KR20110096177A - 디클로로피라진 유도체의 제조 방법 - Google Patents

디클로로피라진 유도체의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20110096177A
KR20110096177A KR1020117017186A KR20117017186A KR20110096177A KR 20110096177 A KR20110096177 A KR 20110096177A KR 1020117017186 A KR1020117017186 A KR 1020117017186A KR 20117017186 A KR20117017186 A KR 20117017186A KR 20110096177 A KR20110096177 A KR 20110096177A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
formula
derivative
hydroxypyrazine
dichloropyrazine
Prior art date
Application number
KR1020117017186A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101297541B1 (ko
Inventor
다미오 하라
나오키 노리마츠
히로아키 구루시마
다쿠야 가노
Original Assignee
닛뽕소다 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42395383&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20110096177(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 닛뽕소다 가부시키가이샤 filed Critical 닛뽕소다 가부시키가이샤
Publication of KR20110096177A publication Critical patent/KR20110096177A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101297541B1 publication Critical patent/KR101297541B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/60—1,4-Diazines; Hydrogenated 1,4-diazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/16—Halogen atoms; Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 식 (Ⅲ) (R2 는 니트릴기, N 비치환 혹은 N 치환 카르바모일기, 에스테르기, 또는 카르복실기를 나타내고, M 은 염을 형성할 수 있는 카티온종을 나타내고, n 은 M 의 가수에 대응하는 수를 나타낸다) 으로 나타내는 피라진 유도체와 할로겐화제를 반응시켜, 식 (Ⅰ) (R1 은 할로겐 원자) 로 나타내는 하이드록시피라진 유도체를 제조하는 방법 ； 및 하이드록시피라진 유도체 (Ⅰ) 과 염소화제를 반응시키는 것에 의해 식 (Ⅱ) (R21 은 니트릴기, N 비치환 혹은 N 치환 카르바모일기, 에스테르기, 혹은 카르복실기, 또는 R2 의 관능기가 염소화 공정에서 변화된 기를 나타낸다) 로 나타내는 디클로로피라진 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의하면, 디클로로피라진 유도체를 저렴하고 효율적으로 제조하는 방법 및 디클로로피라진 유도체의 제조 중간체인 하이드록시피라진 유도체를 저렴하고 효율적으로 제조할 수 있다.

