ES2524829T3 - Nuevos antagonistas del receptor CCR2 y usos de los mismos - Google Patents

Nuevos antagonistas del receptor CCR2 y usos de los mismos Download PDF

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ES2524829T3 ES10796336.5T ES10796336T ES2524829T3 ES 2524829 T3 ES2524829 T3 ES 2524829T3 ES 10796336 T ES10796336 T ES 10796336T ES 2524829 T3 ES2524829 T3 ES 2524829T3
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Heiner Ebel
Sara Frattini
Kai Gerlach
Riccardo Giovannini
Christoph Hoenke
Rocco Mazzaferro
Marco Santagostino
Stefan Scheuerer
Christofer Tautermann
Thomas Trieselmann
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Abstract

Compuestos de acuerdo con la fórmula (I), **Fórmula** en la que R1 es un grupo seleccionado entre -H, -halógeno, -CN, -O-alquilo C1-C4, -alquilo C1-C4, -CH>=CH2, -C≡CH, - CF3, -OCF3, -OCF2H y -OCFH2; en la que R7 es un anillo seleccionado entre -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -arilo C5-C10 y -heteroarilo C5- C10, donde el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -CF3, -O-CF3, -S-CF3, - CN, - alquilo C1-C6, -C(CH3)2-CN y -halógeno, o donde el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -alquenilo C2-C6 y -alquinilo C2-C6, estando opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C6, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno, -metilo y >=O, o donde el anillo R7 está adicionalmente opcionalmente sustituido bi-valentemente en dos átomos adyacentes en el anillo, de tal forma que se forma un anillo anelado con uno o más grupos seleccionados entre -alquileno C1-C6, - alquenileno C2-C6 y -alquinileno C4-C6 en la que uno, dos o tres centros de carbono pueden reemplazarse opcionalmente por 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando el grupo bivalente opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C6, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno y >=O; donde R2 se selecciona entre -H, -halógeno, -CN, -O-alquilo C2-C4, -alquilo C1-C4, -CH>=CH2, -C≡CH, -CF3, -OCF3, - OCF2H y -OCFH2; en la que R3 se selecciona entre -H, -metilo, -etilo, -propilo, -i-propilo, -ciclopropilo, -OCH3, -CF3 y -CN; en la que n es 1, 2 ó 3; en la que G y E se seleccionan independientemente entre C-H o N; 25 en la que Z es C, y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6, -NH2, -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10 y -C(O)-N(R8,R8'), estando R8 y R8' independientemente seleccionados entre -H y - alquilo C1-C6, o en la que Z es N, y R4 representa un par de electrones y R5 se selecciona entre -H, -alquilo C1-C6, -NH2, -cicloalquilo C3-C8, - heterociclilo C3-C8, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10 y -C(O)-N(R8,R8'), estando R8 y R8' seleccionados independientemente entre -H y -alquilo C1-C6, y en la que R4 y R5, si son diferentes de un par de electrones o son -H, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre -halógeno, -OH, -CF3, -CN, -alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -O-cicloalquilo C3-C8, -O-heterociclilo C3-C8, -O-arilo C5-C10, -O-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C6-CN, -alquilen C0-C4-O-alquilo C1-C4, -alquilen C0-C4-O-cicloalquilo C3-C8, -alquilen C0-C4-O-heterociclilo C3-C8, -alquilen C0-C4-O-arilo C5-C10, -alquilen C0-C4-O-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C4-Q-alquil C0-C4-N(R9,R9'), -alquilen C0-C4- N(R10)-Q-alquilo C1-C4, -alquilen C0-C4-N(R10)-Q-cicloalquilo C3-C8, -alquilen C0-C4-N(R10)-Q-heterociclilo C3-C8, -alquilen C0-C4-N(R10)-Q-arilo C5-C10, -alquilen C0-C4-N(R10)-Q-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C4-Q-N(R11,R11'), -alquilen C0-C4-N(R12)-Q-N(R13,R13'), -alquilen C0-C4-R14, -alquilen C0-C4-(R20,R20'), -alquilen C0-C4-Q-alquilo C1-C6, -alquilen C0-C4-Q-cicloalquilo C3-C8, -alquilen C0-C4-Q-heterociclilo C3-C8, -alquilen C0-C4-Q-arilo C5-C10, -alquilen C0-C4-Q-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C4-O-Q-N(R15,R15') y -alquilen C0-C4-N(R16)-Q-O-(R17), donde Q se selecciona entre -C(O)- y -SO2-, donde R10, R12, R16, se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6 y -cicloalquilo C3-C6, donde R9, R9', R11, R11', R13, R13', R15, R15', se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6 y -cicloalquilo C3-C6, o donde R9 y R9', R11 y R11', R13 y R13', R15 y R15' juntos forman un grupo -alquileno C2-C6, donde R14 y R17 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, - cicloalquilo C3-C8 y -heterociclilo C3-C8, donde dicho -heterociclilo C3-C8 comprende opcionalmente nitrógeno y/o -SO2- en el anillo.

Description

Nuevos antagonistas del receptor CCR2 y usos de los mismos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a antagonistas novedosos para CCR2 (receptor 2 de quimiocinas CC) y a su uso para proporcionar medicamentos para tratar afecciones y enfermedades en las que la activación de CCR2 juega un papel causal, especialmente enfermedades pulmonares tales como asma y EPOC, enfermedad neurológica, especialmente de enfermedades de dolor, enfermedades relacionadas con el sistema inmune, especialmente diabetes mellitus incluyendo nefropatía diabética, y enfermedades cardiovasculares, especialmente enfermedad aterosclerótica.
Antecedentes de la invención
Las quimiocinas son una familia de citocinas proinflamatorias, pequeñas, con actividades quimiotácticas potentes. Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que se liberan por una gran diversidad de células para atraer diversas células, tales como monocitos, macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos a sitios de inflamación. Los receptores de quimiocinas, tales como CCR2 o CCR5, han estado implicados como mediadores importantes de trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunorreguladoras, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis. Por consiguiente, en estos trastornos y enfermedades serían útiles agentes que modulen los receptores de quimiocinas tales como los receptores CCR2 y CCR5,
En particular, está ampliamente aceptado que numerosas afecciones y enfermedades implican procesos inflamatorios. Dichas inflamaciones se desencadenan y/o promueven críticamente por la actividad de macrófagos, que se forman por diferenciación de monocitos. Se ha encontrado además que los monocitos se caracterizan, por ejemplo, por una expresión alta de CCR2 residente en membrana, mientras que la expresión de CCR2 en macrófagos es menor. El CCR2 es un regulador crítico del tráfico de monocitos, que se puede describir como el movimiento de los monocitos hacia una inflamación a lo largo de un gradiente de proteínas quimioatrayentes de monocitos (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4).
Por lo tanto, con el fin de reducir la inflamación inducida por macrófagos, sería conveniente bloquear el CCR2 de monocitos mediante un antagonista, de forma que pueda desencadenarse un menor movimiento de los monocitos hacia una zona de inflamación para convertirse en macrófagos.
El documento WO 2006/004741 describe ciclopentanos o ciclopentenos como moduladores de los receptores de quimiocinas, El documento WO 2004/074438 describe arilsulfonamidas como inhibidores de CCR8.
Basándose en lo anterior, es necesario proporcionar antagonistas eficaces para CCR2, que sean farmacológicamente aceptables.
Descripción de la invención
Actualmente se ha descubierto que estos inhibidores eficaces de CCR2 pueden proporcionarse por compuestos de acuerdo con la fórmula general (I),
R1
en la que R1 es un grupo seleccionado entre -H, -halógeno, -CN, -O-alquilo C1-C4, -alquilo C1-C4, -CH=CH2, -C≡CH, -CF3, -OCF3, -OCF2H y -OCFH2;
en la que R7 es un anillo seleccionado entre -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -arilo C5-C10 y -heteroarilo C5-
C10, donde el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -CF3, -O-CF3, -S-CF3, - CN, -alquilo C1-C6, -C(CH3)2-CN y -halógeno,
o donde el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -alquilo C1-C6, -O
alquilo C1-C6, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -alquenilo C2-C6 y -alquinilo C2-C6, estando opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C1-C3, -Oalquilo C1-C6, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno, -metilo y =O,
o donde el anillo R7 está adicionalmente opcionalmente sustituido bi-valentemente en dos átomos adyacentes en el anillo, de tal forma que se forma un anillo anelado con uno o más grupos seleccionados entre -alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 y -alquinileno C4-C6 en la que uno, dos o tres centros de carbono pueden reemplazarse opcionalmente por 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando el grupo bivalente opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C6, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno y =O;
donde R2 se selecciona entre -H, -halógeno, -CN, -O-alquilo C2-C4, -alquilo C1-C4, -CH=CH2, -C≡CH, -CF3, -OCF3, -OCF2H y -OCFH2;
en el que R3 se selecciona entre -H, -metilo, -etilo, -propilo, -i-propilo, -ciclopropilo, -OCH3, -CF3 y -CN;
en la que n es 1, 2 ó 3;
en la que G y E se seleccionan independientemente entre C-H o N;
en la que Z es C, y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6, -NH2, -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10 y -C(O)-N(R8,R8'), estando R8 y R8' independientemente seleccionados entre -H y alquilo C1-C6,
o en la que Z es N, y R4 representa un par de electrones y R5 se selecciona entre -H, -alquilo C1-C6, -NH2, -cicloalquilo C3-C8, heterociclilo C3-C8, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10 y -C(O)-N(R8,R8'), en las que R8 y R8' se seleccionan independientemente entre -H y -alquilo C1-C6,
y en la que R4 y R5, si son diferentes de un par de electrones o son -H, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre -halógeno, -OH, -CF3, -CN, -alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -O-cicloalquilo C3-C8, -O-heterociclilo C3-C8, -O-arilo C5-C10, -O-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C6-CN, -alquilen C0-C4-O-alquilo C1-C4, -alquilen C0-C4-O-cicloalquilo C3-C8, -alquilen C0-C4-O-heterociclilo C3-C8, -alquilen C0-C4-O-arilo C5-C10, -alquilen C0-C4-O-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C4-Q-alquil C0-C4-N(R9,R9'), -alquilen C0-C4N(R10)-Q-alquilo C1-C4, -alquilen C0-C4-N(R10)-Q-cicloalquilo C3-C8, -alquilen C0-C4-N(R10)-Q-heterociclilo C3-C8, -alquilen C0-C4-N(R10)-Q-arilo C5-C10, -alquilen C0-C4-N(R10)-Q-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C4-Q-N(R11,R11'), -alquilen C0-C4-N(R12)-Q-N(R13,R13'), -alquilen C0-C4-R14, -alquilen C0-C4-(R20,R20'), -alquilen C0-C4-Q-alquilo C1-C6, -alquilen C0-C4-Q-cicloalquilo C3-C8, -alquilen C0-C4-Q-heterociclilo C3-C8, -alquilen C0-C4-Q-arilo C5-C10, -alquilen C0-C4-Q-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C4-O-Q-N(R15,R15') y -alquilen C0-C4-N(R16)-Q-O-(R17), en la que Q se selecciona entre -C(O)- y -SO2-, en la que R10, R12, R16, se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6 y -cicloalquilo C3-C6, en la que R9, R9', R11, R11', R13, R13', R15, R15', se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6,
o en la que R9 y R9', R11 y R11', R13 y R13', R15 y R15' juntos forman un grupo -alquileno C2-C6, en la que R14 y R17 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, cicloalquilo C3-C8 y -heterociclilo C3-C8, donde dicho -heterociclilo C3-C8 comprende opcionalmente nitrógeno y/o -SO2- en el anillo, y donde R14 y R17 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -OCH3, -CF3, -COOH, -OCF3, -CN, -halógeno, -alquilo C1-C4, =O y -SO2-alquilo C1-C4, donde R20 y R20' juntos forman un espiro-cicloalquilciclo C3-C8 o un espiro-heterociclo C3-C8 que comprende uno o más grupos seleccionados entre O en el anillo, y donde dicho espirociclo está adicionalmente opcionalmente sustituido bivalentemente por un grupo de formación de anillos anelados seleccionados entre -alquileno C1-C6, -alquenileno C2-C6 y -alquinileno C4-C6, y donde dicho espirociclo está adicionalmente opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -OCH3, -CF3, -COOH, -OCF3, -CN, -halógeno,
o donde Z es C, y R4 representa -H, y R5 se selecciona entre un grupo de la estructura -L1-R18, donde L1 se selecciona entre -NH- y -N(alquil C1-C4)-, y un enlace, donde R18 se selecciona entre -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, -cicloalquilo C3-C8 y -heterociclilo C3-C8, donde R18 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O-alquilo C1-C4, -alquilo C1-C6, -NH-C(O)-alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C4)-C(O)-alquilo C1-C6, -C(O)-alquilo C1-C6, -S(O)2-alquilo C1-C6, -NH-S(O)2-alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C4)-S(O)2-alquilo C1-C6 y -C(O)-O-alquilo C1-C6, y donde R4, R5 y R18 están opcionalmente sustituidos además con espiro-cicloalquilo C3-C8 o espiro-heterociclilo C3-C8 de tal forma que junto con R4, R5 y/o R18 se forme un espirociclo, donde dicho espiro-heterociclilo C3-C8 comprende opcionalmente uno o más grupos seleccionados entre nitrógeno, -C(O)-, -SO2- y -N(SO2-alquilo C1-C4)en el anillo,
o donde R4, R5 y R18 están adicionalmente opcionalmente sustituidos bivalentemente por uno o más grupos de
formación espirocíclicos o de anillos anelados seleccionados entre -alquileno C1-C6, -alquenileno C2-C6 y -alquinileno C4-C6, en los que uno o dos centros de carbono pueden reemplazarse opcionalmente por uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S y que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos en un átomo del anillo o en dos átomos adyacentes en el anillo seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C6, -CN, -CF3, -OCF3 y halógeno;
en la que R6 se selecciona entre -H, -alquilo C1-C4, -OH, -O-alquilo C1-C4, -halógeno, -CN, -CF3 y -OCF3;
así como en forma de sus sales de adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables, así como en forma de sus solvatos y/o hidratos.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, L1, E, G, Z, Q y n como se ha definido anteriormente o a continuación en la presente memoria, donde R7 es un anillo seleccionado entre -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -arilo C5-C10 y -heteroarilo C5-C10, donde el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -CF3, -O-CF3, -CN, alquilo C1-C6, -C(CH3)2-CN y -halógeno,
o donde el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -alquilo C1-C6, -Oalquilo C1-C6, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -alquenilo C2-C6 y -alquinilo C2-C6, estando opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C1-C3, -Oalquilo C1-C6, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno, -metilo y =O,
o donde el anillo R7 está adicionalmente opcionalmente sustituido bi-valentemente en dos átomos adyacentes en el anillo, de tal forma que se forma un anillo anelado con uno o más grupos seleccionados entre -alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 y -alquinileno C4-C6 en la que uno, dos o tres centros de carbono pueden reemplazarse opcionalmente por 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando el grupo bivalente opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C6, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno y =O;
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R6, R7, R19, R19´, E, G, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, en los que Z es C, y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6, -NH2, -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10 y -C(O)-N(R8,R8'), estando R8 y R8' independientemente seleccionados entre -H y alquilo C1-C6, y en los que R4 y R5, si son distintos de -H, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre -halógeno, -OH, -CF3, -CN, -alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -O-cicloalquilo C3-C8, -Oheterociclilo C3-C8, -O-arilo C5-C10, -O-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C6-CN, -alquilen C0-C4-O-alquilo C1-C4, -alquilen C0-C-O-cicloalquilo C3-C8, -alquilen C0-C4-O-heterociclilo C3-C8, -alquilen C0-C4-O-arilo C5-C10, -alquilen C0-C4-O-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C4-Q-alquil C0-C4-N(R9,R9'), -alquilen C0-C4-N(R10)-Q-alquilo C1-C4, -alquilen C0-C4-N(R10)-Q-cicloalquilo C3-C8, -alquilen C0-C4-N(R10)-Q-heterociclilo C3-C8, -alquilen C0-C4-N(R10)-Q-arilo C5-C10, -alquilen C0-C4-N(R10)-Q-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C4-Q-N(R11,R11'), -alquilen C0-C4-N(R12)-Q-N(R13,R13'), alquilen C0-C4-R14, -alquilen C0-C4-Q-alquilo C1-C6, -alquilen C0-C4-Q-cicloalquilo C3-C8, -alquilen C0-C4-Qheterociclilo C3-C8, -alquilen C0-C4-Q-arilo C5-C10, -alquilen C0-C4-Q-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C4-O-Q-N(R15,R15') y -alquilen C0-C4-N(R16)-Q-O-(R17), en los que Q se selecciona entre -C(O)- y -SO2-, en los que R10, R12, R16, se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6 y -cicloalquilo C3-C6, en los que R9, R9', R11, R11', R13, R13', R15, R15', se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6,
o en los que R9 y R9', R11 y R11', R13 y R13', R15 y R15' juntos forman un grupo -alquileno C2-C6, en los que R14 y R17 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, cicloalquilo C3-C8 y -heterociclilo C3-C8, donde dicho -heterociclilo C3-C8 comprende opcionalmente nitrógeno y/o - SO2- en el anillo, y en los que R14 y R17 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -OCH3, - CF3, -OCF3, -CN, -halógeno, -alquilo C1-C4, =O y -SO2-alquilo C1-C4,
o en los que Z es C, y R4 representa -H, y R5 se selecciona entre un grupo de la estructura -L1-R18, donde L1 se selecciona entre -NH- y -N(alquil C1-C4)-, donde R18 se selecciona entre -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, -cicloalquilo C3-C8 y -heterociclilo C3-C8, donde R18 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, -CF3, -OCF3, -CN, - OH, -O-alquilo C1-C4, -alquilo C1-C6, -NH-C(O)-alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C4)-C(O)-alquilo C1-C6, -C(O)-alquilo C1-C6, -S(O)2-alquilo C1-C6, -NH-S(O)2-alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C4)-S(O)2-alquilo C1-C6 y -C(O)-O-alquilo C1-C6, y donde R4, R5 y R18 están adicionalmente opcionalmente sustituidos con espiro-cicloalquilo C3-C8 o espiroheterociclilo C3-C8 de tal forma que junto con R4, R5 y/o R18 se forme un espirociclo, donde dicho espiro-heterociclilo C3-C8 comprende opcionalmente uno o más grupos seleccionados entre nitrógeno, -C(O)-, -SO2-y -N(SO2-alquilo C1-C4)- en el anillo,
o en la que R4, R5 y R18 están adicionalmente opcionalmente sustituidos bivalentemente por uno o más grupos de
formación espirocíclicos o de anillos anelados seleccionados entre -alquileno C1-C6, -alquenileno C2-C6 y -alquinileno C4-C6, en el que uno o dos centros de carbono pueden reemplazarse opcionalmente por uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S y que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos en un átomo del anillo o en dos átomos adyacentes en el anillo seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C6, -CN, - CF3, -OCF3 y halógeno.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R6, R7, R19, R19´, E, G, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, en la que Z es N y R4 representa un par de electrones, y R5 es un grupo seleccionado entre -H, -alquilo C1-C6, -NH2, cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10 y -C(O)-N(R8,R8'), estando R8 y R8' seleccionados independientemente entre -H y -alquilo C1-C6, y donde R5, si es on distintos de un -H, está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, -OH, -CF3, -CN, -alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -O-cicloalquilo C3-C8, -O-heterociclilo C3-C8, -O-arilo C5- C10, -O-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C6-CN, -alquilen C0-C4-O-alquilo C1-C4, -alquilen C0-C-O-cicloalquilo C3-C8, -alquilen C0-C4-O-heterociclilo C3-C8, -alquilen C0-C4-O-arilo C5-C10, -alquilen C0-C4-O-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C4-Q-alquil C0-C4-N(R9,R9'), -alquilen C0-C4-N(R10)-Q-alquilo C1-C4, -alquilen C0-C4-N(R10)-Q-cicloalquilo C3-C8, -alquilen C0-C4-N(R10)-Q-heterociclilo C3-C8, -alquilen C0-C4-N(R10)-Q-arilo C5-C10, -alquilen C0-C4-N(R10)-Qheteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C4-Q-N(R11,R11'), -alquilen C0-C4-N(R12)-Q-N(R13,R13'), -alquilen C0-C4-R14, -alquilen C0-C4-Q-alquilo C1-C6, -alquilen C0-C4-Q-cicloalquilo C3-C8, -alquilen C0-C4-Q-heterociclilo C3-C8, -alquilen C0-C4-Qarilo C5-C10, -alquilen C0-C4-Q-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C4-O-Q-N(R15,R15') y -alquilen C0-C4-N(R16)-Q-O-(R17), donde Q se selecciona entre -C(O)- y -SO2-, donde R10, R12, R16 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6 y -cicloalquilo C3-C6, donde R9, R9', R11, R11', R13, R13', R15, R15' se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6 y -cicloalquilo C3-C6,
o donde R9 y R9', R11 y R11', R13 y R13', R15 y R15' juntos forman un grupo -alquileno C2-C6, donde R14 y R17 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, cicloalquilo C3-C8 y -heterociclilo C3-C8, donde dicho -heterociclilo C3-C8 comprende opcionalmente nitrógeno y/o -SO2- en el anillo, y donde R14 y R17 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, -halógeno, -alquilo C1-C4, =O y -SO2-alquilo C1-C4,
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R6, R7, E, G, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, en los que Z es C, y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre -H, -i-propilo, -amino, -pirrolidinilo, -piperidinilo, -morfolinilo, azepanilo, -oxazepanilo, -piperazinilo, -azetidinilo, -tetrahidropiranilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo y -C(O)-N(R8,R8'), estando R8 y R8' independientemente seleccionados entre -H y -alquilo C1-C6, donde R4 y R5, si son distintos de -H, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre -fluoro, -metilo, -etilo, propilo, -i-propilo, -butilo, -i-butilo, -t-butilo, -hidroxi, -CF3, -OCF3, -CN, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C3H7, -COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)C(O)-CH3, -NH-C(O)-C2H5, -N(CH3)-C(O)-C2H5, -NH-C(O)-C3H7, -N(CH3)-C(O)-C3H7, -NH-SO2-CH3, -N(CH3)-SO2-CH3, -N(C2H5)-SO2-CH3, -N(C3H7)-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -N(CH3)-SO2-C2H5, -N(C2H5)-SO2-C2H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -N(CH3)-SO2-C3H7, N(C2H5)-SO2-C3H7, -N(C3H7)-SO2-C3H7, -NH-SO2-C3H5, -N(CH3)-SO2-C3H5, -N(C2H5)-SO2-C3H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-N(CH3)-SO2-CH3, -CH2-NH-SO2-C2H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -NH-C(O)-NH2, -N(CH3)-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-CH3, -N(CH3)-C(O)-NH-CH3, -NH-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-C(O)-N(CH3)2, -SO2-NH2, -SO2-NH(CH3), -SO2-N(CH3)2, C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C3H7, -C(O)-N(CH3)-C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-SO2-N(CH3)2, -(aril C6)-COOH, -fenilo, -piridin-4-ilo, -CH2-3-metil-oxetan-3-ilo, -O-1,2-difluoro-fen-5-ilo, -O-piridin-2-ilo, -pirrolidina-2-ona1-ilo, -3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-4-ilo, 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo,
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R6, R7, E, G, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, en los que Z es N, y R4 representa un par de electrones, y R5 es un grupo seleccionado entre -H, -i-propilo, -amino, -pirrolidinilo, piperidinilo, -morfolinilo, -azepanilo, -oxazepanilo, -piperazinilo, -azetidinilo, -tetrahidropiranilo, -ciclopentilo,
ciclohexilo y -C(O)-N(R8,R8'), estando R8 y R8' seleccionados independientemente entre -H y -alquilo C1-C6, donde R5, si es diferente de -H, está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -fluoro, -metilo, -etilo, propilo, -i-propilo, -butilo, -i-butilo, -t-butilo, -hidroxi, -CF3, -OCF3, -CN, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C3H7, -COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)C(O)-CH3, -NH-C(O)-C2H5, -N(CH3)-C(O)-C2H5, -NH-C(O)-C3H7, -N(CH3)C(O)-C3H7, -NH-SO2-CH3, -N(CH3)-SO2-CH3, -N(C2H5)-SO2-CH3, -N(C3H7)-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -N(CH3)-SO2-C2H5, -N(C2H5)-SO2-C2H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -N(CH3)-SO2-C3H7, -N(C2H5)-SO2-C3H7, -N(C3H7)SO2-C3H7, -NH-SO2-C3H5, -N(CH3)-SO2-C3H5, -N(C2H5)-SO2-C3H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-N(CH3)-SO2-CH3, -CH2-NH-SO2-C2H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -NH-C(O)-NH2, -N(CH3)-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-CH3, -N(CH3)-C(O)-NH-CH3, -NH-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-C(O)-N(CH3)2, -SO2-NH2, -SO2-NH(CH3), -SO2-N(CH3)2, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C3H7, -C(O)-N(CH3)-C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-SO2-N(CH3)2, -(aril C6)-COOH, -fenilo, -piridin-4-ilo, -CH2-3-metil-oxetan-3-ilo, -O-1,2-difluoro-fen-5-ilo, -O-piridin-2-ilo, -pirrolidina-2-ona-1-ilo, -3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-4-ilo, 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo,
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, L1, E, G, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, en los que Z es C, y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre -H, -i-propilo, -amino, -pirrolidinilo, -piperidinilo, -morfolinilo, azepanilo, -oxazepanilo, -piperazinilo, -azetidinilo, -tetrahidropiranilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo y -C(O)-N(R8,R8'), estando R8 y R8' independientemente seleccionados entre -H y -alquilo C1-C6, donde R4 y R5, si son diferentes de -H, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre -fluoro, -metilo, -etilo, propilo, -i-propilo, -butilo, -i-butilo, -t-butilo, -hidroxi, -CF3, -OCF3, -CN, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C3H7, -COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)C(O)-CH3, -NH-C(O)-C2H5, -N(CH3)-C(O)-C2H5, -NH-C(O)-C3H7, -N(CH3)-C(O)-C3H7, -NH-SO2-CH3, -N(CH3)-SO2-CH3, -N(C2H5)-SO2-CH3, -N(C3H7)-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -N(CH3)-SO2-C2H5, -N(C2H5)-SO2-C2H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -N(CH3)-SO2-C3H7, N(C2H5)-SO2-C3H7, -N(C3H7)-SO2-C3H7, -NH-SO2-C3H5, -N(CH3)-SO2-C3H5, -N(C2H5)-SO2-C3H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-N(CH3)-SO2-CH3, -CH2-NH-SO2-C2H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -NH-C(O)-NH2, -N(CH3)-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-CH3, -N(CH3)-C(O)-NH-CH3, -NH-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-C(O)-N(CH3)2, -SO2-NH2, -SO2-NH(CH3), -SO2-N(CH3)2, C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C3H7, -C(O)-N(CH3)-C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-SO2-N(CH3)2, fenilo, -piridin-4-ilo, -CH2-3-metil-oxetan-3-ilo, -O-1,2-difluoro-fen-5-ilo, -O-piridin-2-ilo, -pirrolidina-2-ona-1-ilo, -3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-4-ilo, 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo,
O O
*
S *
N
O
NH
S
N
O O *
, y
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, L1, E, G, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, en los que Z es N, y R4 representa un par de electrones, y R5 es un grupo seleccionado entre -H, -i-propilo, -amino, -pirrolidinilo, piperidinilo, -morfolinilo, -azepanilo, -oxazepanilo, -piperazinilo, -azetidinilo, -tetrahidropiranilo, -ciclopentilo, ciclohexilo y -C(O)-N(R8,R8'), estando R8 y R8' seleccionados independientemente entre -H y -alquilo C1-C6, donde R5, si es diferente de -H, está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -fluoro, -metilo, -etilo, propilo, -i-propilo, -butilo, -i-butilo, -t-butilo, -hidroxi, -CF3, -OCF3, -CN, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C3H7, -COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)C(O)-CH3, -NH-C(O)-C2H5, -N(CH3)-C(O)-C2H5, -NH-C(O)-C3H7, -N(CH3)C(O)-C3H7, -NH-SO2-CH3, -N(CH3)-SO2-CH3, -N(C2H5)-SO2-CH3, -N(C3H7)-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -N(CH3)-SO2- C2H5, -N(C2H5)-SO2-C2H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -N(CH3)-SO2-C3H7, -N(C2H5)-SO2-C3H7, -N(C3H7)
SO2-C3H7, -NH-SO2-C3H5, -N(CH3)-SO2-C3H5, -N(C2H5)-SO2-C3H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-N(CH3)-SO2-CH3, -CH2-NH-SO2-C2H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -NH-C(O)-NH2, -N(CH3)-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-CH3, -N(CH3)-C(O)-NH-CH3, -NH-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-C(O)-N(CH3)2, -SO2-NH2, -SO2-NH(CH3), -SO2-N(CH3)2, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C3H7, -C(O)-N(CH3)-C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-SO2-N(CH3)2, -fenilo, -piridin-4-ilo, -CH2-3-metil-oxetan-3-ilo, -O-1,2-difluoro-fen-5-ilo, -O-piridin-2-ilo, -pirrolidina-2-ona-1-ilo, -3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-4ilo, 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo,
O O
*
S *
N
O
NH
S
N
O O *
, y
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Q y n como se han descrito anteriormente o se describen a continuación en la presente memoria, en los que Z es C, y R4 representa -H y R5 es un grupo seleccionado entre -i-propilo, -amino, -pirrolidinilo, -piperidinilo, -morfolinilo, azepanilo, -oxazepanilo, -piperazinilo, -azetidinilo, -tetrahidropiranilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo y -C(O)-N(R8,R8'), estando R8 y R8' seleccionados independientemente entre -H y -alquilo C1-C6, donde R5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -fluoro, -metilo, -etilo, propilo, -i-propilo, -butilo, -i-butilo, -t-butilo, -hidroxi, -CF3, -OCF3, -CN, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, (CH2)2-O-CH3, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C3H7, -COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -NH-C(O)- CH3, -N(CH3)C(O)-CH3, -NH-C(O)-C2H5, -N(CH3)-C(O)-C2H5, -NH-C(O)-C3H7, -N(CH3)-C(O)-C3H7, -NH-SO2-CH3, -N(CH3)-SO2-CH3, -N(C2H5)-SO2-CH3, -N(C3H7)-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -N(CH3)-SO2-C2H5, -N(C2H5)-SO2-C2H5, N(C3H7)-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -N(CH3)-SO2-C3H7, -N(C2H5)-SO2-C3H7, -N(C3H7)-SO2-C3H7, -NH-SO2-C3H5, -N(CH3)-SO2-C3H5, -N(C2H5)-SO2-C3H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-N(CH3)-SO2-CH3, -CH2-NHSO2-C2H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -NH-C(O)-NH2, -N(CH3)-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-CH3, -N(CH3)-C(O)-NH-CH3, -NH-C(O)N(CH3)2, -N(CH3)-C(O)-N(CH3)2, -SO2-NH2, -SO2-NH(CH3), -SO2-N(CH3)2, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C3H7, -C(O)-N(CH3)-C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-SO2-N(CH3)2, -fenilo, -piridin-4-ilo, -CH2-3-metil-oxetan-3-ilo, -O-1,2-difluoro-fen-5-ilo, -O-piridin-2-ilo, -pirrolidina-2-ona-1-ilo, -3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-4-ilo, 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo,
O
O
*
S *
NH N
N
O
S
*
O O o donde R5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -(aril C6)-COOH,
*
OH O *
O
y
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Q y n como se han descrito anteriormente o se describen a continuación en la presente memoria, en los que Z es C, y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre -H, -i-propilo, -amino, -pirrolidinilo, -piperidinilo, -morfolinilo, azepanilo, -oxazepanilo, -piperazinilo, -azetidinilo, -tetrahidropiranilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo y -C(O)-N(R8,R8'), estando R8 y R8' independientemente seleccionados entre -H y -alquilo C1-C6, donde R4 y R5, si son diferentes de -H, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre -fluoro, -metilo, -etilo, propilo, -i-propilo, -butilo, -i-butilo, -t-butilo, -hidroxi, -CF3, -CN, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C3H7, -COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)C(O)-CH3, -NH-C(O)-C2H5, -N(CH3)-C(O)-C2H5, -NH-C(O)-C3H7, -N(CH3)C(O)-C3H7, -NH-SO2-CH3, -N(CH3)-SO2-CH3, -N(C2H5)-SO2-CH3, -N(C3H7)-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -N(CH3)-SO2-C2H5, -N(C2H5)-SO2-C2H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -N(CH3)-SO2-C3H7, -N(C2H5)-SO2-C3H7, -N(C3H7)SO2-C3H7, -NH-SO2-C3H5, -N(CH3)-SO2-C3H5, -N(C2H5)-SO2-C3H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-CH3,
-
CH2-N(CH3)-SO2-CH3, -CH2-NH-SO2-C2H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -NH-C(O)-NH2, -N(CH3)-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-CH3, -N(CH3)-C(O)-NH-CH3, -NH-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-C(O)-N(CH3)2, -SO2-NH2, -SO2-NH(CH3), -SO2-N(CH3)2, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C3H7, -C(O)-N(CH3)-C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-SO2-N(CH3)2, -fenilo, -piridin-4-ilo, -CH2-3-metil-oxetan-3-ilo, -pirrolidina-2-ona-1-ilo, -3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-4-ilo, 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo,
