WO2021206132A1 - Ｏ－メチルイソ尿素硫酸塩の改良された製造方法 - Google Patents

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cyanamide
methylisourea
reaction
mol
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尚登 亀川
足立　徹
一樹 北嶌
Original Assignee
三井化学アグロ株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/70—Compounds containing any of the groups, e.g. isoureas

Definitions

  • the present invention relates to an improved method for producing an important O-methylisourea sulfate as an intermediate between pharmaceuticals, pesticides and industrial chemicals.
  • Non-Patent Document 1 discloses a method of exchanging salt of O-methylisoureamethylsulfate produced by reacting urea with dimethyl sulfate to sulfate.
  • Patent Document 1 discloses a method for obtaining O-methylisourea sulfate with sulfuric acid and methanol using high-purity cyanamide.
  • high-purity cyanamide is expensive and difficult to obtain industrially.
  • Patent Document 2 an aqueous solution of cyanamide, which is easily available industrially, is used to react with sulfuric acid and methanol to prepare a reaction mixture containing O-methylisourea sulfate, and O-methylisourea sulfate is simply added. Instead of separating, a part of it is neutralized with a base to obtain O-methylisourea, and by mixing with the remaining O-methylisourea sulfate, O-methylisourea hemi, which has lower solubility in water, methanol, and sulfate, is used. A method of isolation as a sulfate is disclosed.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing an important O-methylisourea sulfate as an intermediate between pharmaceuticals, pesticides and industrial chemicals by a simple operation.
  • O-methylisourea sulfate which has high solubility in water, methanol and sulfuric acid, is the sum of sulfuric acid and water in a mixture of water, methanol and sulfuric acid. It has been found that when the sulfuric acid concentration with respect to weight is 65 wt% or more, the solubility in the mixture is significantly reduced. This was applied to a new manufacturing method to complete the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • Cyanamide, sulfuric acid, and methanol are reacted in the presence of water to formula (2): It is a method for producing O-methylisourea sulfate represented by.
  • Sulfuric acid concentration S / (S + W) x 100 (In the formula, S and W represent the weights of the sulfuric acid and the water in the reaction, respectively).
  • the obtained O-methylisourea sulfate is precipitated in the reaction system, so that it can be easily isolated by a conventional method such as filtration.
  • O-methylisourea sulfate which is important as an intermediate between pharmaceuticals, pesticides and industrial chemicals, can be easily removed without complicated operations or operations for removing water contained in cyanamide aqueous solution. Can be manufactured.
  • cyanamide means a compound represented by the following formula (1)
  • an aqueous cyanamide solution means an aqueous solution of the cyanamide.
  • the O-methylisourea sulfate means a sulfate represented by the following formula (2).
  • O-methylisourea hemi sulfate means a sulfate represented by the following formula (3).
  • the cyanamide used in the present invention commercially available ones or those produced by a known method, for example, solid cyanamide (high-purity cyanamide) or an aqueous cyanamide solution can be used, but the reaction of the present invention involves the presence of water. Since it is carried out below, an aqueous cyanamide solution containing water can be preferably used.
  • the present invention can use such a cyanamide aqueous solution in that the cyanamide aqueous solution has a lower risk of thermal runaway, is inexpensive, and is easily industrially available as compared with solid cyanamide (high-purity cyanamide). It is advantageous.
  • the concentration of the cyanamide aqueous solution is preferably 25 to 75 wt%, more preferably 40 to 60 wt%, which is more easily available.
  • the amount of methanol used in the reaction of the present invention is not particularly limited, but the more it is used, the more it suppresses the hydrolysis of cyanamide by water contained in the reaction system, while the less it is used, the less solvent is used in the reaction system. This increases the isolated yield of O-methylisourea sulfate. Therefore, the amount of methanol used is preferably 2 to 10 equivalents, more preferably 3 to 5 equivalents, relative to cyanamide.
  • the sulfuric acid used in the reaction of the present invention may contain water. From the viewpoint of the reaction and the improvement of the isolation yield of O-methylisourea sulfate, it is preferable that the amount of water contained in the sulfuric acid is small, and the concentration of the sulfuric acid used in the reaction is preferably 90 wt% or more, more preferably 94 wt% or more. , 96 wt% or more is more preferable, and 98 wt% or more is particularly preferable.
  • sulfuric acid is used with respect to cyanamide, and the sulfuric acid concentration calculated by the following formula is adjusted to 65 wt% or more.
  • the amount of sulfuric acid used is preferably 2 to 8 equivalents, more preferably 2 to 4 equivalents, and even more preferably 2 to 3 equivalents, relative to cyanamide.
  • the sulfuric acid concentration obtained by the following formula is preferably adjusted to 69 wt% or more, more preferably 70 wt% or more, further preferably 76 wt% or more, and adjusted to 81 wt% or more.
