CN110128351A - 一种甲苯咪唑c晶型的制备新方法 - Google Patents

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朱建民
苏文杰
王学成
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Inner Mongolia Qihui Chemical Co Ltd
LIANYUNGANG YAHUI PHARMACHEM CO Ltd
Changzhou Qi Hui Pharmaceutcal Corp Ltd
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Inner Mongolia Qihui Chemical Co Ltd
LIANYUNGANG YAHUI PHARMACHEM CO Ltd
Changzhou Qi Hui Pharmaceutcal Corp Ltd
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    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

一种甲苯咪唑C晶型的制备新方法。本发明提供了一条全新的甲苯咪唑C晶型的制备方法，以甲苯咪唑粗品(A晶型)为起始原料，经过与硝酸或硫酸成盐、脱色、转型、中和反应得到高纯度的甲苯咪唑C晶型。新方法制备的甲苯咪唑C晶型含量达到99.5％以上，收率达到98.0％以上，且工艺稳定。避免使用价格高昂的甲酸作为溶剂，不会产生大量难处理的甲酸废水，降低了原料成本和三废处理成本。

Description

一种甲苯咪唑C晶型的制备新方法
技术领域
本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及甲苯咪唑C晶型的制备方法。
背景技术
甲苯咪唑(Mebendazole)是比利时Janssen公司首先研制生产的广谱驱虫药，它有3种不同晶型，据有关药理驱虫试验结果证明，C型为有效晶型，A型为无效晶型，B型目前数据不详。
甲苯咪唑，化学名为：(5-苯甲酰基-1-H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯。其理化性质为白色结晶粉末，无臭、无味；溶于冰乙酸、无机酸，微溶于甲醇、二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺，几乎不溶于水；产品熔点大于280℃。临床表明，C型甲苯咪唑具有广谱驱肠道寄生虫药的特性，对线虫、绦虫有强大的驱虫作用，如蛲虫、蛔虫、十二指肠钩虫、美洲钩虫、类园线虫、绦虫等。剂量适宜时，90％以上的患者(即使有严重的或混合感染的)都可以除尽肠虫。
2002年，刘祥宜等(江苏化工，30(3)报道，甲苯咪唑粗品用5倍体积的85％甲酸升温溶解，加入0.4％的活性炭脱色，滤液降温至25℃，加入0.4％晶种，再加入10重量的纯水，抽滤，干燥得到C型甲苯咪唑，收率95％。但该方法制备的C晶型质量不稳定，并会产生大量的废酸，处理较困难，且收率低，原料成本偏高。
鉴于上述目前甲苯咪唑转型工艺的缺点，开发一种晶型纯度高、收率高、工艺稳定，没有大量废酸产生的甲苯咪唑C晶型制备方法还有待于进一步探索研究。
发明内容
针对上述路线的种种缺点，本发明的目的在于提供一种工艺稳定，没有大量废酸产生，收率高的甲苯咪唑C晶型制备新方法，具体技术方案如下：
一种制备甲苯咪唑C晶型的制备新方法，经过下述化学化学反应方程式进行：
上述反应式制备步骤如下：
(1)成盐、脱色：在溶剂中，甲苯咪唑粗品(A晶型)与无机酸(M)成盐反应，加入甲苯咪唑粗品质量3％-5％的活性炭，加热至回流，保持回流1小时，滤除活性炭，得到滤液；
(2)转型：将上述滤液降温至50-55℃，加入甲苯咪唑C晶型晶种，降低搅拌转速，降温至40-50℃，加入纯水，保温搅拌1-2小时；
(3)中和：向步骤(2)转型得到的液体，滴加碱液调pH至6-7，40-50℃搅拌1-2小时，抽滤，滤饼用纯水洗涤，干燥得到甲苯咪唑C晶型。
其中，制备步骤(1)中，无机酸(M)为硝酸、硫酸中的至少一种，用量为甲苯咪唑粗品摩尔量的0.5～1倍；溶剂为乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、水中的至少一种，溶剂的用量为甲苯咪唑粗品重量的2～5倍。
制备步骤(2)中，甲苯咪唑C晶型晶种用量为甲苯咪唑粗品重量的0.5％～2％；搅拌转速为35-50转/分钟；加入纯水量为甲苯咪唑粗品重量的3～5倍，加纯水时温度控制40-50℃。
制备步骤(3)中所述的碱液为氨水、氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化锂水溶液中的至少一种，碱液浓度为10％-50％，滴加时间为1-2小时。
本发明的有益效果在于：
1、本发明提供了一种甲苯咪唑C晶型的制备新方法，C晶型含量达到99.5％以上。
2、本发明避免使用价格高昂的甲酸作为溶剂，不会产生大量难处理的甲酸废水，降低了原料成本和三废处理成本。
3、本发明提供了一种甲苯咪唑C晶型的制备新方法收率高，收率达到98.0％以上，且工艺稳定。
附图说明
图1为甲苯咪唑C晶型红外光谱(IR)谱图。
图2为甲苯咪唑C晶型X-衍射谱图。
具体实施方式
下述通过具体的实施例，对本发明做详细的描述，以下实施例用于解释本发明，而不是对本发明的限制。
实施例1
一种制备甲苯咪唑C晶型的制备新方法：
(1)成盐、脱色：在1L带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，加入125g的甲苯咪唑粗品，3倍甲苯咪唑粗品重量比的乙醇和0.3倍的纯水，0.8倍甲苯咪唑粗品摩尔量的硝酸(65％)，升温至50℃，加入活性炭4g，升温至回流，保温搅拌1小时。热过滤至2000ml四口瓶中得到滤液。