O
O
*
S *
NH N
N
O
S
*
OO
y
o donde R4 y R5, si son diferentes de -H, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre -(aril C6)-COOH,
*
y
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R6, R7, E, G, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, en los que Z es C, y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre -H, -i-propilo, -amino, -pirrolidinilo, -piperidinilo, -morfolinilo, azepanilo, -oxazepanilo, -piperazinilo, -azetidinilo, -tetrahidropiranilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo y -C(O)-N(R8,R8'), estando R8 y R8' independientemente seleccionados entre -H y -alquilo C1-C6, donde R4 y R5, si son diferentes de -H, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre -fluoro, -metilo, -etilo, propilo, -i-propilo, -butilo, -i-butilo, -t-butilo, -hidroxi, -CF3, -CN, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C3H7, -COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-N(CH3)-SO2-CH3, -CH2-NH-SO2-C2H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C3H7, -C(O)-N(CH3)-C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-SO2-N(CH3)2, -(aril C6)-COOH, -fenilo, -piridin-4-ilo, -CH2-3-metil-oxetan-3-ilo, -pirrolidina-2-ona-1-ilo, -3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-4-ilo, 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo,
y
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, L1, E, G, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, en los que Z es C, y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre -H, -i-propilo, -amino, -pirrolidinilo, -piperidinilo, -morfolinilo, azepanilo, -oxazepanilo, -piperazinilo, -azetidinilo, -tetrahidropiranilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo y -C(O)-N(R8,R8'), estando R8 y R8' independientemente seleccionados entre -H y -alquilo C1-C6, donde R4 y R5, si son diferentes de -H, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre -fluoro, -metilo, -etilo, propilo, -i-propilo, -butilo, -i-butilo, -t-butilo, -hidroxi, -CF3, -CN, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C3H7, -COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-N(CH3)-SO2-CH3, -CH2-NH-SO2-C2H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C3H7, -C(O)-N(CH3)-C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-SO2-N(CH3)2, -fenilo, -piridin-4-ilo, -CH2-3-metil-oxetan-3-ilo, -pirrolidina-2-ona-1-ilo, -3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-4-ilo, 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo,
O O
*
S *
NH N
N
O
S
*
O O
, y
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R6, R7, E, G, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, en los que Z es C, y R4 representa -H, y R5 es un grupo de la estructura -L1-R18, donde L1 se selecciona entre -NH-, -N(CH3)-, -N(C2H5)- y un enlace, y donde R18 se selecciona entre -tetrahidropiranilo, -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo, ciclooctilo, -pirrolidinilo, -piperidinilo, -piperazinilo, -morfolinilo, -cromanilo, -octahidro-pirano-pirrolilo, -octahidropirano-piridinilo, -octahidro-pirano-oxazinilo, -oxaespirodecanilo y -tetrahidro-naftiridinilo, donde R18 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O- CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3 y -C(O)-O-C2H5, más preferiblemente donde R18 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -O-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, más preferiblemente donde R18 está opcionalmente sustituido con -O-CH3.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Z, Q y n como se ha definido anteriormente y se define a continuación en la presente memoria, donde R18 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F y -O-CH3.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención, son compuestos con R1, R2, R3, R6, R7, E, G, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, en los que Z es C, y R4 representa -H, y R5 es un grupo de la estructura -L1-R18, donde L1 se selecciona entre -NH-, -N(CH3)-, -N(C2H5)- y un enlace, y donde R18 se selecciona entre -tetrahidropiranilo, -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo, ciclooctilo, -pirrolidinilo, -piperidinilo, -piperazinilo, -morfolinilo, -cromanilo, -octahidro-pirano-pirrolilo, -octahidropirano-piridinilo, -octahidro-pirano-oxazinilo, -oxaespirodecanilo y -tetrahidro-naftiridinilo, donde R18 está opcionalmente sustituido con -F.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R19, R19´, E, G, Q y n como se han definido anteriormente
o se definen a continuación en la presente memoria, en los que Z es C, y R4 representa -H, y R5 es un grupo de la estructura -L1-R18, donde L1 se selecciona entre -NH-, -N(CH3)- y -N(C2H5)-, y donde R18 se selecciona entre -tetrahidropiranilo, -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo, ciclooctilo, -pirrolidinilo, -piperidinilo, -piperazinilo, -morfolinilo, -cromanilo, -octahidro-pirano-pirrolilo, -octahidropirano-piridinilo, -octahidro-pirano-oxazinilo, -oxaespirodecanilo y -tetrahidro-naftiridinilo, donde R18 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O- CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3 y -C(O)-O-C2H5.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R6, R7, E, G, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, en los que Z es C, y R4 representa -H, y R5 es un grupo de la estructura -L1-R18, donde L1 se selecciona entre -NH-, -N(CH3)-, -N(C2H5)- y un enlace, y donde R4, R5 y R18 están opcionalmente sustituidos además bi-valentemente con uno o más grupos seleccionados entre
H
H
N
N
N
O
N
*
*
*
*
**
* *
*
*
*
*
*
*
*
*
, , , , , , , ,
O
* O
*
HN
O HN
* HN* *
*
*
*
HN
**
*O
*
*
*
O
, , , , , y ,
9 5
en un átomo del anillo o en dos átomos adyacentes en el anillo, de tal forma que se formen anillos espirocíclicos o anelados.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R19, R19´, E, G, Q y n como se han definido anteriormente
o se definen a continuación en la presente memoria, en los que Z es C, y R4 representa -H, y R5 es un grupo de la estructura -L1-R18, donde L1 se selecciona entre -NH-, -N(CH3)- y -N(C2H5)-, y donde R4, R5 y R18 están opcionalmente sustituidos además bi-valentemente con uno o más grupos seleccionados entre
H
H
N
N
N
O
N
*
*
*
*
**
* *
*
*
*
*
*
*
*
*
, , , , , , , ,
O
* O *
HN
O
HN
* HN* *
*
*
*
HN
**
*O
*
*
*
O
, , , , , y , en un átomo del anillo o en dos átomos adyacentes en el anillo, de tal forma que se formen anillos espirocíclicos o anelados.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde R1 es un grupo seleccionado entre -H, -halógeno, -CN, -alquilo C1-C3, -CH=CH2, -C≡CH y -CF3, más preferiblemente donde R1 es un grupo seleccionado entre -H, -halógeno y -metilo.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, L1, E, G, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde R1 es un grupo seleccionado entre -H, -halógeno, -CN, -alquilo C1-C3, -CH=CH2, -C≡CH y -CF3, más preferiblemente donde R1 es un grupo seleccionado entre -H, -halógeno y -metilo.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde R7 se selecciona entre -arilo C5-C6, -heteroarilo C5-C6, -cicloalquilo C3-C8 y -heterociclilo C3-C8, y donde el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -CF3, -O-CF3, -S-CF3, - CN, -metilo,-C(CH3)2-CN y -halógeno.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, L1, E, G, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde R7 se selecciona entre -arilo C5-C6, -heteroarilo C5-C6, -cicloalquilo C3-C8 y -heterociclilo C3-C8, y donde el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -CF3, -O-CF3, -CN, -metilo, -C(CH3)2-CN y -halógeno.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde R7 se selecciona entre -arilo C5-C6 y -heteroarilo C5-C6, en los que el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -CN, -metilo, -F, -Cl, -C(CH3)2-CN y -Br.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, L1, E, G, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde R7 se selecciona entre -arilo C5-C6 y -heteroarilo C5-C6, donde el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -CF3, -O-CF3, -CN, -metilo, -F, -Cl, -C(CH3)2-CN y -Br.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R19, R19´, R20, R20´, E, G, Q y n como se han definido
anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, en los que Z es C, y R4 representa -H, y R5 es un grupo de la estructura -L1-R18, donde L1 se selecciona entre -NH-, -N(CH3)-, -N(C2H5)- y opcionalmente un enlace y donde R18 se selecciona entre -heterociclilo C6 que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N y O, y donde R18 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3 y -C(O)-O-C2H5, más preferiblemente donde R18 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -O-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, más preferiblemente donde R18 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -O-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, más preferiblemente donde R18 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F y -O-CH3, mucho más preferiblemente donde R18 está opcionalmente sustituido con -O-CH3.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R19, R19´, E, G, Q y n como se han definido anteriormente
o se definen a continuación en la presente memoria, en los que Z es C, y R4 representa -H, y R5 es un grupo de la estructura -L1-R18, donde L1 se selecciona entre -NH-, -N(CH3)- y -N(C2H5)-, y donde R18 se selecciona entre -heterociclilo C6 que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N y O, y donde R18 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3 y -C(O)-O-C2H5, más preferiblemente donde R18 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -O-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, más preferiblemente donde R18 está opcionalmente sustituido con -O-CH3.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención, son compuestos con R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, E, G, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, en los que Z es C, y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6 y -N(R19,R19'), donde R19 y R19' juntos forman un grupo -alquileno C2-C6, preferiblemente un grupo -alquileno C4-C5, más preferiblemente un grupo -alquileno C5 a fin de que se forme un anillo, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -CF3, -OCF3, -CN, - OH, -O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3 y -(aril C6)-COOH, -C(O)-O-C2H5, más preferiblemente donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -O-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -(aril C6)-COOH y -N(CH3)-S(O)2-CH3, más preferiblemente donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -O-CH3, -NH-S(O)2-CH3 y -N(CH3)-S(O)2-CH3, más preferiblemente donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -(aril C6)-COOH y -N(CH3)-S(O)2-CH3, mucho más preferiblemente donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con -N(CH3)-S(O)2-CH3.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, E, G, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, en los que Z es C, y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6 y -N(R19,R19'), donde R19 y R19' juntos forman un grupo -alquileno C2-C6, preferiblemente un grupo -alquileno C4-C5, más preferiblemente un grupo -alquileno C5 a fin de que se forme un anillo, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con -(aril C6)-COOH.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, E, G, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, en los que Z es C, y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6 y -N(R19,R19'), donde R19 y R19' juntos forman un grupo -alquileno C2-C6, preferiblemente un grupo -alquileno C5-C6 a fin de que se forme un anillo, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -CF3, -OCF3, -CN, - OH, -O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3 y -C(O)-O-C2H5, más preferiblemente donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -O-CH3, -NH-S(O)2-CH3 y -N(CH3)-S(O)2-CH3, mucho más preferiblemente donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con -N(CH3)-S(O)2-CH3.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria,
donde R2 se selecciona entre -H, -metilo, -etilo, -propilo, -i-propilo, -butilo, -i-butilo, -t-butilo, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, - CH=CH2 y -C≡CH, más preferiblemente donde R2 se selecciona entre -H, -Metilo, -Etilo y -Br, más preferiblemente donde R2 se selecciona entre -H y -Metilo, mucho más preferiblemente donde R2 representa -Metilo. Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, L1, E, G, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde R2 se selecciona entre -H, -metilo, -etilo, -propilo, -i-propilo, -butilo, -i-butilo, -t-butilo, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, - CH=CH2 y -C≡CH, más preferiblemente donde R2 se selecciona entre -H, -Metilo, -Etilo y -Br, más preferiblemente donde R2 se selecciona entre -H y -Metilo, mucho más preferiblemente donde R2 representa -Metilo.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde R2 representa -H. Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención, son compuestos con R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, L1, E, G, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde R2 representa -H.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde R3 se selecciona entre -H, -metilo, -etilo, -propilo, -i-propilo, -ciclopropilo, -OCH3, -CF3 y -CN. Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, L1, E, G, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde R3 se selecciona entre -H, -metilo, -etilo, -propilo, -i-propilo, -ciclopropilo, -OCH3, -CF3 y -CN
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde R3 se selecciona entre -OCH3, -H, -CF3 y -metilo, más preferiblemente donde R3 se selecciona entre -H y metilo, más preferiblemente donde R3 representa -H.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde R3 representa -OCH3.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde R3 representa -CF3.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, L1, E, G, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde R3 se selecciona entre -H, -CF3 y -metilo, más preferiblemente donde R3 se selecciona entre -H y -metilo, más preferiblemente donde R3 representa -H.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención, son compuestos con R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Q y n como se han descrito anteriormente o se describen a continuación en la presente memoria, en los que Z es C, R4 representa -H, y R5 se selecciona entre
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Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Q y n como se han descrito anteriormente o se describen a continuación en la presente memoria, en los que Z es C, y R4 representa -H, y R5 representa -N(R19,R19'), donde R19 y R19' juntos forman un grupo -alquileno C2-C6 a fin de que se forme un anillo, más preferiblemente donde R19 y R19' juntos forman un grupo -alquileno C4-C5 a fin de que se forme un anillo, mucho más preferiblemente donde R19 y R19' juntos forman un grupo -alquileno C5 a fin de que se forme un anillo, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -(aril C6)-COOH, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3 y -C(O)-O-C2H5, más preferiblemente donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -O-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -(aril C6)-COOH y -N(CH3)-S(O)2-CH3, más preferiblemente donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -(aril C6)-COOH y -N(CH3)-S(O)2-CH3, mucho más preferiblemente donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con -N(CH3)-S(O)2-CH3.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, L1, E, G, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, en los que Z es C, y R4 representa -H, y R5 representa -N(R19,R19'), donde R19 y R19' juntos forman un grupo -alquileno C2-C6 a fin de que se forme un anillo, más preferiblemente donde R19 y R19' juntos forman un grupo -alquileno C5-C6 a fin de que se forme un anillo, mucho más preferiblemente donde R19 y R19' juntos forman un grupo -alquileno C5 a fin de que se forme un anillo, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3 y -C(O)-O-C2H5, más preferiblemente donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -O-CH3, -NH-S(O)2-CH3 y -N(CH3)-S(O)2-CH3, mucho más preferiblemente donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con -N(CH3)-S(O)2-CH3.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde R4 se selecciona entre -H y -C(O)-NH2, más preferiblemente donde R4 representa -H.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención, son compuestos con R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria,
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HN O
, , ,
donde R5 se selecciona entre -H y -C(O)-NH2, más preferiblemente donde R5 representa -H.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, L1, E, G, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde R5 se selecciona entre -H y -C(O)-NH2, más preferiblemente donde R5 representa -H.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, E, G, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde L1 representa un enlace.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde R6 se selecciona entre -H, -CH3, -C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -F, -CF3 y -OCF3, más preferiblemente donde R6 es -H o -O-CH3, mucho más preferiblemente donde R6 representa -H. Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, L1, E, G, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde R6 se selecciona entre -H, -CH3, -C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -F, -CF3 y -OCF3, más preferiblemente donde R6 es -H o -O-CH3, mucho más preferiblemente donde R6 representa -H.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde R1 es -H.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, L1, E, G, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde R1 es -H.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Z y Q, como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde n es 2. Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, L1, E, G, Z y Q, como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde n es 2.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde G y E son N. Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, L1, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde G y E son N.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde G es C-H, y E es N.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, L1, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde G es C-H y E es N. Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde E es C-H y G es N.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, L1, Z, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde E es C-H y G es N.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Q y n como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde Z es C.
Compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, L1, E, G, Q y n como se han definido
anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde Z es C.
La presente invención también se refiere un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria, donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, Z, E, G, Q y n tienen los significados que se han definido anteriormente en la presente memoria.
La presente invención también se refiere a los siguientes productos de intermedios para sintetizar los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención:
-
compuestos de acuerdo con fórmula (II) de acuerdo con el método de preparación A,
-
compuestos de acuerdo con fórmula (III) de acuerdo con el método de preparación A,
-
compuestos de acuerdo con fórmula (V) de acuerdo con el método de preparación B,
-
compuestos de acuerdo con fórmula (VI) de acuerdo con el método de preparación B,
-
compuestos de acuerdo con fórmula (VIII) de acuerdo con el método de preparación C,
-
compuestos de acuerdo con fórmula (X) de acuerdo con el método de preparación D,
-
compuestos de acuerdo con fórmula (XI) de acuerdo con el método de preparación D,
-
compuestos de acuerdo con fórmula (XIII) de acuerdo con el método de preparación E,
-
compuestos de acuerdo con fórmula (XIV) de acuerdo con el método de preparación E, donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, R21, R21´, L1, E, G, Q, Z, CYC y n tienen los significados que se han definido anteriormente en la presente memoria.
La presente invención también se refiere a los siguientes productos de intermedios de acuerdo con la fórmula general (XVI) para sintetizar los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención
H
N
O
R23 R22
(XVI) donde R22 es un grupo seleccionado entre -H, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -CN, -alquilo C1-C6, -C(CH3)2-CN y –halógeno,
o donde R22 es un grupo seleccionado entre -alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -alquenilo C2-C6 y -alquinilo C2-C6, estando opcionalmente sustituido con uno
o más grupos seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C6, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno, -metilo y =O, más preferiblemente donde R22 es un grupo seleccionado entre -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -CN, -metilo,-C(CH3)2-CN y halógeno, más preferiblemente donde R22 es un grupo seleccionado entre -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -CN, -metilo, -F, -Cl, -C(CH3)2-CN y -Br, y donde R23 es un grupo seleccionado entre -H y -alquilo C1-C3, más preferiblemente en el que R23 representa -H.
La presente invención también se refiere a los siguientes productos de intermedios de acuerdo con la fórmula general (XVII) para sintetizar los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención
R3
(XVII) donde R22 es un grupo seleccionado entre -H, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -CN, -alquilo C1-C6, -C(CH3)2-CN y -halógeno, o donde R22 es un grupo seleccionado entre -alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -alquenilo C2-C6 y -alquinilo C2-C6, estando opcionalmente sustituido con uno
o más grupos seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C6, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno, -metilo y =O, más preferiblemente donde R22 es un grupo seleccionado entre -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -CN, -metilo,-C(CH3)2-CN y -halógeno, más preferiblemente donde R22 es un grupo seleccionado entre -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -CN, -metilo, -F, -Cl, -C(CH3)2-CN y -Br, y donde R2 es un grupo seleccionado entre -H, -halógeno, -CN, -O-alquilo C2-C4, -alquilo C1-C4, -CH=CH2, -C≡CH, -CF3, -OCF3, -OCF2H y -OCFH2, más preferiblemente donde R2 es un grupo seleccionado entre -H, -metilo, -etilo, propilo, -i-propilo, -butilo, -i-butilo, -t-butilo, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH=CH2 y -C≡CH, más preferiblemente donde R2 es un grupo seleccionado entre -H, -Metilo, -Etilo y -Br, más preferiblemente donde R2 se selecciona entre -H y -Metilo,
mucho más preferiblemente donde R2 representa -Metilo o donde R2 representa -H; y donde R3 es un grupo seleccionado entre -H, -metilo, -etilo, -propilo, -i-propilo, -ciclopropilo, -OCH3, -CF3 y -CN, más preferiblemente donde R3 es un grupo seleccionado entre -H, -CF3, -O-CH3 y -metilo, más preferiblemente donde R3 se selecciona entre -H, -O-CH3 y -metilo, más preferiblemente donde R3 representa -H, o donde R3 representa -O-CH3 , o donde R3 representa -CF3; y donde G y E se seleccionan independientemente entre C-H o N, más preferiblemente donde G representa C-H y E representa N, más preferiblemente donde G representa N y E representa C-H, mucho más preferiblemente donde G y E son N.
La presente invención también se refiere un proceso para preparar un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con el método de preparación A, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Z, Q y n tienen los significados que se han definido anteriormente en la presente memoria.
La presente invención también se refiere un proceso para preparar un compuesto de fórmula (III) de acuerdo con el método de preparación A, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Z, Q y n tienen los significados que se han definido anteriormente en la presente memoria.
La presente invención también se refiere un proceso para preparar un compuesto de fórmula (V) de acuerdo con el método de preparación B, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Z, Q y n tienen los significados que se han definido anteriormente en la presente memoria.
La presente invención también se refiere un proceso para preparar un compuesto de fórmula (VI) de acuerdo con el método de preparación B, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Z, Q y n tienen los significados que se han definido anteriormente en la presente memoria.
La presente invención también se refiere un proceso para preparar un compuesto de fórmula (VIII) de acuerdo con el método de preparación C, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Z, Q y n tienen los significados que se han definido anteriormente en la presente memoria.
La presente invención también se refiere un proceso para preparar un compuesto de fórmula (X) de acuerdo con el método de preparación D, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Z, Q y n tienen los significados que se han definido anteriormente en la presente memoria.
La presente invención también se refiere un proceso para preparar un compuesto de fórmula (XI) de acuerdo con el método de preparación D, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, R21, R21´, L1, L2, E, G, Z, Y1, Q y n tienen los significados que se han definido anteriormente en la presente memoria.
La presente invención también se refiere un proceso para preparar un compuesto de fórmula (XIII) de acuerdo con el método de preparación E, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Z, Q y n tienen los significados que se han definido anteriormente en la presente memoria.
La presente invención también se refiere un proceso para preparar un compuesto de fórmula (XIV) de acuerdo con el método de preparación E, en el que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, R21, R21´, L1, E, G, Z, Q, CYC y n tienen los significados que se han definido anteriormente en la presente memoria.
Debe entenderse que todas las realizaciones anteriores en la fórmula (I) se presentan opcionalmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de sus isómeros ópticos individuales, o racematos, así como en forma de sus sales de adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables, así como en forma de sus solvatos y/o hidratos.
Ahora se ha descubierto que dichos compuestos que se han definido anteriormente o que se describen más adelante en la presente memoria podrían usarse como un medicamento. Se ha descubierto que compuestos tales como los definidos anteriormente o a continuación en la presente memoria podrían usarse para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Se ha descubierto que compuestos tales como los definidos anteriormente o a continuación en la presente memoria podrían usarse para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en el que las enfermedades inflamatorias se seleccionan entre enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio. Se ha descubierto que compuestos tales como los definidos anteriormente o a continuación en la presente memoria podrían usarse para
preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en el que las enfermedades inflamatorias se seleccionan entre enfermedad pulmonar obstrutiva crónica, asma y fibrosis quística. Se ha descubierto que compuestos tales como los definidos anteriormente o a continuación en la presente memoria podrían usarse para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades nerológicas, preferiblemente para el tratamiento de enfermedades de dolor especialmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y de dolor neuropático, especialmente para el tratamiento del dolor crónico. Se ha descubierto que compuestos tales como los definidos anteriormente o a continuación en la presente memoria podrían usarse para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el sistema inmune, preferiblemente para el tratamiento de la diabetes melitus. Se ha descubierto que compuestos tales como los definidos anteriormente o a continuación en la presente memoria podrían usarse para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, preferiblemente para el tratamiento de la enfermedad aterosclerótica periférica. Se ha descubierto que compuestos tales como los definidos anteriormente o a continuación en la presente memoria podrían usarse para preparar un medicamento para el tratamiento de la nefropatía diabética. La presente invención incluye compuestos como se han definido anteriormente o a continuación en la presente memoria como medicamentos. La presente invención incluye compuestos como se han definido anteriormente o se definen a continuación en la presente memoria como medicamentos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. La presente invención incluye compuestos como se han definido anteriormente o a continuación en la presente memoria, como medicamentos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en el que las enfermedades inflamatorias se seleccionan entre enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio. La presente invención incluye compuestos como se han definido anteriormente o a continuación en la presente memoria, como medicamentos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en el que las enfermedades inflamatorias se seleccionan entre enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma y fibrosis quística. La presente invención incluye compuestos como se han definido anteriormente o a continuación en la presente memoria, como medicamentos para el tratamiento de enfermedades nerológicas, preferiblemente para el tratamiento de enfermedades de dolor, especialmente para el tratamiento de enfermedad inflamatoria y de dolor neuropático, especialmente para el tratamiento del dolor crónico. La presente invención incluye compuestos como se han definido anteriormente o a continuación en la presente memoria, como medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el sistema inmune, preferiblemente para el tratamiento de la diabetes mellitus. La presente invención incluye compuestos como se han definido anteriormente o a continuación en la presente memoria, como medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, preferiblemente para el tratamiento de la enfermedad aterosclerótica periférica. La presente invención incluye compuestos como se han definido anteriormente o a continuación en la presente memoria como medicamentos para el tratamiento de la nefropatía diabética. Se ha descubierto que compuestos tales como los definidos anteriormente o a continuación en la presente memoria podrían usarse para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Se ha descubierto que compuestos tales como los definidos anteriormente o a continuación en la presente memoria podrían usarse para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en el que las enfermedades inflamatorias se seleccionan entre enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio. Se ha descubierto que compuestos tales como los definidos anteriormente o a continuación en la presente memoria podrían usarse para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en el que las enfermedades inflamatorias se seleccionan entre enfermedad pulmonar obstrutiva crónica, asma y fibrosis quística. Se ha descubierto que compuestos tales como los definidos anteriormente o a continuación en la presente memoria podrían usarse para el tratamiento de enfermedades neurológicas, preferiblemente para el tratamiento de enfermedades de dolor especialmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y de dolor neuropático, especialmente para el tratamiento del dolor crónico. Se ha descubierto que compuestos tales como los definidos anteriormente o a continuación en la presente memoria podrían usarse para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el sistema inmune, preferiblemente para el tratamiento de la diabetes melitus. Se ha descubierto que compuestos tales como los definidos anteriormente o a continuación en la presente memoria podrían usarse para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, preferiblemente para el tratamiento de la enfermedad aterosclerótica periférica. Se ha descubierto que compuestos tales como los definidos anteriormente o a continuación en la presente memoria podrían usarse para el tratamiento de la nefropatía diabética.