Description

디클로로피라진 유도체의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING DICHLOROPYRAZINE DERIVATIVE}
본 발명은 농의약의 중간체로서 유용한 디클로로피라진 유도체 및 그 제조 중간체인 하이드록시피라진 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
본원은 2009년 1월 28일에 일본에 출원된 일본 특허출원 2009-016221호에 기초하여 우선권을 주장하고, 그 내용을 여기에 원용한다.
각종 바이러스, 특히 인풀루엔자 바이러스에 탁월한 효과를 나타내는 화합물로서 식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물이 알려져 있다.
[화학식 1]
Figure pct00001
(식 중, R3 은 수소 원자, 또는 할로겐 원자를 나타내고, R4 는 보호되어 있어도 되는 수산기를 나타내고, R5 는 수소 원자, 아실기, 또는 카르바모일알킬기를 나타낸다)
그 중에서도 식 (Ⅴ) 로 나타내는 6 위치 불소 치환의 피라진카르복사미드 유도체 (괄호 안은 호변 이성체를 나타낸다) 는, 항인풀루엔자 활성이 강하여, 항바이러스제로서 우수하다 (특허문헌 1 을 참조).
[화학식 2]
Figure pct00002
그 제조 방법은 특허문헌 1 에 몇 가지 기재되어 있다. 그 중에서도 하기 반응 공정으로 나타내는 제조 방법이 비교적 수율이 우수한 것이다.
[화학식 3]
Figure pct00003
WO01/60834
그러나, 상기 반응 공정에는, 폭발의 위험성이 있는 니트로화 반응 (식 (Ⅵ) 으로 나타내는 화합물 내지 식 (Ⅶ) 로 나타내는 화합물에 대한 반응) 이 포함되어 있기 때문에, 공업적으로 제조하기 위해서는 방폭 설비 등을 필요로 하여, 저렴하게 제조하기에는 적합하지 않다.
본 발명의 목적은 니트로화 반응을 거치지 않고 식 (Ⅷ) 로 나타내는 화합물로 대표되는 디클로로피라진 유도체를 저렴하고 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 디클로로피라진 유도체의 제조 중간체인 하이드록시피라진 유도체를 저렴하고 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 화합물 (Ⅵ) 의 염을 브롬화하면 용이하게 브롬화체가 얻어지고, 이 브롬화체를 염소화제와 반응시키면, 고수율로 식 (Ⅷ) 로 나타내는 화합물로 변환할 수 있는 것을 알아내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉 본 발명은 이하에 기재하는 발명이다.
〈1〉 식 (Ⅰ) 로 나타내는 하이드록시피라진 유도체와 염소화제를 반응시키는 것을 포함하는 식 (Ⅱ) 로 나타내는 디클로로피라진 유도체의 제조 방법.
[화학식 4]
Figure pct00004
(식 중, R1 은 할로겐 원자를 나타내고, R2 는 니트릴기, N 비치환 혹은 N 치환 카르바모일기, 에스테르기, 또는 카르복실기를 나타낸다)
[화학식 5]
Figure pct00005
(식 중, R21 은 니트릴기, N 비치환 혹은 N 치환 카르바모일기, 에스테르기, 혹은 카르복실기, 또는 R2 의 관능기가 염소화 공정에서 변화된 기를 나타낸다)
〈2〉 식 (Ⅲ) 으로 나타내는 피라진 유도체와 할로겐화제를 반응시키는 것을 포함하는 식 (Ⅰ) 로 나타내는 하이드록시피라진 유도체의 제조 방법.
[화학식 6]
Figure pct00006
(식 중, R2 는 니트릴기, N 비치환 혹은 N 치환 카르바모일기, 에스테르기, 또는 카르복실기를 나타내고, M 은 염을 형성할 수 있는 카티온종을 나타내고, n 은 M 의 가수에 대응하는 수를 나타낸다)
〈3〉 M 이 주기율표 제 Ⅰ 족, 제 Ⅱa 족 또는 제 Ⅲa 족에 속하는 금속 원소로 형성된 카티온종인, 상기〈2〉에 기재된 하이드록시피라진 유도체의 제조 방법.
〈4〉 식 (Ⅰ) 로 나타내는 하이드록시피라진 유도체가, 식 (Ⅲ) 으로 나타내는 피라진 유도체와 할로겐화제를 반응시키는 것에 의해 얻어진 화합물인, 상기〈1〉에 기재된 디클로로피라진 유도체의 제조 방법.
본 발명의 제조 방법은 폭발의 위험성이 있는 니트로화 반응을 포함하지 않기 때문에, 공업적인 제조에 있어서도 방폭 설비 등을 필요로 하지 않고 실시할 수 있다. 본 발명의 제조 방법에 의하면, 항바이러스제 등의 농의약의 중간체로서 유용한 디클로로피라진 유도체 및 그 디클로로피라진 유도체의 제조 중간체인 하이드록시피라진 유도체를 저렴하고 용이하게 고수율로 얻을 수 있다.
이하에, 본 발명의 디클로로피라진 유도체의 제조 방법 및 그 제조 중간체인 하이드록시피라진 유도체의 제조 방법을 상세하게 설명한다.
〈디클로로피라진 유도체의 제조 방법〉
본 발명의 디클로로피라진 유도체의 제조 방법은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 하이드록시피라진 유도체와 염소화제를 반응시키는 것을 포함하는 것이다.
식 (Ⅰ) 에 있어서, R1 은 할로겐 원자이다. 할로겐 원자로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다. 이들 중, 브롬 원자 또는 염소 원자 등이 바람직하다.
식 (Ⅰ) 에 있어서, R2 는 니트릴기 (-CN 으로 나타내는 기), N 비치환 혹은 N 치환 카르바모일기, 에스테르기, 또는 카르복실기이다. 이들 중, N 비치환 혹은 N 치환 카르바모일기가 바람직하다.
