CN109942535A - 一种4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种4‑氯甲基‑5甲基‑1,3间二氧杂环戊烯‑2‑酮的制备方法，该方法以4,5‑二甲基‑1,3间二氧杂环戊烯‑2‑酮(DMDO)为原料，以磺酰氯为氯化剂、二氯甲烷为溶剂，在较低温度下氯化制备4‑氯甲基‑5甲基‑1,3间二氧杂环戊烯‑2‑酮。利用该方法制备4‑氯甲基‑5甲基‑1,3间二氧杂环戊烯‑2‑酮，收率可提高到60％。该方法的生产工艺包括溶解、氯化、洗涤、旋转蒸发、精馏等步骤。利用该工艺所制备的DMDO‑Cl的含量大于98％，且制备工艺简单、制备过程易于控制，能耗、物耗低。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法。
背景技术
4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO-Cl)在抗高血压药(合成奥美沙坦、阿齐沙坦等)、半合成抗生素(仑氨西林、普卢利沙星等)，非甾体消炎药(双氯芬酸、布洛芬等)、喳诺酮类抗菌药(诺氟沙星等)、拟肾上腺素药物(甲基多巴等)及其它含羧基基团的药物的结构修饰中得到了广泛应用，市场前景非常广阔。
DMDO-Cl的结构式为
制备4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO-Cl)一般使用的原料为4，5-二甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO)。制备技术的关键是选择合适的氯化试剂和氯化条件。根据有关资料报道，制备4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO-Cl)的氯化试剂有氯气、N-氯代邻苯二甲酰亚胺和N-氯代丁二酰亚胺。使用上述氯化剂最大的问题是收率较低(小于10％)。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种制备4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO-Cl)的制备方法，利用该制备方法所制备的4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮性能稳定、收率高，且制备工艺简单、制备过程易于控制。
为解决上述技术问题，本发明提供一种4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)溶解：将100重量份的4,5-二甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮加入到450-500重量份的二氯甲烷中，密闭搅拌30-40min，制得溶液；
(2)氯化：将步骤(1)制得溶液的温度降至2-3℃后，缓慢滴加磺酰氯，磺酰氯的滴加速率以反应液温度不超过5℃为标准；磺酰氯的加入量为磺酰氯与4,5-二甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔比控制在0.98：1为准；磺酰氯滴加结束后，在搅拌状态下控制反应液的温度维持在2-3℃，继续氯化反应6-7h得到含有有机相的反应产物；
(3)洗涤：室温条件下，对步骤(2)得到的反应产物用无离子水进行搅拌洗涤、洗涤后用分液漏斗分离得有机相，将分离得到的有机相再用无离子水进行搅拌洗涤、用分液漏斗分离得有机相，如此洗涤多次，直到有机相pH大于5.5时，向有机相中持续加入质量百分比浓度2％的碳酸氢钠水溶液进行混合，当混合液的pH等于7-7.5时，停止加入上述碳酸氢钠水溶液，对混合液搅拌20-25min后进行分离，将分离得到的有机相用无离子水洗涤一次后进行分离，得到洗涤后的有机相；
(4)旋转蒸发：对步骤(3)得到的洗涤后的有机相进行旋转蒸发，旋转蒸发的温度为65-70℃、绝对压强为1.5-2kPa、时间为30-35min，得到蒸发残留物；
(5)精馏：将步骤(4)得到的蒸发残留物进行精馏，精馏的塔釜加热温度为65-70℃、塔釜顶部的绝对压强低于100Pa、塔板层数不少于16层；
(6)灌装：当步骤(5)的塔釜顶部处的4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的含量大于98％时对其进行灌装，得到4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮。
为简便说明问题起见，以下对本发明所述一种4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法均简称为本方法。
作为本方法的优化，步骤(3)中所述每次用无离子水洗涤的用量以无离子水与有机相的重量比控制在1：1为准。这样的水量既可以达到洗涤目的，又不会浪费。
本方法以4，5-二甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO)为原料，以磺酰氯为氯化剂、二氯甲烷为溶剂，通过控制DMDO和磺酰氯的比例(NDMDO：N磺酰氯＝1：0.98)及反应温度(2-3℃)可以提高DMDO-Cl收率，当磺酰氯用量过高、反应温度超过5℃时，反应产物会变成二氯化合物产物的氯接到其他位置上，就会降低收率。
利用本方法可使DMDO-Cl收率提高到60％。
