CN107162886A - 一种3‑甲基苯丙酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术，具体涉及一种3‑甲基苯丙酮的合成方法，该发明包括如下几个步骤：(1)格式试剂的制备；(2)格式试剂的处理；(3)3‑甲基苯丙醇的制备；(4)3‑甲基苯丙酮的制备；本发明提供的技术方案能够在一定程度上有效克服现有技术所提供的技术方案存在的溶剂清除困难，产物收率低的缺陷。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种3-甲基苯丙酮的合成方法。
背景技术
苯丙酮类化合物是有机合成中的重要中间体，广泛存在于天然产物和药物活性分子中，并在医药、农药等化工生产中有着广泛的用途。安非他酮类似物是新一代治疗抑郁症的代表性药物，具有良好的治疗作用和较小的副作用。3-甲基苯丙酮是制备抗抑郁症药物安非他酮类似物的关键中间体，极大地影响着药物的成本，因此开发简单易行，成本低廉的合成工艺至关重要。
在中国公开的专利申请CN105646220A中针对获得一种苯丙酮类化合物的合成方法，包括将丙基苯、有机酸、碘、叔丁基过氧化氢加入到反应釜中，在80-120℃下反应8-24小时，待反应结束后，利用有机溶剂萃取反应溶液，并经干燥处理，得到丙酮类化合物。该发明合成方法操作简单，不仅简化了合成路线，还由于无需使用其它溶剂而降低了反应成本，因此，为本领域技术人员提供了一种合成苯丙酮类化合物的新方法。
目前现有技术所提供的苯丙酮类化合物的方法虽然简化了合成路线，无需使用其它溶剂，降低了反应成本，但叔丁基过氧化氢沸点高，清除困难，增加了生产成本，各原料加入比例不合理，产物收率低。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明提出了一种3-甲基苯丙酮的合成方法。本发明提供的技术方案能够在一定程度上有效克服现有技术所提供的技术方案存在的溶剂清除困难，产物收率低的缺陷。
为了实现上述的目的，本发明采用以下的技术方案：
一种3-甲基苯丙酮的合成方法，包括如下几个步骤：
(1)将1.5kg的镁屑加入到清洁干燥的反应釜中，冲满氮气，加入8.3kg的溴乙烷和两倍于二者质量之和的无水乙醚，机械搅拌均匀后，再次冲满氮气，密封，控制反应釜内温度，反应1-3h至镁屑反应完全，得格式试剂；
(2)将格式试剂从反应釜中取出至于容器内，在水浴加热的条件下缓慢加入6.85kg间甲基苯甲醛和2kg的四氢呋喃溶液，搅拌均匀，然后在室温条件下反应一段时间后，加热至70℃，保温15-20min；
(3)将(2)所得产物在搅拌的条件下加入7.5L工业盐酸和12L水的混合液猝灭反应，控制反应温度为5-8℃，调节pH为7，收集有机相，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，过滤，浓缩有机层，得淡黄色液体，即为中间体3-甲基苯丙醇；
(4)在反应釜中加入24L6mol/L的盐酸水溶液，于常温下搅拌，加入11kg三氧化铬，得到红棕色液体，缓慢滴加8.5kg吡啶，在搅拌的条件下保温反应2h，随后将3-甲基苯丙醇加入反应釜内，在40-45℃条件下反应2h，分液，收集有机层，滴加萃取水相，合并有机层，减压收集溶剂，减压蒸馏，得3-甲基苯丙酮。
优选的，步骤(1)中反应釜内温度为25-30℃。
优选的，步骤(1)中机械搅拌速度为400-500r/min。
优选的，步骤(2)中水浴加热温度为5-8℃。
优选的，步骤(2)中反应时间为1-3h。
优选的，步骤(4)中萃取水相为二氯甲烷。
采用上述的技术方案，本发明的有益效果是：格式试剂的制备以无水乙醚作为溶剂，溴乙烷和镁屑反应，现制现用。中间体间甲基苯丙醇的制备以间甲基苯甲醛为原料，在低温下用二氯甲烷代替四氢呋喃稀释间甲基苯甲醛，缓慢滴加到格式试剂中反应。反应后，回收大部分无水乙醚、四氢呋喃和二氯甲烷混合液，简化了生产工艺，降低了生产成本。格式试剂和间甲基苯甲醛的反应是放热反应，需要控制温度，温度过高，四氢呋喃挥发，损失大量溶剂，而且没温度高会导致间甲基苯甲醛分子间的偶合反应，副产物多，收率降低，温度太低，反应进行缓慢，因此，反应温度设为5-8℃。当溴乙烷：镁屑：间甲基苯甲醛比例小于1.2:1.1:1.0时，3-甲基苯丙酮的收率逐渐随比例升高，当溴乙烷：镁屑：间甲基苯甲醛比例大于1.2:1.1:1.0时，3-甲基苯丙酮的收率呈现先持平后降低的趋势，因此，三者比例设为1.2:1.1:1.0最为合适。
具体实施方式交平
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
一种3-甲基苯丙酮的合成方法，包括如下几个步骤：