N 비치환 카르바모일기란 -CONH2 로 나타내는 기이다. N 치환 카르바모일기를 구성하는 N 치환기는, 1 개만이어도 되고 2 개이어도 된다. 즉, N 치환 카르바모일기란 -CONHR31 또는 -CONR31R311 로 나타내는 기이다. -CONR31R311 로 나타내는 기의 N 치환기 R31 및 R311 은, 동일하여도 되고 상이하여도 된다. N 치환기R31 또는 R311 로는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등의 알킬기 ; 클로로메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 클로로에틸기 등의 할로게노알킬기 ; 벤질기, 4-메톡시벤질기, 2,4-디메톡시벤질기, 디페닐메틸기, 트리틸기, 페네틸기 등의 아르알킬기 ; 메톡시메틸기 등의 알콕시알킬기 ; 벤질옥시메틸기 등의 아르알킬옥시알킬기 ; t-부틸디메틸실록시메틸기 등의 치환 실록시알킬기 ; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, t-부톡시기, 펜틸옥시기, 헥실옥시기 등의 알콕시기 ; 벤질옥시기, 디페닐메틸옥시기, 트리틸옥시기 등의 아르알킬옥시기 ; t-부틸디메틸실릴기 등의 치환 실릴기 ; 페닐기, 나프틸기, 인다닐기, 인데닐기, 4-메톡시페닐기, 4-메톡시메틸페닐기, 2-메톡시-1-나프틸기, 2-피리딜기 등의 아릴기 ; 포르밀기, 아세틸기, 부티릴기, 에틸카르보닐기, 트리클로로에톡시카르보닐기, 트리플루오로아세틸기, t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등의 아실기 등을 들 수 있다. 또, R31 및 R311 은 임의로 결합하여, 인접하는 N 원자와 함께 고리를 형성하여도 된다.
에스테르기는 -COOR32 로 나타내는 기이다. 치환기 R32 는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등의 알킬기 ; 클로로메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 클로로에틸기 등의 할로게노알킬기 등을 들 수 있다. 카르복실기는 R32 가 수소 원자로 된 것이다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 하이드록시피라진 유도체는, 그 제조 방법에 따라 특별히 한정되지 않지만, 후술하는 본 발명의 하이드록시피라진 유도체의 제조 방법에 의해 얻는 것이 바람직하다.
염소화제로는, 염소의 단체 (염소 분자), N-클로로숙신이미드, 5염화인, 염화포스포릴, 옥시염화인, 염화티오닐, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 차아염소산염, 염화시아눌, 1,3-디알킬-2-클로로이미다졸리늄클로라이드, 2-클로로-1,3-디메틸벤즈이미다졸륨-클로라이드 등을 들 수 있다. 이들 중, 옥시염화인, 염화티오닐, 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐 등의 탈수 염소화제가 특히 바람직하다.
염소화제의 사용량은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 하이드록시피라진 유도체 1 몰에 대해, 통상적으로 2 ∼ 10 몰, 바람직하게는 2 ∼ 5 몰이다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 하이드록시피라진 유도체와 염소화제의 반응은, 통상적으로 무용매 혹은 용매 중에서 행해진다.
용매로는, 염소화 반응에 대해 악영향을 미치지 않는 불활성인 것이면, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 아세트산 n-부틸 등의 에스테르계 용매 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 시클로헥사논 등의 케톤계 용매 ; n-펜탄, n-헥산, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, n-헵탄 등의 포화 탄화수소계 용매 ; 아세토니트릴, 벤조니트릴 등의 니트릴계 용매 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매 ; 디메틸술폭사이드, 술포란 등의 함황 용매 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드, 헥사메틸포스포로아미드 등의 아미드계 용매 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매 ; 벤젠, 톨루엔, 모노클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소계 용매 등을 들 수 있다. 이들 용매는 1 종 단독으로 혹은 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 이들 용매 중, 니트릴계 용매 및 방향족 탄화수소계 용매 등이 바람직하다.
용매가 사용되는 경우의 용매의 사용량은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 하이드록시피라진 유도체 1 질량부에 대해, 통상적으로 0.001 ∼ 100 질량부이다.
상기 반응은 염기의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다.
염기로는, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민 등의 알킬아민 ; 아닐린, N,N-디메틸아닐린 등의 아릴아민 ; 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN) 등의 복소고리형 아민 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기 등을 들 수 있다. 이들 중, 3 급 알킬아민 또는 복소고리형 아민이 바람직하고, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등이 특히 바람직하다.
