CN113248450B - 一种法匹拉韦的制备方法 - Google Patents
一种法匹拉韦的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113248450B CN113248450B CN202010261587.7A CN202010261587A CN113248450B CN 113248450 B CN113248450 B CN 113248450B CN 202010261587 A CN202010261587 A CN 202010261587A CN 113248450 B CN113248450 B CN 113248450B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- preparation
- difluoro
- hydrogen peroxide
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 241001116757 Pyrrosia lingua Species 0.000 title 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 44
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- ONECIHYIQJRNTP-UHFFFAOYSA-N 3,6-difluoropyrazine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CN=C(F)C(C#N)=N1 ONECIHYIQJRNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 10
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 8
- LJZHACRGZWYTAX-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-oxo-1h-pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound OC1=NC=C(F)N=C1C#N LJZHACRGZWYTAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 9
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPUINVXKIPAAHK-UHFFFAOYSA-N aluminum;potassium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[Al+3].[K+] WPUINVXKIPAAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 2
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N favipiravir Chemical compound NC(=O)C1=NC(F)=CNC1=O ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008454 favipiravir Drugs 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L potassium sulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])=O BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019252 potassium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical group 0.000 description 1
- -1 amine salt Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000010485 coping Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Abstract
本发明涉及一种法匹拉韦的制备方法，该方法包括下述步骤：3,6‑二氟‑2‑氰基吡嗪在碱性条件下，在40℃‑70℃温度下反应制备得到6‑氟‑3‑羟基‑2‑氰基吡嗪；然后基本上不作处理用于下一步反应，在45℃‑65℃下，与无机碱和过氧化氢反应制备得到法匹拉韦。本发明制备方法避免使用易制毒管制试剂或危险制剂，减少生产中危险因素，并具有操作简便、产率高、制得产品纯度高、安全环保、成本低、适合工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种法匹拉韦的制备方法。
背景技术
法匹拉韦(favipiravir，商品名AVIGAN)是日本福山化学有限公司研制的RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制剂类广谱抗病毒药物，对人类应对可能出现的烈性病毒性传染病和可能的生物恐怖袭击具有重要现实意义。
CN1418220A公开了法匹拉韦的制备方法，包括下述步骤：