Definiciones
Los términos que no se definen de forma específica en la presente memoria tendrán el significado que les den los expertos en la materia a la luz de la descripción y el contexto. Sin embargo, tal y como se usan en la memoria descriptiva, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado y se adhieren a los siguientes convenios. En los grupos, radicales o restos que se definen a continuación, el número de átomos de carbono a menudo se especifica sucediendo al grupo, por ejemplo, -alquilo C1-C6 significa un grupo alquilo o radical que tiene 1 a 6 átomos de carbono. En general, para grupos que comprenden dos o más subgrupos, el subgrupo nombrado en último lugar es el punto de unión, por ejemplo, el sustituyente "aril-alquil C1-C3-" significa un grupo arilo que está unido a un grupo alquil C1-C3-, estando este último unido al núcleo o al grupo al que está unido el sustituyente.
En el caso en que un compuesto de la presente invención se represente en forma de un nombre químico y como una fórmula, en caso de cualquier discrepancia, prevalecerá la fórmula. Puede usarse un asterisco en las subfórmulas para indicar el enlace que está conectado al núcleo de la molécula como se ha definido.
Por ejemplo, la expresión "grupo 3-carboxipropil-" representa el siguiente sustituyente: 13
OH *
2 O en el que el grupo carboxi está unido al tercer átomo de carbono del grupo propilo. Los términos grupos "1metilpropil-", "2,2-dimetilpropil-" o "ciclopropilmetil-" representan los siguientes grupos:
CH3 CH3 *
CH3 *
1 H3C
*
2 3 CH3
El asterisco puede usarse en las sub-fórmulas para indicar el enlace que está conectado al núcleo de la molécula como se ha definido. Muchos de los siguientes términos pueden usarse repetidamente en la definición de una fórmula o grupo y en cada caso tienen uno de los significados dados anteriormente, independientemente entre sí.
A menos que se indique otra cosa, todos los sustituyentes son independientes entre sí. Si, por ejemplo, puede haber una pluralidad de grupos alquilo C1-C6 como sustituyentes en un grupo, en el caso de tres sustituyentes alquilo C1- C6, uno puede representar metilo, otro n-propilo y otro terc-butilo.
Dentro del alcance de esta solicitud, en la definición de los posibles sustituyentes, éstos también se pueden representar en forma de una fórmula estructural. Un asterisco (*) en la fórmula estructural del sustituyente debe entenderse como el punto de unión al resto de la molécula. Además, el átomo del sustituyente que sigue al punto de unión se denomina como el átomo en la posición número 1. Por lo tanto, por ejemplo, los grupos N-piperidinilo (Piperidin-A), 4-piperidinilo (Piperidin-B), 2-tolilo (Tolil-C), 3-tolilo (Tolil-D) y 4-tolilo (Tolil-E) se muestran como se indica a continuación:
*
*
*N
NH Piperidinil-A, Piperidinil-B,
Tolil-C,
*
* Tolil-D y
Tolil-E.
Si no hay ningún asterisco (*) en la fórmula estructural del sustituyente, cada átomo de H puede eliminarse del sustituyente y la valencia liberada de este modo puede actuar como un sitio de unión al resto de una molécula. Por tanto, por ejemplo, (Tolil-F) puede representar 2-tolilo, 3-tolilo, 4-tolilo y bencilo
Tolil-F. El término "sustituido", como se usa en la presente memoria, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo designado se reemplazan por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo designado, y de que la sustitución dé como resultado un compuesto estable.
Por la expresión "opcionalmente sustituido" se entiende, dentro del alcance de la invención, el grupo que se ha mencionado anteriormente, opcionalmente sustituido con un grupo molecular inferior. Los ejemplos de grupos moleculares inferiores, considerados químicamente significativos, son grupos que consisten en 1-200 átomos. Preferiblemente, dichos grupos no tienen un efecto negativo sobre la eficacia farmacológica de los compuestos. Por ejemplo, los grupos pueden comprender:  Cadenas de carbono lineales o ramificadas, opcionalmente interrumpidas con heteroátomos, opcionalmente
sustituidas con anillos, heteroátomos u otros grupos funcionales comunes.  Sistemas de anillos aromáticos o no aromáticos que consisten en átomos de carbono y opcionalmente heteroátomos, que a su vez pueden estar sustituidos con grupos funcionales.
 Varios sistemas de anillos aromáticos o no aromáticos que consisten en átomos de carbono y opcionalmente heteroátomos que pueden estar unidos mediante una o más cadenas de carbono, opcionalmente interrumpidas con heteroátomos, opcionalmente sustituidas con heteroátomos u otros grupos funcionales comunes.
Por la expresión "cadena de carbonos C1-C6 saturada o insaturada, ramificada o sin ramificar" se entiende una cadena de átomos de carbono que está constituida por 1 a 6 átomos de carbono dispuestos en una fila y que
además puede comprender opcionalmente ramificaciones o uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S. Dicha cadena de carbonos puede estar saturada o insaturada comprendiendo dobles o triples enlaces.
Si la cadena de carbonos va a estar sustituida con un grupo que junto con uno o dos átomos de carbono de la cadena de alquileno forme un anillo carbocíclico con 3, 5 ó 6 átomos de carbono, éste incluye los siguientes ejemplos de anillos:
* *
*
*
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* *
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*
* *
;;;; ; y.
La expresión "alquilo C1-Cn", en el que n es un número entero de 2 a n, solo o junto con otro radical, presenta un radical hidrocarburo acíclico, saturado, lineal o ramificado, con 1 a n átomos de C. Por ejemplo, la expresión alquilo C1-C5 incluye los radicales H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- y H3C-CH2-CH(CH2CH3)-. Por la expresión "alquilo C1-C6" (incluyendo aquellos que son parte de otros grupos) se entienden grupos alquilo ramificados y sin ramificar con 1 a 6 átomos de carbono, y por la expresión "alquilo C1-C4" se entienden grupos alquilo ramificados y sin ramificar con 1 a 4 átomos de carbono. Se prefieren grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. Por la expresión "alquilo C1-C3" se refiere a grupos alquilo ramificados o sin ramificar con 1 a 3 átomos de carbono y por la expresión "alquilo C2-C4" se refiere a grupos alquilo ramificados o sin ramificar con 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo con 1-6 átomos de carbono incluyen: metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, nbutilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo o hexilo. Opcionalmente también pueden usarse las abreviaturas Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. para los grupos mencionados. A menos que se indique otra cosa, las definiciones propilo, butilo, pentilo y hexilo incluyen todas las formas isoméricas posibles de los grupos en cuestión. Por lo tanto, por ejemplo, propilo incluye n-propilo e iso-propilo, butilo incluye iso-butilo, secbutilo y terc-butilo, etc.
La expresión "alquileno C1-Cn" en el que n es un número entero de 2 a n, solo o junto con otro radical, representa un radical alquilo divalente de cadena cíclica, lineal o ramificada que contiene de 1 a n átomos de carbono. Por ejemplo el término alquileno C1-C4 incluye -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH(CH3))2- y -C(CH3)(CH2CH3)-. Por la expresión "alquileno C1-C8" (incluyendo aquellos que son parte de otros grupos) se entienden grupos alquileno ramificados y sin ramificar con 1 a 8 átomos de carbono. Por la expresión "alquileno C2-C8" se entienden grupos alquileno ramificados y sin ramificar con 2 a 8 átomos de carbono. Por la expresión "alquileno C2-C6" se entienden grupos alquileno ramificados y sin ramificar con 2 a 6 átomos de carbono. Por la expresión "alquileno C1-C4" se entienden grupos alquileno ramificados y sin ramificar con 1 a 4 átomos de carbono. Por la expresión "alquileno C1-C2" se entienden grupos alquileno ramificados y sin ramificar con 1 a 2 átomos de carbono. Por la expresión "alquileno C0-C4" se entienden grupos alquileno ramificados y sin ramificar con 0 a 4 átomos de carbono, y por lo tanto también está incluido un enlace sencillo. Por la expresión "alquileno C1-C3" se entienden grupos alquileno ramificados y sin ramificar con 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos para alquileno C1-C8 incluyen: metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno, pentileno, 1,1-dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1,2-dimetilpropileno, 1,3-dimetilpropileno, hexileno, heptileno u octileno. A menos que se indique otra cosa, las definiciones de propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno y octileno también incluyen todas las formas isoméricas posibles de los grupos pertinentes con el mismo número de carbonos. Por lo tanto, por ejemplo, propilo también incluye 1-metiletileno y butileno incluye 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno y 1,2-dimetiletileno.
La expresión "alquenilo C2-Cn", se usa para un grupo como se ha definido en la definición para "alquilo C1-Cn" con al menos dos átomos de carbono, si al menos dos de los átomos de carbono de dicho grupo están unidos entre sí mediante un doble enlace. Por la expresión "alquenilo C2-C6" (incluyendo aquellos que son parte de otros grupos) se entienden grupos alquenilo ramificados y sin ramificar con 2 a 6 átomos de carbono y por la expresión "alquenilo C2-C4" se entienden grupos alquenilo ramificados y sin ramificar con 2 a 4 átomos de carbono, con la condición de que tengan al menos un doble enlace. Se prefieren grupos alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos para alquenilos C2-C6 incluyen: etenilo o vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo. A menos que se indique otra cosa, las definiciones de propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo incluyen todas las formas isoméricas posibles de los grupos en cuestión. Por lo tanto, por ejemplo, propenilo incluye 1-propenilo y 2-propenilo, butenilo incluye 1-, 2- y 3-butenilo, 1-metil-1propenilo, 1-metil-2-propenilo, etc.
Por el término "metenileno" se entiende un grupo con 1 átomo de carbono, con la condición de que esté unido mediante un enlace sencillo así como en el otro lado mediante un doble enlace. Debe entenderse que los asteriscos
(*) en la fórmula estructural son los puntos de unión al resto de la molécula, mientras que la valencia del resto de la molécula se libera de este modo un único y un doble enlace que pueden formarse por reemplazo de los hidrógenos adicionales en el sitio de unión si es necesario:
* (metenileno).
La expresión "alquenileno C2-Cn" se usa para un grupo como se ha definido en la definición para "alquileno C1-Cn", con al menos dos átomos de carbono, si al menos dos de los átomos de carbono de dicho grupo están unidos entre sí mediante un doble enlace. Por la expresión "alquenileno C2-C8" (incluyendo aquellos que son parte de otros grupos) se entiende grupos alquenilo ramificados o sin ramificar con 2 a 8 átomos de carbono y por la expresión "alquenileno C2-C6" se refiere a grupos alquenileno ramificados o sin ramificar con 2 a 6 átomos de carbono. Por la expresión "alquenileno C1-C2" se entienden grupos alquenileno con 1 a 2 átomos de carbono, con la condición de que tengan al menos un doble enlace, mientras que por la expresión "alquenileno C1" se entiende "metenileno". Los ejemplos de alquenilenos C2-C8 incluyen: etenileno, propenileno, 1-metiletenileno, butenileno, 1-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno, 1,2-dimetiletenileno, pentenileno, 1,1-dimetilpropenileno, 2,2-dimetilpropenileno, 1,2-dimetilpropenileno, 1,3dimetilpropenileno, hexenileno, heptenileno u octenileno. A menos que se indique otra cosa, las definiciones de propenileno, butenileno, pentenileno y hexenileno, incluyen todas las formas isoméricas posibles de los grupos pertinentes con el mismo número de carbonos. Por lo tanto, por ejemplo, propenilo también incluye 1-metiletenileno y butenileno incluye 1-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno y 1,2-dimetiletenileno.
La expresión "alquinilo C2-Cn", se usa para un grupo como se ha definido en la definición para "alquilo C1-Cn" con al menos dos átomos de carbono, si al menos dos de los átomos de carbono de dicho grupo están unidos entre sí mediante un triple enlace. Por la expresión "alquinilo C2-C6" (incluyendo aquellos que son parte de otros grupos) se entienden grupos alquinilo ramificados y sin ramificar con 2 a 6 átomos de carbono y por la expresión "alquinilo C2-C4" se entienden grupos alquinilo ramificados y sin ramificar con 2 a 4 átomos de carbono, con la condición de que tengan al menos un triple enlace. Los ejemplos para alquinilos C2-C6 incluyen: etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo. A menos que se indique otra cosa, las definiciones de propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo incluyen todas las formas isoméricas posibles de los grupos en cuestión. Por lo tanto, por ejemplo, propinilo incluye 1-propinilo y 2-propinilo, butinilo incluye 1, 2- y 3-butinilo, 1-metil-1-propinilo, 1-metil-2-propinilo, etc.
La expresión "alquinileno C2-Cn" se usa para un grupo como se ha definido en la definición para "alquileno C1-Cn" con al menos dos átomos de carbono, si al menos dos de los átomos de carbono de dicho grupo están unidos entre sí mediante un triple enlace. Por la expresión "alquinileno C2-C8" (incluyendo aquellos que son parte de otros grupos) se entiende grupos alquinileno ramificados o sin ramificar con 2 a 8 átomos de carbono y por la expresión "alquinileno C2-C6" se refiere a grupos alquinileno ramificado y sin ramificar con 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquinilenos C2-C8 incluyen: etinileno, propinileno, 1-metiletinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1,2-dimetiletinileno, pentinileno, 1,1-dimetilpropinileno, 2,2 -dimetilpropinileno, 1,2-dimetilpropinileno, 1,3dimetilpropinileno, hexinileno, heptinileno u octinileno. A menos que se indique otra cosa, las definiciones de propinileno, butinileno, pentinileno y hexinileno, incluyen todas las formas isoméricas posibles de los grupos pertinentes con el mismo número de carbonos. Por lo tanto, por ejemplo, propinilo incluye también 1-metiletinileno, y butinileno incluye 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1,2-dimetiletinileno.
El término "carbociclilo", como se usa solo o junto con otro radical, significa una estructura de anillos mono- bi-o tricíclica que consiste en 3 a 14 átomos de carbono. El término "carbociclo" se refiere a sistemas de anillos totalmente saturados y aromáticos y a sistemas de anillos parcialmente saturados. El término "carbociclo" incluye sistemas condensados, puenteados y espirocíclicos:
Por el término "anillo" se entienden carbociclos, que pueden estar saturados, insaturados o aromáticos, y que comprenden opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S.
5 El término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos mono- o policíclicos saturados o insaturados incluyendo un sistema de anillos aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S(O)r, donde r = 0, 1 ó 2, que consiste en 3 a 14 átomos en el anillo donde ninguno de los heteroátomos es parte del anillo aromático. El término "heterociclo" pretende incluir todas las formas isoméricas posibles.
10 Por lo tanto, el término "heterociclilo" incluye las siguientes estructuras ejemplares que no se representan como radicales de manera que cada forma pueda estar unida a través de un enlace covalente a cualquier átomo siempre que se mantengan las valencias apropiadas:
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O
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S S O O O S OO
5 . Por la expresión "-heterociclilo C3-C8" se entiende anillos heterocíclicos saturados o insaturados de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros que pueden contener uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, mientras que los átomos de carbono se reemplazan por dichos heteroátomos. El anillo puede unirse a la molécula a través de un átomo de carbono o a través de un átomo de nitrógeno, si existe uno. Por la
10 expresión "-heterociclilo C5-C8" se entiende anillos heterocíclicos saturados o insaturados de cinco, seis, siete u ocho miembros que pueden contener uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, mientras que el anillo puede estar unido a la molécula a través de un átomo de carbono o a través de un átomo de nitrógeno, si existe uno. Los ejemplos para heterociclilo C5 incluyen:
, , , , .
15 Ejemplos para heterociclilo C6 incluyen:
, , ,
,, .
Ejemplos para heterociclilo C7 incluyen:
y 5
A menos que se indique lo contrario, un anillo heterocíclico (o "heterociclo") puede estar dotado de un grupo ceto. Los ejemplos incluyen: O
O
O OO O
O
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S
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N
N NO
N
SO2 , , , ,
SO
, , ,
N
O
N N
O
y El término "cicloalquilo C3-Cn", en el que n es un número entero de 3 a n, solo o junto con otro radical, representa un radical hidrocarburo cíclico, saturado sin ramificar con 3 a n átomos de C. Por ejemplo, la expresión cicloalquilo C3-C7 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Por la expresión "cicloalquilo C3-C8" (incluyendo aquellos que son parte de otros grupos) se entienden grupos alquilo cíclicos con 3 a 8 átomos de carbono. De forma análoga, por la expresión "cicloalquilo C3-C6" se entienden grupos alquilo cíclicos con 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilos C3-C8 incluyen: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. A menos que se indique otra cosa, los grupos alquilo cíclicos pueden estar sustituidos con uno o múltiples grupos seleccionados entre metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "cicloalquenilo C3-Cn", en el que n es un número entero de 3 a n, solo o junto con otro radical, representa un radical hidrocarburo cíclico, insaturado pero no aromático, sin ramificar con 3 a n átomos de C, al menos dos de los cuales están unidos entre sí por un doble enlace. Por ejemplo, la expresión cicloalquenilo C37 incluye ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo y cicloheptatrienilo.
Por el término "arilo" (incluyendo aquellos que son parte de otros grupos) se entienden sistemas de anillos aromáticos. El término "arilo", como se usa en la presente memoria, solo o junto con otro radical, representa un grupo monocíclico carbocíclico aromático que contiene 6 átomos de carbono que pueden estar condensados adicionalmente en un segundo grupo carbocíclico de 5 ó 6 miembros que pueden ser aromáticos, saturados o insaturados. Arilo incluye, pero sin limitación, fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahidronaftilo y dihidronaftilo. Por la expresión "arilo C5-C10" (incluyendo los que forman parte de otros grupos) se entienden sistemas de anillos aromáticos con 5 a 10 átomos de carbono. Se prefieren grupos "arilo C6-C10" mientras que los anillos aromáticos tengan de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen: fenilo o naftilo. También se prefieren grupos "arilo C5-C6" mientras que los anillos aromáticos tengan de 5 a 6 átomos de carbono. Se prefieren adicionalmente grupos "arilo C6" mientras que un anillo aromático tenga 6 átomos de carbono. A menos que se indique otra cosa, los sistemas de anillos aromáticos pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "heteroarilo" significa un sistema de anillos mono- o policíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S(O)r, donde r = 0, 1 ó 2, que consiste en 5 a 14 átomos en el anillo, donde al menos uno de los heteroátomos es parte de un anillo aromático. El término "heteroarilo" pretende incluir todas las formas isoméricas posibles.
Por lo tanto, el término "heteroarilo" incluye las siguientes estructuras ejemplares que no se representan como radicales de manera que cada forma pueda estar unida mediante un enlace covalente a cualquier átomo con tal de que se mantengan las valencias apropiadas:
O O
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NN Por el término "heteroarilo C5-C10" (incluyendo aquellos que son parte de otros grupos) se entiende grupos 10 heterocíclicos aromáticos de cinco o seis miembros o anillos heteroarilo bicíclicos de 5-10 miembros que pueden contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, mientras que los átomos de carbono pueden reemplazarse por dichos heteroátomos, y mientras que los anillos contengan tantos dobles enlaces conjugados como sistemas aromáticos se formen. A continuación, se proporcionan ejemplos de grupos aromáticos, heterocíclicos, de cinco, seis o nueve miembros:
NON ONN
N SN S NNN N N O
15 , , , , , , , , ,
N
O
N
N
NN
NN
N N N N N
, , , , , y .
Se prefieren grupos "heteroarilo C5-C6", siempre que los anillos aromáticos sean grupos aromáticos heterocíclicos de
cinco o seis miembros. A menos que se indique otra cosa, estos heteroarilos pueden estar sustituidos con uno o
múltiples grupos seleccionados entre metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo y yodo.
Cuando se usan grupos genéricos combinados, por ejemplo -X-alquil C1-C4-, siendo X un grupo funcional, tal como -CO-, -NH-, -C(OH)- y similares, el grupo funcional X puede estar situado en cualquiera de los extremos de la cadena de -alquilo C1-C4.
Por la expresión "espiro-cicloalquilo C3-C8" (espiro) se entienden anillos espirocíclicos de 3-8 miembros, mientras que el anillo está unido a la molécula a través de un átomo de carbono. Por el término "espiro-heterociclilo C3-C8" (espiro) se entiende anillos espirocíclicos de 3-8 miembros que pueden contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, mientras que los átomos de carbono pueden reemplazarse por dichos heteroátomos. El anillo puede unirse a la molécula a través de un átomo de carbono o a través de un átomo de nitrógeno, si existe uno. A menos que se indique otra cosa, un anillo espirocíclico puede estar dotado de un grupo oxo, metilo o etilo. Los ejemplos incluyen:
, , , y .
"Halógeno", dentro del alcance de la presente invención, representa flúor, cloro, bromo o yodo. A menos que se indique otra cosa, el flúor, cloro y bromo se consideran los halógenos preferidos.
"Enlazador", dentro del alcance de la presente invención, representa un grupo bivalente o un enlace.
Los grupos y restos indicados anteriormente pueden combinarse para formar estructuras más complejas compuestas por cadenas y anillos de carbono o similares.
Compuestos de fórmula general (I) pueden tener grupos ácidos, principalmente grupos carboxilo y/o grupos básicos tales como, por ejemplo, funciones amino. Por lo tanto, los compuestos de fórmula general (I) pueden estar presentes como sales internas, en forma de sales con ácidos inorgánicos farmacéuticamente útiles, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfónico o ácidos orgánicos (tales como, por ejemplo, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido acético) o en forma de sales con bases farmacéuticamente útiles, tales como hidróxidos o carbonatos de metales alcalinos o de metales alcalino-térreos, cinc o hidróxidos de amonio o aminas orgánicas, tales como, por ejemplo, dietilamina, trietilamina y trietanolamina, entre otros.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente memoria para hacer referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que, dentro del alcance del criterio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivas, ni ningún otro problema o complicación, y en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en la presente memoria, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos, en los que el compuesto de partida se modifica preparando sales de ácidos o bases del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos, tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos, tales como ácidos carboxílicos; y similares. Por ejemplo, dichas sales incluyen sales de amoniaco, L-arginina, betaína, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina (2,2'-iminobis(etanol)), dietilamina, 2-(dietilamino)etanol, 2-aminoetanol, etilendiamina, N-etil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido potásico, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, hidróxido sódico, trietanolamina (2,2',2"-nitrilotris(etanol)), trometamina, hidróxido de cinc, ácido acético, ácido 2,2-dicloro-acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, L-ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 2,5dihidroxibenzoico, ácido 4-acetamido-benzoico, ácido (+)-canfórico, ácido (+)-canfor-10-sulfónico, ácido carbónico, ácido cinnámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido decanoico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido etilendiaminatetraacético, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido D-glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, glicina, ácido glicólico, ácido hexanoico, ácido hippúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido isobutírico, ácido DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido laurico, lisina, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido galactárico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido octanoico, ácido oleico, ácido prótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico (ácido embónico), ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido (-)-L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánnico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiocianico, ácido ptoluenosulfónico y ácido undecilénico. Pueden formarse más sales farmacéuticamente aceptables con cationes de metales tales como aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y similares. (véase también Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19). Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto de
partida que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. En general, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad suficiente de la base o ácido apropiado en agua o en un diluyente orgánico, tal como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, o una mezcla de los mismos.
Como se ha mencionado anteriormente en la presente memoria, los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en las sales de los mismos, en particular para su uso farmacéutico, en las sales fisiológica y farmacológicamente aceptables de los mismos. Por otro lado, estas sales pueden estar en forma de las sales de adición de ácidos fisiológica y farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) con ácidos orgánicos o inorgánicos. Por otra parte, si R es hidrógeno, el compuesto de fórmula (I) también puede convertirse por reacción con bases inorgánicas en sales fisiológica y farmacológicamente aceptables con cationes de metales alcalinos y alcalinotérreos como contraión. Las sales de adición de ácidos pueden prepararse, por ejemplo, usando ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. También es posible utilizar mezclas de los ácidos que se han mencionado anteriormente. Las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos de los compuestos de fórmula (I) se preparan preferiblemente usando los hidróxidos e hidruros de metales alcalinos y alcalinotérreos de los mismos, de los cuales se prefieren los hidróxidos e hidruros de metales alcalinotérreos, en particular de sodio y potasio, y en particular se prefieren hidróxido sódico y potásico.
Si se desea, los compuestos de fórmula general (I) pueden convertirse en las sales de los mismos, en particular, para su uso farmacéutico, en sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables con un ácido inorgánico u orgánico. Los ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, ácido succínico, ácido bromhídrico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido tartárico o ácido cítrico. También es posible usar mezclas de los ácidos que se han mencionado anteriormente.
A menos que se indique específicamente otra cosa, a lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dado incluirá los tautómeros y todos los estereoisómeros, isómeros ópticos y geométricos (por ejemplo, enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros E/Z, etc.) y los racematos de los mismos, así como mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados, mezclas de diastereoisómeros o mezclas de cualquiera de las formas anteriores en las que existen dichos isómeros y enantiómeros, así como sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos, tales como, por ejemplo, hidratos, incluyendo solvatos de los compuestos libres o solvatos de una sal del compuesto. Por lo tanto, la invención se refiere a los compuestos en cuestión, opcionalmente en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de los tautómeros, así como en forma de las bases libres o las sales de adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente aceptables, tales como, por ejemplo, sales de adición de ácidos con ácidos hidrohálicos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico o ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido oxálico, fumárico, diglicólico o metanosulfónico.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden aparecer opcionalmente como racematos, pero también pueden obtenerse en forma de enantiómeros/diastereómeros puros.
La invención se refiere a los compuestos en cuestión, opcionalmente en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de tautómeros, así como en forma de las bases libres o las sales de adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente aceptables, tales como, por ejemplo, sales de adición de ácidos con ácidos hidrohálicos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico o ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido oxálico, fumárico, diglicólico o metanosulfónico.
Los compuestos de acuerdo con formula (I), de acuerdo con la invención, tienen los significados que se han descrito anteriormente en la presente memoria, mientras que las realizaciones preferidas en particular definidas por R1,R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, R19, R19´, R20, R20´, L1, E, G, Z, Q y n en cada caso se seleccionan independientemente entre sí.
Aplicaciones terapéuticas
Las sustancias de ejemplo anteriores se han ensayado en la unión a CCR2 usando un ensayo de unión como se describe a continuación en esta memoria:
Cultivo celular:
Se cultivaron células THP-1 (células de leucemia monocítica aguda humana) en condiciones estandarizadas a 37ºC y 5% de CO2 en un incubador humidificado. Las células THP-1 se cultivaron en medio RPMI 1640 (Gibco 21875) que contenía MEM-NEAA al 1% (Gibso 11140), L-glutamina 2 mM, bicarbonato de sodio 1,5 g/l, glucosa 4,5 g/l, HEPES 10 mM y piruvato de sodio 1,0 mM, al 90%; suero de ternero fetal al 10% (FCS Gibco 10500-064). Se prepararon membranas a partir de células THP-1. Las células THP-1 se centrifugaron a 300 x g a 4ºC durante 10 min. El sedimento celular se volvió a suspender en solución salina tamponada con fosfato (PBS, incluyendo Pefabloc 10 μM y una mezcla "completa" de inhibidor de proteasa, Boehringer Mannheim (1 comprimido/50 ml)) , a una
concentración de 80 células/ ml. La preparación de membrana se llevó a cabo por alteración de las células por descomposición con nitrógeno (a 50 bar, durante 1 h) en una "bomba de nitrógeno" (Parr Instrument). Los restos celulares se separaron por centrifugación (800 x g a 4ºC, 1 min). Los sobrenadantes se centrifugaron a 80000 x g, 4ºC durante 30 min para sedimentar las membranas celulares. Normalmente se obtenían 50 mg de proteína (ensayo
5 Bradford) a partir de 1 x 10E9 células. Las membranas se volvieron a suspender en HEPES 25 mM, MgCl2 25 mM, CaCl2 1 mM, glicerina al 10% para el almacenamiento en alícuotas a -80ºC en HEPES 25 mM, MgCl2 25 mM, CaCl2 1 mM, glicerina al 10% y se almacenaron a -80ºC.