염기의 사용량은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 하이드록시피라진 유도체 1 몰에 대해, 통상적으로 2 ∼ 10 몰, 바람직하게는 2 ∼ 5 몰이다.
반응 온도는, 통상적으로 0 ℃ ∼ 200 ℃ 의 범위, 바람직하게는 50 ℃ ∼ 150 ℃ 이다. 반응 시간은 반응 규모에 따라 바뀌는데, 통상적으로 5 분간 ∼ 수 일간이다.
반응 종료 후에는, 통상적인 후처리 조작 또는 생성물의 정제를 실시할 수 있다. 정제 수단은 특별히 제한되지 않고, 증류, 재결정 또는 칼럼 크로마토그래피 등의 공지 관용의 수단을 사용할 수 있다.
이상의 방법에 의해, 식 (Ⅱ) 로 나타내는 디클로로피라진 유도체가 얻어진다. 또한, 식 (Ⅱ) 중의 R21 은 니트릴기, N 비치환 혹은 N 치환 카르바모일기, 에스테르기, 혹은 카르복실기, 또는 R2 의 관능기가 염소화 공정에서 변화된 것이다. 예를 들어, 관능기 R2 가 카르바모일기일 때, 상기 염소화 공정에 의해, R21 로서 니트릴기로 변화되는 경우가 있다.
〈하이드록시피라진 유도체의 제조 방법〉
본 발명의 제조 방법의 출발 원료, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 하이드록시피라진 유도체는, 이하의 방법에 의해 제조하는 것이 바람직하다.
즉, 본 발명의 하이드록시피라진 유도체의 제조 방법은, 식 (Ⅲ) 으로 나타내는 피라진 유도체와 할로겐화제를 반응시키는 것을 포함하는 것이다.
식 (Ⅲ) 에 있어서, R2 는 니트릴기, N 비치환 혹은 N 치환 카르바모일기, 에스테르기, 또는 카르복실기이다. 식 (Ⅲ) 중의 R2 는, 목적으로 하는 하이드록시피라진 유도체를 나타내는 식 (Ⅰ) 중의 R2 에 대응하는 것 중에서 선택할 수 있다.
M 은 염을 형성할 수 있는 카티온종이다. n 은 M 의 가수에 대응하는 수이고, 통상적으로 정수에 의해 나타낼 수 있다. 예를 들어 M 의 가수가 1 일 때에는 n 은 1 이고, M 의 가수가 2 일 때에는 n 은 2 이다.
M 으로는, 주기율표 제 Ⅰ 족에 속하는 금속 원소, 제 Ⅱa 족에 속하는 금속 원소, 또는 제 Ⅲa 족에 속하는 금속 원소로 형성된 카티온종 ; 철, 구리 등의 천이 금속 원소로 형성된 카티온종 ; 암모늄염 ; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 히드라진 등의 유기 염기로 형성된 카티온종 등을 들 수 있다. 여기서, 「로 형성된 카티온종」이란, 상기 금속 원소 또는 유기 염기가 이온화된 카티온종을 의미한다.
이들 중, 주기율표 제 Ⅰ 족, 제 Ⅱa 족 또는 제 Ⅲa 족에 속하는 금속 원소로 형성된 카티온종 등이 바람직하다.
제 Ⅰ 족에 속하는 금속 원소는 알칼리 금속으로 불리는 금속 원소 (리튬, 나트륨, 칼륨, 루비듐, 및 세슘) 이다. 이들 중, 나트륨 또는 칼륨 등이 바람직하다.
제 Ⅱa 족에 속하는 금속 원소는, 베릴륨, 마그네슘, 칼슘, 스트론튬, 바륨, 라듐이다. 이들 중, 마그네슘 또는 칼슘 등이 바람직하다.
제 Ⅲa 족에 속하는 금속 원소는, 붕소, 알루미늄, 갈륨, 인듐, 탈륨이고, 특히 붕소 또는 알루미늄이 바람직하다.
이들 중에서도, M 으로는, 알칼리 금속 원소로 형성된 카티온종이 보다 바람직하고, 나트륨 또는 칼륨 등으로 형성된 카티온종이 특히 바람직하다.
할로겐화제로는, 염소의 단체 (염소 분자), 브롬의 단체 (브롬 분자), 요오드의 단체 (요오드 분자), N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, 5염화인, 염화포스포릴, 옥시염화인, 염화티오닐, 차아염소산염, 차아브롬산염, 염화시아눌, 비스(2,4,6-트리메틸피리딘)브로모늄·헥사플루오로포스페이트, 비스(2,4,6-트리 메틸피리딘)아이오도늄·헥사플루오로포스페이트, 1,3-디알킬-2-할로게노이미다졸리늄할로게니드류, 2-클로로-1,3-디메틸벤즈이미다졸륨-클로라이드 등을 들 수 있다. 이들 중, 염소의 단체 또는 브롬의 단체가 바람직하고, 특히 브롬이 바람직하다.
할로겐화제의 사용량은, 식 (Ⅲ) 으로 나타내는 피라진 유도체 1 몰에 대해, 통상적으로 1 ∼ 5 몰, 바람직하게는 1.1 ∼ 2 몰이다.
식 (Ⅲ) 으로 나타내는 피라진 유도체와 할로겐화제의 반응은, 통상적으로 용매 중에서 행해진다. 용매로는, 할로겐화 반응에 대해 악영향을 미치지 않는 불활성인 것이면, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 물 ; 아세트산 ; 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올계 용매 ; 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 아세트산 n-부틸 등의 에스테르계 용매 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 시클로헥사논 등의 케톤계 용매 ; n-펜탄, n-헥산, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, n-헵탄 등의 포화 탄화수소계 용매 ; 아세토니트릴, 벤조니트릴 등의 니트릴계 용매 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매 ; 디메틸술폭사이드, 술포란 등의 함황 용매 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드, 헥사메틸포스포로아미드 등의 아미드계 용매 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐 화 탄화수소계 용매 등을 들 수 있다. 이들 용매는 1 종 단독으로 혹은 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