(2)转型：将上述滤液降温至50℃，加入甲苯咪唑C晶型晶种1.0g，拌转速至50转/分，降温至45℃，加入3倍甲苯咪唑粗品重量比的纯水，45℃保温搅拌1小时。
(3)中和：滴加10％氨水调pH＝6-7，滴加时间控制在1小时左右。保温45℃搅拌1小时，抽滤，滤饼用纯水洗涤，95-100℃下干燥，得甲苯咪唑C晶型123.1g。
检测数据如下：
IR(KBr)：3403.8cm–1,1717.3cm–1，1422.6cm–1，1433.5cm–1，1453.1cm–1；
经红外检测，C晶型含量为99.5％
X-衍射数据如下：
2θ角 相对峰高(％) 2θ角 相对峰高(％) 2θ角 相对峰高(％)
4.920 100.0 18.148 14.6 29.225 13.5
7.701 1.3 19.287 13.8 31.475 2.4
11.842 3.8 19.797 39.4 33.565 2.5
12.336 10.5 21.560 12.6 34.936 2.9
13.323 2.3 23.803 4.9 35.807 2.3
14.591 3.5 24.790 21.0 37.722 1.8
14.828 2.4 25.289 9.6
16.250 22.1 26.838 33.8
实施例2
一种制备甲苯咪唑C晶型的制备新方法：
(1)成盐、脱色：在1L带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，加入125g的甲苯咪唑粗品，4倍甲苯咪唑粗品重量比的加醇和0.4倍的纯水，0.9倍甲苯咪唑粗品摩尔量的硝酸(65％)，升温至55℃，加入活性炭4g，升温至回流，保温搅拌1小时。热过滤至2000ml四口瓶中得到滤液。
(2)转型：将上述滤液降温至51℃，加入甲苯咪唑C晶型晶种1.3g，降低搅拌转速至40转/分，降温至45℃，加入3倍甲苯咪唑粗品重量比的纯水，45℃保温搅拌1小时。
(3)中和：滴加30％氢氧化钠水溶液调pH＝6-7，滴加时间控制在1小时左右。保温45℃搅拌1.5小时，抽滤，滤饼用纯水洗涤，100-105℃下干燥，得甲苯咪唑C晶型123.5g。经红外检测，C晶型含量为99.8％。
实施例3
一种制备甲苯咪唑C晶型的制备新方法：
(1)成盐、脱色：在1L带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，加入125g的甲苯咪唑粗品，5倍甲苯咪唑粗品重量比的异丙醇和0.5倍的纯水，0.9倍甲苯咪唑粗品摩尔量的硝酸(65％)，加入活性炭4g，升温至回流，保温搅拌1小时。热过滤至2000ml四口瓶中得到滤液。
(2)转型：将上述滤液降温至52℃，加入甲苯咪唑C晶型晶种2.5g，降低搅拌转速至35转/分，降温至40℃，加入5倍甲苯咪唑粗品重量比的纯水，40℃保温搅拌1小时。
(3)中和：滴加15％氨水调pH＝6-7，滴加时间控制在1.5小时左右。保温40℃搅拌1小时，抽滤，滤饼用纯水洗涤，100-105℃下干燥，得甲苯咪唑C晶型123.8g。经红外检测，C晶型含量为99.6％。
实施例4
一种制备甲苯咪唑C晶型的制备新方法：
(1)成盐、脱色：在1L带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，加入125g的甲苯咪唑粗品，3倍甲苯咪唑粗品重量比的丙醇和0.3倍的纯水，0.8倍甲苯咪唑粗品摩尔量的硝酸(65％)，加入活性炭4g，升温至回流，保温搅拌1小时。热过滤至2000ml四口瓶中得到滤液。
(2)转型：将上述滤液降温至50℃，加入甲苯咪唑C晶型晶种2.2g，降低搅拌转速至40转/分，降温至47℃，加入4倍甲苯咪唑粗品重量比的纯水，47℃保温搅拌1小时。
(3)中和：滴加20％氨水调pH＝6-7，滴加时间控制在1小时左右。保温47℃搅拌2小时，抽滤，滤饼用纯水洗涤，95-100℃下干燥，得甲苯咪唑C晶型123.2g。经红外检测，C晶型含量为100.0％。
实施例5
一种制备甲苯咪唑C晶型的制备新方法：
(1)成盐、脱色：在1L带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，加入125g的甲苯咪唑粗品，3.5倍甲苯咪唑粗品重量比的回收乙醇(含量90％)，1.0倍甲苯咪唑粗品摩尔量的硝酸(65％)，加入活性炭4g，升温至回流，保温搅拌1小时。热过滤至2000ml四口瓶中得到滤液。
(2)转型：将上述滤液降温至55℃，加入甲苯咪唑C晶型晶种2.0g，降低搅拌转速至45转/分，降温至43℃，加入5倍甲苯咪唑粗品重量比的纯水，43℃保温搅拌1小时。
(3)中和：滴加15％氨水调pH＝6-7，滴加时间控制在2小时左右。保温43℃搅拌1.5小时，抽滤，滤饼用纯水洗涤，95-100℃下干燥，得甲苯咪唑C晶型124.0g。经红外检测，C晶型含量为99.8％。
实施例6
一种制备甲苯咪唑C晶型的制备新方法：
(1)成盐、脱色：在1L带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，加入125g的甲苯咪唑粗品，3.5倍甲苯咪唑粗品重量比的回收乙醇(含量90％)，0.5倍甲苯咪唑粗品摩尔量的硫酸(98％)，加入活性炭4g，升温至回流，保温搅拌1小时。热过滤至2000ml四口瓶中得到滤液。
(2)转型：将上述滤液降温至55℃，加入甲苯咪唑C晶型晶种2.0g，降低搅拌转速至45转/分，降温至43℃，加入5倍甲苯咪唑粗品重量比的纯水，43℃保温搅拌1小时。
(3)中和：滴加50％氢氧化钾水溶液调pH＝6-7，滴加时间控制在2小时左右。保温43℃搅拌1.5小时，抽滤，滤饼用纯水洗涤，95-100℃下干燥，得甲苯咪唑C晶型123.9g。经红外检测，C晶型含量为99.8％。
本发明不限于上述实施例，凡依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单、等同变化或修饰，均属于本发明技术范围内。