Ensayo de unión al receptor de membrana:
10 Perkin Elmer NEX 332 Jod 125 MCP-1, Solución madre: 2200 Ci/mmol disuelto en 2000 µl de tampón de ensayo, almacenado a - 20ºC. La membrana de THP-1 se ajustó con HEPES 25 mM, pH 7,2; MgCl2 5 mM; CaCl2 0,5 mM; tampón de ensayo BSA al 0,2% a una concentración de 2,5 µg/15 µl. Las perlas Amersham Biosciences PVT-WGA (RPNQ0001) se ajustaron con tampón de ensayo a una concentración de 0,24 mg/30 µl. Para preparar la
15 suspensión de membranas-perlas, las membranas y las perlas se incubaron durante 30 min a TA con rotación (60 rpm) con una relación de 1:2, Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO al 100% a una concentración de 10 mM y se diluyen más con DMSO al 100% a 1 mM. Todas las diluciones adicionales de los compuestos se obtuvieron con tampón de ensayo, DMSO final al 1%. Se incubaron los compuestos, suspensión de membranasperlas y [125I]MCP-1 (aprox. 25000 cpm/10 µl). La radiactividad unida se determinó por recuento de centelleo
20 después de 8 h. La determinación de la afinidad de los compuestos de ensayo (constante de disociación hKi) se calcula mediante el ajuste iterativo de los datos experimentales usando el programa "easy sys", que se basa en la ley de acción de masas (Schittkowski K. (1994), Numerische Mathematik, Vol. 68, 129-142).
Se ha descubierto que todos los ejemplos a los que se ha hecho referencia tienen una actividad en este ensayo de 25 10 µM o menos.
Ejemplo
hKi
1
8
2
151
3
203
4
26
5
237
6
190
7
36
8
185
9
13
10
142
11
53
12
27
13
486
14
479
Ejemplo
hKi
15
24
16
11
17
11
18
10
19
162
20
11
21
11
22
11
23
494
24
4
25
418
26
6
27
12
28
658
Ejemplo
hKi
29
4
30
5
31
276
32
333
33
148
34
63
35
96
36
51
37
25
38
6
39
287
40
26
41
3
42
8
Ejemplo
hKi
43
39
44
166
45
6
46
302
47
94
48
7
49
4
50
9
51
8
52
1
53
2
54
28
Ejemplo
hKi
28a
45
28b
0,5
28c
0,4
28d
12
28e
20
Ejemplo
hKi
53a
7
53b
20
53c
98
53d
19
53e
16
28f
78
28 g
8
28h
4
28i
221
28j
1
28k
3
53f
12
53 g
16
53h
2
53i
2
53j
21
53k
9
53l
0,5
53m
0,3
Ejemplo
hKi
54a
5
28l
2
28m
1
28n
38
53n
5
53o
1
53p
0,8
53q
1
53r
0,8
53s
0,2
53t
0,4
53u
3
53v
7
53w
0,6
53x
9
53y
16
53z
3
Ejemplo
hKi
53aa
2
53ab
1
53ac
0,8
53hasta
0,3
53ae
0,4
53af
8
53ag
5
53ah
0,8
53ai
1,1
53aj
0,7
53ak
0,8
53al
0,4
53am
0,3
55
311
56
802
57
1802
58
1134
59
263
60
733
Basándose en la capacidad de las sustancias descritas por la fórmula (I) a unirse eficazmente a CCR2, se puede prever una variedad de aplicaciones terapéuticas. La presente invención proporciona un método para modular o tratar al menos una enfermedad relacionada con MCP-1, en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, conocida en la técnica o descrita en esta memoria, usando al menos un antagonista de CCR2 de la presente invención. La presente invención también proporciona un método para modular o tratar al menos una enfermedad relacionada con MCP-1, en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, que incluye, pero no se limita, al menos una de enfermedad maligna, enfermedad metabólica, una enfermedad relacionada con el sistema inmune o inflamatoria, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad infecciosa o una enfermedad neurológica. Dichas afecciones se seleccionan de, pero no se limitan a, enfermedades y afecciones mediadas por la adhesión celular y/o la angiogénesis. Dichas enfermedades o afecciones incluyen un trastorno o enfermedad inmune, un trastorno o enfermedad cardiovascular, un trastorno o enfermedad infecciosa, maligna y/o neurológica, u otras afecciones relacionadas con MCP-1 conocidas o especificadas. En particular, los antagonistas de CCR2 son útiles para el tratamiento de enfermedades que implican inflamación, tal como EPOC, angiogénesis tales como una enfermedad de los ojos y enfermedad neoplásica, remodelación tisular tal como reestenosis y proliferación de determinados tipos de células, en particular carcinomas de células epiteliales y escamosas. Las indicaciones particulares incluyen el uso en el tratamiento de la aterosclerosis, reestenosis, metástasis de cáncer, artritis reumatoide, retinopatía diabética y degeneración macular. Los antagonistas también pueden ser útiles en el tratamiento de diferentes enfermedades fibróticas tales como la fibrosis pulmonar idiopática, nefropatía diabética, hepatitis y cirrosis. Por lo tanto, la presente invención proporciona un método para modular o tratar al menos una enfermedad relacionada con CCR2, en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, conocida en la técnica o descrita en esta memoria, usando al menos un antagonista de CCR2 de la presente invención. A continuación se discuten indicaciones particulares:
Enfermedades pulmonares
La presente invención también proporciona un compuesto para uso en el tratamiento de al menos una enfermedad maligna en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, incluyendo, pero sin limitar, al menos una de: neumonía; absceso pulmonar; enfermedades pulmonares profesionales causadas por agentes en forma de polvos, gases o neblinas; asma, bronquiolitis fibrosa obliterante, insuficiencia respiratoria, enfermedades de hipersensibilidad de los pulmones incluyendo neumonitis por hipersensibilidad (alveolitis alérgica extrínseca), aspergilosis broncopulmonar alérgica, y reacciones a fármacos; síndrome disneico del adulto (SDA), síndrome de Goodpasture, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC), enfermedades pulmonares intersticiales idiopáticas tales como fibrosis pulmonar idiopática y sarcoidosis, neumonía intersticial descamativa, neumonía intersticial aguda, enfermedad pulmonar intersticial asociada con bronquiolitis respiratoria, bronquiolitis idiopática obliterante con neumonía organizada, neumonitis intersticial linfocítica, granulomatosis de células de Langerhans, hemosiderosis pulmonar
idiopática; bronquitis aguda, proteinosis alveolar pulmonar, bronquiectasia, trastornos pleurales, atelectasia, fibrosis quística, y tumores de los pulmones y embolia pulmonar.
Enfermedades malignas
La presente invención también proporciona un compuesto para uso en el tratamiento de al menos una enfermedad maligna en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, incluyendo, pero sin limitar, al menos una de: leucemia, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda (ALL), ALL de células B, células T o FAB, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mielocítica crónica (CML), leucemia linfocítica crónica (CLL), tricoleucemia, síndrome mielodisplásico (MDS), un linfoma, enfermedad de Hodgkin, un linfoma maligno, linfoma no hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, carcinoma colorrectal, carcinoma pancreático, carcinoma de células renales, cáncer de mama, carcinoma nasofaríngeo, histiocitosis maligna, síndrome paraneoplásico/hipercalcemia de tumor maligno, tumores sólidos, adenocarcinomas, carcinomas de células escamosas, sarcomas, melanoma maligno, particularmente melanoma metastásico, hemangioma, enfermedad metastásica, resorción ósea relacionada con cáncer, dolor óseo relacionado con cáncer, y similares.
Enfermedades relacionadas con el sistema inmune
La presente invención también proporciona un compuesto para uso en el tratamiento de al menos una enfermedad relacionada con el sistema inmune, en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, incluyendo, pero sin limitar, al menos una de artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis reumatoide juvenil de comienzo sistémico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, úlcera gástrica, artropatías seronegativas, osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípido, iridociclitis, uveítis, neuritis óptica, fibrosis pulmonar idiopática, vasculitis sistémica/granulomatosis de Wegener, sarcoidosis, orquitis, procedimientos de reversión de la vasectomía, enfermedades alérgicas atópicas, asma, rinitis alérgica, eccema, dermatitis alérgica de contacto, conjuntivitis alérgica, neumonitis por hipersensibilidad, trasplantes, rechazo de trasplante de órgano, enfermedad de injerto contra huésped, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, síndrome séptico, septicemia por gram positiva, septicemia por gram negativa, septicemia con cultivo negativo, septicemia fúngica, fiebre neutropénica, septicemia urinaria, meningococcemia, hemorragia por traumatismo, quemaduras, exposición a radiación ionizante, pancreatitis aguda, síndrome disneico agudo en el adulto, artritis reumatoide, hepatitis inducida por alcohol, patologías inflamatorias crónicas, sarcoidosis, patología de Crohn, anemia de células falciformes, diabetes, nefrosis, enfermedades atópicas, reacciones por hipersensibilidad, rinitis alérgica, fiebre del heno, rinitis perenne, conjuntivitis, endometriosis, asma, urticaria, anafilaxis sistémica, dermatitis, anemia perniciosa, enfermedades hemolíticas, trombocitopenia, rechazo de injerto de cualquier órgano o tejido, rechazo de trasplante de riñón, rechazo de trasplante de corazón, rechazo de trasplante de hígado, rechazo de trasplante de páncreas, rechazo de trasplante de pulmón, rechazo de trasplante de médula ósea (TMO), rechazo de aloinjerto de piel, rechazo de trasplante de cartílago, rechazo de injerto de hueso, rechazo de trasplante de intestino delgado, rechazo de implante de timo fetal, rechazo de trasplante de paratiroides, rechazo de xenoinjerto de cualquier órgano o tejido, rechazo de aloinjerto, reacciones por hipersensibilidad antirreceptor, enfermedad de Graves, enfermedad de Raynoud, diabetes resistente a insulina de tipo B, asma, miastenia grave, citotoxicidad mediada por anticuerpo, reacciones de hipersensibilidad de tipo IV, lupus eritematoso sistémico, síndrome de POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal, y síndrome de cambios en la piel), polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal, síndrome de cambios en la piel, síndrome antifosfolípido, pénfigo, esclerodermia, enfermedad del tejido conjuntivo mixto, enfermedad de Addison idiopática, diabetes mellitus, hepatitis activa crónica, cirrosis biliar primaria, vitíligo, vasculitis, síndrome de cardiotomía post-IM, hipersensibilidad de tipo IV, dermatitis de contacto, neumonitis por hipersensibilidad, rechazo de aloinjerto, granulomas debidos a organismos intracelulares, sensibilidad a fármacos, enfermedad de Wilson metabólica/idiopática, hemocromatosis, deficiencia de alfa-1-antitripsina, retinopatía diabética, tiroiditis de hashimoto, osteoporosis, evaluación del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal, cirrosis biliar primaria, tiroiditis, encefalomielitis, caquexia, fibrosis quística, enfermedad pulmonar crónica neonatal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), linfohistiocitosis hemofagocítica familiar, afecciones dermatológicas, psoriasis, alopecia, síndrome nefrótico, nefritis, nefritis glomerular, insuficiencia renal aguda, hemodiálisis, uremia, toxicidad, preeclampsia, terapia con OKT3, terapia con anti-CD3, terapia con citocinas, quimioterapia, terapia con radiación (p. ej., incluyendo, pero sin limitar, astenia, anemia, caquexia, y similares), intoxicación crónica por salicilato, y similares.
Enfermedades cardiovasculares
La presente invención también proporciona un compuesto para uso en el tratamiento de al menos una enfermedad cardiovascular en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, incluyendo, pero no limitado a, al menos una de síndrome de aturdimiento miocárdico, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular isquémico, hemorragia, arteriosclerosis, aterosclerosis, reestenosis, enfermedad arteriosclerótica diabética, hipertensión, hipertensión arterial, hipertensión renovascular, síncope, choque, sífilis del sistema cardiovascular, insuficiencia cardiaca, cor pulmonale, hipertensión pulmonar primaria, arritmias cardiacas, latidos ectópicos auriculares, aleteo auricular, fibrilación auricular (sostenida o paroxística), síndrome postperfusión, respuesta inflamatoria durante derivación cardiopulmonar, taquicardia auricular caótica o multifocal, taquicardia regular con QRS estrecho, arritmias específicas, fibrilación ventricular, arritmias del haz de
His, bloqueo atrioventricular, bloqueo de la ramificación del haz, trastornos isquémicos miocárdicos, enfermedad arterial coronaria, angina de pecho, infarto de miocardio, cardiomiopatía, cardiomiopatía congestiva dilatada, cardiomiopatía restrictiva, enfermedad de válvulas del corazón, endocarditis, enfermedad pericárdica, tumores cardiacos, aneurismas aórticos y periféricos, disección aórtica, inflamación de la aorta, oclusión de la aorta abdominal y sus ramificaciones, trastornos vasculares periféricos, trastornos arteriales oclusivos, enfermedad aterosclerótica periférica, tromboangeitis obliterante, enfermedades arteriales periféricas funcionales, fenómeno y enfermedad de Raynaud, acrocianosis, eritromelalgia, enfermedades venosas, trombosis venosas, venas varicosas, fístula arteriovenosa, linfedema, lipedema, angina inestable, lesión por reperfusión, síndrome postbomba, lesión por isquemia-reperfusión, y similares. Dicho método puede comprender opcionalmente administrar una cantidad eficaz de una composición o composición farmacéutica que comprende al menos un antagonista de CCR2, a una célula, tejido, órgano, animal o paciente que necesite dicha modulación, tratamiento o terapia.
Enfermedades neurológicas
La presente invención también proporciona un compuesto para uso en el tratamiento de al menos una enfermedad neurológica en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, incluyendo, pero sin limitar, al menos una de: dolor inflamatorio, dolor crónico, dolor neuropático tal como dolor de la parte inferior de la espalda, dolor de caderas, dolor de piernas, neuralgia no herpética, neuralgia post-herpética, neuropatía diabética, dolor inducido por lesiones nerviosas, dolor neuropático relacionado con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), traumatismo craneal, lesiones nerviosas provocadas por toxinas y quimioterapia, dolor de miembro fantasma, esclerosis múltiple, avulsiones de la raíz del nervio, mononeuropatía traumática dolorosa, polineuropatía dolorosa, síndrome de dolor talámico, dolor post-ictus, lesión del sistema nervioso central, dolor post-quirúrgico, síndrome del túnel carpiano, neuralgia trigeminal, síndrome post-mastectomía, síndrome post-toracotomía, dolor de muñón, dolor de movimientos repetitivos, hiperalgesia y alodinia asociadas a dolor neuropático, alcoholismo y otros dolores inducidos por fármacos; enfermedades neurodegenerativas, esclerosis múltiple, cefalea migrañosa, complejo de demencia relacionado con el SIDA, enfermedades desmielinizantes, tales como esclerosis múltiple y mielitis transversal aguda; trastornos extrapiramidales y cerebelosos tales como lesiones del sistema corticoespinal; trastornos de los ganglios basales o cerebelosos; trastornos de movimiento hipercinético tales como Corea de Huntington y corea senil; trastornos del movimiento inducidos por fármacos, tales como los inducidos por los fármacos que bloquean los receptores de dopamina del SNC; trastornos del movimiento hipocinéticos, tal como enfermedad de Parkinson; parálisis supranuclear progresiva; lesiones estructurales del cerebelo; degeneraciones espinocerebelosas, tales como ataxia espinal, ataxia de Friedreich, degeneraciones corticales cerebelosas, degeneraciones de sistemas múltiples (Mencel, Dejerine-Thomas, Shi-Drager, y Machado-Joseph); trastornos sistémicos (enfermedad de Refsum, abetalipoproteinemia, ataxia, telangiectasia, y trastorno multisistémico mitocondrial); trastornos desmielinizantes del núcleo, tales como esclerosis múltiple, mielitis transversal aguda; y trastornos de la unidad motora tales como atrofias musculares neurogénicas (degeneración de células del asta anterior, tales como esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal infantil y atrofia muscular espinal juvenil); enfermedad de Alzheimer; síndrome de Down en la mediana edad; enfermedad con cuerpos de Lewy difusos; demencia senil del tipo de cuerpos de Lewy; síndrome de Wernicke-Korsakoff; alcoholismo crónico; enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; panencefalitis esclerosante subaguda, enfermedad de Hallerrorden-Spatz; y demencia pugilística, y similares.
Afecciones fibróticas
Además de las afecciones y enfermedades descritas antes, la presente invención también proporciona un compuesto para uso en el tratamiento de afecciones fibróticas de diferentes etiologías tales como fibrosis hepática (incluyendo pero sin limitar a cirrosis inducida por alcohol, cirrosis inducida por virus, hepatitis inducida autoinmune); fibrosis pulmonar (incluyendo, pero no limitado a esclerodermia, fibrosis pulmonar idiopática); fibrosis renal (incluyendo pero no limitado a esclerodermia, nefritis diabética, nefritis glomerular, nefritis lúpica); fibrosis dérmica (incluyendo pero no limitado a esclerodermia, cicatrices hipertróficas y queloides, quemaduras); mielofibrosis; neurofibromatosis; fibroma; fibrosis intestinal; y adhesiones fibróticas que resultan de procedimientos quirúrgicos. La presente invención también proporciona un compuesto para uso en el tratamiento de al menos una herida, traumatismo o lesión de tejido o afección crónica resultante de o relacionada con ellos, en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, incluyendo, pero sin limitación, al menos uno de: lesión corporal o un traumatismo asociado con cirugía, incluyendo cirugía torácica, abdominal, craneal u oral; o en el que la herida se selecciona entre el grupo que consiste en heridas asépticas, heridas de contusiones, heridas de incisiones, heridas laceradas, heridas no penetrantes, heridas abiertas, heridas penetrantes, heridas perforantes, heridas de punción, heridas sépticas, infartos y heridas subcutáneas; o en el que la herida se selecciona entre el grupo que consiste en úlceras isquémicas, úlceras por presión, fístulas, picaduras graves, quemaduras térmicas y heridas en el sitio donante; o en el que la herida es una herida aftosa, una herida traumática o una herida asociada con herpes. Las heridas del sitio donante son heridas que se producen, por ejemplo, en relación con la retirada de tejido duro de una parte del cuerpo a otra parte del cuerpo, por ejemplo, en relación con trasplantes. Las heridas que resultan de dichas operaciones son muy dolorosas y por lo tanto la mejora de la curación es muy valiosa. La fibrosis de heridas también se puede tratar con terapia de antagonista de CCR2, ya que las primeras células que invaden la zona de la herida son neutrófilos seguidos de monocitos que se activan por macrófagos. Se cree que los macrófagos son esenciales para la curación eficaz de la herida, en cuanto que son responsables de la fagocitosis de organismos patógenos y depuradores de restos tisulares. Además, liberan numerosos factores implicados en los posteriores sucesos del
proceso de curación. Los macrófagos atraen fibroblastos que empiezan la producción de colágeno. Casi todos los procesos de reparación de tejido incluyen la formación temprana de tejido conjuntivo, una estimulación de éste y los procesos posteriores mejoran la curación del tejido, sin embargo, la sobreproducción de tejido conjuntivo y colágeno pueden conducir a un tejido fibrótico caracterizado como inelástico e hipóxico. El antagonista de CCR2 de la invención se puede usar en métodos para modular, tratar o prevenir dichas secuelas de la curación de heridas.
Otros usos terapéuticos de los antagonistas de CCR2
La presente invención también proporciona un compuesto para uso en el tratamiento de al menos una enfermedad infecciosa en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, incluyendo, pero sin limitar, al menos una de: infección bacteriana aguda o crónica, procesos parasitarios o infecciosos agudos y crónicos, incluyendo infecciones bacterianas, virales y fúngicas, infección por VIH, neuropatía por VIH, meningitis, hepatitis (A, B o C, o similar), artritis séptica, peritonitis, neumonía, epiglotitis, E. coli 0157:h7, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombolítica, malaria, fiebre hemorrágica de dengue, leishmaniasis, lepra, síndrome de choque tóxico, miositis estreptocócica, gangrena gaseosa, tuberculosis por Mycobacterium, Mycobacterium avium intracellulare, neumonía por Pneumocystis carinii, enfermedad inflamatoria pélvica, orquitis epididimitis, legionela, enfermedad de Lyme, influenza A, virus de epstein-barr, síndrome hemofagocítico asociado a virus, encefalitis viral, meningitis aséptica y similares. Cualquier método de la presente invención puede comprender administrar una cantidad eficaz de una composición o composición farmacéutica que comprende al menos un antagonista de CCR2, a una célula, tejido, órgano, animal o paciente que necesite dicha modulación, tratamiento o terapia.
Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, estos compuestos también son útiles para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares.
Combinaciones
Los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar por sí mismos o combinados con otras sustancias activas de fórmula (I) de acuerdo con la invención. Si se desea, los compuestos de fórmula (I) también se pueden usar combinados con otras sustancias farmacológicamente activas. Es preferible usar para este fin sustancias activas seleccionadas por ejemplo entre agonistas de receptores β2-adrenérgicos (betamiméticos de acción corta y acción prolongada), anti-colinérgicos (de acción corta y de acción prolongada), esteroides anti-inflamatorios (corticosteroides orales y tópicos), cromoglicato, metilxantina, miméticos de glucocorticoides disociados, inhibidores de PDE3, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE7, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, agonistas de dopamina, estatinas, antagonistas de PAF, derivados de Lipoxina A4, moduladores de FPRL1, antagonistas del receptor de LTB4 (BLT1, BLT2), antagonistas del receptor de Histamina H1, antagonistas del receptor de Histamina H4, antagonistas dobles de receptores de Histamina H1/H3, inhibidores de la PI3-quinasa, inhibidores de tirosina quinasas no receptoras como por ejemplo LYN, LCK, SYK (inhibidores de tirosina quinasas esplénicas), ZAP-70, FYN, BTK o ITK, inhibidores de MAP quinasas como por ejemplo p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 o SAP, inhibidores de la ruta de señalización de NF-kappaB como por ejemplo inhibidores de la IKK2 quinasa, inhibidores de iNOS (inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducible), inhibidores de MRP4, antagonistas de leucotrieno, inhibidores de la biosíntesis de leucotrieno como por ejemplo inhibidores de la 5-Lipooxigenasa (5-LO), inhibidores de cPLA2, inhibidores de la Leucotrieno A4 Hidrolasa o inhibidores de FLAP, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) incluyendo inhibidores de la COX-2, antagonistas de CRTH2, moduladores del receptor de DP1, antagonistas del receptor de tromboxano, antagonistas de CCR1, antagonistas de CCR4, antagonistas de CCR5, antagonistas de CCR6, antagonistas de CCR7, antagonistas de CCR8, antagonistas de CCR9, antagonistas de CCR10, antagonistas de CCR11, antagonistas de CXCR1, antagonistas de CXCR2, antagonistas de CXCR3, antagonistas de CXCR4, antagonistas de CXCR5, antagonistas de CXCR6, antagonistas de CX3CR1, antagonistas de Neuroquinina (NK1, NK2), moduladores del receptor de Esfingosina 1-Fosfato, inhibidores de la Esfingosina 1-Fosfato liasa, moduladores del receptor de adenosina, como por ejemplo agonistas A2a, moduladores de receptores purinérgicos como por ejemplo inhibidores de P2X7, activadores de la Histona Desacetilasa (HDAC), antagonistas de bradiquinina (BK1, BK2), inhibidores de TACE, moduladores de PPAR gamma, inhibidores de la Rho-cinasa, inhibidores de la enzima conversora de interleucina 1-beta (ICE), moduladores del receptor tipo Peaje (TLR), inhibidores de la HMG-CoA reductasa, antagonistas de VLA-4, inhibidores de ICAM-1, agonistas de SHIP, antagonistas del receptor GABAa, inhibidores de ENaC, moduladores del receptor de melanocortina (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R), antagonistas de CGRP, antagonistas de endotelina, antagonistas de TNFα, anticuerpos anti-TNF, anticuerpos anti-GM-CSF, anticuerpos anti-CD46, anticuerpos anti-IL-1, anticuerpos anti-IL-2, anticuerpos antiIL-4, anticuerpos anti-IL-5, anticuerpos anti-IL-13, anticuerpos anti-IL-4/IL-13, anticuerpos anti-TSLP, anticuerpos anti-OX40, mucorreguladores, agentes inmunoterápicos, compuestos contra la inflamación de las vías respiratorias, compuestos contra la tos, fármacos antivirales, agosnistas del receptor de opiato, agonistas de canabinoides, bloqueantes de canales de sodio, bloqueantes de canales de calcio tipo N, moduladores serotoninérgicos y noradrenérgicos, inhibidores de la bomba de protones, anestésicos locales, agonistas y antagonistas de VR1, agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina, antagonistas del receptor de P2X3, angonistas y antagonistas de NGF, antagonistas de NMDA, moduladores de canales de potasio, moduladores de GABA, moduladores serotoninérgicos y noradrenérgicos, fármacos anti migrañosos.
Los betamiméticos usados son preferiblemente compuestos seleccionados entre albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clembuterol, fenoterol, formoterol, arformoterol, zinterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmeterol, salmefamol, soterenol, sulfonterol, tiaramida, terbutalina, tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-bencil-sulfonamida, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona, 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-bencimidazolil)-2metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8-(1hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-tercbutilamino)etanol, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-fenoxi-acetato etil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1hidroxi-2-[2-(ácido 4-fenoxi-acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[1,1-dimetil-2-(2,4,6trimetilfenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1-dimetiletilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3ona, ácido 4-(4-{2-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)butírico, 8-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 1-(4etoxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol, opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros, diastereómeros de los mismos y opcionalmente en forma de las sales de adición de ácidos, solvatos
o hidratos farmacológicamente aceptables de los mismos.
Preferiblemente, los betamiméticos se seleccionan entre bambuterol, bitolterol, carbuterol, clembuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tolubuterol, 3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)- bencenosulfonamida, 5-[2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona, 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc-butilamino)etanol, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-fenoxi-acetato de etil)-1,1-dimetiletilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(ácido 4-fenoxi-acético)-1,1-dimetil-etilamino]etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etilfenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-1,1-dimetiletilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, ácido 4-(4-{2-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)-butírico, 8-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(tercbutilamino)etanol, opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros, diastereoisómeros de los mismos y opcionalmente en forma de las sales de adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables de los mismos.
Betamiméticos particularmente preferidos se seleccionan entre fenoterol, formoterol, salmeterol, 3-(4-{6-[2-hidroxi-2(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-bencenosulfonamida, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona, 1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-fenoxiacetato de etil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(ácido 4-fenoxiacético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, ácido 4-(4-{2-[2hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)-butírico, 8-{2-[2-(3,4difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H
1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros, diastereoisómeros de los mismos y opcionalmente en forma de las sales de adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables de los mismos.
De estos betamiméticos, los que se prefieren particularmente de acuerdo con la invención son formoterol, salmeterol, 3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-bencenosulfonamida, 6hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi2-[2-(4-fenoxi-acetato de etilo)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2(ácido 4-fenoxi-acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-1,1-dimetiletilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, ácido 4-(4-{2-[2hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)-butírico, 8-{2-[2-(3,4difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 5-[2-(5,6-dietil-indan-2ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona, opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros, diastereómeros de los mismos y opcionalmente en forma de las sales de adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables de los mismos.
Los anticolinérgicos usados son preferiblemente compuestos seleccionados entre sales de tiotropio, sales de oxitropio, sales de flutropio, sales de ipratropio, sales de glicopirronio, sales de trospio, metobromuro de 2,2difenilpropionato de tropenol, metobromuro de 2,2-difenilpropionato de escopina, metobromuro de 2-fluoro-2,2difenilacetato de escopina, metobromuro de 2-fluoro-2,2-difenilacetato de tropenol, metobromuro de 3,3',4,4'tetrafluorobencilato de tropenol, metobromuro de 3,3,4,4'-tetrafluorobencilato de escopina, metobromuro de 4,4'difluorobencilato de tropenol, metobromuro de 4,4'-difluorobencilato de escopina, metobromuro de 3,3'difluorobencilato de tropenol, metobromuro de 3,3'-difluorobencilato de escopina, metobromuro de 9-hidroxi-fluoreno9-carboxilato de tropenol, metobromuro de 9-fluoro-fluoreno-9-carboxilato de tropenol, metobromuro de 9-hidroxifluoreno-9-carboxilato de escopina, metobromuro de 9-fluoro-fluoreno-9-carboxilato de escopina, metobromuro de 9metil-fluoreno-9-carboxilato de tropenol, metobromuro de 9-metil-fluoreno-9-carboxilato de escopina, metobromuro de bencilato de ciclopropiltropina, metobromuro de 2,2-difenilpropionato de ciclopropiltropina, metobromuro de 9hidroxi-xanteno-9-carboxilato de ciclopropiltropina, metobromuro de 9-metil-fluoreno-9-carboxilato de ciclopropiltropina, metobromuro de 9-metil-xanteno-9-carboxilato de ciclopropiltropina, metobromuro de 9-hidroxifluoreno-9-carboxilato de ciclopropiltropina, metobromuro de 4,4-difluorobencilato de metil-ciclopropiltropina, metobromuro de 9-hidroxi-xanteno-9-carboxilato de tropenol, metobromuro de 9-hidroxi-xanteno-9-carboxilato de escopina, metobromuro de 9-metil-xanteno-9-carboxilato de tropenol, metobromuro de 9-metil-xanteno-9-carboxilato de escopina, metobromuro de 9-etil-xanteno-9-carboxilato de tropenol, metobromuro de 9-difluorometil-xanteno-9carboxilato de tropenol, metobromuro de 9-hidroximetil-xanteno-9-carboxilato de escopina, opcionalmente en forma de los solvatos o hidratos de los mismos. En las sales mencionadas anteriormente los cationes tiotropio, oxitropio, flutropio, ipratropio, glicopirronio y trospio son los principios farmacológicamente activos. Como aniones, las sales anteriormente mencionadas pueden contener preferiblemente cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato o p-toluenosulfonato, aunque se prefieren como contraiones cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato. De todas las sales, se prefieren particularmente los cloruros, bromuros, yoduros y metanosulfonatos. Tiene una importancia particular el bromuro de tiotropio. En el caso del bromuro de tiotropio, las combinaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención lo contienen preferiblemente en forma del monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino, que se conoce del documento WO 02/30928, Si el bromuro de tiotropio se usa en forma anhidra en las combinaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, se prefiere usar el bromuro de tiotropio cristalino anhidro, que se conoce del documento WO 03/000265,
Corticosteroides usados en esta memoria son preferiblemente compuestos seleccionados entre prednisolona, prednisona, butixocortpropionato, flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, dexametasona, betametasona, deflazacort, RPR-106541, NS-126, 6,9-difluoro-17-[(2furanilcarbonil)oxi]-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotionato de (S)-fluorometilo y 6,9-difluoro-11hidroxi-16-metil-3-oxo-17-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17-carbotionato de (S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3 S-ilo), opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros o diastereoisómeros de los mismos y opcionalmente en forma de las sales y derivados, solvatos y/o hidratos de los mismos. Se prefiere en particular el esteroide seleccionados entre flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, dexametasona, NS-126, 6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotionato de (S)-fluorometilo y 6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3oxo-17-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17-carbotionato de (S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ilo), opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros o diastereoisómeros de los mismos y opcionalmente en forma de las sales y derivados, solvatos y/o hidratos de los mismos. Se prefiere en particular el esteroide seleccionado entre budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida y 6,9difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotionato de (S)-fluorometilo, opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros o diastereoisómeros de los mismos y opcionalmente en
forma de las sales y derivados, solvatos y/o hidratos de los mismos. Cualquier referencia a los esteroides incluye una referencia a cualquiera de sus sales o derivados, hidratos o solvatos que puedan existir. Los ejemplos de las posibles sales y derivados de los esteroides pueden ser: sales de metales alcalinos, tales como, por ejemplo, sales de sodio o potasio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrogeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos de los mismos.