  • Sulfuric acid concentration S / (S + W) x 100 (In the formula, S and W represent the weights of sulfuric acid and water, respectively)
  • the water present in the reaction system of the present invention may be water containing an aqueous cyanamide solution, water containing sulfuric acid, or water containing methanol, or other than aqueous cyanamide solution, sulfuric acid, and methanol. It may be water containing an additive. Alternatively, it may be water added from the outside.
  • the reaction of the present invention can also proceed by dropping sulfuric acid into a mixed solution of methanol and cyanamide aqueous solution, but in order to suppress the hydrolysis of cyanamide by water contained in the cyanamide aqueous solution, the cyanamide aqueous solution is added to the mixed solution of methanol and sulfuric acid. It is preferable to drop it. However, since methanol and sulfuric acid react over time to produce methyl sulfuric acid as a by-product, the mixed solution of methanol and sulfuric acid is mixed without waiting for a long time so that the amount of methylsulfuric acid does not increase until the aqueous solution of cyanamide is added dropwise. After that, it is preferable to drop the cyanamide aqueous solution within 10 hours, and it is more preferable to drop the cyanamide aqueous solution within 5 hours.
  • the reaction system of the present invention may contain a solvent or reagent other than cyanamide, methanol, sulfuric acid, and water as long as it does not inhibit the progress of the reaction of the present invention or the precipitation of O-methylisourea sulfate.
  • the reaction temperature of the present invention is not particularly limited as long as it can precipitate O-methylisourea sulfate from the reaction system, and is usually in the range of -40 ° C to an ambient temperature, for example, 25 ° C, preferably -15 to 10 ° C. Is the range of.
  • the reaction time of the present invention is not particularly limited as long as the O-methylisourea sulfate can be precipitated from the reaction system, but is usually in the range of 10 minutes to 50 hours, preferably 1 hour to 10 hours.
  • reaction temperature of the present invention when in the range of -40 ° C to 25 ° C, preferably -15 to 10 ° C, a solid O-methylisourea sulfate can be satisfactorily precipitated from the reaction system. It is advantageous because a high-purity O-methylisourea sulfate can be easily isolated by simply filtering the solid from the reaction system without any labor such as purification.
  • the precipitation of the solid may be carried out in combination with a conventional method, for example, addition of a seed crystal or a poor solvent.
  • methylsulfuric acid produced as a by-product of the reaction of the reaction reagent methanol and sulfuric acid can function as a poor solvent, and thus the present invention is also advantageous from this point.
  • the time for precipitation of the solid is not particularly limited as long as a sufficient amount of solid is precipitated, but is usually in the range of 1 to 24 hours, preferably 2 to 8 hours.
  • the O-methylisourea sulfate is precipitated from the reaction system, so that it can be easily isolated by a conventional method, for example, filtration, if necessary.
  • the O-methylisourea sulfate isolated in this way may be purified by a conventional method, for example, a column, if necessary.
  • those obtained by these isolations and purifications may be subjected to a drying step.
  • Example 1 128.2g (4mol) of methanol (special grade reagent manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd., water content 0.0%) was charged into a 0.5L three-port separable flask equipped with a stirrer, thermometer and air cooling tube, and 0 Cooled to ° C. 200.2 g (2 mol) of 98.0 wt% sulfuric acid was added dropwise over 3 hours while maintaining a temperature of 0 to 10 ° C., and the mixture was mixed. 84.1 g (1 mol) of a 50 wt% cyanamide aqueous solution was added dropwise thereto over 3 hours while maintaining a temperature of 0 to 5 ° C.
  • the precipitate was stirred at a temperature of -10 to -5 ° C. for 4 hours, the precipitate was filtered, washed with 29.5 g of methanol cooled to -10 ° C., and dried.
  • the weight of the obtained O-methylisourea sulfate was 134.6 g, the purity of the O-methylisourea sulfate was 98.5 wt%, and the yield was 77.0 mol%.
  • 16.9 mol% of O-methylisourea was distributed in the lotion, and the reaction yield was 93.9 mol%.
  • Example 2 128.2g (4mol) of methanol (special grade reagent manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd., water content 0.0%) was charged into a 1.0L three-port separable flask equipped with a stirrer, thermometer and air cooling tube, and 0 Cooled to ° C. 300.2 g (3 mol) of 98.0 wt% sulfuric acid was added dropwise over 3 hours while maintaining a temperature of 0 to 10 ° C., and the mixture was mixed. 168.2 g (1 mol) of a 25 wt% cyanamide aqueous solution was added dropwise thereto over 3 hours while maintaining a temperature of 0 to 5 ° C.
  • the precipitate was stirred at a temperature of -10 to -5 ° C. for 4 hours, the precipitate was filtered, washed with 20 mL of methanol cooled to -10 ° C., and dried.
