CN109503469B - 一种2-乙酰基吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑乙酰基吡啶的制备方法，1）以2‑吡啶甲酸为原料，加入第一惰性溶剂与催化剂，搅拌升温至55‑65℃，滴加氯化剂，升温至回流反应，减压蒸馏得2‑吡啶甲酰氯；2）将无机盐催化剂、第二惰性溶剂、碱性物质与丙二酸二烃基酯加入反应瓶中充分搅拌，滴加2‑吡啶甲酰氯，升温反应，盐酸中和，分离出有机层，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗，干燥，减压浓缩得2‑吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯；3）将2‑吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯加入水、有机酸及无机酸组成的混合溶液中回流反应，用碱液调节至中性，有机溶剂提取，减压浓缩得2‑乙酰基吡啶。本发明原料简单，操作简单，条件温和，收率高，污染小。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种2-乙酰基吡啶的制备方法。
背景技术
2-乙酰基吡啶具有爆米花香味和烟草香味，被大量用于饮料、糖果、肉制品、烘焙食品以及卷烟行业的香精添加剂，市场需求量大。此外，2-乙酰基吡啶还是有机合成和药物合成领域中的重要中间体，应用广泛。
关于2-乙酰基吡啶的制备方法主要有：
氧化法：该方法以2-乙基吡啶或（1-羟基）乙基吡啶为原料，使用亚硝酸叔丁酯（Kang Y. B., et al., CN107011133; Hu Y. K. et al., Catalysis Communications.2016, 83, 82-87）或叔丁基过氧化氢（Tan, J. J, et al., RSC Advances, 2017, 7,15176-15180）。上述方法原材料难得，且此类氧化剂的大量使用在工业上存在着严重的安全隐患。
格氏法：该类方法以2-氰基吡啶或吡啶-2-甲酸为原料，经金属有机试剂如CH3MgBr，CH3Li等先进行亲核反应，然后水解得到2-乙酰基吡啶（Bhuniya D., et al.,European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 102, 582-593; Genna D. T., etal., Organic Letters, 2011, 13, 5358-5361）。该类方法反应条件苛刻，要求绝对无水且隔绝空气，所使用的醚类溶剂如四氢呋喃、乙醚安全性差或难以套用。上述问题使得该方法工业化生产成本居高不下，无市场竞争力。
克莱森缩合法：该方法一般以商品化的2-吡啶甲酸为原料，经酯化后得到2-吡啶甲酸酯，后者与乙酸酯缩合得到中间体2-吡啶甲酰乙酸酯，该中间体经水解得到2-乙酰基吡啶（Zhou X. B., et al. US20070203154.）。该方法原材料廉价易得，但本申请人对该类方法的多次重复，得到的收率远较文献报道的低。该文献报道2-乙酰基吡啶的收率为25.2%，实际上本申请人按照文献方法重复试验产物收率仅为5%。本申请人进一步的研究表明2-吡啶甲酰乙酸酯类结构的化合物酸性水解时约80%转化成2-吡啶甲酸，只有约20%的2-吡啶甲酰乙酸酯类结构转化成目标产物2-乙酰基吡啶产生（如下所示）；且该类结构碱性条件下水解这一趋势更为明显：
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-乙酰基吡啶的制备方法，原料简单，操作简单，条件温和，收率高，污染小。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种2-乙酰基吡啶的制备方法，包括如下步骤：
1）以2-吡啶甲酸为原料，加入第一惰性溶剂与催化剂，搅拌升温至55-65℃，滴加氯化剂，升温至回流反应2-3小时，待酰氯化反应完成，减压蒸馏出过量的氯化剂及惰性溶剂，得2-吡啶甲酰氯，直接用于下步反应；
2）将无机盐催化剂、第二惰性溶剂、碱性物质与丙二酸二烃基酯加入反应瓶中充分搅拌，滴加上步2-吡啶甲酰氯，升温至55-65℃反应1-2小时，待缩合反应完成，盐酸中和至pH=5-6，分离出有机层，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗，干燥，减压浓缩得2-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯；