本方法的生产步骤包括溶解、氯化、洗涤、旋转蒸发、精馏等。利用二氯甲烷易溶于水的特性，多次洗涤，尽量多地除去二氯甲烷，然后再进行旋转蒸发、精馏等步骤，可以大大减少能量、物力消耗，也保证了最终制得的4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的含量高。
综上所述，利用本方法可大大提高制备4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的收率，制得的4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮含量大于98％。且制备工艺简单、制备过程易于控制。能耗、物耗较低。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明：
实施例1：
一种4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)溶解：将100重量份的4,5-二甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮加入到450重量份的二氯甲烷中，密闭搅拌40min，制得溶液；
(2)氯化：将步骤(1)制得溶液的温度降至3℃后，缓慢滴加磺酰氯，磺酰氯的滴加速率以反应液温度不超过5℃为标准；磺酰氯的加入量为磺酰氯与4,5-二甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔比控制在0.98：1；磺酰氯滴加结束后，在搅拌状态下控制反应液的温度维持在3℃，继续氯化反应7h得到含有有机相的反应产物；
(3)洗涤：室温条件下，对步骤(2)得到的反应产物用无离子水进行搅拌洗涤、洗涤后用分液漏斗分离得有机相，将分离得到的有机相再用无离子水进行搅拌洗涤、用分液漏斗分离得有机相，如此洗涤多次，直到有机相pH大于5.5时，向有机相中持续加入质量百分比浓度2％的碳酸氢钠水溶液进行混合，当混合液的pH等于7时，停止加入上述碳酸氢钠水溶液，对混合液搅拌25min后进行分离，将分离得到的有机相用无离子水洗涤一次后进行分离，得到洗涤后的有机相；
每次用无离子水洗涤的用量为无离子水与有机相的重量比1：1。
(4)旋转蒸发：对步骤(3)得到的洗涤后的有机相进行旋转蒸发，旋转蒸发的温度为65℃、绝对压强为2kPa、时间为35min，得到蒸发残留物；
(5)精馏：将步骤(4)得到的蒸发残留物进行精馏，精馏的塔釜加热温度为65℃、塔釜顶部的绝对压强低于100Pa、塔板层数16层；
刚开始精馏时采用全回流，待精馏塔稳定后，控制适当回流，及时检查塔釜顶部处的4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的含量，塔釜顶部处含量不高于98％的4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮加入下一批次蒸发物中再进行精馏；
6)灌装：当步骤(5)的塔釜顶部处的4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的含量大于98％时对其进行灌装，得到4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮。
实施例2：
一种4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)溶解：将100重量份的4,5-二甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮加入到500重量份的二氯甲烷中，密闭搅拌30min，制得溶液；
(2)氯化：将步骤(1)制得溶液的温度降至2℃后，缓慢滴加磺酰氯，磺酰氯的滴加速率以反应液温度不超过5℃为准；磺酰氯的加入量为磺酰氯与4,5-二甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔比控制在0.98：1；磺酰氯滴加结束后，在搅拌状态下控制反应液的温度维持在2℃，继续氯化反应6h得到含有有机相的反应产物；
(3)洗涤：室温条件下，对步骤(2)得到的反应产物用无离子水进行搅拌洗涤、洗涤后用分液漏斗分离得有机相，将分离得到的有机相再用无离子水进行搅拌洗涤、用分液漏斗分离得有机相，如此洗涤多次，直到有机相pH大于5.5时，向有机相中持续加入质量百分比浓度2％的碳酸氢钠水溶液进行混合，当混合液的pH等于7.5时，停止加入上述碳酸氢钠水溶液，对混合液搅拌20min后进行分离，将分离得到的有机相用无离子水洗涤一次后进行分离，得到洗涤后的有机相；
每次用无离子水洗涤的用量为无离子水与有机相的重量比1：1。
(4)旋转蒸发：对步骤(3)得到的洗涤后的有机相进行旋转蒸发，旋转蒸发的温度为70℃、绝对压强为1.5kPa、时间为30min，得到蒸发残留物；
(5)精馏：将步骤(4)得到的蒸发残留物进行精馏，精馏的塔釜加热温度为70℃、塔釜顶部的绝对压强低于100Pa、塔板层数16层；
刚开始精馏时采用全回流，待精馏塔稳定后，控制适当回流，及时检查塔釜顶部处的4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的含量，塔釜顶部处含量不高于98％的4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮加入下一批次蒸发物中再进行精馏；
