CN112920137A - 噻唑医药中间体合成工艺 - Google Patents
噻唑医药中间体合成工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112920137A CN112920137A CN202110228485.XA CN202110228485A CN112920137A CN 112920137 A CN112920137 A CN 112920137A CN 202110228485 A CN202110228485 A CN 202110228485A CN 112920137 A CN112920137 A CN 112920137A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- stirring
- temperature
- thiazole
- dichloromethane
- controlling
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 17
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims abstract description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940117360 ethyl pyruvate Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 6
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000005086 pumping Methods 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XHFUVBWCMLLKOZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(N)=N1 XHFUVBWCMLLKOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 3
- 238000002386 leaching Methods 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 claims description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008399 tap water Substances 0.000 claims description 3
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 claims 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 3
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 abstract description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了噻唑医药中间体合成工艺，步骤一：在室温下将丙酮酸乙酯和2倍体积的二氯甲烷混合加入反应器，开启搅拌并使体系处于20℃左右；步骤二：开始滴加溴的二氯甲烷溶液，控温使体系在20‑30℃左右，将反应器密封并通入强碱溶液中吸收酸气HBr；步骤三：滴加完毕后关闭冷井，常温搅拌约2小时后，反应液颜色逐渐变为浅黄至浅棕色之间，TLC监控无原料即可，将得到的反应液进行浓缩；本发明噻唑医药中间体合成工艺，通过引入消泡剂正己烷，可以使产生的气体泡沫很快从溶剂中溶出、释放，避免了一次性冲出的现象，通过引入正己烷溶剂，可以有效地在低温下析出固体，且杂质可以控制在1%左右，大大降低了纯化难度，更利于结晶。
Description
技术领域
本发明涉及噻唑的合成方法，特别涉及噻唑医药中间体合成工艺，属于吡啶的合成技术领域。
背景技术
噻唑是一种有机物，化学式为C3H3NS，无色或淡黄色、有特殊臭味液体，可用作有机合成试剂，用于合成药物、染料、橡胶促进剂、胶片成色、杀菌剂和染料等。同时噻唑类化合物已被证实具有较优的药理和生物活性，在抗肿瘤、杀菌以及抗病毒等领域得到了广泛的应用。
噻唑作为医药中间体的关键部分，市场上一直以来少有能够实现大批量生产的能力。噻唑在生产的过程中一般为重氮化反应，而重氮化反应特点的是容易差生副产物，温度控制的精确度难以把控，反应产生气体较多，非常容易喷料，造成放大反应的风险，同时产物纯化困难，不利于结晶。
发明内容
本发明的目的在于提供噻唑医药中间体合成工艺，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：噻唑医药中间体合成工艺，其合成步骤如下：
步骤一：在室温下将丙酮酸乙酯和2倍体积的二氯甲烷混合加入反应器，开启搅拌并使体系处于20℃左右；
步骤二：开始滴加溴的二氯甲烷溶液，控温使体系在20-30℃左右，将反应器密封并通入强碱溶液中吸收酸气HBr；
步骤三：滴加完毕后关闭冷井，常温搅拌约2小时后，反应液颜色逐渐变为浅黄至浅棕色之间，TLC监控无原料即可，将得到的反应液进行浓缩，约为21kg；
