TWI403321B - 治療性化合物 - Google Patents

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TWI403321B
TWI403321B TW096106899A TW96106899A TWI403321B TW I403321 B TWI403321 B TW I403321B TW 096106899 A TW096106899 A TW 096106899A TW 96106899 A TW96106899 A TW 96106899A TW I403321 B TWI403321 B TW I403321B
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aryl
het
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Xianbo Zhou
Roderick E M Scott
Rusiko Bourtchouladze
Alan P Kaplan
Terence P Keenan
Andrew Mcriner
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Helicon Therapeutics Inc
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Description

治療性化合物
本發明係提供MAO－B抑制化合物，其可在動物(例如人類)中用於例如加強認知功能。因此，本發明係提供一種在動物中抑制一或多種MAO酵素之方法，其包括對該動物投予有效MAO抑制量之式I化合物。
單胺氧化酶(MAO,EC 1.4.3.4)為黃素依賴性代謝酵素，負責內源胺能神經遞質與異種生物胺類兩者之氧化脫胺作用。有兩種已報告之MAO異構重組物，MAO－A與MAO－B，其係源自於兩種獨立基因(Bach等人,,Proc.Natl.Acad.Sci. ,1988 ,85 ,4934－4938)。MAO之兩種形式係以不同量分佈於全身之多種組織中；在人類腦部中，MAO－B係比MAO－A存在達較大程度(Saura等人,神經科學 ,1996 ,70 ,755－774)。
MAO－A對5－羥色胺與腎上腺素具有較大選擇性，然而MAO－B係對酪胺與苯乙胺具選擇性，同時此兩種異構重組物將使多巴胺生物代謝。研究已証實MAO－B活性在腦部中之含量係隨著年齡而增加(Fowler等人,J.Neural Transm. ,1980 ,49 ,1－20)。此氧化脫胺作用之過程，其會產生過氧化物與醛類兩者作為副產物，亦已伴隨著增加腦部中之氧化傷害，尤其是對多巴胺能神經元，潛在地使得與譬如阿耳滋海默氏病與巴金生氏病之疾病有關聯之神經元變性更為惡化。亦有報告指出MAO－B活性存在之含量，在患有阿耳滋海默氏疾病之病人中係較大，其可被連結至阿耳滋海默氏病患之增加之認知力減弱(Dostert等人,Biochem.Pharmacol. ,1989 ,38 ,555－561；與Emilsson等人,Neuroscience Letters ,2002 ,326 ,56－60)。在氧化性壓力與神經元傷害進展間之此種連結，指出MAO－B之抑制將使此兩種疾病之變性作用降至最低，於推測上係藉由防止單胺類在腦中之新陳代謝作用。再者，於多巴胺含量上之相對增加，歸因於抑制其新陳代謝作用，可對成形性有關聯之認知功能之下游調節具有作用，其可幫助修復此等疾病，而非僅僅阻礙其進展。
選擇性MAO－B抑制劑對神經病學疾病之使用，係已知達一段時間(Bentue－Ferrer等人,CNS藥物 ,1996 ,6 ,217－236)。用於治療抑鬱之最早期MAO抑制劑係為不可逆抑制劑，相對於MAO－A對於MAO－B具有最低選擇性。這可能是有問題的，此係由於與不可逆地抑制之酵素隨後不能夠有效地使與心血管事件有關聯之飲食胺類生物代謝("乾酪作用")，及對於與被MAO－B生物代謝之其他藥物之藥物－藥物交互作用之可能性兩者有關聯之潛在副作用所致。較為最近之藥物，包括西列葛林(selegiline)與瑞沙吉林(rasagiline)，雖然仍為不可逆抑制劑，但對於MAO－B具有較大選擇性，且具有較良好副作用分佈形態(Chen & Swope,J Clin Pharmacol. 2005 45 ,878－94)。目前有需要可在巴金生氏病與阿耳滋海默氏病中，用於加強認知功能與治療認知退化之化合物，以及可一般性地在正常、害病及老化病患中改善認知力之化合物。此種藥劑較佳係比現行療法具有較高功效及/或較少副作用。
本發明係提供MAO－B抑制化合物，其可在動物(例如人類)中用於例如加強認知功能。因此，本發明係提供一種在動物中抑制一或多種MAO酵素之方法，其包括對該動物投予有效MAO抑制量之式I化合物。
列舉之具體實施例
本發明係提供下文列舉之具體實施例：1.一種在動物中抑制一或多種MAO酵素之方法，其包括對該動物投予有效MAO抑制量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：R1 為(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )鹵烷基或芳基，未經取代或被一或多個Re 取代；R2 與R3 之一為不存在，而另一個為氫、(C1 －C6 )烷基、鹵基(C1 －C6 )烷基、羥基(C1 －C6 )烷基、(C3 －C8 )環烷基、胺基(C2 －C6 )烷基或芳基，各為未經取代或被一或多個基團取代，取代基選自烷基、鹵基、鹵烷基或硝基、Het、(C3 －C8 )環烷基(C1 －C6 )烷基、芳基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )或Het(C1 －C6 )烷基；B為芳基或雜芳基；X為－C(＝O)、－C(＝S)、－C(R4 )2 、－C(OH)－或－S(O)z ；各z係獨立為0、1或2；Y為R4 、－N(R4 )2 、－OR4 、－SR4 或－C(R4 )3 ；各R4 係獨立選自包括氫、(C1 －C6 )烷基、(C2 －C6 )烯基、(C2 －C6 )炔基、(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、(C3 －C8 )環烷基、(C3 －C8 )環烷基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧基(C2 －C6 )烷基、羥基(C2 －C6 )烷基、氰基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷硫基(C2 －C6 )烷基、芳基、芳基(C1 －C6 )烷基、芳氧基(C2 －C6 )烷基、鹵基(C2 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧羰基(C1 －C6 )烷基、NRa Rb 、Het或Het(C1 －C6 )烷基，未經取代或被一或多個Rd 取代；或兩個R4 基團係和彼等所連接之原子一起採用，以形成芳基、Het，或飽和或不飽和3－8員單環狀或8－12員雙環狀環系統，包含碳原子且視情況包含一或多個其他雜原子，選自O、S(O)z 及NRc ，其中各環系統係視情況被一或多個Rd 取代；各Ra 與Rb 係獨立為氫或(C1 －C6 )烷基；各Rc 係獨立為氫、芳基、S(O)2 、(C1 －C6 )烷醯基、羥基(C1 －C6 )烷基、烷氧基(C1 －C6 )烷基、Het、(C1 －C6 )烷氧羰基或(C1 －C6 )烷基，未經取代或被一或多個取代基Re 取代；各Rd 係獨立為鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、胺基、(C1 －C6 )烷胺基、胺基(C1 －C6 )烷基、醯胺基、(C1 －C6 )烷醯胺基、芳基醯胺基、羧酸、(C1 －C6 )烷基、羥基(C1 －C6 )烷基、鹵基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧基、鹵基(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基、(C1 －C6 )烷醯氧基、Het、芳基、Het(C1 －C6 )烷基或芳基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷基芳基、磺醯基、磺醯胺基、脲、胺基甲酸酯，未經取代或被一或多個取代基Re 取代，或兩個Rd 係和彼等所連接之原子一起，以形成酮或螺環狀碳環狀或雜環狀環，或兩個Rd 係和彼等所連接之原子一起，以形成雙環狀碳環狀或雜環狀環，其中各螺環狀或雙環狀環為未經取代或被一或多個鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、(C1 －C6 )烷基、羥基(C1 －C6 )烷基、鹵基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧基、鹵基(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基、(C1 －C6 )烷醯氧基、NRf Rg 、Rf Rg NC(＝O)－、苯基或苯基(C1 －C6 )烷基、磺醯基、磺醯胺基、脲、胺基甲酸酯取代，其中Rf 與Rg 和彼等所連接之氮一起，形成六氫吡啶并、四氫吡咯并、嗎福啉并或硫代嗎福啉并環，未經取代或被一或多個取代基Re 取代；各Re 係獨立選自鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、(C1 －C6 )烷基、Het、芳基、(C1 －C6 )烷基Het、(C1 －C6 )烷基芳基、(C1 －C6 )烷基Het(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷基芳基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )鹵烷基、(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )鹵烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基及(C1 －C6 )烷醯氧基；R5 為H、(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烯基、(C1 －C6 )炔基、芳基(C1 －C6 )烷基；且各R6 為H、(C1 －C6 )烷基、胺基、醯胺基、酮基或芳基(C1 －C6 )烷基；其附帶條件是，當X為－C(＝O)時，Y不為H。
2.具體實施例1之方法，其中B為6－12員單環狀或雙環狀雜芳基。
3.前述具體實施例之任一項之方法，其中B為具有超過一個雜原子之雜芳基。
4.任何前述具體實施例之方法，其中B為芳基。
5.一種在需要治療之動物中改善認知功能之方法，其包括對該動物投予有效量之任何前述具體實施例之式I化合物或其藥學上可接受之鹽。
6.任何前述具體實施例之方法，其中動物為健康動物。
7.任何前述具體實施例之方法，其中動物為已老化之動物。
8.一種在需要治療之動物中活化CREB途徑之方法，其包括對該動物投予有效CREB途徑活化量之任何前述具體實施例之式I化合物或其藥學上可接受之鹽。
9.一種在需要治療之動物中治療與年齡有關聯之記憶力減弱、認知力減弱、阿耳滋海默氏病或巴金生氏病之方法，其包括對該動物投予有效量之任何前述具體實施例之式I化合物或其藥學上可接受之鹽。
10.任何前述具體實施例之方法，其中動物具有精神病學病症。
11.任何前述具體實施例之方法，其中動物具有精神病症、神經病症或神經官能病症。
12.任何前述具體實施例之方法，其中動物具有中樞神經系統之病症。
13.任何前述具體實施例之方法，其中動物具有頭部損傷、腦部損傷或腦血管疾病。
14.任何前述具體實施例之方法，其中動物具有注意力不足病症。
15.任何前述具體實施例之方法，其中精神病症為精神分裂症。
16.任何前述具體實施例之方法，其中動物具有情感病症。
17.任何前述具體實施例之方法，其中腦血管疾病為血管癡呆症。
18.任何前述具體實施例之方法，其中認知力減弱係與抑鬱有關聯。
19.一種在動物中治療精神病學病症之方法，其包括對有需要之動物投予有效量之任何前述具體實施例之式I化合物或其藥學上可接受之鹽。
20.任何前述具體實施例之方法，其中精神病學病症為精神病症、神經病症或神經官能病症。
21.任何前述具體實施例之方法，其中精神病學病症為中樞神經系統之病症。
22.任何前述具體實施例之方法，其中中樞神經系統之病症係為與年齡有關聯之記憶力減弱、溫和認知力減弱、阿耳滋海默氏病或巴金生氏病。
23.任何前述具體實施例之方法，其中精神病學病症係與頭部損傷、腦部損傷或腦血管疾病有關聯。
24.任何前述具體實施例之方法，其中精神病學病症為注意力不足病症。
25.任何前述具體實施例之方法，其中精神病症為精神分裂症。
26.任何前述具體實施例之方法，其中精神病學病症為情感病症。
27.任何前述具體實施例之方法，其中腦血管疾病為血管癡呆症。
28.任何前述具體實施例之方法，其中精神病學病症為抑鬱。
29.任何前述具體實施例之方法，其中動物為健康動物。
30.任何前述具體實施例之方法，其中動物為已老化之動物。
31.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中R1 為(C1 －C6 )烷基(C1 －C6 )鹵烷基或苯基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、疊氮基、(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )鹵烷基、(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )鹵烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基及(C1 －C6 )烷醯氧基。
32.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中R1 為三氟甲基、苯基、甲基或異丙基。
33.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中R2 為不存在。
34.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中R3 為不存在。
35.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中R2 為(C1 －C6 )烷基、(C3 －C8 )環烷基、芳基、Het或Het(C1 －C6 )烷基。
36.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中R2 為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、環戊基、2－吡啶基、2－嗎福啉基乙基、2,2,2－三氟乙基或2－羥乙基。
37.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中R3 為氫、(C1 －C6 )烷基、鹵基(C1 －C6 )烷基、羥基(C1 －C6 )烷基、(C3 －C8 )環烷基、芳基、Het、芳基(C1 －C6 )烷基或Het(C1 －C6 )烷基。
38.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中R3 為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、2－吡啶基、環戊基、苯基、4－三氟甲基苯基、3－三氟甲基苯基、2－三氟甲基苯基、2,2,2－三氟乙基、2－羥乙基、4－氯苯基、苄基、4－硝基苯基、2－嗎福啉基乙基或環己基。
39.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中B為苯、噻吩或吡啶環。
40.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中B為噻吩環。
41.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中X為－C(＝O)。