  • the weight of the obtained O-methylisourea sulfate was 75.4 g, the purity of the O-methylisourea sulfate was 99.0 wt%, and the yield was 43.4 mol%.
  • 46.9 mol% of O-methylisourea was distributed in the lotion, and the reaction yield was 90.3 mol%.
  • the sulfuric acid equivalent to cyanamide was 3 equivalents, and the sulfuric acid concentration was 69.0 wt% with respect to the total weight of sulfuric acid and water.
  • Example 3 128.2g (4mol) of methanol (special grade reagent manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd., water content 0.0%) was charged into a 0.5L three-port separable flask equipped with a stirrer, thermometer and air cooling tube, and 0 Cooled to ° C. 300.2 g (3 mol) of 98.0 wt% sulfuric acid was added dropwise over 3 hours while maintaining a temperature of 0 to 10 ° C., and the mixture was mixed. 84.1 g (1 mol) of a 50 wt% cyanamide aqueous solution was added dropwise thereto over 3 hours while maintaining a temperature of 0 to 5 ° C.
  • the precipitate was stirred at a temperature of -10 to -5 ° C. for 4 hours, the precipitate was filtered, washed with 20 mL of methanol cooled to -10 ° C., and dried.
  • the weight of the obtained O-methylisourea sulfate was 108.8 g, the purity of the O-methylisourea sulfate was 99.4 wt%, and the yield was 62.8 mol%.
  • 31.2 mol% of O-methylisourea was distributed in the lotion, and the reaction yield was 94.0 mol%.
  • the sulfuric acid equivalent to cyanamide was 3 equivalents, and the sulfuric acid concentration was 86.0 wt% with respect to the total weight of sulfuric acid and water.
  • Example 4 256.3 g (8 mol) of methanol (special grade reagent manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd., water 0.0%) was charged into a 1.0 L three-port separable flask equipped with a stirrer, a thermometer and an air cooling tube, and 0 Cooled to ° C. 200.2 g (2 mol) of 98.0 wt% sulfuric acid was added dropwise over 3 hours while maintaining a temperature of 0 to 10 ° C., and the mixture was mixed. 84.1 g (1 mol) of a 50 wt% cyanamide aqueous solution was added dropwise thereto over 3 hours while maintaining a temperature of 0 to 5 ° C.
  • the precipitate was stirred at a temperature of -10 to -5 ° C. for 4 hours, the precipitate was filtered, washed with 20 mL of methanol cooled to -10 ° C., and dried.
  • the weight of the obtained crystals was 107.0 g, the purity of O-methylisourea sulfate was 99.8 wt%, and the yield was 62.0 mol%.
  • 38.0 mol% of O-methylisourea was distributed in the lotion, and the reaction yield was 100 mol%.
  • the sulfuric acid equivalent to cyanamide was 2 equivalents, and the sulfuric acid concentration was 81.0 wt% with respect to the total weight of sulfuric acid and water.
  • Example 5 128.2g (4mol) of methanol (special grade reagent manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd., water content 0.0%) was charged into a 1.0L three-port separable flask equipped with a stirrer, thermometer and air cooling tube, and 0 Cooled to ° C. 200.2 g (2 mol) of 98.0 wt% sulfuric acid was added dropwise over 3 hours while maintaining a temperature of 0 to 10 ° C., and the mixture was mixed. 56.1 g (1 mol) of a 75 wt% cyanamide aqueous solution was added dropwise thereto over 3 hours while maintaining a temperature of 0 to 5 ° C.
  • the precipitate was stirred at a temperature of -10 to -5 ° C. for 4 hours, the precipitate was filtered, washed with 20 mL of methanol cooled to -10 ° C., and dried.
  • the weight of the obtained crystals was 179.2 g, the purity of O-methylisourea sulfate was 87.4 wt%, and the yield was 91.0 mol%.
  • 9.0 mol% of O-methylisourea was distributed in the lotion, and the reaction yield was 100 mol%.
  • the sulfuric acid equivalent to cyanamide was 2 equivalents, and the sulfuric acid concentration was 91.6 wt% with respect to the total weight of sulfuric acid and water.
  • Example 6 Methanol (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd. reagent special grade, moisture 0.0%) 128.2 g (4 mol) and 25 wt% cyanamide aqueous solution 168.2 in a 1.0 L three-port separable flask equipped with a stirrer, a thermometer and an air cooling tube. g (1 mol) was charged and cooled to 0 ° C. 300.2 g (3 mol) of 98.0 wt% sulfuric acid was added dropwise over 3 hours while maintaining a temperature of 0 to 10 ° C., and the mixture was mixed. After completion of the dropping, the precipitate was stirred at a temperature of -10 to -5 ° C.