步骤四：室温下，将乙醇、以上步骤得到的产物加入反应器并开启搅拌，再加入硫脲后，升温80℃回流约2小时左右TLC监控完全，再进行后处理：将反应液旋蒸浓缩至不再有液体滴下，将所得固体溶于冷水中（约5℃），溶液呈淡黄色，用K2CO3 调节产物的PH到8，再将所得溶液进行抽滤，得到黄色粘稠固体，再将滤饼用水淋洗4次，烘干得产物约为11.6kg。两步总收率约95%；
步骤五：真空下往100L釜中加入37.5kg自来水，开启机械搅拌，加入8kg溴化钾，搅拌溶清。冰水浴降温至0-5℃，从恒压滴液漏斗中滴加3kg浓硫酸，控温0-10℃，加入3kg 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯, 控温0-10℃，加毕，控温0-10℃，搅拌2h，2.6kg亚硝酸钠分批加入，加入15kg正己烷，控温0-10℃, 搅拌1h。
步骤六：开始滴加亚硝酸钠水溶液，控温-3-3℃，4-5h滴毕，搅拌5h，监控反应完全，水浴升温至20-30℃，搅拌30min，静置分层，舍弃下层水层，上层有机层加入12Kg 10%亚硫酸钠水溶液，控温20-30℃，搅拌30min，分层，上层有机层加入15kg水，搅拌30min，分层，保留上层有机层，控温20-30℃，加入活性炭搅拌1h，用砂芯漏斗过滤活性炭，滤毕将下层少量水分去，升外围水浴至30-35℃，水泵减压蒸馏，当体系固体析出，搅拌粘稠时，停止蒸馏，加入9kg正己烷，继续减压蒸馏，在冰水浴，降温至5-10℃，搅拌1.5h-2h，过滤，抽干。固体产品于抽滤漏斗中用1.5kg正己烷洗涤一次，得到黄色至类白色固体即可。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤二中的溴的二氯甲烷溶液制备方法为：将液溴加入到4倍体积的二氯甲烷中混合，约每13.8kg Br2与50L二氯甲烷混合。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤四中烘干得到的产物熔点为177-178℃，步骤四中产物的总收率为95%。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤六中得到的黄色至类白色固体质量为2.8kg，纯度为98%，收率为64%。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤五和步骤六中的正己烷为消泡溶剂，可从乙腈，甲苯，二氧六环，四氢呋喃，乙醇，苯，乙酸乙酯，二氯甲烷，环己烷，正己烷，正庚烷，异丙醚，甲叔醚中筛选出来。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明噻唑医药中间体合成工艺，本专利中，工艺步骤中反应温度严格控制在-3-3度之间，全程严格控温；通过引入消泡剂正己烷，可以使产生的气体泡沫很快从溶剂中溶出、释放，避免了一次性冲出的现象，实际的实验过程中消泡剂可以很好地解决气泡问题，规避了吨位反应釜的风险；通过在反应过程中引入正己烷溶剂，可以有效地在低温下析出固体，且杂质可以控制在1%左右，从而大大降低了纯化难度，更利于结晶。
具体实施方式
对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明整个反应过程如下：
实施例一：本发明提供了噻唑医药中间体合成工艺，其合成步骤为：
步骤一：在室温下将丙酮酸乙酯和2倍体积的二氯甲烷混合加入反应器，开启搅拌并使体系处于20℃左右；
步骤二：开始滴加溴的二氯甲烷溶液，控温使体系在20-30℃左右，将反应器密封并通入强碱溶液中吸收酸气HBr；
步骤三：滴加完毕后关闭冷井，常温搅拌约2小时后，反应液颜色逐渐变为浅黄至浅棕色之间，TLC监控无原料即可，将得到的反应液进行浓缩，约为21kg；
步骤四：室温下，将乙醇、以上步骤得到的产物加入反应器并开启搅拌，再加入硫脲后，升温80℃回流约2小时左右TLC监控完全，再进行后处理：将反应液旋蒸浓缩至不再有液体滴下，将所得固体溶于冷水中（约5℃），溶液呈淡黄色，用K2CO3 调节产物的PH到8，再将所得溶液进行抽滤，得到黄色粘稠固体，再将滤饼用水淋洗4次，烘干得产物约为11.6kg。两步总收率约95%；
步骤五：真空下往100L釜中加入37.5kg自来水，开启机械搅拌，加入8kg溴化钾，搅拌溶清。冰水浴降温至0-5℃，从恒压滴液漏斗中滴加3kg浓硫酸，控温0-10℃，加入3kg 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯, 控温0-10℃，加毕，控温0-10℃，搅拌2h，2.6kg亚硝酸钠分批加入，加入15kg正己烷，控温0-10℃, 搅拌1h。
步骤六：开始滴加亚硝酸钠水溶液，控温-3-3℃，4-5h滴毕，搅拌5h，监控反应完全，水浴升温至20-30℃，搅拌30min，静置分层，舍弃下层水层，上层有机层加入12Kg 10%亚硫酸钠水溶液，控温20-30℃，搅拌30min，分层，上层有机层加入15kg水，搅拌30min，分层，保留上层有机层，控温20-30℃，加入活性炭搅拌1h，用砂芯漏斗过滤活性炭，滤毕将下层少量水分去，升外围水浴至30-35℃，水泵减压蒸馏，当体系固体析出，搅拌粘稠时，停止蒸馏，加入9kg正己烷，继续减压蒸馏，在冰水浴，降温至5-10℃，搅拌1.5h-2h，过滤，抽干。固体产品于抽滤漏斗中用1.5kg正己烷洗涤一次，得到黄色至类白色固体即可。
实施例二，步骤二中的溴的二氯甲烷溶液制备方法为：将液溴加入到4倍体积的二氯甲烷中混合，约每13.8kg Br2与50L二氯甲烷混合
实施例三，步骤四中烘干得到的产物熔点为177-178℃，步骤四中产物的总收率为95%。
实施例四，步骤六中得到的黄色至类白色固体质量为2.8kg，纯度为98%，收率为64%。