42.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中各R4 係獨立為H、(C1 －C6 )烷基、(C2 －C6 )烯基、(C2 －C6 )炔基(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、(C3 －C8 )環烷基、(C3 －C8 )環烷基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧基(C2 －C6 )烷基、羥基(C2 －C6 )烷基、氰基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷硫基(C2 －C6 )烷基、芳基、芳基(C1 －C6 )烷基、芳氧基(C2 －C6 )烷基、鹵基(C2 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧羰基(C1 －C6 )烷基、NRb Rc 、Het或Het(C1 －C6 )烷基。
43.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中各R4 係獨立為氫、甲基、乙基、丁基、丙基、異丙基、2－氟基苯乙基、2－四氫吡咯并乙基、2－呋喃基甲基、4－甲苄基、環丙基甲基、環己基甲基、4－甲氧苄基、4－氟基苄基、4－吡啶基甲基、4－氯苄基、環己基、苄基、4－甲基苯基、3－四氫吡咯－1－基丙基、3－氯苄基、3,5－二甲基苄基、2－(乙硫基)乙基、異丁基、烯丙基、2－羥乙基、苯基、3－氟基－6－甲苄基、3－吡啶基甲基、4－氟基苯乙基、2－苯氧基乙基、5－甲基－呋喃－2－基甲基、2,2,2－三氟乙基、2－甲氧基乙基、2－甲基丁基、2－咪唑－4－基乙基、苯乙基、2－嗎福啉基乙基、3－甲基丁基、2－六氫吡啶基乙基、3－甲氧基丙基、3－氯苄基、2－呋喃基甲基、3,5－二氟苄基、2－(2－呋喃基)乙基、3－咪唑－1－基丙基、2－氰基乙基、2－乙基丁基、2－吡啶－3－基乙基、S－α－羥基－β－甲基苯乙基、S－α－甲基苯乙基、4,4－二甲氧基丁基、3－(2－酮基四氫吡咯－1－基)丙基、2,2－二甲氧基乙基、4－甲基苯乙基、氰基甲基、3－乙氧基丙基、3－(N,N－二甲胺基)丙基、3－嗎福啉基丙基、2－羥丙基、2－甲基丙基、乙氧羰基甲基、2－甲基苯基、2－羥苯基、四氫呋喃－2－基甲基、R－四氫呋喃－2－基甲基、S－四氫呋喃－2－基甲基、2－胺基乙基、5－胺基戊基、4－(4－氯苯基)六氫吡或N－六氫吡啶基。
44.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中各R4 係獨立為氫或(C1 －C6 )烷基。
45.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中兩個R4 係和彼等所連接之原子一起採用，以形成飽和或部份不飽和3－8員單環狀或8－12員雙環狀或螺環狀環系統，包含碳原子且視情況包含一或多個其他雜原子，選自O、S(O)z 及NRc ，該環系統係視情況被一或多個Rd 取代；z為0、1或2；各Rc 係獨立為氫、芳基、醯胺、S(O)2 、(C1 －C6 )烷醯基、羥基(C1 －C6 )烷基、烷氧基(C1 －C6 )烷基、Het、(C1 －C6 )烷氧羰基或(C1 －C6 )烷基，未經取代或被一或多個取代基Re 取代；各Rd 係獨立選自鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )鹵烷基、(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )鹵烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基、NRf Rg 及(C1 －C6 )烷醯氧基；且各Rf 與Rg 係獨立為氫或(C1 －C6 )烷基；或Rf 與Rg 和彼等所連接之氮一起，形成六氫吡啶并、四氫吡咯并、嗎福啉并或硫代嗎福啉并環。
46.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中兩個R4 係和彼等所連接之原子一起採用，以形成氮丙啶、嗎福啉、六氫吡啶、4－甲基六氫吡啶、2－羥甲基四氫吡咯、四氫吡咯、一氮四圜、3－二氫吡咯、4－(4－氟苯基)六氫吡、3,5－二甲基嗎福啉、4－(2－羥乙基)六氫吡、3,5－二甲基六氫吡啶、二氫吲哚、R－3－羥基四氫吡咯、1,4－二氧－8－氮－螺[4.5]癸烷、1,2,3,4－四氫異喹啉、2,3,4,5,6,7－六氫一氮七圜烯、4－羥甲基六氫吡啶、4－(N,N－二甲胺基)六氫吡啶、4－(1－四氫吡咯基)六氫吡啶、4－苯基六氫吡啶、4－羥基－4－苯基六氫吡啶、4－(羧醯胺)六氫吡啶、4－羥基六氫吡啶、4－苯基六氫吡、4－乙醯基六氫吡、3－羧醯胺六氫吡啶、2－羧基六氫吡啶、4－三氟甲基六氫吡啶、3－三氟甲基六氫吡啶、全氫一氮八圜烯、3,6－二甲基六氫吡、4－胺基六氫吡啶、4－羥基－4－三氟甲基六氫吡啶、4－甲基高六氫吡、硫代嗎福啉1,1－二氧化物、4－(2'－吡啶基)六氫吡、4－(2'－甲氧基)乙基六氫吡、4－第三－丁氧羰基胺基六氫吡啶、全氫－1,2－噻1,1－二氧化物、3－胺基六氫吡啶、六氫－嗒、4－二氟亞甲基－六氫吡啶、3－羥基六氫吡啶、4－乙基六氫吡、4－氟基六氫吡啶、4,4－二氟六氫吡啶、3－氟基六氫吡啶、3,3－二氟六氫吡啶、4－異丙基六氫吡、4－第三－丁氧羰基六氫吡或4－苄基六氫吡啶。
47.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中兩個R4 係和彼等所連接之原子一起採用，以形成六氫吡啶環，其係視情況被一或多個鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、(C1 －C6 )烷基、羥基(C1 －C6 )烷基、鹵基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧基、鹵基(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基、(C1 －C6 )烷醯氧基、NRf Rg 、Rf Rg NC(＝O)－、苯基或苯基(C1 －C6 )烷基取代，其中任何苯基係視情況被一或多個Rd 取代；各Rd 係獨立選自鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )鹵烷基、(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )鹵烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基及(C1 －C6 )烷醯氧基；且各Rf 與Rg 係獨立為氫或(C1 －C6 )烷基；或Rf 與Rg 和彼等所連接之氮一起，形成六氫吡啶并、四氫吡咯并、嗎福啉并或硫代嗎福啉并環。
48.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中兩個R4 係和彼等所連接之原子一起採用，以形成六氫吡啶環。
49.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中式I化合物為式II化合物：
50.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中式I化合物為式III化合物：
51.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中式I化合物為式IIIa化合物：
52.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中式I化合物為式IV化合物：
53.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中式I化合物為式IVa化合物：
54.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中式I化合物為式V化合物：
55.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中式I化合物為式Va化合物：
56.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中式I化合物為式Vb化合物：
57.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中式I化合物為式VI化合物：
58.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中式I化合物為式VIa化合物：
59.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中式I化合物為式VIb化合物：
60.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中式I化合物為式VII化合物：
61.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中式I化合物為式VIIa化合物：
62.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中式I化合物為式VIIIa化合物：
63.任何前述具體實施例之任一項之方法，其中式I化合物為式VIIIb化合物：
64.式I化合物： 其中：R1 為(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )鹵烷基或芳基，未經取代或被一或多個Re 取代；R2 與R3 之一為不存在，而另一個為氫、(C1 －C6 )烷基、鹵基(C1 －C6 )烷基、羥基(C1 －C6 )烷基、(C3 －C8 )環烷基、胺基(C2 －C6 )烷基或芳基，各為未經取代或被一或多個基團取代，取代基選自烷基、鹵基、鹵烷基或硝基、Het、(C3 －C8 )環烷基(C1 －C6 )烷基、芳基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )或Het(C1 －C6 )烷基；B為芳基或雜芳基；X為－C(＝O)、－C(＝S)、－C(R4 )2 或－S(O)z ；各z係獨立為0、1或2；Y為R4 、－N(R4 )2 、－OR4 、－SR4 或－C(R4 )3 ；各R4 係獨立選自包括氫、(C1 －C6 )烷基、(C2 －C6 )烯基、(C2 －C6 )炔基、(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、(C3 －C8 )環烷基、(C3 －C8 )環烷基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧基(C2 －C6 )烷基、羥基(C2 －C6 )烷基、氰基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷硫基(C2 －C6 )烷基、芳基、芳基(C1 －C6 )烷基、芳氧基(C2 －C6 )烷基、鹵基(C2 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧羰基(C1 －C6 )烷基、NRa Rb 、Het或Het(C1 －C6 )烷基，其中各烷基、芳基或Het為未經取代或被一或多個Rd 取代；或兩個R4 基團係和彼等所連接之原子一起採用，以形成芳基、Het，或飽和或不飽和3－8員單環狀或8－12員雙環狀環系統，包含碳原子且視情況包含一或多個其他雜原子，選自O、S(O)z 及NRc ，其中各環系統係視情況被一或多個Rd 取代；各Ra 與Rb 係獨立為氫或(C1 －C6 )烷基；各Rc 係獨立為氫、芳基、S(O)2 、(C1 －C6 )烷醯基、羥基(C1 －C6 )烷基、烷氧基(C1 －C6 )烷基、Het、(C1 －C6 )烷氧羰基或(C1 －C6 )烷基，未經取代或被一或多個取代基Re 取代；各Rd 係獨立為鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、胺基、(C1 －C6 )烷胺基、胺基(C1 －C6 )烷基、醯胺基、(C1 －C6 )烷醯胺基、芳基醯胺基、羧酸、(C1 －C6 )烷基、羥基(C1 －C6 )烷基、鹵基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧基、鹵基(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基、(C1 －C6 )烷醯氧基、Het、芳基、Het(C1 －C6 )烷基或芳基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷基芳基、磺醯基、磺醯胺基、脲、胺基甲酸酯，未經取代或被一或多個取代基Re 取代，或兩個Rd 係和彼等所連接之原子一起，以形成酮或螺環狀碳環狀或雜環狀環，或兩個Rd 係和彼等所連接之原子一起，以形成雙環狀碳環狀或雜環狀環，其中各螺環狀或雙環狀環為未經取代或被一或多個鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、(C1 －C6 )烷基、羥基(C1 －C6 )烷基、鹵基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧基、鹵基(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基、(C1 －C6 )烷醯氧基、NRf Rg 、Rf Rg NC(＝O)－、苯基或苯基(C1 －C6 )烷基、磺醯基、磺醯胺基、脲、胺基甲酸酯取代，其中Rf 與Rg 和彼等所連接之氮一起，形成六氫吡啶并、四氫吡咯并、嗎福啉并或硫代嗎福啉并環，未經取代或被一或多個取代基Re 取代；各Re 係獨立選自鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、(C1 －C6 )烷基、Het、芳基、(C1 －C6 )烷基Het、(C1 －C6 )烷基芳基、(C1 －C6 )烷基Het(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷基芳基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )鹵烷基、(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )鹵烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基及(C1 －C6 )烷醯氧基；R5 為H、(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烯基、(C1 －C6 )炔基、芳基(C1 －C6 )烷基；且各R6 為H、(C1 －C6 )烷基、胺基、醯胺基、酮基或芳基(C1 －C6 )烷基；其附帶條件是，當B為噻吩，R1 為三氟甲基，R2 為甲基，R3 與R6 為不存在，R5 為H，X為C(＝O)且Y為N(R4 )2 時，兩個R4 不為甲基。
65.任何前述具體實施例之化合物，其係選自包括
66.式I化合物： 其中：R1 為(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )鹵烷基或芳基，未經取代或被一或多個Re 取代；R2 與R3 之一為不存在，而另一個為氫、(C1 －C6 )烷基、鹵基(C1 －C6 )烷基、羥基(C1 －C6 )烷基、(C3 －C8 )環烷基、胺基(C2 －C6 )烷基或芳基，各為未經取代或被一或多個基團取代，取代基選自烷基、鹵基、鹵烷基或硝基、Het、(C3 －C8 )環烷基(C1 －C6 )烷基、芳基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )或Het(C1 －C6 )烷基；B為6－12員單環狀或雙環狀雜芳基；X為－C(＝O)、－C(＝S)、－C(R4 )2 或－S(O)z ；各z係獨立為0、1或2；Y為R4 、－N(R4 )2 、－OR4 、－SR4 或－C(R4 )3 ；各R4 係獨立選自包括氫、(C1 －C6 )烷基、(C2 －C6 )烯基、(C2 －C6 )炔基、(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、(C3 －C8 )環烷基、(C3 －C8 )環烷基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧基(C2 －C6 )烷基、羥基(C2 －C6 )烷基、氰基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷硫基(C2 －C6 )烷基、芳基、芳基(C1 －C6 )烷基、芳氧基(C2 －C6 )烷基、鹵基(C2 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧羰基(C1 －C6 )烷基、NRa Rb 、Het或Het(C1 －C6 )烷基，未經取代或被一或多個Rd 取代；或兩個R4 基團係和彼等所連接之原子一起採用，以形成芳基、Het，或飽和或不飽和3－8員單環狀或8－12員雙環狀環系統，包含碳原子且視情況包含一或多個雜原子，選自O、S(O)z 及NRc ，其中各環系統係視情況被一或多個Rd 取代；各Ra 與Rb 係獨立為氫或(C1 －C6 )烷基；各Rc 係獨立為氫、芳基、S(O)2 、(C1 －C6 )烷醯基、羥基(C1 －C6 )烷基、烷氧基(C1 －C6 )烷基、Het、(C1 －C6 )烷氧羰基或(C1 －C6 )烷基，未經取代或被一或多個取代基Re 取代；各Rd 係獨立為鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、胺基、(C1 －C6 )烷胺基、胺基(C1 －C6 )烷基、醯胺基、(C1 －C6 )烷醯胺基、芳基醯胺基、羧酸、(C1 －C6 )烷基、羥基(C1 －C6 )烷基、鹵基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧基、鹵基(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基、(C1 －C6 )烷醯氧基、Het、芳基、Het(C1 －C6 )烷基或芳基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷基芳基、磺醯基、磺醯胺基、脲、胺基甲酸酯，未經取代或被一或多個取代基Re 取代，或兩個Rd 係和彼等所連接之原子一起，以形成酮或螺環狀碳環狀或雜環狀環，或兩個Rd 係和彼等所連接之原子一起，以形成雙環狀碳環狀或雜環狀環，其中各螺環狀或雙環狀環為未經取代或被一或多個鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、(C1 －C6 )烷基、羥基(C1 －C6 )烷基、鹵基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧基、鹵基(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基、(C1 －C6 )烷醯氧基、NRf Rg 、Rf Rg NC(＝O)－、苯基或苯基(C1 －C6 )烷基、磺醯基、磺醯胺基、脲、胺基甲酸酯取代，其中Rf 與Rg 和彼等所連接之氮一起，形成六氫吡啶并、四氫吡咯并、嗎福啉并或硫代嗎福啉并環，未經取代或被一或多個取代基Re 取代；各Re 係獨立選自鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、(C1 －C6 )烷基、Het、芳基、(C1 －C6 )烷基Het、(C1 －C6 )烷基芳基、(C1 －C6 )烷基Het(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷基芳基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )鹵烷基、(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )鹵烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基及(C1 －C6 )烷醯氧基；R5 為H、(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烯基、(C1 －C6 )炔基、芳基(C1 －C6 )烷基；各R6 為H、(C1 －C6 )烷基、胺基、醯胺基、酮基或芳基(C1 －C6 )烷基；或其藥學上可接受之鹽。
67.任何前述具體實施例之化合物，其係選自包括
68.式I化合物： 其中：R1 為(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )鹵烷基或芳基，未經取代或被一或多個Re 取代；R2 與R3 之一為不存在，而另一個為氫、(C1 －C6 )烷基、鹵基(C1 －C6 )烷基、羥基(C1 －C6 )烷基、(C3 －C8 )環烷基、胺基(C2 －C6 )烷基或芳基，各為未經取代或被一或多個基團取代，取代基選自烷基、鹵基、鹵烷基或硝基、Het、(C3 －C8 )環烷基(C1 －C6 )烷基、芳基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )或Het(C1 －C6 )烷基；B為噻吩、呋喃或吡咯；X為－C(＝O)、－C(＝S)、－C(R4 )2 或－S(O)z ；各z係獨立為0、1或2；Y為－N(R4 )2 ；兩個R4 基團係和彼等所連接之N一起採用，以形成飽和或不飽和3－8員單環狀或8－12員雙環狀環系統，包含碳原子且視情況包含一或多個其他雜原子，選自O、S(O)Z 及NRC ，未經取代或被一或多個Rd 取代，其附帶條件是，兩個R4 基團不會合併而形成2H－苯并[b][1,4]，其中若此環系統為單環狀5－7員環系統，則其係被鹵基或烷基以外之一或多個Rd 取代；各Rc 係獨立為氫、芳基、S(O)2 、(C1 －C6 )烷醯基、羥基(C1 －C6 )烷基、烷氧基(C1 －C6 )烷基、Het、(C1 －C6 )烷氧羰基或(C1 －C6 )烷基，未經取代或被一或多個取代基Re 取代；各Rd 係獨立為鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、胺基、(C1 －C6 )烷胺基、胺基(C1 －C6 )烷基、醯胺基、(C1 －C6 )烷醯胺基、芳基醯胺基、羧酸、(C1 －C6 )烷基、羥基(C1 －C6 )烷基、鹵基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧基、鹵基(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基、(C1 －C6 )烷醯氧基、Het、芳基、Het(C1 －C6 )烷基或芳基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷基芳基、磺醯基、磺醯胺基、脲、胺基甲酸酯，未經取代或被一或多個取代基Re 取代，或兩個Rd 係和彼等所連接之原子一起，以形成酮或螺環狀碳環狀或雜環狀環，或兩個Rd 係和彼等所連接之原子一起，以形成雙環狀碳環狀或雜環狀環，其中各螺環狀或雙環狀環為未經取代或被一或多個鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、(C1 －C6 )烷基、羥基(C1 －C6 )烷基、鹵基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧基、鹵基(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基、(C1 －C6 )烷醯氧基、NRf Rg 、Rf Rg NC(＝O)－、苯基或苯基(C1 －C6 )烷基、磺醯基、磺醯胺基、脲、胺基甲酸酯取代，其中Rf 與Rg 和彼等所連接之氮一起，形成六氫吡啶并、四氫吡咯并、嗎福啉并或硫代嗎福啉并環，未經取代或被一或多個取代基Re 取代；各Re 係獨立選自鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、(C1 －C6 )烷基、Het、芳基、(C1 －C6 )烷基Het、(C1 －C6 )烷基芳基、(C1 －C6 )烷基Het(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷基芳基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )鹵烷基、(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )鹵烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基及(C1 －C6 )烷醯氧基；R5 為H、(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烯基、(C1 －C6 )炔基、芳基(C1 －C6 )烷基；各R6 為H、(C1 －C6 )烷基、胺基、醯胺基、酮基或芳基(C1 －C6 )烷基；或其藥學上可接受之鹽。
69.任何前述具體實施例之化合物，其係選自包括
70.式I化合物： 其中：R1 為(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )鹵烷基或芳基，未經取代或被一或多個Re 取代；R2 與R3 之一為不存在，而另一個為氫、(C1 －C6 )烷基、鹵基(C1 －C6 )烷基、羥基(C1 －C6 )烷基、(C3 －C8 )環烷基、胺基(C2 －C6 )烷基或芳基，各為未經取代或被一或多個基團取代，取代基選自烷基、鹵基、鹵烷基或硝基、Het、(C3 －C8 )環烷基(C1 －C6 )烷基、芳基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )或Het(C1 －C6 )烷基；B為噻吩、呋喃或吡咯；X為－C(＝O)、－C(＝S)、－C(R4 )2 或－S(O)z ；各z係獨立為0、1或2；Y為R4 、－N(R4 )2 、－OR4 、－SR4 或－C(R4 )3 ；各R4 係獨立選自包括氫、(C1 －C6 )烷基、(C2 －C6 )烯基、(C2 －C6 )炔基、胺基、(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、(C3 －C8 )環烷基、(C3 －C8 )環烷基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧基(C2 －C6 )烷基、羥基(C2 －C6 )烷基、氰基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷硫基(C2 －C6 )烷基、芳基、芳基(C1 －C6 )烷基、芳氧基(C2 －C6 )烷基、鹵基(C2 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧羰基(C1 －C6 )烷基、NRb Rc 、Het或Het(C1 －C6 )烷基，各為未經取代或被一或多個Rd 取代；其附帶條件是，至少一個R4 為烯基、炔基或胺基；各Rb 與Rc 係獨立為氫或(C1 －C6 )烷基；各Rd 係獨立為鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、胺基、(C1 －C6 )烷胺基、胺基(C1 －C6 )烷基、醯胺基、(C1 －C6 )烷醯胺基、芳基醯胺基、羧酸、(C1 －C6 )烷基、羥基(C1 －C6 )烷基、鹵基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧基、鹵基(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基、(C1 －C6 )烷醯氧基、Het、芳基、Het(C1 －C6 )烷基或芳基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷基芳基、磺醯基、磺醯胺基、脲、胺基甲酸酯，未經取代或被一或多個取代基Re 取代，或兩個Rd 係和彼等所連接之原子一起，以形成酮或螺環狀碳環狀或雜環狀環，或兩個Rd 係和彼等所連接之原子一起，以形成雙環狀碳環狀或雜環狀環，其中各螺環狀或雙環狀環為未經取代或被一或多個鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、(C1 －C6 )烷基、羥基(C1 －C6 )烷基、鹵基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧基、鹵基(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基、(C1 －C6 )烷醯氧基、NRf Rg 、Rf Rg NC(＝O)－、苯基、或苯基(C1 －C6 )烷基、磺醯基、磺醯胺基、脲、胺基甲酸酯取代，其中Rf 與Rg 和彼等所連接之氮一起，形成六氫吡啶并、四氫吡咯并、嗎福啉并或硫代嗎福啉并環，未經取代或被一或多個取代基Re 取代；各Re 係獨立選自鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、(C1 －C6 )烷基、Het、芳基、(C1 －C6 )烷基Het、(C1 －C6 )烷基芳基、(C1 －C6 )烷基Het(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷基芳基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )鹵烷基、(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )鹵烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基及(C1 －C6 )烷醯氧基；R5 為H、(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烯基、(C1 －C6 )炔基、芳基(C1 －C6 )烷基；且各R6 為H、(C1 －C6 )烷基、胺基、醯胺基、酮基或芳基(C1 －C6 )烷基；或其藥學上可接受之鹽。
