WO2010087117A1 - ジクロロピラジン誘導体の製造方法 - Google Patents

ジクロロピラジン誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2010087117A1
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乗松直樹
来島広哲
狩野琢哉
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    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to a dichloropyrazine derivative useful as an intermediate for agricultural medicine and a method for producing a hydroxypyrazine derivative which is an intermediate for the production.
  • a compound represented by the formula (IV) is known as a compound that exhibits an effect on various viruses, particularly influenza viruses.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 4 represents an optionally protected hydroxyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom, an acyl group, or a carbamoylalkyl group.
  • the 6-position fluorine-substituted pyrazinecarboxamide derivative represented by the formula (V) (in parentheses indicates a tautomer) has strong anti-influenza activity and is excellent as an antiviral agent (see Patent Document 1). ).
  • Patent Document 1 Several manufacturing methods are described in Patent Document 1. Among them, the production method represented by the following reaction process is relatively excellent in yield.
  • An object of the present invention is to provide a method for efficiently producing a dichloropyrazine derivative represented by a compound represented by the formula (VIII) at low cost without undergoing a nitration reaction.
  • Another object of the present invention is to provide a method for efficiently and inexpensively producing a hydroxypyrazine derivative, which is an intermediate for producing the dichloropyrazine derivative.
  • R 1 represents a halogen atom
  • R 2 represents a nitrile group, an N unsubstituted or N substituted carbamoyl group, an ester group, or a carboxyl group.
  • R 21 represents a nitrile group, an N unsubstituted or N substituted carbamoyl group, an ester group, a carboxyl group, or a group in which the functional group of R 2 is changed in the chlorination step.
  • the hydroxypyrazine derivative represented by the formula (I) is a compound obtained by reacting the pyrazine derivative represented by the formula (III) with a halogenating agent, according to the above ⁇ 1>.
  • a method for producing a dichloropyrazine derivative is a method for producing a dichloropyrazine derivative.
  • a dichloropyrazine derivative useful as an intermediate of agricultural medicine such as an antiviral agent and a hydroxypyrazine derivative which is a production intermediate of the dichloropyrazine derivative can be easily obtained at a low yield. Can do.
  • the method for producing a dichloropyrazine derivative of the present invention includes reacting a hydroxypyrazine derivative represented by the formula (I) with a chlorinating agent.
  • R 1 is a halogen atom.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Of these, a bromine atom or a chlorine atom is preferred.
  • R 2 is a nitrile group (a group represented by —CN), an N unsubstituted or N substituted carbamoyl group, an ester group, or a carboxyl group. Of these, N unsubstituted or N substituted carbamoyl groups are preferred.
  • the N unsubstituted carbamoyl group is a group represented by —CONH 2 . Only one or two N substituents may be included in the N-substituted carbamoyl group. That is, the N-substituted carbamoyl group is a group represented by —CONHR 31 or —CONR 31 R 311 .
  • the N substituents R 31 and R 311 in the group represented by —CONR 31 R 311 may be the same or different.
  • the N substituent R 31 or R 311 is not particularly limited, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • Alkyl groups such as; halogenoalkyl groups such as chloromethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, chloroethyl group; benzyl group, 4-methoxybenzyl group, 2,4-dimethoxybenzyl group, diphenylmethyl group, trityl group, phenethyl
  • An aralkyl group such as a methoxymethyl group; an aralkyloxyalkyl group such as a benzyloxymethyl group; a substituted siloxyalkyl group such as a t-butyldimethylsiloxymethyl group; a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an iso Propoxy group, butoxy group, iso
  • An alkoxy group such as a toxyl group, a t-butoxy group, a pentyloxy group and a hexyloxy group; an aralkyloxy group such as a benz
  • the ester group is a group represented by —COOR 32 .
  • the substituent R 32 is not particularly limited, and examples thereof include alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group; Examples thereof include halogenoalkyl groups such as chloromethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group and chloroethyl group.
  • the carboxyl group is one in which R 32 is a hydrogen atom.
  • the hydroxypyrazine derivative represented by the formula (I) is not particularly limited by its production method, but is preferably obtained by the production method of the hydroxypyrazine derivative of the present invention described later.
  • chlorinating agents chlorine alone (chlorine molecule), N-chlorosuccinimide, phosphorus pentachloride, phosphoryl chloride, phosphorus oxychloride, thionyl chloride, phosgene, diphosgene, triphosgene, hypochlorite, cyanuric chloride, 1, Examples include 3-dialkyl-2-chloroimidazolinium chloride and 2-chloro-1,3-dimethylbenzimidazolium chloride. Of these, dehydrating chlorinating agents such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, phosgene, diphosgene or triphosgene are particularly preferred.
  • the amount of the chlorinating agent used is usually 2 to 10 mol, preferably 2 to 5 mol, per 1 mol of the hydroxypyrazine derivative represented by the formula (I).
  • the reaction between the hydroxypyrazine derivative represented by the formula (I) and the chlorinating agent is usually carried out without solvent or in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert and does not adversely affect the chlorination reaction.