实施例五，步骤五和步骤六中的正己烷为消泡溶剂，可从乙腈，甲苯，二氧六环，四氢呋喃，乙醇，苯，乙酸乙酯，二氯甲烷，环己烷，正己烷，正庚烷，异丙醚，甲叔醚中筛选出来。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (5)
1.噻唑医药中间体合成工艺，其特征在于，合成步骤如下：
步骤一：在室温下将丙酮酸乙酯和2倍体积的二氯甲烷混合加入反应器，开启搅拌并使体系处于20℃左右；
步骤二：开始滴加溴的二氯甲烷溶液，控温使体系在20-30℃左右，将反应器密封并通入强碱溶液中吸收酸气HBr；
步骤三：滴加完毕后关闭冷井，常温搅拌约2小时后，反应液颜色逐渐变为浅黄至浅棕色之间，TLC监控无原料即可，将得到的反应液进行浓缩，约为21kg；
步骤四：室温下，将乙醇、以上步骤得到的产物加入反应器并开启搅拌，再加入硫脲后，升温80℃回流约2小时左右TLC监控完全，再进行后处理：将反应液旋蒸浓缩至不再有液体滴下，将所得固体溶于冷水中（约5℃），溶液呈淡黄色，用K2CO3 调节产物的PH到8，再将所得溶液进行抽滤，得到黄色粘稠固体，再将滤饼用水淋洗4次，烘干的产物约为11.6kg，两步总收率约95%；
步骤五：真空下往100L釜中加入37.5kg自来水，开启机械搅拌，加入8kg溴化钾，搅拌溶清，冰水浴降温至0-5℃，从恒压滴液漏斗中滴加3kg浓硫酸，控温0-10℃，加入3kg 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯, 控温0-10℃，加毕，控温0-10℃，搅拌2h，2.6kg亚硝酸钠分批加入，加入15kg正己烷，控温0-10℃, 搅拌1h；
步骤六：开始滴加亚硝酸钠水溶液，控温-3-3℃，4-5h滴毕，搅拌5h，监控反应完全，水浴升温至20-30℃，搅拌30min，静置分层，舍弃下层水层，上层有机层加入12Kg 10%亚硫酸钠水溶液，控温20-30℃，搅拌30min，分层，上层有机层加入15kg水，搅拌30min，分层，保留上层有机层，控温20-30℃，加入活性炭搅拌1h，用砂芯漏斗过滤活性炭，滤毕将下层少量水分去，升外围水浴至30-35℃，水泵减压蒸馏，当体系固体析出，搅拌粘稠时，停止蒸馏，加入9kg正己烷，继续减压蒸馏，在冰水浴，降温至5-10℃，搅拌1.5h-2h，过滤，抽干，固体产品于抽滤漏斗中用1.5kg正己烷洗涤一次，得到黄色至类白色固体即可。
2.根据权利要求1所述的噻唑医药中间体合成工艺，其特征在于：所述步骤二中的溴的二氯甲烷溶液制备方法为：将液溴加入到4倍体积的二氯甲烷中混合，约每13.8kg Br2与50L二氯甲烷混合。
3.根据权利要求1所述的噻唑医药中间体合成工艺，其特征在于：所述步骤四中烘干得到的产物熔点为177-178℃，步骤四中产物的总收率为95%。
4.根据权利要求1所述的噻唑医药中间体合成工艺，其特征在于：所述步骤六中得到的黄色至类白色固体质量为2.8kg，纯度为98%，收率为64%。
5.根据权利要求1所述的噻唑医药中间体合成工艺，其特征在于：所述步骤五和步骤六中的正己烷为消泡溶剂，可从乙腈，甲苯，二氧六环，四氢呋喃，乙醇，苯，乙酸乙酯，二氯甲烷，环己烷，正己烷，正庚烷，异丙醚，甲叔醚中筛选出来。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110228485.XA CN112920137A (zh) | 2021-03-02 | 2021-03-02 | 噻唑医药中间体合成工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110228485.XA CN112920137A (zh) | 2021-03-02 | 2021-03-02 | 噻唑医药中间体合成工艺 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112920137A true CN112920137A (zh) | 2021-06-08 |
Family
ID=76172901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110228485.XA Pending CN112920137A (zh) | 2021-03-02 | 2021-03-02 | 噻唑医药中间体合成工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112920137A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117777051A (zh) * | 2023-12-13 | 2024-03-29 | 山西永津集团有限公司 | 一种2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸酯的合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007146066A2 (en) * | 2006-06-06 | 2007-12-21 | Critical Therapeutics, Inc. | Novel piperazines, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
| CN107286064A (zh) * | 2016-07-19 | 2017-10-24 | 厦门海乐景生化有限公司 | 一种药物合成中间体及其制备方法 |