  • the precipitate was filtered, washed with 20 mL of methanol cooled to -10 ° C., and dried.
  • the weight of the obtained O-methylisourea sulfate was 31.0 g
  • the purity of the O-methylisourea sulfate was 98.8 wt%
  • the yield was 17.8 mol%.
  • 52.5 mol% of O-methylisourea was distributed in the lotion, and the reaction yield was 70.3 mol%.
  • the sulfuric acid equivalent to cyanamide was 3 equivalents, and the sulfuric acid concentration was 69.0% of the total weight of sulfuric acid and water.
  • Example 7 128.2g (4mol) of methanol (special grade reagent manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd., water content 0.0%) was charged into a 0.5L three-port separable flask equipped with a stirrer, thermometer and air cooling tube, and 0 Cooled to ° C. 200.2 g (2 mol) of 98.0 wt% sulfuric acid was added dropwise over 3 hours while maintaining a temperature of 0 to 10 ° C., and the mixture was mixed. 84.1 g (1 mol) of a 50 wt% cyanamide aqueous solution was added dropwise thereto over 3 hours while maintaining a temperature of 0 to 5 ° C.
  • the precipitate was stirred at a temperature of 0 ° C. for 4 hours, the precipitate was filtered, washed with 29.5 g of methanol cooled to 0 ° C., and dried.
  • the weight of the obtained O-methylisourea sulfate was 134.6 g, the purity of the O-methylisourea sulfate was 98.5 wt%, and the yield was 73.4 mol%.
  • 20.5 mol% of O-methylisourea was distributed in the lotion, and the reaction yield was 93.9 mol%.
  • the sulfuric acid equivalent to cyanamide was 2 equivalents, and the sulfuric acid concentration was 81.0 wt% with respect to the total weight of sulfuric acid and water.
  • the mixture was stirred at a temperature of -10 to -5 ° C. for 4 hours, but no O-methylisourea sulfate was precipitated. Since 85.4 mol% of O-methylisourea was contained in the reaction mixture, the reaction yield was 85.4 mol%.
  • the sulfuric acid equivalent to cyanamide was 2, and the sulfuric acid concentration was 60.1 wt% with respect to the total weight of sulfuric acid and water.

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Abstract