  • ester solvents such as ethyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate
  • ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone
  • n-pentane n-hexane, cyclohexane, methylcyclohexane, n-heptane, etc.
  • Saturated hydrocarbon solvents of nitriles such as acetonitrile and benzonitrile; ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane; sulfur-containing solvents such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; N Amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and hexamethylphosphoramide; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc.
  • hydrocarbon solvent benzene, toluene, and aromatic hydrocarbon solvents such as monochlorobenzene and the like. These solvents can be used alone or in combination of two or more. Of these solvents, nitrile solvents and aromatic hydrocarbon solvents are preferred. When the solvent is used, the amount of the solvent used is usually 0.001 to 100 parts by mass with respect to 1 part by mass of the hydroxypyrazine derivative represented by the formula (I).
  • the above reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • a base examples include alkylamines such as trimethylamine, diethylamine, triethylamine, diisopropylamine and diisopropylethylamine; arylamines such as aniline and N, N-dimethylaniline; pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7 -Heterocyclic amines such as -ene (DBU) and 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN); and inorganic bases such as sodium carbonate and potassium carbonate.
  • alkylamines such as trimethylamine, diethylamine, triethylamine, diisopropylamine and diisopropylethylamine
  • arylamines such as aniline and N, N-dimethylaniline
  • pyridine 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7 -Hetero
  • tertiary alkylamines or heterocyclic amines are preferable, and triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like are particularly preferable.
  • the amount of the base to be used is generally 2 to 10 mol, preferably 2 to 5 mol, per 1 mol of the hydroxypyrazine derivative represented by the formula (I).
  • the reaction temperature is usually in the range of 0 ° C. to 200 ° C., preferably 50 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction scale, but is usually 5 minutes to several days.
  • the purification means is not particularly limited, and known and conventional means such as distillation, recrystallization or column chromatography can be used.
  • R 21 is a nitrile group, an N-unsubstituted or N-substituted carbamoyl group, an ester group, a carboxyl group, or a functional group of R 2 changed in the chlorination step.
  • R 21 may be changed to a nitrile group by the chlorination step.
  • the hydroxypyrazine derivative represented by the formula (I) is preferably produced by the following method. That is, the method for producing a hydroxypyrazine derivative of the present invention includes reacting a pyrazine derivative represented by the formula (III) with a halogenating agent.
  • R 2 is a nitrile group, an N unsubstituted or N substituted carbamoyl group, an ester group, or a carboxyl group.
  • R 2 in formula (III) can be selected from those corresponding to R 2 in formula (I) representing the target hydroxypyrazine derivative.
  • M is a cationic species capable of forming a salt.
  • n is a number corresponding to the valence of M, and can usually be represented by an integer. For example, when the valence of M is 1, n is 1, and when the valence of M is 2, n is 2.
  • M is a cation species formed from a metal element belonging to Group I of the Periodic Table, a metal element belonging to Group IIa, or a metal element belonging to Group IIIa; formed from a transition metal element such as iron or copper Cationic species; ammonium salt; trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, 1 -Cationic species formed from organic bases such as phenamine, N, N'-dibenzylethylenediamine and hydrazine.
  • the “cationic species formed from” means a cationic species in which the metal element or the organic base is ionized. Of these, cationic species formed from metal elements belonging to Group I, Group IIa or Group IIIa of the periodic table are preferred.
  • the metal elements belonging to Group I are metal elements called lithium metals (lithium, sodium, potassium, rubidium, and cesium). Of these, sodium or potassium is preferred.
  • Metal elements belonging to Group IIa are beryllium, magnesium, calcium, strontium, barium and radium. Of these, magnesium or calcium is preferred.
  • Metal elements belonging to Group IIIa are boron, aluminum, gallium, indium, and thallium, and boron or aluminum is particularly preferable.
  • M a cationic species formed from an alkali metal element is more preferable, and a cationic species formed from sodium or potassium is particularly preferable.
  • halogenating agents chlorine alone (chlorine molecule), bromine alone (bromine molecule), iodine alone (iodine molecule), N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, phosphorus pentachloride, phosphoryl chloride, phosphorus oxychloride , Thionyl chloride, hypochlorite, hypobromite, cyanuric chloride, bis (2,4,6-trimethylpyridine) bromonium hexafluorophosphate, bis (2,4,6-trimethylpyridine) iodonium Examples include hexafluorophosphate, 1,3-dialkyl-2-halogenoimidazolinium halides, 2-chloro-1,3-dimethylbenzimidazolium chloride.
  • the amount of the halogenating agent to be used is generally 1 to 5 mol, preferably 1.1 to 2 mol, per 1 mol of the pyrazine derivative represented by the formula (III).
  • the reaction between the pyrazine derivative represented by the formula (III) and the halogenating agent is usually performed in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert and does not adversely affect the halogenation reaction.