이들 용매 중, 알코올계 용매, 에스테르계 용매 및 니트릴계 용매 등이 바람직하고, 식 (Ⅲ) 으로 나타내는 피라진 유도체의 용해도의 관점에서 알코올계 용매를 포함하는 2 종 이상의 혼합 용매가 특히 바람직하다.
용매의 사용량은 식 (Ⅲ) 으로 나타내는 피라진 유도체 1 질량부에 대해, 통상적으로 0.001 ∼ 100 질량부이다.
반응 온도는 통상적으로 -20 ℃ ∼ 100 ℃ 의 범위, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 50 ℃ 이다. 반응 시간은 반응 규모에 따라 바뀌는데, 통상적으로 5 분간 ∼ 수 일간이다.
반응 종료 후에는, 통상적인 후처리 조작 또는 생성물의 정제를 실시할 수 있다. 정제 수단은 특별히 제한되지 않고, 증류, 재결정 또는 칼럼 크로마토그래피 등의 공지 관용의 수단을 사용할 수 있다.
이상과 같이, 본 발명에 의하면, 식 (Ⅲ) 으로 나타내는 피라진 유도체, 즉, 카티온종 M 을 갖는 염으로서의 피라진 유도체 (Ⅲ) 과 할로겐화제를 반응시키는 것에 의해, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 하이드록시피라진 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다. 또한, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 하이드록시피라진 유도체와 염소화제를 반응시키는 것에 의해, 항바이러스제 등의 제조 중간체로서 유용한 식 (Ⅱ) 로 나타내는 디클로로피라진 유도체가 얻어진다.
본 발명의 제조 방법으로 얻어지는 식 (Ⅱ) 로 나타내는 디클로로피라진 유도체를, 불소화하는 것에 의해, 예를 들어, 식 (Ⅸ) 로 나타내는 화합물로 대표되는 불소화 화합물을 얻을 수 있다. 그리고 상기 불소화 화합물을 하이드록실화하고, 또한, 예를 들어, R21 에 상당하는 기가 니트릴기일 때는, 상기 니트릴기를 아미드화하는 것에 의해, 식 (XI) 로 나타내는 화합물로 대표되는 화합물 등을 얻을 수 있다.
식 (Ⅲ) 으로 나타내는 피라진 유도체는, 공지된 방법, 실시예에 기재하는 방법 혹은 이들에 준하는 방법에 의해, 또는 이들을 적절히 조합함으로써 용이하게 입수할 수 있다.
실시예
이하에, 실시예를 나타내어 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 단, 본 발명은 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예에서 실시한 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 분석 및 1H-NMR 측정에 사용한 기기는 다음과 같다.
〔HPLC 분석〕 펌프 : LC-10ATvp, 검지기 : SPD-10Avp, 항온조 : CTO-10ACvp, 크로마토 팩 : CR-8A, 시마즈 제작소사 제조 ;
〔1H-NMR 측정〕 FT-NMR, JNM-AL400, 니혼덴시사 제조
실시예 1
6- 브로모 -3- 하이드록시피라진 -2- 카르복사미드의 합성 (1)
공정 1 : 나트륨 2-카르바모일피라진-3-하이드록시레이트의 합성
18 ％ 수산화나트륨 수용액 231.5 g 을 -10 ℃ 로 냉각시켜, 거기에 2-아미노말론산디아미드 97.3 g 을 현탁시켰다. 이어서, 40 ％ 글리옥살 수용액 148.4 g 을 40 분간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 그 반응 혼합물을 -5 ℃ 에서 1 시간 교반하고, 22 ℃ 로 가온하여 다시 3 시간 교반하였다. 5 ℃ 이하로 냉각시켜 고체 생성물을 여과 채취하여, 80 ％ 아세토니트릴 수용액 166 ㎖ 로 세정하고, 이어서 아세토니트릴 166 ㎖ 로 세정하여, 나트륨 2-카르바모일피라진-3-하이드록시레이트 149.0 g (수율 92.0 ％) 을 얻었다.
공정 2 : 6-브로모-3-하이드록시피라진-2-카르복사미드의 합성
메탄올 153 ㎖ 와 아세토니트릴 612 ㎖ 의 혼합액에, 상기 공정 1 에서 얻어진 나트륨 2-카르바모일피라진-3-하이드록시레이트 149.0 g 을 현탁시켰다. 이어서, 15 ∼ 24 ℃ 에서 브롬 152.8 g 을 8 분간에 걸쳐 적하하고, 20 ∼ 24 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 0 ℃ 로 냉각시켜, 물 1529 ㎖ 를 적하하고, 적하 종료 후 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 고체 생성물을 여과 채취하여 물 765 ㎖ 로 세정하여, 6-브로모-3-하이드록시피라진-2-카르복사미드 126.0 g (수율 75.6 ％) 을 얻었다.
실시예 2
6- 브로모 -3- 하이드록시피라진 -2- 카르복사미드의 합성 (2)
메탄올 20 ㎖ 와 아세트산에틸 80 ㎖ 의 혼합액에, 나트륨 2-카르바모일피라진-3-하이드록시레이트 1.62 g 을 현탁시켰다. 이어서, 16 ∼ 17 ℃ 에서 브롬 2.16 g 을 10 분간에 걸쳐 적하하고, 18 ∼ 19 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 물 20 ㎖ 를 첨가하고, 다시 15 분간 교반하였다. 이어서 40 ℃ 에서, 잔류액의 중량이 16.8 g 이 될 때까지 감압 농축시켰다. 5 ℃ 로 냉각시켜, 고체 생성물을 여과 채취하였다. 물 40 ㎖ 로 세정하여, 6-브로모-3-하이드록시피라진-2-카르복사미드 1.64 g (수율 75.2 ％) 을 얻었다.