71.式I化合物： 其中：R1 為(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )鹵烷基或芳基，未經取代或被一或多個Re 取代；R2 與R3 之一為不存在，而另一個為氫、(C1 －C6 )烷基、鹵基(C1 －C6 )烷基、羥基(C1 －C6 )烷基、(C3 －C8 )環烷基、胺基(C2 －C6 )烷基或芳基，各為未經取代或被一或多個基團取代，取代基選自烷基、鹵基、鹵烷基或硝基、Het、(C3 －C8 )環烷基(C1 －C6 )烷基、芳基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )或Het(C1 －C6 )烷基；B為噻吩、呋喃或吡咯；X為－C(＝S)或－C(R4 )2 ；Y為R4 、－N(R4 )2 、－OR4 、－SR4 或－C(R4 )3 ；其中當X為－C(R4 )2 時，Y為－SR4 ；各R4 係獨立選自包括氫、(C1 －C6 )烷基、(C2 －C6 )烯基、(C2 －C6 )炔基、(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、(C3 －C8 )環烷基、(C3 －C8 )環烷基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧基(C2 －C6 )烷基、羥基(C2 －C6 )烷基、氰基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷硫基(C2 －C6 )烷基、芳基、芳基(C1 －C6 )烷基、芳氧基(C2 －C6 )烷基、鹵基(C2 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧羰基(C1 －C6 )烷基、NRa Rb 、Het或Het(C1 －C6 )烷基，未經取代或被一或多個Rd 取代，或兩個R4 基團係和彼等所連接之原子一起採用，以形成芳基、Het，或飽和或不飽和3－8員單環狀或8－12員雙環狀環系統，包含碳原子且視情況包含一或多個雜原子，選自O、S(O)z 及NRc ，其中各環系統係視情況被一或多個Rd 取代；各z係獨立為0、1或2；各Ra 與Rb 係獨立為氫或(C1 －C6 )烷基；各Rc 係獨立為氫、芳基、S(O)2 、(C1 －C6 )烷醯基、羥基(C1 －C6 )烷基、烷氧基(C1 －C6 )烷基、Het、(C1 －C6 )烷氧羰基或(C1 －C6 )烷基，未經取代或被一或多個取代基Re 取代；各Rd 係獨立為鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、胺基、(C1 －C6 )烷胺基、胺基(C1 －C6 )烷基、醯胺基、(C1 －C6 )烷醯胺基、芳基醯胺基、羧酸、(C1 －C6 )烷基、羥基(C1 －C6 )烷基、鹵基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧基、鹵基(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基、(C1 －C6 )烷醯氧基、Het、芳基、Het(C1 －C6 )烷基或芳基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷基芳基、磺醯基、磺醯胺基、脲、胺基甲酸酯，未經取代或被一或多個取代基Re 取代，或兩個Rd 係和彼等所連接之原子一起，以形成酮或螺環狀碳環狀或雜環狀環，或兩個Rd 係和彼等所連接之原子一起，以形成雙環狀碳環狀或雜環狀環，其中各螺環狀或雙環狀環為未經取代或被一或多個鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、(C1 －C6 )烷基、羥基(C1 －C6 )烷基、鹵基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧基、鹵基(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基、(C1 －C6 )烷醯氧基、NRf Rg 、Rf Rg NC(＝O)－、苯基或苯基(C1 －C6 )烷基、磺醯基、磺醯胺基、脲、胺基甲酸酯取代，其中Rf 與Rg 和彼等所連接之氮一起，形成六氫吡啶并、四氫吡咯并、嗎福啉并或硫代嗎福啉并環，未經取代或被一或多個取代基Re 取代；各Re 係獨立選自鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、(C1 －C6 )烷基、Het、芳基、(C1 －C6 )烷基Het、(C1 －C6 )烷基芳基、(C1 －C6 )烷基Het(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷基芳基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )鹵烷基、(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )鹵烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基及(C1 －C6 )烷醯氧基；R5 為H、(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烯基、(C1 －C6 )炔基、芳基(C1 －C6 )烷基；各R6 為H、(C1 －C6 )烷基、胺基、醯胺基、酮基或芳基(C1 －C6 )烷基；或其藥學上可接受之鹽。
72.式II化合物或其藥學上可接受之鹽 其中：R1 為(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )鹵烷基或芳基，未經取代或被一或多個Re 取代；R2 與R3 之一為不存在，而另一個為氫、(C1 －C6 )烷基、鹵基(C1 －C6 )烷基、羥基(C1 －C6 )烷基、(C3 －C8 )環烷基、胺基(C2 －C6 )烷基或芳基，各為未經取代或被一或多個基團取代，取代基選自烷基、鹵基、鹵烷基或硝基、Het、(C3 －C8 )環烷基(C1 －C6 )烷基、芳基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )或Het(C1 －C6 )烷基；各Z1 、Z2 及Z3 係獨立為C(R6 )p 、N(R6 )q 、O或S，其中若Z1 為N(R6 )q 、O或S，則Z1 或Z2 之至少一個必須為N(R6 )q 、O或S；各p係獨立為0、1或2；各q係獨立為0或1；X為－C(＝O)、－C(＝S)、－C(R4 )2 或－S(O)z ；各z係獨立為0、1或2；Y為R4 、－N(R4 )2 、－OR4 、－SR4 或－C(R4 )3 ；各R4 係獨立選自包括氫、(C1 －C6 )烷基、(C2 －C6 )烯基、(C2 －C6 )炔基、(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、(C3 －C8 )環烷基、C3 －C8 )環烷基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧基(C2 －C6 )烷基、羥基(C2 －C6 )烷基、氰基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷硫基(C2 －C6 )烷基、芳基、芳基(C1 －C6 )烷基、芳氧基(C2 －C6 )烷基、鹵基(C2 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧羰基(C1 －C6 )烷基、NRa Rb 、Het或Het(C1 －C6 )烷基，其中各烷基、芳基或Het為未經取代或被一或多個Rd 取代，或兩個R4 基團係和彼等所連接之原子一起採用，以形成芳基、Het或飽和或不飽和3－8員單環狀或8－12員雙環狀環系統，包含碳原子且視情況包含一或多個其他雜原子，選自O、S(O)z 及NRc ，其中各環系統係視情況被一或多個Rd 取代；各Ra 與Rb 係獨立為氫或(C1 －C6 )烷基；各Rc 係獨立為氫、芳基、S(O)2 、(C1 －C6 )烷醯基、羥基(C1 －C6 )烷基、烷氧基(C1 －C6 )烷基、Het、(C1 －C6 )烷氧羰基或(C1 －C6 )烷基，未經取代或被一或多個取代基Re 取代；各Rd 係獨立為鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、胺基、(C1 －C6 )烷胺基、胺基(C1 －C6 )烷基、醯胺基、(C1 －C6 )烷醯胺基、芳基醯胺基、羧酸、(C1 －C6 )烷基、羥基(C1 －C6 )烷基、鹵基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧基、鹵基(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基、(C1 －C6 )烷醯氧基、Het、芳基、Het(C1 －C6 )烷基或芳基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷基芳基、磺醯基、磺醯胺基、脲、胺基甲酸酯，未經取代或被一或多個取代基Re 取代，或兩個Rd 係和彼等所連接之原子一起，以形成酮或螺環狀碳環狀或雜環狀環，或兩個Rd 係和彼等所連接之原子一起，以形成雙環狀碳環狀或雜環狀環，其中各螺環狀或雙環狀環為未經取代或被一或多個鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、(C1 －C6 )烷基、羥基(C1 －C6 )烷基、鹵基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧基、鹵基(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基、(C1 －C6 )烷醯氧基、NRf Fg 、Rf Rg NC(＝O)－、苯基或苯基(C1 －C6 )烷基、磺醯基、磺醯胺基、脲、胺基甲酸酯取代，其中Rf 與Rg 和彼等所連接之氮一起，形成六氫吡啶并、四氫吡咯并、嗎福啉并或硫代嗎福啉并環，未經取代或被一或多個取代基Re 取代；各Re 係獨立選自鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、(C1 －C6 )烷基、Het、芳基、(C1 －C6 )烷基Het、(C1 －C6 )烷基芳基、(C1 －C6 )烷基Het(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷基芳基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )鹵烷基、(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )鹵烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基及(C1 －C6 )烷醯氧基；R5 為H、(C1 －C6 )烷基、芳基(C1 －C6 )烷基；且各R6 為H、(C1 －C6 )烷基、胺基、醯胺基、酮基或芳基(C1 －C6 )烷基；其附帶條件是，當X為－C(＝O)，Y為N(R4 )2 ，Z1 為O，Z2 為N且Z3 為CH時，Y之兩個R4 不為H。
73.一種醫藥組合物，其包含如任何前述具體實施例之任一項中所述之化合物，與藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
74.一種製備如任何前述具體實施例之任一項中所述之式I化合物或其鹽之方法，其包括：a)使包含一或多個保護基之相應化合物去除保護，以提供式I化合物；b)自式I化合物形成藥學上可接受之鹽；c)對於其中X為－C(＝O)－之式I化合物，係使式100 中間物酸與式i 胺反應： 以提供式I化合物；或d)對於其中R2 為不存在之式I化合物，係使式102 中間物二酮與式ii 肼反應： 以提供式I化合物。
75.一種如任何前述具體實施例之任一項中所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，供使用於醫藥療法上。
76.一種如任何前述具體實施例之任一項中所述之式I化合物或其藥學上可接受鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑可在動物中用於改善認知功能。
77.一種任何前述具體實施例之用途，其中動物為健康動物。
78.一種任何前述具體實施例之用途，其中動物為已老化之動物。
79.一種如任何前述具體實施例之任一項中所述之式I化合物或其藥學上可接受鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑可在動物中用於抑制MAO受體。
80.一種如任何前述具體實施例之任一項中所述之式I化合物或其藥學上可接受鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑可在動物中用於活化CREB途徑。
81.一種如任何前述具體實施例之任一項中所述之式I化合物或其藥學上可接受鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑可在動物中用於治療精神病學病症。
82.一種如任何前述具體實施例之任一項中所述之式I化合物或其藥學上可接受鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑可在動物中用於治療阿耳滋海默氏病。
83.一種如任何前述具體實施例之任一項中所述之式I化合物或其藥學上可接受鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑可在動物中用於治療巴金生氏病。
84.一種選自包括以下之化合物
85.任何前述具體實施例之方法，其中式I化合物或其藥學上可接受之鹽為任何前述具體實施例之化合物。
86.式I化合物 其中：R1 為(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )鹵烷基或芳基，未經取代或被一或多個Re 取代；R2 與R3 之一為不存在，而另一個為氫、(C1 －C6 )烷基、鹵基(C1 －C6 )烷基、羥基(C1 －C6 )烷基、(C3 －C8 )環烷基、胺基(C2 －C6 )烷基或芳基，各為未經取代或被一或多個基團取代，取代基選自烷基、鹵基、鹵烷基或硝基、Het、(C3 －C8 )環烷基(C1 －C6 )烷基、芳基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )或Het(C1 －C6 )烷基；B為5－至12－員單環狀或雙環狀Het；X為－C(＝O)；Y為－OR4 ；R4 為8－12員雙環狀環系統，包含碳原子且視情況包含一或多個雜原子，選自O、S及NRc ，其中各環系統係視情況被一或多個Rd 取代；各Rc 係獨立為氫、芳基、S(O)2 、(C1 －C6 )烷醯基、羥基(C1 －C6 )烷基、烷氧基(C1 －C6 )烷基、Het、(C1 －C6 )烷氧羰基或(C1 －C6 )烷基，未經取代或被一或多個取代基Re 取代；各Rd 係獨立為鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、胺基、(C1 －C6 )烷胺基、胺基(C1 －C6 )烷基、醯胺基、(C1 －C6 )烷醯胺基、芳基醯胺基、羧酸、(C1 －C6 )烷基、羥基(C1 －C6 )烷基、鹵基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧基、鹵基(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基、(C1 －C6 )烷醯氧基、Het、芳基、Het(C1 －C6 )烷基或芳基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷基芳基、磺醯基、磺醯胺基、脲、胺基甲酸酯，未經取代或被一或多個取代基Re 取代，或兩個Rd 係和彼等所連接之原子一起，以形成酮或螺環狀碳環狀或雜環狀環，或兩個Rd 係和彼等所連接之原子一起，以形成雙環狀碳環狀或雜環狀環，其中各螺環狀或雙環狀環為未經取代或被一或多個鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、(C1 －C6 )烷基、羥基(C1 －C6 )烷基、鹵基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷氧基、鹵基(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基、(C1 －C6 )烷醯氧基、NRf Rg 、Rf Rg NC(＝O)－、苯基或苯基(C1 －C6 )烷基、磺醯基、磺醯胺基、脲、胺基甲酸酯取代，其中Rf 與Rg 和彼等所連接之氮一起，形成六氫吡啶并、四氫吡咯并、嗎福啉并或硫代嗎福啉并環，未經取代或被一或多個取代基Re 取代；各Re 係獨立選自鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、(C1 －C6 )烷基、Het、芳基、(C1 －C6 )烷基Het、(C1 －C6 )烷基芳基、(C1 －C6 )烷基Het(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷基芳基(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )鹵烷基、(C1 －C6 )烷氧基、(C1 －C6 )鹵烷氧基、(C1 －C6 )烷醯基、(C1 －C6 )烷氧羰基、羧基及(C1 －C6 )烷醯氧基；R5 為H、(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烯基、(C1 －C6 )炔基、芳基(C1 －C6 )烷基；且各R6 為H、(C1 －C6 )烷基、胺基、醯胺基、酮基或芳基(C1 －C6 )烷基；或其藥學上可接受之鹽。
87.任何前述具體實施例之化合物，其係選自包括
88.任何前述具體實施例之化合物，其中Y＝R4 。
詳細說明