Claims (4)

1.一种制备甲苯咪唑C晶型的新方法，其特征在于：经由下述化学反应方程式制备：
上述反应方程式具体制备步骤如下：
(1)成盐、脱色：在溶剂中，甲苯咪唑粗品(A晶型)与无机酸(M)成盐反应，加入甲苯咪唑粗品质量3％-5％的活性炭，加热至回流，保持回流1小时，滤除活性炭，得到滤液；
(2)转型：将上述滤液降温至50-55℃，加入甲苯咪唑C晶型晶种，降低搅拌转速，降温至40-50℃，加入纯水，保温搅拌1-2小时；
(3)中和：向步骤(2)转型得到的液体，滴加碱液调pH至6-7，40-50℃搅拌1-2小时，抽滤，滤饼用纯水洗涤，干燥得到甲苯咪唑C晶型。
2.根据权利要求1所述一种制备甲苯咪唑C晶型的制备新方法，其特征在于：制备步骤(1)中，所述的无机酸(M)为硝酸、硫酸中的至少一种，用量为甲苯咪唑粗品摩尔量的0.5～1倍；所述的溶剂为乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、水中的至少一种，溶剂的用量为甲苯咪唑粗品重量的2～5倍。
3.根据权利要求1所述一种制备甲苯咪唑C晶型的制备新方法，其特征在于：制备步骤(2)中，所述的甲苯咪唑C晶型晶种用量为甲苯咪唑粗品重量的0.5％～2％；搅拌转速为35-50转/分钟；加入纯水量为甲苯咪唑粗品重量的3～5倍，加纯水时温度控制40-50℃。
4.根据权利要求1所述一种制备甲苯咪唑C晶型的制备新方法，其特征在于：制备步骤(3)中所述的碱液为氨水、氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化锂水溶液中的至少一种，碱液浓度为10％-50％，滴加时间为1-2小时。
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