  • water acetic acid
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol
  • ester solvents such as ethyl acetate, isopropyl acetate and n-butyl acetate
  • ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone and cyclohexanone
  • n -Saturated hydrocarbon solvents such as pentane, n-hexane, cyclohexane, methylcyclohexane, n-heptane
  • nitrile solvents such as acetonitrile and benzonitrile
  • diethyl ether diisopropyl
  • Ether solvents sulfur-containing solvents such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and hexamethylphosphoramide
  • the medium include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane. These solvents can be used alone or in combination of two or more.
  • alcohol solvents, ester solvents, nitrile solvents, and the like are preferable, and two or more mixed solvents including alcohol solvents are particularly preferable from the viewpoint of the solubility of the pyrazine derivative represented by the formula (III).
  • the amount of the solvent used is usually 0.001 to 100 parts by mass with respect to 1 part by mass of the pyrazine derivative represented by the formula (III).
  • the reaction temperature is usually in the range of ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction scale, but is usually 5 minutes to several days.
  • the purification means is not particularly limited, and known and conventional means such as distillation, recrystallization or column chromatography can be used.
  • the pyrazine derivative represented by the formula (III) As described above, according to the present invention, by reacting the pyrazine derivative represented by the formula (III), that is, the pyrazine derivative (III) as a salt having the cationic species M, with the halogenating agent, The hydroxypyrazine derivative represented by I) can be produced efficiently. Further, by reacting the hydroxypyrazine derivative represented by the formula (I) with a chlorinating agent, a dichloropyrazine derivative represented by the formula (II) useful as a production intermediate for an antiviral agent or the like is obtained.
  • a fluorinated compound represented by the compound represented by the formula (IX) By fluorinating the dichloropyrazine derivative represented by the formula (II) obtained by the production method of the present invention, for example, a fluorinated compound represented by the compound represented by the formula (IX) can be obtained. . Then, the fluorinated compound is hydroxylated, and, for example, when the group corresponding to R 21 is a nitrile group, the nitrile group is amidated to be typified by a compound represented by the formula (XI) Compounds and the like can be obtained.
  • the pyrazine derivative represented by the formula (III) can be easily obtained by a known method, a method described in Examples, a method according to these methods, or a combination thereof.
  • HPLC analysis Pump: LC-10ATvp, detector: SPD-10Avp, thermostatic chamber: CTO-10ACvp, chromatopack: CR-8A, manufactured by Shimadzu Corporation; [ 1 H-NMR measurement] FT-NMR, JNM-AL400, manufactured by JEOL Ltd.
  • Step 1 Synthesis of sodium 2-carbamoylpyrazine-3-hydroxylate 231.5 g of 18% aqueous sodium hydroxide solution was cooled to ⁇ 10 ° C., and 97.3 g of 2-aminomalonic acid diamide was suspended therein. Next, 148.4 g of 40% aqueous glyoxal solution was added dropwise over 40 minutes. After completion of the dropwise addition, the reaction mixture was stirred at ⁇ 5 ° C. for 1 hour, warmed to 22 ° C. and further stirred for 3 hours. After cooling to 5 ° C.
  • the solid product was collected by filtration, washed with 166 ml of 80% acetonitrile aqueous solution, then with 166 ml of acetonitrile, and 149.0 g of sodium 2-carbamoylpyrazine-3-hydroxylate (yield 92.0). %).
  • Step 2 Synthesis of 6-bromo-3-hydroxypyrazine-2-carboxamide
  • 149.0 g of sodium 2-carbamoylpyrazine-3-hydroxylate obtained in Step 1 above was suspended. I let you. Next, 152.8 g of bromine was added dropwise at 15 to 24 ° C. over 8 minutes, and the mixture was stirred at 20 to 24 ° C. for 1 hour. After cooling to 0 ° C., 1529 ml of water was added dropwise, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour after completion of the dropwise addition. The solid product was collected by filtration and washed with 765 ml of water to obtain 126.0 g of 6-bromo-3-hydroxypyrazine-2-carboxamide (yield 75.6%).
  • Example 3 Synthesis of 3,6-dichloropyrazine-2-carbonitrile 2.18 g of 6-bromo-3-hydroxypyrazine-2-carboxamide was suspended in 10 ml of monochlorobenzene, and 6.13 g of phosphorus oxychloride was added. The mixture was heated to 60 ° C. and stirred at 60 ° C. for 30 minutes. Next, 3.88 g of diisopropylethylamine was added dropwise over 10 minutes. The mixture was further stirred at 90 to 100 ° C. for 2.5 hours. After cooling to room temperature, 20 ml of toluene was added to the reaction mixture, and the mixture was distilled off under reduced pressure.
  • Step 1 Synthesis of 6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxamide
  • Step 1 Synthesis of 3,6-difluoropyrazine-2-carbonitrile
  • Toluene was distilled off at normal pressure.
  • 40 ml of toluene was added and the water in the system was removed by distilling off again.
  • Step 2 Synthesis of 6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carbonitrile 19.92 g of a toluene solution of 3,6-difluoropyrazine-2-carbonitrile at a concentration of 12.7% to 18 ml of dimethyl sulfoxide, 9 ml of water, and 2.95 g of sodium acetate was added sequentially. The mixture was warmed to 50 ° C. and stirred for 7 hours. Next, the mixture was cooled to room temperature, and 9 ml of water and concentrated hydrochloric acid were added to adjust the pH to 2.5. 54 ml of ethyl acetate was added for liquid separation. The extracted organic layer was washed with 18 ml of water and then with 10% brine.