(1)将1.5kg的镁屑加入到清洁干燥的温度为25℃的反应釜中，冲满氮气，加入8.3kg的溴乙烷和两倍于二者质量之和的无水乙醚，以400r/min的速度机械搅拌均匀后，再次冲满氮气，密封，控制反应釜内温度，反应1h至镁屑反应完全，得格式试剂；
(2)将格式试剂从反应釜中取出至于容器内，在5℃的水浴条件下缓慢加入6.85kg间甲基苯甲醛和2kg的四氢呋喃溶液，搅拌均匀，然后在室温条件下反应2.5h，加热至70℃，保温19min；
(3)将(2)所得产物在搅拌的条件下加入7.5L工业盐酸和12L水的混合液猝灭反应，控制反应温度为5℃，调节pH为7，收集有机相，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，过滤，浓缩有机层，得淡黄色液体，即为中间体3-甲基苯丙醇；
(4)在反应釜中加入24L6mol/L的盐酸水溶液，于常温下搅拌，加入11kg三氧化铬，得到红棕色液体，缓慢滴加8.5kg吡啶，在搅拌的条件下保温反应2h，随后将3-甲基苯丙醇加入反应釜内，在43℃条件下反应2h，分液，收集有机层，以二氯甲烷为萃取水相，合并有机层，减压收集溶剂，减压蒸馏，得3-甲基苯丙酮。
实施例2：
一种3-甲基苯丙酮的合成方法，包括如下几个步骤：
(1)将1.5kg的镁屑加入到清洁干燥的温度为30℃的反应釜中，冲满氮气，加入8.3kg的溴乙烷和两倍于二者质量之和的无水乙醚，以500r/min的速度机械搅拌均匀后，再次冲满氮气，密封，控制反应釜内温度，反应3h至镁屑反应完全，得格式试剂；
(2)将格式试剂从反应釜中取出至于容器内，在8℃的水浴条件下缓慢加入6.85kg间甲基苯甲醛和2kg的四氢呋喃溶液，搅拌均匀，然后在室温条件下反应3h，加热至70℃，保温20min；
(3)将(2)所得产物在搅拌的条件下加入7.5L工业盐酸和12L水的混合液猝灭反应，控制反应温度为8℃，调节pH为7，收集有机相，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，过滤，浓缩有机层，得淡黄色液体，即为中间体3-甲基苯丙醇；
(4)在反应釜中加入24L6mol/L的盐酸水溶液，于常温下搅拌，加入11kg三氧化铬，得到红棕色液体，缓慢滴加8.5kg吡啶，在搅拌的条件下保温反应2h，随后将3-甲基苯丙醇加入反应釜内，在45℃条件下反应2h，分液，收集有机层，以二氯甲烷为萃取水相，合并有机层，减压收集溶剂，减压蒸馏，得3-甲基苯丙酮。
实施例3：
一种3-甲基苯丙酮的合成方法，包括如下几个步骤：
(1)将1.5kg的镁屑加入到清洁干燥的温度为26℃的反应釜中，冲满氮气，加入8.3kg的溴乙烷和两倍于二者质量之和的无水乙醚，以410r/min的速度机械搅拌均匀后，再次冲满氮气，密封，控制反应釜内温度，反应1.5h至镁屑反应完全，得格式试剂；
(2)将格式试剂从反应釜中取出至于容器内，在7℃的水浴条件下缓慢加入6.85kg间甲基苯甲醛和2kg的四氢呋喃溶液，搅拌均匀，然后在室温条件下反应2h，加热至70℃，保温18min；
(3)将(2)所得产物在搅拌的条件下加入7.5L工业盐酸和12L水的混合液猝灭反应，控制反应温度为6℃，调节pH为7，收集有机相，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，过滤，浓缩有机层，得淡黄色液体，即为中间体3-甲基苯丙醇；
(4)在反应釜中加入24L6mol/L的盐酸水溶液，于常温下搅拌，加入11kg三氧化铬，得到红棕色液体，缓慢滴加8.5kg吡啶，在搅拌的条件下保温反应2h，随后将3-甲基苯丙醇加入反应釜内，在42℃条件下反应2h，分液，收集有机层，以二氯甲烷为萃取水相，合并有机层，减压收集溶剂，减压蒸馏，得3-甲基苯丙酮。
实施例4：
一种3-甲基苯丙酮的合成方法，包括如下几个步骤：
(1)将1.5kg的镁屑加入到清洁干燥的温度为27℃的反应釜中，冲满氮气，加入8.3kg的溴乙烷和两倍于二者质量之和的无水乙醚，以450r/min的速度机械搅拌均匀后，再次冲满氮气，密封，控制反应釜内温度，反应2h至镁屑反应完全，得格式试剂；
(2)将格式试剂从反应釜中取出至于容器内，在6℃的水浴条件下缓慢加入6.85kg间甲基苯甲醛和2kg的四氢呋喃溶液，搅拌均匀，然后在室温条件下反应1.5h，加热至70℃，保温16min；
(3)将(2)所得产物在搅拌的条件下加入7.5L工业盐酸和12L水的混合液猝灭反应，控制反应温度为7℃，调节pH为7，收集有机相，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，过滤，浓缩有机层，得淡黄色液体，即为中间体3-甲基苯丙醇；