该方法在制备6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪(化合物II)过程中存在以下问题：一、非均相反应，搅拌困难，增加处理难度；二、反应结束后需盐酸调pH、萃取、洗涤，还需干燥、减压除去溶剂，操作繁琐，耗费成本；三、采用柱层析纯化，不适于工业生产；四、该步骤收率仅45.6％，生产成本大幅度上升。另外，同一申请人在其申请的专利CN101809003A中证实，6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪可溶于水和多种有机溶剂，因此不易通过简便操作，以高收率从反应混合物中分离。在制备步骤2过程中，非均相反应，水做反应溶剂，低温加30％过氧化氢水溶液，大量固体析出后的混合物搅拌困难，难以处理，不仅增加了生产成本，而且不利于产品质量安全可控。
CN101809003A公开了法匹拉韦的制备方法，包括下述步骤：
该方法中，中间体6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪被制成有机胺盐，该步骤存在以下问题：一、反应液过滤后，需要用氨水调pH和成盐，操作繁琐，处理复杂；二、成盐步骤，引入有机溶剂丙酮和甲苯，溶剂本身毒性较大，增加溶剂残留的潜在风险；三、引入的有机胺难以从产品中去除。在制备法匹拉韦步骤中，存在以下问题：一、采用甲苯作为反应溶剂，其为致癌溶剂，生产中大量使用，影响操作人员安全，造成大量废液影响环保，增加废液处理和环保成本，另外，增加溶剂残留，增加质控成本；二、后处理步骤中需加入晶种析出固体，一方面说明法匹拉韦难以析出，另一方面需制备晶种，增加生产成本。
CN102307865A中公布了法匹拉韦的制备方法，包括下述步骤：
该方法在制备6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪(化合物II)过程中存在以下问题：一、反应溶剂含致癌溶剂甲苯，二、反应结束后需浓盐酸调pH、萃取、洗涤，还需干燥、减压除去溶剂，操作繁琐，耗费成本，生产中不便利。在制备法匹拉韦步骤中，一、采用浓硫酸作为溶剂，本身很危险，再加上高温反应，危险系数增加，另外，对设备腐蚀严重，不适应工业化生产；二、浓硫酸滴入水中，大量放热，尤其是50℃浓硫酸溶液，放热更加严重，危险系数增加，非常不适宜工业化生产；三、水做溶剂，存在搅拌困难的问题；四，按照实施例给的数据计算收率，产品收率在56.6％-78.8％之间，而不是92.3％。
CN106478528A中公布了法匹拉韦的制备方法，包括下述步骤：
该方法在制备6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪过程中存在以下问题：反应结束后需盐酸调pH、萃取、洗涤，还需干燥、减压除去溶剂，操作繁琐，耗费成本。在制备法匹拉韦步骤中，一、采用浓硫酸作为溶剂，本身很危险，再加上高温反应，危险系数增加，另外，对设备腐蚀严重，不适应工业化生产；二、浓硫酸滴入水中，大量放热，尤其是50℃浓硫酸溶液，放热更加严重，危险系数增加，非常不适宜工业化生产；三、水做溶剂，存在搅拌困难的问题；四、后处理需要萃取等操作，还需色谱柱纯化分离，不适宜工业化生产；五、3个实施例两步反应平均收率64％。
因此，提供一种操作简便、生产成本低、产品质量高的法匹拉韦制备方法成为本领域亟需解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种法匹拉韦的制备方法，该方法包括下述步骤：
其中，在步骤1反应完成后，步骤2发生反应前，反应液基本上不作处理。
本发明的优选技术方案中，所述“基本上不作处理”指不作纯化处理。
本发明的优选技术方案中，所述“基本上不作处理”指仅进行过滤操作。
本发明的优选技术方案中，所述步骤1中，3,6-二氟-2-氰基吡嗪在碱存在条件下，在极性溶剂和水混合溶剂中，于40℃-70℃温度下发生反应。
本发明的优选技术方案中，所述步骤1中，所述碱为无机碱。
本发明的优选技术方案中，所述无机碱选自碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、亚硫酸钠、亚硫酸钾、偏铝酸钠、偏铝酸钾、次氯酸钠的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述步骤1中，所述3,6-二氟-2-氰基吡嗪:无机碱的摩尔比为1:1-1:5，优选为1:1.5-1:4.5，更优选为1:2-1:4。
本发明的优选技术方案中，所述步骤1中，所述极性溶剂选自质子溶剂、极性非质子溶剂的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述步骤1中，所述质子溶剂选自醇类，优选选自甲醇、乙醇、异丙醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述步骤1中，所述极性非质子溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氧六环、六甲基磷酰胺、四氢呋喃的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述步骤1中，所述反应温度为45℃-65℃，优选为50℃-60℃。
本发明的优选技术方案中，所述步骤2中，将无机碱和过氧化氢加入到步骤1得到的反应液中，于40℃-70℃温度下反应，反应完成后，降温，调pH至2.0-5.0。
本发明的优选技术方案中，所述步骤2中，所述无机碱选自碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、亚硫酸钠、亚硫酸钾、偏铝酸钠、偏铝酸钾、次氯酸钠的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述步骤2中，所述3,6-二氟-2-氰基吡嗪:无机碱摩尔比为1:1-1:5，优选为1:2-1:4，更优选为1:2.5-1:3.5，最优选为1:3。