Inhibidores de PDE4 que se pueden usar son preferiblemente compuestos seleccionados entre enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrina, lirimilast, arofilina, atizoram, D-4396 (Sch-351591), AWD-12281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida, (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,Ndiisopropilbenzamida, (R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona, 3-(ciclopentiloxi-4metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotioureido]bencil)-2-pirrolidona, ácido cis[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4metoxifenil)ciclohexano-1-carboxílico], 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan1-ona, cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol], (R)-(+)-[4-(3-ciclopentiloxi-4metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato de etilo, (S)-(-)-[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato de etilo, 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y 9-ciclopentil-5,6dihidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros o diastereoisómeros y opcionalmente en forma de las sales de adición de ácidos, solvatos y/o hidratos de los mismos farmacológicamente activos.
Los inhibidores de PDE4 usados son compuestos seleccionados entre enprofilina, rofmmilast, ariflo (cilomilast), arofilina, atizoram, AWD-12-281 (GW-842470), T-440, T-2585, PD-168787, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida, cis[4-ciano-4(ácido 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilciclohexano-1-carboxílico], 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona, cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol], 9ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros
o diastereoisómeros y opcionalmente en forma de las sales de adición de ácidos, solvatos y/o hidratos de los mismos farmacológicamente activos.
Por sales de adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables con los cuales los inhibidores de PDE4 mencionados pueden formarlas, se entienden, por ejemplo, sales seleccionadas entre hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-ptoluenosulfonato, preferiblemente hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato.
Antagonistas de LTD4 que se pueden usar son preferiblemente compuestos seleccionados entre montelukast, pranlukast, zafirfukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321, ácido 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropano-acético, ácido 1-(((1(R)-3-(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-1metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropano-acético y ácido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5benzofuranil]oximetil]fenil]acético, opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, opcionalmente en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y opcionalmente en forma de las sales y derivados, solvatos y/o hidratos de los mismos. Preferiblemente, el antagonista de LTD4 se selecciona entre montelukast, pranlukast, zafiriukast, MCC-847 (ZD3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 y L-733321, opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, opcionalmente en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y opcionalmente en forma de las sales y derivados, solvatos y/o hidratos de los mismos. Particular y preferiblemente, el antagonista de LTD4 se selecciona entre montelukast, pranlukast, zafiriukast, MCC847 (ZD-3523), MN-001 y MEN-91507 (LM-1507), opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, opcionalmente en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y opcionalmente en forma de las sales y derivados, solvatos y/o hidratos de los mismos. Por sales de adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables con los cuales los antagonistas de LTD4 pueden formarlas, se entienden, por ejemplo, sales seleccionadas entre hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato, preferiblemente hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato. Por las sales o derivados que los antagonistas de LTD4 pueden formar se entienden, por ejemplo: sales de metales alcalinos, tales como por ejemplo, sales de sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos.
Los inhibidores de EGFR que pueden usarse son preferiblemente compuestos seleccionados entre 4-[(3-cloro-4fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4
fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-feniletil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofurano-3-il)oxi]quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metilamino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,Ndimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2buten-1-il]amino}-7-etoxi-quinolina, 4-{[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metanosulfoniletil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten1-il]amino}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7[(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino]-1-oxo2-buten-1-il}amino)-7-[(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxomorfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(R)(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]6-[(S)-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin1-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metanosulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2acetilamino-etil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7etoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-7-hidroxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-acetilamino-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)7-(2-metanosulfonilamino-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metilamino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etanosulfonilaminociclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-etoxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(tercbutiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-(2-metoxietoxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4fluoro-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6
(cis-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoxiacetil)-N-metil-amino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloxi)-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinilfenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa5-aza-biciclo[2,2,1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(Nmetil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-etilpiperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanosulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanosulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]6-(1-ciano-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF y Mab ICR-62, opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros o diastereómeros de los mismos, opcionalmente en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, los solvatos y/o hidratos de los mismos. Los inhibidores de EGFR preferidos se seleccionan entre 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofurano-3-il)oxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-feniletil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxiquinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7((R)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1il]amino}-7-((S)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metilamino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-Nmetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,Ndimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)propiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etoxi-quinolina, 4-{[3cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metanosulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina, 4-[(R)-(1-feniletil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetrahidrofurano-2il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(R)-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(S)-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina, 4[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4metanosulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6(piperidin-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloxi]-7metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-7-hidroxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]
ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-acetilaminoetoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-metanosulfonilamino-etoxi)quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etanosulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilaminociclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoxi-acetil)-N-metil-amino]-ciclohexan-1-iloxi}-7metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]hept-5-il)carbonil]-piperidin4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanosulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans4-(N-metanosulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans4-dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-iloxi)-7metoxi-quinazolina, y Cetuximab, opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros o diastereómeros de los mismos, opcionalmente en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, los solvatos y/o hidratos de los mismos. Preferiblemente, los inhibidores de EGFR se seleccionan entre 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofurano-3-il)oxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxomorfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-Nmetil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinilfenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etoxiquinolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofurano-2il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina, 4[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-metanosulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]6-(tetrahidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4
iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etanosulfonilamino-ciclohexan-1iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-7metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanosulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans4-(N-metanosulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans4-dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-iloxi)-7metoxi-quinazolina, y 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxiquinazolina, opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros o diastereómeros de los mismos, opcionalmente en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, los solvatos y/o hidratos de los mismos. Los inhibidores de EGFR se seleccionan preferiblemente entre 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxomorfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofurano-3-il)oxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxietil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7[(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2buten-1-il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metanosulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetilpiperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3etinil-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanosulfonil-N-metil-amino)ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanosulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofurano-2il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina y 4[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros o diastereómeros de los mismos, opcionalmente en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, los solvatos y/o hidratos de los mismos. Por sales de adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables con los cuales los inhibidores de EGFR pueden formarlas, se entienden, por ejemplo, sales seleccionadas entre hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato, preferiblemente hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato.
Ejemplos de agonistas de dopamina que se pueden usar, incluyen preferiblemente compuestos seleccionados entre bromocriptina, cabergolina, alfa-dihidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida y viozan. Cualquier referencia a los agonistas de dopamina mencionados dentro del alcance de la presente invención, incluye una referencia a cualquier sal de adición de ácidos farmacológicamente aceptable y opcionalmente hidratos de los mismos que puedan existir. Por las sales de adición de ácidos fisiológicamente aceptables que se pueden formar con los agonistas de dopamina mencionados, se entienden, por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables que se seleccionan entre las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido maleico.
Ejemplos de antihistaminas H1 incluyen preferiblemente compuestos seleccionados entre epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorfeniramina, feniramina, doxilamina, clorofenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina, ebastina, desloratidina y meclozina. Cualquier referencia a las antihistaminas H1 mencionadas dentro del alcance de la presente invención, incluye una referencia a cualquier sal de adición de ácidos farmacológicamente aceptable que pueda existir.
Ejemplos de antagonistas de PAF preferibles incluyen compuestos seleccionados entre 4-(2-clorofenil)-9-metil-2[3(4-morfolinil)-3-propanon-1-il]-6H-tieno-[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepinas, 6-(2-clorofenil)-8,9-dihidro-1metil-8-[(4-morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclo-penta-[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepinas.
Los inhibidores de MRP4 usados son preferiblemente compuestos seleccionados entre N-acetil-dinitrofenil-cisteína, cGMP, colato, diclofenaco, deshidroepiandrosterona 3-glucurónido, deshidroepiandrosterona 3-sulfato, dilazep, dinitrofenil-s-glutatión, estradiol 17--glucurónido, estradiol 3,17-disulfato, estradiol 3-glucurónido, estradiol 3-sulfato, estrona 3-sulfato, flurbiprofeno, folato, N5-formil-tetrahidrofolato, glicocolato, sulfato del ácido clicolitocólico, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, cetoprofeno, sulfato del ácido litocólico, metotrexato, MK571 (ácido (E)-3-[[[3[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-[[3-dimetilamino)-3-oxopropil]tio]metil]tio]-propanoico), -naftil--D-glucurónido, nitrobencilo mercaptopurina ribósido, probenecid, PSC833, sildenafilo, sulfinpirazona, tauroquenodesoxicolato, taurocolato, taurodesoxicolato, taurolitocolato, sulfato del ácido taurolitocólico, topotecano, trequinsina y zaprinast, dipiridamol, opcionalmente en forma de racematos, enantiómeros, diastereómeros y las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables e hidratos de los mismos. Los inhibidores de MRP4 se seleccionan preferiblemente entre N-acetil-dinitrofenil-cisteína, 3-sulfato de deshidroepiandrosterona, dilazep, dinitrofenil-S-glutation, 3,17-disulfato de estradiol, flurbiprofeno, glicocolato, sulfato del ácido glicolitocólico, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, sulfato del ácido litocólico, MK571, PSC833, sildenafilo, tauroquenodeoxicolato, taurocolato, taurolitocolato, sulfato del ácido taurolitocólico, trequinsina y zaprinast, dipiridamol, opcionalmente en forma de racematos, enantiómeros, diastereómeros y las sales de adición de ácidos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los inhibidores de MRP4 particularmente preferidos se seleccionan entre 3-sulfato de deshidroepiandrosterona, 3,17-disulfato de estradiol, flurbiprofeno, indometacina, indoprofeno, MK571, taurocolato, opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros, diastereómeros y las sales de adición de ácidos e hidratos farmacológicamente aceptables de los mismos. La separación de los enantiómeros de los racematos se puede realizar usando métodos conocidos en la técnica (p. ej., cromatografía en fases quirales, etc.).
Por sales de adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables se entienden, por ejemplo, sales seleccionadas entre hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, hidrosulfatos, hidrofosfatos, hidrometanosulfonatos, hidronitratos, hidromaleatos, hidroacetatos, hidrobenzoatos, hidrocitratos, hidrofumaratos, hidrotartratos, hidrooxalatos, hidrosuccinatos, hidrobenzoatos e hidro-p-toluenosulfonatos, preferiblemente los hidrocloruros, hidrobromuros, hidrosulfatos, hidrofosfatos, hidrofumaratos e hidrometanosulfonatos.
Inhibidores de iNOS usados son preferiblemente compuestos seleccionados entre: S-(2-aminoetil)isotiourea, aminoguanidina, 2-aminometilpiridina, AMT, L-canavanina, 2-iminopiperidina, S-isopropilisotiourea, S-metilisotiourea, S-etilisotiourea, S-metiltiocitrulina, S-etiltiocitrulina, L-NA (Nω-nitro-L-arginina), L-NAME (éster metílico de Nω-nitro-Larginina), L-NMMA (NG-monometil-L-arginina), L-NIO (Nω-iminoetil-L-ornitina), L-NIL (Nω-iminoetil-lisina), (1Htetrazol-5-il)-amida del ácido (S)-6-acetimidoilamino-2-amino-hexanoico (SC-51) (J. Med. Chem. 2002, 45, 16861689), 1400W, ácido (S)-4-(2-acetimidoilamino-etilsulfanil)-2-amino-butírico (GW274150) (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600), 2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (BYK191023) (Mol. Pharmacol. 2006, 69, 328-337), 2-((R)-3-amino-1-fenil-propoxi)-4-cloro-5-fluorobenzonitrilo (WO 01/62704), 2-((1R.3S)-3-amino-4hidroxi-1-tiazol-5-il-butilsulfanil)-6-trifluorometil-nicotinonitrilo (WO 2004/041794), 2-((1R.3S)-3-amino-4-hidroxi-1tiazol-5-il-butilsulfanil)-4-cloro-benzonitrilo (WO 2004/041794), 2-((1R.3S)-3-amino-4-hidroxi-1-tiazol-5-il-butilsulfanil)5-cloro-benzonitrilo (WO 2004/041794), (2S,4R)-2-amino-4-(2-cloro-5-trifluorometil-fenilsulfanil)-4-tiazol-5-il-butan-1ol (WO 2004/041794), 2-((1R.3S)-3-amino-4-hidroxi-1-tiazol-5-il-butilsulfanil)-5-cloro-nicotinonitrilo (WO 2004/041794), 4-((S)-3-amino-4-hidroxi-1-fenil-butilsulfanil)-6-metoxi-nicotinonitrilo (WO 02/090332), 3-fenil-3,4dihidro-1-isoquinolinaminas sustituidas, tales como por ejemplo AR-C102222 (J. Med. Chem. 2003, 46, 913-916), (1S.5S.6R)-7-cloro-5-metil-2-aza-biciclo[4.1.0]hept-2-en-3-ilamina (ONO-1714) (Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667), (4R.5R)-5-etil-4-metil-tiazolidin-2-ilidenoamina (Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101), (4R.5R)5-etil-4-metil-selenazolidin-2-ilidenoamina (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361), 4-aminotetrahidrobiopterina (Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 119-121), (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(1-{2-oxo-2-[4-(6-trifluorometil-pirimidin-4-iloxi)piperidin-1-il]-etilcarbamoil}-2-piridin-2-il-etil)-acrilamida (FR260330) (Eur. J. Pharmacol. 2005, 509, 71-76), 3-(2,4difluoro-fenil)-6-[2-(4-imidazol-1-ilmetil-fenoxi)-etoxi]-2-fenil-piridina (PPA250) (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303, 52-57), 3-{[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-metil}-4-(2-imidazol-1-il-pirimidin-4-il)-piperazin-1-carboxilato de metilo (BBS-1) (Drugs Future 2004, 29, 45-52), (2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-amida del ácido (R)-1-(2-imidazol-1-il-6metil-pirimidin-4-il)-pirrolidin-2-carboxílico (BBS-2) (Drugs Future 2004, 29, 45-52) y las sales, profármacos o solvatos farmacéuticos de los mismos.
Los compuestos que se pueden usar como inhibidores de SYK son preferiblemente compuestos seleccionados entre: R343 o R788,
Ejemplos de inhibidores de MAP cinasa preferidos, como por ejemplo p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 o SAP, que pueden mencionarse incluyen SCIO-323, SX-011, SD-282, SD-169, NPC-037282, SX-004, VX-702, GSK681323, GSK-856553, ARRY-614, ARRY-797, ARRY-438162, ARRY-p38-002, ARRY-371797, AS-602801, AS601245, AS-602183, CEP-1347, KC706, TA-5493, RO-6226, Ro-1487, SC-409, CBS-3595, VGX-1027, PH-797804, BMS-582949, TA-5493 y BIRB-796 opcionalmente en forma racémica, en forma de enantiómeros, diastereómeros o como sales, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables.
Ejemplos de inhibidores preferidos de la ruta de señalización NF-B incluyendo inhibidores de IKK2 kinasa que pueden mencionarse incluyen: MD-1041, MLN-041 y AVE-0547 opcionalmente en forma racémica, como enantiómeros, diastereómeros o como sales, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables.
Ejemplos de inhibidores de la biosíntesis de Leucotrieno preferidos, por ejemplo, inhibidores de la 5-Lipooxigenasa (5-LO), inhibidores de cPLA2, inhibidores de la Leucotrieno A4 hidrolasa o inhibidores de FLAP, que pueden mencionarse incluyen zileutón, tipelukast, licofelona, darapladib, TA-270, IDEA-033, IDEA-070, NIK-639, ABT-761, fenleutón, tepoxalina, AM-103, AM-803, Abbott-79175, Abbott-85761, PLT-3514, CMI-903, PEP-03, CMI-977, MLN977, CMI-947, LDP-977, efipladib, PLA-695, veliflapón, MK-591, MK-886 y BAYx1005 opcionalmente en forma racémica, como enantiómeros, diastereómeros o como sales, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables.
Ejemplos de agentes antiinflamatorios no esteroideos preferidos (AINE) que pueden mencionarse incluyen inhibidores de la COX-2: derivados del ácido propiónico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufén, fenoprofeno, flubiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno), derivados del ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tiopinaco, tolmetina, zidometacina y zomepiraco), derivados del ácido fenámico (ácido meclofenámico, ácido mefenámico ácido tolfenámico), derivados de bifenilo- ácido carboxílico, oxicams (isoxicam, meloxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican), salicilatos (ácido acetil salicílico, sulfasalazina) y las pirazolonas (apazona, bezpiperilón, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona) y los coxib (celecoxib, valecoxib, rofecoxib y etoricoxib) opcionalmente en forma racémica, como enantiómeros, diastereómeros o como sales, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables.
Ejemplos de antagonistas de CCR1 preferidos que pueden mencionarse incluyen AZD-4818, CCX-354, MLN-3701, MLN-3897, opcionalmente en forma racémica, como enantiómeros, diastereómeros o como sales, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables. Ejemplos de antagonistas de CCR5 preferidos que pueden mencionarse incluyen maraviroc, INCB-15050, CCR5mAb004, GSK-706769, PRO-140, SCH-532706, vicriviroc y nifeviroc opcionalmente en forma racémica, como enantiómeros, diastereómeros o como sales, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables. Ejemplos de antagonistas de CXCR1 o CXCR2 preferidos que pueden mencionarse incluyen SCH-527123 y SB656933 opcionalmente en forma racémica, como enantiómeros, diastereómeros o como sales, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables. Ejemplos de antagonistas de Neurokinina preferidos (NK1 o NK2) que pueden mencionarse incluyen Saredutant, Nepadutant, PRX-96026 y Figopitant, opcionalmente en forma racémica, como enantiómeros, diastereómeros o como sales, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables. Ejemplos de moduladores del receptor purinérgico preferido, incluyendo inhibidores de P2X7, que pueden mencionarse incluyen AZD-9056, opcionalmente en forma racémica, como enantiómeros, diastereómeros o como sales, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables. Ejemplos de moduladores PPAR gamma preferidos que pueden mencionarse incluyendo Rosiglitazona, Ciglitazona, Pioglitazona y SMP-028, opcionalmente en forma racémica, como enantiómeros, diastereómeros o como sales, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables. Ejemplos de inhibidores de la enzima convertidora de Interleukina 1-beta (ICE) preferidos que pueden mencionarse incluyen Pralnacasán, VRT-18858, RU-36384, VX-765 y VRT-43198 opcionalmente en forma racémica, como enantiómeros, diastereómeros o como sales, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables. Ejemplos de moduladores de receptores tipo Toll (TLR) preferidos que pueden mencionarse incluyen Resiquimod, PF-3512676, AVE-0675, Heplisav, IMO-2055, CpG-28, TAK-242, SAR-21609, RC-52743198 y 852A opcionalmente en forma racémica, como enantiómeros, diastereómeros o como sales, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables. Ejemplos de antagonistas de VLA4 preferidos que pueden mencionarse incluyen Natalizumab, Valategrast, TBC4746, CDP-323 y TL-1102, opcionalmente en forma racémica, como enantiómeros, diastereómeros o como sales, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables. Ejemplos de inhibidores de ICAM-1 preferidos que pueden mencionarse incluyen BIRT-2584, opcionalmente en forma racémica, como enantiómeros, diastereómeros o como sales, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables. Ejemplos de anticuerpos anti-TNF preferidos que pueden mencionarse incluyen Infliximab, Adalimumab, Golimumab, CytoFab y Etanercept. Ejemplos de mucorreguladores preferidos que pueden mencionarse incluyen MSI-2216, Erdosteína, Fluorovent, Talniflumato, INO-4995, BIO-11006, VR-496 y fudosteína, opcionalmente en forma racémica, como enantiómeros,
diastereómeros o como sales, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables. Ejemplos de fármacos antivirales preferidos que pueden mencionarse incluyen aciclovir, tenovir, pleconarilo, peramivir, pocosanol. Ejemplos de fármacos antibióticos preferidos como gentamicina, estreptomicina, geldanamicina, doripenem, cefalexina, cefaclor, ceftazidima, cefepima, eritromicina, vancomicina, aztreonam, amoxicilina, bacitracina, enoxacina, mafenida, doxiciclina, cloranfenicol. Ejemplos de agonistas del receptor de opiato preferidos se seleccionan entre morfina, propoxifeno (Darvon), tramadol , buprenorfina. Ejemplos de anticuerpos anti-TNF preferidos o antagonistas del receptor TNF tales como, pero sin limitación, Etanercept, Infliximab, Adalimumab (D2E7), CDP 571 y Ro 45-2081 (Lenercept), o agentes biológicos dirigidos contra dianas tales como, pero sin limitación, CD-4, CTLA-4, LFA-1, IL-6, ICAM-1, C5 y Natalizumab. Ejemplos de antagonistas de receptores de IL-1 preferidos tales como, pero sin limitación, Kineret; Bloqueantes del canales de sodio: carbamazepina, mexiletina, lamotrigina, tectina, lacosamida Ejemplos de bloqueantes de canales de calcio tipo N preferidos se seleccionan entre Ziconotida. Ejemplos de moduladores serotoninérgicos y noradrenérgicos tales como, pero sin limitación, paroxetina, duloxetina, clonidina, amitriptilina, citalopram; Ejemplos de antagonistas del receptor histamina H1 preferidos, tales como, pero sin limitación, bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, deslo ratadina, fexofenadina y levocetiricina. Ejemplos de antagonistas de receptor de Histamina H2 tales como, pero sin limitación cimetidina, famotidina y ranitidina. Ejemplos de inhibidores de la bomba de protones preferidos tales como, pero sin limitación omeprazol, pantoprazol y esomeprazol. Ejemplos de antagonistas de Leucotrieno e inhibidores de la 5-lipoxigenasa tales como, pero sin limitación, zafirlukast, mon telukast, pranlukast y zileutón. Ejemplos de anestésicos locales preferidos tales como, pero sin limitación, ambroxol, lidocaína. Ejemplos de moduladores de canales de potasio preferidos tales como, pero sin limitación, retigabina. Ejemplos de moduladores de GABA preferidos tales como, pero sin limitación lacosamida, pregabalina, gabapentina. Ejemplos de fármacos antimigraña preferidos tales como, pero sin limitación, sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, eletriptano, telcegepant. Ejemplos de anticuerpos de NGF preferidos tales como, pero sin limitación RI-724,
La terapia de combinación es posible también con nuevos principios para el tratamiento del dolor, p.ej. antagonistas de P2X3, antagonistas de VR1, antagonistas de NK1 y NK2, antagonistas de NMDA, antagonistas de mGluR y similares.
Formulaciones farmacéuticas
Las formas adecuadas de administración son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, soluciones, jarabes, emulsiones
o polvos inhalables o aerosoles. El contenido del o de los compuestos farmacéuticamente eficaces en cada caso debe estar en el intervalo de 0,1 a 90% en peso, preferiblemente de 0,5 a 50% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes para alcanzar el intervalo de dosificación especificado en lo sucesivo.
Las preparaciones se pueden administrar por vía oral en forma de un comprimido, como un polvo, como un polvo en una cápsula (p. ej., una cápsula de gelatina dura), como una solución o suspensión. Cuando se administra por inhalación, la combinación de sustancias activas se puede dar como un polvo, como una solución acuosa o acuosaetanólica o usando una formulación con gas propulsor.
Preferiblemente, por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas se caracterizan por que contienen uno o más compuestos de fórmula (I) de acuerdo con las realizaciones preferidas anteriores.
Es particularmente preferible si los compuestos de fórmula (I) se administran por vía oral, y también es particularmente preferible si se administran una o dos veces al día. Se pueden obtener comprimidos adecuados, por ejemplo, mezclando la(s) sustancia(s) activa(s) con excipientes conocidos, por ejemplo con diluyentes inertes tales como carbonato cálcico, fosfato cálcico o lactosa, con disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, con aglutinantes tales como almidón o gelatina, con lubricantes tales como estearato magnésico o talco y/o con agentes para retardar la liberación, tales como carboximetilcelulosa, ftalato-acetato de celulosa, o poli(acetato de vinilo). Los comprimidos también pueden comprender varias capas.
Por consiguiente, se pueden preparar comprimidos revestidos, revistiendo los núcleos producidos de manera análoga a los comprimidos, con sustancias normalmente usadas para revestimientos de comprimidos, por ejemplo, colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir la liberación retardada o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede consistir también en un cierto número de capas. De forma similar, el revestimiento del comprimido puede consistir en una serie de capas para conseguir la liberación retardada, posiblemente usando los excipientes mencionados anteriormente para los comprimidos.
Jarabes que contienen las sustancias activas o combinaciones de las mismas de acuerdo con la invención, pueden contener además un edulcorante tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar y un potenciador del sabor, por ejemplo un saporífero tal como vainillina o extracto de naranja. También pueden contener adyuvantes de suspensión
o espesantes tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes tales como, por ejemplo, productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno o conservantes tales como p-hidroxibenzoatos.
Cápsulas que contienen una o más sustancias activas o combinaciones de sustancias activas se pueden preparar por ejemplo, mezclando las sustancias activas con vehículos inertes tales como lactosa o sorbitol y llenándolas en cápsulas de gelatina. Se pueden preparar supositorios adecuados, por ejemplo mezclando con vehículos proporcionados para este propósito, tales como grasas neutras o polietilenglicol o los derivados de los mismos.
Excipientes que se pueden utilizar incluyen, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como parafinas (por ej., fracciones del petróleo), aceites vegetales (por ej., aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes mono o polifuncionales (por ej., etanol o glicerol), vehículos, tales como, por ejemplo polvos minerales naturales (por ej., caolines, arcillas, talco, greda), polvos minerales sintéticos (por ej., ácido silícico y silicatos altamente dispersados), azúcares (por ej., azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulsionantes (por ej., lignina, licor de sulfito agotado, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ej., estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y lauril-sulfato sódico).
Para administración oral los comprimidos pueden contener, por supuesto, aparte de los vehículos antes mencionados, aditivos tales como citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato dicálcico junto con diferentes aditivos tales como almidón, preferiblemente almidón de patata, gelatina y similares. Además, se pueden usar lubricantes tales como estearato magnésico, lauril-sulfato sódico y talco al mismo tiempo para el procedimiento de formación de comprimidos. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas se pueden combinar con diferentes potenciadores del sabor o colorantes además de los excipientes mencionados anteriormente.
También se prefiere que los compuestos de fórmula (I) se administren por inhalación, en particular preferiblemente que se administren una o dos veces al día. Para este propósito, los compuestos de fórmula (I) tienen que estar disponibles en formas adecuadas para la inhalación. Las preparaciones inhalables incluyen polvos inhalables, aerosoles dosificadores que contienen propulsor o soluciones inhalables sin propulsor, que están opcionalmente presentes mezclados con excipientes fisiológicamente aceptables convencionales. En el alcance de la presente invención, el término soluciones inhalables sin propulsor también incluye concentrados
o soluciones estériles inhalables listas para usar. Las preparaciones que se pueden usar de acuerdo con la invención, se describen con más detalle en la siguiente parte de la memoria descriptiva.