비교예 1
6- 브로모 -3- 하이드록시피라진 -2- 카르복사미드의 합성 (3)
아세토니트릴 10 ㎖ 에 3-하이드록시피라진-2-카르복사미드 139 ㎎ 을 현탁시켰다. 0 ℃ 로 냉각시켜, 브롬 0.28 g 을 첨가하여, 0 ℃ 에서 2 시간 교반하고, 실온에서 2.5 시간 교반하고, 그리고 40 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 HPLC 로 분석한 결과, 6-브로모-3-하이드록시피라진-2-카르복사미드와 3-하이드록시피라진-2-카르복사미드의 총면적비는 1 : 10.5 였다.
실시예 3
3,6- 디클로로피라진 -2- 카르보니트릴의 합성
모노클로로벤젠 10 ㎖ 에 6-브로모-3-하이드록시피라진-2-카르복사미드 2.18 g 을 현탁시켜, 옥시염화인 6.13 g 을 첨가하였다. 60 ℃ 로 가온하여, 60 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 이어서 디이소프로필에틸아민 3.88 g 을 10 분간에 걸쳐 적하하였다. 90 ∼ 100 ℃ 에서 다시 2.5 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시켜, 반응 혼합물에 톨루엔 20 ㎖ 를 첨가하고, 감압 증류 제거하였다. 유출물이 유출되지 않게 될 때까지 농축시키고, 잔류액에 톨루엔 20 ㎖ 와 물 10 ㎖ 를 첨가하여, 40 ℃ 에서 2.5 시간 교반하고, 이어서 분액을 실시하였다. 유기층을, 물로 세정하고, 5 ％ 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 이어서 10 ％ 식염수로 세정하여, 3,6-디클로로피라진-2-카르보니트릴의 톨루엔 용액을 얻었다. HPLC 를 사용한 정량 분석에 의하면, 3,6-디클로로피라진-2-카르보니트릴의 순분수량은 1.44 g (수율 83.0 ％) 이었다.
참고예
6- 플루오로 -3- 하이드록시피라진 -2- 카르복사미드의 합성
공정 1 : 3,6-디플루오로피라진-2-카르보니트릴의 합성
톨루엔 40 ㎖ 와 디메틸술폭사이드 20 ㎖ 의 혼합액에, 불화칼륨 3.49 g 과 테트라부틸암모늄브로마이드 1.33 g 을 현탁시켰다. 상압에서 톨루엔을 증류 제거하였다. 이어서 톨루엔 40 ㎖ 를 첨가하고, 다시 증류 제거함으로써 계 중의 수분을 제거하였다. 농도 24.7 ％ 의 3,6-디클로로피라진-2-카르보니트릴의 톨루엔 용액 14.08 g 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 2.5 시간 교반하였다. 이어서 톨루엔 20 ㎖ 와 물 30 ㎖ 를 첨가하여 분액하였다. 유기층을 물 20 ㎖ 로 세정하고, 물 20 ㎖ 와 진한 염산을 첨가하여 pH 를 1.6 으로 조정하여 분액하였다. 5 ％ 식염수 20 ㎖ 로 세정하였다. 얻어진 유기층을 HPLC 로 정량 분석한 결과, 3,6-디플루오로피라진-2-카르보니트릴의 순분수량은 2.60 g (수율 92.3 ％) 이었다.
공정 2 : 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴의 합성
농도 12.7 ％ 의 3,6-디플루오로피라진-2-카르보니트릴의 톨루엔 용액 19.92 g 에 디메틸술폭사이드 18 ㎖, 물 9 ㎖, 및 아세트산나트륨 2.95 g 을 순차 첨가하였다. 이 혼합물을 50 ℃ 로 가온하여, 7 시간 교반하였다. 이어서 실온으로 냉각시켜, 물 9 ㎖ 와 진한 염산을 첨가하여 pH 를 2.5 로 조정하였다. 아세트산에틸 54 ㎖ 를 첨가하여 분액하였다. 취출한 유기층을 물 18 ㎖ 로 세정하고, 이어서 10 ％ 식염수로 세정하였다. 각 수층을 아세트산에틸 18 ㎖ 로 추출하여 얻은 유기층을, 최초의 유기층과 합하여 아세트산에틸을 감압 증류 제거하여, 오일 형상의 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴 3.45 g 을 얻었다.
공정 3 : 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사미드의 합성
6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르보니트릴의 오일 3.45 g 에 진한 황산 14.39 g 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 3 ℃ 로 냉각시킨 물 44.5 ㎖ 에 상기 반응 혼합물을 20 분간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 10 ℃ 이하에서 20 분간 교반하였다. 농도 28 ％ 의 수산화나트륨 수용액 10.17 g 을 15 분간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 동 온도에서 30 분간 교반하였다. 고체 생성물을 여과 채취하여, 물 18 ㎖ 로 세정하여, 6-플루오로-3-하이드록시피라진-2-카르복사미드 2.22 g (수율 92.3 ％) 을 얻었다.
산업상 이용가능성
본 발명의 제조 방법은, 폭발의 위험성이 있는 니트로화 반응이 포함되어 있지 않기 때문에, 공업적인 제조에 있어서도 방폭 설비 등을 필요로 하지 않고 실시할 수 있다. 본 발명의 제조 방법에 의하면, 항바이러스제 등의 농의약의 중간체로서 유용한 디클로로피라진 유도체 및 그 디클로로피라진 유도체의 중간체인 하이드록시피라진 유도체를 저렴하고 용이하게 고수율로 얻을 수 있다.