医薬、農薬及び工業用薬品の中間体としての重要なO-メチルイソ尿素硫酸塩を、簡便な操作で製造する方法を提供する。　シアナミド、硫酸、及びメタノールを水の存在下で反応させて、式（２）： で表されるO-メチルイソ尿素硫酸塩を製造する方法であって、　前記反応において、前記硫酸を前記シアナミドに対し2当量以上用い、かつ、以下の式で求められる硫酸濃度を65wt%以上になるように調整することを特徴とする方法。　硫酸濃度＝Ｓ／（Ｓ＋Ｗ）×100　（式中、Ｓ及びＷは、それぞれ、前記反応における前記硫酸及び前記水の重量を表す）　本発明の方法では、反応系中のO-メチルイソ尿素硫酸塩の溶解度が大幅に低下するので、濾過などによってO-メチルイソ尿素硫酸塩を容易に取り出せる。

Description

Ｏ－メチルイソ尿素硫酸塩の改良された製造方法
　本発明は、医薬、農薬及び工業用薬品の中間体としての重要なO-メチルイソ尿素硫酸塩の改良された製造方法に関する。
　O-メチルイソ尿素硫酸塩の製造方法は、多くの文献、及び特許に開示されている。例えば非特許文献1に記載されている製造方法は尿素とジメチル硫酸を反応させて生成するO-メチルイソ尿素メチル硫酸塩を硫酸塩に塩交換する方法が開示されている。しかしながら、尿素とジメチル硫酸との反応は非常に大きな反応熱を発生するため、熱暴走の危険性がある。特許文献1には、高純度シアナミドを用い硫酸及びメタノールにてO-メチルイソ尿素硫酸塩を得る方法が開示されている。しかしながら、高純度シアナミドは高価な上、工業的に入手困難である。これに代わる方法として、特許文献2には、工業的に入手が容易なシアナミド水溶液を用い硫酸及びメタノールと反応し、O-メチルイソ尿素硫酸塩を含む反応混合物とし、O-メチルイソ尿素硫酸塩を単離する代わりにその一部を塩基で中和してO-メチルイソ尿素とし、残りのO-メチルイソ尿素硫酸塩と混合することで、より水、メタノール、硫酸への溶解度が低いO-メチルイソ尿素ヘミ硫酸塩として単離する方法が開示されている。しかしながら本方法は複雑な操作が必要な上、塩基条件下でO-メチルイソ尿素が分解することから、厳しい試剤量管理が要求される。また、特許文献3には工業的に入手が容易なシアナミド水溶液を用い硫酸及びメタノールと反応し、O-メチルイソ尿素硫酸塩を含む反応混合物とし、濃縮乾固で水及びメタノールを除去後、エタノールで晶析することでO-メチルイソ尿素メチル硫酸塩を単離する方法が開示されている。しかしながら、O-メチルイソ尿素硫酸塩を単離するために、工業的に操作困難な濃縮乾固による水除去が必要である。
独国特許出願公開第2358904号明細書 特開平04089466号公報 中国特許出願公開第101531620号明細書
Xu Jianzhong, et al., "New Process on Synthesis of o - Methylisourea Sulfate", 上海化工, 2002年, 第15、16期,　p.32-33
　本発明の目的は、医薬、農薬及び工業用薬品の中間体としての重要なO-メチルイソ尿素硫酸塩を、簡便な操作で製造する方法を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、水、メタノール、硫酸への溶解度が高いO-メチルイソ尿素硫酸塩は、水、メタノールおよび硫酸の混合物中において、硫酸及び水の合計重量に対する硫酸濃度が65wt%以上である場合に、当該混合物への溶解度が著しく低下することを見出した。これを新たな製造法に応用し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、以下の通りである。
　［１］
　　シアナミド、硫酸、及びメタノールを水の存在下で反応させて、式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　で表されるO-メチルイソ尿素硫酸塩を製造する方法であって、
　前記反応において、前記硫酸を前記シアナミドに対し2当量以上用い、かつ、以下の式で求められる硫酸濃度を65wt%以上になるように調整することを特徴とする方法。
　　　　　　　　　　　　 硫酸濃度＝Ｓ／（Ｓ＋Ｗ）×100
　（式中、Ｓ及びＷは、それぞれ、前記反応における前記硫酸及び前記水の重量を表す）
　［２］
　　メタノールと硫酸の混合溶液にシアナミド水溶液を滴下することを特徴とする前記項目［１］記載の方法。
　［３］
　　-40℃～周囲温度の温度範囲で反応させて、反応系中にO-メチルイソ尿素硫酸塩を析出させることを特徴とする前記項目［１］又は［２］記載の方法。
　本発明によれば、得られたO-メチルイソ尿素硫酸塩は、反応系に析出するので、ろ過などの慣用の手法により、簡便に単離することができる。
　このように、本発明により、医薬、農薬及び工業用薬品の中間体としての重要なO-メチルイソ尿素硫酸塩を、複雑な操作やシアナミド水溶液などに含まれていた水の除去操作無しで容易に製造することができる。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　なお、特許請求の範囲および明細書中において用いられる各用語は、特に断らない限り、当該技術分野において一般的に用いられる定義によるものとする。