-
2021
- 2021-03-02 CN CN202110228485.XA patent/CN112920137A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007146066A2 (en) * | 2006-06-06 | 2007-12-21 | Critical Therapeutics, Inc. | Novel piperazines, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
| CN107286064A (zh) * | 2016-07-19 | 2017-10-24 | 厦门海乐景生化有限公司 | 一种药物合成中间体及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| EMMANUEL O.OLAWODE ET AL.,: "Synthesis and biological evaluation of 2-chloro-3-[(thiazol-2-yl)amino]-1,4-naphthoquinones", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| K.C.NICOLAOU ET AL.,: "Improved Total Synthesis of Tubulysins and Design,Synthesis,and Biological Evaluation of New Tubulysins with Highly Potent Cytotoxicities against Cancer Cells as Potential Payloads for Antibody−Drug Conjugates", 《J.AM.CHEM.SOC.》 * |
| 张秀芹 等: "2-溴噻唑-4-甲酸合成方法的改进", 《广州化工》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117777051A (zh) * | 2023-12-13 | 2024-03-29 | 山西永津集团有限公司 | 一种2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸酯的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112920137A (zh) | 噻唑医药中间体合成工艺 | |
| CN105566215A (zh) | 一种瑞戈非尼的制备方法 | |
| CN101781315A (zh) | 一种萘夫西林钠一水合物的合成方法 | |
| CN105153004A (zh) | 一种制备维格列汀的改进的工业化工艺 | |
| CN106699681B (zh) | 去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法 | |
| CN108586493A (zh) | 一种结晶型头孢呋辛酯的制备方法 | |
| CN107235943A (zh) | 一种高纯度丁苯酞的制备方法 | |
| CN111848517A (zh) | 一种依达拉奉的制备方法 | |
| CN111205189A (zh) | 一种微通道反应器制备邻硝基溴苄的方法 | |
| CN103044272B (zh) | 一种4-亚硝基-n-乙基-n-羟乙基苯胺的制备方法 | |
| CN109942535A (zh) | 一种4-氯甲基-5甲基-1,3间二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法 | |
| CN112778109B (zh) | 1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮及其衍生物的制备方法 | |
| CN115466249A (zh) | 一种丙炔氟草胺的制备方法 | |
| EP3896057B1 (en) | Method for continuously preparing citalopram diol | |
| CN107936045A (zh) | 一种高纯度氟比洛芬已知杂质的制备方法 | |
| CN110590564B (zh) | 连续氯化法合成2,4-二氯苯胺的方法 | |
| CN108484505B (zh) | 一种2-甲基咪唑的制备方法 | |
| CN112661649A (zh) | 一种2，6-二硝基-4-叔戊基苯酚及其制备方法 | |
| CN108864090B (zh) | 一种阿哌沙班n-1晶体的制备方法 | |
| CN110396119B (zh) | 卡格列净中间体的制备方法 | |
| CN107698498A (zh) | 一种羟尼酮的制备方法 | |
| CN112110879A (zh) | 一种舒欣啶游离碱的制备方法 | |
| CN111362957A (zh) | 一种埃克替尼关键中间体的制备方法 | |
| CN110128351A (zh) | 一种甲苯咪唑c晶型的制备新方法 | |
| CN114031575B (zh) | 去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210608 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |