CN111393272A - 一种3’-甲基苯丙酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，公开了一种3’‑甲基苯丙酮的合成方法。该方法以间甲基苯甲醛为原料，通过与乙基格氏试剂发生亲和加成反应得到3’‑甲基苯丙醇；再以氧气作为氧化剂，使用由氮氧自由基、无机溴化物、亚硝酸盐三种组分组成的复合催化剂，将3’‑甲基苯丙醇催化氧化生成3’‑甲基苯丙酮。采用的复合催化剂稳定性、选择性好、产率高，达90%以上，可重复利用，整个过程安全环保，适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种3’-甲基苯丙酮的合成方法。
背景技术
安非他酮类似物是新一代治疗抑郁症的代表性药物，具有良好的治疗作用和较小的副作用，在临床治疗中有着广泛的需求。3’-甲基苯丙酮是制备安非他酮类似物的关键中间体。
WO 2010131145公开了一种用3’-溴苯丙酮与甲基硼酸在钯催化条件下发生Suzuki偶联反应生成3’-甲基苯丙酮的方法：
该方法反应原料及催化剂成本太高，不具有工业化价值。
文献(Erbing,E.,Vzquez-Romero,A.,Gimez,A.B.,Prats,E.P,Carson,F.,Zou,X.,Tolstoy,P.,Mart,B.,Matute,M.General,simple,and chemoselective catalystsfor the isomerization of allylic alcohols:the importance of the halideligand.Chem.Eur.2016,22,15659-156630)介绍了一种合成3’-甲基苯丙酮的方法，其以间甲基苯甲醛为原料先与乙烯基格氏试剂反应生成α-乙烯基-3-甲基苯甲醇，再在二氯(五甲基环戊二烯基)合铱二聚体催化下异构生成3’-甲基苯丙酮：
该方法第二步所用催化剂价格昂贵，并且异构转化率不高，导致产品杂质多，难提纯。
WO 2010121022公开了一种以间甲基苯腈为原料通过与乙基格氏试剂反应生成3’-甲基苯丙酮的方法：
该方法路线较为简洁实用，但是原料间甲基苯腈价格相对较高，影响了整个反应的经济效益。
中国专利CN107162886A中公开了一种制备3’-甲基苯丙酮的方法，其通过以间甲基苯甲醛与自制的乙烷基格氏试剂反应生成3’-甲基苯丙醇，再用三氧化铬的吡啶溶液氧化3’-甲基苯丙醇，得到3’-甲基苯丙酮：
该方法最后一步由醇到酮的反应采用的是化学氧化法，所用氧化剂消耗量大，难以回收再利用，对环境污染严重，不利于工业化生产应用。目前急需对其制备工艺进行改进，满足工业化生产需求。
发明内容
本发明目的在于提供一种产率高，催化剂选择性好，适宜工业化生产的3’-甲基苯丙酮的合成方法。
为实现本发明目的，本发明对现有工艺进行改进，以间甲基苯甲醛为原料，通过与乙基格氏试剂发生亲和加成反应得到3’-甲基苯丙醇；再以氧气作为氧化剂，使用由氮氧自由基、无机溴化物、亚硝酸盐三种组分组成的复合催化剂，将3’-甲基苯丙醇催化氧化生成3’-甲基苯丙酮。
具体技术方案如下：
第一步：间甲基苯甲醛与乙基格氏试剂反应生成3’-甲基苯丙醇
将装有乙基格氏试剂的烧瓶置于冰水浴中，向其中滴加间甲基苯甲醛与四氢呋喃的混合溶液，控制温度不超过10℃。滴加结束后，常温下搅拌反应，减压蒸馏回收四氢呋喃。反应结束后猝灭反应，控制温度不超过10℃，至体系pH呈中性后，停止反应。静置分层，收集有机相，萃取水相，合并有机相，再浓缩得到3’-甲基苯丙醇。
所述乙基格氏试剂可选乙基氯化镁、乙基溴化镁；
第二步：3’-甲基苯丙醇催化氧化生成3’-甲基苯丙酮
将3’-甲基苯丙醇、复合催化剂和溶剂加入到高压反应釜中，搅拌形成均匀混合溶液后，用氧气置换反应釜中的空气，结束后充入氧气，油浴加热反应。反应结束后萃取产物，再减压蒸馏得到3’-甲基苯丙酮。
所述复合催化剂为氮氧自由基、无机溴化物和亚硝酸盐三种组分组成的复合催化剂；
所述氮氧自由基可选2，2，6，6-四甲基哌啶氧自由基或其衍生物、2，2，5，5-四甲基-1-吡咯烷基氧化物自由基或其衍生物、4,4-二甲基-3-氧代噁唑自由基或其衍生物等；
所述无机溴化物可选溴化氢、溴化钠、溴化钾、液溴等；
所述亚硝酸盐可选亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸甲酯、亚硝酸丙酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯等；
所述复合催化剂中三种组分的摩尔比为氮氧自由基：无机溴化物：亚硝酸盐＝1：1～5：1～5；
所述催化剂的用量为3’-甲基苯丙醇摩尔量的0.5～5％；
所述溶剂为水或乙腈；
所述氧气压力为0.1～5MPa；
所述反应温度为50～120℃；
所述反应时间为1～24h。
本发明优点：采用复合催化剂，选择性好、产率高，达90％以上。而且该催化剂稳定性好可重复利用，整个过程安全环保，适宜工业化生产，克服了现有技术不足。
具体实施方式
为对本发明进行更好的说明，举实施例如下：
实施例1：
将装有1mol/L乙基溴化镁四氢呋喃溶液(700mL)的1L三口烧瓶置于冰水浴中，向其中滴加间甲基苯甲醛(0.6mol，72.09g)与四氢呋喃(40mL)组成的混合溶液，控制反应温度不超过10℃。滴加结束后，常温下搅拌反应2h后减压蒸馏回收四氢呋喃。再将烧瓶置于冰水浴中，向其中滴加质量百分含量10％盐酸溶液，控制温度不超过10℃，至体系pH呈中性。静置分层，分离出有机相，再用二氯甲烷萃取水相，合并有机相浓缩得到淡黄色液体，即3’-甲基苯丙醇。用液相色谱测得3’-甲基苯丙醇含量为98％。
将制得的3’-甲基苯丙醇(500mmol，76.64g)加入高压反应釜中，再加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基(2.5mmol，0.39g)、亚硝酸叔丁酯(10mmol，1.03g)、质量百分含量47％氢溴酸(10mmol，1.72g)和乙腈(60mL)。搅拌形成均匀混合溶液后，用氧气置换反应釜中的空气，后充入氧气(2MPa)，在80℃油浴中反应6小时后停止。向体系中加入200mL二氯甲烷，搅拌后静置分层，水相收集作为催化剂循环使用，有机相减压蒸馏得到淡黄色液体，即为3’-甲基苯丙酮。经液相色谱检测产物含量99％，收率93％。核磁1H NMR(CDCl3)δ7.79-7.70(m,2H),7.50-7.32(m,2H),2.41(s,3H),3.05-2.95(q,2H),1.25-1.19(t,3H)。
实施例2：
将装有1mol/L乙基氯化镁四氢呋喃溶液(600mL)的1L三口烧瓶置于冰水浴中，向其中滴加间甲基苯甲醛(0.5mol，60.08g)与四氢呋喃(20mL)组成的混合溶液，控制反应温度不超过10℃。滴加结束后，常温下搅拌反应2h后减压蒸馏回收四氢呋喃。再将烧瓶置于冰水浴中，向其中滴加质量百分含量10％盐酸溶液，控制温度不超过10℃，至体系pH呈中性。静置分层，分离出有机相，再用二氯甲烷萃取水相，合并有机相浓缩得到淡黄色液体，即3’-甲基苯丙醇。用液相色谱测得3’-甲基苯丙醇含量为98％。
将制得的3’-甲基苯丙醇(500mmol，76.64g)加入高压反应釜中，再加入2,2,5,5-四甲基-1-吡咯烷基氧化物自由基(5mmol，0.63g)、亚硝酸钠(5mmol，0.345g)、液溴(5mmol，0.80g)和水(50mL)。搅拌形成均匀混合溶液后，用氧气置换反应釜中的空气，后充入氧气(5MPa)，在120℃油浴中反应1小时后停止。向体系中加入200mL二氯甲烷，搅拌后静置分层，水相收集作为催化剂循环使用，有机相减压蒸馏得到淡黄色液体，即为3’-甲基苯丙酮。经液相色谱检测产物含量99％，收率90％。
实施例3：
将装有1mol/L乙基溴化镁四氢呋喃溶液(700mL)的1L三口烧瓶置于冰水浴中，向其中滴加间甲基苯甲醛(0.6mol，72.09g)与四氢呋喃(40mL)组成的混合溶液，控制反应温度不超过10℃。滴加结束后，常温下搅拌反应2h后减压蒸馏回收四氢呋喃。再将烧瓶置于冰水浴中，向其中滴加质量百分含量10％盐酸溶液，控制温度不超过10℃，至体系pH呈中性。静置分层，分离出有机相，再用二氯甲烷萃取水相，合并有机相浓缩得到淡黄色液体，即3’-甲基苯丙醇。用液相色谱测得3’-甲基苯丙醇含量为98％。
将制得的3’-甲基苯丙醇(400mmol，61.31g)加入高压反应釜中，再加入4,4-二甲基-3-氧代噁唑自由基(20mmol，1.96g)、亚硝酸异戊酯(20mmol，2.34g)、溴化钠(20mmol，2.06g)和水(40mL)。搅拌形成均匀混合溶液后，用氧气置换反应釜中的空气，后充入氧气(0.5MPa)，在80℃油浴中反应24小时后停止。向体系中加入200mL二氯甲烷，搅拌后静置分层，水相收集作为催化剂循环使用，有机相减压蒸馏得到淡黄色液体，即为3’-甲基苯丙酮。经液相色谱检测产物含量99％，收率95％。
Claims (2)
1.一种合成3’-甲基苯丙酮的方法，其特征在于，通过如下方法实现：
(1)间甲基苯甲醛与乙基格氏试剂反应生成3’-甲基苯丙醇
将装有乙基格氏试剂的烧瓶置于冰水浴中，向其中滴加间甲基苯甲醛与四氢呋喃的混合溶液，控制温度不超过10℃；滴加结束后，常温下搅拌反应，减压蒸馏回收四氢呋喃；反应结束后猝灭反应，控制温度不超过10℃，至体系pH呈中性后，停止反应；静置分层，收集有机相，萃取水相，合并有机相，再浓缩得到3’-甲基苯丙醇；
所述乙基格氏试剂选自乙基氯化镁或乙基溴化镁；
(2)3’-甲基苯丙醇催化氧化生成3’-甲基苯丙酮
将3’-甲基苯丙醇、复合催化剂和溶剂加入到反应釜中，搅拌形成均匀混合溶液后，用氧气置换反应釜中的空气，结束后充入氧气，油浴加热反应；反应结束后萃取产物，再减压蒸馏得到3’-甲基苯丙酮；
所述复合催化剂为氮氧自由基、无机溴化物和亚硝酸盐三种组分组成；
所述氮氧自由基选自2，2，6，6-四甲基哌啶氧自由基或其衍生物、2，2，5，5-四甲基-1-吡咯烷基氧化物自由基或其衍生物、4,4-二甲基-3-氧代噁唑自由基或其衍生物；
所述无机溴化物选自溴化氢、溴化钠、溴化钾或液溴；
所述亚硝酸盐选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸甲酯、亚硝酸丙酯、亚硝酸叔丁酯或亚硝酸异戊酯；
所述溶剂为水或乙腈。
2.如权利要求1所述的合成3’-甲基苯丙酮的方法，其特征在于，所述复合催化剂中三种组分的摩尔比为：氮氧自由基：无机溴化物：亚硝酸盐＝1：1～5：1～5；
所述催化剂的用量为3’-甲基苯丙醇摩尔量的0.5～5％。
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