使用下述定義，除非另有說明否則：鹵基為氟基、氯基、溴基或碘基。烷基、烷氧基、烯基、炔基等係表示直鏈與分枝狀基團兩者；但指稱個別基團，譬如丙基，係僅包含直鏈基團，分枝鏈異構物譬如異丙基係明確地指稱。芳基表示苯基，或具有約九至十個環原子之鄰位稠合之雙環狀碳環族基團，其中至少一個環為芳族；Het係涵蓋單環狀、雙環狀或三環狀環系統之基團，含有總計3－20個原子，包含碳原子與一或多個選自氧、硫及N(X)之雜原子，其中X為不存在或為H、O、(C1 －C4 )烷基、苯基或苄基，其中Het之一或多個環碳可視情況被酮基(＝O)取代；雜芳基係涵蓋單環狀芳族環之基團，含有五或六個環原子，包含碳與一至四個各選自包括非過氧化物之氧、硫及N(X)之雜原子，其中X為不存在或為H、O、(C1 －C4 )烷基、苯基或苄基，以及自其衍生之約八至十個環原子之鄰位稠合雙環狀雜環之基團，特別是苯并衍生物，或藉由稠合次丙基、三亞甲基或四亞甲基二基至其上所衍生者。Het一詞係涵蓋雜芳基。
於本文中使用之"動物"一詞係包括鳥類、爬蟲類及哺乳動物(例如馴養哺乳動物與人類)。
於本文中使用之"選擇性地抑制"一詞係意謂化合物會抑制MAO－B之活性達較大程度，勝過其抑制MAO－A之活性(於活體外或活體內)。於本發明之一項具體實施例中，式I化合物抑制MAO－B活性大於其抑制MAO－A活性之兩倍。於本發明之另一項具體實施例中，式I化合物抑制MAO－B活性大於其抑制MAO－A活性之五倍。於本發明之另一項具體實施例中，式I化合物抑制MAO－B活性大於其抑制MAO－A活性之十倍。於本發明之另一項具體實施例中，式I化合物抑制MAO－B活性大於其抑制MAO－A活性之一百倍。
於本文中使用之"精神病學病症"一詞係包括精神病症、神經病症及神經官能病症。此術語包括精神分裂症、與年齡有關聯之記憶力減弱(AAMI)；溫和認知力減弱(MCI)、妄想(急性混亂狀態)；抑鬱、癡呆症(有時被進一步分類為阿耳滋海默氏或非阿耳滋海默氏類型癡呆症)；阿耳滋海默氏病；巴金生氏病；亨丁頓氏病(舞蹈病)；精神遲延；(例如Rubenstein－Taybi與Down氏徵候簇)；腦血管疾病(例如血管癡呆症、心臟手術後)；情感病症；精神病症；孤獨癖(Kanner徵候簇)；神經官能病症；注意力不足病症(ADD)；硬膜下血腫；正常壓力水腦；腦部腫瘤；頭部損傷(震盪後病症)或腦部損傷。
熟諳此藝者應明瞭的是，具有一個對掌中心之本發明化合物可以光學活性與外消旋形式存在，且經單離。一些化合物可顯示多晶型現象。應明瞭的是，本發明係涵蓋本發明化合物之任何外消旋、光學活性、多晶型、立體異構或區域異構形式，或其混合物，其具有本文中所述之有用性質，此項技藝中習知如何製備光學活性形式(例如，經由外消旋形式藉再結晶技術之解析，經由從光學活性起始物質合成，藉由對掌性合成，或使用對掌固定相藉層析分離)，及如何測定MAO－B抑制活性，使用本文中所述之標準試驗，或使用此項技藝中所習知之其他類似試驗。
下文關於基團、取代基及範圍所列示之特定與較佳意義，僅為說明而已；其並不排除其他已定義之意義或其他在關於基團與取代基所定義範圍內之意義。
明確言之，(C1 －C6 )烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二－丁基、戊基、3－戊基或己基；(C2 －C6 )烯基可為乙烯基、烯丙基、1－丙烯基、2－丙烯基、1－丁烯基、2－丁烯基、3－丁烯基、1－戊烯基、2－戊烯基、3－戊烯基、4－戊烯基、1－己烯基、2－己烯基、3－己烯基、4－己烯基或5－己烯基；(C2 －C6 )炔基可為乙炔基、1－丙炔基、2－丙炔基、1－丁炔基、2－丁炔基、3－丁炔基、1－戊炔基、2－戊炔基、3－戊炔基、4－戊炔基、1－己炔基、2－己炔基、3－己炔基、4－己炔基或5－己炔基；(C3 －C8 )環烷基可為環丙基、環丁基、環戊基或環己基；(C3 －C8 )環烷基(C1 －C6 )烷基可為環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、2－環丙基乙基、2－環丁基乙基、2－環戊基乙基或2－環己基乙基；(C1 －C6 )烷氧基可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二－丁氧基、戊氧基、3－戊氧基或己氧基；氰基(C2 －C6 )烷基可為2－氰基乙基、3－氰基丙基、2－氰基丙基或4－氰基丁基；(C1 －C6 )烷醯基可為乙醯基、丙醯基或丁醯基；鹵基(C1 －C6 )烷基可為碘基甲基、溴基甲基、氯基甲基、氟基甲基、三氟甲基、2－氯乙基、2－氟乙基、2,2,2－三氟乙基或五氟乙基；羥基(C1 －C6 )烷基可為羥甲基、2－羥乙基、2－羥丙基或2,4－羥丁基；(C1 －C6 )烷氧羰基可為甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基或己氧羰基；(C2 －C6 )烷醯氧基可為乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、戊醯氧基或己醯氧基；(C1 －C6 )烷氧基(C2 －C6 )烷基可為2－甲氧基乙基、2－乙氧基乙基、2,2－二甲氧基乙基、3－乙氧基丙基、4,4－二甲氧基丁基；氰基(C1 －C6 )烷基可為氰基甲基或氰基乙基；(C1 －C6 )烷氧羰基(C1 －C6 )烷基可為甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、甲氧羰基乙基或乙氧羰基乙基；芳基可為苯基、茚基或萘基；及雜芳基可為呋喃基、咪唑基、三唑基、三基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡基、四唑基、吡啶基(或其N－氧化物)、噻吩基、嘧啶基(或其N－氧化物)、吲哚基、異喹啉基(或其N－氧化物)或喹啉基(或其N－氧化物)。
關於R1 之特定意義為三氟甲基、苯基、甲基、異丙基、二氟甲基、氯－二氟甲基或五氟乙基。
關於R2 之特定意義為甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、環戊基、2－吡啶基、2－嗎福啉基乙基或2－羥乙基。
關於R3 之特定意義為甲基、乙基、丙基、異丙基、2－吡啶基、環戊基、苯基、4－三氟甲基苯基、3－三氟甲基苯基、2－三氟甲基苯基、2,2,2－三氟乙基、2－羥乙基、4－氯苯基、苄基、4－硝基苯基、氫、2－嗎福啉基乙基或環己基。
於一項較佳具體實施例中，R3 為不存在。
關於B之特定意義為2,5－噻吩二基、1,4－苯二基、1,3－苯二基、2,4－吡啶二基或2,6－吡啶二基。
關於X之特定意義為－C(＝O)Y、－C(＝S)Y、－C(R4 )2 Y或－S(O)2 Y。
關於Y之特定意義為R4 、－N(R4 )2 、－OR4 、－SR4 或－C(R4 )3 。
關於R4 之特定意義為氫、甲基、乙基、丁基、丙基、異丙基、2－氟基苯乙基、2－四氫吡咯并乙基、2－呋喃基甲基、4－甲苄基、環丙基甲基、環己基甲基、4－甲氧苄基、4－氟基苄基、4－吡啶基甲基、4－氯苄基、環己基、苄基、4－甲基苯基、3－四氫吡咯－1－基丙基、3－氯苄基、3,5－二甲基苄基、2－(乙硫基)乙基、異丁基、烯丙基、2－羥乙基、苯基、3－氟基－6－甲苄基、3－吡啶基甲基、4－氟基苯乙基、2－苯氧基乙基、5－甲基－呋喃－2－基甲基、2,2,2－三氟乙基、2－甲氧基乙基、2－甲基丁基、2－咪唑－4－基乙基、苯乙基、2－嗎福啉基乙基、3－甲基丁基、2－六氫吡啶基乙基、3－甲氧基丙基、3－氯苄基、2－呋喃基甲基、3,5－二氟苄基、2－(2－呋喃基)乙基、3－咪唑－1－基丙基、2－氰基乙基、2－乙基丁基、2－吡啶－3－基乙基、S－α－羥基－β－甲基苯乙基、S－α－甲基苯乙基、4,4－二甲氧基丁基、3－(2－酮基四氫吡咯－1－基)丙基、2,2－二甲氧基乙基、4－甲基苯乙基、氰基甲基、3－乙氧基丙基、3－(N,N－二甲胺基)丙基、3－嗎福啉基丙基、2－羥丙基、2－甲基丙基、乙氧羰基甲基、2－甲基苯基、2－羥苯基、四氫呋喃－2－基甲基、R－四氫呋喃－2－基甲基、S－四氫呋喃－2－基甲基、2－胺基乙基、5－胺基戊基、4－(4－氯苯基)六氫吡或N－六氫吡啶基。
關於兩個R4 和彼等所連接之Y一起採用之特定意義為嗎福啉、六氫吡啶、4－甲基六氫吡啶、2,6－二甲基嗎福啉、2－羥甲基四氫吡咯、四氫吡咯、一氮四圜、3－二氫吡咯、4－(4－氟苯基)六氫吡、3,5－二甲基嗎福啉、4－(2－羥乙基)六氫吡、3,5－二甲基六氫吡啶、二氫吲哚、R－3－羥基四氫吡咯、1,4－二氧－8－氮－螺[4.5]癸烷、1,2,3,4－四氫異喹啉、2,3,4,5,6,7－六氫一氮七圜烯、4－羥甲基六氫吡啶、4－(N,N－二甲胺基)六氫吡啶、4－(1－四氫吡咯基)六氫吡啶、4－苯基六氫吡啶、4－羥基－4－苯基六氫吡啶、4－(羧醯胺)六氫吡啶、4－羥基六氫吡啶、4－苯基六氫吡、4－乙醯基六氫吡、4－苄基六氫吡啶、4－三氟甲基六氫吡啶、3－三氟甲基六氫吡啶、3－氟基六氫吡啶、4－氟基六氫吡啶、4,4二氟六氫吡啶、3,3－二氟六氫吡啶、4－異丙基六氫吡、4－第三丁氧羰基－六氫吡、4－甲氧基六氫吡啶、四氫吡咯或3－氟基四氫吡咯。
關於兩個R4 和彼等所連接之Y＝碳一起採用之特定意義為環己基、苯基、4－氟苯基或4－三氟甲基苯基。
一組特定化合物為以下之化合物，其中一個R4 為氫，而另一個為氫、甲基、乙基、丁基、丙基、異丙基、2－氟基苯乙基、2－四氫吡咯并乙基、2－呋喃基甲基、4－甲苄基、環丙基甲基、環己基甲基、4－甲氧苄基、4－氟基苄基、4－吡啶基甲基、4－氯苄基、環己基、苄基、4－甲基苯基、3－四氫吡咯－1－基丙基、3－氯苄基、2－呋喃基甲基、3,5－二甲基苄基、2－(乙硫基)乙基、異丁基、烯丙基、2－羥乙基、苯基、3－氟基－6－甲苄基、3－吡啶基甲基、4－氟基苯乙基、2－苯氧基乙基、5－甲基－呋喃－2－基甲基、2,2,2－三氟乙基、2－甲氧基乙基、2－甲基丁基、2－咪唑－4－基乙基、苯乙基、2－嗎福啉基乙基、3－甲基丁基、2－六氫吡啶基乙基、3－甲氧基丙基、3－氯苄基、2－呋喃基甲基、2－乙硫基乙基、3,5－二氟苄基、2－(2－呋喃基)乙基、3－咪唑－1－基乙基、2－氰基乙基、2－乙基丁基、2－吡啶－3－基乙基、S－α－羥基－β－甲基苯乙基、S－α－甲基苯乙基、4,4－二甲氧基丁基、3－(2－酮基四氫吡咯－1－基)丙基、2,2－二甲氧基乙基、4－甲基苯乙基、氰基甲基、3－乙氧基丙基、3－(N,N－二甲基)丙基、3－嗎福啉基丙基、2－羥丙基、2－甲基丙基、乙氧羰基甲基、2－甲基苯基、2－羥苯基、四氫呋喃－2－基甲基、R－四氫呋喃－2－基甲基、S－四氫呋喃－2－基甲基、2－胺基乙基、5－胺基戊基、4－(4－氯苯基)六氫吡或N－六氫吡啶基。
關於R5 之特定意義為甲基、乙基、苄基、丙基及烯丙基。
關於R6 之特定意義為甲基。
關於Het之特定意義為一種單環狀或雙環狀環系統之基團，含有總計3－12個原子，包含一或多個碳原子與一或兩個選自氧、硫及N(X)之雜原子，其中X為不存在或為H、O、(C1 －C4 )烷基、苯基或苄基。關於Het之特定意義包括六氫吡啶、嗎福啉、硫代嗎福啉、四氫吡咯、咪唑、呋喃、吡啶、2－酮基四氫吡咯、呋喃、四氫呋喃、六氫吡及一氮四圜。
關於製備式I化合物之方法係被提供作為本發明之進一步具體實施例，且係藉由下述程序說明，其中總稱基團之意義均如上文所予，除非另有限定。
式I化合物可使用下文所示之一般合成圖式製備。B為芳基或Het。例如，其中X為－C(＝O)－之式I化合物可經由使式100 中間物酸與式101 胺反應而製成。
將酸100 在適當溶劑(例如DMF)中之溶液以EDC－HCl、HOBT水合物及Hunig氏鹼處理，以活化該酸；添加必要胺至經活化酸中，以提供式101 醯胺。標準水溶液處理，接著為正相急驟式層析，係提供經純化之醯胺。此胺亦可經由以氯化草醯或二氯化亞硫醯之活化作用，被偶合至酸100 。
式103a/b 化合物可經由使式102 中間物二酮與式ii 肼反應而製成，如下文所示。
應明瞭的是，可用於製備吡唑環或使其改質之上述反應以及其他反應，可提供單一區域異構物或區域異構物之混合物(例如其中R2 為不存在之式I化合物與其中R3 為不存在之式I化合物之混合物)。當混合物形成時，可使用許多習知標準技術(例如層析)使區域異構物分離。
式100a 與100b 之中間物酸類可按下文所示製成。
式104 酸可使用任何適當條件(例如經由以氯化草醯在適當溶劑中處理，接著以醇處理)，被轉化成其相應之酯。酯105 之轉化成二酮106 ，接著以必要肼處理，係提供吡唑107a/b 。該酯在標準條件下之後續水解作用係提供式100a/b 酸類。式102 中間物二酮可製自式108 酮酸，如下文所示。
108 之酸官能基可在標準條件下，被轉化成化合物109 之基團－XN(R4 )2 。酮109 可在標準條件下被轉化成二酮102 ，例如經由以式R1 COOEt之酯處理。
在其中化合物為足夠鹼性或酸性以形成安定無毒性酸或鹼鹽之情況中，化合物以鹽之投藥可為適當。藥學上可接受鹽之實例為與會形成生理學上可接受陰離子之酸所形成之有機酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α－酮基戊二酸鹽及α－甘油基磷酸鹽。亦可形成適當無機鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、重碳酸鹽及碳酸鹽。
藥學上可接受之鹽，可使用此項技藝中所習知之標準程序獲得，例如經由使足夠鹼性之化合物，譬如胺，與能提供生理學上可接受陰離子之適當酸反應。亦可製成羧酸類之鹼金屬(例如鈉、鉀或鋰)或鹼土金屬(例如鈣)鹽。
式I化合物可被調配成醫藥組合物，並以多種適合所選擇投藥途徑之形式投予哺乳動物宿主，譬如人類病患，該投藥途徑意即以經口方式或以非經腸方式，藉由靜脈內、肌內、局部或皮下途徑。
因此，本發明化合物可系統地投藥，例如以經口方式，且併用藥學上可接受之媒劑，譬如惰性稀釋劑或能同化之可食用載劑。其可被密封在硬或軟殼明膠膠囊中，可被壓縮成片劑，或可直接與病患膳食之食物一起摻入。對口服治療投藥而言，可將此活性化合物與一或多種賦形劑合併，並以可攝食片劑、頰含片、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、扁片等之形式使用。此種組合物與製劑應含有至少0.1%活性化合物。組合物與製劑之百分比當然可以改變，並可合宜地在特定單位劑型重量之約2至約60%之間。活性化合物在此種治療上有用組合物中之量，係致使有效劑量程度可以獲得。
片劑、錠劑、丸劑、膠囊等，亦可含有下列物質：黏合劑，譬如西黃蓍樹膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，譬如磷酸二鈣；崩解劑，譬如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸等；潤滑劑，譬如硬脂酸鎂；及增甜劑，譬如蔗糖、果糖、乳糖或天冬醯苯丙胺酸甲酯，或可添加矯味劑，譬如薄荷、白珠樹油或櫻桃矯味劑。當單位劑型為膠囊時，除了上述類型之物質以外，其可含有液體載劑，譬如植物油或聚乙二醇。各種其他物質可以塗層存在，或以其他方式修改固體單位劑型之物理形式。例如，片劑、丸劑或膠囊可以明膠、蠟、蟲膠或糖等塗覆。糖漿或酏劑可含有活性化合物，蔗糖或果糖作為增甜劑，對羥基苯甲酸甲酯與丙酯作為防腐劑，染料，及矯味劑，譬如櫻桃或橘子矯味劑。當然，用於製備任何單位劑型之任何物質應為藥學上可接受，且在所採用之量下實質上無毒性。此外，可將活性化合物摻入持續釋出製劑與裝置中。
活性化合物亦可以靜脈內方式或腹膜腔內方式，藉由灌注或注射投予。活性化合物或其鹽之溶液，可在水中製備，視情況與無毒性界面活性劑混合。分散液亦可在甘油、液態聚乙二醇、三醋酸甘油酯及其混合物，以及在油類中製成。在儲存與使用之一般條件下，此等製劑係含有防腐劑，以防止微生物生長。
適於注射或灌注之醫藥劑型，可包括無菌水溶液或分散液，或包含活性成份之無菌粉末，其適合臨時製備無菌可注射或可灌注溶液或分散液，視情況被包封在微脂粒中。在所有情況中，最後劑型於製造與儲存之條件下，應為無菌、流動性及安定的。液體載劑或媒劑可為溶劑或液體分散媒質，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液態聚乙二醇等)、植物油、無毒性甘油酯類及其適當混合物。適當流動性可被保持著，例如藉由形成微脂粒，在分散液之情況中，藉由維持所需要之粒子大小，或利用界面活性劑。微生物作用之預防可藉由各種抗細菌與抗真菌劑產生，例如對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、酚、花楸酸、硫柳汞等。在許多情況中，較佳係加入等滲劑，例如糖、緩衝劑或氯化鈉。可注射組合物之長期吸收可經由在組合物中使用延遲吸收劑，例如單硬脂酸鋁與明膠而產生。