  • Step 3 Synthesis of 6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxamide 14.39 g of concentrated sulfuric acid was added to 3.45 g of oil of 6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carbonitrile, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours. Stir. The reaction mixture was added dropwise over 4 minutes to 44.5 ml of water cooled to 3 ° C. After completion of dropping, the mixture was stirred at 10 ° C. or lower for 20 minutes. 10.17 g of an aqueous 28% sodium hydroxide solution was added dropwise over 15 minutes. After completion of dropping, the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The solid product was collected by filtration and washed with 18 ml of water to give 2.22 g (92.3% yield) of 6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxamide.
  • a dichloropyrazine derivative useful as an intermediate of agricultural medicine such as an antiviral agent and a hydroxypyrazine derivative which is an intermediate of the dichloropyrazine derivative can be easily obtained at a low yield. it can.

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Abstract

　本発明は、式（III）（Ｒ2はニトリル基、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基、エステル基、またはカルボキシル基を表し、Ｍは塩を形成しうるカチオン種を表し、ｎはＭの価数に対応する数を表す。）で表されるピラジン誘導体とハロゲン化剤とを反応させて、式（Ｉ）（Ｒ1はハロゲン原子）で表されるヒドロキシピラジン誘導体を製造する方法；およびヒドロキシピラジン誘導体（Ｉ）と塩素化剤とを反応させることによって式（II）（Ｒ21はニトリル基、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基、エステル基、もしくはカルボキシル基、またはＲ2の官能基が塩素化工程で変化した基を表す。）で表されるジクロロピラジン誘導体を製造する方法に関する。本発明によれば、ジクロロピラジン誘導体を安価に効率よく製造する方法およびジクロロピラジン誘導体の製造中間体であるヒドロキシピラジン誘導体を安価に効率よく製造することができる。

Description

ジクロロピラジン誘導体の製造方法
　本発明は、農医薬の中間体として有用なジクロロピラジン誘導体およびその製造中間体であるヒドロキシピラジン誘導体の製造方法に関する。
　本願は、２００９年１月２８日に日本に出願された特願２００９－０１６２２１号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　各種のウイルス、特にインフルエンザウイルスに卓効を示す化合物として式（IV）で表される化合物が知られている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 （式中、Ｒ3は、水素原子、またはハロゲン原子を表し、Ｒ4は、保護されていてもよい水酸基を表し、Ｒ5は、水素原子、アシル基、またはカルバモイルアルキル基を表す。）
　中でも式（Ｖ）で表される６位フッ素置換のピラジンカルボキサミド誘導体（括弧内は互変異性体を示す。）は、抗インフルエンザ活性が強く、抗ウイルス剤として優れている（特許文献１を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 　その製造方法は、特許文献１にいくつか記載されている。中でも下記反応工程で表される製造方法が比較的収率に優れたものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
ＷＯ０１／６０８３４
　しかしながら、上記反応工程には、爆発の危険性があるニトロ化反応（式（VI）で表される化合物から式(VII)で表される化合物への反応）が含まれているため、工業的に製造するには防爆設備等を要し、安価に製造するには不向きである。
　本発明の目的は、ニトロ化反応を経ないで式（VIII）で表される化合物に代表されるジクロロピラジン誘導体を安価に効率よく製造する方法を提供することである。
　本発明の別の目的は、前記ジクロロピラジン誘導体の製造中間体であるヒドロキシピラジン誘導体を安価に効率よく製造する方法を提供することである。
　本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、化合物（VI）の塩を臭素化すると容易に臭素化体が得られ、この臭素化体を塩素化剤と反応させると、高収率で式（VIII）で表される化合物に変換できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち本発明は以下に記載する発明である。
〈１〉　式（Ｉ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体と塩素化剤とを反応させることを含む式（II）で表されるジクロロピラジン誘導体の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、Ｒ1は、ハロゲン原子を表し、Ｒ2は、ニトリル基、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基、エステル基、またはカルボキシル基を表す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｒ21は、ニトリル基、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基、エステル基、もしくはカルボキシル基、またはＲ2の官能基が塩素化工程で変化した基を表す。）