本发明的优选技术方案中，所述步骤2中，所述过氧化氢为30％过氧化氢水溶液。
本发明的优选技术方案中，所述步骤2中，所述3,6-二氟-2-氰基吡嗪:过氧化氢的摩尔比为1:1-1:3，优选为1:1.2-1:2.8，更优选为1:1.4-1:2.5。
本发明的优选技术方案中，所述步骤2中，所述过氧化氢通过滴加方式加入。
本发明的优选技术方案中，所述步骤2中，所述反应温度为45℃-65℃，优选为50℃-60℃。
本发明的优选技术方案中，所述步骤2中，所述pH为3.0-4.0。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
1、本发明制备方法避免使用易制毒管制试剂或危险制剂，减少生产中危险因素，提高生产工艺的安全性。本发明制备方法操作简便、反应条件温和、收率高(反应总收率可达80％以上)、产品纯度高(产品纯度可达95％以上)、安全环保、成本低、适合工业化生产。
2、本发明制备方法仅使用单一有机溶剂DMSO，DMSO通过水洗方式极易除去，且在单一相体系发生反应，易于搅拌，具有制备简便，成本低等优点，且避免残留溶剂可能带来的药品安全性的问题，利于产品质量稳定。
3、本发明制备方法步骤1省去调pH步骤，省去萃取、干燥、去除溶剂等步骤；直接做第二步反应，或简单过滤后做第二步反应，操作简便，节约人力、物力、时间成本，整体降低生产成本；减少三废污染，绿色环保；减少后处理步骤，提高收率。
4、本发明制备方法成本效益显著，质量稳定，适合工业化大生产。
具体实施方式
下面列举一部分具体实施例对本发明进行说明，有必要在此指出的是以下具体实施例只用于对本发明作进一步说明，不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。
对比例1
向反应瓶中加入3,6-二氟-2-氰基吡嗪5.0g和二甲基亚砜8ml，搅拌条件下，加入乙酸钠水溶液(5.1g无水乙酸钠溶于20ml水中)。加热至50～60℃，搅拌至反应完全。反应液过滤，滤饼用20ml纯化水淋洗。搅拌条件下向滤液中滴加氢氧化钠水溶液(1.7g氢氧化钠溶于20ml水中)，滴加完毕后，加入水10ml，滴加过氧化氢水溶液5ml，滴加完毕后，50～60℃反应，搅拌至反应完全。降温至20～30℃，滴加浓盐酸调节pH至1.0。降温析晶、过滤，滤饼用纯化水淋洗，干燥，得到法匹拉韦3.75g，收率67.3％，纯度98.49％。
对比例2
向反应瓶中加入3,6-二氟-2-氰基吡嗪5.0g和二甲基亚砜8ml，搅拌条件下，加入乙酸钠水溶液(5.1g无水乙酸钠溶于20ml水中)。加热至50～60℃，搅拌至反应完全。反应液过滤，滤饼用20ml纯化水淋洗。搅拌条件下向滤液中滴加氢氧化钠水溶液(4.1g氢氧化钠溶于20ml水中)，滴加完毕后，加入水10ml，滴加过氧化氢水溶液5ml，滴加完毕后，50～60℃反应，搅拌至反应完全。降温至20～30℃，滴加浓盐酸调节pH至6.0。降温析晶、过滤，滤饼用纯化水淋洗，干燥，得到法匹拉韦3.34g，收率60.1％，纯度99.60％。
实施例1法匹拉韦的制备
向反应瓶中加入3,6-二氟-2-氰基吡嗪5.0g和二甲基亚砜10ml，搅拌条件下，加入乙酸钠水溶液(5.1g无水乙酸钠溶于20ml水中)。加热至50～60℃，搅拌至反应完全。反应液过滤，滤饼用20ml纯化水淋洗。搅拌条件下向滤液中滴加氢氧化钠水溶液(4.1g氢氧化钠溶于20ml水中)，滴加完毕后，加入水10ml，滴加过氧化氢水溶液5ml，滴加完毕后，50～60℃反应，搅拌至反应完全。降温至20～30℃，滴加浓盐酸调节pH至3.0。降温析晶、过滤，滤饼用纯化水淋洗，干燥，得到法匹拉韦4.73g，收率85.0％，纯度99.75％。
实施例2法匹拉韦的制备
向反应瓶中加入3,6-二氟-2-氰基吡嗪10.0g和二甲基亚砜15ml，搅拌条件下，加入乙酸钠水溶液(17.5g无水乙酸钠溶于30ml水中)。加热至65℃，搅拌至反应完全。搅拌下向反应液中滴加氢氧化钠水溶液(5.7g氢氧化钠溶于15ml水中)，滴加完毕后，加入水50ml，于65℃滴加过氧化氢水溶液15ml，滴加完毕后，搅拌至反应完全。降温至20～30℃，滴加浓盐酸调节pH至4.0。降温析晶、过滤，滤饼用纯化水淋洗，干燥，得到法匹拉韦8.1g，收率82.3％，纯度99.55％。
实施例3法匹拉韦的制备
向反应瓶中加入3,6-二氟-2-氰基吡嗪20.0g和二甲基亚砜20ml，搅拌条件下，加入乙酸钠水溶液(23.1g无水乙酸钠溶于80ml水中)。加热至50～60℃，搅拌至反应完全。反应液过滤，滤饼用20ml纯化水淋洗。搅拌条件下向滤液中滴加氢氧化钠水溶液(16.5g氢氧化钠溶于80ml水中)，滴加完毕后，加入水40ml，于50～60℃滴加过氧化氢水溶液25ml，滴加完毕后，搅拌至反应完全。降温至20～30℃，滴加浓盐酸调节pH至3.0。降温析晶、过滤，滤饼用纯化水淋洗，干燥，得到法匹拉韦19.1g，收率：85.8％，纯度99.58％。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。
Claims (8)
1.一种法匹拉韦的制备方法，该方法包括下述步骤：
其中，所述步骤1中，3,6-二氟-2-氰基吡嗪在醋酸钠存在条件下，在二甲基亚砜和水混合溶剂中，于40℃-70℃温度下发生反应，所述3,6-二氟-2-氰基吡嗪:醋酸钠的摩尔比为1:1-1:5，
并且，在步骤1反应完成后，步骤2发生反应前，反应液仅进行过滤操作，
