CN103288763B - 一种2,6-二氯吡嗪的工业化生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明设计一种合成动物专用抗球虫药磺胺氯吡嗪钠的关键中间体2，6-二氯吡嗪的工业化生产方法，包括以下步骤：以氯乙酸甲酯、乙二醛等为原料，经氨化和环化反应，制得2-羟基吡嗪钠，2-羟基吡嗪钠在N，N-二甲氨基吡啶催化作用下和三氯氧磷进行反应，制得2-氯吡嗪，以二甲基甲酰胺为溶剂，2-氯吡嗪在三乙胺催化作用下和经氯气氯化制得2，6-二氯吡嗪。该方法的特点是采用价廉易得的化学原料，以简单、温和和环保条件，以新合成工艺，高收率的合成2，6-二氯吡嗪。为合成动物专用抗球虫药磺胺氯吡嗪钠提供优质的中间体。
Description
技术领域：
本发明涉及一种二氯代吡嗪新的工业化生产方法，尤其涉及一种2，6-二氯吡嗪工业化生产方法。
技术背景：
氯代吡嗪是一种含氮杂环化合物，是重要的有机化工中间体，在医药、农药、香料、塑料、染料及橡胶等领域有着广泛的用途。其中，2，3-二氯吡嗪是合成长效磺胺2-(对氨基苯磺酰胺基)-3-甲氧基吡嗪的关键中间体，2，6-二氯吡嗪是合成动物专用抗球虫药物磺胺氯吡嗪钠的关键中间体，由于技术原因，目前国内未见有规模化生产2，6-二氯吡嗪的报道。
有关2，6-二氯吡嗪的制备方法有美国专利US2797219、US3291802，瑞士专利CH651830，这些专利均是以2-氯吡嗪为原料，用磺酰氯或者液氯为氯化剂，经氯化反应制备2，6-二氯吡嗪，这些方法均是实验室规模，并且有反应副产物2，3-二氯吡嗪生成，反应的摩尔收率较低，为75-80％。
发明内容：
本发明的目的在于针对已有技术存在的不足而提供一种反应条件温和且工艺、设备简单，便于操作的、原料来源广泛且不损害环境的一种2，6-二氯吡嗪的工业化生产方法。
实现本发明的技术如下：
本发明提供了一种新的制备2，6-二氯吡嗪的方法，采用的技术路线如下：
以氯乙酸甲酯、乙二醛等为原料，经氨化和环化反应，制得2-羟基吡嗪钠，2-羟基吡嗪钠在N，N，-二甲氨基吡啶催化作用下和三氯氧磷进行反应，制得2-氯吡嗪，以二甲基甲酰胺为溶剂，2-氯吡嗪在三乙胺催化作用下和经氯气氯化制得2、6--二氯吡嗪。
依次包括如下步骤：
A、2-羟基吡嗪钠的制备
将氨水冷却至0℃以下，滴加氯乙酸甲酯，保温2h，然后于20℃反应8h，减压浓缩至反应液相对密度达1.08，得氨基乙酰胺。反应液冷却至0℃，并保持0℃以下依次滴加氢氧化钠溶液与乙二醛，加毕，反应30min，于25℃保温2h，减压浓缩，冷却结晶，过滤，干燥，得2-羟基吡嗪钠。
B、2-氯吡嗪的制备
将2-羟基吡嗪钠、催化剂、反应溶剂和三氯氧磷充分混合，搅拌升温至80℃，保温反应2h，然后回收三氯氧磷，将剩余物缓慢加入到水中，用片碱中和，蒸馏得2-氯吡嗪，收率93％。
C、2，6-二氯吡嗪制备
将2-氯吡嗪、催化剂和DMF加入到特制氯化釜中充分混合，搅拌升温至100℃，通入氯气进行氯化，通入氯气结束后保温反应2h，然后加入水，搅拌1h，将反应液冷却至20℃使2，6-二氯吡嗪从反应液中充分结晶，离心即得2、6--二氯吡嗪，收率85％。
在本发明的一个实施例2-羟基吡嗪钠的制备步骤中所述的物料重量比 为：浓氨水(28％)∶氯乙酸甲酯∶氢氧化钠∶乙二醛(40％)＝243∶54∶40∶72.5；氯乙酸甲酯和氨水反应生成氨基乙酰胺的反应温度为-10-5℃，优选为0℃；氨基乙酰胺和乙二醛反应生成2-羟基吡嗪钠的反应温度为-5-10℃，优选为0℃。
在本发明的另一个实施例2-氯吡嗪的制备步骤中所述的催化剂为DMF、三乙胺、N，N，-二甲氨基吡啶，优先为N，N，-二甲氨基吡啶，物料重量比为：羟基吡嗪钠∶三氯氧磷∶催化剂＝10∶112∶1.1。反应温度为65-100℃，优选为80℃。