〈２〉　式（III）で表されるピラジン誘導体とハロゲン化剤とを反応させることを含む式（Ｉ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ｒ2は、ニトリル基、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基、エステル基、またはカルボキシル基を表し、Ｍは、塩を形成しうるカチオン種を表し、ｎはＭの価数に対応する数を表す。）
〈３〉　Ｍが、周期律表第Ｉ族、第IIａ族または第IIIａ族に属する金属元素から形成されたカチオン種である、前記〈２〉に記載のヒドロキシピラジン誘導体の製造方法。
〈４〉　式（Ｉ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体が、式（III）で表されるピラジン誘導体とハロゲン化剤とを反応させることによって得られた化合物である、前記〈１〉に記載のジクロロピラジン誘導体の製造方法。
　本発明の製造方法は、爆発の危険性があるニトロ化反応を含まないので、工業的な製造においても防爆設備等を要せずに行うことができる。本発明の製造方法によれば、抗ウイルス剤などの農医薬の中間体として有用なジクロロピラジン誘導体および該ジクロロピラジン誘導体の製造中間体であるヒドロキシピラジン誘導体を安価に容易に高収率で得ることができる。
　以下に、本発明のジクロロピラジン誘導体の製造方法およびその製造中間体であるヒドロキシピラジン誘導体の製造方法を詳細に説明する。
〈ジクロロピラジン誘導体の製造方法〉
　本発明のジクロロピラジン誘導体の製造方法は、式（Ｉ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体と塩素化剤とを反応させることを含むものである。
　式（Ｉ）において、Ｒ1は、ハロゲン原子である。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。これらのうち、臭素原子または塩素原子などが好ましい。
　式（Ｉ）において、Ｒ2は、ニトリル基（－ＣＮで表される基）、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基、エステル基、またはカルボキシル基である。これらのうち、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基が好ましい。
　Ｎ無置換カルバモイル基とは－ＣＯＮＨ2で表される基である。Ｎ置換カルバモイル基を構成するＮ置換基は、一つだけであってもよいし、二つであってもよい。すなわち、Ｎ置換カルバモイル基とは－ＣＯＮＨＲ３１または－ＣＯＮＲ３１Ｒ３１１で表される基である。－ＣＯＮＲ３１Ｒ３１１で表される基のＮ置換基Ｒ３１およびＲ３１１は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。Ｎ置換基Ｒ３１またはＲ３１１としては、特に制限されないが、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのアルキル基；　クロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロエチル基などのハロゲノアルキル基；　ベンジル基、４－メトキシベンジル基、２，４－ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、フェネチル基などのアラルキル基；　メトキシメチル基などのアルコキシアルキル基；　ベンジルオキシメチル基などのアラルキルオキシアルキル基；　ｔ－ブチルジメチルシロキシメチル基などの置換シロキシアルキル基；　メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などのアルコキシ基；　ベンジルオキシ基、ジフェニルメチルオキシ基、トリチルオキシ基などのアラルキルオキシ基；　ｔ－ブチルジメチルシリル基などの置換シリル基；　フェニル基、ナフチル基、インダニル基、インデニル基、４－メトキシフェニル基、４－メトキシメチルフェニル基、２－メトキシ－１－ナフチル基、２－ピリジル基などのアリール基；　ホルミル基、アセチル基、ブチリル基、エチルカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアシル基などが挙げられる。また、Ｒ３１およびＲ３１１は、任意に結合して、隣接するＮ原子とともに環を形成してもよい。
　エステル基とは－ＣＯＯＲ３２で表される基である。置換基Ｒ３２は、特に制限されないが、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのアルキル基；クロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロエチル基などのハロゲノアルキル基などが挙げられる。カルボキシル基はＲ３２が水素原子となったものである。
　式（Ｉ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体は、その製造方法によって特に限定されないが、後述する本発明のヒドロキシピラジン誘導体の製造方法によって得ることが好ましい。
　塩素化剤としては、塩素の単体（塩素分子）、Ｎ－クロロスクシンイミド、五塩化リン、塩化ホスホリル、オキシ塩化リン、塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、次亜塩素酸塩、塩化シアヌル、１，３－ジアルキル－２－クロロイミダゾリニウムクロリド、２－クロロ－１，３－ジメチルベンズイミダゾリウム－クロリド等が挙げられる。これらのうち、オキシ塩化リン、塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンなどの脱水塩素化剤が特に好ましい。
　塩素化剤の使用量は、式（Ｉ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体１モルに対して、通常２～１０モル、好ましくは２～５モルである。
　式（Ｉ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体と塩素化剤との反応は、通常、無溶媒もしくは溶媒中で行われる。