所述步骤2中，将氢氧化钠和过氧化氢加入到步骤1得到的反应液中，于40℃-70℃温度下反应，反应完成后，降温，调pH至3.0-4.0，所述3,6-二氟-2-氰基吡嗪:氢氧化钠摩尔比为1:1-1:5。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤1中，3,6-二氟-2-氰基吡嗪:醋酸钠的摩尔比为1:1.5-1:4.5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤1中，所述反应温度为50℃-60℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤2中，所述3,6-二氟-2-氰基吡嗪:氢氧化钠摩尔比为1:2.5-1:3.5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤2中，所述过氧化氢为30％过氧化氢水溶液。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤2中，所述3,6-二氟-2-氰基吡嗪:过氧化氢的摩尔比为1:1.4-1:2.5。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤2中，所述过氧化氢通过滴加方式加入。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤2中，所述反应温度为50℃-60℃。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2020100825673 | 2020-02-07 | ||
| CN202010082567 | 2020-02-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113248450A CN113248450A (zh) | 2021-08-13 |
| CN113248450B true CN113248450B (zh) | 2024-04-12 |
Family
ID=77220027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010261587.7A Active CN113248450B (zh) | 2020-02-07 | 2020-04-04 | 一种法匹拉韦的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113248450B (zh) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1418220A (zh) * | 2000-02-16 | 2003-05-14 | 富山化学工业株式会社 | 新的吡嗪衍生物或其盐、含有该衍生物或盐的药物组合物和制备二者的中间体 |
| CN1781911A (zh) * | 2000-02-16 | 2006-06-07 | 富山化学工业株式会社 | 用于制备吡嗪衍生物的中间体 |
| CN101809003A (zh) * | 2007-09-27 | 2010-08-18 | 富山化学工业株式会社 | 6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪的有机胺盐及其制备方法 |
| CN102307865A (zh) * | 2009-01-28 | 2012-01-04 | 日本曹达株式会社 | 二氯吡嗪衍生物的制备方法 |
| WO2013180149A1 (ja) * | 2012-05-30 | 2013-12-05 | 富山化学工業株式会社 | 重水素化含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩 |
| CN106478528A (zh) * | 2016-08-26 | 2017-03-08 | 武汉工程大学 | 法匹拉韦的合成工艺 |
| CN107226794A (zh) * | 2017-07-17 | 2017-10-03 | 郑州大学 | 一种法匹拉韦的合成方法 |
| CN107641106A (zh) * | 2016-07-22 | 2018-01-30 | 大连鸿凯化工科技发展有限公司 | 法匹拉韦中间体以及法匹拉韦的合成方法 |
-
2020
- 2020-04-04 CN CN202010261587.7A patent/CN113248450B/zh active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1418220A (zh) * | 2000-02-16 | 2003-05-14 | 富山化学工业株式会社 | 新的吡嗪衍生物或其盐、含有该衍生物或盐的药物组合物和制备二者的中间体 |
| CN1781911A (zh) * | 2000-02-16 | 2006-06-07 | 富山化学工业株式会社 | 用于制备吡嗪衍生物的中间体 |
| CN101809003A (zh) * | 2007-09-27 | 2010-08-18 | 富山化学工业株式会社 | 6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪的有机胺盐及其制备方法 |
| CN102307865A (zh) * | 2009-01-28 | 2012-01-04 | 日本曹达株式会社 | 二氯吡嗪衍生物的制备方法 |