Polvos inhalables
Si las sustancias activas de fórmula (I) están presentes en mezcla con excipientes fisiológicamente aceptables, se pueden usar los siguientes excipientes fisiológicamente aceptables para preparar los polvos inhalables de acuerdo con la invención: monosacáridos (p. ej. glucosa o arabinosa), disacáridos (p. ej. lactosa, sacarosa, maltosa), oligo- y polisacáridos (p. ej. dextrano), polialcoholes (p. ej. sorbitol, manitol, xilitol), sales (p. ej. cloruro sódico, carbonato cálcico) o mezclas de estos excipientes entre sí. Preferentemente se usan mono- o disacáridos, aunque se prefiere el uso de lactosa o glucosa, particularmente, pero no exclusivamente, en forma de sus hidratos. Para los fines de la invención, la lactosa es el excipiente particularmente preferido, aunque es más particularmente preferido el monohidrato de lactosa. Los métodos para preparar los polvos inhalables según la invención moliendo y micronizando y finalmente mezclando los componentes entre sí, se conocen a partir de técnicas anteriores.
Aerosoles inhalables que contienen propulsor
Aerosoles inhalables que contienen propulsores que pueden usarse de acuerdo con la invención pueden contener las sustancias activas de fórmula (I) disueltas en el gas propulsor o en forma dispersa. Los gases propulsores que pueden utilizarse para preparar los aerosoles para inhalación según la invención se conocen de técnicas anteriores. Los gases propulsores adecuados se seleccionan entre hidrocarburos, tales como n-propano, n-butano o isobutano y halohidrocarburos tales como preferiblemente derivados fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propulsores mencionados más arriba pueden utilizarse solos o como mezclas entre sí. Los gases propulsores particularmente preferidos son derivados de alcano fluorados seleccionados de TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) y mezclas de los mismos. Los aerosoles de inhalación accionados por propulsor usados dentro del alcance del uso de acuerdo con la invención también pueden contener otros ingredientes tales como codisolventes, estabilizantes, tensioactivos, antioxidantes, lubricantes y agentes de ajuste del pH. Todos estos ingredientes se conocen en la técnica.
Soluciones inhalables sin propulsores
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención se usan preferiblemente para preparar soluciones
inhalables y suspensiones inhalables sin propulsor. Los disolventes usados para este propósito incluyen soluciones acuosas o alcohólicos, preferiblemente etanólicas. El disolvente puede ser agua por sí sola o una mezcla de agua y etanol. Las soluciones o suspensiones se ajustan a un pH de 2 a 7, preferiblemente de 2 a 5, usando ácidos adecuados. El pH puede ajustarse utilizando ácidos seleccionados entre ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos particularmente adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos particularmente adecuados incluyen ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico etc. Los ácidos inorgánicos preferidos son los ácidos clorhídrico y sulfúrico. También se pueden usar los ácidos que ya han formado una sal de adición de ácidos con una de las sustancias activas. De los ácidos orgánicos, se prefieren el ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Si se desea, se pueden usar mezclas de los ácidos anteriores, en particular en el caso de ácidos que tienen otras propiedades además de sus características acidificantes, p. ej., como agentes de sabor, antioxidantes o complejantes, tales como el ácido cítrico o ácido ascórbico, por ejemplo. De acuerdo con la invención, se prefiere en particular el uso de ácido clorhídrico para ajustar el pH. A las soluciones inhalables sin propulsores usadas para los propósitos de acuerdo con la invención se les pueden añadir codisolventes y/u otros excipientes. Los co-disolventes preferidos son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo, alcoholes - en particular alcohol isopropílico, glicoles - en particular propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter, glicerol, alcoholes polioxietilénicos y ésteres de polioxietileno de ácidos grasos. Los términos excipientes y aditivos en este contexto indican cualquier sustancia farmacológicamente aceptable que no es una sustancia activa pero que puede formularse con la sustancia o sustancias activas en el disolvente farmacológicamente aceptable con el fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de la sustancia activa. Preferiblemente, estas sustancias no tienen un efecto farmacológico o, respecto a la terapia deseada, no tienen un efecto farmacológico apreciable o al menos no deseable. Los excipientes y aditivos incluyen, por ejemplo, tensioactivos tales como lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitán, tales como polisorbatos, polivinilpirrolidona, otros estabilizantes, agentes complejantes, antioxidantes y/o conservantes que garantizan o prolongan la vida útil de la formulación farmacéutica final, saporíferos, vitaminas y/u otros aditivos conocidos en la técnica. Los aditivos también incluyen sales farmacológicamente aceptables tales como cloruro sódico como agentes isotónicos. Los excipientes preferidos incluyen antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico con la condición de que no se haya usado ya para ajustar el pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas o provitaminas similares que se encuentran en el cuerpo humano. Pueden utilizarse conservantes para proteger la formulación frente a la contaminación con patógenos. Los conservantes adecuados son aquellos que son conocidos en la técnica, en particular cloruro de cetil-piridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o benzoatos tal como benzoato sódico en la concentración conocida de la técnica anterior. Para las formas de tratamiento descritas antes, se proporcionan envases listos para usar de un medicamento para el tratamiento de afecciones respiratorias, que contienen una descripción adjunta que incluye, por ejemplo, las palabras enfermedad respiratoria, EPOC o asma, una pteridina y una o más parejas de combinación seleccionadas entre los descritos antes.
Procedimientos experimentales y ejemplos sintéticos
LISTA de ABREVIATURAS
ACN acetonitrilo APCI ionización química a presión atmosférica (en MS) Ctrl control DAD detector por red de diodos DMA N,N-dimetilacetamida' DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EI impacto de electrones (en MS) ESI ionización por electronebulización (en MS) ej ejemplo GC/MS cromatografía de gases con detección espectrométrica de masas h hora(s) HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio HPLC cromatografía líquida de alta resolución HPLC/MS cromatografía líquida de alta resolución-espectrometría de masas min minutos MS espectroscopía de masas RMN resonancia magnética nuclear NMP N-Metil-2-pirrolidinona TR tiempo de retención (en HPLC) sec secundario TBTU tetrafluoroborato de O-(1H-benzo-1,2,3-triazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio terc terciario TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano
TLC cromatografía de capa fina UV absorción ultravioleta
MÉTODOS ANALÍTICOS
Métodos de HPLC
Métodos:
 1E
Columna: Symmetry C8, 5 µm, 3 x 150 mm Fase móvil: A = (solución acuosa 10 nM de NH4COOH) + ACN al 10%; B = ACN + (solución acuosa 10 nM de NH4COOH) al 10%. Caudal: 1200 µl/min 15 Gradiente: A (100%) durante 1,5 min, después a B (100%) en 10 min durante 3 min
 1E (Hidro)
Columna: Synergy Hydro RP80A, 4 µm, 4,6 x 100 mm Fase móvil: A = (solución acuosa 10 nM de NH4COOH) + ACN al 10%;
B = ACN + (solución acuosa 10 nM de NH4COOH) al 10%. Caudal: 1200 µl/min Gradiente: A (100%) durante 1,5 min, después a B (100%) en 10 min durante 3 min
Equipamiento: Instrumento: HPLC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, Detección: UV a 254 nm
25 Detección: Finnigan MSQ, cuadrupolo Fuente de iones: APCI Métodos:  2F
Columna: Symmetry Shield RP8, 5 µm, 4,6 x 150 mm Fase móvil: A = (H2O + HCOOH al 0,1%) + ACN al 10%
B = ACN + (H2O + HCOOH al 0,1%) al 10% Caudal: 1000 µl/min Gradiente: A/B (95/5%) durante 1,5 min, después a A/B (5/95%) en 10 min durante 1,5 min
 2M
35 Columna: Symmetry Shield RP8, 5 µm, 4,6 x 150 mm Fase móvil: A = (H2O + HCOOH al 0,1%) + ACN al 10%
B = ACN + (H2O + HCOOH al 0,1%) al 10% Caudal: 1200 µl/min Gradiente: A/B (90/10%) durante 1,5 min, después a A/B (5/95%) en 10 min durante 2 min
Equipamiento: Instrumento: HPLC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD,
Trampa de iones LCQDuo Detección: UV λ 254 nm Detección: Finnigan LCQduo, trampa de iones
45 Fuente de iones: ESI Método:  2FF
Columna: Symmetry Shield RP8, 5 µm, 4,6 x 150 mm Fase móvil: A = (H2O + HCOOH al 0,1%) + ACN al 10%
B = ACN + (H2O + HCOOH al 0,1%) al 10% Caudal: 1000 µl/min Gradiente: A/B (95/5%) durante 1,5 min, después a A/B (5/95%) en 10 min durante 1,5 min
Equipamiento: Instrumento: HPLC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD,
55 Trampa de iones LCQFLEET Detección: UV λ 254 nm Detección: Finnigan LCQduo, trampa de iones Fuente de iones: ESI
Métodos:  2Ia (isocrático)
Columna: DAICEL Chiralpack AS-H 5 µm, 4,6 x 250 mm Fase móvil: A = Hexano; B = EtOH A/B = 98/2% Caudal: 1 ml/min 65  2Ib (isocrático)
Columna:
DAICEL Chiralpack AS-H 5 µm, 4,6 x 250 mm
Fase móvil:
A = Hexano; B = EtOH
A/B = 95/5%
Caudal:
1 ml/min
5
 2Ic (isocrático) Columna: DAICEL Chiralpack AS-H 5 µm, 4,6 x 250 mm
Fase móvil:
A = Hexano; B = EtOH
A/B = 70/30%
10
 2J (isocrático) Columna: DAICEL Chiralpack AD-H 5 µm, 4,6 x 250 mm
Fase móvil:
A = Hexano; B = Isopropanol
A/B = 98/2%
Caudal:
1 ml/min
15
 2Ja (isocrático) Columna: DAICEL Chiralpack AD-H 5 µm, 4,6 x 250 mm
Fase móvil:
A = Hexano; B = Isopropanol
A/B = 80/20%
Caudal:
1 ml/min
20
 2K (isocrático) Columna: DAICEL Chiralcel OJ-H 5 µm, 4,6 x 250 mm
Fase móvil:
A = Hexano; B = EtOH
A/B = 85/15%
Caudal:
1 ml/min
25
 2Ka (isocrático) Columna: DAICEL Chiralcel OJ-H 5 µm, 4,6 x 250 mm
Fase móvil:
A = Hexano; B = EtOH
A/B = 98/2%
Caudal:
1 ml/min
30
Equipamiento Instrumento: LC Agilent Technologies. HPLC 1100 Serie, DAD Versión A.
Detección:
UV 220 - 300 nm
Método:

2Ha
Columna:
MERCK; Chromolith Flash; RP18e; 25 x 4,6 mm
35
Fase móvil: A = agua + HCOOH al 0,1%; B = ACN + 0,1%HCOOH
Caudal:
1,6 µl/min
Gradiente:
%B
Minutos
10
0,00
90
2,70
90
3,00
10
3,30
40
Equipamiento: Instrumento: Detección: Agilent Technology; HP 1100 Series , DAD UV 190-400 nm
Detección de UV: Fuente de iones:
Agilent Technology; HP 1100 MSD ESI+
45
Métodos:

2Ga
50
 Columna: Fase móvil: Caudal: Gradiente: 2Gb ACQUITY UPLC BEH C18, 1,7 μm, 2,1 x 50 mm A = (NH4COOH 5 mM) + ACN al 10% en B = ACN + agua al 10% 700 µl/min de A/B (100/0%) a A/B (0/100%) en 2,4 min, después A/B (0/100%) para 0,3 min
55
Columna: Fase móvil: Caudal: Gradiente: Equipamiento: Instrumento: ACQUITY UPLC HSS C18, 1,7 μm, 2,1 x 50 mm A = Agua + TFA al 0,5%; B = ACN + agua al 0,1% 700 µl/min de A/B (100/0%) a A/B (0/100%) en 2,4 min, después A/B (0/100%) para 0,3 min Acquity UPLC/MS WATERS
Detección: Waters PDA (exploración total)
Detección: Waters ELSD
Detección: Waters SQD
Fuente de iones: ESI
Métodos de GC-MS:
Métodos:  3A
Columna: Agilent DB-5MS, 25 m x 0,25 mm x 0,25 µm
Gas portador: Helio, caudal constante de 1 ml/min
Programa de la estufa: 50ºC (mantener 1 min), a 100ºC en 10ºC/min, a 200ºC en 20ºC/min, a 300ºC en
30ºC/min
 3B
Columna: Agilent DB-5MS, 25 m x 0,25 mm x 0,25 µm
Gas portador: Helio, caudal constante de 1 ml/min
Programa de la estufa: de 80ºC a 110ºC en 10ºC/min (mantenimiento de 40 min), a 280ºC en 30ºC/min
Equipamiento:
Instrumento: GC/MS Finnigan TRACE GC, TRACE MS cuadrupolo
Detección: TRACE MS cuadrupolo
Fuente de iones: EI
CALENTAMIENTO EN MICROONDAS:
 Instrumentos Discover® CEM, equipados con recipientes de 10 y 35 ml.
SÍNTESIS DE INTERMEDIOS
Intermedio 1a
OH
N
O
N
OH Se suspendió hidróxido potásico (37,9 g, 0,67 mol) en 200 ml de etanol seco y acetato de formamidina (28,1 g, 0,27 mol), se añadió oxalpropionato de dietilo disponible en el mercado (50 ml, 0,27 mol) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado formado se filtró, se lavó con etanol y éter dietílico, se disolvió en 200 ml de agua y la solución obtenida se acidificó con una solución acuosa al 37% de ácido clorhídrico hasta alcanzar un valor de pH = 2. La solución acuosa ácida se concentró al vacío, el residuo obtenido se suspendió y se agitó en 100 ml de metanol. Las sales inorgánicas insolubles se retiraron por filtración. La solución se concentró. Se obtuvieron 15 g (97,4 mmol) del compuesto deseado.
Intermedio 1b
OH
N O
N
OH se sintetizó de forma análoga al Intermedio 1a, partiendo de hidrocloruro de acetamidina.
Intermedio 1c
OH
N
O N
OH
Se añadió malonato de dietilmetilo (17 ml, 107 mmol) a metóxido sódico (al 30% en metanol, 101 ml, 547 mmol) y se
45 agitó durante 15 min a 0ºC. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de clorhidrato de Ometilisourea disponible en el mercado (14,5 g, 131 mmol) en 20 ml de MeOH. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0ºC. Después, la reacción se calentó durante 2 h a 65ºC. El disolvente se retiró al vacío. Al resto se le
añadió agua y se calentó durante 10 min a 50ºC. La mezcla se acidificó mediante la adición de ácido acético hasta pH 4 y después se enfrió en un baño de hielo. El precipitado formado se filtró y se lavó con hielo-agua para dar el producto deseado (13,8 g).
Intermedio 1d
OH
se sintetizó de forma análoga al intermedio 1c, partiendo de 2,2,2,-trifluoro-acetamidina disponible en el mercado.
Intermedio 2a
Cl
El Intermedio 1a (7,0 g, 45,4 mmol) se suspendió en 35 ml de cloruro de tionilo (0,45 mol), se añadieron 0,10 ml de DMF y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se obtuvieron 8,6 g (45 mmol) del producto deseado y se usaron en las siguientes etapas sin purificación adicional.
Intermedio 2b
Cl
se sintetizó de forma análoga al Intermedio 2a, partiendo del Intermedio 1b.
Intermedio 2c
Cl se sintetizó de forma análoga al Intermedio 2a, partiendo de ácido 6-hidroxipirimidina-4-carboxílico disponible en el mercado.
Intermedio 2d
Se añadió el Intermedio 1c (1,9 g, 12,2 mmol) a cloruro de fosforilo (17 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a 60ºC. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se inactivó con NaOH 4 N. Después, la mezcla en bruto se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el producto deseado.
Intermedio 2e
O
Se añadió lentamente 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina disponible en el mercado (70,5 µl, 533 µmol) a una solución de ácido 4-cloro-6-metoxi-piridina-2-carboxílico disponible en el mercado (50 mg, 267 µmol) en 3 ml dichorometano a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío para dar el producto deseado (55 mg) que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Intermedio 2f
Cl
Se añadieron cloruro de tionilo (11,2 ml, 155 mmol) y DMF (250 µl) a una solución del intermedio 1d (3,0 g, 15,5
10 mmol) en 9 ml de diclorometano y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se inactivó con NaOH 4 N. Después, la mezcla en bruto se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío para dar el producto deseado (2,7 g).
Intermedio 3a
Cl O N N O
15 Se suspendió carbonato potásico (43,34 g, 0,31 mol) en 350 ml de etanol seco. Se añadió lentamente una solución del Intermedio 2a (20 g, 0,10 mol) en 10 ml de diclorometano a 0ºC. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El carbonato potásico se retiró por filtración y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (BIOTAGE SP1; cartucho de gel de sílice: 65i; 20 eluyente: diclorometano/acetato de etilo = 95/5%). Se obtuvieron 5,3 g (26 mmol) del compuesto deseado.
Intermedio 3b
Cl
O se sintetizó de forma análoga al Intermedio 3a, partiendo del Intermedio 2b.
Intermedio 4a
O
OO
A una solución de bromuro de litio (24 g, 277,06 mmol) en 500 ml de tetrahidrofurano seco, agitada en una
30 atmósfera de nitrógeno, se le añadió bromuro de cobre (I) (19,87 g, 138,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una solución. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió una solución 0,5 M de bromuro de 4-tolil magnesio disponible en el mercado en THF (277,05 ml, 138,52 mmol). Después, se añadió éster etílico del ácido 4-clorocarbonil-butírico disponible en el mercado (19 g, 115,44 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 18 h.
35 Se añadieron 500 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla de reacción se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto (20 g) se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Intermedio 5a
OO A una solución del intermedio 4a (20 g, 90,80 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 50 ml de agua e 5 hidróxido de litio monohidrato (11,43 g, 274,40 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y las capas se separaron. La fase en agua se acidificó con HCl acuoso (37%) hasta un pH 1 y después se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se trituró con diisopropil éter. El disolvente se retiró por filtración produciendo el producto deseado (13 g, 63,10 mmol). 10
Intermedio 6a
Una suspensión del Intermedio 5a (11,5 g, 55,76 mmol) en 250 ml de agua se enfrió a 10ºC. Después, se añadieron
15 hidróxido potásico (7,82 g, 139,4 mmol) y borohidruro sódico (1,83 g, 48,51 mmol), la mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se añadieron 13 ml de un ácido clorhídrico acuoso 12 M y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para dar el producto en bruto (11 g, 52,82 mmol).
20 Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga a los Intermedios 4a, 5a y 6a.
Síntesis análoga al intermedio 4a
Síntesis análoga al intermedio 5a Síntesis análoga al intermedio 6a
Grignard departida
Fuente/Referencia Intermedioceto-éster ESTRUCTURA Intermedioceto-ácido ESTRUCTURA Intermediohidroxi-ácido ESTRUCTURA
Bromuro de 4-((trifluoro-metil)fenil)-magnesio
Documento WO2009/73203 4b O O O F F F 5b O O HO F F F 6b OH O HO F F F
Bromuro de fenil magnesio
Disponible en el mercado 4c O O O 5c O O HO 6c OH O HO
Bromuro de 4-cloro-fenilomagnesio
Disponible en el mercado 4d O O O Cl 5d O O HO Cl 6d OH O HO Cl
HO HO
iones
ado O O O
-mag
merc O
3-tolil
en el 4e 5e 6e
de
ble O OH
Bromuro
Disponi O
3
HO HO
til)me
320 O O O
uoro
WO2009/7 O
-((trifl
4f 5f 6f
fenil)de 3magnesio
to O OH
muro
Documen F F O F F F F
Bro
F F
F
-3-
HO HO
iridin
O O O
metil)p
O
il)magnesioifluoro
*) 4 g 5 g O 6 g OH
e (6-(tr
O N N
Bromuro d
F F N F F F F F F F
HO HO
nil))-fe
O O O
metoxi
oercad O
magnesioifluoro
4h 5h O 6 h OH
Bromuro de 4-((tr
isponible en el m O F F
D
F O O
O F F
F F F F
io
HO HO
gnes
O O O
enil-ma
domerca O
fluoro-f
Disponible en el 4i 5i O 6i OH
Bromuro de 4-
O F F F
*) Se preparó bromuro de 6-(trifluoro-metil)piridin-3-il)magnesio añadiendo 5 ml de tetrahidrofurano seco y 0,061 ml (0,061 mmol) de una solución 1 M de hidruro de diisobutil aluminio en hexano para dar limaduras de magnesio (3,9 g, 160 mmol) y de cloruro de litio (6,27 g, 148 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 5 min y después se añadió gota a gota una solución de bromuro de (6-(trifluoro-metil)piridin-3-ilo) (7,5 g, 32,2 mmol) en 30 ml de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente, se agitó durante 30 min y se usó directamente.
Intermedio 7a
10 El Intermedio 6a (6 g, 28,81 mmol) se disolvió en 100 ml de diclorometano. Se añadieron 1,5 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de diclorometano y se lavó con 50 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se retiró al vacío para dar el producto deseado (4,38 g (23,0 mmol).
Intermedio 8a
O
O
O
Una solución del intermedio 7a (4,38 mg, 3,94 mmol) en 110 ml de diclorometano se enfrió a -78ºC. Después, se añadió gota a gota una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio (46,15 ml, 46,15 mmol) en diclorometano. La 20 mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 120 min. La conversión en el intermedio de lactol se confirmó mediante un análisis por GC-MS de una muestra de la mezcla de reacción tratada con agua y se extrajo con diclorometano. Se añadieron 100 ml de metanol a -78ºC y la mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto en bruto obtenido se trituró con éter etílico. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con éter etílico. La capa orgánica se retiró al vacío para dar el lactol en bruto (4,4 g, 22,9 25 mmol). El lactol se disolvió en 80 ml de diclorometano seco y se enfrió a 0ºC. Después, se añadieron trietilamina (4,96 ml, 34,33 mmol), anhídrido acético (2,54 ml, 27,46 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (279,59 mg, 2,29 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho
30 Biotage SP1 de 50 g, eluyente: ciclohexano/acetato de etilo = 95/5) para dar el producto deseado (4 g, 17,1 mmol).
Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga a los Intermedios 7a y 8a.
Síntesis análoga al intermedio 7a
Síntesis análoga al intermedio 8a
Intermedio de hidroxiácido de partida
Intermedio de lactona ESTRUCTURA Intermedio de lactolacetato ESTRUCTURA
6b
7b F F F O O 8b F F F O O O
6c
7c O O 8c O O O
6d
7d Cl O O 8d Cl O O O
6e
7e O O 8e O O O
O
O O
O O
6f
7f 8f
F
F
F F
F F
6 g
7 g N O O F F F 8 g F F N O O O F
6 h
7h F F F O O O 8h F F F O O O O
6i
7i F O O 8i F O O O
Intermedio 9a
O
CN
5 Se añadieron cianuro de trimetilsililo (0,52 ml, 4,16 mmol) y eterato de trifluoruro de boro (0,27 ml, 2,22 mmol) a una solución del Intermedio 8a (650 mg, 2,77 mmol) en 50 ml de acetonitrilo en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el producto deseado (mezcla de diaestereoisómeros). GC/MS (método 3A) Tr = 10,47 min y 10,68 min (mezcla diastereoisomérica, proporción trans/cis = 8/2)
Intermedio 10a
El Intermedio 9a se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho Biotage SP1 de 25 g, eluyente: ciclohexano/acetato de etilo = 99/1). Se obtuvieron 400 mg de un estereoisómero trans diastereoméricamente puro 15 (racemato, configuración relativa asignada por RMN). GC/MS (método 3A) Tr = 10,47 min
Intermedio 11a
O
CN
20 La elución adicional de la columna proporcionó 100 mg del estereoisómero cis diastereoméricamente puro (racemato, configuración relativa asignada por RMN). GC/MS (método 3A) Tr = 10,68 min
También se obtuvo el Intermedio 11a mediante la epimerización del Intermedio 10a: Se disolvió el Intermedio 10a (3,2 g, 15 mmol) en 40 ml de tetrahidrofurano. Se añadió terc-butóxido potásico (178 mg, 1 mmol) y
25 la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. El sólido se retiró por filtración y la mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho Biotage SP1 de 50 g, eluyente: ciclohexano/acetato de etilo = 99/1). Se obtuvieron 1,45 g del diastereoisómero cis deseado.
Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga a los Intermedios 9a, 10a y 11a. 30
Síntesis análoga al intermedio 9a
Síntesis análoga al intermedio 10a Síntesis análoga al intermedio 11a
Intermedio de lactolacetato de partida
Compuesto Intermedio ESTRUCTURA Intermedio ESTRUCTURA Intermedio ESTRUCTURA
8b
9b F F F O CN 10b F F F O CN 11b F F F O CN
8c
9c O CN 10c O CN 11c O CN
8d
9d Cl O CN 10d Cl O CN 11d Cl O CN
8e
9e O CN 10e O CN 11e O CN
8f
9f O F F F CN 10f O F F F CN 11f O F F F CN
8 g
9 g N O CN F F F 10 g N O CN F F F 11 g N O CN F F F
8h
9h F F F O O CN 10 h F F F O O CN 11h F F F O O CN
8i
9i F O CN
Intermedio 12a
O
CN
El intermedio racémico 11a (1,17 g, 2,06 mmol) se separó por HPLC quiral (columna semi-preparativa). Se obtuvieron 400 mg (1,99 mmol) en forma de un estereoisómero individual. HPLC quiral (método 2Ia isocrático): Tr = 8,74 min
Intermedio 13a
O
CN
10 La elución adicional de la columna proporcionó 390 mg (1,94) del enantiómero individual correspondiente. HPLC quiral (método 2Ia isocrático): Tr = 9,06 min La estereoquímica absoluta se determinó por cristalografía de rayos X: La estereoquímica absoluta se obtuvo a partir del perfeccionamiento de los datos de dispersión anómalos. Aunque no es posible una asignación inequívoca debido a la pérdida de átomos pesados, el parámetro de Flack proporcionó
15 una clara tendencia hacia la configuración quiral indicada. Datos del Cristal: C13 H15 N1 O1 M = 201,26, ortorómbico, P212121, a = 8,0519(16) Å, b = 11,185(2) Å, c = 12,637(3)
r
Å, V = 1138,2(4) Å3, Z = 4, D= 1,175 g/cm3, l = 1,542 Å , m = 0,58 mm-1 , F(000) = 423, T = 100(1) K. Recolección
x
de datos: 12235 reflejos medidos, 1888/1130 único, Rint = 0,079. Refinamiento: 138 parámetros; se incluyeron átomos de hidrógeno como átomos de montaje, S = 1,02, R1 = 0,052 para 1393 reflejos con Fo > 4sig(Fo), pR = 20 0,128 (peso p = 1/[s2(Fo2) + (0,0864P)2 + 0,0P] donde P = (Fo2 + 2Fc2)/3, pico más diferente: 0,31 e/Å3; orificio más diferente -0,22 e/Å3, Flack = 0,2(5).
Los siguientes intermedios se separaron de forma análoga a los Intermedios 12a y 13a.
Racemato syn departida
Métodode HPLC Quiral Primerestereoisómero synindividual Tr (min) ESTRUCTURA Segundoestereoisómero synindividual Tr (min) ESTRUCTURA Estereoquímica
11b
2Ia 12b 13,25 F F F O CN 13b 14,33 F F F O CN Estereoquímica absoluta comose muestra*
CN
elativa
O
Estereoquímica cis r
11c
2J 12c 9,94 13c 10,84 O CN
O CN
CN cis
11d
2K 12d 9,09 Cl 13d 9,76 Cl O Estereoquímica relativa
11e
2Ib 12e 7,23 O CN 13e 8,24 O CN Estereoquímica cisrelativa
CN
CN Estereoquímica cis
11f
2K 12f 6,03 O 13f 6,67 O relativa
F
FF
F F F
O CN
CN elativa
11h
2KA 12h 13,65 13h 14,53 O Estereoquímica cis r
F
F F
F O F F O
*La estereoquímica absoluta para el intermedio 12b se obtuvo a partir del perfeccionamiento de datos de dispersión anómala para el Intermedio 12b. Aunque no es posible una asignación inequívoca debido a la pérdida de átomos pesados, el parámetro de Flack proporcionó una clara tendencia hacia la configuración quiral indicada.
5 Datos del Cristal: C13 H12 N1 O1 F3, Mr = 255,24, ortorrómbico, P212121, a = 7,5726(15)Å, b = 11,053(2)Å, c =
14,173(3)Å, V = 1186,3(4)Å3, Z = 4, Dx = 1,429 g/cm3, l = 1,542 Å, m = 1,061mm-1, F(000) = 528, T = 100(1) K.
Recolección de datos: 8980 reflejos medidos, 1900/1131 único, Rint = 0,045. Refinamiento: 164 parámetros; se incluyeron átomos de hidrógeno como átomos de montaje, S = 1,10, R1 = 0,065 durante 1710 reflejos con Fo > 4sig(Fo), pR = 0,167 (peso p = 1/[s2(Fo2) + (0,1147P)2 + +1,0917P] donde P = (Fo2 + +2Fc2)/3, pico más diferente:
10 0,43 e/Å3; orificio más diferente -0,39 e/Å3, Flack = 0,2(3).