　溶媒としては、塩素化反応に対して悪影響を及ぼさない不活性なものであれば、特に制限されない。例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン系溶媒；ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｎ－ヘプタンなどの飽和炭化水素系溶媒；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホランなどの含イオウ溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド、ヘキサメチルホスホロアミドなどのアミド系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒などが挙げられる。これらの溶媒は１種単独でもしくは２種以上を組み合わせて用いることができる。これら溶媒のうち、ニトリル系溶媒および芳香族炭化水素系溶媒などが好ましい。
　溶媒が用いられる場合の溶媒の使用量は、式（Ｉ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体１質量部に対して、通常０．００１～１００質量部である。
　上記反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい。
　塩基としては、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン；アニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなどのアリールアミン；ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）などの複素環状アミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基などが挙げられる。これらのうち、三級アルキルアミンまたは複素環状アミンが好ましく、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが特に好ましい。
　塩基の使用量は、式（Ｉ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体１モルに対して、通常２～１０モル、好ましくは２～５モルである。
　反応温度は、通常０℃～２００℃の範囲、好ましくは５０℃～１５０℃である。反応時間は反応規模に応じて変わるが、通常５分間～数日間である。
　反応終了後は、通常の後処理操作または生成物の精製を行うことができる。精製手段は特に制限されず、蒸留、再結晶またはカラムクロマトグラフィー等の公知慣用の手段を用いることができる。
　以上の方法によって、式（II）で表されるジクロロピラジン誘導体が得られる。なお、式（II）中のＲ21は、ニトリル基、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基、エステル基、もしくはカルボキシル基、またはＲ2の官能基が塩素化工程で変化したものである。例えば、官能基Ｒ2がカルバモイル基であるとき、前記の塩素化工程によって、Ｒ21としてニトリル基に変化することがある。
〈ヒドロキシピラジン誘導体の製造方法〉
　本発明の製造方法の出発原料、式（Ｉ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体は、以下の方法によって製造することが好ましい。
　すなわち、本発明のヒドロキシピラジン誘導体の製造方法は、式（III）で表されるピラジン誘導体とハロゲン化剤とを反応させることを含むものである。
　式（III）において、Ｒ2は、ニトリル基、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基、エステル基、またはカルボキシル基である。式(III)中のＲ2は、目的とするヒドロキシピラジン誘導体を表す式（Ｉ）中のＲ2に対応するものの中から選択できる。
　Ｍは、塩を形成しうるカチオン種である。ｎはＭの価数に対応する数であり、通常、整数によって表すことができる。例えばＭの価数が１のときは、ｎは１であり、Ｍの価数が２のときは、ｎは２である。
　Ｍとしては、周期律表第Ｉ族に属する金属元素、第IIａ族に属する金属元素、または第IIIａ族に属する金属元素から形成されたカチオン種；鉄、銅等の遷移金属元素から形成されたカチオン種；アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ヒドラジン等の有機塩基から形成されたカチオン種などが挙げられる。ここで、「から形成されたカチオン種」とは、前記金属元素または有機塩基がイオン化されたカチオン種を意味する。
　これらのうち、周期律表第Ｉ族、第IIａ族または第IIIａ族に属する金属元素から形成されたカチオン種などが好ましい。
　第Ｉ族に属する金属元素はアルカリ金属と呼ばれる金属元素（リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、およびセシウム）である。これらのうち、ナトリウムまたはカリウムなどが好ましい。
　第IIａ族に属する金属元素は、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、ラジウムである。これらのうち、マグネシウムまたはカルシウムなどが好ましい。
　第IIIａ族に属する金属元素は、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、インジウム、タリウムであり、特にホウ素またはアルミニウムが好ましい。
　これらのなかでも、Ｍとしては、アルカリ金属元素から形成されたカチオン種がより好ましく、ナトリウムまたはカリウムなどから形成されたカチオン種が特に好ましい。
　ハロゲン化剤としては、塩素の単体（塩素分子）、臭素の単体（臭素分子）、ヨウ素の単体（ヨウ素分子）、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、五塩化リン、塩化ホスホリル、オキシ塩化リン、塩化チオニル、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸塩、塩化シアヌル、ビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ブロモニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、ビス（２，４，６－トリメチルピリジン）イオドニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、１，３－ジアルキル－２－ハロゲノイミダゾリニウムハロゲニド類、２－クロロ－１，３－ジメチルベンズイミダゾリウム－クロリドなどが挙げられる。これらのうち、塩素の単体または臭素の単体が好ましく、特に臭素が好ましい。
　ハロゲン化剤の使用量は、式（III）で表されるピラジン誘導体１モルに対して、通常１～５モル、好ましくは１．１～２モルである。
