CN111233654A - 一种简便合成惕格酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种简便合成惕格酸的方法，通过格氏试剂与丙酮酸或α‑丁酮酸，在HMPA或DMPU作为助剂的常温条件下，发生加成反应得到2‑羟基‑2‑甲基丁酸，记为中间体III；然后，中间体III在质量浓度不小于67％的硫酸作用下，加热发生脱水反应得到惕格酸。本发明避免了现有工艺中用到的污染严重的物料，反应步骤短，工艺条件简单，对设备无特殊要求，产品收率高，是一种适合工业化生产的方法。

Description

一种简便合成惕格酸的方法
技术领域
本发明属于精细化工领域，具体涉及一种简便合成惕格酸的方法。
背景技术
惕格酸(Tiglic acid)，又名反式-2-甲基巴豆酸，反式-2-甲基-2-丁烯酸，FEMA号3599，CAS号80-59-1。自然界中存在于芹菜叶中，嗅觉上具有焦糖甜味、烘烤暖香、酸辣及熟水果香气，口味上具甜、烘烤、水果和果酱味。惕格酸作为香料可直接用于朗姆、焦糖、面包、水果、果酱香精配方中，它的酯类产品在香精配方中具有更广泛的用途。惕格酸的顺反异构化产物当归酸(Angelic acid)及其酯也具有重要的香料方面用途。目前国外有多家公司提供惕格酸及其酯类产品，但国内仅有少数几家工厂生产，且现有的生产工艺基本上都是采用次氯酸钠氧化的工艺，不仅危险且污染严重，经过研究，我们探索开发出了一条更为绿色环保且简洁的工艺用于惕格酸的制备，此工艺具有更好的经济效益和环境效益。
惕格酸的合成较为常见的方法是3-甲基-3-戊烯-2-酮氧化法。如中国专利(公开号CN 105439848A和CN 108863759A)公开的乙醛或者三聚乙醛与丁酮缩合反应得到3-甲基-3-戊烯-2-酮，之后再用次氯酸钠氧化得到惕格酸，反应的副产物是氯仿。次氯酸钠氧化工艺相对比较危险，且产生的副产物卤仿毒性比较大，污染比较严重；
Figure BDA0002405012720000011
第二种方式，如中国专利(公开号CN 106278866A)公开的采用2-甲基丁酸为原料，氯气为卤代试剂，再碱性消除得到惕格酸，该路线要用到毒性大的卤素，比较危险。
Figure BDA0002405012720000021
第三种方式，采用乙酰乙酸乙酯为原料，先与卤代甲烷反应，引入一个甲基，再用还原剂还原得到羟基酸酯，消除脱水，皂化得到惕格酸。这条路线需要有用到对臭氧层破坏较大的卤甲烷，还原用到的硼氢化盐污染比较严重，对甲苯磺酸这一步脱水异构化产物和双分子反应产物比较多。总的说来路线很长，不适合工业化生产；
Figure BDA0002405012720000022
第四种方式，采用丁烯溴化镁格氏试剂与二氧化碳反应，此方案卤代的顺式丁烯不容易获得，无法工业化生产；
Figure BDA0002405012720000023
第五种方法，采用丁酮与氰化钠加成得到中间体后，再强酸条件下水解得到惕格酸，该方法用到了剧毒品氰化物，不适合工业化应用；
Figure BDA0002405012720000024
鉴于以上工艺的种种局限性，尚未存在一种操作简便，安全环保，原料易得，适合工业化应用的方法制备惕格酸。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了一种简便合成惕格酸的方法，解决了上述背景技术中的问题。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：提供了一种简便合成惕格酸的方法，通过格氏试剂与丙酮酸或α-丁酮酸，在HMPA(六甲基磷酰三胺)或DMPU(1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮)作为助剂的常温条件下，发生加成反应得到2-羟基-2-甲基丁酸，记为中间体III；然后，中间体III在质量浓度不小于67％的硫酸溶液作用下，加热发生脱水反应得到惕格酸IV。