在本发明的再一个实施例2，6-二氯吡嗪制备步骤所述的催化剂为三乙胺、吡啶，优先为三乙胺，物料重量比为：2-氯吡嗪∶二甲基甲酰胺∶催化剂∶氯气＝114∶42.5∶3∶72。反应温度为85-110℃，优选为100℃。
下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的：
实施例1
A、2-羟基吡嗪钠的制备
将243kg氨水(28％)加入500L反应釜中，启动搅拌，于0℃将氯乙酸甲酯54kg缓慢滴加到反应体系中，于0℃保温反应2小时，然后于20℃反应8h后，排除余氨，升温至60℃，进行减压蒸馏，浓缩反应液至1.08/50℃(或更高，但不要有晶体出现)，降温至0℃，同时滴加40kg50％的氢氧化钠水溶液，和72.5kg40％的乙二醛溶液，加毕，于0℃保温反应1小时， 20～25℃，保温反应2小时。保温反应结束后，减压蒸馏，浓缩反应液至粘稠，然后冷却到0～5℃搅拌结晶1小时、离心、干燥，得2-羟基吡嗪钠。收率62％，1H NMR(d6-DMSO，400MHz)，δ：7.05-7.06(1H)，7.32(1H)，7.51(1H)。
B、2-氯吡嗪的制备
将103kg三氯氧磷和1.34kg N，N，-二甲氨基吡啶加入到500L反应釜中，升温至80℃。加入72kg羟基吡嗪钠，于80℃回流反应2小时。保温后将反应液降温至室温，然后将其缓慢加入到将100kg冰水中进行水解，然后用30％的氢氧化钠溶液调节PH值至pH＝7～8，蒸馏，收集97～104℃的馏分。蒸馏结束后将馏分转入萃取釜中进行分层，分出下层(无色透明或白色浑浊)为产品61.5kg，收率93％，1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ：8.53-8.54(1H)，8.6(1H)，8.8(1H)，(HPLC含量≥98％，KF测水分≤2％)。
C、2，6-二氯吡嗪制备
将114kg2-氯吡嗪，42.5kg二甲基甲酰胺，3kg三乙胺加入到500L反应釜中，升温至100℃左右。通入氯气72kg，然后于100℃保温反应3h，反应结束后加入150kg水，与60℃搅拌1h，然后降温至5～10℃固化结晶， 离心干燥，得类白色2，6-二氯吡嗪120kg，收率为85％，1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ：8.85(2H)，(HPLC含量≥98％，KF测水分≤1％)。
实施例2
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的2-羟基吡嗪钠的制备的制备方法如下：
将243kg氨水(28％)加入500L反应釜中，启动搅拌，于-5℃将氯乙酸甲酯54kg缓慢滴加到反应体系中，于-5℃保温反应2小时，然后于20℃反应8h后，排除余氨，升温至60℃，进行减压蒸馏，浓缩反应液至1.08/50℃(或更高，但不要有晶体出现)，降温至-5℃，同时滴加40kg的氢氧化钠(50％)水溶液，和72.5kg40％的乙二醛溶液，加毕，于-5℃保温反应1小时，20～25℃，保温反应2小时。保温反应结束后，减压蒸馏，浓缩反应液至粘稠，然后冷却到0～5℃搅拌结晶1小时、离心、干燥，得2-羟基吡嗪钠，收率67％。
实施例3
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的2-羟基吡嗪钠的制备的制备方法如下：
将243kg氨水(28％)加入500L反应釜中，启动搅拌，于-5℃将氯乙酸甲酯54kg缓慢滴加到反应体系中，于-5℃保温反应2小时，然后于20℃反应8h后，排除余氨，升温至60℃，进行减压蒸馏，浓缩反应液至1.08/50℃(或更高，但不要有晶体出现)，降温至0℃，同时滴加40kg的氢氧化钠(50％)水溶液，和72.5kg40％的乙二醛溶液，加毕，于0℃保温反应1小时，20～25℃，保温反应2小时。保温反应结束后，减压蒸馏，浓缩反应液至粘稠， 然后冷却到0～5℃搅拌结晶1小时、离心、干燥，得2-羟基吡嗪钠，收率64％。