3）将2-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯加入水、有机酸及无机酸组成的混合溶液中回流反应2-3小时，待反应完成，用碱液调节至中性，然后用有机溶剂提取，减压浓缩得2-乙酰基吡啶。
步骤1）中，第一惰性溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、卤代苯中的一种或几种，第一惰性溶剂用量是2-吡啶甲酸重量的5-10倍。
步骤1）中加入过量的氯化剂，有利于2-吡啶甲酸的充分转化；加入惰性溶剂有利于反应物间的充分接触，加快反应速率，缩短反应时间；同时，反应结束后有利于蒸出过量的氯化剂，可回收套用。加入少量催化剂可以明显加快反应速率，节约成本。
氯化剂优选为氯化亚砜，氯化亚砜遇水分解为二氧化硫和氯化氢，此外，吡啶甲酰氯遇水、氨或乙醇也逐渐分解，生成2-吡啶甲酸、吡啶甲酰胺或吡啶甲酸乙酯和氯化氢，因此反应体系应尽可能保持干燥。为防止制得的吡啶甲酰氯因长时间放置发生分解，可协调进行步骤1）和2），在步骤1）减压蒸馏后，立即将吡啶甲酰氯滴入步骤2）的混合液中。
步骤2）中加入无机盐催化剂有利于促进反应的进行。热力学上这些无机盐加入可能降低了丙二酸二烃酯类形成碳负离子的活化能从而引发反应，没有上述的无机盐的加入一般没有反应的发生。加入碱性物质有利于丙二酸二叔丁酯中活泼氢的离去；同时，可以吸收反应过程中产生的氯化氢，使缩合反应进行完全。
步骤3）中加入有机酸有利于反应物之间充分混溶，加快反应速率。加入无机酸调控水解pH环境，催化水解反应的顺利进行。需控制无机酸的量，若加入量多会使收率降低。步骤3）中调控pH值至中性的碱液选自NaOH溶液、KOH溶液。
步骤1）中，所述催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、N, N-二甲基苯胺中的一种或几种，催化剂用量是2-吡啶甲酸重量的1-6%。
步骤1）中，所述氯化剂选自氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三光气中的一种或几种，2-吡啶甲酸与氯化剂的摩尔比为1：1~1.5。
步骤2）中，所述无机盐催化剂选自氯化钙、溴化钙、碘化钙中的一种或几种，无机盐催化剂用量为2-吡啶甲酰氯重量的20-50%。
步骤2）中，所述第二惰性溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲基异丙基酮中的一种或几种；第二惰性溶剂用量为2-吡啶甲酰氯重量的4-10倍。
步骤2）中，所述碱性物质选自三乙胺、二异丙基乙基胺、N, N-二甲基苯胺、N, N-二甲基甲酰胺、吡啶中的一种或几种；碱性物质用量为2-吡啶甲酰氯摩尔量的1-2倍。
所述丙二酸二烃基酯选自丙二酸二叔丁酯、丙二酸二叔戊酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二甲酯、丙二酸二丙酯中的一种或几种； 2-吡啶甲酰氯与丙二酸二烃基酯的摩尔比为1：1~1.2。
步骤3）中，所述有机酸选自乙酸、甲酸、丙酸、甲磺酸中的一种或几种；所述无机酸选自硫酸、盐酸、磷酸、高氯酸中的一种或几种。
步骤3）中，水、有机酸、无机酸的体积比为2~2.5：1：0.02~0.05。
本发明的有益效果是：避免使用昂贵的原料及危险的氧化剂、反应条件温和、三废少、收率高（收率50-90%）、成本低。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
本发明的反应式如下：
实施例1
将1.23 kg（10 mol）对2-吡啶甲酸、57.8 mLN,N-二甲基甲酰胺、10 L甲苯加入装有干燥管和尾气吸收装置的反应瓶中，搅拌升温至60℃，滴加1.78 kg（15.0 mol）氯化亚砜，滴毕，升温至回流反应约2-3h，尾气吸收装置无明显气泡放出，冷却至室温，减压蒸馏出过量的氯化亚砜和甲苯，得淡黄色油状物（2-吡啶甲酰氯，式Ⅱ），直接用于下步反应；
将2.16 kg（10 mol）丙二酸二叔丁酯、500g无水氯化钙、10.0 L乙酸乙酯、2.0 L三乙胺加入反应瓶中，充分搅拌后，滴入上步淡黄色油状物，升温至60℃反应约1-2h，薄层色谱（TLC）检测反应结束，冷却，盐酸调至pH=5-6，分出有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物（2-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯，式Ⅲ）；