Intermedio 14a
O
NH2
El Intermedio 9a se disolvió en 20 ml de tetrahidrofurano, se añadió una solución 1 M de complejo de borano
15 tetrahidrofurano (3,28 ml, 3,28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadieron 20 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y 50 ml de dicholometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Se obtuvieron 90 mg (0,44 mmol) del producto deseado.
20 Intermedio 15a
O NH2
Se sintetizó de forma análoga a los Intermedios 14a, partiendo del intermedio 11a
Intermedio 16a
Se sintetizó de forma análoga a los Intermedios 14a, partiendo del intermedio 12a. Estereoquímica absoluta conocida.
Intermedio 17a
O
NH2
Se sintetizó de forma análoga al Intermedio 14a, partiendo del intermedio 13a. Estereoquímica absoluta conocida. Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga a los Intermedios 14a y 15a.
Síntesis análoga al intermedio 14a
Síntesis análoga al intermedio 15a
Intermedio de Partida
Intermedio ESTRUCTURA Intermedio de Partida Intermedio ESTRUCTURA
9b
14b F F F O NH2 11b 15b F F F O NH2
9c
14c O NH2 11c 15c O NH2
9d
14d Cl O NH2 11d 15d Cl O NH2
9e
14e O NH2 11e 15e O NH2
9f
14f O F F F NH2 11f 15f O F F F NH2
9 g
14 g N F F F O NH2 11 g 15 g N F F F O NH2
9h
14h F F F O O NH2 11h 15h F F F O O NH2
9i
14i F O NH2
Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga a los Intermedios 16a y 17a.
Síntesis análoga al intermedio 16a
Síntesis análoga al intermedio 17a
Intermedio dePartida
Intermedio ESTRUCTURA Intermedio dePartida Intermedio ESTRUCTURA Estereoquímica
12b
16b F F F O NH2 13b 17b F F F O NH2 estereoquímica absoluta comose muestra
NH2
cis
O
mica
12c
16c 13c 17c O NH2 Estereoquírelativa*
NH2
s
12d
16d O 13d 17d O Estereoquímica cirelativa
Cl NH2
Cl
NH2
relativa
O
cis
12e
16e 13e 17e O ica
NH2 Estereoquím
NH2
lativa
O
12f
O Estereoquímica cis re
16f
13f 17f NH2
F
F
FF
F F
NH2
12h
16h O F O 13h 17h F F F O O NH2 iva tereoquímica cis relat
F F
Es
* La estereoquímica que se ha mostrado corresponde a la síntesis estereoselectiva del intermedio 39d usando cloruro de (S,S)-tet-TsDpen rutenio (Catalizadores Johnson Matthey).
Intermedio 18a
O
N
H
O
Se agitaron 3-metoxi-tetrahidro-piran-4-ona* (1 g, 7,68 mmol), (R)-(+)-1-feniletilamina disponible en el mercado (0,99 ml, 7,68 mmol) y níquel Raney (200 mg) en 10 ml de etanol seco en una atmósfera de hidrógeno (5 bar) durante 15 días. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de metanol y 20 ml de tetrahidrofurano, se agitó durante 15 minutos,
5 se filtró en una capa de celite y se concentró al vacío. El producto en bruto se cargó en un cartucho SCX (50 g). El cartucho se lavó con metanol y el producto deseado se eluyó con una solución 7 M de amoniaco en metanol. La fase orgánica básica se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol = 98/2%) para obtener 710 mg (3,02 mmol) del producto deseado en forma un estereoisómero individual (pureza diastereomérica confirmada y estereoquímica cis relativa asignada por RMN).
10 GC/MS (método 3B) Tr = 35,04 min *Tetrahedron Letters, 2005 , 447-450
Intermedio 18b
O
N H
O
15 se sintetizó de forma análoga al Intermedio 18a, partiendo de 3-metoxi-tetrahidro-piran-4-ona y (S)-(-)-1feniletilamina disponible en el mercado (pureza diastereoisomérica confirmada y configuración cis relativa asignada por RMN). GC/MS (método 3B) Tr = 35,04 min
20 Intermedio 19a N H2 O
O Se agitaron el Intermedio 18a (1,18 g, 5,01 mmol), Pd al 10%/C (200 mg) y ácido acético (0,3 ml, 5,01 mmol) en 20 ml de metanol en una atmósfera de hidrógeno (5 bar) durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de metanol, se agitó durante 15 minutos, se filtró en una capa de celite y se concentró al vacío. El producto en bruto se 25 cargó en un cartucho SCX (50 g). El cartucho se lavó con metanol y el producto deseado se eluyó con una solución 7 M de amoniaco en metanol. La fase orgánica básica se concentró al vacío y se obtuvieron 513 mg (3,91 mmol) del producto deseado en forma de un solo estereoisómero.
Intermedio 19b
NH2 O
O
30 se sintetizó de forma análoga al Intermedio 19a, partiendo del Intermedio 18b.
Intermedio 20a
O O
O
S N
N
N O
35 Se suspendió clorhidrato de N-metil-N-piperidin-4-il-metanosulfonamida (11 g, 47,91 mmol; documento WO2009/47161) en 200 ml de 1,2-dicloroetano, se añadieron N,N-diisopropiletilamina (17,12 ml, 96,17 mmol) y 1(terc-butoxicarbonil)-piperidin-4-ona disponible en el mercado (9,58 g, 48,08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (12,23 g, 57,50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (BIOTAGE SP1; cartucho de gel de sílice: 65i; eluyente: acetato de etilo/metanol = 50/50%) para obtener 7,2 g (19,2 mmol) del compuesto deseado.
Intermedio 21a
ClH
ClH
HN
N
O O S
N
10 El Intermedio 20a (7,2 g, 19,2 mmol) se suspendió en 20 ml de 1,4-dioxano y se añadió gota a gota una solución 4 M de ácido clorhídrico (48 ml, 192 mmol) en 1,4-dioxano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se obtuvieron 6,3 g (18 mmol) del compuesto deseado.
Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga a los Intermedios 20a y 21a. 15
Síntesis análoga al intermedio 20a
Síntesis análoga al intermedio 21a
Intermedio dePartida
Fuente/Referencia Intermedio dePartida Fuente/Referencia Intermedio deCarbamato ESTRUCTURA Intermedio deDiamino ESTRUCTURA
1-(terc-butoxicarbonil)-4oxopiperidina
comercialmente disponible 19a - 20b N NH OO O O 21b N H NH O O ClH ClH
1-(terc-butoxicarbonil)-4oxopiperidina
comercialmente disponible 19b - 20c N NH OO O O 21c N H NH O O ClH ClH
1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxopiperidina
Disponible en el mercado N-metil-N-piperidin-4-il-etanosulfonamida Preparada de forma análoga a N-metil-N-piperidin-4-ilmetanosulfonamida partiendo de cloruro de etansulfonilo(véase el intermedio 20a) 20d N N N S O O OO 21d N H N N S O O ClH ClH
3-Metoxi-tetrahidro-piran-4-ona
Tetrahedron Letters, 2005 , 447-450 Éster terc-butílico del ácido 4-aminopiperidina-1-carboxílico Disponible en el mercado 20e N NH OO O O 21e N H NH O O ClH ClH
-4-ona
3231 4-amino cado OO N H ClH
iran
03/9 licocido boxí mer N
ahidro-p
WO20 co del á Disponible en el 20f 21f NH ClH
o-tetr
mento piperidina-1-car NH F
3-fluor
Docu Éster terc-butíli F
O
O
3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
Disponible en el mercado 1-(terc-butoxicarbonil)-piperidin-4-ona Disponible en el mercado 20 g O N N OO 21 g O N H N ClH ClH
Intermedio 22
O
Se disolvieron éster terc-butílico del ácido piperidin-4-il-carbámico disponible en el mercado (6 g, 30 mmol) y 1
5 (benciloxicarbonil)-4-oxopiperidina disponible en el mercado (9,6 g, 48 mmol) en 50 ml de diclorometano, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min; se añadió triacetoxiborohidruro sódico (12,23 g, 57,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se trató con éter
10 isopropílico/acetona y el precipitado obtenido se retiró por filtración. Se obtuvieron 8,4 g (20 mmol) del producto deseado.
Intermedio 23
O
15 Una solución del intermedio 22 (8,4 g, 20 mmol) en 150 ml de 1,4-dioxano se enfrió a 0ºC. Después, se añadieron gota a gota 12,6 ml (50 mmol) de una solución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano; la mezcla de reacción se dejó hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El precipitado se retiró por filtración y se secó a 50ºC al vacío para dar el producto deseado (6 g, 15 mmol).
20 Intermedio 24 O
H El Intermedio 23 (6,0 g, 15 mmol) se suspendió en 55 ml de diclorometano; se añadió trietilamina (6,43 ml, 46 mmol), la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se agitó durante 30 min. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,43 ml, 18 mmol) en 5 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h; después, se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se trató con éter diisopropílico, el precipitado se retiró por filtración y se secó. Se obtuvieron 5 g (13 mmol) del producto deseado.
Intermedio 25
HN
N
O
O S
N
H El Intermedio 24 (5 g, 13 mmol) se disolvió en 50 ml de metanol; se añadieron en secuencia ácido acético (1,5 ml, 25,3 mmol) y Pd al 10%/C (500 mg) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (3 bar) a 10 temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla de reacción se filtró en una capa de celite y la fase orgánica se cargó en un cartucho SCX (10 g). Después del lavado con metanol, el compuesto deseado se eluyó con una solución 2 M de amoniaco en metanol. Se obtuvieron 3,7 g (4,6 mmol) del producto deseado.
Intermedio 26a
O
Cl
N
N
N
N
O O S
N
H
15 El Intermedio 25 (1,1 g, 4,21 mmol) se suspendió en 20 ml de diclorometano seco, se añadieron N,Ndiisopropiletilamina (1,47 ml, 8,42 mmol) y DMF (137 μl, 1,67 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota el Intermedio 2a (812 mg, 4,21 mmol) en 5 ml de diclorometano, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h; la mezcla de
20 reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho de gel de sílice Isolute: 10 g; eluyente: diclorometano/metanol = 95/5%). Se obtuvieron 1,0 g (2,41 mmol) del compuesto del título.
25 Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga al Intermedio 26a.
Intermedio Núcleo
Intermedio de Piperidina Intermedio de Cloropirimidina ESTRUCTURA
2a
21a 26b N Cl N N O N N S O O
2a
4-Metoxi-[1,4']bi piperidinilo (disponible en el mercado) 26c N Cl N N O N O
2b
21a 26d N Cl N N O N N S O O
2a
21d 26e N Cl N N O N N S O O
2c
21a 26f N Cl N N O N N S O O
2c
21b 26 g N Cl N N O N H O O
2c
21c 26h N Cl N N O N H O O
2a
21e 26i N Cl N N O N H O O
Intermedio 26j
O
Se añadió el Intermedio 2e (55 mg, 267 µmol) a una solución de trietilamina (111 µl, 800 µmol) y el Intermedio 21c (73 mg, 291 µmol) en 2,5 ml de diclorometano, y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el producto deseado (133 mg).
Intermedio 27a
Se disolvieron el Intermedio 3a (976 mg, 4,6 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,9 ml, 5,24 mmol) en 15 ml de 1,4dioxano seco; se añadió el intermedio 17a (430 mg, 2,09 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, la mezcla de reacción se extrajo con
10 diclorometano; la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se concentró al vacío. Se obtuvieron 770 mg (2,08 mmol) del compuesto deseado en forma del producto en bruto. Estereoquímica absoluta conocida.
Intermedio 28a
15 El Intermedio 27a (770 mg, 2,08 mmol) se disolvió en 8 ml de tetrahidrofurano y se añadió una solución de LiOH (262 mg, 6,24 mmol) en 8 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 1 hora y después se concentró al vacío. Se añadieron 20 ml de agua y la mezcla de reacción se acidificó con 5 ml de una solución 4 M de ácido clorhídrico en agua. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato 20 sódico y se retiró al vacío. Se obtuvieron 670 mg (1,96 mmol) del producto deseado. Estereoquímica absoluta conocida.
Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga a los Intermedios 27a y 28a.
Síntesis análoga al intermedio 27a
Síntesis análoga al intermedio 28a
Intermedio Núcleo
Amina Intermedio de Éster ESTRUCTURA Intermedio Ácido ESTRUCTURA Estereoquímica
3ª
16a 27b HN N N OO O 28b N H N N OH O O estereoquímica absoluta como se muestra
3ª
16b 27c HN N N OO O F F F 28c N H N N OH O O F F F Estereoquímica absoluta como se muestra
3ª
17b 27d F F HN O O F N N O 28d O F F F N H N N OH O Estereoquímica absoluta como se muestra
3a
16c 27e HN O O N N O 28e O N H N N OH O Estereoquímica cis relativa
3a
17c 27f HN O O N N O 28f O N H N N OH O Estereoquímica cis relativa
3a
16d 27 g HN O O Cl N N O 28 g O Cl N H N N OH O Estereoquímica cis relativa
3a
17d 27h HN O O Cl N N O 28h O Cl N H N N OH O Estereoquímica cis relativa
3a
16e 27i HN O O N N O 28i O N H N N OH O Estereoquímica cis relativa
O
O
O
OH tiva
N N H N cis rela
3a
17e 27j HN O N 28j O N Estereoquímica
3b
16e 27k HN O O N N O 28k O N H N N OH O Estereoquímica cis relativa
3b
17e 27l HN O O N N O 28l O N H N N OH O Estereoquímica cis relativa
OO
O
OH a
N
N H N relativ
HN N
N
3a
16f 27m O 28m F O F Estereoquímica cis
F
F
FF
3a
17f 27n HN N N OO O F F F 28n F F O F N H N N OH O Estereoquímica cis relativa
3a
16h 27o HN N N O O O 28o OF F O N H N N OH O stereoquímica cis relativa
F E
OF
F F
O
O
N
O
N OH va
HN
N H N Estereoquímica cis relati
N
3a
17h 27p 28p O
O
F
OF
F
O
F
F
F
O
O
N
N OH O lativa
HN
N H N s re
N
3a
42 27pa 28pa O Estereoquímica ci
O
SF F
F
S
F
F
F
O
O
O
N N N H N OH Estereoquímica cis relativa
3a
15a 27pb HN O 28pb O N
Intermedio 27q
Se suspendieron éster etílico del ácido 2-cloro-3-metilpiridina-4-carboxílico disponible en el mercado (243 mg, 1,22 mmol), el Intermedio 17a (250 mg, 1,22 mmol), acetato de paladio (II) (27 mg, 0,12 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'
5 binaftilo (379 mg, 0,61 mmol) y terc-butóxido sódico (163 mg, 1,07 mmol) en 20 ml de 1,2-dimetoxietano y se calentaron a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho de gel de sílice Isolute: 10 g; eluyente: ciclohexano/acetato de etilo = 90/10%). Se obtuvieron 70 mg (0,19 mmol) del producto deseado. Estereoquímica absoluta conocida.
Intermedio 28q
se sintetizó de forma análoga a los Intermedios 28a partiendo del intermedio 27q. 15 Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga a los Intermedios 27q y 28q.
Síntesis análoga al intermedio 27q
Síntesis análoga al intermedio 28q
Intermedio Núcleo
Amina Intermedio de Éster ESTRUCTURA Intermedio de Ácido ESTRUCTURA Estereoquímica
3ª
16c 27r HN N O O O 28r N H N OH O O Estereoquímica cis relativa
Intermedio 29a
OH
F El 3-fluoro-4-metilbenzaldehído disponible en el mercado (2,6 g, 18,82 mmol) se disolvió en 30 ml de tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se enfrió a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 60 ml de 5 una solución 0,5 M enfriada de bromuro de (pent-4-enil)magnesio (Liebigs Annalen der Chemie 1982, 1478) y la reacción se agitó a -78ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. Se obtuvieron 3,9 g de un aceite en bruto.
10 Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga al intermedio 29a.
Aldehído
Fuente/Referencia Intermedio ESTRUCTURA
2-(4-formil-fenil)-2-proprionitrilo
Disponible en elmercado 29b N OH
5-trifluorometil-furan-2-carbaldehído
Disponible en elmercado 29c F F O O F
Intermedio 30a
O
I
F Se suspendió bicarbonato sódico (4,72 g, 56,18 mmol) en 100 ml de acetonitrilo y, en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron el intermedio 29a (3,9 g, 18,73 mmol) y yodo (14,26 g, 56,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 5 temperatura ambiente durante 30 minutos y después se añadió una solución al 10% en agua de tiosulfato sódico. La mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho SP1 SNAP de 50 g; eluyente: ciclohexano/diclorometano = 95/5%). Se obtuvieron 2,5 g (7,48 mmol) del producto deseado.
10 Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga al intermedio 30a.
Intermedio de Partida
Compuesto Intermedio ESTRUCTURA
29b
30b O N I
29c
30c O O F F F I
Intermedio 31a
O
N
O O
F El Intermedio 30a (2,5 g, 7,48 mmol) se disolvió en 40 ml de DMF y, en una atmósfera de nitrógeno, se añadió ftalimida potásica (1,66 g, 8,98 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 4 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 100 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. Se obtuvieron 2,2 g del producto en bruto.
Intermedio 32a
O
10 El producto en bruto (2,2 g) se precipitó con 100 ml de una solución ciclohexano/acetato de etilo = 50/50% y se obtuvieron 1,8 g (5,06 mmol) del racemato cis deseado (estereoquímica asignada por 1H RMN).
Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga al intermedio 31a y 32a. 15
Síntesis análoga al intermedio 31a
Síntesis análoga al intermedio 32a
Intermedio dePartida
Intermedio ESTRUCTURA Intermedio ESTRUCTURA
30b
31b N O O O N 32b N O O O N
30c
31c N O O O O F F F
Intermedio 33a
O
NH2F
El Intermedio 32a (200 mg, 0,57 mmol) se suspendió en 5 ml de metanol y se añadió hidrazina hidrato (0,21 ml, 4,41 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se concentró al vacío. El residuo se trató con diclorometano, el residuo sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío para producir 120 mg de la amina en bruto.
Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga al intermedio 33a.
Intermedio de Partida
Intermedio ESTRUCTURA
NH2O
32b
33b
N
31c
33c F F NH2O O F
Intermedio 34
10 Se añadió N,N-diisopropiletilamina (213 µl, 1,15 mmol) a una mezcla del intermedio 15a (94 mg, 461 µmol) y 4,6dicloro-2-trifluorometil-pirimidina disponible en el mercado (100 mg, 461 µmol) en 2 ml de NMP. La mezcla de reacción se calentó en el microondas durante 1 h a 120ºC. La mezcla se purificó por HPLC de fase inversa para dar el producto deseado (95 mg). 15
Intermedio 35
O
F Una mezcla del intermedio 34 (95 mg, 246 µmol), acetato de paladio (5,5 mg, 25 µmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (13 mg, 25 µmol), acetato sódico (60 mg, 739 µmol) en 5 ml de metanol y 5 ml de DMF se agitó en una 20 atmósfera de monóxido de carbono (5 bar) durante una noche a 70ºC. La mezcla se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el éster correspondiente (88 mg, 168 µmol). Se añadió hidróxido de litio (28 mg, 672 µmol) a una solución del éster (88 mg, 168 µmol) en 3 ml de THF y 3 ml de agua. La mezcla de reacción se calentó durante 15 min a 100ºC. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el producto deseado (61 mg).
Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga al intermedio 34 y 35.
Síntesis análoga al intermedio 34a
Síntesis análoga al intermedio 35
Intermedio Núcleo
Fuente/Referencia Amina Intermedio de cloro ESTRUCTURA Intermedio de Ácido ESTRUCTURA Estereoquímica
4,6-dicloro-2-trifluorometil-pirimidina
Disponible en el mercado 16h 34a O HN O N N F Cl FF F F F 35a O HN O N N F F F FF F OH O Estereoquímica cis relativa
4,6-dicloro-2-trifluorometil-pirimidina
Disponible en el mercado 16b 34b O HN N N F Cl F F F F F 35b O HN N N F F F OH O F F F estereoquímica absoluta como se muestra
4,6-dicloro-2-metoxipirimidina
Disponible en el mercado 17a 34c HN O N N O Cl 35c HN O O N N O OH estereoquímica absoluta como se muestra
4,6-dicloro-2-metoxipirimidina
Disponible en el mercado 16b 34d F F HN O F N N O Cl 35d HN O O F F F N N O OH estereoquímica absoluta como se muestra
4,6-dicloro-2-metoxipirimidina
Disponible en el mercado 16h 34e HN Cl O F F N N O F O 35e HN O O O F F F N N O OH Estereoquímica cis relativa
Cl
O OH estra
N
N
HN N O
HN N O se mucomo
2d
- 17a 34f 35f Estereoquímica absoluta
O O
2d
- 16b 34 g F F HN N N O Cl O F 35 g HN O O F F F N N O OH estereoquímica absoluta como se muestra
N Cl
O OH
O
N
N
2d
- 16h 34h HN O F O 35h HN O OF N O Estereoquímica cis relativa
F F
F F
OH O
Cl
N N lativa
HN
N O HN N O cis re
2d
- 16c 34i 35i mica
O
O
Estereoquí
Cl
OH O
N F
2f
- 16c 34j O HN N F F 35j O HN N N F F F Estereoquímica cis relativa
Intermedio 36
Se disolvieron picolinato de 4-cloro-3-metilo disponible en el mercado (100 mg, 0,5 mmol), el Intermedio 17a (205
5 mg, 1 mmol) y N,N-diisopropil-etil-amina (0,18 ml, 1 mmol) en 3 ml de N,N-dimetilacetamida y se calentaron a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se purificó por LC/MS preparativa (fase inversa). Se obtuvieron 120 mg (0,35 mmol) del producto deseado. Estereoquímica absoluta conocida.
La siguiente secuencia de síntesis permite la preparación de los Intermedios 16b, 16c, 16h, 17a y la preparación del 10 Intermedio 42:
Intermedio 37a
O A una solución de cloruro de 4-(trifluorometil)-benzoílo disponible en el mercado (25 g, 112 mmol) en 250 ml de tetrahidrofurano seco en una atmósfera de nitrógeno y se añadieron dihidrocloruro de dimetilamina (14,7 g, 180 5 mmol) y carbonato potásico (49,62 g, 360 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se retiró al vacío y el producto en bruto se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación.
10 Intermedio 38a
F F
F O El Intermedio 37a (25 g) se disolvió en 125 ml de tetrahidrofurano seco y la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC. Se añadieron 350 ml de una solución 0,5 M enfriada de bromuro de (pent-4-enil)magnesio (Liebigs Annalen der Chemie 1982, 1478) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se 15 inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar 25 g del producto deseado.
Intermedio 39a
F
F
F
OH
20 Se añadió gota a gota el Intermedio 38a a una suspensión de cloruro de (S,S)-tet-TsDpen rutenio (20 mg, 0,032 mmol; Catalizadores Johnson Matthey) en 200 ml de complejo de ácido fórmico/trietilamina en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 18 h. Después, se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo 25 con éter dietílico. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto (40 g) se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Estereoquímica de forma análoga a Organic Letters 2000, 1749-51.
30 Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga a los Intermedios 37a, 38a y 39a.
Síntesis análoga al intermedio 37a
Síntesis análoga al intermedio 38a Síntesis análoga al intermedio 39a
Cloruro de benzoílo departida
Fuente Intermedio de amida ESTRUCTURA Intermedio de cetona ESTRUCTURA Intermedio de alcohol ESTRUCTURA Estereoquímica
etil-benzoílo
O OH 1749-51.
4-m
Disponible en el mercado 37b N 38b 39b ga a Organic, nálo
Cloruro de
O de forma aLetter2000s
Cloruro de 4-(trifluorometoxil)benzoílo
Disponible en el mercado 37c F F F O O N 38c F F O O F 39c F F OH O F de forma análoga a Organic Letters2000, 1749-51.
Cloruro de benzoílo
Disponible en el mercado 37d O N 38d O 39d OH de forma análoga a Organic Letters2000, 1749-51.
Cloruro de 4-(trifluorometiltio)benzoílo
Cloración de ácido 4-(trifluorometiltio) benzoicodisponible en el mercado usando cloruro detionilo 37e F F F O S N 38e F F O S F 39e F F OH S F de forma análoga a Organic Letters 2000, 1749-51.
Intermedio 40a
F A una suspensión de bicarbonato sódico (40,6 g, 482 mmol) en 600 ml de acetonitrilo se le añadió una solución del Intermedio 39a (40 g) en 100 ml de acetonitrilo seguido de la adición de yodo (122 g, 482 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se añadieron 1000 ml de una solución acuosa de 5 Na2S2O3. La mezcla se extrajo con éter dietílico. Después, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 29 g del estereoisómero cis deseado. La estereoquímica relativa se asignó por 1H RMN.
10 Intermedio 41a
F Se añadió sal ftalimida potásica disponible en el mercado (17,4 g, 94,0 mmol) a una solución del Intermedio 40a (29 g, 78,4 mmol) en 250 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se añadió éter dietílico y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa 1 M de hidróxido 15 sódico. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto (28,7 g) se recristalizó usando 350 ml de metilciclohexano. Se obtuvieron 9,5 g de producto enriquecido enantioméricamente.
La pureza enantiomérica se determinó por HPLC quiral (Método 2Ja): 20 Tr (estereoisómero preferido) = 6,69 min Tr (segundo estereoisómero) = 6,00 min
Las recristalizaciones repetidas con metilciclohexano permitieron aumentar el rendimiento del estereoisómero enantiopuro preferido. 25 Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga a los Intermedios 40a y 41a.
Síntesis análoga al intermedio 40a
Síntesis análoga al intermedio 41a
Intermedio de Partida
Intermedio de yodo ESTRUCTURA Intermedio de ftalimida ESTRUCTURA Método de HPLC quiralMétodo Tr (min)
39b
40b O I 41b O NO O Método 2Ja Tr (estereoisómero preferido) = 6,27Tr (segundo estereoisómero) = 5,62
39c
40c F F F O O I 41c O NO O O F F F Método 2Ja Tr (estereoisómero preferido) = 6,14Tr (segundo estereoisómero) = 5,64
39d
40d O I 41d O NO O Método 2Ja Tr (estereoisómero preferido) = 6,58Tr (segundo estereoisómero) = 5,95
39e
40e F F F S O I 41e O NO O S F F F Método 2Ja Tr (estereoisómero preferido) = 6,73Tr (segundo estereoisómero) = 5,86
Intermedio 16b
NH2
O
F
F Se añadió etanolamina (8,84 ml, 146,4 mmol) a una solución del Intermedio 41a (9,5 g, 24,4 mmol) en 100 ml de 5 tolueno. La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 3 h. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para dar el producto deseado (6,1 g). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación.
10 Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga al intermedio 16b.
Intermedio dePartida
Intermedio deAmina ESTRUCTURA
41b
17a O NH2
41c
16h OF F F O NH2
41d
16c O NH2
41e
42 SF F F O NH2
Intermedio 43
Se agitaron el Intermedio 28pb (870 mg, 2,55 mmol), HATU (1,07 g, 2,8 mmol) y N,N-diisopropil-etilamina (1,1 ml,
5 6,4 mmol) en 6 ml de DMF a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió 4-piperidona (345 mg, 2,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se trató con 80 ml de una solución acuosa al 5% de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró en vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar 843 mg (2,0 mmol) del producto deseado.
SÍNTESIS DE EJEMPLOS
Los ejemplos de esta invención se sintetizan de acuerdo con los siguientes procedimientos sintéticos generales:
15 Procedimiento Sintético A:
R2O R1 R6 Cl
N
+
NH2GE nZ R4
R7 O R5
R3
(III) (II) R1
R2 O
H R6
N
N E R7 O
G
nZ R4 R5R3
(IV)
Ejemplos: 1-28; 28a - 28n
Procedimiento Sintético B:
R1 R6
R2 O
HNH
N OH +R7 O
R4 E
G R5
R3
(VI) (V)
R1 R2 O
H R6
N
N E R7 O
G
nZ R4 R5R3
(VII)
Ejemplos: 29-53; 53a - 53z ; 53aa - 53am
Procedimiento Sintético C:
R1 R2 O
H
N
O E NR7 O
G
N
H
R3 O (VIII)
R1
R2 O
H
N
O
N
R7 O
G
E
N
O
R3
(IX)
Ejemplos: 54, 54a
Procedimiento Sintético D:
Para el procedimiento sintético D, el grupo L2 representa un conector en el que L2 es un grupo seleccionado entre
5 -alquileno C0-C4, preferiblemente en el que L2 es un grupo seleccionado entre un enlace, -CH2-, -CH2-CH2-y (CH2)3-, y más preferiblemente en el que L2 representa un enlace (que refleja los ejemplos 55 a 59); en el que m es 1 ó 2; en el que Y1 es un grupo seleccionado entre -H, -alquilo C1-C6, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, -cicloalquilo C3-C8 y -heterociclilo C3-C8, en el que dicho -heterociclilo C3-C8 opcionalmente comprende nitrógeno y/o -SO2- en el anillo,
10 más preferiblemente en el que Y1 es un grupo seleccionado entre -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, -cicloalquilo C3-C8 y -heterociclilo C3-C8, más preferiblemente en el que Y1 representa -arilo C6 (que refleja los ejemplos 55 a 59); y en el que el grupo Y1 está opcionalmente sustituido con el grupo R21, en el que R21 se selecciona entre -OH, -OCH3, -CF3, -COO-alquilo C1-C4, -OCF3, -CN, -halógeno, -alquilo C1-C4, =O y -SO2-alquilo C1-C4, más preferiblemente en el que R21 representa -COO-alquilo C1-C4. En el caso de que R21 represente -COO-alquilo C1-C4,
15 el compuesto (XII) se modifica por una etapa más que da como resultado una transformación de R21 a R21´, donde R21´ representa -COOH (que refleja los ejemplos 55 a 59).