| WO2013180149A1 (ja) * | 2012-05-30 | 2013-12-05 | 富山化学工業株式会社 | 重水素化含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩 |
| CN107641106A (zh) * | 2016-07-22 | 2018-01-30 | 大连鸿凯化工科技发展有限公司 | 法匹拉韦中间体以及法匹拉韦的合成方法 |
| CN106478528A (zh) * | 2016-08-26 | 2017-03-08 | 武汉工程大学 | 法匹拉韦的合成工艺 |
| CN107226794A (zh) * | 2017-07-17 | 2017-10-03 | 郑州大学 | 一种法匹拉韦的合成方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 张涛，等.法匹拉韦的合成.《中国医药工业杂志》.2013,第44卷(第9期),841-843. * |
| 法匹拉韦合成路线图解;刘涛，等;《中国药物化学杂志》;第28卷(第1期);77-79 * |
| 法匹拉韦的合成;王欢，等;《中国医药工业杂志》;第45卷(第11期);1009-1012 * |
| 法匹拉韦的合成;王皖，等;《国际药学研究杂志》;第42卷(第2期);220-224 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113248450A (zh) | 2021-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113956312B (zh) | 一种莫匹拉韦的制备方法 | |
| CN114605328A (zh) | 一种6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的制备方法 | |
| CN113248450B (zh) | 一种法匹拉韦的制备方法 | |
| CN111072656B (zh) | 一种吡喹酮的合成方法 | |
| US5026873A (en) | Process for direct isolation of captopril | |
| US4677209A (en) | Process for the preparation of 2-mercaptobenzoxazoles | |
| CN115181043B (zh) | 一种连续流制备4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的方法 | |
| CA2278713A1 (en) | Process for producing butyric ester derivatives | |
| WO2021206132A1 (ja) | Ｏ－メチルイソ尿素硫酸塩の改良された製造方法 | |
| EP0939079B1 (en) | Process for the preparation of 2-chloro-3-hydroxy pyridine | |
| CN114573467B (zh) | 2，4-二甲基-3-氨基苯甲酸的合成工艺 | |
| CN113651751B (zh) | 一种n-甲氧羰基-3-三氟甲基吡啶-2-磺胺的制备方法 | |
| SK45395A3 (en) | Method of production of dimethylaminborane | |
| CN114369073B (zh) | 一种制备高纯度氢氯噻嗪的方法 | |
| JPH0267255A (ja) | ４，４’−ジアミノジフェニルメタン類の製造方法 | |
| EP1728786B1 (en) | One-pot process for producing 1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide | |
| CN108752277B (zh) | 一种1-(3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基)哌嗪的安全制备方法 | |
| JPH03157358A (ja) | Ｏ―メチルイソ尿素塩の製法 | |
| US5648490A (en) | Process for the preparation of 5-formylaminopyrimidines | |
| WO2005009946A1 (en) | Process for purifying and isolating rac-bicalutamide | |
| JPH06345700A (ja) | ハロゲノニトロフェノールの製造方法 | |
| JPH0489466A (ja) | Ｏ―メチルイソ尿素硫酸塩の製造方法 | |
| JP2590206B2 (ja) | ８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸の製造方法 | |
| EP4116305A1 (en) | Thienopyrimidine derivative and preparation method therefor | |
| EP1535898A1 (en) | Method of producing aromatic amine compound having alkylthio group |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |