JPH08165273A - Ｎ−グアニジノチオ尿素塩及び３−アミノ−５−メルカプト−１，２，４−トリアゾールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 医薬および農薬材料の中間原料として有用な
３−メチル−５−メルカプト−１，２，４−トリアゾー
ル及びその中間体Ｎ−グアニジノチオ尿素塩を工業的に
有利に製造する。 【構成】 ヒドラジンとシアナミドとを酸の存在下に極
性溶媒中で加熱反応せしめ、次いで得られたアミノグア
ニジンをチオシアン酸塩と酸の存在下に極性溶媒中で加
熱反応せしめることによってＮ−グアニジノチオ尿素塩
を製造する方法並びにそのＮ−グアニジノチオ尿素塩を
アルカリ性条件下に加熱反応せしめることによって３−
アミノ−５−メルカプト−１，２，４−トリアゾールを
製造する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬および農薬材料の
中間原料として有用なＮ−グアニジノチオ尿素塩及び３
−アミノ−５−メルカプト−１，２，４−トリアゾール
の製造方法に関し、更に詳しくはヒドラジン及びシアナ
ミドを出発物質として、前記化合物、即ちＮ−グアニジ
ノチオ尿素塩及び３−メチル−５−メルカプト−１，
２，４−トリアゾールを直接製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】３−アミノ−５−メルカプト−１，２，
４−トリアゾール（以下、ＡＳＴＡと略記することがあ
る）の製造法については、従来いくつかの方法が知られ
ており、例えば西独国公開特許第１９６０９８１号公報
には、先ず、酢酸を溶解したエタール中に重炭酸アミノ
グアニジンを溶解させ、これにトリエチルアミンを加え
た後、二硫化炭素を吹きこんで反応させる方法が提案さ
れている。この反応は、次式（イ）〜（ハ）に従うもの
と考えられる。

【０００３】

【化１】

【０００４】

【化２】

【０００５】

【化３】

【０００６】しかしながら、この方法には、原料の二硫
化炭素の毒性や引火・爆発性などの問題点があり、装置
の密閉性、排気・排水などの処理設備などに格別な注意
を要し、コスト高となることを免れえないという問題が
ある。

【０００７】またソ連特許第１，００２，２９１号公報
には次式（ニ）で示すように塩酸アミノグアニジンとチ
オ尿素とを溶媒の不存在下に溶融反応させてＡＳＴＡを
合成する方法が提案されている。

【０００８】

【化４】

【０００９】しかしながら、この方法には、反応収率が
必ずしも十分とはいえない上、原料のチオ尿素は毒性や
発癌性が問題となっており、前記の提案と同様に製造設
備上コスト高となるなどの問題がある。

【００１０】さらに特開昭５９−１２４３３３号公報に
は、Ｎ−グアニジノチオ尿素（以下、ＧＴＵと略称する
ことがある）塩酸塩を水酸化ナトリウム水溶液に溶解し
て、加熱反応させることによってＡＳＴＡを合成する方
法が記載されている。しかしながら、この提案には、Ｇ
ＴＵの合成法については全く開示されていない。

【００１１】かかる状況下に、本発明者らは、前記各問
題を排除してＡＳＴＡを容易且つ安全に合成することが
できる方法を開発すべく研究を進めた結果、チオシアン
酸グアニジン又はアミノグアニジン塩とチオシアン酸塩
とを溶媒の不存在下に反応せしめることによってＡＳＴ
Ａを合成することに成功した（特開平５−２４７００４
号公報参照）。しかしながら、この方法にも工業的方法
としては反応制御が困難であり、収率が十分でないとい
う問題があった。そこで本発明者らは更に研究をすす
め、上記反応を塩酸などの無機酸の存在下に溶融状態で
実施せしめることによって容易かつ安全に目的のＡＳＴ
Ａを合成することに成功した（特開平６−２５１９２号
公報参照）。ところがこの方法は依然として溶融状態で
反応させるためにスケールアップが困難でしかも１５０
〜１９０℃程度の高温を必要とするため工業的プロセス
としては必ずしも十分でなかった。そこで、本発明者ら
は更に研究を進め、チオシアン酸グアニジン又はアミノ
グアニジンとチオシアン酸塩とを極性溶媒中で酸の存在
下に、例えば８０〜１２０℃の比較的低温で反応させる
ことにより所望のＡＳＴＡ及び中間体であるＮ−グアニ
ジノチオ尿素（ＧＴＵ）を好収率で、容易、安全かつ安
価に、しかも工業的にも適合したプロセスで製造するこ
とに成功した（特開平６−４１０９６号公報）。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】前述の如く、本発明者
らは、チオシアン酸グアニジン又はアミノグアニジン塩
とチオシアン酸塩とを、酸の存在下に、極性溶媒中で加
熱反応させてＮ−グアニジノチオ尿素塩を得、さらに生
成反応液をアルカリ条件下で加熱反応せしめることによ
って３−アミノ−５−メルカプト−１，２，４−トリア
ゾールを製造することに成功したが、この方法に用いる
原料化合物は工業的に容易かつ安価に入手し得るもので
はない。従って、本発明は工業的に入手しやすい比較的
安価な出発物質を用いて３−アミノ−５−メルカプト−
１，２，４−トリアゾール及びその中間体であるＮ−グ
アニジノチオ尿素塩を容易かつ安価に工業的に製造し得
る方法を提供することを目的とする。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明に従えば、先ず、
ヒドラジンとシアナミドとを酸の存在下に極性溶媒中で
加熱反応せしめ、次いで得られたアミノグアニジンをチ
オシアン酸塩と酸の存在下に極性溶媒中で加熱反応せし
めることから成るＮ−グアニジノチオ尿素塩の製造方法
が提供される。

【００１４】本発明に従えば、また、ヒドラジンとシア
ナミドとを酸の存在下に極性溶媒中で加熱反応せしめ、
次いで得られたアミノグアニジンをチオシアン酸塩と酸
の存在下に極性溶媒中で加熱反応せしめ、更に得られた
Ｎ−グアニジノチオ尿素塩をアルカリ性条件下に加熱反
応せしめることを特徴とする３−アミノ−５−メルカプ
ト−１，２，４−トリアゾールの製造方法が提供され
る。

【００１５】本発明の第１段反応においては、ヒドラジ
ン（通常は水和物）とシアナミドとを酸（例えば塩酸、
硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸）の存在下に極性溶媒
（例えば水、メチルアルコール、エチルアルコール、ｉ
−プロピルアルコールなどの低級アルコールなど）中で
加熱反応させる。通常はヒドラジン水和物（Ｈ₂ ＮＮＨ
₂ ・Ｈ₂ Ｏ）と塩酸などの酸（ＨＸ）とを混合してヒド
ラジンを中和させ（反応（１）参照）、次にこれをシア
ナミド（Ｈ₂ ＮＣＮ）と加熱反応させる（反応温度；通
常５０℃〜還流温度、好ましくは８０〜９０℃）。この
反応により、反応（２）に示されるように、アミノグア
ニジンが生成する。

【００１６】

【化５】

【００１７】

【化６】

【００１８】反応式（１）及び（２）より明らかなよう
に、本発明の第１段反応においては、ヒドラジン１モル
に対し、理論的には酸及びシアナミドがそれぞれ１モル
必要であるが、良好な反応性を得るためにはヒドラジン
１モルに対し酸０．９〜１．５モル及びシアナミド１．
０〜１．５モル使用するのが好ましい。なお酸は系のpH
を好ましくは１〜８．５に保持するように適宜添加する
ことができる。反応時間には特に限定はないが、一般に
は３０分〜１２時間である。

【００１９】本発明に従えば反応（２）で得られたアミ
ノグアニジン（酸として塩酸を用いた場合には塩酸アミ
ノグアニジンが生成）はそのまま、又は一旦単離した
後、適当な極性溶媒（前記第１段反応で用いた極性溶媒
をそのまま用いることができる）中において、酸の存在
下にチオシアン酸塩と加熱反応させることによってＮ−
グアニジノチオ尿素（ＧＴＵ）塩を得ることができる。
アミノグアニジン炭酸塩は昇華性の高いアンモニウム塩
を形成するため、工業的スケールの実施は、配管のつま
り等発生して好ましくなく、塩酸塩、硫酸塩等の塩で次
工程に進むのが好ましい。

【００２０】本発明の反応に用いるチオシアン酸塩とし
ては、例えばチオシアン酸アンモニウム、チオシアン酸
カリウム、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸リチ
ウム、チオシアン酸カルシウム、チオシアン酸マグネシ
ウム、チオシアン酸バリウムなどを挙げることができ、
これらのうち、工業的スケールで反応を行った場合の操
作性のよさ、入手の容易さなどの観点からチオシアン酸
アンモニウムの使用が最も好ましい。

【００２１】本発明方法における第２段反応に用いるこ
とのできる前記の酸としては、特に限定されるものでは
なく、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸を挙
げることができるが、反応性のよさや入手の容易さなど
の観点から塩酸または硫酸の使用が好ましい。

【００２２】本発明方法で用いることのできる前記の極
性溶媒としては、特に限定されるものではないが、入手
の容易さや反応性のよさなどの観点から、例えば、水；
メチルアルコール、エチルアルコール、ｉ−プロピルア
ルコールなどの低級アルコール；などの使用が好まし
く、水の使用が特に好ましい。

【００２３】本発明方法の第２段反応は、次式（３）の
ように進行するものと考えられる（式中、Ｘは酸の残基
を示す）。

【００２４】

【化７】

【００２５】反応（３）より明らかなように、本発明の
第２段反応においては、理論的には、アミノグアニジン
１モルに対して、チオシアン酸塩１モルおよび酸１モル
が必要であるが、反応性のよさ等の観点から、アミノグ
アニジン１モルに対して、チオシアン酸塩を一般に１〜
５モル、好ましくは１〜２モル、そして、酸を一般に１
〜１０モル、好ましくは１〜３モル、特に好ましくは１
〜２モル用いるのがよい。酸の使用方法としては、特に
限定されるものではないが、必要に応じて水などで適宜
の濃度として反応系中に滴下するのが好ましい。

【００２６】第２段反応の反応温度は一般に５０℃以上
で行うことができるが、反応速度、原料や生成したＧＴ
Ｕの分解および副反応の抑制等の観点から８０℃〜１２
０℃あるのが好ましい。反応時間は、特に制限されるも
のではないが、一般に５分〜４時間、好ましくは、１０
分〜３時間の範囲で行うのがよい。

【００２７】反応終了後、得られた反応液を必要に応じ
て濃縮してから冷却することにより、本発明の目的化合
物ＡＳＴＡの中間体であるＧＴＵ塩を晶析させ、濾別す
ることにより該ＧＴＵ塩の結晶を得ることができる。Ｇ
ＴＵ塩はある程度の水溶性を有するので濾液中にはかな
りの量のＧＴＵ塩が溶存しているが、該濾液をリサイク
ル使用することによりＧＴＵ塩の収率を向上させること
ができる。

【００２８】なお上記ＧＴＵ塩は、第２段反応において
使用する酸の種類により決まり、前記のように、塩酸、
硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸の塩を例示することができ
るが、塩酸塩または硫酸塩であるのが好ましく、塩酸塩
であるのが特に好ましい。

【００２９】本発明の目的化合物ＡＳＴＡは、前記のよ
うにして製造したＧＴＵ塩を前記同様の極性溶媒に溶解
し、得られるＧＴＵ溶液にアルカリ性化合物を加えるな
どして該溶液をアルカリ性とした後、加熱反応すること
により製造することができるが、前記第２段反応終了後
ＧＴＵ塩を分離回収することなく、該反応終了後の反応
液をそのままＧＴＵ溶液として用いることができる。本
発明方法の第２段反応は、次式（４）及び（５）のよう
に進行するものと考えられる（式中、Ｍは金属を表し、
Ｘは酸の残基である）。

【００３０】

【化８】

【００３１】

【化９】

【００３２】前記のアルカリ性化合物としては、例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ムなどのアルカリ金属水酸化物を挙げることができる。
かかるアルカリ性化合物の使用方法としては、水などで
適宜の濃度に希釈して反応系中に滴下するのが好まし
い。反応液のpHとしては、一般に７〜１４、好ましくは
９〜１３程度であるのがよい。反応温度は一般に５０℃
以上で行うことができるが、反応速度、中間体ＧＴＵや
生成したＡＳＴＡの分解および副反応の抑制等の観点か
ら８０℃〜１２０℃であるのが好ましい。反応時間は、
特に制限されるものではないが、一般に１０分〜６時
間、好ましくは、１〜２時間の範囲で行うのがよい。

【００３３】反応終了後、得られた反応液に塩酸など前
記例示の酸を加えてpHを１〜２程度とすることにより、
本発明の目的化合物であるＡＳＴＡを高純度で得ること
ができる。なお、さらに高純度のものが得たい場合に
は、カラムクロマトグラフィー、酸析などの方法を用い
て精製することができる。酸析としては、得られたＡＳ
ＴＡを、一旦、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水
酸化物水溶液に溶解させてＡＳＴＡのアルカリ金属塩の
水溶液とし、吸引濾過によりイオウ分などの不溶分を濾
別する。そして、そのＡＳＴＡアルカリ金属塩の水溶液
に塩酸などを加えpH１〜２にして、析出したＡＳＴＡを
吸引濾過により濾別して乾燥することにより８５〜１０
０％のＡＳＴＡ結晶を得ることができる。

【００３４】

【実施例】以下実施例により本発明を更に具体的に説明
するが、本発明を、これに限定するものでないことはい
うまでもない。

【００３５】実施例１ 温度計、還流装置及び攪拌機を備えた５００mlのフラス
コに含量６０．１％のヒドラジン水和物水溶液（Ｈ₂ Ｎ
ＮＨ₂ ・Ｈ₂ Ｏ）４１．７ｇ（０．５０モル）及び３６
％ＨＣｌ ５１．２ｇ（０．５０５モル）を温度を４０
℃に保ち乍ら混合し、次にこのフラスコに５０％シアナ
ミド水溶液４４．８ｇ（０．５３２モル）を添加し、９
０℃に加熱し、４時間反応させ、塩酸アミノグアニジン
（ＡＧＨ）溶液を得た（系内のＡＧＨ；５１．８ｇ、収
率９３．８％）。溶液の一部を採取し、ドライアップし
た標品の赤外吸収スペクトル（ＩＲ）は図１のとおりで
あり、標品のものと一致した。

【００３６】上記第１段反応で得られた反応液にチオシ
アン酸アンモニウム（ＮＨ₄ ＳＣＮ）５３．４ｇ（０．
７０モル）を添加し、３６％ＨＣｌ ７１．６ｇ（０．
７０６モル）を滴下した後、反応液の温度を上げて２時
間還流（１０５℃）反応させ、更に温度１００℃で３時
間熟成させた。この反応液を室温まで冷却し、晶析した
結晶を濾過し、得られた湿結晶を５０℃で１晩減圧乾燥
させ、純度９０重量％のＮ−グアニジノチオ尿素（ＧＴ
Ｕ）塩酸塩結晶４７．１ｇ（０．２５モル）を得た。得
られたＧＴＵ塩酸塩の融点は１９４〜１９６℃であり、
また、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は図２のとおりで
あった。なお、濾液中にはＧＴＵ塩酸塩が２９ｇ（約
０．１７モル）溶存しており、回収した結晶と合わせた
ＧＴＵ塩酸塩は７１．４ｇ（ヒドラジンベースの収率８
４％）であった。

【００３７】実施例２ 実施例１と同様な装置を用い、これにヒドラジン水和
物、塩酸を実施例１と同量仕込み、シアナミドを同量添
加して、同様に加熱反応させ、塩酸アミノグアニジン
（ＡＧＨ）を得、その反応液にチオシアン酸アンモニウ
ムを添加し、３６％ＨＣｌを滴下し、実施例１と同様に
還流反応させ、更に熟成して、Ｎ−グアニジノチオ尿素
塩酸塩反応液を得た。系内のＧＴＵ塩酸塩は７１．５ｇ
（ヒドラジンベースの収率８４．４％）であった。

【００３８】上記反応液に４０％苛性ソーダ（ＮａＯ
Ｈ）１２５ｇ（１．２５モル）を注意深く添加し、pH１
０．４で還流温度（１０５℃）で４時間反応させた。得
られた反応液を約３０℃に放冷し（pH＝８．０）、３６
％ＨＣｌ ８０．２ｇ（０．７９モル）を滴下してpHを
０．９にすることにより目的化合物である３−アミノ−
５−メルカプト−１，２，４−トリアゾール（ＡＳＴ
Ａ）の沈澱を得た。得られた粗ＡＳＴＡの沈澱を濾別し
て含水ＡＳＴＡ ５５．３ｇ（ＡＳＴＡ含量７７．７
％、０．３７モル、ヒドラジンベースの収率７４．０
％）を得た。

【００３９】この含水ＡＳＴＡを２０％ＮａＯＨ １０
０ｇに溶解し（pH＝１１．０）、濾過し、水で洗浄して
濾液に３６％ＨＣｌ ５０ｇを添加してpH＝６．０と
し、加熱して還流温度（１０５℃）で２時間還流させ、
２５℃に冷却した。このようにして得られた精製ＡＳＴ
Ａ ５１．０ｇを温度８０℃、圧力８０torrで１夜乾燥
し、乾燥ＡＳＴＡ ３８．７ｇ（純度９９．５％、０．
３３モル、収率６６．４％）を得た。このものの分解温
度は２９７〜３００℃であり、また赤外吸収スペクトル
（ＩＲ）は図３のとおりであって、標品と一致した。

【００４０】実施例３ 攪拌機及び還流装置を備えた６m³の釜にヒドラジン水和
物４００kg（純度６０．１％、４．８kmol）を仕込み、
そこに３５％塩酸５０５kg（４．８kmol）を滴下する
（５０℃以上にならないように注意する）。次に、シア
ナミド４２０kg（純度５０．５％、５．０５kmol）を添
加し、８０℃に加熱し４時間反応させる。このようにし
て、塩酸アミノグアニジン（５０１kg、４．５kmol、ヒ
ドラジンベース収率９４．３％）を得た。

【００４１】上記の第１段反応で得られた反応溶液にチ
オシアン酸アンモニウム４６０kg（６．０６kmol）を添
加し、反応溶液の温度を上げて（１００℃）、３５％塩
酸６３２kg（６．０６kmol）を２時間かけて滴下し、さ
らに３時間熟成させる。このようにして、Ｎ−グアニジ
ノチオ尿素塩酸塩７０７kg（４．１７kmol、ヒドラジン
ベース収率８６．６％）を得た。

【００４２】上記第２段反応で得られた反応溶液に４０
％苛性ソーダ１３０３kg（１３．０３kmol）を注意深く
添加し、pH１０．５で還流温度（１０５℃）で４時間反
応させた。得られた反応溶液を約３０℃に冷却し（pH
８．５）３５％塩酸９０２kg（８６５kmol）を滴下して
pH１．０にすることにより目的化合物である３−アミノ
−５−メルカプト−１，２，４−トリアゾール（ＡＳＴ
Ａ）の沈澱を得た。

【００４３】得られた粗ＡＳＴＡの沈澱を濾別して含水
ＡＳＴＡ ６０４kg（純度７２．０％、３．７５kmol、
ヒドラジンベース収率７８．０％）を３０％苛性ソーダ
４８１kg（３．６１kmol）に溶解し、不溶分を濾別し、
水で洗浄して濾液に３５％塩酸３９５kg（３．７９kmo
l）を添加してpH６．０とし、加熱し還流温度（１０５
℃）で２時間還流させたあと、２５℃に冷却した。この
ようにして得られた精製ＡＳＴＡ ４３０kg（純度９
４．５％、３．５１kmol、ヒドラジンベース収率７２．
９％）を温度８０℃、圧力８０torrで１晩乾燥し、乾燥
ＡＳＴＡ ４０８kg（純度９９．３％、３．４９kmol、
ヒドラジンベース収率７２．５％）を得た。このものの
分解温度は２９８〜３０１℃であり、赤外線吸収スペク
トル（ＩＲ）も標品と一致した。

【００４４】

【発明の効果】以上説明したように、本発明方法は、従
来法で使用されたことのない、しかも工業的に入手が容
易なヒドラジン及びシアナミドを原料として、溶液反応
で医薬や農薬の中間体である、目的とするＮ−グアニジ
ノチオ尿素塩及び３−アミノ−５−メルカプト−１，
２，４−トリアゾールを安全かつ安価に容易に製造する
ことができる。このように、本発明によれば、従来法に
おける各種の問題点、すなわち、用いる原料の毒性や危
険性、これに伴う製造設備などのコスト高および反応収
率の不十分さなどの問題点を解消して、安価に且つ安全
に目的化合物である３−アミノ−５−メルカプト−１，
２，４−トリアゾール及びその中間体であるＮ−グアニ
ジノチオ尿素塩を工業的規模で生産することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明方法の第１段反応における生成物である
塩酸アミノグアニジンのＫＢｒ法によるＩＲチャートで
ある。

【図２】本発明方法の目的化合物、３−アミノ−５−メ
ルカプト−１，２，４−トリアゾールの中間体であるＮ
−グアニジノチオ尿素塩酸塩のＫＢｒ法によるＩＲチャ
ートである。

【図３】本発明方法の目的化合物、３−アミノ−５−メ
ルカプト−１，２，４−トリアゾールのＫＢｒ法による
ＩＲチャートである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 石井 謙一 富山県魚津市新金屋１−９−11 日本カー バイド工業株式会社清和寮内 (72)発明者 村 肇 富山県魚津市青島571−１ 日本カーバイ ド工業株式会社青島社宅205号 (72)発明者 芝淵 弘 富山県魚津市新金屋２−９−７ シティイ ンリベルテ 101

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ヒドラジンとシアナミドとを酸の存在下
   に極性溶媒中で加熱反応せしめ、次いで得られたアミノ
   グアニジンをチオシアン酸塩と酸の存在下に極性溶媒中
   で加熱反応せしめることを特徴とするＮ−グアニジノチ
   オ尿素塩の製造方法。
2. 【請求項２】 ヒドラジンとシアナミドとを酸の存在下
   に極性溶媒中で加熱反応せしめ、次いで得られたアミノ
   グアニジンをチオシアン酸塩と酸の存在下に極性溶媒中
   で加熱反応せしめ、更に得られたＮ−グアニジノチオ尿
   素塩をアルカリ性条件下に加熱反応せしめることを特徴
   とする３−アミノ−５−メルカプト−１，２，４−トリ
   アゾールの製造方法。