無菌可注射溶液係以下述方式製成，將活性化合物以所需要之量，與各種上文所列舉之其他成份，按需要而定，一起摻入適當溶劑中，接著過濾滅菌。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末之情況中，較佳製備方法為真空乾燥及凍乾技術，其會產生活性成份加上存在於預先經過無菌過濾溶液中之任何其他所要成份之粉末。
對局部投藥而言，本發明化合物可以純形式施用，意即當其為液體時。但是，一般期望將其以組合物或配方投予皮膚，且併用皮膚上可接受之載劑，其可為固體或液體。
可使用之固體載劑包括細分固體，譬如滑石、黏土、微晶性纖維素、矽石、氧化鋁等。可使用之液體載劑包括水、醇類或二醇類或水－醇/二醇摻合物，本發明化合物可在有效含量下溶解或分散於其中，視情況藉助於無毒性界面活性劑。可針對特定用途添加佐劑，譬如芳香劑及其他抗微生物劑，以使性質達最佳化。所形成之液體組合物可自吸收墊片施加，用以浸漬繃帶及其他敷料，或使用泵型或氣溶膠噴霧器噴塗在受感染區域上。
增稠劑，譬如合成聚合體、脂肪酸類、脂肪酸鹽與酯類、脂肪醇類、變性纖維素或變性礦物質，亦可與液體載劑一起採用，以形成可塗抹之糊劑、凝膠、軟膏、肥皂等，供直接塗敷至使用者皮膚。
式I化合物之可使用劑量，可經由比較其在動物模式中之活體外活性與活體內活性而測得。在老鼠及其他動物中之有效劑量，外推至人類之方法，係為此項技藝已知；例如參閱美國專利4,938,949。
化合物或其活性鹽或衍生物用於治療所需要之量，將不僅伴隨著經選擇之特定鹽，而且隨著投藥途徑、被治療症狀之性質及病患之年齡與症狀而改變，且最後係在負責醫師或臨床家之判斷下。
但是，一般而言，適當劑量係在約0.15至約100毫克/公斤之範圍內，例如每天約1至約75毫克/公斤體重，譬如接受者之每千克體重每天0.75至約50毫克，較佳係在1至90毫克/公斤/天之範圍內，最佳係在1至60毫克/公斤/天之範圍內。
該化合物係合宜地以單位劑型投藥；例如每單位劑型含有1至1000毫克，合宜地為10至750毫克，最合宜地為5至500毫克之活性成份。
理想上，活性成份應被投予以達成活性化合物之尖峰血漿濃度為約0.5至約75 μM，較佳為約1至50 μM，最佳為約2至約30 μM。這可以下述方式達成，例如藉由靜脈內注射活性成份之0.05至5%溶液，視情況在鹽水中，或以含有約1－100毫克活性成份之大丸劑經口投予。所要之血液含量可藉由連續灌注保持著，以提供約0.01－5.0毫克/公斤/小時，或藉由含有約0.4－15毫克/公斤之活性成份之間歇性灌注劑。
所要之劑量可合宜地以單一劑量呈現，或作成分離劑量，在適當間隔下投藥，例如每天二、三、四或更多個亞劑量。此亞劑量本身可進一步被區分成例如多次不連續鬆散間隔之投藥。
本發明化合物亦可視情況與一或多種有效改善認知力之其他治療劑及/或一或多種有效治療下列疾病之治療劑合併投予，該疾病為精神分裂症、與年齡有關聯之記憶力減弱(AAMI)；溫和認知力減弱(MCI)、妄想(急性混亂狀態)；抑鬱、癡呆症(有時被進一步分類為阿耳滋海默氏或非阿耳滋海默氏類型癡呆症)；阿耳滋海默氏病；巴金生氏病；亨丁頓氏病(舞蹈病)；精神遲延；(例如Rubenstein－Taybi與Down氏徵候簇)；腦血管疾病(例如血管癡呆症、心臟手術後)；情感病症；精神病症；孤獨癖(Kanner徵候簇)；神經官能病症；注意力不足病症(ADD)；硬膜下血腫；正常壓力水腦；腦部腫瘤；頭部損傷(震盪後病症)或腦部損傷(參閱DSM－IV,APA 1994)。
本發明化合物充作MAO－B抑制劑之能力，可使用此項技藝所習知之藥理學模式，或使用下述檢測法測定。
MAO抑制檢測
MAO酵素檢測係根據由Matsumoto與同事所述之螢光計方法(Matsumoto等人,Clin.Biochem. ,1985 18 ,126－129)進行，具有下述修正。使用經表現在昆蟲細胞中之人類重組MAO－A與MAO－B。關於兩項檢測，係將待測化合物及/或媒劑在37℃下，與經純化酵素一起在磷酸鹽緩衝劑pH 7.4中，預培養15分鐘。反應係藉由添加50 μM犬尿胺引發。在60分鐘培養期之後，反應係藉由添加6N NaOH而被終止。所形成4－羥基喹啉之量係以分光螢光計方式在325毫微米/465毫微米下測定。結果係被轉化成抑制百分比，而IC50 係使用得自IDBS之XLfit程式測定(ID Business Solutions公司,2 Occam COurt,Surrey Research Park,Guildford,Surrey,GU2 7QB UK)。本發明之代表性化合物係在此項檢測中評估。典型上，本發明化合物係顯示MAO－B抑制性質在0.1－10 μM下，典型上在5－100%下。較佳化合物亦証實對MAO－B之選擇性勝過MAO－A。
化合物活化CREB之能力可使用下述檢測法測定(參閱WO 2004/016227)。
CREB活化作用檢測
下述CRE－Luci檢測為用於確認藉由增加CREB途徑功能而加強認知力之化合物之高適過量良好基礎之方法。此檢測使得能夠確認認知力增強劑，其不會單獨影響CREB途徑功能，而是併用CREB功能刺激劑，用以增加(加強)CREB途徑功能。
檢測係以下述方式進行，(a)使具有可操作地連結至CRE啟動子之蟲螢光素酶基因之宿主細胞(特別是神經起源之細胞(例如人類神經胚細胞瘤SK－N－MC細胞)與待測化合物及亞最適宜劑量之CREB功能刺激劑(例如弗斯科林(forskolin))接觸；(b)測定已與待測化合物及與CREB功能刺激劑接觸之宿主細胞中之蟲螢光素酶活性；及(c)將步驟(b)中所測得之蟲螢光素酶活性，與已經和CREB功能刺激劑接觸，而尚未與待測化合物接觸之對照細胞(意即已與CREB功能刺激劑單獨接觸之對照細胞)中之蟲螢光素酶活性作比較。
包含可操作地連結至CRE－啟動子之蟲螢光素酶基因之宿主細胞，可藉由引進包含可操作地連結至CRE啟動子之蟲螢光素酶基因之DNA構造物進入細胞中而製成。DNA構造物可根據此項技藝中已知之方法(例如轉變、直接吸收、磷酸鈣沉澱作用、電擊穿孔、轟擊粒子撞擊，使用微脂粒)，被引進細胞中。此種方法係更詳細地描述於例如Sambrooke等人,Molecular無性繁殖：實驗室手冊,第2版(New York：Cold Spring Harbor大學出版社)(1989)；與Ausubel等人,分子生物學之現行擬案(New York：John Wiley & Sons)(1998)中。
將以CRE－luc構造物安定地轉染之SK－N－MC細胞於20,000個細胞/井之濃度下，接種在96－井白色檢測板(PerkinElmer)中，在100微升MEM完全培養基中。將此等細胞在CO2 培養器中，於標準細胞培養條件下培養。在培養18至24小時之後，將細胞以無論是媒劑對照物(DMSO，Sigma)、待測化合物(5 μM最後濃度)或正對照組(HT－0712，5 μE最後濃度)處理2小時(對於每一處理為16個井)。弗斯科林(Forskolin)(5 μM最後濃度，Sigma)係接著被添加至各處理組之8個井中，而等量之DMSO係被添加至另外8個井中。在弗斯科林(forskolin)添加後六小時，蟲螢光素酶活性係藉由添加25微升檢測試劑(BriteLite套件，PerkinElmer)至各井中進行度量。在室溫下培養3分鐘後，發光係使用Wallac Victor5板讀取器(PerkinElmer)偵測。轉錄誘發比例係經由使化合物或正對照組於弗斯科林(forskolin)存在下之蟲螢光素酶活性，除以單獨弗斯科林(forskolin)處理，進行正規化而衍生。化合物單獨處理係充作對照組，以測定化合物是否可獨自為活性CRE啟動子。
使用此項檢測，已發現本發明之代表性化合物會增加CREB途徑功能。
化合物調制認知行為之能力可使用下述檢測評估，以度量環境恐怖調節後之記憶。
環境記憶檢測：恐怖調節
環境記憶為Pavlovian恐怖調節之一種形式，其中係將純真老鼠放置在含有不同視覺、嗅覺及觸覺線索之新室(環境)中。於適應環境數分鐘後，老鼠係接受短暫、溫和電擊至其腳部。自此負面經驗，老鼠將數個月記得該室是危險的。當在訓練後之稍後若干時間下被放回相同環境中時，老鼠對危險之自然回應係為"凍住"，仍然坐著不動，歷經許多秒。這對於人類歷經恐懼時所發生之情況係為類似。在老鼠度過冷凍之觀察期間之時間百分比，係表示其環境記憶之定量方式(記憶評分)。
環境調節已被廣泛地用以研究媒介恐怖引發學習之神經受質(Phillips,R.G.,LeDoux,J.E.,Behav Neurosci ,1992 ,106 ,274－285；Kim,J.J.等人,Behav Neurosci ,1993 ,107 ,1093－1098；Bourtchouladze,R.等人,Learn Mem ,1998 ,5 ,365－374；及Bourtchouladze,R等人,Cell ,1994 ,79 ,59－68)。環境調節亦已被用以研究各種突變型對於海馬依賴性記憶之衝擊(Bourtchouladze,R.等人,Learn Mem ,1998 ,5 ,365－374；Bourtchouladze,R.等人,Cell ,1994 ,79 ,59－68.；Silva,A.J.等人,Curr Biol ,1996 ,6 ,1509－1518；Kogan J.L.等人,Curr Biol ,1997 ,7 ,1－11；Abel T.等人,Cell ,1997 ,88 ,615－626；及Giese K.P.等人,Science ,1998 ,279 ,870－873)；及在老鼠中之品系與基因背景差異(Logue,S.F.等人,Behav Neurosci ,1997 ,111 ,104－113；與Nguyen,P.V.等人,Learn Mem ,2000 ,7 ,170－179)。由於強效記憶可以數分鐘訓練期觸發，故環境調節已被特別地用以研究短期與長期記憶之暫時地不同過程之生物學(Kim,J.J.等人,Behav Neurosci ,1993 ,107 ,1093－1098；Bourtchouladze,R.等人,Leran Mem ,1998 ,5 ,365－374；Bourtchouladze,R.等人,Cell ,1994 ,79 ,59－68；及Abel,T.等人,Cell ,1997 ,88 ,615－626)。因此，環境調節為一種優越模式，以評估各種新穎藥物－化合物在海馬依賴性記憶中之角色。
使用年輕成年(10－12週大)C57BL/6雄性老鼠與250－300克之史泊格多利(Sprague Dawley)雄性大白鼠(Taconic,NY)。將老鼠集體飼養(5隻老鼠)在標準實驗室籠子中，而大白鼠係成對飼養，並保持在12：12亮－暗循環下。實驗總是在該循環之光亮期間內進行。除了測試時間之外，老鼠係無限制地獲取食物與水。實驗係根據動物福祉保証# A3280－01進行，且動物係根據衛生與人類服務之動物福祉條例與部門指引保持著。
為評估環境記憶，係使用經修改之最初為評估CREB剔除老鼠中之記憶所發展之環境恐怖調節工作(Bourtchouladze,R.等人,Cell ,1994 ,79 ,59－68)。在訓練當天，老鼠係被置於調節室(Med聯合公司,VA)中歷經2分鐘，然後展開未經調節之刺激(US),0.5 mA之2秒足部電擊。將US重複兩次，於電擊間有1分鐘中間試驗間隔。訓練係藉自動化包裝軟體(Med聯合公司,VA)進行。在最後訓練試驗之後，將老鼠留在調節室中，歷經另外30秒，接著放回其原本籠子中。在訓練後24小時，將老鼠放置在相同訓練室中，並藉由將凍住行為記分("凍住"係充作記憶評分)評估環境記憶。凍住係被定義為在5秒間隔中完全缺乏動作(Kim,J.J.等人,Behav Neurosci ,1993 ,107 ,1093－1098；Phillips,R.G.,LeDoux,J.E.,Behav Neurosci ,1992 ,106 ,274－285；Bourtchouladze,R.等人,Learn Mem ,1998 ,5 ,365－374；Bourtchouladze,R.等人,Cell ,1994 ,79 ,59－68；及Abel,T.等人,Cell ,1997 ,88 ,615－626)。總測試時間係持續3分鐘。在每一實驗對象後，實驗裝置係以75%乙醇、水徹底清潔，乾燥，及通氣數分鐘。
所有實驗係以平衡方式設計與進行，意謂(i)對於每一個實驗條件(例如特定劑量作用)，係使用同樣數目之實驗與對照老鼠；且(ii)每一個實驗條件係複製2－3個獨立次數，並將複製天數加入，以產生最後被實驗對象之數目。各實驗之進行均被拍成影片。於各實驗中，實驗者對於被實驗者在訓練與測試期間之處理均不明瞭(盲目)。數據係藉由Student氏未成對t 試驗，使用包裝軟體(Statview 5.0.1；SAS研究所公司)分析。在內文與圖中之所有數值均以平均±SEM表示。
使化合物溶於1% DMSO/PBS中，並在訓練之前20分鐘，以腹膜腔內方式(I.P.)，以8毫升/公斤之體積投予。對照動物係接受單獨之媒劑(1% DMSO/PBS)。對口服投藥而言，係使化合物溶於30% DMSO/70% CMC中。因此，對照動物係接受30% DMSO/70% CMC。對於每一個訓練與藥物－注射程序，係使用實驗上純真之動物組群。
為評估化合物162 與化合物177 對於環境記憶之作用，係在訓練前20分鐘，將老鼠以化合物或媒劑注射，並以2次訓練試驗(US)進行訓練。接著，將老鼠在訓練後24小時，於相同環境中測試(圖1)。0.01毫克/公斤之各化合物之腹膜腔內投藥，係顯著地幫助在訓練後24小時對環境之凍住。亦測試本發明之代表性化合物，且當經口投予時，發現產生行為作用。
化合物調制認知行為之能力亦可使用下述物體辨識檢測法評估。
物體辨識檢測
物體辨識係為對齧齒動物之動物行為學上有關聯之工作，其並非由於負面補強(足部電擊)所造成。此項工作係依據齧齒動物發掘其環境中新物體之天然好奇心係超過所熟悉者。顯而易見地，對於"熟悉"之物體，動物必定已在之前注意過它，並記得該經歷。因此，具有較佳記憶之動物將注意並探查新物體，超過彼等所熟悉之物體。於測試期間，動物係被引見訓練物體與第二種新穎者。訓練物體之記憶使得其係為動物所熟悉，且其係接著花費較多時間探查新的新奇物體，而非所熟悉者(Bourtchouladze,R.等人,Proc Natl Acad Sci USA ,2003 ,100 ,10518－10522)。在人類中之近代神經成像研究，証實物體辨識上之記憶係依額葉前部皮質(PFC)而定(Deibert等人,Neurology ,1999 ,52 ,1413－1417)。與此等發現一致，具有PFC損害之大白鼠當需要其在熟悉與新穎物體之間作區別時，顯示不良工作記憶(Mitchell,J.B.,Laiacona,J.,Behav Brain Res ,1998 ,97 ,107－113)。關於猴子與齧齒動物之其他研究，指出海馬對於新穎物體辨識係為重要的(Teng,E.等人,J.Neurosci ,2000 ,20 ,3853－3863；與Mumby,D.G.,Brain Res ,2001 ,127 ,159－181)。因此，物體辨識係提供優越行為模式，以評估藥物－化合物對與海馬和皮質功能有關聯之認知工作之作用。
在引發訓練之前，動物係被觸摸3－5分鐘，歷經5天。訓練與測試係以相同方式對老鼠與大白鼠進行，唯一例外是訓練裝置尺寸(對老鼠：膠質玻璃箱L＝48公分；W＝38公分及H＝20公分；對大白鼠：膠質玻璃箱L＝70公分；W＝60公分及H＝35公分)。訓練前一天，係將個別動物放置在訓練裝置中，位於微暗點亮室內，並使其習慣環境，歷經15分鐘(亦參閱Pittenger,C.等人,神經元 ,2002 ,34 ,447－462；與Bourtchouladze,R.等人,Proc Natl Acad Sci USA ,2003 ,100 ,10518－10522)。於習慣後24小時，起始訓練。將動物放回訓練箱中，其含有兩個相同物體(例如小圓錐形狀物體)，並允許探查此等物體。物體係被放置在箱子之中央區域內，且物體之空間位置(左－右側)係在被實驗者之間達均衡。動物係受訓練15分鐘。為測試記憶保留，係在訓練之後24小時觀察動物10分鐘。齧齒動物係被引見兩種物體，其中一個係在訓練期間使用，且因此為"熟悉"，而其中另一個為新穎(例如小角錐形狀物體)。為確保鑒別標的不會在味道上有差異，故在各實驗對象後，將裝置與物體以90%乙醇徹底清潔，乾燥，及通氣數分鐘。