　本発明において、シアナミドは以下の式（１）で表される化合物を意味し、シアナミド水溶液は当該シアナミドの水溶液を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　本発明において、O-メチルイソ尿素硫酸塩とは、以下の式（２）で表される硫酸塩を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　本明細書において、O-メチルイソ尿素ヘミ硫酸塩とは、以下の式（３）で表される硫酸塩を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　本発明において使用するシアナミドとしては、市販のものや公知の手法によって製造されたもの、例えば、固体のシアナミド（高純度シアナミド）やシアナミド水溶液を用いることができるが、本発明の反応は水の存在下で行うため、好適には水を含有するシアナミド水溶液を用いることができる。シアナミド水溶液は、固体のシアナミド（高純度シアナミド）と比較して、熱暴走リスクが低く、安価で、工業的に入手が容易である点で、このようなシアナミド水溶液を用いることができる本発明は有利である。シアナミド水溶液の濃度は、25～75wt%が好ましく、入手がより容易な40～60wt%がより好ましい。
　本発明の反応に使用するメタノールは、使用量は特に制限されないが、多く用いるほど、反応系中に含まれる水によるシアナミドの加水分解を抑制する一方、少なく用いるほど、反応系中の溶媒が減ることでO-メチルイソ尿素硫酸塩の単離収率を上昇させる。そのため、メタノールの使用量は、シアナミドに対し、2～10当量が好ましく、3～5当量がより好ましい。
　本発明の反応に使用する硫酸は水を含有しても良い。反応及びO-メチルイソ尿素硫酸塩の単離収率向上の観点から、硫酸が含有する水は少ない方が良く、反応に使用する硫酸の濃度は、90wt%以上が好ましく、94wt%以上がより好ましく、96wt%以上が更に好ましく、98wt%以上が特に好ましい。
　反応選択性及びO-メチルイソ尿素硫酸塩の溶解度を減じる観点から、硫酸はシアナミドに対し2当量以上用い、かつ、以下の式で求められる硫酸濃度が65wt%以上になるように調整する。硫酸の使用量は、シアナミドに対して、2～8当量が好ましく、2～4当量がより好ましく、2～3当量が更に好ましい。以下の式で求められる硫酸濃度は、69wt%以上に調整することが好ましく、70wt%以上に調整することがより好ましく、76wt%以上に調整することが更に好ましく、81wt%以上に調整することがとりわけ好ましく、また、96wt%以下に調整することが好ましく、92wt%以下に調整することがより好ましい。
　　　　　　　　　　　　硫酸濃度＝Ｓ／（Ｓ＋Ｗ）×100
　　　　　　 （式中、Ｓ及びＷは、それぞれ、硫酸及び水の重量を表す）
　本発明の反応系に存在する水は、シアナミド水溶液が含有する水、又は硫酸が含有する水、又はメタノールが含有する水であってもよいし、あるいはシアナミド水溶液、硫酸、及びメタノール以外の他の添加物が含有する水であってもよい。あるいは、外部から添加した水であってもよい。
　本発明の反応はメタノールとシアナミド水溶液との混合溶液に硫酸を滴下することでも進行するが、シアナミド水溶液に含まれる水によるシアナミドの加水分解を抑制するため、メタノールと硫酸の混合溶液にシアナミド水溶液を滴下することが好ましい。ただし、メタノールと硫酸は経時的に反応してメチル硫酸を副生するため、シアナミド水溶液を滴下するまでにメチル硫酸を増加させないように、メタノールと硫酸の混合溶液は、長時間待機させず、混合後、10時間以内にシアナミド水溶液を滴下することが好ましく、5時間以内にシアナミド水溶液を滴下することがより好ましい。
　本発明の反応系は、本発明の反応の進行やO-メチルイソ尿素硫酸塩の析出を阻害しない限り、シアナミド、メタノール、硫酸、及び水以外の溶媒や試薬などを含んでいてもよい。
　本発明の反応温度は、反応系からO-メチルイソ尿素硫酸塩が析出できる温度であれば特に制限されず、通常、-40℃～周囲温度、例えば25℃の範囲、好ましくは-15～10℃の範囲である。
　本発明の反応時間は、反応系からO-メチルイソ尿素硫酸塩が析出できる時間であれば特に制限は無いが、通常、10分間～50時間、好ましくは１時間～10時間の範囲である。
　特に、本発明の反応温度を、-40℃～25℃、好ましくは-15～10℃の範囲とすると、反応系からO-メチルイソ尿素硫酸塩の固体を良好に析出させることができる。当該固体を反応系からろ過するだけで、精製などの手間を掛けずとも、純度の高いO-メチルイソ尿素硫酸塩を容易に単離することができるので、有利である。
　なお、当該固体の析出は、慣用の方法、例えば、種晶や貧溶媒の添加を組み合わせて行ってもよい。本発明の反応形態では、反応試剤のメタノールと硫酸との反応で副生したメチル硫酸が貧溶媒として機能し得るので、この点からも、本発明は有利である。
　当該固体の析出の時間は、十分な量の固体が沈殿する限り特に制限はないが、通常、1～24時間、好ましくは2～8時間の範囲である。
　本発明の製造方法では、O-メチルイソ尿素硫酸塩は、反応系から析出されるので、必要に応じて、慣用の手法、例えば濾過などによって、容易に単離することができる。
　また、このように単離されたO-メチルイソ尿素硫酸塩を、必要に応じて、慣用の手法、例えば、カラムなどを用いて精製してもよい。
　さらに、これらの単離や精製で得られたものを乾燥工程に付してもよい。
　次に実施例および比較例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定解釈されるべきものではない。
［実施例１］
　撹拌装置、温度計及び空冷管を付けた0.5Lの3つ口セパラブルフラスコにメタノール（富士フイルム和光純薬(株)製試薬特級、水分0.0%）128.2g(4mol)を装入し、0℃に冷却した。98.0wt%硫酸200.2g(2mol)を0～10℃の温度を保ちながら3時間かけて滴下し、混合した。そこへ50wt%シアナミド水溶液84.1g(1mol)を0～5℃の温度を保ちながら3時間かけて滴下した。滴下終了後、-10～-5℃の温度で4時間攪拌後に析出物を濾過、-10℃に冷却したメタノール29.5gで洗浄後、乾燥した。得られたO-メチルイソ尿素硫酸塩の重量は134.6g、O-メチルイソ尿素硫酸塩純度は98.5wt%であり、収率は77.0mol％であった。また、濾洗液にはO-メチルイソ尿素が16.9mol%分配しており、本反応収率は93.9mol%であった。シアナミドに対する硫酸当量は2当量、硫酸及び水の合計重量に対し硫酸濃度は以下の式から算出されるとおり81.0wt%であった。
　すなわち、シアナミド水溶液の含水量＝（100-50）/100×84.1＝42.1g、98.0wt%硫酸200.2gの硫酸含量＝98.0/100×200.2＝196.2g、及び含水量＝（100-98.0）/100×200.2=4.0gより、反応系中の硫酸量196.2g、及び含水量＝42.1+4.0＝46.1gとなり、硫酸及び水の合計重量に対する硫酸濃度＝196.2/(196.2+46.1)×100=81.0wt%と計算される。
　同様に、以下の実施例及び比較例の硫酸濃度も算出される。
［実施例２］
　撹拌装置、温度計及び空冷管を付けた1.0Lの3つ口セパラブルフラスコにメタノール（富士フイルム和光純薬(株)製試薬特級、水分0.0%）128.2g(4mol)を装入し、0℃に冷却した。98.0wt%硫酸300.2g(3mol)を0～10℃の温度を保ちながら3時間かけて滴下し、混合した。そこへ25wt%シアナミド水溶液168.2g(1mol)を0～5℃の温度を保ちながら3時間かけて滴下した。滴下終了後、-10～-5℃の温度で4時間攪拌後に析出物を濾過、-10℃に冷却したメタノール20mLで洗浄後、乾燥した。得られたO-メチルイソ尿素硫酸塩の重量は75.4g、O-メチルイソ尿素硫酸塩純度は99.0wt%であり、収率は43.4mol％であった。また、濾洗液にはO-メチルイソ尿素が46.9mol%分配しており、本反応収率は90.3mol%であった。シアナミドに対する硫酸当量は3当量、硫酸及び水の合計重量に対し硫酸濃度は69.0 wt%であった。
［実施例３］
　撹拌装置、温度計及び空冷管を付けた0.5Lの3つ口セパラブルフラスコにメタノール（富士フイルム和光純薬(株)製試薬特級、水分0.0%）128.2g(4mol)を装入し、0℃に冷却した。98.0wt%硫酸300.2g(3mol)を0～10℃の温度を保ちながら3時間かけて滴下し、混合した。そこへ50wt%シアナミド水溶液84.1g(1mol)を0～5℃の温度を保ちながら3時間かけて滴下した。滴下終了後、-10～-5℃の温度で4時間攪拌後に析出物を濾過、-10℃に冷却したメタノール20mLで洗浄後、乾燥した。得られたO-メチルイソ尿素硫酸塩の重量は108.8g、O-メチルイソ尿素硫酸塩純度は99.4wt%であり、収率は62.8mol％であった。また、濾洗液にはO-メチルイソ尿素が31.2mol%分配しており、本反応収率は94.0mol%であった。シアナミドに対する硫酸当量は3当量、硫酸及び水の合計重量に対し硫酸濃度は86.0wt%であった。
［実施例４］
　撹拌装置、温度計及び空冷管を付けた1.0Lの3つ口セパラブルフラスコにメタノール（富士フイルム和光純薬(株)製試薬特級、水分0.0%）256.3g(8mol)を装入し、0℃に冷却した。98.0wt%硫酸200.2g(2mol)を0～10℃の温度を保ちながら3時間かけて滴下し、混合した。そこへ50wt%シアナミド水溶液84.1g(1mol)を0～5℃の温度を保ちながら3時間かけて滴下した。滴下終了後、-10～-5℃の温度で4時間攪拌後に析出物を濾過、-10℃に冷却したメタノール20mLで洗浄後、乾燥した。得られた結晶の重量は107.0g、O-メチルイソ尿素硫酸塩純度は99.8wt%であり、収率は62.0mol％であった。また、濾洗液にはO-メチルイソ尿素が38.0mol%分配しており、本反応収率は100mol%であった。シアナミドに対する硫酸当量は2当量、硫酸及び水の合計重量に対し硫酸濃度は81.0wt%であった。
［実施例５］