其反应路线如下：
Figure BDA0002405012720000031
在本发明一较佳实施例中，包括如下步骤：
1)中间体III的合成
①在反应瓶中加入镁屑和四氢呋喃，往其中滴加相应的卤代烃的醚类溶剂，制备得到格氏试剂；其中制备格氏试剂所采用的醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基环戊基醚中的一种或几种混合；
②往格氏试剂中加入助剂HMPA或者DMPU，随后，室温下，往其中滴加反应底物丙酮酸或者α-丁酮酸，反应温度控制在40℃及以下；反应结束后，用稀硫酸或稀盐酸淬灭，减压浓缩去除有机溶剂，乙酸乙酯萃取水相，浓缩得中间体III；
2)惕格酸的合成
配置好质量浓度不小于67％的硫酸溶液，加入中间体III，反应加热至130～150℃，回流反应2～4h后，降至室温，反应结束后，用质量浓度为30％的氢氧化钠溶液中和至弱酸性(pH 3～4)，乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，乙醇的水溶液结晶得到惕格酸成品。
在本发明一较佳实施例中，所述卤代烃与镁的摩尔比为1～1.5∶1，优选1.1∶1。
在本发明一较佳实施例中，所述卤代烃为氯乙烷、溴乙烷或碘乙烷，相应的反应底物为丙酮酸，卤代烃与反应底物的摩尔比为2～4∶1，优选2.5∶1。
在本发明一较佳实施例中，所述卤代烃为氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷，相应的反应底物为α-丁酮酸，卤代烃与反应底物的摩尔比为2～4∶1，优选2.5∶1。
在本发明一较佳实施例中，以摩尔当量计，所述助剂的用量为反应底物的5～10％，优选5％。
在本发明一较佳实施例中，所述步骤1)中，滴加反应底物时，所述反应温度为20～40℃，滴加完毕后反应时间为1～4h。
在本发明一较佳实施例中，所述步骤2)中，硫酸溶液的质量浓度为67％，加热温度为140℃。
在本发明一较佳实施例中，所述步骤2)中，(硫酸溶液)折纯硫酸与中间体III的摩尔比为2～3∶1。
在本发明一较佳实施例中，所述乙醇的水溶液中乙醇与水的质量比为1∶1～3，优选1∶3。
本技术方案与背景技术相比，它具有如下优点：
本发明提供了一种简便合成惕格酸的方法，该方法经过格氏加成得到中间体III后，再与硫酸加热脱水缩合得到目标产物惕格酸IV。该方法具有原料易得，操作简便，安全环保，很容易实现工业放大等优点。
附图说明
图1为惕格酸成品的GC谱图。
具体实施方式
实施例1
本实施例的一种简便合成惕格酸的方法，包括如下步骤：
1)中间体III的合成
往2L的反应瓶中，加入镁屑17.5克，四氢呋喃200克，氮气保护下，往其中滴加溴乙烷77.34克的四氢呋喃(200克)溶液，滴加入少量溴乙烷溶液，待格氏引发后，继续滴加完毕，35℃下搅拌0.5h。
乙基格氏试剂制备好后，往其中加入HMPA 2.5克。体系温度降至20℃，往其中缓慢滴加丙酮酸25克，内温控制在40℃以内，滴加完毕后，反应2小时。降温至10-15℃，往其中滴加15％的硫酸200克，调节pH至3-4，乙酸乙酯萃取(3×150mL)，有机相减压浓缩得中间体III 28克，收率83.5％。
2)惕格酸IV的合成