實驗係經由高架攝像機系統製成錄影帶。然後，由盲目觀察者調閱影帶，且測定下列行為參數：探查各物體之時間；探查物體之全部時間；接近物體之次數；及至第一次接近物體之時間(潛伏期)。識別指數－記憶評分－係按以前所述測定(Ennaceur,A.,Aggleton,J.P.,Behav Brain Res ,1997 ,88 ,181－193；與Bourtchouladze,R.等人,Proc Natl Acad Sci USA ,2003 ,100 ,10518－10522)。此數據係藉由Student氏未成對t試驗，使用包裝軟體(Statview 5.0.1；SAS研究所公司)分析。所有在內文與圖中之數值均以平均±SEM表示。
下述實例係說明可一般性地用於製備本發明化合物之方法。
 實例
實例1 化合物之製備，其中R 1 為CF 3 ，X為－C(＝O)－，且B為噻吩環
將市購可得酸之溶液在DMF中混合。於此溶液中，添加EDC－HCl、HOBT水合物及Hunig氏鹼，以活化該酸；於經活化之酸中，添加所要之胺，以產生最後產物。使反應物接受標準水溶液處理，且接著，使粗產物藉正相急驟式層析純化。最後產物係藉由LC/MS確認純度與身分。
實例2 化合物之製備，其中R 1 為CF 3 ，X為－C(＝O)－，且B為苯環
在低於20℃下，將氯化草醯添加至二氯甲烷中之3－乙醯基－苯甲酸(112) 內。於反應完成後，濃縮混合物，以移除過量試劑。使殘留物溶於新的二氯甲烷中，冷卻至低於20℃，然後添加二級胺與三乙胺。將反應物攪拌1小時，以水使反應淬滅，接著以5% HCl洗滌，以移除過量三乙胺。將有機層隨後以5%碳酸氫鈉洗滌，以移除未反應之起始物質，然後以水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，以75－80%產率獲得3－乙醯基－N,N－二烷基苯甲醯胺(113) 。
3－乙醯基－苯甲醯胺113 以藉由NaOMe與三氟醋酸乙酯在苯中之混合物製成之乙基甲基－原－三氟醋酸鈉之預先形成溶液處理，有效地使該物質轉化成二酮基化合物。粗製反應物之後續酸化作用，接著在有機溶劑中萃取，以85－90%產率獲得化合物114 。
最後吡唑化合物(115a/b) 係經由將適當經取代之肼添加至乙醇、經酸化乙醇或醋酸中之化合物114 內合成而得，依所使用之特定肼而定。
實例3 化合物之製備，其中R 1 為CF 3 ，X為－C(＝O)－，且B為苯環
在低於20℃下，將氯化草醯添加至二氯甲烷與DMF中之4－乙醯基－苯甲酸內，並使反應物質濃縮，以移除過量試劑。使殘留物溶於新的二氯甲烷中，然後添加二級胺。仍然低於20℃，添加三乙胺，並攪拌一小時。以水使反應淬滅，以5% HCl洗滌，以移除過量三乙胺，接著以5%碳酸氫鈉洗滌，以移除未反應之起始物質。將有機層以水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，以85－90%產率獲得4－乙醯基－二烷基苯甲醯胺116 。
苯甲醯胺以得自苯中之NaOMe與三氟醋酸乙酯之預先形成之乙基甲基－原－三氟醋酸鈉處理，並使預先形成之原－烷氧化物與4－乙醯基－N,N－二烷基苯甲醯胺反應，及後續之酸化作用，接著萃取，以50－55%產率獲得化合物117 。
最後吡唑化合物118a/b 係經由將適當經取代之肼添加至乙醇、經酸化乙醇或醋酸中之化合物117 內合成而得，依所使用之特定肼而定。
實例4 化合物之製備，其中R 1 為CF 3 ，X為－C(＝O)－，且B為吡啶環 使用兩種方法(A與B)以合成2,4－二取代之吡啶化合物。
方法A：(R 3 ＝2,2,2－三氟乙基、苯基、2－羥乙基、苄基、2－吡啶基)
於－5℃至5℃下，將過氧化氫水溶液(30%，130毫升，1.2毫莫耳)逐滴添加至丙酮酸乙酯(216克，1.9莫耳)中，並攪拌。於室溫下，將所形成之溶液逐滴添加至4－乙醯吡啶(15.0克，0.12毫莫耳)、濃硫酸(12.4克，0.12毫莫耳)及硫酸亞鐵七水合物(345克，0.12毫莫耳)在二氯甲烷(1.5升)與水(100毫升)中之混合物內，歷經2小時期間。於將混合物再攪拌30分鐘後，分離有機層，並以二氯甲烷萃取水層。合併有機層，並以5%亞硫酸鈉水溶液，接著以水洗滌，脫水乾燥，及純化，獲得119 (5.79克，24%)。
使得自NaOMe與三氟醋酸乙酯之乙基甲基－原－三氟醋酸鈉之預先形成溶液與4－乙醯吡啶2－羧酸乙酯在苯中反應。在回流下反應過夜後，使混合物酸化，並以有機溶劑萃取，以65－70%產率獲得120 。
於1當量二酮基化合物120 中，添加醋酸媒質中之1.2當量單取代之肼。反應係藉TLC監測。處理係藉由添加飽和NaHCO3 溶液至pH＝8－9而進行，接著以二氯甲烷萃取。移除溶劑，並使粗製物質藉管柱層析純化，以40－50%產率獲得化合物121a/b 。
使化合物121a/b 溶於水中之1.5當量NaOH內，並於室溫下攪拌2小時。於混合物中，添加20%檸檬酸溶液至約pH 2。將產物在醋酸乙酯中萃取，及濃縮。於DMF中之酸中間物內，添加1.5當量EDCI、1.3當量HOBT、1.3當量二烷基胺及4當量二異丙基乙胺，並在室溫下攪拌過夜。反應之完成係藉TLC監測。於混合物中，添加水與醋酸乙酯，濃縮醋酸乙酯層，而得粗產物，使其藉管柱層析純化，而產生122a/b 一般結構之化合物。
方法B：(R 2 或R 3 ＝烷基)
使化合物119 溶於水中之1.5當量NaOH內，並於室溫下攪拌2小時。以20%檸檬酸溶液使溶液酸化至pH＝2，並於醋酸乙酯中萃取。濃縮溶劑，以45－50%產率獲得產物124 。
使化合物124 溶於5體積THF與5體積二氯甲烷中。於此溶液中，添加1.1當量五氟基酚，接著為1.1當量DCC。將反應物在室溫下攪拌2小時。然後，使混合物經過矽藻土床過濾，並以THF及二氯甲烷洗滌。在真空下濃縮濾液，獲得褐色固體，使其自醋酸乙酯/己烷再結晶，獲得純五氟苯基酯125 。
於五氟苯基酯125 在二氯甲烷中之溶液內，添加1.2當量二烷基胺與1.5當量N－甲基嗎福啉；將此溶液在室溫下攪拌過夜。在藉TLC確認反應完成後，將水添加至反應物中，分離液層。將水層以二氯甲烷再萃取一次。合併有機層，並以鹽水溶液洗滌，然後濃縮，以45－50%產率獲得化合物126 。
於回流下，使藉由NaOMe與三氟醋酸乙酯在苯中之混合物所形成之乙基甲基原三氟醋酸鈉與化合物126 在苯中反應過夜。使所形成之混合物酸化，並於有機溶劑中萃取，以良好產率(65－70%)獲得化合物127 。
於10體積乙醇中之化合物127 內，添加數滴醋酸，接著為6－7當量肼水合物(80%)。將此混合物於室溫下攪拌3－4小時，同時藉TLC監測反應。於完成反應後，在真空下完全移除乙醇，並添加水，且於室溫下激烈攪拌，以沉澱產物，為固體。過濾此物質，並以大量水洗滌，然後乾燥，而得化合物128 。
於2－3毫升THF中之200毫克化合物128 試樣內，添加烷基碘化物與1毫升6N KOH，接著為四丁基溴化銨(25毫克)。將反應物在室溫下攪拌2－3小時。當藉TLC測定時，於反應完成後，分離液相。濃縮THF層，且點加於預備TLC板上。溶離係以己烷中之30%醋酸乙酯完成。於10－15次溶離後，可分離兩種幾何異構物(其中一種，R2 為不存在，而其中一種，R3 為不存在)。刮除矽膠，並以醋酸乙酯及二氯甲烷萃取，然後濃縮，獲得化合物129 之純區域異構物(其中R2 或R3 ＝甲基或乙基)。
實例5 化合物之製備，其中R 1 為CF 3 ，X為－C(＝O)－，且B為吡啶環
於30毫升甲醇中之8克化合物130 內，在5℃下，慢慢添加11.8毫升二氯化亞硫醯。將混合物於室溫下攪拌30分鐘，並回流過夜。使反應混合物在高真空下濃縮，然後溶於碳酸氫鈉溶液中。接著，將化合物在二氯甲烷中萃取，然後脫水乾燥，及濃縮，獲得70%產率之化合物131 。
於100毫升苯中之6克化合物131 內，添加2.6克NaOMe。將反應物質加熱至80℃，並將5毫升醋酸乙酯添加至反應物中，及再進一步回流一小時。以檸檬酸中和反應物，並以二氯甲烷萃取。移除溶劑，獲得60%產率之化合物132 。
於4克化合物132 中，添加40毫升20%硫酸，然後，使其回流兩小時。接著以氫氧化鈉中和反應混合物，於二氯甲烷中萃取，及濃縮，而得60%產率之所要化合物133 。
在0℃下，於具有150毫升DMF之1升圓底燒瓶中，添加化合物133 。在0℃下，於反應混合物中，同時添加過氧化氫與硫酸亞鐵七水合物。將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物傾倒於水中，然後以二氯甲烷萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得2%所要之化合物134 。
於10毫升苯中之1克化合物134 內，添加0.8克甲醇鈉。將反應混合物溫和地加熱至回流，並將其攪拌兩小時。以檸檬酸中和反應混合物，然後以醋酸乙酯萃取。使有機層脫水乾燥，及濃縮，而得80%產率之化合物135 。
於乙醇中之200毫克化合物135 內，添加甲基肼。將混合物在室溫下攪拌六小時。然後以碳酸氫鈉中和反應混合物，並以醋酸乙酯萃取。接著，使有機層脫水乾燥，及濃縮，而得50%產率之最後化合物136 。
實例6 化合物之製備，其中R 1 為苯基，X為－C(＝O)－Y＝N，且B為噻吩環
於二異丙基乙胺(3.69克，36.51毫莫耳)在THF(60毫升)中之經冷卻至－70℃之經攪拌溶液內，添加n－BuLi(2.33克，36.51毫莫耳)，歷經40分鐘。將混合物於－70℃下攪拌2小時。將已溶於最少量THF中之醯胺137 慢慢添加至反應混合物中，並在－70℃下持續攪拌2小時。使反應物溫熱至－30℃，並再攪拌30分鐘。使混合物冷卻回復至－70℃，接著添加氯化苯甲醯(5.13克，36.51毫莫耳)，慢慢地添加，歷經20分鐘。將反應物於70℃下攪拌3小時，並以23毫升1.5N HCl使反應淬滅。以二氯甲烷萃取產物，然後濃縮，而得粗產物，使其在矽膠上藉管柱層析純化，以20－25%產率獲得所要之產物138 。
使用下文實例9中所述之程序，使二酮138 轉化成式I化合物。
實例7 化合物之製備，其中R 1 為甲基，X為－C(＝O)－，Y＝N，且B為噻吩環
將氯化錫(1.32克，5.07毫莫耳)逐滴添加至醯胺137 (0.5克，2.53毫莫耳)與醋酸酐(1.03克，10.14毫莫耳)之經攪拌混合物中，歷經50分鐘期間，使其預先冷卻至20℃。在添加期間，溫度不超過100℃。於室溫下靜置過夜後，使反應混合物再一次冷卻至0－20℃，並經由與30% HCl(1毫升)一起攪拌7小時而水解。將水(20毫升)添加至混合物中，並於室溫下再攪拌30分鐘。濾出固體，並使粗製褐黃色固體藉管柱層析純化，使用氯仿與甲醇。單離產物139 ，呈40－45%產率。
使用下文實例9中所述之程序，使二酮139 轉化成式I化合物。
實例8 化合物之製備，其中R 1 為異丙基，X為－C(＝O)－，Y＝N，且B為噻吩環
將氯化錫(19.8克，76.06毫莫耳)逐滴添加至醯胺139 (5克，25.35毫莫耳)與異丁酸酐(24.06克，152.12毫莫耳)之經攪拌混合物中，歷經1小時期間，使其冷卻至低於20℃。在此添加期間，溫度絕不超過100℃。於室溫下靜置過夜後，使反應混合物再一次冷卻至0－20℃，並經由與30% HCl(25毫升)一起攪拌7小時而水解。添加水(100毫升)，並將混合物於室溫下攪拌30分鐘。濾出固體，並使粗製褐黃色固體於矽膠上藉管柱層析純化，使用氯仿與甲醇，獲得45－50%產率之產物140 。
使用下文實例10中所述之程序，使二酮140 轉化成式I化合物。
醯化劑、異丁酸酐係以下述方式製成。於異丁酸(50克，562.4毫莫耳)中，慢慢添加二氯化亞硫醯(85克，703.03毫莫耳)，歷經45分鐘。使混合物回流30分鐘，並藉蒸餾單離氯化醯。於吡啶(40克，506毫莫耳)與無水苯(50毫升)之混合物中，添加氯化異丁醯(27克，253毫莫耳)。然後慢慢添加異丁酸(22.32克，253毫莫耳)，歷經10分鐘，並將反應物於室溫下攪拌3小時。濾出固體，並以無水苯洗滌。使濾液濃縮，獲得粗製帶有紅色之產物。
實例9 化合物製備，其中R 1 為苯基、甲基、三氟甲基、氯－二氟甲基、五氟乙基或異丙基；X為－C(＝O)－；Y＝N；及B為噻吩環 當B環為噻吩時，下述方法(1－4)係用於吡唑部份基團之建構。
以經取代肼之環化作用
環化方法：－將骨架141 與經單取代肼之等莫耳混合物在含有數滴醋酸之乙醇中混合在一起。將反應物質於室溫下攪拌超過12小時，並藉TLC監測。
將等莫耳量之骨架141 與經單取代之肼鹽酸鹽(苄基、環戊基及4－氯苯基肼係以HCl鹽存在)在乙醇中混合在一起，並將反應物質於室溫下攪拌，且藉TLC監測。
將等莫耳量之骨架141 與2－肼基吡啶在醋酸中混合在一起。將反應物於回流下攪拌，且反應發展係藉TLC監控。
將骨架141 與單烷基肼之等莫耳混合物在醋酸中混合在一起。將反應物質於室溫下攪拌，並藉TLC監測。
1－H吡唑之N－烷基化作用，使用微波
合成係經由將化合物144 與過量烷基碘化物及催化量之四丁基溴化銨(TBAB)混合而進行。使混合物吸附於碳酸鉀上，並在開放玻璃瓶(15毫升)中，於家用微波爐中照射2－3分鐘，以提供化合物145a/b 。
關於1－H－吡唑之N－烷基化作用之相轉移方法於某些情況中，利用微波輔助烷基化作用係受到限制，此係由於某些烷基碘化物，譬如甲基與乙基碘化物之揮發性所致，其會阻止完全轉化成所要之產物。下述程序係被使用於此種情況中。
於1毫升THF與1毫升6N KOH溶液之溶液中，添加200毫克N－1－H吡唑144 與催化量之四丁基溴化銨(TBAB)。將混合物於室溫下攪拌15分鐘。於此混合物中，添加2當量之必要烷基鹵化物，接著，將其在室溫下攪拌，直到當藉TLC測定時，反應已完成為止。
關於1－H－吡唑之N－烷基化作用之硫酸二烷酯方法吡唑可在非鹼性條件下，使用硫酸二烷酯烷基化，而具有良好區域專一性上有利之產物111 。一般係獲得比例為>9：1(111：111a) 。
將吡唑146 在甲苯(~10毫升/克)中之懸浮液，以硫酸二甲酯(1.5當量)處理，並於90－100℃下加熱24小時，此時，添加另一份0.125當量硫酸二甲酯，接著加熱10小時。然後，使反應混合物冷卻，並以EtOAc稀釋，以水、飽和NaHCO3 溶液及鹽水洗滌。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發，而得粗製固體。兩種區域異構產物，111 與111a ，可於矽膠上藉層析純化與分離，利用EtOAc/己烷作為溶離劑，或自EtOAc/己烷再結晶。
實例10 化合物之製備，其中R 1 為三氟甲基；X為－CH2－；Y＝N；且B為噻吩環
將醛147 在二氯甲烷(~20毫升/克)中之溶液，以胺(1.1當量)，接著以三乙醯氧基硼氫化處理，並攪拌16小時。然後，將反應混合物以飽和NaHCO3 溶液處理，並將其攪拌15分鐘，於此段時間後，使反應混合物於EtOAc與水之間作分液處理。將有機層以鹽水溶液進一步洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發。粗產物可於矽膠上藉層析純化，利用EtOAc/己烷作為溶離劑。
實例11 化合物之製備，其中R 1 為三氟甲基；X為－C(O)－；Y＝C；且B為噻吩或苯環； 醯化方法：－骨架152 之甲醯基化作用，且隨後在0－10℃下，產物153 以2－4當量Grignard試劑處理，接著為所形成醇154 之氧化成酮155。
於0－10℃下，Weinreb醯胺骨架158 與2－4當量Grignard試劑之處理。
骨架160 以過量鹵化醯之Friedel－Crafts醯化作用。
關於骨架149 之烷基化作用之一般程序將NaH(1.1當量)在DMF(5毫升/克NaH)中之溶液，以二酮149 分次處理，並攪拌，直到氣體釋出已停止。然後，將反應物以烷基鹵化物(2.0當量)處理，並於50－60℃下，與另外量之烷基鹵化物一起加熱16小時，而若反應未完成則加熱。於完成時，使反應混合物於EtOAc(50毫升/克NaH)與5%硫酸溶液(50毫升/克NaH)之間作分液處理。將有機層以水及鹽水進一步洗滌，接著以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發，而得產物150 。粗產物一般而言係足夠純以供使用，但可於矽膠上藉層析純化，利用EtOAc/己烷作為溶離劑。
關於骨架152 之羰基化作用之一般程序於5－10℃下，將DMF之溶液(10毫升/克152 )以氯化磷醯(10當量)處理，並使其溫熱至室溫，於此段時間後，添加噻吩152 。將所形成之溶液在80－100℃下加熱16－24小時，直到反應達到完成為止。然後，使反應物冷卻至0－5℃，並以飽和K2 CO3 水溶液與EtOAc小心地處理。將有機層以水及鹽水進一步洗滌，接著以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發，而得產物153 。粗產物可於矽膠上藉層析純化，利用EtOAc/己烷作為溶離劑。