(4)在反应釜中加入24L6mol/L的盐酸水溶液，于常温下搅拌，加入11kg三氧化铬，得到红棕色液体，缓慢滴加8.5kg吡啶，在搅拌的条件下保温反应2h，随后将3-甲基苯丙醇加入反应釜内，在41℃条件下反应2h，分液，收集有机层，以二氯甲烷为萃取水相，合并有机层，减压收集溶剂，减压蒸馏，得3-甲基苯丙酮。
实施例5：
一种3-甲基苯丙酮的合成方法，包括如下几个步骤：
(1)将1.5kg的镁屑加入到清洁干燥的温度为29℃的反应釜中，冲满氮气，加入8.3kg的溴乙烷和两倍于二者质量之和的无水乙醚，以480r/min的速度机械搅拌均匀后，再次冲满氮气，密封，控制反应釜内温度，反应2.5h至镁屑反应完全，得格式试剂；
(2)将格式试剂从反应釜中取出至于容器内，在5℃的水浴条件下缓慢加入6.85kg间甲基苯甲醛和2kg的四氢呋喃溶液，搅拌均匀，然后在室温条件下反应1h，加热至70℃，保温15min；
(3)将(2)所得产物在搅拌的条件下加入7.5L工业盐酸和12L水的混合液猝灭反应，控制反应温度为7℃，调节pH为7，收集有机相，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，过滤，浓缩有机层，得淡黄色液体，即为中间体3-甲基苯丙醇；
(4)在反应釜中加入24L6mol/L的盐酸水溶液，于常温下搅拌，加入11kg三氧化铬，得到红棕色液体，缓慢滴加8.5kg吡啶，在搅拌的条件下保温反应2h，随后将3-甲基苯丙醇加入反应釜内，在40℃条件下反应2h，分液，收集有机层，以二氯甲烷为萃取水相，合并有机层，减压收集溶剂，减压蒸馏，得3-甲基苯丙酮。
将本发明所提供的技术方案与现有技术所提供的技术方案对比，调整n1(溴乙烷)、n2(镁屑)、n3(间甲基苯甲醛)的加入比例，记录3-甲基苯丙酮的收率：
由上表可以看出在相同的条件下，本发明所提供的技术方案优于现有技术所提供的技术方案，所得3-甲基苯丙酮收率更高。
以上实施例仅用以说明本发明型的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明型进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明型各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (6)
1.一种3-甲基苯丙酮的合成方法，其特征在于，合成方法包括如下几个步骤：
(1)将1.5kg的镁屑加入到清洁干燥的反应釜中，冲满氮气，加入8.3kg的溴乙烷和两倍于二者质量之和的无水乙醚，机械搅拌均匀后，再次冲满氮气，密封，控制反应釜内温度，反应1-3h至镁屑反应完全，得格式试剂；
(2)将格式试剂从反应釜中取出至于容器内，在水浴加热的条件下缓慢加入6.85kg间甲基苯甲醛和2kg的四氢呋喃溶液，搅拌均匀，然后在室温条件下反应一段时间后，加热至70℃，保温15-20min；
(3)将(2)所得产物在搅拌的条件下加入7.5L工业盐酸和12L水的混合液猝灭反应，控制反应温度为5-8℃，调节pH为7，收集有机相，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，过滤，浓缩有机层，得淡黄色液体，即为中间体3-甲基苯丙醇；
(4)在反应釜中加入24L6mol/L的盐酸水溶液，于常温下搅拌，加入11kg三氧化铬，得到红棕色液体，缓慢滴加8.5kg吡啶，在搅拌的条件下保温反应2h，随后将3-甲基苯丙醇加入反应釜内，在40-45℃条件下反应2h，分液，收集有机层，滴加萃取水相，合并有机层，减压收集溶剂，减压蒸馏，得3-甲基苯丙酮。
2.根据权利要求1所述的3-甲基苯丙酮的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应釜内温度为25-30℃。
3.根据权利要求1所述的3-甲基苯丙酮的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中机械搅拌速度为400-500r/min。
4.根据权利要求1所述的3-甲基苯丙酮的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中水浴加热温度为5-8℃。
5.根据权利要求1所述的3-甲基苯丙酮的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中反应时间为1-3h。
6.根据权利要求1所述的3-甲基苯丙酮的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中萃取水相为二氯甲烷。
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