取37克浓硫酸，缓慢加入水18.5克配制成67％含量的硫酸溶液。往其中加入18.5克的中间体III，外温加热至140℃回流反应。降温至冰浴，往其中滴加30％的氢氧化钠溶液100克，调节pH至3～4，乙酸乙酯萃取三次(3×70mL)，浓缩得15克粗品，粗品加入乙醇的水溶液(m/m＝1/3)40克重结晶，抽滤干燥得白色结晶12克，收率76.5％。产品熔点63-64℃。如图1惕格酸成品的GC谱图，其中6.9min为DMF溶剂，扣除溶剂含量达到99％以上。
实施例2
实施例2与实施例1的区别在于：
1)中间体III的合成
往2L的反应瓶中，加入镁屑12克，四氢呋喃200克，氮气保护下，往其中滴加碘甲烷69.5克的四氢呋喃(200克)溶液，滴加入少量碘甲烷溶液，待格氏引发后，继续滴加完毕，35℃下搅拌0.5h。
甲基格氏试剂制备好后，往其中加入DMPU 1.3克。体系温度降至20℃，往其中缓慢滴加α-丁酮酸20克，内温控制在40℃以内，滴加完毕后，反应2小时。降温至10-15℃，往其中滴加15％的硫酸180克，调节pH至3-4，乙酸乙酯萃取(3×150mL)，有机相减压浓缩得中间体III 20.8克，收率90％。
以上所述，仅为本发明较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (10)

1.一种简便合成惕格酸的方法，其特征在于：通过格氏试剂与丙酮酸或α-丁酮酸，在HMPA或DMPU作为助剂的常温条件下，发生加成反应得到2-羟基-2-甲基丁酸，记为中间体III；然后，中间体III在质量浓度不小于67％的硫酸溶液作用下，加热发生脱水反应得到惕格酸。
2.根据权利要求1所述的一种简便合成惕格酸的方法，其特征在于：包括如下步骤：
1)中间体III的合成
①在反应瓶中加入镁屑和四氢呋喃，往其中滴加相应的卤代烃的醚类溶剂，制备得到格氏试剂；
②往格氏试剂中加入助剂HMPA或者DMPU，随后，室温下，往其中滴加反应底物丙酮酸或者α-丁酮酸，反应温度控制在40℃及以下；反应结束后，用稀硫酸或稀盐酸淬灭，减压浓缩去除有机溶剂，乙酸乙酯萃取水相，浓缩得中间体III；
2)惕格酸的合成
将中间体III和质量浓度不小于67％的硫酸混合，加热至130～150℃，反应结束后，碱液中和至pH3～4，乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，乙醇的水溶液结晶得到惕格酸成品。
3.根据权利要求2所述的一种简便合成惕格酸的方法，其特征在于：所述卤代烃与镁的摩尔比为1～1.5∶1。
4.根据权利要求2所述的一种简便合成惕格酸的方法，其特征在于：所述卤代烃为氯乙烷、溴乙烷或碘乙烷，相应的反应底物为丙酮酸，卤代烃与反应底物的摩尔比为2～4∶1。
5.根据权利要求2所述的一种简便合成惕格酸的方法，其特征在于：所述卤代烃为氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷，相应的反应底物为α-丁酮酸，卤代烃与反应底物的摩尔比为2～4∶1。
6.根据权利要求2所述的一种简便合成惕格酸的方法，其特征在于：以摩尔当量计，所述助剂的用量为反应底物的5～10％。
7.根据权利要求2所述的一种简便合成惕格酸的方法，其特征在于：所述步骤1)中，滴加反应底物时，所述反应温度为20～40℃，滴加完毕后反应时间为1～4h。
8.根据权利要求2所述的一种简便合成惕格酸的方法，其特征在于：所述步骤2)中，硫酸溶液的质量浓度为67％，加热温度为140℃。
9.根据权利要求2所述的一种简便合成惕格酸的方法，其特征在于：所述步骤2)中，硫酸溶液中的硫酸与中间体III的摩尔比为2～3∶1。
10.根据权利要求2所述的一种简便合成惕格酸的方法，其特征在于：所述乙醇的水溶液中乙醇与水的质量比为1∶1～3。
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