Claims (4)

  1. 식 (Ⅰ)
    [화학식 7]
    Figure pct00007

    (식 중, R1 은 할로겐 원자를 나타내고, R2 는 니트릴기, N 비치환 혹은 N 치환 카르바모일기, 에스테르기, 또는 카르복실기를 나타낸다) 로 나타내는 하이드록시피라진 유도체와 염소화제를 반응시키는 것을 포함하는
    식 (Ⅱ)
    [화학식 8]
    Figure pct00008

    (식 중, R21 은 니트릴기, N 비치환 혹은 N 치환 카르바모일기, 에스테르기, 혹은 카르복실기, 또는 R2 의 관능기가 염소화 공정에서 변화된 기를 나타낸다) 로 나타내는 디클로로피라진 유도체의 제조 방법.
  2. 식 (Ⅲ)
    [화학식 9]
    Figure pct00009

    (식 중, R2 는 니트릴기, N 비치환 혹은 N 치환 카르바모일기, 에스테르기, 또는 카르복실기를 나타내고, M 은 염을 형성할 수 있는 카티온종을 나타내고, n 은 M 의 가수에 대응하는 수를 나타낸다) 으로 나타내는 피라진 유도체와 할로겐화제를 반응시키는 것을 포함하는 식 (Ⅰ)
    [화학식 10]
    Figure pct00010

    (식 중, R1 은 할로겐 원자를 나타내고, R2 는 니트릴기, N 비치환 혹은 N 치환 카르바모일기, 에스테르기, 또는 카르복실기를 나타낸다) 로 나타내는 하이드록시피라진 유도체의 제조 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    M 이 주기율표 제 Ⅰ 족, 제 Ⅱa 족 또는 제 Ⅲa 족에 속하는 금속 원소로 형성된 카티온종인 하이드록시피라진 유도체의 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    식 (Ⅰ) 로 나타내는 하이드록시피라진 유도체가,
    식 (Ⅲ)
    [화학식 11]
    Figure pct00011

    (식 중, R2 는 니트릴기, N 비치환 혹은 N 치환 카르바모일기, 에스테르기, 또는 카르복실기를 나타내고, M 은 염을 형성할 수 있는 카티온종을 나타내고, n 은 M 의 가수에 대응하는 수를 나타낸다) 으로 나타내는 피라진 유도체와 할로겐화제를 반응시키는 것에 의해 얻어진 화합물인 디클로로피라진 유도체의 제조 방법.
KR1020117017186A 2009-01-28 2010-01-14 디클로로피라진 유도체의 제조 방법 KR101297541B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2009-016221 2009-01-28
JP2009016221 2009-01-28
PCT/JP2010/000177 WO2010087117A1 (ja) 2009-01-28 2010-01-14 ジクロロピラジン誘導体の製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110096177A true KR20110096177A (ko) 2011-08-29
KR101297541B1 KR101297541B1 (ko) 2013-08-14

Family

ID=42395383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117017186A KR101297541B1 (ko) 2009-01-28 2010-01-14 디클로로피라진 유도체의 제조 방법

Country Status (6)