關於骨架153 之Grignard添加之一般程序將醛153 在THF中之溶液(20毫升/克)以Grignard試劑之1M THF溶液(1.5當量)處理，並攪拌1小時。然後，將反應物以飽和氯化銨水溶液與EtOAc處理。將有機層以鹽水進一步洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發，而得產物154 。粗產物可於矽膠上藉層析純化，利用EtOAc/己烷作為溶離劑。
關於骨架154 之氧化作用之一般程序將甲醇154 在二氯甲烷中之溶液(20毫升/克)以吡錠二氯鉻酸鹽(1.5當量)處理，並攪拌3小時。然後，使反應物蒸發成1/4體積，以EtOAc稀釋，並經過矽藻土填充柱過濾。接著在真空中蒸發有機層，而得粗產物155 。粗產物可於矽膠上藉層析純化，利用EtOAc/己烷作為溶離劑。
關於157 與N,O－二甲基羥基胺鹽酸鹽偶合之一般程序，以提供骨架158 於0－5℃下，將酸157 、N,O－二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.2當量)、三乙胺(1.2當量)及DMAP(觸媒)在二氯甲烷(1毫升/克)與DMF(0.1毫升/克)中之混合物，以DCC(1.2當量)處理。使反應混合物溫熱至室溫，並於此段時間後，攪拌16小時，使反應物藉助於EtOAc經過矽藻土過濾，及在真空中蒸發，而得粗產物158 。粗產物可於矽膠上藉層析純化，利用EtOAc/己烷作為溶離劑。
關於Grignard添加至158 以提供骨架159 之一般程序將Weinreb醯胺158 在THF中之溶液(20毫升/克)以Grignard試劑之1M THF溶液(4.0當量)處理，並攪拌2小時。然後，將反應物以飽和氯化銨水溶液與EtOAc處理。將有機層以鹽水進一步洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發，而得粗產物159 。粗產物可於矽膠上藉層析純化，利用EtOAc/己烷作為溶離劑。
將160 在二氯甲烷中之溶液(100毫升/克)以FeCl3 (1.6當量)，接著以羧酸氯化物(1.6當量)處理。將反應物於回流下加熱16小時，然後以水分配。接著，使二氯甲烷部份以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得粗產物161 。粗產物可於矽膠上藉層析純化，利用EtOAc/己烷作為溶離劑。
實例12 本發明化合物之製備 使用上文所確認之一般程序，製備下列本發明化合物。
實例13. 下文係說明含有式I化合物("化合物X")之代表性醫藥劑型，在人類中供治療或預防用途。
上文配方可藉由醫藥技藝上所習知之習用程序獲得。
所有刊物、專利及專利文件均併於本文供參考，猶如個別併入供參考一般。本發明已參考各種特定且較佳具體實施例與技術加以描述。但是，應明瞭的是，許多變型與修正均可施行，而仍保持在本發明之精神與範圍內。
圖1 圖1顯示本發明兩種代表性化合物於上文所述環境記憶檢測中之數據。明確言之，化合物162與177，在訓練前20分鐘注射，係在老鼠中顯著地加強環境記憶("N"表示實驗中所使用被實驗者之數目)。

Claims (56)

  1. 一種下式之化合物： 其中：R1 為(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基或芳基，未經取代或被一或多個Re 取代；R2 與R3 之一為不存在，而另一個為氫、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、胺基(C2 -C6 )烷基或芳基，各為未經取代或被一或多個基團取代，取代基選自烷基、鹵基、鹵烷基或硝基、Het、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、芳基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )或Het(C1 -C6 )烷基；X為-C(=O)、-C(=S)、-C(R4 )2 或-S(O)z ；各z係獨立為0、1或2；Y為六氫吡啶；n為0至10內之整數；各R4 係獨立選自包括氫、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷醯基、(C1 -C6 )烷氧羰基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基(C2 -C6 )烷基、羥基(C2 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷硫基(C2 -C6 )烷基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳氧基(C2 -C6 )烷基、鹵基(C2 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧羰基(C1 -C6 )烷基、NRa Rb 、Het或Het(C1 -C6 )烷基，未經取代或被一或多個Rd 取 代；或兩個R4 基團係和彼等所連接之原子一起採用，以形成芳基、Het，或飽和或不飽和3-8員單環狀或8-12員雙環狀環系統，包含碳原子且視情況包含一或多個雜原子，選自O、S(O)z 及NRc ，其中各環系統係視情況被一或多個Rd 取代；各Ra 與Rb 係獨立為氫或(C1 -C6 )烷基；各Rc 係獨立為氫、芳基、S(O)2 、(C1 -C6 )烷醯基、羥基(C1 -C6 )烷基、烷氧基(C1 -C6 )烷基、Het、(C1 -C6 )烷氧羰基或(C1 -C6 )烷基，未經取代或被一或多個取代基Re 取代；Rd 之各n情況係獨立為鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、胺基、(C1 -C6 )烷胺基、胺基(C1 -C6 )烷基、醯胺基、(C1 -C6 )烷醯胺基、芳基醯胺基、羧酸、(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷醯基、(C1 -C6 )烷氧羰基、羧基、(C1 -C6 )烷醯氧基、Het、芳基、Het(C1 -C6 )烷基或芳基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基芳基、磺醯基、磺醯胺基、脲、胺基甲酸酯，未經取代或被一或多個取代基Re 取代，或兩個Rd 係和彼等所連接之原子一起，以形成酮或螺環狀碳環狀或雜環狀環，或兩個Rd 係和彼等所連接之原子一起，以形成雙環狀碳環狀或雜環狀環，其中各螺環狀或雙環狀環為未經取代或被一或多個鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷醯基、(C1 -C6 )烷氧羰基、羧基、(C1 -C6 )烷醯氧基、NRf Rg 、Rf Rg NC(=O)-、苯基或苯基(C1 -C6 )烷基、磺醯基、磺 醯胺基、脲、胺基甲酸酯取代，其中Rf 與Rg 和彼等所連接之氮一起，形成六氫吡啶并、四氫吡咯并、嗎福啉并或硫代嗎福啉并環，未經取代或被一或多個取代基Re 取代；各Re 係獨立選自鹵基、羥基、氰基、硝基、疊氮基、(C1 -C6 )烷基、Het、芳基、(C1 -C6 )烷基Het、(C1 -C6 )烷基芳基、(C1 -C6 )烷基Het(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基芳基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、(C1 -C6 )烷醯基、(C1 -C6 )烷氧羰基、羧基及(C1 -C6 )烷醯氧基；R5 為H、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烯基、(C1 -C6 )炔基、芳基(C1 -C6 )烷基；各R6 為H、(C1 -C6 )烷基、胺基、醯胺基、酮基或芳基(C1 -C6 )烷基；其限制條件為以下：當X為C(=O)，R1 為CF3 ，R3 為CH3 ，且Y在4-位置上經雙取代(其中4-位置上取代基之一者為苯基)時，Y之4-位置上之另一取代基不可為(C=O)(C1 -C4 )烷基；當X為SO2 ，R1 為CF3 ，R2 為甲基時，Y在4-位置上不可被(C=O)N[(3,4-二氯苯基)][(CH2 )3 六氫吡啶基-4-CH2 -p -氟苯]取代；且當X為SO2 且R1 為CF3 時，R3 不為2-氯苯基；或其藥學上可接受之鹽。
  2. 一種化合物，其係選自由以下組成之群：
  3. 一種化合物，其係選自由以下組成之群：
  4. 如請求項1之化合物，其中R1 為(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基或芳基，其視情況被一或多個獨立選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、硝基、疊氮基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、(C1 -C6 )烷醯基、(C1 -C6 )烷氧羰基、羧基及(C1 -C6 )烷醯氧基。
  5. 如請求項1之化合物，其中R2 不存在。
  6. 如請求項1之化合物，其中R3 不存在。
  7. 如請求項1之化合物，其中R2 為(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、芳基、Het或Het(C1 -C6 )烷基。
  8. 如請求項1之化合物，其中R2 為氫、甲基、乙基、丙基、 異丙基、苯基、環戊基、2-吡啶基、2-嗎啉基乙基、2,2,2-三氟乙基或2-羥基乙基。
  9. 如請求項1之化合物，其中R3 為氫、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、芳基、Het、芳基(C1 -C6 )烷基或Het(C1 -C6 )烷基。
  10. 如請求項1之化合物，其中R3 為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、2-吡啶基、環戊基、苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基乙基、4-氯苯基、苄基、4-硝基苯基、2-嗎啉基乙基或環己基。
  11. 如請求項1之化合物，其中X為-C(=O)。
  12. 如請求項1之化合物，其中該化合物具下式：
  13. 如請求項1之化合物，其中該化合物具下式：
  14. 如請求項1之化合物，其中該化合物具下式：
  15. 一種化合物，其係選自由以下組成之群：
  16. 一種如請求項1至15中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽之用途，其係用以製備用於在動物中抑制一或多種MAO酵素之藥劑。
  17. 一種如請求項1至15中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽之用途，其係用以製備用於在需治療之動物中改善認知功能之藥劑。
  18. 如請求項17之用途，其中動物為健康動物。
  19. 如請求項17之用途，其中動物為已老化之動物。
  20. 一種如請求項1至15中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽之用途，其係用以製備用於在需治療之動物中活化CREB途徑之藥劑。
  21. 一種如請求項1至15中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽之用途，其係用以製備用於在需治療之動物中治療與年齡有關聯之記憶力減弱、認知力減弱、阿耳滋海默氏病或巴金生氏病之藥劑。
  22. 如請求項17之用途，其中動物具有精神病學病症。
  23. 如請求項17之用途，其中動物具有精神病症、神經病症或神經官能病症。
  24. 如請求項17之用途，其中動物具有中樞神經系統之病症。
  25. 如請求項17之用途，其中動物具有頭部損傷、腦部損傷或腦血管疾病。
  26. 如請求項17之用途，其中動物具有注意力不足病症。
  27. 如請求項23之用途，其中精神病症為精神分裂症。
  28. 如請求項17之用途，其中動物具有情感病症。
  29. 如請求項25之用途，其中腦血管疾病為血管癡呆症。
  30. 如請求項21之用途，其中認知力減弱係與抑鬱有關聯。
  31. 一種如請求項1至15中任一項之化合物或其藥學上可 接受之鹽之用途，其係用以製備用於在動物中治療精神病學病症需治療之。
  32. 如請求項31之用途，其中精神病學病症為精神病症、神經病症或神經官能病症。
  33. 如請求項31之用途，其中精神病學病症為中樞神經系統之病症。
  34. 如請求項33之用途，其中中樞神經系統之病症為與年齡有關聯之記憶力減弱、溫和認知力減弱、阿耳滋海默氏病或巴金生氏病。
  35. 如請求項31之用途，其中精神病學病症係與頭部損傷、腦部損傷或腦血管疾病有關聯。
  36. 如請求項31之用途，其中精神病學病症為注意力不足病症。
  37. 如請求項32之用途，其中精神病症為精神分裂症。
  38. 如請求項31之用途，其中精神病學病症為情感病症。
  39. 如請求項35之用途，其中腦血管疾病為血管癡呆症。
  40. 如請求項31之用途，其中精神病學病症為抑鬱。
  41. 如請求項16之用途，其中動物為健康動物。
  42. 如請求項16之用途，其中動物為已老化之動物。
  43. 如請求項16至42中任一項之用途，其中R1 為(C1 -C6 )烷基(C1 -C6 )鹵烷基或苯基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、疊氮基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、(C1 -C6 )烷醯基、(C1 -C6 )烷氧羰基、羧基及(C1 -C6 )烷醯氧基。
  44. 如請求項16至42中任一項之用途，其中R1 為三氟甲基、苯基、甲基或異丙基。
  45. 如請求項16至42中任一項之用途，其中R2 為不存在。
  46. 如請求項16至42中任一項之用途，其中R3 為不存在。
  47. 如請求項16至42中任一項之用途，其中R2 為(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、芳基、Het或Het(C1 -C6 )烷基。
  48. 如請求項16至42中任一項之用途，其中R2 為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、環戊基、2-吡啶基、2-嗎福啉基乙基、2,2,2-三氟乙基或2-羥乙基。
  49. 如請求項16至42中任一項之用途，其中R3 為氫、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、芳基、Het、芳基(C1 -C6 )烷基或Het(C1 -C6 )烷基。
  50. 如請求項16至42中任一項之用途，其中R3 為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、2-吡啶基、環戊基、苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2,2,2-三氟乙基、2-羥乙基、4-氯苯基、苄基、4-硝基苯基、2-嗎福啉基乙基或環己基。
  51. 如請求項16至42中任一項之用途，其中X為-C(=O)。
  52. 如請求項16至42中任一項之用途，其中該化合物具下式：
  53. 如請求項16至42中任一項之用途，其中該化合物具下式：
  54. 如請求項16至42中任一項之用途，其中該化合物具下式：
  55. 一種如請求項2、3或15之化合物之用途，其係用以製備用於在動物中抑制一或多種MAO酵素之藥劑。
  56. 一種組合物，其包含：(a)如請求項1至15中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽；及(b)藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
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