将上步黄色油状物、10.0 L水、4.0 L乙酸、200 ml硫酸加入反应瓶，升温至回流约2-3 h，TLC检测反应结束，冷却至室温，氢氧化钠溶液调至中性，乙酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状液体（2-乙酰基吡啶，式Ⅳ）10.1kg，收率83.4%。
实施例2
将12.3 g（0.1mol）2-吡啶甲酸、1.0 ml 三乙胺、100mL苯加入装有干燥管和尾气吸收装置的反应瓶中，搅拌升温至60℃，滴加17.8g（0.15mol）氯化亚砜，滴毕，升温至回流反应约2-3 h，尾气吸收装置无明显气泡放出，冷却至室温，减压蒸馏出过量的氯化亚砜和甲苯，得淡黄色油状物（2-吡啶甲酰氯，式Ⅱ），直接用于下步反应；
将21.6g（0.1 mol）丙二酸二叔丁酯、5.0 g无水氯化钙、100 mL乙酸乙酯、20.0 mL三乙胺加入反应瓶中，充分搅拌后，滴入上步淡黄色油状物，升温至60℃反应约1-2 h，TLC检测反应结束，冷却，盐酸调pH=5-6，分出有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物（2-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯，式Ⅲ）；
将上步黄色油状物、100mL水、40.0 mL乙酸、2.0 mL硫酸加入反应瓶，升温至回流约2-3 h，TLC检测反应结束，冷却至室温，氢氧化钠溶液调至中性，乙酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状液体（2-乙酰基吡啶，式Ⅳ）9.84g，收率81.2%。
实施例3
将12.3 g（0.1 mol）2-吡啶甲酸、0.95 mL N, N-二甲基苯胺、100 mL苯加入装有干燥管和尾气吸收装置的反应瓶中，搅拌升温至60℃，滴加20.6 g（0.15mol）三氯化磷，滴毕，升温至回流反应约2-3 h，尾气吸收装置无明显气泡放出，冷却至室温，减压蒸馏出过量的三氯化磷和苯，得淡黄色油状物（2-吡啶甲酰氯，式Ⅱ），直接用于下步反应；
将21.6g（0.1 mol）丙二酸二叔丁酯、5g无水氯化钙、100mL乙酸乙酯、20mL三乙胺加入反应瓶中，充分搅拌后，滴入上步淡黄色油状物，升温至60℃反应约1-2 h，TLC检测反应结束，冷却，盐酸调pH=5-6，分出有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物（2-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯，式Ⅲ）；
将上步黄色油状物、100 mL水、40 mL乙酸、2.0 mL硫酸，升温至回流约2-3 h，TLC检测反应结束，冷却至室温，氢氧化钠溶液调至中性，乙酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状液体（2-乙酰基吡啶，式Ⅳ）9.42 g，收率77.8%。
本发明的具体实施参数均可在下述范围内调整：
一种2-乙酰基吡啶的制备方法，包括如下步骤：
1）以2-吡啶甲酸为原料，加入第一惰性溶剂与催化剂，搅拌升温至55-65℃，滴加氯化剂，升温至回流反应2-3小时，待酰氯化反应完成，减压蒸馏出过量的氯化剂及惰性溶剂，得2-吡啶甲酰氯，直接用于下步反应；第一惰性溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、卤代苯中的一种或几种，第一惰性溶剂用量是2-吡啶甲酸重量的5-10倍；所述催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、N, N-二甲基苯胺中的一种或几种，催化剂用量是2-吡啶甲酸重量的1-6%；所述氯化剂选自氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三光气中的一种或几种，2-吡啶甲酸与氯化剂的摩尔比为1：1~1.5。