　式（III）で表されるピラジン誘導体とハロゲン化剤との反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、ハロゲン化反応に対して悪影響を及ぼさない不活性なものであれば、特に制限されない。例えば、水；酢酸；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン系溶媒；ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｎ－ヘプタンなどの飽和炭化水素系溶媒；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホランなどの含イオウ溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド、ヘキサメチルホスホロアミドなどのアミド系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒などが挙げられる。これらの溶媒は１種単独でもしくは２種以上を組み合わせて用いることができる。
　これら溶媒のうち、アルコール系溶媒、エステル系溶媒およびニトリル系溶媒などが好ましく、式（III）で表されるピラジン誘導体の溶解度の観点からアルコール系溶媒を含む２種以上の混合溶媒が特に好ましい。
　溶媒の使用量は、式（III）で表されるピラジン誘導体１質量部に対して、通常０．００１～１００質量部である。
　反応温度は、通常－２０℃～１００℃の範囲、好ましくは０℃～５０℃である。反応時間は反応規模に応じて変わるが、通常５分間～数日間である。
　反応終了後は、通常の後処理操作または生成物の精製を行うことができる。精製手段は特に制限されず、蒸留、再結晶またはカラムクロマトグラフィー等の公知慣用の手段を用いることができる。
　以上のように、本発明によれば、式（III）で表されるピラジン誘導体、すなわち、カチオン種Ｍを有する塩としてのピラジン誘導体（III）とハロゲン化剤とを反応させることによって、式（Ｉ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体を効率よく製造できる。さらに、式（Ｉ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体と塩素化剤とを反応させることによって、抗ウイルス剤等の製造中間体として有用な式（II）で表されるジクロロピラジン誘導体が得られる。
　本発明の製造方法で得られる式（II）で表されるジクロロピラジン誘導体を、フッ素化することによって、例えば、式（IX）で表される化合物に代表されるフッ素化化合物を得ることができる。そして前記フッ素化化合物をヒドロキシル化し、さらに、例えば、Ｒ２１に相当する基がニトリル基であるときは、前記ニトリル基をアミド化することによって、式（XI）で表される化合物に代表される化合物等を得ることができる。
　式（III）で表されるピラジン誘導体は、公知の方法、実施例に記載する方法もしくはこれらに準じる方法により、またはこれらを適宜組み合わせることにより、容易に入手することができる。
　以下に、実施例を示して、本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明は実施例に限定されるものではない。
　実施例において行った、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析および1Ｈ－ＮＭＲ測定に使用した機器は次の通りである。
〔ＨＰＬＣ分析〕　ポンプ：ＬＣ－１０ＡＴｖｐ、検知器：ＳＰＤ－１０Ａｖｐ、恒温槽：ＣＴＯ－１０ＡＣｖｐ、クロマトパック：ＣＲ－８Ａ、島津製作所社製；
〔1Ｈ－ＮＭＲ測定〕　ＦＴ－ＮＭＲ、　ＪＮＭ－ＡＬ４００、日本電子社製
実施例１
６－ブロモ－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミドの合成（１）
工程１：ナトリウム　２－カルバモイルピラジン－３－ヒドロキシレートの合成
　１８％水酸化ナトリウム水溶液２３１．５ｇを－１０℃に冷却し、それに２－アミノマロン酸ジアミド９７．３ｇを懸濁させた。次いで、４０％グリオキサール水溶液１４８．４ｇを４０分間掛けて滴下した。滴下終了後、該反応混合物を－５℃で１時間撹拌し、２２℃に加温してさらに３時間撹拌した。５℃以下に冷却して固体生成物を濾取し、８０％アセトニトリル水溶液１６６ｍｌで洗浄し、次いでアセトニトリル１６６ｍｌで洗浄し、ナトリウム　２－カルバモイルピラジン－３－ヒドロキシレート１４９．０ｇ（収率９２．０％）を得た。
工程２：６－ブロモ－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミドの合成
　メタノール１５３ｍｌとアセトニトリル６１２ｍｌの混合液に、上記工程１で得られたナトリウム　２－カルバモイルピラジン－３－ヒドロキシレート１４９．０ｇを懸濁させた。次いで、１５～２４℃で臭素１５２．８ｇを８分間掛けて滴下し、２０～２４℃で１時間撹拌した。０℃に冷却して、水１５２９ｍｌを滴下し、滴下終了後０℃にて１時間撹拌した。固体生成物を濾取して水７６５ｍｌで洗浄し、６－ブロモ－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド１２６．０ｇ（収率７５．６％）を得た。
実施例２
６－ブロモ－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミドの合成（２）
　メタノール２０ｍｌと酢酸エチル８０ｍｌの混合液に、ナトリウム　２－カルバモイルピラジン－３－ヒドロキシレート１．６２ｇを懸濁させた。次いで、１６～１７℃で臭素２．１６ｇを１０分間掛けて滴下し、１８～１９℃で１時間撹拌した。水２０ｍｌを添加して、さらに１５分間撹拌した。次いで４０℃で、残液の重量が１６．８ｇになるまで減圧濃縮した。５℃に冷却し、固体生成物を濾取した。水４０ｍｌで洗浄し、６－ブロモ－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド１．６４ｇ（収率７５．２％）を得た。
比較例１
６－ブロモ－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミドの合成（３）
　アセトニトリル１０ｍｌに３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド１３９ｍｇを懸濁させた。０℃に冷却し、臭素０．２８ｇを添加して、０℃で２時間撹拌し、室温で２．５時間撹拌し、そして４０℃で１．５時間撹拌した。反応液をＨＰＬＣで分析したところ、６－ブロモ－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミドと３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミドの総面積比は１：１０．５であった。
実施例３
３，６－ジクロロピラジン－２－カルボニトリルの合成