6)灌装：当步骤(5)的塔釜顶部处的4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的含量大于98％时对其进行灌装，得到4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮。
实施例3：
一种4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)溶解：将100重量份的4,5-二甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮加入到480重量份的二氯甲烷中，密闭搅拌35min，制得溶液；
(2)氯化：将步骤(1)制得溶液的温度降至3℃后，缓慢滴加磺酰氯，磺酰氯的滴加速率以反应液温度不超过5℃为标准；磺酰氯的加入量为磺酰氯与4,5-二甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔比0.98：1；磺酰氯滴加结束后，在搅拌状态下控制反应液的温度维持在2℃，继续氯化反应7h得到含有有机相的反应产物；
(3)洗涤：室温条件下，对步骤(2)得到的反应产物用无离子水进行搅拌洗涤、洗涤后用分液漏斗分离得有机相，将分离得到的有机相再用无离子水进行搅拌洗涤、用分液漏斗分离得有机相，如此洗涤多次，直到有机相pH大于5.5时，向有机相中持续加入质量百分比浓度2％的碳酸氢钠水溶液进行混合，当混合液的pH等于7.2时，停止加入上述碳酸氢钠水溶液，对混合液搅拌22min后进行分离，将分离得到的有机相用无离子水洗涤一次后进行分离，得到洗涤后的有机相；
每次用无离子水洗涤的用量为无离子水与有机相的重量比1：1。
(4)旋转蒸发：对步骤(3)得到的洗涤后的有机相进行旋转蒸发，旋转蒸发的温度为70℃、绝对压强为2kPa、时间为32min，得到蒸发残留物；
(5)精馏：将步骤(4)得到的蒸发残留物进行精馏，精馏的塔釜加热温度为70℃、塔釜顶部的绝对压强低于100Pa、塔板层数16层；
刚开始精馏时采用全回流，待精馏塔稳定后，控制适当回流，及时检查塔釜顶部处的4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的含量，塔釜顶部处含量不高于98％的4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮加入下一批次蒸发物中再进行精馏；
6)灌装：当步骤(5)的塔釜顶部处的4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的含量大于98％时对其进行灌装，得到4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮。
以上所述的仅是本发明的三种实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进，这些也应视为属于本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)溶解：将100重量份的4,5-二甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮加入到450-500重量份的二氯甲烷中，密闭搅拌30-40min，制得溶液；
(2)氯化：将步骤(1)制得溶液的温度降至2-3℃后，缓慢滴加磺酰氯，磺酰氯的滴加速率以反应液温度不超过5℃为标准；磺酰氯的加入量为磺酰氯与4,5-二甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔比控制在0.98：1为准；磺酰氯滴加结束后，在搅拌状态下控制反应液的温度维持在2-3℃，继续氯化反应6-7h得到含有有机相的反应产物；
(3)洗涤：室温条件下，对步骤(2)得到的反应产物用无离子水进行搅拌洗涤、洗涤后用分液漏斗分离得有机相，将分离得到的有机相再用无离子水进行搅拌洗涤、用分液漏斗分离得有机相，如此洗涤多次，直到有机相pH大于5.5时，向有机相中持续加入质量百分比浓度2％的碳酸氢钠水溶液进行混合，当混合液的pH等于7-7.5时，停止加入上述碳酸氢钠水溶液，对混合液搅拌20-25min后进行分离，将分离得到的有机相用无离子水洗涤一次后进行分离，得到洗涤后的有机相；
(4)旋转蒸发：对步骤(3)得到的洗涤后的有机相进行旋转蒸发，旋转蒸发的温度为65-70℃、绝对压强为1.5-2kPa、时间为30-35min，得到蒸发残留物；
(5)精馏：将步骤(4)得到的蒸发残留物进行精馏，精馏的塔釜加热温度为65-70℃、塔釜顶部的绝对压强低于100Pa、塔板层数不少于16层；
(6)灌装：当步骤(5)的塔釜顶部处的4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的含量大于98％时对其进行灌装，得到4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮。
2.根据权利要求1所述的一种4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述每次用无离子水洗涤的用量以无离子水与有机相的重量比控制在1：1为准。
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