实施例4
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤2-氯吡嗪的制备的制备方法如下：
将103kg三氯氧磷和1.34kg N，N，-二甲氨基吡啶加入到500L反应釜中，缓慢升温至80℃。加入72kg羟基吡嗪钠，于100℃回流反应2小时。保温后将反应液降温至室温，然后将其缓慢加入到将100kg冰水中进行水解，然后用30％的氢氧化钠溶液调节PH值至pH＝7～8，蒸馏，收集97～104℃的馏分。蒸馏结束后将馏分转入萃取釜中进行分层，分出下层(无色透明或白色浑浊)为产品61.5kg，收率94％(HPLC含量≥98％，KF测水分≤2％)。
实施例5
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤2-氯吡嗪的制备的制备方法如下：
将103kg三氯氧磷和1.34kg N，N，-二甲氨基吡啶加入到500L反应釜中，缓慢升温至100℃。加入72kg羟基吡嗪钠，于100℃回流反应2小时。保温后将反应液降温至室温，然后将其缓慢加入到将100kg冰水中进行水解，然后用30％的氢氧化钠溶液调节PH值至pH＝7～8，蒸馏，收集97～104℃的馏分。蒸馏结束后将馏分转入萃取釜中进行分层，分出下层(无色透明或白色浑浊)为产品61.5kg，收率93.5％(HPLC含量≥98％，水分≤2％)。
实施例6
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的2，6-二氯吡嗪制备方法如 下：
将114kg2-氯吡嗪，42.5kg二甲基甲酰胺，3kg三乙胺加入到500L反应釜中，缓慢升温至75℃左右。通入氯气72kg，然后于75℃保温反应3h，反应结束后加入150kg水，与60℃搅拌1h，然后降温至5～10℃固化结晶，离心干燥，得类白色2，6-二氯吡嗪120kg，收率为80％(HPLC含量≥98％，KF测水分≤1％)。
Claims (2)
1.一种2，6二氯吡嗪的工业化生产方法，其特征在于，包括如下步骤：
A、2-羟基吡嗪钠的制备
将氨水冷却至0℃以下，滴加氯乙酸甲酯，保温2h，然后于20℃反应8h，减压浓缩至反应液相对密度达1.08，得氨基乙酰胺，反应液冷却至0℃，并保持0℃以下依次滴加氢氧化钠溶液与乙二醛，加毕，反应30min，于25℃保温2h，减压浓缩，冷却结晶，过滤，干燥，得2-羟基吡嗪钠；
B、2-氯吡嗪的制备
将2-羟基吡嗪钠、催化剂和三氯氧磷充分混合，搅拌升温至80℃，保温反应2h，然后回收三氯氧磷，将剩余物缓慢加入到水中，用片碱中和，蒸馏得2-氯吡嗪，收率93％；所述催化剂为N，N-二甲氨基吡啶；所述物料重量比为：2-羟基吡嗪钠∶三氯氧磷∶催化剂＝10∶112∶1.1；
C、2，6一二氯吡嗪制备
将2-氯吡嗪、催化剂和DMF加入到特制氯化反应釜中充分混合，搅拌升温至100℃，缓慢通入氯气进行氧化，氯化结束后保温反应2h，然后加入水搅拌1h，将反应液冷却至20℃使2，6-二氯吡嗪从反应液中充分结晶，离心即得2，6-二氯吡嗪，收率85％；所述催化剂为三乙胺；所述物料重量比为：2-氯吡嗪∶二甲基甲酰胺∶催化剂∶氯气＝114∶42.5∶3∶72。
2.根据权利要求1所述的一种2，6-二氯吡嗪的工业化生产方法，其特征在于，A、2-羟基吡嗪钠的制备步骤中所述的物料重量比为：28％浓氨水∶氯乙酸甲酯∶氢氧化钠∶40％乙二醛＝243∶54∶40∶72.5。
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