　モノクロロベンゼン１０ｍｌに６－ブロモ－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド２．１８ｇを懸濁させ、オキシ塩化リン６．１３ｇを添加した。６０℃に加温し、６０℃で３０分間撹拌した。次いでジイソプロピルエチルアミン３．８８ｇを１０分間掛けて滴下した。９０～１００℃でさらに２．５時間撹拌した。室温に冷まし、反応混合物にトルエン２０ｍｌを添加し、減圧留去した。留出物が留出しなくなるまで濃縮し、残液にトルエン２０ｍｌと水１０ｍｌを添加して、４０℃で２．５時間撹拌し、次いで分液を行った。有機層を、水で洗浄し、５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで１０％食塩水で洗浄して、３，６－ジクロロピラジン－２－カルボニトリルのトルエン溶液を得た。ＨＰＬＣを用いた定量分析によると、３，６－ジクロロピラジン－２－カルボニトリルの純分収量は１．４４ｇ（収率８３．０％）であった。
参考例
６－フルオロ－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミドの合成
工程１：３，６－ジフルオロピラジン－２－カルボニトリルの合成
　トルエン４０ｍｌとジメチルスルホキシド２０ｍｌの混合液に、フッ化カリウム３．４９ｇとテトラブチルアンモニウムブロマイド１．３３ｇを懸濁させた。常圧でトルエンを留去した。次いでトルエン４０ｍｌを添加し、再度留去することによって系中の水分を除去した。濃度２４．７％の３，６－ジクロロピラジン－２－カルボニトリルのトルエン溶液１４．０８ｇを添加し、６０℃で２．５時間撹拌した。次いでトルエン２０ｍｌと水３０ｍｌを添加し、分液した。有機層を水２０ｍｌで洗浄し、水２０ｍｌと濃塩酸を添加してｐＨを１．６に調整し、分液した。５％食塩水２０ｍｌで洗浄した。得られた有機層をＨＰＬＣで定量分析したところ、３，６－ジフルオロピラジン－２－カルボニトリルの純分収量は２．６０ｇ（収率９２．３％）であった。
工程２：６－フルオロ－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボニトリルの合成
　濃度１２．７％の３，６－ジフルオロピラジン－２－カルボニトリルのトルエン溶液１９．９２ｇにジメチルスルホキシド１８ｍｌ、水９ｍｌ、および酢酸ナトリウム２．９５ｇを順次添加した。この混合物を５０℃に加温し、７時間撹拌した。次いで室温に冷まし、水９ｍｌと濃塩酸を添加してｐＨを２．５に調整した。酢酸エチル５４ｍｌを添加して分液した。取り出した有機層を水１８ｍｌで洗浄し、次いで１０％食塩水で洗浄した。各水層を酢酸エチル１８ｍｌで抽出して得た有機層を、最初の有機層と合わせ、酢酸エチルを減圧留去し、オイル状の６－フルオロ－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボニトリル３．４５ｇを得た。
工程３：６－フルオロ－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミドの合成
　６－フルオロ－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボニトリルのオイル３．４５ｇに濃硫酸１４．３９ｇを添加し、５０℃で４時間撹拌した。３℃に冷却した水４４．５ｍｌに前記反応混合物を２０分間掛けて滴下した。滴下終了後、１０℃以下で２０分間撹拌した。濃度２８％の水酸化ナトリウム水溶液１０．１７ｇを１５分間掛けて滴下した。滴下終了後、同温度で３０分間撹拌した。固体生成物を濾取し、水１８ｍｌで洗浄して、６－フルオロ－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミド２．２２ｇ（収率９２．３％）を得た。
　本発明の製造方法は、爆発の危険性があるニトロ化反応が含まれていないので、工業的な製造においても防爆設備等を要せずに行うことができる。本発明の製造方法によれば、抗ウイルス剤などの農医薬の中間体として有用なジクロロピラジン誘導体および該ジクロロピラジン誘導体の中間体であるヒドロキシピラジン誘導体を安価に容易に高収率で得ることができる。

Claims (4)

  1. 　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｒ1は、ハロゲン原子を表し、Ｒ2は、ニトリル基、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基、エステル基、またはカルボキシル基を表す。）で表されるヒドロキシピラジン誘導体と塩素化剤とを反応させることを含む
    式（II）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ｒ21は、ニトリル基、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基、エステル基、もしくはカルボキシル基、またはＲ2の官能基が塩素化工程で変化した基を表す。）で表されるジクロロピラジン誘導体の製造方法。
  2. 　式（III）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、Ｒ2は、ニトリル基、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基、エステル基、またはカルボキシル基を表し、Ｍは、塩を形成しうるカチオン種を表し、ｎはＭの価数に対応する数を表す。）で表されるピラジン誘導体とハロゲン化剤とを反応させることを含む式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、Ｒ1は、ハロゲン原子を表し、Ｒ2は、ニトリル基、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基、エステル基、またはカルボキシル基を表す。）で表されるヒドロキシピラジン誘導体の製造方法。
  3. 　Ｍが、周期律表第Ｉ族、第IIａ族または第IIIａ族に属する金属元素から形成されたカチオン種である、請求項２に記載のヒドロキシピラジン誘導体の製造方法。
  4. 　式（Ｉ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体が、
    　式（III）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （式中、Ｒ2は、ニトリル基、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基、エステル基、またはカルボキシル基を表し、Ｍは、塩を形成しうるカチオン種を表し、ｎはＭの価数に対応する数を表す。）で表されるピラジン誘導体とハロゲン化剤とを反応させることによって得られた化合物である、請求項１に記載のジクロロピラジン誘導体の製造方法。
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