Procedimiento Sintético E:
5 un espiro-carbociclo C3-C8 o un espiro-heterociclo C3-C8 que comprende uno o más grupos seleccionados entre O en el anillo y en el que dicho espirociclo está adicionalmente opcionalmente sustituido bivalentemente con un grupo de formación de anillos anelados seleccionado entre -alquileno C1-C6, -alquenileno C2-C6 y -alquinileno C4-C6, así como en el que dicho espirociclo está adicionalmente opcionalmente sustituido con R21, más preferiblemente donde el grupo CYC representa -alquileno C0(R20,R20'), mientras que R20 y R20' juntos forman un espiro-carbociclo C5 en el que
10 dicho espirociclo está adicionalmente sustituido bivalentemente con un grupo de formación de anillos anelados seleccionado entre -alquenileno C4 y en el que dicho espirociclo está sustituido adicionalmente con R21 (que refleja el ejemplo 60); donde m es 1 ó 2, más preferiblemente donde m es 1; y donde R21 se selecciona entre -H, -OH, -OCH3, -CF3, -COO-alquilo C1-C4, -OCF3, -CN, -halógeno, -alquilo C1-C4,
15 =O y -SO2-alquilo C1-C4, más preferiblemente donde R21 representa -COO-alquilo C1-C4. En el caso de que R21 represente -COO-alquilo C1-C4, el compuesto (XV) se modifica mediante una etapa más que da como resultado una transformación de R21 a R21´, donde R21´ representa -COOH (que refleja el ejemplo 60).
Ejemplo 1
O H
N O
N
N
N N
O
S N O
Se mezclaron el Intermedio 26b (60 mg, 0,14 mmol), el Intermedio 17a (28,6 mg, 0,14 mmol) y N,N-diisopropil-etil amina (0,05 ml, 0,31 mmol) en 0,5 ml de 1,4-dioxano seco en un vial para microondas y se hicieron reaccionar en las siguientes condiciones: Potencia 100, Desnivel 5 min, Mantenimiento 2 h, Temperatura 150ºC, Presión 1034,21 kPa
5 (150 psi), en agitación. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se diluyó con diclorometano. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. Se obtuvieron 40 mg (0,07 mmol) del producto deseado. HPLC (Método 2M): Tr. (min) = 6,00
10 [M+H]+ = 599
Los siguientes ejemplos se sintetizaron de forma análoga a la preparación del Ejemplo 1.
Ej. Nº
ESTRUCTURA MOLECULAR Intermedio Amina [M+H]+ HPLCTr (min) Método
2
F F F NO N H N N O N N S O O 26b 17b 653 9,53 1E (Hidro)
3
F F F N O HN N N O N O 26c 15f 576 10,62 1E (Hidro)
4
F F F N O HN N N O N O 26c 15b 576 10,96 1E (Hidro)
5
Cl O N H N N N O N N S O O 26b 16d 619 9,81 1E (Hidro)
6
Cl O N H N N N O N N S O O 26b 17d 619 9,85 1E (Hidro)
7
F F F O N H N N N O N N S O O 26b 16f 653 7,21 2F
8
F F F O N H N N N O N N S O O 26b 17f 653 7,09 2F
9
O N H N N N O N N H S O O 26c 17a 585 9,24 1E (Hidro)
10
O N H N N N O N N S O O 26b 14c 585 8,62 y 9,08 1E (Hidro)
11
O N H N N N O N N S O O 26b 15c 585 9,03 1E (Hidro)
12*
O N H N N N O N N S O O 26b 15c 585 8,95 1E (Hidro)
13*
O N H N N N O N N S O O 26b 15c 585 8,72 1E (Hidro)
14
F O N H N N N O N N S O O 26b 14i 603 8,6 1E (Hidro)
15
Cl O N H N N N O N N S O O 26b 14d 619 9,18 y 9,68 1E (Hidro)
16
Cl O N H N N N O N N S O O 26b 15d 619 9,77 1E (Hidro)
17
O N H N N N O N N S O O 26b 15a 599 8,98 1E (Hidro)
18
O N H N N N O N N S O O 26d 15a 613 9,90 1E (Hidro)
19
O N N H N N O N N S O O 26b 16a 599 9,4 1E (Hidro)
20
O N N H N N O N N S O O 26d 17a 613 9,79 1E (Hidro)
21
O NN H N N O N N S O O 26b 17e 599 9,48 1E (Hidro)
22
O NN H N N O N N S O O 26d 17e 613 9,98 1E (Hidro)
23
O NN H N N O N N S O O 26b 16e 599 9,53 1E (Hidro)
24
F F F O NN H N N O N N S O O 26b 16b 653 9,53 1E (Hidro)
25
F F NF O N N H N N O N N S O O 26b 15 g 654 8,83 1E (Hidro)
26
F F F O N O HN N N O N N S O O 26b 15h 669 10,38 1E (Hidro)
27
NO N H N N O Cl N N S O O 26e 15d 633 9,47 1E (Hidro)
28
NO N H N N O N N S O O 26d 16e 613 9,98 1E (Hidro)
28a
O N HF F F N N N O N N S O O 26b 15b 653 9,79 1E (Hidro)
28b
N N O N O N H O F FF N N SO O 26b 33c 643 8,95 y 9,28 1E (Hidro)
28c
O F N N O N N H N H O O 26i 33b 556 10,08 1E (Hidro)
28d
F O N H N N O N N N S O O 26b 33b 617 10,05 1E (Hidro)
28e
O O F F N N O N F N H N H O O 26i 33c 582 8,70 y 9,07 1E (Hidro)
28f
N N N O NO N H N N S O O 26b 33b 652 9,48 1E (Hidro)
28 g
O N H N NN O N N S OO 26f 17a 585 1,83 2Ha
28h
N NN N H O O N H O O 26 g 17a 524 1,77 2Ha
28i
N NN N H O O N H O O 26h 17a 524 1,78 2Ha
28j
F F F N NN N H O O N H O O 26h 16b 578 1,91 2Ha
28k
F F F O N H N N N H N O O O 26 g 16b 578 1,95 2Ha
28l
F F F O O N H N O NN O NH O 26 g 16h 594 1,96 2Ha
28m
F F F O O N H N O NN O NH O 26h 16h 594 1,96 2Ha
*Los Ej. 12 y 13 se obtuvieron mediante separación por HPLC quiral del Ej. 11: Ej. 12: HPLC quiral (método 2Ic isocrático): Tr = 10,94 min Ej. 13: HPLC quiral (método 2Ic isocrático): Tr = 12,93 min
Ejemplo 28n
O
H
N O
N
O
N N
H
O O
Se añadieron el Intermedio 17a (35 mg, 170 µmol) y el intermedio 26j (127 mg, 256 µmol) a 1,5 ml de tolueno y 0,5 ml de dioxano. Después, se añadieron carbonato de cesio (94 mg, 290 µmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (15
10 mg, 17 µmol) y XPhos (34 mg, 71 µmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a 110ºC en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el producto deseado (35 mg). HPLC (Método 2HA): Tr (min) = 1,18
15 [M+H]+ = 553
Ejemplo 29
O H N O
O
N
N N H
O
N
El Intermedio 28a (70 mg, 0,21 mmol), TBTU (65,8 mg, 0,20 mmol) y N,N-diisopropil-etilamina (0,11 ml, 0,62 mmol) 20 en 5 ml de DMF se agitaron a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió el Intermedio 21c (59 mg, 0,21 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al
vacío y el producto en bruto se disolvió en diclorometano. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho de Si Isolute (5 g); eluyente: ciclohexano/diclorometano = 96/4%). Se obtuvieron 45 mg (0,08 mmol) del producto deseado. HPLC-MS (Método 1E Hidro): Tr (min) = 8,50 [M+H]+ = 538
Los siguientes ejemplos se sintetizaron de forma análoga a la preparación del Ejemplo 29.
Ej. Nº
ESTRUCTURA Intermedio Amina [M+H]+ HPLCTr (min) Método
30
O N N H N N O N H O O 28a 21b 538 9,33 1E (Hidro)
31
O N N H N N O N H O O 28b 21b 538 9,55 1E (Hidro)
32
O N N H N N O N H O O 28i 21b 538 9,75 1E
33
O N N H N N O N H O O 28i 21c 538 9,76 1E
34
O N N H N N O N H O O 28k 21b 552 9,79 1E (Hidro)
35
O N N H N N O N H O O 28k 21c 552 10,2 1E
36
F F F O N H N N N O N H O O 28d 21b 592 9,27 1E (Hidro)
37
F F F O N H N N N O N H O O 28d 21c 592 9,28 1E (Hidro)
38
O N H N N N O N H O O 28e 21c 524 8,64 1E (Hidro)
39
O N H N N N O N H O O 28f 21c 524 8,47 1E (Hidro)
40
O N H N N N O N H O O 28e 21b 524 8,66 1E (Hidro)
41
Cl O N H N N N O N H O O 28 g 21c 558 7,14 2F
42
Cl O N H N N N O N H O O 28 g 21b 558 7,04 2F
43
Cl O N H N N N O N H O O 28h 21c 558 7,17 2F
44
Cl O N H N N N O N H O O 28h 21b 558 7,17 2F
45
F F F O N H N N N O N H O O 28m 21c 592 9,89 1E (Hidro)
46
F F F O N H N N N O N H O O 28m 21b 592 9,73 1E (Hidro)
47
F F F O N H N N N O N H O O 28n 21c 592 9,65 1E (Hidro)
48
O N H N N N O N H O O 28j 21b 538 9,70 1E
49
O N H N N N O N H O O 28j 21c 538 9,63 1E
50
O N H N N N O N H O O 28l 21b 552 10,1 1E
51
O N H N N N O N H O O 28l 21c 552 10,18 1E
52
F F F O N H N N N O N H O O 28c 21c 592 9,30 1E (Hidro)
53
F F F O N H N N N O N H O O 28c 21b 592 9,30 1E (Hidro)
53a
O N N H N O N H O O 28q 21c 537 10,28 1E
53b
F FF O O N N H N N O N H O O 28o 21c 607 7,59 2F
53c
F FF O O N N H N N O N H O O 28p 21b 608 7,47 2F
53d
F FF O O N N H N N O N H O O 28p 21c 608 7,59 2F
53e
O N N H N O N H O O 28q 21b 537 10,32 1E
53f
F FF O O N N H N N O N H O O 28o 21b 608 7,59 2F
53 g
O N N H N O O O N H 28r 21c 523 9,18 1E (Hidro)
53h
O N HN F N N O F F O O NH 35 21b 592 2,18 2Ha
53i
O N HN F N N O F F O O NH 35 21c 592 2,17 2Ha
53j
O N H N N O O O N H 36 21b 537 10,03 1E (Hidro)
53k
O N H N N O O O N H 36 21c 537 10,05 1E (Hidro)
53l
F F F O O NN N H O F FF N NH O O 35a 21c 662 2,30 2Ha
53m
F F F O O NN N H O F FF N O NH O 35a 21b 662 2,29 2Ha
53n
O N N H N N O O N H O O 35c 21c 554 1,96 2Ha
53o
F F F O N N H N N O O N H O O 35d 21b 608 2,06 2Ha
53p
F F F O N N H N N O O N H O O 35d 21c 608 2,07 2Ha
53q
OF F F O N N H N N O O N H O O 35e 21b 624 2,08 2Ha
53r
OF F F O N N H N N O O N H O O 35e 21c 624 2,09 2Ha
53s
F F F O N N H N N F F F O N H O O 35b 21b 646 2,29 2Ha
53t
F F F O F F F N N H N N O N H O O 35b 21c 646 2,29 2Ha
53u
F F F O N N H N N O N H O F 28c 21f 580 9,33 1E (Hidro)
53v
O N N H N N O N H O F 28a 21f 526 8,85 1E (Hidro)
53w
F F F O O N N H N N O N H O F 28o 21f 596 9,5 1E (Hidro)
53x
O N N H N N O N O 28a 21 g 596 7,75 2FF
53y
F F O F N N H N N O N O 28c 21 g 650 8,14 2FF
53z
O N O N H N N O N H O O 35f 21b 568 1,9 2Ha
53aa
O N O N H N N O N H O O 35f 21c 568 1,88 2Ha
53ab
F F F O N N N O O N H N H O O 35 g 21b 622 2,04 2Ha
53ac
F F F O N N N O O N H N H O O 35 g 21c 622 2,04 2Ha
53hasta
O F F F O N N N O O N H N H O O 35h 21b 638 2,06 2Ha
53ae
OF F F O N N N O O N H N H O O 35h 21c 638 2,07 2Ha
53af
O N H N N N O O N H O O 35i 21b 554 1,77 2Ha
53ag
O N H N N N O O N H O O 35i 21c 554 1,77 2Ha
53ah
O N H N N N O N O 35j 21b 592 2,03 2Ha
FF F
H O
53ai
O N H N N N O N O 35j 21c 592 2,03 2Ha
FF F
H O
53aj *
F F F O O N H N N N O N H O F - - 596 9,52 1E (Hidro)
53ak*
F F F O O N H N N N O N H O F - - 596 9,53 1E (Hidro)
53al
F F F S O N H N N N O N H O O 28pa 21b 624 2,00 2Ha
53am
F F F S O N H N N N O N H O O 28pa 21c 624 1,99 2Ha
* Se obtuvieron los Ej. 53aj y 53ak mediante separación por HPLC quiral del ejemplo 53w: Ej. 53aj: HPLC quiral (Método 2Ja): Tr = 13,35 min Ej. 53ak: HPLC quiral (Método 2Ja): Tr = 15,28 min
Estereoquímica relativa de 3-fluoro-tetrahidro-piran-4-ilamina asignada como cis por 1H RMN.
Ejemplo 54
O H N
N
O NN
O N O
El Ejemplo 30 (95 mg, 0,14 mmol), formaldehído (0,027 ml, 0,34 mmol), N,N-diisopropil-etilamina (0,034 ml, 0,2
10 mmol) y ácido trifluoroacético (0,017 ml, 0,22 mmol) en 3 ml de metanol se agitaron a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió cianoborohidruro sódico (43 mg, 0,68 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se obtuvieron 43 mg (0,08 mmol) del compuesto deseado en forma de un sólido. HPLC-MS (Método 1E Hidro): Tr (min) = 9,56
15 [M+H]+ = 552
El siguiente ejemplo se sintetizó de forma análoga a la preparación del Ejemplo 54.
Ej. Nº
ESTRUCTURA Ejemplo departida [M+H]+ HPLCTr (min) Método
54a
F F F O N H N N N O N O O 53 606 7,53 2F
Ejemplo 55
HO A una solución de éster etílico del ácido 3-pirrolidin-3-il-benzoico disponible en el mercado (43,9 mg 0,2 mmol) en 5 0,2 de DMA se le añadió una solución del Intermedio 43 (40,7 mg, 0,1 mmol) en 0,3 ml de DMA y 0,08 ml de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (25,4 mg, 0,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se calentó a 65ºC durante 6 h. Se añadieron 0,4 ml de etanol y 0,6 ml de una solución acuosa al 10% de hidróxido sódico y la mezcla de reacción 10 se agitó a 65ºC durante 18 h. Se añadieron 0,5 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se concentró al vacío. La mezcla se purificó por LC/MS preparativa inversa. Se obtuvieron 23 mg (0,04 mmol) del producto deseado. HPLC (Método 2Ga): Tr (min) = 1,34 [M+H]+ = 598
15 Los siguientes ejemplos se sintetizaron de forma análoga a la preparación del Ejemplo 55.
Ej. Nº
ESTRUCTURA Intermedio Amino-éster Fuente [M+H]+ HPLCTr (min) Método
56
O NN H N N O N HO O 43 Éster metílico del ácido 3-piperidin-4-ilbenzoico Disponible en el mercado 612 1,37 2Ga
57
O N H N N N O N HO O 43 Éster metílico del ácido 3piperidin-3-il-benzoico Disponible en el mercado 612 1,35 2Ga
58
O N H N N N O N HO O 43 Éster metílico del ácido 4-pirrolidin-3-ilbenzoico Disponible en el mercado 598 1,33 2Ga
59
O N H N N N O N HO O 43 Éster metílico del ácido 2-pirrolidin-3-ilbenzoico Disponible en el mercado 598 1,46 2Gb
60
N N O N HO O O N H N 43 Éster metílico del ácido 2,3-dihidroespiro[indeno-1,4'piperidina]-3-carboxílico Disponible en el mercado 638 1,36 2Ga

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de acuerdo con la fórmula (I),
    R1
    R2 O H R6
    NR7 O N
    E
    G nZ R4
    R5
    R3
    (I)
    5 en la que R1 es un grupo seleccionado entre -H, -halógeno, -CN, -O-alquilo C1-C4, -alquilo C1-C4, -CH=CH2, -C≡CH, -CF3, -OCF3, -OCF2H y -OCFH2; en la que R7 es un anillo seleccionado entre -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -arilo C5-C10 y -heteroarilo C5-C10, donde el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -CF3, -O-CF3, -S-CF3,
    10 CN, - alquilo C1-C6, -C(CH3)2-CN y -halógeno,
    o donde el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -alquilo C1-C6, -Oalquilo C1-C6, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -alquenilo C2-C6 y -alquinilo C2-C6, estando opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C1-C3, -Oalquilo C1-C6, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno, -metilo y =O,
    15 o donde el anillo R7 está adicionalmente opcionalmente sustituido bi-valentemente en dos átomos adyacentes en el anillo, de tal forma que se forma un anillo anelado con uno o más grupos seleccionados entre -alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 y -alquinileno C4-C6 en la que uno, dos o tres centros de carbono pueden reemplazarse opcionalmente por 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando el grupo bivalente opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C6, -CN, -CF3, -OCF3,
    20 halógeno y =O; donde R2 se selecciona entre -H, -halógeno, -CN, -O-alquilo C2-C4, -alquilo C1-C4, -CH=CH2, -C≡CH, -CF3, -OCF3, -OCF2H y -OCFH2; en la que R3 se selecciona entre -H, -metilo, -etilo, -propilo, -i-propilo, -ciclopropilo, -OCH3, -CF3 y -CN; en la que n es 1, 2 ó 3;
    25 en la que G y E se seleccionan independientemente entre C-H o N; en la que Z es C, y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6, -NH2, -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10 y -C(O)-N(R8,R8'), estando R8 y R8' independientemente seleccionados entre -H y alquilo C1-C6,
    30 o en la que Z es N, y R4 representa un par de electrones y R5 se selecciona entre -H, -alquilo C1-C6, -NH2, -cicloalquilo C3-C8, heterociclilo C3-C8, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10 y -C(O)-N(R8,R8'), estando R8 y R8' seleccionados independientemente entre -H y -alquilo C1-C6, y en la que R4 y R5, si son diferentes de un par de electrones o son -H, están opcionalmente sustituidos
    35 independientemente con uno o más grupos seleccionados entre -halógeno, -OH, -CF3, -CN, -alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -O-cicloalquilo C3-C8, -O-heterociclilo C3-C8, -O-arilo C5-C10, -O-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C6-CN, -alquilen C0-C4-O-alquilo C1-C4, -alquilen C0-C4-O-cicloalquilo C3-C8, -alquilen C0-C4-O-heterociclilo C3-C8, -alquilen C0-C4-O-arilo C5-C10, -alquilen C0-C4-O-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C4-Q-alquil C0-C4-N(R9,R9'), -alquilen C0-C4N(R10)-Q-alquilo C1-C4, -alquilen C0-C4-N(R10)-Q-cicloalquilo C3-C8, -alquilen C0-C4-N(R10)-Q-heterociclilo C3-C8,
    40 -alquilen C0-C4-N(R10)-Q-arilo C5-C10, -alquilen C0-C4-N(R10)-Q-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C4-Q-N(R11,R11'), -alquilen C0-C4-N(R12)-Q-N(R13,R13'), -alquilen C0-C4-R14, -alquilen C0-C4-(R20,R20'), -alquilen C0-C4-Q-alquilo C1-C6, -alquilen C0-C4-Q-cicloalquilo C3-C8, -alquilen C0-C4-Q-heterociclilo C3-C8, -alquilen C0-C4-Q-arilo C5-C10, -alquilen C0-C4-Q-heteroarilo C5-C10, -alquilen C0-C4-O-Q-N(R15,R15') y -alquilen C0-C4-N(R16)-Q-O-(R17), donde Q se selecciona entre -C(O)- y -SO2-,
    45 donde R10, R12, R16, se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6 y -cicloalquilo C3-C6, donde R9, R9', R11, R11', R13, R13', R15, R15', se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6 y -cicloalquilo C3-C6,
    o donde R9 y R9', R11 y R11', R13 y R13', R15 y R15' juntos forman un grupo -alquileno C2-C6, donde R14 y R17 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10,
    50 cicloalquilo C3-C8 y -heterociclilo C3-C8, donde dicho -heterociclilo C3-C8 comprende opcionalmente nitrógeno y/o -SO2- en el anillo, y donde R14 y R17 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -OCH3, -CF3, -COOH, -OCF3, -CN, -halógeno, -alquilo C1-C4, =O y -SO2-alquilo C1-C4, donde R20 y R20' juntos forman un espiro-carbociclo C3-C8 o un espiro-heterociclo C3-C8 que comprende uno o más
    grupos seleccionados entre O en el anillo, y donde dicho espirociclo está adicionalmente opcionalmente sustituido bivalentemente por un grupo de formación de anillos anelados seleccionados entre -alquileno C1-C6, -alquenileno C2-C6 y -alquinileno C4-C6, y donde dicho espirociclo está adicionalmente opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -OCH3, -CF3, -COOH, -OCF3, -CN, -halógeno,
    o donde Z es C, y R4 representa -H, y R5 es un grupo de la estructura -L1-R18, donde L1 se selecciona entre -NH-, -N(alquil C1-C4)- y un enlace, donde R18 se selecciona entre -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, -cicloalquilo C3-C8 y -heterociclilo C3-C8, donde R18 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O-alquilo C1-C4, -alquilo C1-C6, -NH-C(O)-alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C4)-C(O)-alquilo C1-C6, -C(O)-alquilo C1-C6, -S(O)2-alquilo C1-C6, -NH-S(O)2-alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C4)-S(O)2-alquilo C1-C6 y -C(O)-O-alquilo C1-C6, y donde R4, R5 y R18 están adicionalmente opcionalmente sustituidos con espiro-cicloalquilo C3-C8 o espiroheterociclilo C3-C8 de tal forma que junto con R4, R5 y/o R18 se forma un espirociclo, donde dicho espiro-heterociclilo C3-C8 comprende opcionalmente uno o más grupos seleccionados entre nitrógeno, -C(O)-, -SO2-y -N(SO2-alquilo C1-C4)- en el anillo,
    o donde R4, R5 y R18 están adicionalmente opcionalmente sustituidos bivalentemente por uno o más grupos de formación espirocíclicos o de anillos anelados seleccionados entre -alquileno C1-C6, -alquenileno C2-C6 y -alquinileno C4-C6, donde uno o dos centros de carbono pueden reemplazarse opcionalmente por uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S y que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos en un átomo del anillo o en dos átomos adyacentes en el anillo seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C6, -CN, -CF3, -OCF3 y halógeno; donde R6 se selecciona entre -H, -alquilo C1-C4, -OH, -O-alquilo C1-C4, -halógeno, -CN, -CF3 y -OCF3; así como en forma de sus sales de adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la que Z es C, y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre -H, -i-propilo, -amino, -pirrolidinilo, -piperidinilo, -morfolinilo, azepanilo, -oxazepanilo, -piperazinilo, -azetidinilo, -tetrahidropiranilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo y -C(O)-N(R8,R8'), estando R8 y R8' independientemente seleccionados entre -H y -alquilo C1-C6, donde R4 y R5, si son distintos de -H, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre -fluoro, -metilo, -etilo, propilo, -i-propilo, -butilo, -i-butilo, -t-butilo, -hidroxi, -CF3, -OCF3, -CN, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C3H7, -COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)C(O)-CH3, -NH-C(O)-C2H5, -N(CH3)-C(O)-C2H5, -NH-C(O)-C3H7, -N(CH3)-C(O)-C3H7, -NH-SO2-CH3, -N(CH3)-SO2-CH3, -N(C2H5)-SO2-CH3, -N(C3H7)-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -N(CH3)-SO2-C2H5, -N(C2H5)-SO2-C2H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -N(CH3)-SO2-C3H7, N(C2H5)-SO2-C3H7, -N(C3H7)-SO2-C3H7, -NH-SO2-C3H5, -N(CH3)-SO2-C3H5, -N(C2H5)-SO2-C3H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-N(CH3)-SO2-CH3, -CH2-NH-SO2-C2H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -NH-C(O)-NH2, -N(CH3)-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-CH3, -N(CH3)-C(O)-NH-CH3, -NH-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-C(O)-N(CH3)2, -SO2-NH2, -SO2-NH(CH3), -SO2-N(CH3)2, C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C3H7, -C(O)-N(CH3)-C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-SO2-N(CH3)2, -(aril C6)-COOH, -fenilo, -piridin-4-ilo, -CH2-3-metil-oxetan-3-ilo, -O--1,2-difluoro-fen-5-ilo, -O-piridin-2-ilo, -pirrolidina-2ona-1-ilo, -3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-4-ilo, 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo,
    O O
    *
    *
    S *
    OH
    NH N
    N
    O
    S
    * O
    *
    O
    O
    , , , y ,
    o donde Z es C, y R4 representa -H, y R5 es un grupo de la estructura -L1-R18, donde L1 se selecciona entre -NH-, -N(CH3)- y -N(C2H5)-, y donde R18 se selecciona entre -tetrahidropiranilo, -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo, ciclooctilo, -pirrolidinilo, -piperidinilo, -piperazinilo, -morfolinilo, -cromanilo, -octahidro-pirano-pirrolilo, -octahidropirano-piridinilo, -octahidro-pirano-oxazinilo, -oxaespirodecanilo y -tetrahidro-naftiridinilo, en la que R18 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3 y -C(O)-O-C2H5, y donde R4, R5 y R18 están adicionalmente opcionalmente sustituidos bi-valentemente con uno o más grupos seleccionados entre
    H
    H
    N
    N
    N
    O
    N
    **
    *
    *
    **
    * *
    *
    *
    *
    *
    *
    *
    *
    *
    , , , , , , , ,
    O
    * O *
    HN
    O
    HN
    * HN* *
    *
    *
    *
    HN
    **
    *O
    *
    *
    *
    O
    , , , , , y , en un átomo del anillo o en dos átomos adyacentes en el anillo de tal forma que se forman anillos espirocíclicos o anelados.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R7 se selecciona entre -arilo C5-C6, -heteroarilo C5-C6, -cicloalquilo C3-C8 y -heterociclilo C3-C8 en donde el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -CN, -metilo,-C(CH3)2-CN y -halógeno.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R7 se selecciona entre -arilo C5-C6 y -heteroarilo C5-C6, en donde el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -CN, -metilo, -F, -Cl, -C(CH3)2-CN y -Br.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1, 3 y 4 anteriores en los que Z es C, y R4 representa -H, y R5 es un grupo de la estructura -L1-R18, donde L1 se selecciona entre -NH-, -N(CH3)-, -N(C2H5)- y un enlace,
    20 y donde R18 se selecciona entre -heterociclilo C6 que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N y O, y donde R18 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3 y -C(O)-O-C2H5, más preferiblemente donde R18 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -O-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, más preferiblemente donde R18 está opcionalmente
    25 sustituido con -O-CH3,
    o donde Z es C, y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6 y -N(R19,R19'), donde R19 y R19' juntos forman un grupo -alquileno C2-C6, preferiblemente un grupo -alquileno C4-C5 de tal forma que se forme un anillo, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -CF3, -OCF3, -CN,
    30 OH, -O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3, -(aril C6)-COOH, -C(O)-O-C2H5,
    *
    OH
    * O
    y .
  6. 6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R2 se selecciona 35 entre -H, -metilo, -etilo, -propilo, -i-propilo, -butilo, -i-butilo, -t-butilo, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH=CH2 y -C≡CH.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R3 se selecciona entre -H, -CF3, -O-CH3 y -metilo.
    40 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R6 se selecciona entre -H, -CH3, -C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -F, -CF3 y -OCF3.
  8. 9.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R1 es -H. 45 10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde n es 2.
  9. 11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde G y E son N.
  10. 12.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Z es C. 50
  11. 13.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, elegido del grupo que consiste en
  12. 14.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, elegido del grupo que consiste en
  13. 15.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para uso como un medicamento. 139
  14. 16.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para uso en el tratamiento de osteoartritis, nefropatía diabética, dolor de la parte inferior de la espalda, dolor neuropático o una enfermedad de dolor.
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