Country Link
US (2) US8586741B2 (ko)
EP (1) EP2392566B1 (ko)
JP (1) JP5385309B2 (ko)
KR (1) KR101297541B1 (ko)
CN (1) CN102307865B (ko)
WO (1) WO2010087117A1 (ko)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5739618B2 (ja) * 2009-03-18 2015-06-24 富山化学工業株式会社 ３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの製造法
CN102603658B (zh) * 2011-10-18 2014-04-30 山东齐都药业有限公司 6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法
CN102603657B (zh) * 2011-10-18 2015-02-04 山东齐都药业有限公司 6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法
CN103288763B (zh) * 2013-06-20 2015-06-03 郑州福源动物药业有限公司 一种2,6-二氯吡嗪的工业化生产方法
PL3309149T3 (pl) * 2015-06-09 2021-10-25 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Kryształ 6-bromo-3-hydroksy-2-pirazynokarboksamidu i sposób jego wytwarzania
CN104914185B (zh) * 2015-06-10 2016-09-21 山东省药学科学院 一种法匹拉韦中有关物质的hplc测定方法
CN106588786B (zh) * 2015-10-14 2019-03-08 山东省药学科学院 一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法
CN106478528A (zh) * 2016-08-26 2017-03-08 武汉工程大学 法匹拉韦的合成工艺
CN113248450B (zh) * 2020-02-07 2024-04-12 北京四环制药有限公司 一种法匹拉韦的制备方法
CN111471025A (zh) * 2020-03-26 2020-07-31 兰州康寓信生物科技有限公司 一种法匹拉韦中间体及法匹拉韦的合成方法
CN113735785B (zh) * 2020-05-28 2023-10-13 南京桦冠生物技术有限公司 3,6-二氯吡嗪-2-甲腈的制备方法
CN113735784A (zh) * 2020-05-28 2021-12-03 南京桦冠生物技术有限公司 6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法
CN111675663A (zh) * 2020-06-11 2020-09-18 杭州煌森生物科技有限公司 一种法匹拉韦的制备方法
WO2021250705A1 (en) * 2020-06-12 2021-12-16 Council Of Scientific And Industrial Research (An Indian Registered Body Incorporated Under The Regn. Of Soc. Act (Act Xxi Of 1860)) A process for preparation of 3,6-dichlorocyano pyrazine, 3,6-dioxopiperazine derivatives and production of favipiravir thereof
WO2022029585A1 (en) * 2020-08-01 2022-02-10 Ocimum Labs Private Limited Improved process for the preparation of a compound useful as anti-viral compound
CN111978263B (zh) * 2020-09-10 2023-05-26 长沙创新药物工业技术研究院有限公司 一种法匹拉韦及其中间体的制备方法
CN112851589B (zh) * 2021-01-25 2022-10-11 山东邹平大展新材料有限公司 一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1256588B1 (en) 2000-02-16 2005-02-02 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel pyrazine derivatives or salts thereof, pharmaceutical compositions containing the derivatives or the salts and intermediates for the preparation of both
CN100390153C (zh) * 2000-02-16 2008-05-28 富山化学工业株式会社 用于制备吡嗪衍生物的中间体
JP2009016221A (ja) 2007-07-05 2009-01-22 Sumitomo Electric Ind Ltd ソリッドケーブル

Also Published As

Publication number Publication date
JP5385309B2 (ja) 2014-01-08
EP2392566A4 (en) 2013-06-26
KR101297541B1 (ko) 2013-08-14
EP2392566A1 (en) 2011-12-07
US20110275817A1 (en) 2011-11-10
CN102307865B (zh) 2015-04-01
US8835636B2 (en) 2014-09-16
EP2392566B1 (en) 2016-03-02
CN102307865A (zh) 2012-01-04
JPWO2010087117A1 (ja) 2012-08-02
US20140024832A1 (en) 2014-01-23
US8586741B2 (en) 2013-11-19
WO2010087117A1 (ja) 2010-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101297541B1 (ko) 디클로로피라진 유도체의 제조 방법
JP3007190B2 (ja) ２−クロロ−５−メチルピリジンの製造法
TWI695824B (zh) 製備３-氯-２-乙烯基苯基磺酸酯之方法
KR101863621B1 (ko) 디티인 테트라카복시미드의 제조방법
KR100198041B1 (ko) 치환된 2-클로로피리딘의 제조방법
JP2010537957A (ja) 新規な化合物及び製造方法
EP2114884B1 (en) Process for the preparation of 2-substituted-5-(1-alkylthio) alkylpyridines
JP2505557B2 (ja) ２―クロロ―５―メチルピリジンの製造方法
KR20080007394A (ko) 카복사미드 유도체의 제조방법
WO2016095662A1 (zh) (2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法及其中间体
AU2006240772B2 (en) Method for producing nicotinic acid derivative or salt thereof
US4581466A (en) Process for the preparation of benzo-fused, tetrachlorinated heterocyclic compounds
JPH0853399A (ja) 芳香族フツ素化化合物の製造方法および新規なジアミド
GB1571990A (en) Process for the preparation of cyanoacetic acid anilide derivatives
KR100424199B1 (ko) N-치환된시스-n-프로페닐-아세트아미드및그의제조방법
JP3006237B2 (ja) アミノピラゾール誘導体の製法
JP4608888B2 (ja) ２−シアノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）酢酸エステルの製法
RU2138481C1 (ru) Хлориды хлорпиридиния и способ их получения
JP3646223B2 (ja) 求電子反応による芳香族化合物の製造方法及び芳香族化合物
JP2021524463A (ja) ２−（ヒドロキシアルキル）−アニリンから置換４−アミノインダン誘導体を製造する方法
JP4449211B2 (ja) ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法
KR840000700B1 (ko) 4-벤조일-5-히드록시피라졸계 화합물의 제조방법
BG62806B1 (bg) Метод за получаване на халогенметилбензоилцианиди
JPH0812658A (ja) シドノン類の製造法
GB2265373A (en) Halogenophenoxy compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160729

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170728

Year of fee payment: 5