　撹拌装置、温度計及び空冷管を付けた1.0Lの3つ口セパラブルフラスコにメタノール（富士フイルム和光純薬(株)製試薬特級、水分0.0%）128.2g(4mol)を装入し、0℃に冷却した。98.0wt%硫酸200.2g(2mol)を0～10℃の温度を保ちながら3時間かけて滴下し、混合した。そこへ75wt%シアナミド水溶液56.1g(1mol)を0～5℃の温度を保ちながら3時間かけて滴下した。滴下終了後、-10～-5℃の温度で4時間攪拌後に析出物を濾過、-10℃に冷却したメタノール20mLで洗浄後、乾燥した。得られた結晶の重量は179.2g、O-メチルイソ尿素硫酸塩純度は87.4wt%であり、収率は91.0mol％であった。また、濾洗液にはO-メチルイソ尿素が9.0mol%分配しており、本反応収率は100mol%であった。シアナミドに対する硫酸当量は2当量、硫酸及び水の合計重量に対し硫酸濃度は91.6wt%であった。
［実施例６］
　撹拌装置、温度計及び空冷管を付けた1.0Lの3つ口セパラブルフラスコにメタノール（富士フイルム和光純薬(株)製試薬特級、水分0.0%）128.2g(4mol) 及び25wt%シアナミド水溶液168.2g(1mol)を装入し、0℃に冷却した。98.0wt%硫酸300.2g(3mol)を0～10℃の温度を保ちながら3時間かけて滴下し、混合した。滴下終了後、-10～-5℃の温度で4時間攪拌後に析出物を濾過、-10℃に冷却したメタノール20mLで洗浄後、乾燥した。得られたO-メチルイソ尿素硫酸塩の重量は31.0g、O-メチルイソ尿素硫酸塩純度は98.8wt%であり、収率は17.8mol％であった。また、濾洗液にはO-メチルイソ尿素が52.5mol%分配しており、本反応収率は70.3mol%であった。シアナミドに対する硫酸当量は3当量、硫酸及び水の合計重量に対し硫酸濃度は69.0%であった。
［実施例７］
　撹拌装置、温度計及び空冷管を付けた0.5Lの3つ口セパラブルフラスコにメタノール（富士フイルム和光純薬(株)製試薬特級、水分0.0%）128.2g(4mol)を装入し、0℃に冷却した。98.0wt%硫酸200.2g(2mol)を0～10℃の温度を保ちながら3時間かけて滴下し、混合した。そこへ50wt%シアナミド水溶液84.1g(1mol)を0～5℃の温度を保ちながら3時間かけて滴下した。滴下終了後、0℃の温度で4時間攪拌後に析出物を濾過、0℃に冷却したメタノール29.5gで洗浄後、乾燥した。得られたO-メチルイソ尿素硫酸塩の重量は134.6g、O-メチルイソ尿素硫酸塩純度は98.5wt%であり、収率は73.4mol％であった。また、濾洗液にはO-メチルイソ尿素が20.5mol%分配しており、本反応収率は93.9mol%であった。シアナミドに対する硫酸当量は2当量、硫酸及び水の合計重量に対し硫酸濃度は81.0wt%であった。
［比較例１］
　撹拌装置、温度計及び空冷管を付けた0.5Lの3つ口セパラブルフラスコにメタノール（富士フイルム和光純薬(株)製試薬特級、水分0.0%）128.2g(4mol)及び50wt%シアナミド水溶液84.1g(1mol)を装入し、0℃に冷却した。98.0wt%硫酸110.1g(1.1mol)を0～10℃の温度を保ちながら3時間かけて滴下した。滴下終了後、-10～-5℃の温度で14時間攪拌したが、O-メチルイソ尿素硫酸塩は析出しなかった。反応混合液中にはO-メチルイソ尿素が88.0mol%含まれていたことから、反応収率は88.0mol%であった。
シアナミドに対する硫酸当量は1.1当量、硫酸及び水の合計重量に対し硫酸濃度は70.9wt%であった。
［比較例２］
　撹拌装置、温度計及び空冷管を付けた0.5Lの3つ口セパラブルフラスコにメタノール（富士フイルム和光純薬(株)製試薬特級、水分0.0%）128.2g(4mol)を装入し、0℃に冷却した。98.0wt%硫酸200.2g(2mol)を0～10℃の温度を保ちながら3時間かけて滴下し、混合した。そこへ25wt%シアナミド水溶液168.2g(1mol)を0～5℃の温度を保ちながら3時間かけて滴下した。滴下終了後、-10～-5℃の温度で4時間攪拌したが、O-メチルイソ尿素硫酸塩は析出しなかった。反応混合液中にはO-メチルイソ尿素が85.4mol%含まれていたことから、反応収率は85.4mol%であった。
　シアナミドに対する硫酸当量は2量、硫酸及び水の合計重量に対し硫酸濃度は60.1wt%であった。

Claims (3)

  1. 　シアナミド、硫酸、及びメタノールを水の存在下で反応させて、式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    　で表されるO-メチルイソ尿素硫酸塩を製造する方法であって、
    　前記反応において、前記硫酸を前記シアナミドに対し2当量以上用い、かつ、以下の式で求められる硫酸濃度を65wt%以上になるように調整することを特徴とする方法。
    　　　　　　　　　　　　硫酸濃度＝Ｓ／（Ｓ＋Ｗ）×100
    　（式中、Ｓ及びＷは、それぞれ、前記反応における前記硫酸及び前記水の重量を表す）
  2. 　メタノールと硫酸の混合溶液にシアナミド水溶液を滴下することを特徴とする請求項１記載の方法。
  3. 　-40℃～周囲温度の温度範囲で反応させて、反応系中にO-メチルイソ尿素硫酸塩を析出させることを特徴とする請求項１又は２記載の方法。
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