-일-벤조산 에틸 에스테르(43.9㎎, 0.2mmol)의 용액에, DMA 0.3㎖ 및 아세트산 0.08㎖ 중의 중간체 43(40.7㎎, 0.1mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(25.4㎎, 0.12mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 이것을 6시간 동안 65℃로 승온시켰다. 에탄올 0.4㎖ 및 10% 수산화나트륨 수용액 0.6㎖를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 트리플루오로아세트산 0.5㎖를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 상기 혼합물을 역상 제조용 LC/MS에 의해 정제하였다. 목적 생성물 23㎎(0.04mmol)이 수득되었다.
HPLC (방법 2Ga): Rt (min) = 1.34 [M+H]+= 598
하기 실시예들은 실시예 55의 제조와 유사하게 합성되었다.
Figure 112012044376674-pct00169
Figure 112012044376674-pct00170

Claims (21)

  1. 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염.
    Figure 112015033648813-pct00182


    Figure 112015033648813-pct00183





    Figure 112015033648813-pct00184






    Figure 112015033648813-pct00185






    Figure 112015033648813-pct00186



    Figure 112015033648813-pct00187




    Figure 112015033648813-pct00188





    Figure 112015033648813-pct00189






    Figure 112015033648813-pct00190





    Figure 112015033648813-pct00191




    Figure 112015033648813-pct00192

  2. 제1항에 있어서, 하기의 구조를 특징으로 하는 화합물
    Figure 112015033648813-pct00193
  3. 제1항에 있어서, 하기의 구조를 특징으로 하는 화합물
    Figure 112015033648813-pct00194
  4. 제1항에 있어서, 하기의 구조를 특징으로 하는 화합물
    Figure 112015033648813-pct00195
  5. 제1항에 있어서, 하기의 구조를 특징으로 하는 화합물
    Figure 112015033648813-pct00196
  6. 제1항에 있어서, 하기의 구조를 특징으로 하는 화합물
    Figure 112015033648813-pct00197
  7. 제1항에 있어서, 하기의 구조를 특징으로 하는 화합물
    Figure 112015033648813-pct00198
  8. 제1항에 있어서, 하기의 구조를 특징으로 하는 화합물
    Figure 112015033648813-pct00199
  9. 제1항에 있어서, 하기의 구조를 특징으로 하는 화합물
    Figure 112015033648813-pct00200
  10. 제1항에 있어서, 하기의 구조를 특징으로 하는 화합물
    Figure 112015033648813-pct00201

  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 골관절염, 당뇨성 신장병증, 요통, 신경병증성 통증 또는 통증 질환 치료용 약제학적 조성물.
  12. 삭제
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