2）将无机盐催化剂、第二惰性溶剂、碱性物质与丙二酸二烃基酯加入反应瓶中充分搅拌，滴加上步2-吡啶甲酰氯，升温至55-65℃反应1-2小时，待缩合反应完成，盐酸中和至pH=5-6，分离出有机层，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗，干燥，减压浓缩得2-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯；所述无机盐催化剂选自氯化钙、溴化钙、碘化钙中的一种或几种，无机盐催化剂用量为2-吡啶甲酰氯重量的20-50%；所述第二惰性溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲基异丙基酮中的一种或几种；第二惰性溶剂用量为2-吡啶甲酰氯重量的4-10倍；所述碱性物质选自三乙胺、二异丙基乙基胺、N, N-二甲基苯胺、N, N-二甲基甲酰胺、吡啶中的一种或几种；碱性物质用量为2-吡啶甲酰氯摩尔量的1-2倍；所述丙二酸二烃基酯选自丙二酸二叔丁酯、丙二酸二叔戊酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二甲酯、丙二酸二丙酯中的一种或几种； 2-吡啶甲酰氯与丙二酸二烃基酯的摩尔比为1：1~1.2。
3）将2-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯加入水、有机酸及无机酸组成的混合溶液中回流反应2-3小时，待反应完成，用碱液调节至中性，然后用有机溶剂提取，减压浓缩得2-乙酰基吡啶；所述有机酸选自乙酸、甲酸、丙酸、甲磺酸中的一种或几种；所述无机酸选自硫酸、盐酸、磷酸、高氯酸中的一种或几种；水、有机酸、无机酸的体积比为2~2.5：1：0.02~0.05。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (1)
1.一种2-乙酰基吡啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）以2-吡啶甲酸为原料，加入第一惰性溶剂与催化剂，搅拌升温至55-65℃，滴加氯化剂，升温至回流反应2-3小时，待酰氯化反应完成，减压蒸馏出过量的氯化剂及惰性溶剂，得2-吡啶甲酰氯，直接用于下步反应；
2）将无机盐催化剂、第二惰性溶剂、碱性物质与丙二酸二烃基酯加入反应瓶中充分搅拌，滴加上步2-吡啶甲酰氯，升温至55-65℃反应1-2小时，待缩合反应完成，盐酸中和至pH=5-6，分离出有机层，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗，干燥，减压浓缩得2-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯；
3）将2-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯加入水、有机酸及无机酸组成的混合溶液中回流反应2-3小时，待反应完成，用碱液调节至中性，然后用有机溶剂提取，减压浓缩得2-乙酰基吡啶；
步骤1）中，第一惰性溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、卤代苯中的一种或几种，第一惰性溶剂用量是2-吡啶甲酸重量的5-10倍；步骤1）中，所述催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、N, N-二甲基苯胺中的一种或几种，催化剂用量是2-吡啶甲酸重量的1-6%；步骤1）中，所述氯化剂选自氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三光气中的一种或几种，2-吡啶甲酸与氯化剂的摩尔比为1：1~1.5；步骤2）中，所述无机盐催化剂选自氯化钙、溴化钙、碘化钙中的一种或几种，无机盐催化剂用量为2-吡啶甲酰氯重量的20-50%；
所述丙二酸二烃基酯选自丙二酸二叔丁酯、丙二酸二叔戊酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二甲酯、丙二酸二丙酯中的一种或几种； 2-吡啶甲酰氯与丙二酸二烃基酯的摩尔比为1：1~1.2；步骤2）中，所述第二惰性溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲基异丙基酮中的一种或几种；第二惰性溶剂用量为2-吡啶甲酰氯重量的4-10倍；
步骤2）中，所述碱性物质选自三乙胺、二异丙基乙基胺、N, N-二甲基苯胺、N, N-二甲基甲酰胺、吡啶中的一种或几种；碱性物质用量为2-吡啶甲酰氯摩尔量的1-2倍；
步骤3）中，所述有机酸选自乙酸、甲酸、丙酸、甲磺酸中的一种或几种；所述无机酸选自硫酸、盐酸、磷酸、高氯酸中的一种或几种；步骤3）中，水、有机酸、无机酸的体积比为2~2.5：1：0.02~0.05。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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